KR102103768B1 - 5-ht2c 항진제로서의 활성을 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 - Google Patents

5-ht2c 항진제로서의 활성을 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-HT2C 항진제로서의 성능이 우수하면서도, 2A와 2B에 대한 높은 선택성을 가지고 있는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 제공한다. 본 발명은 하기의 화학식 1의 구조를 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]

Description

5-HT2C 항진제로서의 활성을 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체{Optically active 2-amino-4-alkoxypyrimidnes derivatives as 5-HT2C agonists}
본 발명은 5-HT2C 항진제로서의 활성을 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 5-HT2C 항진제로서의 성능이 우수하면서도, 2A와 2B에 대한 높은 선택성을 가지고 있는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
세로토닌은 5-HT(5-hydroxytryptamine)이라고도 한다. 세로토닌은 신경전달 물질이며, 식사, 수면, 각성, 고통조절 및 꿈 등에 관련된 감정 조절에 관여한다. 세로토닌은 아미노산인 트립토판(tryptophan)에서 합성이 되며, 효소인 트립토판 하이드록실라제(tryptophan hydroxylase)가 -OH를 트립토판에 붙여서 중간물질인 5-HTP(5-hydroxytryptophan)가 생성된다. 그 후 또 다른 효소 5-HTP 디카르복실라제(aminoacid decarboxylase)가 5-HTP에서 -COOH를 제거함으로써, 5-HT,즉 세로토닌을 완성한다. P-클로로페닐알라닌(p-chlorophenylalanine, PCPA)은 합성 아미노산으로 세로토닌 합성의 속도제한효소인 트립토판 하이드록실라제의 비가역적 억제제로 전신적인 세로토닌 합성 억제를 유도한다.
선택적 세로토닌 재흡수 저해제(이후, SSRI로 간주함)는 우울증, 어떤 형태의 불안 및 사회 공포증의 치료에서 첫 번째로 선택되는 치료제인데, 이것은 그것들이 고전적인 트리시클 항우울제에 비하여 효과적이고, 잘 견뎌지고, 유리한 안전성 프로파일을 가지기 때문이다.
그러나, 우울증에 대한 임상 연구는 30%까지 실질적으로 SSRI에 대해 반응하지 않는다는 것을 나타낸다. 항우울제 치료에서 다른 주로 무시되는 요인은 주로 무시되는 유순도인데, 이것은 약물요법을 계속하게 하는 환자의 동기에 대해 다소 심오한 효과를 가진다.
무엇보다도 먼저, SSRI의 치료 효과에는 지연이 있다. 때로는 증상이 치료 첫째주 동안 심지어 악화된다. 두번째로, 성기능장애가 모든 SSRI에 공통적인 부작용이다. 이런 문제를 해결하지 않고는 우울증 및 불안장애의 약물요법에서 실재적 진전을 이루기 어렵다.
무반응을 극복하기 위해서, 정신과의사는 때로 증강 전략을 사용한다. 항우울제 치료법의 증강은 탄산리튬 또는 트리요도티로닌과 같은 기분 안정제를 공동-투여하거나, 또는 전기쇼크를 사용함에 의해 달성될 수 있다.
세로토닌 재흡수를 저해하는 화합물과 5-HT1A 수용체 길항제의 조합 투여 효과가 몇몇 연구에서 평가되었다(Innis, R. B. 등 Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, p 1095-204 및 Gartside, S. E. Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. 등 Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). 이들 연구에서, 5-HT 1A 수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 저해제에 의해 유도된 5-HT 신경전달에 대한 초기 제동을 없앰으로써, 5-HT 전달의 즉각적 상승 및 치료 작용의 빠른 개시를 야기했다는 것이 밝혀졌다.
우울증 치료를 위한 5-HT1A 길항제와 세로토닌 재흡수 저해제 조합의 사용을 다루는 몇몇 특허 출원이 제출되었다(EP-A2-687472 및 EP-A2-714663 참조).
말단 5-HT를 증가시키는 다른 접근법은 5-HT1B 자가수용체의 차단을 통한 것이었다. 레트에서의 미세투석 실험은 시탈로프람에 의한 해마 5-HT의 증가가 실험용 5-HT1B 수용체 길항제인 GMC 2-29에 의해 강화된다는 것을 실제로 나타냈다.
또한, SSRI와 5-HT1B 길항제 또는 부분 효현제의 조합을 다루고 있는 몇몇 특허 출원이 제출되었다(WO 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 및 WO 99/13877).
5-HT2C 리간드가 레트 전두 피질에서 도파민(DA) 및 노르아드레날린(NE)의 방출에 영향을 미칠수 있다는 것이 입증되었다. 따라서, 5-HT2C 효현제 Ro 60-0175 및 선택적 5-HT 2C 길항제 SB-242084는 세로토닌(5-HT)의 레벨을 변화시키지 않고 각각 DA 및 NE의 레벨을 모두 억제 및 증가시켰다(Millan, M. J. 등 Neuropharmaco- logy 1998, 37, p 953-955). 유사한 관찰이 선택적 5-HT 2B/2C 길항제인 SB-206553을 사용하여 행해졌다(Gobert, A. 등 Neuropharmacology 1999, 38, p 315-317). 선택적 효현제 MK-212를 사용한 5-HT 2C 수용체의 활성화는 레트 핵 측좌에서 몰핀-유도 DA 방출을 저해했다(Willins, D. L. 등 Brain Res. 1998, 781, p 291-299). 이전 보고는 레트 해마에서 NE 방출의 퀴파진-유도 감소가 리탄세린에 의해 상쇄되었다는 것을 입증했다(Done, C. J. 등 Br. J. Pharmacol. 1992, 107, p 240-245). 따라서, 5-HT 2C 수용체는 NE 및 DA의 방출시에 영향을 발휘하지만, 5-HT의 방출시에는 그렇지 않은 것 같다. Milan 등(1998, 1999)의 연구에서는, 5-HT 2C 리간드가 단독 주입되었고, 5-HT방출에 대한 효과는 발견되지 않았다.
시탈로프람 및 플루옥세틴은 5-HT2C 수용체에 대해 중간체 친화성을 가진다고 알려져 있다(Palvimaki, E. P. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, p 234-240). 더욱이, 시탈로프람, 플루옥세틴 및 패록세틴의 만성적 투여는 5-HT2C 수용체의 기능 탈감을 가져온다고 보고되었다(Kennett, G. A. 등 Neuropharmacology 1994, 33, p 1581-1588, Maj J. 등 Psychopharmacology (Berl.) 1996, 127, p 73-82, 및 Quested, D. J. Psychopharmacology(Berl.) 1997, 133, 305-308). 또한, 이 변화는 우울증, 불안장애 및 OCD(강박반응성 장애)의 치료 효능에 기여할 수 있다고 제안되었다.
최근의 임상 연구에서, 핀돌올 및 미안세린이 치료 내성 환자의 치료에서 플루옥세틴의 효능을 증강시키고, 미안세린은 플루옥세틴과 조합되었을 때 항우울 효과 개시의 잠복 기간을 단축시킬 수 있다는 것이 알려졌다. 이 연구에서 미안세린의 효과는 노르아드레날린 교체, α2-수용체 차단 및 5-HT2A/2C 수용체에서의 길항 효과에 대한 미안세린의 효과에 관한 적어도 4개의 상이한 메카니즘에 의해 설명될 수 있다(Maes, M. 등 J. Clin. Psychopharmacol, 1999, 19,2, p 177-182).
그러나, 마우스의 강제수영시험(Forced Swim Test)에서는 또한, 선택적 5-HT2A/2C 길항제를 투여하기 전, 리탄세린(4mg/kg 복강내) 또는 케탄세린(8mg/kg 복강내)이 이미프라민(mg/kg 복강내) 및 데시프라민(16mg/kg 복강내)의 효과를 높였지만, 플루옥세틴(16mg/kg 복강내), 시탈로프람(16mg/kg 복강내) 또는 플루복사민(8mg/kg 복강내)의 효과는 높이지 않았다고 보고되었다(Redrobe, J. P. 등 Eur JPharmacol. 1997, 325, 129-135).
현재, 미세투석 실험에서 측정된 바, 세로토닌 재흡수 저해제와 5-HT2C 길항제 또는 역성 효현제 효과를 가지는 화합물(5-HT2C 수용체에서 부정적 효능을 가지는 화합물)의 조합이 말단 영역에서 5-HT의 레벨에 상당한 증가를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 다만 5-HT2C agonists로 개발되어 조현병 치료를 위한 임상 실험을 통과한 화합물이 아직 없다. 그 원인으로서 개발된 화합물들이 다른 세로토닌(5HT) 수용체에 대한 높은 선택성을 나타내지 못하기 때문이다.
[0001] 대한민국 공개특허 제10-1989-0017244호 [0002] 일본 등록특허 제5358571호
본 발명의 목적은, 5-HT2C 항진제로서의 성능이 우수하면서도, 2A와 2B에 대한 높은 선택성을 가지고 있는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명은 신규 구조의 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 효소 반응을 이용한 반응 속도론적 분할(enzymatic kinetic resolution)을 수행하여, 상기한 광학 활성(optically active)의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 5-HT2C의 항진제로서 활성을 보이는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 트리아졸 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기의 화학식 1의 구조를 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018033655588-pat00001
(R은 수소 또는 C1~10의 탄화수소, n은 0~10의 정수)
상기 유도체는 하기의 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018033655588-pat00002
상기 유도체는 중추신경계 질환에 효능을 가질 수 있다.
상기 중추신경계 질환은 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases) 또는 비만(obesity)일 수 있다.
또한 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상기 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 제조방법을 제공한다.
(a) 하기의 화학식 3의 구조를 가지는 (3-플루오로페닐)에탄올을 거울상 이성질체로 합성하는 단계;
[화학식 3]
Figure 112018033655588-pat00003
(b) NaOtBu과 톨루엔을 혼합한 다음, 상기 (a)단계에서 제조된 (3-플루오로페닐)에탄올을 첨가하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘을 첨가하고, 10분~2시간이후 염화암모늄을 혼합하여 반응을 종결시키는 단계;
(d) 에틸아세테이트 및 물의 혼합물로 추출한 다음, 분리 및 정제하여 하기 화학식4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 4]
Figure 112018033655588-pat00004
(e) 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물에 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 및 톨루엔을 혼합한 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 세척하여 하기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 5]
Figure 112018033655588-pat00005
(f) 상기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 디클로로메탄과 혼합한 다음, 트리플루오로아세트산을 첨가하고 교반하는 단계;
(g) 상기 (f)단계의 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 이용하여 추출한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 혼합하는 단계; 및
(h) 상기 (g)단계의 혼합물을 건조한 다음, 분리하여 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 수득하는 단계.
상기 (a)단계는 효소 속도론적 분할(enzymatic kinetic resolution)을 이용하여 순수한 거울상 이성질체로 합성하는 단계일 수 있다.
상기 (a)단계의 거울상 이성질체는 하기의 화학식 3-1 및 3-2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112018033655588-pat00006
[화학식 3-2]
Figure 112018033655588-pat00007
본 발명에 의한 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체는 기존의 5-HT2C저해제에 비하여 5-HT2C 항진제로서의 성능이 우수하면서도, 2A와 2B에 대한 높은 선택성을 가지고 있어 부작용을 최소화 할 수 있는 저해제로서 사용이 가능하다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기의 화학식 1의 구조를 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018033655588-pat00008
(R은 수소 또는 C1~10의 탄화수소, n은 0~10의 정수)
상기 유도체는 하기의 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018033655588-pat00009
상기 화학식 2의 구조는 상기 화학식 1의 구조 중 R이 메탄이며, n은 0인 구조에 관한 것이다. 또한 상기 화학식 2의 구조는 광학 이성질체 구조를 가질 수 있으므로, 하기의 화학식 2-1 및 2-2의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112018033655588-pat00010
[화학식 2-2]
Figure 112018033655588-pat00011
또한 상기 화학식 2-1 및 2-2의 구조는 벤젠고리에 존재하는 F의 위치에 따라 하기의 화학식 2-3~2-6의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2-3]
Figure 112018033655588-pat00012
[화학식 2-4]
Figure 112018033655588-pat00013
[화학식 2-5]
Figure 112018033655588-pat00014
[화학식 2-6]
Figure 112018033655588-pat00015
상기 유도체는 중추신경계 질환에 효능을 가질 수 있다. 상기 유도체는 5-HT2C의 항진제로서 사용될 수 있다. 따라서 상기 5-HT2C의 저하에 의한 각종 중추신경계 질환에 효능을 가질 수 있다. 이때 상기 중추신경계 질환은 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases) 또는 비만(obesity)일 수 있으며, 바람직하게는 조현병 및 비만일 수 있다.
또한 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 상기 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 제조방법에 관한 것이다.
(a) 하기의 화학식 3의 구조를 가지는 (3-플루오로페닐)에탄올을 거울상 이성질체로 합성하는 단계;
[화학식 3]
Figure 112018033655588-pat00016
(b) NaOtBu과 톨루엔을 혼합한 다음, 상기 (a)단계에서 제조된 (3-플루오로페닐)에탄올을 첨가하는 단계;
(c) 상기 (b)단계에서 제조된 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘을 첨가하고, 10분~2시간이후 염화암모늄을 혼합하여 반응을 종결시키는 단계;
(d) 에틸아세테이트 및 물의 혼합물로 추출한 다음, 분리 및 정제하여 하기 화학식4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 4]
Figure 112018033655588-pat00017
(e) 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물에 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 및 톨루엔을 혼합한 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 세척하여 하기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 5]
Figure 112018033655588-pat00018
(f) 상기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 디클로로메탄과 혼합한 다음, 트리플루오로아세트산을 첨가하고 교반하는 단계;
(g) 상기 (f)단계의 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 이용하여 추출한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 혼합하는 단계; 및
(h) 상기 (g)단계의 혼합물을 건조한 다음, 분리하여 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 수득하는 단계.
상기 화학식 3의 화합물은 본 발명의 출발물질에 해당하는 것으로 하기의 화학식 3-1 및 화학식 3-2의 화합물을 사용하는 것에 따라, 상기 화학식 2-1 또는 2-2의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112018033655588-pat00019
[화학식 3-2]
Figure 112018033655588-pat00020
상기 (a)단계는 효소 속도론적 분할(enzymatic kinetic resolution)을 이용하여 순수한 거울상 이성질체로 합성하는 단계일 수 있다.
상기 효소 속도론적 분할은, 키랄 촉매나 시약(효소나 미생물 등을 이용)과의 반응에 있어서 한쪽의 이성질체가 다른 한 쪽에 비하여 우선적으로 반응하는 점을 이용하는 것으로 반응 후 광학 활성인 생성물과 출발물질을 각각 분리하는 방법이다. 상기 효소 속도론적 광학 분할법은 이 기술분야에 이미 알려진 방법이다. 본 발명에서는 입체화학에 따라 반응속도적으로 분할 또는 촉매화할 수 있는 화합물이라면 자유롭게 선택하여 효소 속도론적 분할법을 수행할 수 있지만 이차알코올의 입체화학에 따라 아세틸화 반응을 반응속도적으로 촉매화할 수 있는 CAL-B 효소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 설명하기로 한다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지의 기능 또는 공지의 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고 도면에 제시된 어떤 특징들은 설명의 용이함을 위해 확대 또는 축소 또는 단순화된 것이고, 도면 및 그 구성요소들이 반드시 적절한 비율로 도시되어 있지는 않다. 그러나 당업자라면 이러한 상세 사항들을 쉽게 이해할 것이다.
실시예
(1) ( R )-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-ol (화합물 1)
1-(3-플루오로페닐)에탄올 (934 mg, 6.67 mmol)을 n-hexane (22.2 mL)에 녹인 후, CAL-B (147 mg), 바이닐 아세테이트 (0.310 mL, 3.34 mmol)와 트라이에틸아민 (0.0540 mL, 0.667 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물은 여과하여 불순물을 제거하고, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토 그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-1-(3-플루오로페닐)에틸 아세테이트(315 mg, 26%)을 얻었다. 중간 화합물 (R)-1-(3-플루오로페닐)에틸 아세테이트를 메탄올 (3.45 mL)에 녹인 후 1M 수산화나트륨 (2.6 mL, 2.59 mmol)을 첨가하여 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토 그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색오일인 (R)-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-ol (156 mg, 17%)을 얻었다(화학식 6).
[화학식 6]
Figure 112018033655588-pat00021
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.0 (d, 1 J = 244 Hz), 148.5 (d, 3 J = 6 Hz), 130.0 (d, 3 J = 8 Hz), 121.0 (d, 4 J = 3 Hz), 114.2 (d, 2 J = 21 Hz), 112.3 (d, 2 J = 21 Hz), 69.8, 25.2
[α]D 26 + 43.7 ° (c 0.7, CHCl3).
(2) ( S )-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올 (화합물 2)
1-(3-플루오로페닐)에탄올 (934 mg, 6.67 mmol)을 n-hexane (22.2 mL)에 녹인 후, CAL-B (147 mg), 바이닐 아세테이트 (1.20 mL, 13.3 mmol)와 트라이에틸아민 (0.0540 mL, 0.667 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 교반했다. 혼합물은 여과하여 불순물을 제거하고 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토 그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 4:1) 정제하여 순수한 무색오일인 (S)-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-올 (403 mg, 44%)을 얻었다(화학식 7).
[화학식 7]
Figure 112018033655588-pat00022
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.85 (td, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.0 (d, 1 J = 245 Hz), 148.6 (d, 3 J = 6 Hz), 130.0 (d, 3 J = 8 Hz), 121.0 (d, 4 J = 3 Hz), 114.2 (d, 2 J = 21 Hz), 112.3 (d, 2 J = 22 Hz), 69.8 (d, 4 J = 2 Hz), 25.2.
[α]D 27 - 46.9 ° (c 0.4, CHCl3).
(3) ( R )-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (화합물 3)
1-(4-플루오로페닐)에탄올 (1.24 g, 8.85 mmol)을 n-hexane ( 29.5 mL)에 녹인 후, CAL-B (195 mg), 바이닐 아세테이트(0.408 mL, 4.43 mmol)와 트라이에틸아민 (0.0710 mL, 0.885 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물은 여과하여 불순물을 제거하고 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토 그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 아세테이트 (511 mg, 32%)을 얻었다. 중간 화합물 (R)-1-(4-플루오로페닐)에틸 아세테이트를 메탄올 (5.60 mL)에 녹인 후 1M 수산화나트륨 (4.20 mL, 4.21 mmol)을 첨가하여 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토 그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색오일인 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (393 mg, 32%)을 얻었다(화학식 8).
[화학식 8]
Figure 112018033655588-pat00023
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.84 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.1 (d, 1 J = 244 Hz), 141.6 (d, 4 J = 3 Hz), 127.1 (d, 3 J = 8 Hz), 115.2 (d, 2 J = 21 Hz), 69.7, 25.3.
[α]D 27 + 51.9 ° (c 0.5, CHCl3).
(4) ( S )-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (화합물 4)
1-(4-플루오로페닐)에탄올 (1.24 g, 8.85 mmol)을 n-hexane (29.5 mL)에 녹인 후, CAL-B (195 mg), 바이닐 아세테이트 (1.60 mL, 17.7 mmol)와 트라이에틸아민 (0.0710 mL, 0.885 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 교반했다. 혼합물은 여과하여 불순물을 제거하고 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.25 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색오일인 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (574 mg, 46%)을 얻었다(화학식 9).
[화학식 9]
Figure 112018033655588-pat00024
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.1 (d, 1 J = 243 Hz), 141.5 (d, 4 J = 3 Hz), 127.1 (d, 3 J = 8 Hz), 115.2 (d, 2 J = 21 Hz), 69.8, 25.3.
[α]D 27 - 49.7 ° (c 0.6, CHCl3).
(5) ( R )-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (화합물 5)
NaOtBu (137 mg, 1.43 mmol)을 톨루엔 (7.10 mL)에 넣은 후 0 °C에서 (R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올 (100 mg, 0.713 mmol)을 한 방울씩 첨가한 뒤 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘 (119 mg, 0.713 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 염화암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.69 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (139 mg, 72%)을 얻었다(화학식 10).
[화학식 10]
Figure 112018033655588-pat00025
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.9 (d, 1 J = 245 Hz), 158.6 (d, 2 J = 11 Hz), 153.2 (d, 4 J = 5 Hz), 146.0 (d, 1 J = 263 Hz), 144.4 (d, 2 J = 20 Hz), 142.9 (d, 3 J = 7 Hz), 130.3 (d, 3 J = 8 Hz), 122.0 (d, 4 J = 3 Hz), 115.3 (d, 2 J = 21 Hz), 113.3 (d, 2 J = 22 Hz), 75.6 (d, 4 J = 2 Hz), 22.2.
[α]D 26 + 164.1 ° (c 1.0, CHCl3).
(6)( R )-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (화합물 6)
NaOtBu (151 mg, 1.57 mmol)을 톨루엔 (7.90 mL)에 넣은 후 0 °C에서 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올 (110 mg, 0.785 mmol)을 한 방울씩 첨가한 뒤 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘 (131 mg, 0.785 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 염화 암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.71 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색 오일인 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (145 mg, 68%)을 얻었다(화학식 11).
[화학식 11]
Figure 112018033655588-pat00026
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.6 (d, 1 J = 245 Hz), 158.7 (d, 2 J = 11 Hz), 153.1 (d, 4 J = 4 Hz), 146.0 (d, 1 J = 263 Hz), 144.3 (d, 2 J = 20 Hz), 136.1 (d, 4 J = 4 Hz), 128.4 (d, 3 J = 9 Hz), 115.6 (d, 2 J = 22 Hz), 75.9, 22.2.
[α]D 27 + 197.3 ° (c 0.8, CHCl3).
(7) tert -부틸-( R )-4-(5- 플루오로 -4-(( R )-1-(3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 피페라진-1-카복실레이트 (화합물 7)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (119 mg, 0.440 mmol)와 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 (176 mg, 0.879 mmol)을 톨루엔 (0.880 mL)에 녹인 후 150 °C에서 12시간 교반 후 상온으로 식혀 준다. 혼합물은 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 염화나트륨 수용액을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.41) 정제하여 순수한 무색오일인 tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (96.0 mg, 50%)을 얻었다(화학식 12).
[화학식 12]
Figure 112018033655588-pat00027
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 6.96-6.91 (m, 1H), 6.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (bs, 1H), 4.18-3.86 (m, 3H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 162.9 (d, 1 J = 245 Hz), 157.1 (d, 2 J = 11 Hz), 156.7 (d, 4 J = 2 Hz), 155.2, 145.1 (d, 3 J = 7 Hz), 143.4 (d, 2 J = 20 Hz), 140.0 (d, 1 J = 246 Hz), 130.1 (d, 3 J = 8 Hz), 121.2 (d, 4 J = 3 Hz), 114.5 (d, 2 J = 21 Hz), 112.7 (d, 2 J = 22 Hz), 79.8, 73.9, 48.4, 47.1, 43.9, 42.8, 38.7, 28.4, 23.0, 13.9.
[α]D 27 + 105.0 ° (c 0.4, CHCl3).
(8) tert -부틸-( R )-4-(5- 플루오로 -4-(( R )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 피페라진-1-카복실레이트 (화합물 8)
밀봉관에 (R)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (227 mg, 0.839 mmol)와 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 (336 mg, 1.68 mmol)을 톨루엔 (1.70 mL)에 녹인 후 150 °C에서 12시간 교반 후 상온으로 식혀 준다. 혼합물은 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 염화나트륨 수용액을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.38) 정제하여 순수한 무색오일인 tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (162 mg, 44%)을 얻었다(화학식 13).
[화학식 13]
Figure 112018033655588-pat00028
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.23-3.86 (m, 3H), 3.09-2.77 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.46 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.2 (d, 1 J = 245 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.7 (d, 4 J = 2 Hz), 155.2, 143.3 (d, 2 J = 19 Hz), 140.0 (d, 1 J = 247 Hz), 138.1 (d, 4 J = 3 Hz), 127.4 (d, 3 J = 8 Hz), 115.4 (d, 2 J = 21 Hz), 79.8, 73.9, 73.9, 48.4, 47.1, 43.7, 42.8, 38.7, 28.4, 23.0, 14.0.
[α]D 28 + 77.9 ° (c 0.4, CHCl3).
(9) 5- 플루오로 -4-(( R )-1-(3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘 (화합물 9)
tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (95.6 mg, 0.220 mmol)을 디클로로메탄(2.20 mL)에 녹인 후 트리플루오로 아세트 산 (0.337 mL, 4.40 mmol)를 첨가한 후 0 °C에서 1시간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.32) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (49.3 mg, 67%)을 얻었다(화학식 14).
[화학식 14]
Figure 112018033655588-pat00029
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.41-3.14 (m, 4H), 2.84 (bs, 1H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.0 (d, 1 J = 245 Hz), 157.6 (d, 2 J = 11 Hz), 145.2 (d, 4 J = 2 Hz), 144.8 (d, 3 J = 7 Hz), 143.1 (d, 2 J = 20 Hz), 140.6 (d, 1 J = 246 Hz), 130.3 (d, 3 J = 8 Hz), 121.0 (d, 4 J = 3 Hz), 114.7 (d, 2 J = 21 Hz), 112.5 (d, 2 J = 23 Hz), 74.7, 47.2. 44.4. 43.1. 35.5. 23.0. 13.2
(10) 5- 플루오로 -4-(( R )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘 (화합물 10)
tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (161 mg, 0.371 mmol)을 다이옥세인 (3.70 mL)에 녹인 후 4M 염화수소 in dioxane (0.926 mL, 3.71 mmol)를 첨가한 후 0 °C에서 2시간 30분간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출 하고 탄산수소나트륨 수용액를 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.25) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((R)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (101 mg, 82%)을 얻었다(화학식 15).
[화학식 15]
Figure 112018033655588-pat00030
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.06-2.86 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.54 (bs, 1H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 162.2 (d, 1 J = 244 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.9 (d, 4 J = 2 Hz), 143.3 (d, 2 J = 19 Hz), 139.9 (d, 1 J = 246 Hz), 138.2 (d, 4 J = 3 Hz), 127.5 (d, 3 J = 8 Hz), 115.4 (d, 2 J = 21 Hz), 73.8, 50.3, 16.6, 45.8, 39.5, 23.0, 13.6.
(11) ( S )-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (화합물 11)
NaOtBu (276 mg, 2.87 mmol)을 톨루엔 (14.3 mL)에 넣은 후 0 °C에서 (S)-1-(3-플루오로페닐)에탄올 (201 mg, 1.43 mmol)을 한 방울씩 첨가한 뒤 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘 (239 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 염화암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.69 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색 오일인 (S)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (211 mg, 55%)을 얻었다(화학식 16).
[화학식 16]
Figure 112018033655588-pat00031
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.9 (d, 1 J = 245 Hz), 158.6 (d, 2 J = 11 Hz), 153.2 (d, 4 J = 4 Hz), 146.0 (d, 1 J = 262 Hz), 144.4 (d, 2 J = 20 Hz), 142.9 (d, 3 J = 7 Hz), 130.3 (d, 3 J = 8 Hz), 122.0 (d, 4 J = 3 Hz), 115.3 (d, 2 J = 21 Hz), 113.3 (d, 2 J = 22 Hz), 75.7 (d, 4 J = 1 Hz), 22.2.
[α]D 27 - 191.4 ° (c 0.9, CHCl3).
(12) ( S )-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (화합물 12)
NaOtBu (274 mg, 2.85 mmol)을 톨루엔 (14.3 mL)에 넣은 후 0 °C에서 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄올 (200 mg, 1.43 mmol)을 한 방울씩 첨가한 뒤 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (239 mg, 1.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 교반했다. 혼합물은 염화암모늄 수용액을 이용하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.71 (n-hexane/EtOAc = 4:1)) 정제하여 순수한 무색 오일인 (S)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (250 mg, 65%)을 얻었다(화학식 17).
[화학식 17]
Figure 112018033655588-pat00032
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.6 (d, 1 J = 245 Hz), 158.7 (d, 2 J = 11 Hz), 153.1 (d, 4 J = 4 Hz), 146.0 (d, 1 J = 263 Hz), 144.3 (d, 2 J = 20 Hz), 136.1 (d, 4 J = 3 Hz), 128.4 (d, 3 J = 8 Hz), 115.7 (d, 2 J = 21 Hz), 75.9, 22.2.
[α]D 27 - 204.7 ° (c 0.8, CHCl3).
(13) tert -부틸 ( R )-4-(5- 플루오로 -4-(( S )-1-(3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 피페라진-1-카복실레이트 (화합물 13)
밀봉관에 (S)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (150 mg, 0.554 mmol)와 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 (222 mg, 1.11 mmol)을 톨루엔 (1.10 mL)에 녹인 후 150 °C에서 12시간 교반 후 상온으로 식혀준다. 혼합물은 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 염화나트륨 수용액을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.41) 정제하여 순수한 무색오일인 tert-부틸 (R)-4-(5-플루오로-4-((S)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (137 mg, 57%)을 얻었다(화학식 18).
[화학식 18]
Figure 112018033655588-pat00033
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H) 6.97-6.93 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.22-3.84 (m, 3H), 3.07-2.87 (m, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.0 (d, 1 J = 245 Hz), 157.1 (d, 2 J = 11 Hz), 156.7 (d, 4 J = 2 Hz), 155.2, 144.9 (d, 3 J = 7 Hz), 143.5 (d, 2 J = 19 Hz), 140.0 (d, 1 J = 247 Hz), 130.0 (d, 3 J = 8 Hz), 121.4 (d, 4 J = 3 Hz), 114.6 (d, 2 J = 21 Hz), 112.8 (d, 2 J = 22 Hz), 79.8, 73.8, 48.4, 47.1, 43.9, 42.9, 38.7, 28.4, 22.8, 14.0.
[α]D 27 - 215.3 ° (c 0.7, CHCl3).
(14) tert -부틸-( R )-4-(5- 플루오로 -4-(( S )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 )피리미딘-2-일)-3- 메틸 피페라진-1-카복실레이트 (화합물 14)
밀봉관에 (S)-2-클로로-5-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘 (151 mg, 0.558 mmol)와 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 (224 mg, 1.12 mmol)을 톨루엔 (1.10 mL)에 녹인 후 150 °C에서 12시간 교반 후 상온으로 식혀 준다. 혼합물은 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 염화나트륨 수용액을 이용해 세척했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(n-hexane/EtOAc = 8:1, Rf = 0.38) 정제하여 순수한 무색오일인 tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((S)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (125 mg, 52%)을 얻었다(화학식 19).
[화학식 19]
Figure 112018033655588-pat00034
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.24-3.85 (m, 3H), 3.09-2.88 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.47 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3)δ 162.3 (d, 1 J = 245 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.7 (d, 4 J = 3 Hz), 155.2, 143.4 (d, 2 J = 19 Hz), 140.0 (d, 1 J = 247 Hz), 137.9 (d, 4 J = 3 Hz), 127.7 (d, 3 J = 8 Hz), 115.4 (d, 2 J = 22 Hz), 79.9, 73.8, 48.4, 47.2, 43.7, 42.9, 38.7, 28.4, 22.8, 14.0.
[α]D 28 - 212.4 ° (c 0.5, CHCl3).
(15) 5- 플루오로 -4-(( S )-1-(3- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘 (화합물 15)
tert-부틸 (R)-4-(5-플루오로-4-((S)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (137 mg, 0.315 mmol)을 디클로로메탄(3.20 mL)에 녹인 후 트리플루오로 아세트산 (0.483 mL, 6.31 mmol)를 첨가한 후 0 °C에서 1시간 교반했다. 혼합물은 EtOAc와 증류수를 사용하여 추출하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.32) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((S)-1-(3-플루오로페닐)에톡시)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (74.4 mg, 71%)을 얻었다(화학식 20).
[화학식 20]
Figure 112018033655588-pat00035
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.34-2.97 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 163.0 (d, 1 J = 245 Hz), 157.7 (d, 2 J = 11 Hz), 155.5 (d, 4 J = 3 Hz), 144.5 (d, 3 J = 7 Hz), 143.1 (d, 2 J = 21 Hz), 140.5 (d, 1 J = 249 Hz), 130.2 (d, 3 J = 8 Hz), 121.2 (d, 4 J = 3 Hz), 114.8 (d, 2 J = 21 Hz), 112.7 (d, 2 J = 22 Hz), 74.6, 47.0. 44.4. 43.2. 35.7. 22.3. 13.5
(16) 5- 플루오로 -4-(( S )-1-(4- 플루오로페닐 ) 에톡시 )-2-(( R )-2- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘 (화합물 16)
tert-부틸-(R)-4-(5-플루오로-4-((S)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)피리미딘-2-일)-3-메틸 피페라진-1-카복실레이트 (76.5 mg, 0.176 mmol)을 다이옥세인 (1.80 mL)에 녹인 후 4M 염화수소 in dioxane (0.440 mL, 1.76 mmol)를 첨가한 후 0 °C에서 2시간 30분간 교반했다. 혼합물은 에틸아세테이트와 증류수를 사용하여 추출 하고 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 pH를 8로 만들어 불순물을 제거했다. 유기층은 무수 MgSO4를 넣어 건조한 후, 감압하여 용매를 제거했다. 혼합물은 실리카겔 관 크로마토그래피 분리방법으로(DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.25) 정제하여 순수한 무색 오일인 5-플루오로-4-((S)-1-(4-플루오로페닐)에톡시)-2-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (47.8 mg, 81%)을 얻었다(화학식 21).
[화학식 21]
Figure 112018033655588-pat00036
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.59 (bs, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 162.3 (d, 1 J = 244 Hz), 157.2 (d, 2 J = 11 Hz), 156.9 (d, 4 J = 2 Hz), 143.4 (d, 2 J = 20 Hz), 140.0 (d, 1 J = 246 Hz), 137.9 (d, 4 J = 3 Hz), 127.7 (d, 3 J = 8 Hz), 115.4 (d, 2 J = 21 Hz), 73.7, 50.2, 46.5, 45.8, 39.5, 22.7, 13.6.
실험예: 세로토닌 수용체 서브타입에 대한 결합친화력 측정
수용체로 CHO 세포 또는 HEK293 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT 서브타입 수용체를 사용하였다. 용기에 5-HT 서브타입 수용체와 결합하는 각각의 reference 화합물 1 nM, 5-HT 서브타입 수용체 막 (15 ug/well), 여러 농도의 시험약물, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 25℃에서 90분간 배양하였다. 배양 후, 브렌델 하비스터(Brandel harvester)를 이용하여 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 (MicroBeta, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 uM Mianserin의 존재 하에 측정하였다. 시험 약물의 K i 값은 10-11 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 2회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다.
상기 실시예에서 제조된 화합물 1~16중 피리미딘 유도체에 해당하는 화합물 9, 10, 15, 16을 대상으로 효과 및 선택도실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기의 표1 및 표2에 나타내었다. 대조군(Control)으로는 Biochemical basis for differences in metabolism-dependent genotoxicity by two diazinylpiperazine-based 5-HT2C receptor agonists(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 1559-1563, Amit S. Kalgutkar외)에서 개시하고 있는 화합물을 사용하였다.
control 화합물 9 화합물 15 화합물 10 화합물 16
5-HT1A %inhibition at 10 μM 89.0 78.0 67.7 10.0 67.3
Ki in nM 353.0 98.0 806.0 X 1117.0
5-HT1B %inhibition at 10 μM 55.1 27.7 3.0 6.4 17.9
Ki in nM 1780.0 X X X X
5-HT1E %inhibition at 10 μM 65.6 37.5 29.5 42.7 redo
Ki in nM 1160.0 1161.0 X X X
5-HT2A %inhibition at 10 μM 95.6 93.3 82.4 0.9 64.8
Ki in nM 128.0 222.0 475.0 X 1024.0
5-HT2B %inhibition at 10 μM 97.4 100.2 95.2 99.6 95.3
Ki in nM 7.9 2.6 67.0 19.0 128.0
5-HT2C %inhibition at 10 μM 98.2 98.5 97.7 94.2 97.8
Ki in nM 0.7 1.2 14.0 4.0 23.0
5-HT5A %inhibition at 10 μM 37.4 28.1 22.8 26.7 5.2
Ki in nM ND X X X X
5-HT7 %inhibition at 10 μM 94.7 84.4 56.9 87.6 64.8
Ki in nM 84.0 444.0 766.0 236.0 946.0
control 화합물 9 화합물 15 화합물 10 화합물 16
5-HT1A 504.3 81.7 57.63 ND 48.6
5-HT1B 2542.9 ND ND ND ND
5-HT1E 1657.1 967.5 ND ND ND
5-HT2A 182.9 185.0 33.9 ND 44.5
5-HT2B 11.3 2.2 4.8 4.8 5.6
5-HT2C 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
5-HT5A ND ND ND ND ND
5-HT7 120.0 370.0 54.7 59.0 41.1
표1 및 표2에 나타난 바와 같이 본원 발명의 화합물 10의 경우 기존의 대조군(control)과 효과는 유사한 수준이였지만 타 수용체에 대비하여 높은 선택도를 가지는 것으로 나타났다. 또한 다른 화합물 9, 15, 16도 동일하거나 우수한 효능을 보이고 있으며, 선택도 측면에서도 대조군에 비하여 높은 선택도를 가지는 것으로 나타났다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 하기의 화학식 2의 구조를 가지는 광학 활성의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체.
    [화학식 2]
    Figure 112020035553669-pat00045

  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유도체는 중추신경계 질환에 효능을 가지는 것을 특징으로 하는 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 조현병(schizophrenia), 우울증(depression), 약물 남용(substance abuse), 파킨슨씨 병(Parkinson diseases) 또는 비만(obesity)인 것을 특징으로 하는 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체.
  5. 다음의 단계를 포함하는 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항의 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 제조방법:
    (a) 하기의 화학식 3의 구조를 가지는 (3-플루오로페닐)에탄올을 거울상 이성질체로 합성하는 단계;
    [화학식 3]
    Figure 112020035553669-pat00039

    (b) NaOtBu과 톨루엔을 혼합한 다음, 상기 (a)단계에서 제조된 (3-플루오로페닐)에탄올을 첨가하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계에서 제조된 혼합물에 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘을 첨가하고, 10분~2시간이후 염화암모늄을 혼합하여 반응을 종결시키는 단계;
    (d) 에틸아세테이트 및 물의 혼합물로 추출한 다음, 분리 및 정제하여 하기 화학식4의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 4]
    Figure 112020035553669-pat00040

    (e) 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물에 (R)-(+)-1-Boc-3-메틸 피페라진 및 톨루엔을 혼합한 다음, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 세척하여 하기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 5]
    Figure 112020035553669-pat00041

    (f) 상기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물을 디클로로메탄과 혼합한 다음, 트리플루오로아세트산을 첨가하고 교반하는 단계;
    (g) 상기 (f)단계의 혼합물을 에틸아세테이트 및 물을 이용하여 추출한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 혼합하는 단계; 및
    (h) 상기 (g)단계의 혼합물을 건조한 다음, 분리하여 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체를 수득하는 단계.
  6. 제5항에 있어서
    상기 (a)단계는 효소 속도론적 분할(enzymatic kinetic resolution)을 이용하여 순수한 거울상 이성질체로 합성하는 단계인 것을 특징으로 하는 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 (a)단계의 거울상 이성질체는 하기의 화학식 3-1 및 3-2의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 2-아미노-4-알콕시 피리미딘 유도체 제조방법.
    [화학식 3-1]
    Figure 112018033655588-pat00042

    [화학식 3-2]
    Figure 112018033655588-pat00043
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