MXPA05002740A - Derivados de cicloalquilamina antidepresivos de 2,3-dihidro+1,4-benzodioxan. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula I: que son utiles para el tratamiento de la depresion (incluyendo de manera enunciativa pero no limitativa enfermedades depresivas, depresion infantil y distimia) ansiedad, enfermedad del panico, mal disforico post-menstrual (tambien conocido como sindrome premenstrual), mal de deficit de atencion (con o sin hiperactividad), enfermedad compulsiva obsesiva, mal de ansiedad social, mal de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, flujo vasomotor, adicion a la cocaina y al alcohol, disfuncion sexual y enfermedades relacionadas.

Description

DERIVADOS CICLOALQUILAMINA DE 2 , 3 -DIHIDRO-1 , 4-BENZODIOXANO ANTIDEPRESIVOS Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud EE.UU. N° de Serie 60/410.169, presentada el 12 de Septiembre de 2002, cuya descripción' es aquí incorporada como referencia en su totalidad. Antecedentes de la invención

[0002] La depresión mayor es un grave problema de salud que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia de vida del 15-20%.

[0003] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina han tenido éxito en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas y han llegado a estar entre los fármacos más prescritos. No obstante, tienen una lenta aparición de acción, tardando con frecuencia varias semanas en producir su efecto terapéutico completo. Más aún, son efectivos en menos de dos terceras partes de los pacientes.

[0004] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son bien conocidos para el tratamiento de la depresión y de otras condiciones . Los ISRS actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, aumentando asi la concentración de serotonina en el espacio sináptico y au-mentando de este modo la activación de los receptores de serotonina postsinápticos .

[0005] Sin embargo, aunque una sola dosis de un ISRS puede inhibidor el transportador neuronal de serotonina que se esperaría aumentara la serotonina sináptica, se necesita tratamiento a largo plazo antes de conseguir una mejoría clínica .

[0006] Se ha sugerido que los ISRS aumentan los niveles de serotonina en la vecindad de los cuerpos celulares seroto-nérgicos y que el exceso de serotonina activa los autorrecep-tores somatodendriticos, los receptores 5HT1A, causando una disminución en la liberación de serotonina en áreas mayores del cerebro anterior. Esta retroalimentación negativa limita el incremento de serotonina sináptica que puede ser inducido por los antidepresivos .

[0007] Un antagonista 5HT1A limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de la serotonina (Pérez, V. y col., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997)) . Se esperaría que dicha terapia de combinación acelerara el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina .

[0008] Así, es altamente deseable disponer de compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que al mismo tiempo sean antagonistas del receptor d??^. Descripción detallada de la invención

[0009] Según esta invención, se proporciona un grupo de nuevos agentes antidepresivos de Fórmula I : donde : R' , R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 áto- mos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o al- canosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2, tomados conjuntamente, forman metilendioxi , etilendioxi o propilendioxi; 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; m es 1 a 3 ; n es 1 ó 2 ; p es 0 a 3 , con la condición de que, cuando p es 0, entonces m y n no puedan ser 2 ; Q es un resto heteroarilo seleccionado entre: R4, R5, Rs y R7 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, trifluorometi- lo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono; X es NR8, O o S, y R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; 0 una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

[0010] De estos compuestos, los miembros preferidos son aquéllos en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, trifluorometilo, amino, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono m y n son independientemente 1 ó 2; p es 0 ó 1, con la condición de que, cuando p es 0 , m y n no puedan ser ambos 2 , y X y R8 se definen como antes .

[0011] Son más preferidos aquellos ejemplos en los cua-les R1 es alcoxi de uno a seis átomos de carbono y está unido a la posición 8 del resto de benzodioxano; R2 es hidrógeno; R4, Rs, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, halo o cia-no; m es 1; n es 2; p es 0; X es NR8, y R8 y R3 son indepen-dientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos .

[0012] Son ejemplos de Q los 3-indoles, por ejemplo, donde R5 es fluoro o ciano y R4, R6 y R7 son hidrógeno.

[0013] La invención se relaciona con ambos estereoisóme-ros R y S del 2-aminometil-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodio-ano, así como con mezclas de los estereoisómeros R y S. A través de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, donde la configuración absoluta del 2-aminome-til-2 , 3-dihidro-1 , -benzodioxano no está indicada, pretende incluir los enantiómeros individuales R y S, así como mezclas de los dos. En algunas realizaciones de la presente invención, se prefiere la configuración S del resto de 2 -aminometil-1, 3-dihidro-1 , -benzodioxano .

[0014] Se reconocerá que los substituyentes sobre anillos de cicloalquilo disubstituidos pueden estar dispuestos con estereoquímica relativa cis o trans . Se reconocerá también que, cuando m es 1 y n es 2 , el resto de ciclopentilo de la invención contiene dos átomos de carbono asimétricos además del carbono asimétrico del 2-aminometil-2 , 3-dihidro-l, -benzodioxano . Así, además de los isómeros cis y trans de la ciclopentilamina, son posibles estereoisómeros adicionales para el resto de ciclopentilamina. Esta solicitud incluye, por lo tanto, todos los estereoisómeros, individualmente o en mezclas, del resto de cicloalquilamina . Más aún, esta solicitud se relaciona con todos los posibles diastereómeros, indi-vidualmente o en mezclas, de los compuestos de la presente invención .

[0015] Cuando se prefiere un solo estereoisómero, se pude obtener éste, en algunas realizaciones, substancialmente libre del enantiómero o diastereómeros correspondientes. Así, un solo estereoisomero substancialmente libre del enantiomero o diastereómeros correspondientes se refiere a un compuesto que se aisla o separa por técnicas de separación o que se prepara libre del enantiomero o diastereómeros correspondien-tes. "Substancialmente libre", tal como se usa aquí, significa que el compuesto está constituido por una proporción significativamente mayor de un estereoisómero . En realizaciones preferidas, el compuesto está constituido por al menos aproximadamente un 90% en peso de un estereoisómero preferi-do. En otras realizaciones de la invención, el compuesto está constituido por al menos aproximadamente un 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden ser aislados de mezclas racémicas o de mezclas diastereo-méricas por cualquier método conocido para los expertos en la técnica, incluyen la cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") y la formación y cristalización de sales quira-les, o preparados por métodos aquí descritos. Véanse, por ejemplo, Jacques y col., Enantiomers, Racemates and Resolu-tions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. y col., retra.hei±rozí 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereoche is-try of Carbón Compounds (McGraw-Hill , MY, 1962); Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 2S8 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) .

[0016] "Alquilo", tal como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática e incluye cadenas lineales y ramificadas, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopen-tilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

[0017] "Alcanamido" , tal como se usa aquí, se refiere al grupo -C(=0)-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono .

[0018] "Alcanoiloxi" , tal como se usa aquí, se refiere al grupo R-C(=0)-0-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono .

[0019] "Alcanosulfonamido" , tal como se usa aquí, se refiere al grupo R-S (O) 2- H- , donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

[0020] "Alcoxi", tal como se usa aquí, se refiere al grupo R-O-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

[0021] "Carboxamido" , tal como se usa aquí, se refiere al grupo NH2-C(=0)-.

[0022] "Carboalcoxi" , tal como se usa aquí, se refiere al grupo R-0-C(=0)-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono .

[0023] "Halógeno" (o "halo") , tal como se usa aquí, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.

[0024] Son sales farmacéuticamente aceptables las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, malico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, gli-cólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluensul-fónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables similarmente conocidos .

[0025] Son ejemplos específicos de compuestos de Fórmula I : N- [ (Cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2 -il] metil}amina, N- [ (1R,3S) -3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metil} -amina, N- [ (1S,3R) -3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin- 2- il] metil} -amina, N- [(Trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) ciclopentil] -N- { [(2S)-8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] metil} -amina, N- [ (1S,3S) -3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metil } -amina, N- [ (IR, 3R) -3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -RT- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-2-il] metil } -amina, N- [ (Cis) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] me-tiljamina, N- [ (Trans) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopen-til] -N-{ [ (2S) -8-metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] -metil } amina, 3- [ (Cis) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -1H- indol-5-carbonitrilo , 3- [ (Trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodio-xin-2 -il]metil}amino) ciclopentil] -lH-indol-5-carbonitri-lo, 3- [ (Cis) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2 -il]metil}amino) ciclopentil] -l-metil-lH-indol-5-carboni-trilo, 3- [ (Trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodio-xin-2-il] metil}amino) ciclopentil] -l-metil-lH-indol-5-car-bonitrilo, N-{ [ (2S) -8-Etoxi-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il]metil}-N- t (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] amina y N-{ [ (2S) -8-Etoxi-2, 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-2 -il] metil } -W-[ (trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] amina.

[0026] Los compuestos de la presente invención son preparados según la siguiente descripción general y ejemplos específicos . Las variables usadas son como se define para la Fórmula I, a menos que se indique en contrario. Concretamente (Esquema 1) , se combina la cicloalquilamina apropiadamente substituida con un metiltosilato o bromuro de benzodioxano adecuadamente substituido en un solvente tal como sulfóxido de dimetilo y se calienta a una temperatura de 70-100°C du-rante varias horas como se ilustra a continuación. Alternativamente, la cicloalquilamina puede ser acilada con un cloruro de ácido benzodioxanocarboxílico adecuadamente substituido y la amida resultante reducida a la amina con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de litio y aluminio o bora-no/THF. Alternativamente, se puede combinar una cicloalquila mina apropiadamente substituida con un benzodioxanocarboxal dehído adecuadamente substituido en presencia de un agent reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxibo rohidruro de sodio.

I Esquema 1

[0027] A continuación, se ilustra otro método de prepa-ración (Esquema 2) e implica la combinación de una benzo-dioxanilmetilamina adecuadamente substituida con la cicloal-canona apropiada en presencia de un agente reductor. Concretamente, se convierte un metiltosilato o bromuro de benzo-dioxano adecuadamente substituido en la correspondiente azida por reacción con azida de sodio o de potasio en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo. Se reduce entonces convenientemente la azida a la amina primaria por métodos conocidos para los expertos en la técnica, tales como hidrogenación sobre paladio sobre carbono. Se com-bina entonces la amina con una ciclopentanona apropiadamente substituida en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, para obtener los compuestos de la invención en los que R3 es hidrógeno . l (Ra = H) Esquema 2

[0028] Se pueden preparar compuestos en los que R3 es alquilo como en el Esquema 1 anterior, o se pueden preparar alternativamente a partir de compuestos de Fórmula I en los que R3 es hidrógeno por reacción con un aldehido o cetona adecuados en presencia de un agente reductor, tal como tria-cetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, según se muestra en el siguiente Esquema 3. l (R3 = H) l (R3 = CH2R) Esquema 3

[0029] Los metiltosilatos y haluros de benzodioxano necesarios para preparar los compuestos de la invención son compuestos conocidos o pueden ser preparados a partir de los salicilaldehídos apropiadamente substituidos por el método (1) descrito a continuación (Esquema 4) . El salicilaldehído es alquilado con una epi alohidrina o arilsulfonato de glici-dilo en presencia de una base adecuada. El resto de aldehido es entonces convertido en un fenol por un procedimiento de Baeyer-Villager y ciclación al benzodioxanometanol efectuada por tratamiento con una base, tal como carbonato de potasio. El alcohol es elaborado en un tosilato por tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo y una base de amina terciaria o en un bromuro por tratamiento. Alternativamente (2), el sali-cilaldehldo substituido puede ser protegido con un grupo protector adecuado, tal como bencilo, y el aldehido puede convertirse en un fenol como se ha descrito antes. Tras la elaboración del fenol en el éster glicidílico por tratamiento con una epihalohidrina o arilsulfonato de glicidilo, se efec-túan la desprotección y la ciclación en una sola etapa mediante una hidrogenación de transferencia en presencia de bicarbonato de sodio. El bromuro o el tosilato es preparado como se ha descrito anteriormente. O se puede preparar el me-tilbromuro de benzodioxano a partir de un guayacol adecuada-mente substituido por el procedimiento (3) mostrado anteriormente. Se alquila el guayacol con un arilsulfonato de glicidilo o una epihalohidrina como se ha descrito anteriormente. Se escinde entonces el éter metílico por tratamiento con HBr al 48%; esto también convierte el epóxido en una bromohidri-na. Se efectúa la ciclación directamente al metilbromuro de benzodioxano por el procedimiento de Mitsonobu. Los compuestos de la invención pueden ser resueltos en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, pueden ser preparados directamente por substitución del 3-nitroben-cenosulfonato o tosilato de (2 ) -(-) -glicidilo (para la S-benzodioxanometilamina) o del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2S) -(+) -glicidilo (para el enantiómero R) en lugar de epiclorohidrina en el procedimiento anterior.

Z = Br¿ OTs «i.o Esquema 4 [ 0030] Las cicloalquilaminas substituidas de interés para la química descrita en el Esquema 1 son preparadas como se muestra en el Esquema 5. Concretamente, una cicloalcanona adecuadamente substituida reacciona con una amina secundaria (R' es hidrógeno) o terciaria (R' es alquilo) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio o ci noborohidruro de sodio, para obtener la ci-cloalquilamina . En este método, la amina puede ser una benzo-dioxanometanamina como se ha descrito antes (Esquema 2) , para obtener los compuestos del título de la invención. Alternativamente, la aminacion reductora del Esquema 5 puede producir cicloalquilaminas intermediaras, que reaccionan luego con un metiltosilato o bromuro de benzodioxano adecuadamente substituido como en el Esquema 1 para obtener los compuestos del título de la invención. o NaCNBH3 . . Esquema 5

[0031] Las cicloalquilaminas intermediarias en las que R3 es hidrógenos son mejor preparadas usando bencilamina (R es bencilo) en la aminacion reductora del Esquema 5, seguido de desbencilación de la amina por hidrogenación de transferencia usando formiato de amonio y paladio sobre carbono en metanol a reflujo (Esquema 6) .

BnHÍ /(mCH 52)m NH4HC02 /(CHgJm ¾?2)G0 i— H2N-< >-(C¾rQ <CH2)n Pd/C, MeOH ^»2>n reflujo Esquema 6

[0032] Las 3-indolilciclopentanonas intermediarias requeridas para ciertos compuestos de la invención pueden ser preparadas como se muestra en el Esquema 7. Concretamente, un indol adecuadamente substituido reacciona con ciclopentenona en presencia de un ácido de Lewis para dar la correspondiente 3 - indol -3 -ilciclopentanona .

Esquema 7

[0033] Se usó un protocolo similar al usado por Cheetham y col. {Neuropharmacol . 32: 737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención por el transpórtador de serotonina. La capacidad de los compuestos para deslazar la 3H-paroxetina de membranas corticales frontales de ratas machos fue determinada usando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la 3H-paroxetina unida de la libre y un contador Wallac 1205 Beta Píate® para cuantificar la ra-diactividad unida. Las K± así determinadas para antidepresivos clínicos estándar son 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para la imipramina y 67,6 nM para la zimelidina. Se ha visto una fuerte correlación entre la unión de 3H-paroxetina en córtex frontal de rata y la inhibición de la captación de 3H-serotonina.

[0034] Se estableció una alta afinidad para el receptor de serotonina 5-HT1A estudiando la capacidad de los compuestos reivindicados para desplazar la [H] -8-OHDPAT (dipropila-minotetralina) del receptor de serotonina 5-HT1A siguiendo una modificación del procedimiento de Hall y col., 'J". Neuro-chem. 44_, 1685 (1985) , que utiliza células CHO establemente transfectadas con receptores de 5-HT1A humanos. Las afinidades 5-HT1A para los compuestos de la invención son dadas a continuación como K± .

[0035] Se estableció la actividad antagonista en los receptores 5-HT1A usando un ensayo de unión de 35S-GTPyS . similar al usado para Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharwacol . 109: 1120, 1993), en donde se determinó la capacidad de los compuestos para afectar a la unión de 3SS-GTPyS a membranas que contenían receptores 5-??1? humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión, mientras que los antagonistas no producen aumento, sino que más bien invierten los efectos del agonista estándar 8-OHDPAT. El efecto inhibitorio máximo de los compuestos de ensayo está representado como mientras que la potencia está definida por la CI50.

[0036] Los resultados de los tres procedimientos de ensayo experimentales estándar descritos en los tres párrafos anteriores fueron los siguientes: Compuesto Afinidad -por el Atinidad por el Función de transportador 5-HT receptor 5-HT1A 5-??1? i (nM) K¿ (nM) CI50 (nM) ( Imix) Ej emplo 1 1,07 5,82 55 (100) Ej emplo 1- Isomero 1,28 7,52 30 (78) A 1,92 3,61 22 (100) Ejemplo 1- Isómero 0,60 14,46 7 (99) B 1,00 23,60 375 (84) Ej emplo 2 0,80 2, 05 76 (32) Ej emplo 2- Isómero 12,0 10, 75 152 (64) A 3,86 3, 02 53 (79) Ej emplo 2- Isómero 0,60 8,09 105 (48) B 0,43 25,2 359 (25) Ej emplo 3 0,64 5,29 nd Ej emplo 4 0,57 9, 62 24 (56) Ej emplo 5 6,00 12,6 CE50=23 (Enlb=64) Ej emplo 6 8,00 25,5 Nd Ej emplo 7- Isómero A Ejemplo 7-Isómero B Ejemplo 8-Isómero A Ejemplo 8-Isómero B

[0037] Como los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear potentemente la recaptación del neurotrans- misor cerebral serotonina. Son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades comúnmente tratadas por la administración de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) , tales como la depresión (incluyendo, aunque sin limitación, el trastorno depresivo ma- yor, la depresión infantil y la distimia) , la ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno del estrés post- traumático, el trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , el trastorno de déficit de atención (con y sin hiperactividad) , los trastornos obse- sivo-compulsivos (incluyendo, aunque sin limitación, la tri- cotilomanía) , los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo (incluyendo, aunque sin limitación, el autismo) , el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad generalizada, la obesidad, los trastornos de la ingestión de alimentos, tales como la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, el rubor vasomotor, la adicción a la cocaína y al alcohol, la disfunción sexual (incluyendo, aunque sin limitación, la eyaculación precoz) , la incontinencia (incluyendo, aunque sin limitación, la incontinencia fecal, la incontinencia de urgencia, la in- continencia por rebosamiento, la incontinencia pasiva, la incontinencia refleja, la incontinencia urinaria por estrés, la incontinencia urinaria por esfuerzo y la incontinencia urina-ria) y el dolor (incluyendo, aunque sin limitación, la migraña, el dolor crónico de espalda, el dolor de miembros fantasma, el dolor neuropático, tal como la neuropatía diabética, y la neuropatía post-herpética) y enfermedades relacionadas. Más aún, los compuestos de esta invención tienen una potente afinidad por, y una actividad antagonista en, los receptores de serotonina 5HT1A del cerebro. Pruebas clínicas recientes que emplean mezclas de fármacos (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado una aparición más rápida de la efi-cacia antidepresiva para un tratamiento que combina la actividad ISRS y el antagonismo 5HTia (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas y col., 1996; M.B. Tome y col., 1997) . Los compuestos de la invención son, por lo tanto, tremendamente interesantes y útiles para el tratamiento de enfermedades depresivas .

[0038] También se incluyen en la presente invención composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados o condiciones morbosas del sistema nervioso central, consistentes en al menos un compuesto de Fórmula I, sus mezclas y/o sus sales farmacéuticas y un vehículo farmacéuticamente acep-table para los mismos. Dichas composiciones son preparadas según procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Son vehículos farmacéuticamente aceptables los que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y biológicamente aceptables .

[0039] Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oral o parenteralmente, solos o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales. Como vehículos sóli-dos aplicables, se pueden incluir una o más substancias que pueden también actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes , agentes suspensores, rellenantes, deslizantes, ayudas de compresión, ligantes o agentes de desintegración de tabletas o un material encapsulante . En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, se mezcla el ingrediente activo con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporcio-nes adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen preferiblemente hasta un 99% del ingrediente activo. Como vehículos sólidos adecuados, se incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivi-nilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

[0040] Se pueden usar vehículos líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como solubilizantes , emulsores, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes suspensores, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores . Como ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral o parenteral, se incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes po-lihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete) . Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster oleoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan vehículos líquidos estériles en composiciones en forma líquida estériles para administración pa-renteral .

[0041] Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser administradas, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar soluciones estériles por vía intravenosa. La administración, oral puede ser realizada en forma de composición líquida o sólida.

[0042] Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como table-tas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, granulos o supositorios. En dicha forma, se subdivide la composición en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, pol-vos empaquetados, viales, ampollas, jeringas prellenadas o saquitos que contienen líquidos . La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma de paquete .

[0043] La cantidad suministrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, del fin de la administración, tal como profilaxis o terapia, y del estado del paciente, de la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente in-vención son suministrados a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o para al menos mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Se define una cantidad adecuada para conseguirlo como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosificación que se ha de usar en el tratamiento de un caso específico debe ser determinada subjetivamente por el médico asistente. Las variables implicadas incluyen la condición específica y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente. En general, una dosis de partida es de aproximada-mente 5 mg al día con aumento gradual de la dosis diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para obtener el nivel de dosificación deseado en el humano.

[0044] Suministrar, tal como se usa aquí, significa ad-ministrar directamente un compuesto o composición de la presente invención o administrar un profármaco, derivado o análogo que forme una cantidad equivalente del compuesto o substancia activa en el organismo.

[0045] La presente invención incluye profármacos de compuestos de Fórmula I y la. Profármaco, tal como se utiliza aquí, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I . Se conocen en la técnica varias formas de profármacos, por ejemplo, según se describe en Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder y col. (ed.), Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen y col. (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard y col., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 y siguientes (1988), e Higuchi y Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) .

[0046] Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de esta invención. INTERMEDIARIO 1 [(2S) -8-Metoxi-2, 3-dihidro-l/4-benzodioxin-2-il] -metilamina

[0047] Se agitó una mezcla de [ (2R) - 8-metoxi-2 , 3-di-hidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metil-4-metilbencenosulfonato (0,5 g, 1,43 mmol) y azida de sodio (0,4 g, 6,0 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 0,4 g del producto azida como un aceite, que fue usado sin purificación-. A una solución de la azi-da (0,4 g, mmol) en THF (10 mi), se añadió trifenilfosfina (0,8 g, 3,05 mmol) y agua (0,3 mi) . Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró después. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (30 mi) y salmuera (30 mi) , se secaron luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía instantánea en gel de sílice (NH3 2 M en MeOH al 20%/acetato de etilo) dio 0,24 g (68%) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 196 [M+H] + . Análisis elemental para: C10H13NO3 -0,5 H20 Calculado: C, 58,81; H, 6,91; N, 6,86. Encontrado : C, 59,17; H, 6,92; H, 6,57. INTERMEDIARIO 2 3- (5-Fluoro-lH-indol-3 -il) cielopentanona

[0048] Se enfrió una mezcla de 5-fluoroindol (6,0 g, 44,4 mmol) y 2 -cíclopenten-l-ona (4,5 mi, 53,3 mmol) en ni-trometano (22 mi) a -20°C en un baño de tetracloruro de carbono-hielo seco . Se añadió una mezcla de eterato de trifluo-ruro de boro (1,6 mi, 11,1 mmol) y etanol (2,2 mi, 43 mmol) gota a gota con un embudo de adición. Se agitó la mezcla de reacción a -20°C durante 2 horas, se apagó luego con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 9,5 g del compuesto del título. La trituración con acetato de etilo dio 5,6 g (58%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Se recris -talizó una muestra analítica a partir de acetato de eti-lo/metanol: p.f . 119-120°C; MS (ESI) m/z 218 [M+H] + . Análisis elemental para: C13H12FNO Calculado: C, 71,81; H, 5,57; N, 6,45.. Encontrado : C, 71,52; H, 5,41; N, 6,35.

INTERMEDIARIO 3 3- (3 -Oxociclopentil) -lH-indol-5-carbonitrilo

[0049] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediarlo 2 usando 5-cianoindol (4,26 g, 30 mmol) y 2-ciclopenten-l-ona (2,95 g, 36 mmol), para obtener 5,5 g (82%) del producto deseado: p.f . 136-138°C; MS (ESI) m/z 224 [M] + . Análisis elemental para: C14H12N20 Calculado: C, 74,98; H, 5,39; N, 12,49. Encontrado : C, 74,57; H, 5,29; N, 12,33. INTERMEDIARIO 4 3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentanona

[0050] Se agitó una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0,335 g, 8,3 mmol) en dimetilforma-mida (20 mi) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 3- (5- luoro-lH-indol-3-il ) ciclopentanona (1,5 g, 6,9 mmol) en 10 mi de DMF gota a gota a lo largo de 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos más y se añadió luego yodometano (3,1 g, 21,8 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió la mezcla de reacción en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 1,6 g de producto bruto. La croma-tografla instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) dio 1,2 g (81%) del compuesto del título como un aceite espeso, que solidificó con el reposo. Se reeristalizó una muestra analítica a partir de acetato de etilo/hexano : p.f. 104-105°C; MS (ESI ) m/z 232 [M+H] + . Análisis elemental para: C14H14FN0 Calculado: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06. Encontrado : C, 72,48; H, 5,97; N, 5,96. INTERMEDIARIO 5 l-Metil-3- (3 -oxociclopentil) -lH-indol-5 -carbonitrilo

[0051] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediario 4 usando 3- (3-oxociclopentil) -lH-indol-5-carbonitrilo (1,0 g, 4,45 mmol) , para obtener 0,6 g (57%) del producto deseado como un sólido blanco: p.f. 167-168 °C; MS (ESI) m/z 238 [M] + . Análisis elemental para: C1SH14N20 -0,1 H20 Calculado: C, 75,04; H, 5,96; N, 11,67. Encontrado : C, 74,87; H, 5,92; N, 11,59. INTERMEDIARIO 6 N-Bencil [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] amina

[0052] Se agitó una mezcla de 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentanona (1,0 g, 4,61 mmol), bencilamina (0,54 g, 5,05 mmol) y ácido acético glacial (0,7 mi, 1,08 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxibo-rohidruro de sodio (1,5 g, 7,11 mmol) por porciones a lo largo de un período de 10 minutos . Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH acuoso 1 N (80 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H20 (100 mi) y salmuera (100 mi) , se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, para obtener 1,5 g de un aceite amarillo espeso. La cromatografía instantánea en gel de sílice ( H3 2 M en metanol al 7%/acetato de etilo) dio 0,5 g del isómero cis (primero en eluir) y 0,5 g del isómero trans . Isómero cis: MS (ESI) m/z 309 [M+H] + . Análisis elemental para: C20H21FN2 ¦ 0 , 50 H20 Calculado: C, 75,68; H, 6,99; M, 8,83. Encontrado : C, 75,91; H, 6,67; N, 8,70. Isómero trans: MS (ESI) m/z 309 [M+H] + . Análisis elemental para: C20H21FM2 Calculado: C, 77,89; H, 6,86; N, 9,08. Encontrado : C, 77,22; H, 6,91; N, 9,31. INTERMEDIARIO 7 N-Bencil-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina

[0053] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediario 6 usando 3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentanona (1,25 g, 5,19 mmol) y bencilamina (0,66 g, 6,2 mmol), para obtener 1,7 g del producto deseado como mezcla de isómeros cis y trans . La cromatografía instantánea en gel de silice (NH3 2 M en metanol al 3%/acetato de etilo) dio 0,4 g (23%) del isómero cis (primero en eluir) y 0,45 g (27%) del isómero trans. Isómero cis: MS (ESI) m/z 323 [M+H] + . Análisis elemental para: C21H23FN2 -0,25 H20 Calculado: C, 77,15; H, 7,25; N, 8,57. Encontrado : C, 77,38; H, 7,19; N, 8,53. Isómero trans: MS (ESI) m/z 323 [M+H] + . Análisis elemental para: C21H23FN2 · 0 , 10 H20 Calculado: C, 77,79; H, 7,21; 2?G, 8,64. Encontrado: C, 77,68; H, 6,99; N, 8,69. INTERMEDIARIO 8 cis-3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentilamina

[0054] Se sometió a reflujo una mezcla de cis-bencil-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentilamina (0,45 g, 1,46 mmol), 0,2 g de Pd 10%/C y formiato de amonio (1,0 g, 15,9 mmol) en metanol (30 mi) bajo nitrógeno durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de celita y se concentró. Se diluyó el residuo con NaOH acuoso 1 N (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, para obtener 0,28 g (cuant.) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 219 [M+H]+. Análisis elemental para: C13H15FN2 -0,20 H20 Calculado: C, 70,37; H, 7,00; N, 12,63. Encontrado: C, 70,65; H, 6,86, N, 12,67.

INTERMEDIARIO 9 trans-3 - (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentilamina

[0055] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediario 8 usando trans-bencil-3 - (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentilamina (0,45 g, 1,46 mmol) , para obtener 0,28 g (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite espeso: MS (ESI) Iíl/z 219 [M+H] + . Análisis elemental para: C13H1-FN2 · 0 , 10 H20 Calculado: G, 71,54; H, 6,93; N, 12,83. Encontrado : C, 71,09; H, 6,67; N, 12,59. INTERMEDIARIO 10 3 -cis-3 - (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3 -il) ciclopentilamina

[0056] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediario 8 usando cis-bencil-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentilamina (0,4 g, 1,2 mmol), para obtener 0,20 g (71%) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+. Análisis elemental para: C14H17FN2 -0,25 H20 Calculado: C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83. Encontrado : C, 70,75; H, 7,49; N, 11,61. INTERMEDIARIO 11 3-trans-3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina

[0057] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Intermediario 8 usando trans-bencil-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentilamina (0,42 g, 1,3 mmol), para obtener 0,3 g (79%) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 233 [M+H] + . Análisis elemental para: C14H17FN2 -0,25 H20 Calculado: C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83. Encontrado: C, 71,14; H, 7,52; N, 11,67.

EJEMPLO 1 N- [ (cis) -3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopenbil] -N-{ [ (2S) -8- meboxi-2 , 3 -dihidro-1, 4 -benzodioxin-2-il] mebil}amina

[0058] Se calentó una mezcla de [ (2R) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1, -benzodioxin-2-il] metil-4-metilbencenosulfona-to (0,5 g, 1,42 mmol) y cis-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ci-clopentilamina (0,24 g, 1,1 mmol) en DMSO anhidro (10 mi) a 80°C durante 30 h. Se vertió la mezcla de reacción enfriada en aOH acuoso 1 N (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío, para obtener 0,5 g de producto bruto. La cromatografía instantánea en gel de sílice (MeOH al 10%/acetato de etilo) dio 0,2 g (48%) del compuesto del título como un aceite espeso, que se convirtió en su sal clorhidrato (0,195 g) : MS (ESI) m/z 397 [ +H] + . Análisis elemental para: C23H25FW203 · HCl Calculado: C, 63, 81; H, 6,05; N, 6,47. Encontrado : C, 63,66; H, 5,98; N, 6,47.

[0059] Se separaron los diastereómeros de una muestra de 120 mg del compuesto anterior por HPLC quiral preparatoria (Chiralpak AD 25 x 2 cm, etanol) . Isómero A; RT = 7,26 min. Se convirtió N- [ (IR*, 3S*) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metiljamina en su sal clorhidrato (sólido de color blanco sucio) : [cc]D - 44,95° (c 1,0, MeOH), MS (ESI) m/z 397 [M+H] + . Isómero B; RT = 9,98 min. Se convirtió N- [ (1S*,3R*) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il] metiljamina en su sal clorhidrato (sólido de color beige) : [a] D - 46,04° (c 1,0, MeOH), MS (ESI) m/z 397 [M+H] + .

EJEMPLO 2 N- [ (trans-3- (5-Fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8- metoxi-2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-2 -il]metil}amina

[0060] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Ejemplo 1 usando trans-3- (5- fluoro-lH-indol-3 -il) ciclopentilamina, para obtener 0,16 g (40%) de compuesto del título como su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 397 [M+H] + . Análisis elemental para: C23H2SFN203 · HC1 -0,5 H20 Calculado: C, 62,51; H, 6,16; N, 6,34. Encontrado : C, 62,71; H, 5,87; N, 6,50.

[0061] Se separaron los diastereómeros de una muestra de 120 mg del compuesto anterior por HPLC quiral preparatoria (Chiralpak AD 25 x 2 era, etanol) . Isómero A: RT = 16,4 min. Se convirtió N- [ (1S* ,3S*)-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2 -il] metil } mina en su sal clorhidrato (sólido de color beige) : [a] D - 30,01° (c 1,0, MeOH) , MS (ESI) m/z 397 [M+H]+. Isómero B: RT = 18,4 min. Se convirtió N- [ (IR*, 3R*) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro- 1 , 4-benzodioxin-2-il] metil } mina en su sal fumarato (sólido de color beige) : [a]D - 53,00° (c 1,0, MeOH), MS (ESI) m/z 397 [M+H] + . EJEMPLO 3 N- [ (cis) -3- (5-Fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il] -metil}amina

[0062] Se preparó este compuesto de una forma similar a la del Ejemplo 1 usando cis-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3 -il) ciclopentilamina, para obtener 0,085 g (19%) del compuesto del título como su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 411 [M+H] + .

Análisis elemental para: C24H27FI\T203 - HCl -0,25 H20 Calculado: C, 63,85; H, 6,36; N, 6,21. Encontrado : C, 63,50; H, 6,33; N, 6,21. EJEMPLO 4 N- [ (trans) -3- (5-Fl oro-l-metil-lH-indol-3 -il) ciclopen-til] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2,3-di-iidro-l/4-benzodioxin-2-il]metil}amina

[0063] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Ejemplo 1 usando trans-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3 -il) ciclopentilamina, para obtener 0,1 g (30%) del compuesto del título como su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 411 [ +H] + . Análisis elemental para : C24H27FN203 · HCl -0,75 H20 Calculado: C, 62,60; H, 6,46; N, 6,08. Encontrado : C, 62,75; H, 6,28; N, 6,17. EJEMPLO 5 H-{ [ (2S) -8-Etoxi-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il3metil}-N- [ (cis) -3- (5-£luoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] amina

[0064] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Ejemplo 1 usando 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -8-etoxi-2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-il] metilo (0,25 g, 0,68 mmol) y cis-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ci-clopentilamina (0,3 g, 1,38 mmol), para obtener 0,16 g (64%) del compuesto del título como su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 411 [M+H] + . Análisis elemental para: C24H27FN203 -HCl · 0 , 25 H20 Calculado: C, 63,85; H, 6,36; N, 6,21. Encontrado : C, 63,71; H, 6,24; N, 6,19. EJEMPLO 6 N-{ [ (2S) -8-Eboxi-2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-2 -il] metil} -N- { (trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) ciclopentilamina

[0065] Se preparó este compuesto del mismo modo que para el Ejemplo 1 usando 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) - 8-etoxi-2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-2-il] metilo (0,25 g, 0,68 mmol) y trans-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ci-clopentilamina (0,3 g, 1,38 mmol), para obtener 0,16 g (64%) del compuesto del títu-lo como su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 411 [M+H] + . Análisis elemental para: C24H27FN203 · HCl -0,5 H20 Calculado: C, 63,22; H, 6,41; N, 6,14. Encontrado : C, 63,40; H, 6,54; N, 6,28. EJEMPLO 7 3- [3- ({ [ (2S) -8- eboxi-2/3-dihidro-l/4-benzodioxin-2- il]metil}amino) ciclopentil] -lH-indol- 5 -carbonitrilo

[0066] A una mezcla de [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-2-il] metilamina (0,18 g, 0,98 mmol) , 3- (3-oxociclopentil) -lH-indol-5-carbonitrilo (0,35 g, 1,56 mraol) y ácido acético glacial (0,15 mi) en dicloroetano (10 mi) a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 g, 1,42 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, se vertió la mezcla en una solución acuosa de NaHC03 al 5% (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, para obtener 0,46 g de producto bruto. La cromatografía instan-tánea en Si02 (NH3 2 M en MeOH al 5%/acetato de etilo) dio 0,12 g (32%) del isómero (S)-cis (primero en eluir) y 0,06 g (16%) del isómero (S)-trans. Isomero A: Se convirtió 3- [ (cis) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -1H-indol -5- carbonitrilo en su sal clorhidrato (sólido de color blanco) : MS (ESI) m/z 404 [M+H] + . Análisis elemental para: C24H2SN303 -HCl · 0 , 25 H20 Calculado: C, 64,86; H, 6,01; N, 9,45. Encontrado: C, 64,72; H, 6,02; N, 9,36. Isómero B; Se convirtió 3- [ (trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1, -benzodioxin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -1H-indol-5- carbonitrilo en su sal clorhidrato: MS (ESI) m/z 404 [M+H] + . Análisis elemental para: C24H25N303 · HCl -1,75 H20 Calculado: C, 61,14; H, 6,31; N, 8,19. Encontrado: C, 60,93; H, 5,88; N, 8,77. EJEMPLO 8 3- [3- ({ [ (2S) -8-Metoxi-2,3-dihidro-lf 4 -benzodioxin-2 -il] - metil}amino) ciclopentil] -l-metil-lH-indol-5-carbonitrilo

[0067] Se preparó este compuesto de un modo similar al del Ejemplo 7 usando l-metil-3- (3-oxociclopentil) -lH-indol-5-carbonitrilo, para obtener 0,5 g del producto bruto. La cromatografía instantánea en Si02 (NH3 2 M en MeOH al 5%/acetato de etilo) dio. 0,43 g de una mezcla de isómeros. Se separaron los isómeros (S)-cis y (S)-trans por HPLC pre . (Primesphere 10 Sil, 5 x 25 cm, MeOH al 3%/CH2Cl2) , obteniéndose 0,17 g (40%) del compuesto (S) -cis) (primer en eluir) y 0,065 g (15%) del compuesto (S)-trans. Isómero A: Se convirtió 3-[(cis)-3-({[(2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-il] metil } amino) ciclopentil] -1-metil-lH-indol-5-carbonitrilo en su sal clorhidrato (sólido de color blanco): MS (ESI) m/z 418[M+H] + . Análisis elemental para: C2SH27N303 -HC1 ¦ 0 , 75 H20 Calculado: C, 64,23; H, 6,36; N, 8,99. Encontrado : C, 64,30; H, 6,39; N, 8,95. Isómero B: Se convirtió 3- [ (trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-2-ilj metil} amino) ciclopen-til] -1-metil-lH-indol-5-carbonitrilo en su sal clorhidrato (sólido blanco): MS (ESI) m/z 418 [M+H]+. Análisis elemental para: C2SH27N303 ¦ HCl · 0 , 25 H20 Calculado: C, 65,49; H, 6,27; N, 9,17. Encontrado : C, 65,47; H, 6,26; N, 9,16.

[0068] Cuando se utilizan aquí rangos para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o para propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de realizaciones específicas de rangos pretenden quedar incluidas.

[0069] Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicación citadas o descritas en este documento son aquí incorporadas a modo de referencia en su totalidad.

[0070] Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer numerosos cambios y modificaciones en las realizaciones preferidas de la invención y que dichos cambios y mo- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I: donde : R' , R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, alcóxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o al- canosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2, tomados conjuntamente, forman metilendioxi , etilendioxi o propilendioxi; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 a 3 ; n es 1 ó 2; p es 0 a 3 , con la condición de que, cuando p es 0, entonces m y n no puedan ser 2; Q es un resto heteroarilo seleccionado entre:

Claims (35)

1. 31 dificaciones pueden ser realizados sin desviarse del espíritu de la invención. Se pretende, por lo tanto, que las reivindicaciones adjuntas cubran todas esas variaciones equivalentes en la medida en que queden dentro del espíritu y alcance de la invención.
2. R4, Rs, R6 y R7 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, trifluorometi- lo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6: átomos de carbono o ' alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono; X es NR8, O o S, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, car-boxamido, trifluorometilo, amino, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, donde R1 es alcoxi de uno a seis átomos de carbono y está unido a la posición 8 del resto de benzodioxa-no .
4. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es hidrógeno.
5. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4, R5, Rs y R7 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono.
6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4, Rs, Rs y R7 son independientemente hidrógeno, halo o ciano.
7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , donde m y n son independientemente 1 ó 2.
8. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , donde m es 1 y n es 2.
9. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde p es 0 ó 1.
10. 10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , donde p es 0.
11. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde X es NR8 y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos .
12. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivin-dicaciones 1 a 11, donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 carbonos .
13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (1R,3S) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2-il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (1S,3R) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 -il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-2-il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (1S,3S) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , -benzodioxin-2-il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (1R,3R) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2 -il] metil } -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, que es N- [ (cis) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopen-til] -N- { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-2-il] -metil }amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
20. 20. El compuesto de la reivindicación 1, que es N~ [ (trans) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclo-pentil] -N-{ [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2 -il] metil}amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
21. 21. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3- [ (cis) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodio~xin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -lH-indol-5-carbonitrilo o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
22. 22. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3- [ (trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzo-dioxin-2 -il] metil Jamino) ciclopentil] -lH-indol-5-carboni-trilo o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable .
23. 23. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3- [ (cis) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodio-xin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -l-metil-lH-indol-5-car-bonitrilo o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
24. 24. El compuesto de la reivindicación 1, que es 3- [ (trans) -3- ( { [ (2S) -8-metoxi-2 , 3-dihidro-l, 4-benzo-dioxin-2-il] metil }amino) ciclopentil] -l-metil-lH-indol-5-carbonitrilo o una sal de la misma f rmacéuticamente aceptable.
25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, que es N-{ [ (2S) -8-etoxi-2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il] me-til } -N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
26. 26. El compuesto de la reivindicación 1, que es N-{ [ (2S) -8-etoxi-2, 3-dihidro-l, 4~benzodioxin-2-il] me-til} -N-[ (trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -amina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable .
27. 27. Un método de tratamiento de un sujeto que su-fre de una condición seleccionada entre depresión, ansiedad, trastorno del pánico, trastorno del estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la ingestión de alimentos, rubor vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol y disfunción sexual, consistente en la etapa de: administrar a dicho sujeto que sufre de dicha condición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I : donde : R' , R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o al- canosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2, tomados conjuntamente, forman metilendioxi , etilendioxi o propilendioxi; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 a 3 ; n es 1 ó 2 ; p es 0 a 3 , con la condición de que, cuando p es" 0, entonces m y n no puedan ser 2; Q es un resto heteroarxlo seleccionado entre: R4, Rs, Rs y R7 son independientemente selecciona- • dos entre hidrógeno, halo, ciano, trifluorometi- lo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono; X es NR8, O o S, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
28. 28. El método de la reivindicación 27, donde la condición es la depresión.
29. 29. El método de la reivindicación 27, donde la condición es seleccionada entre el grupo consistente en tras-torno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social.
30. 30. Un método de tratamiento de un sujeto que sufre de una condición seleccionada entre depresión, ansiedad, trastorno del pánico, trastorno del estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la ingestión de alimentos, rubor vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol y disfunción sexual, que consiste en proporcionar al sujeto que sufre de dicha condición una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 13.
31. 31. Una composición farmacéutica consistente en una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I: donde : R' , R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o al- canosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R2, tomados conjuntamente, forman metilendioxi , etilendioxi o propilendioxi ; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; m es 1 a 3 ; n es 1 ó 2 ; p es 0 a 3 , con la condición de que, cuando p es 0 , entonces m y n no puedan ser 2 ; Q es un resto heteroarilo seleccionado entre: R Rü Rs y R7 son independientemente seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono; X es NR8, O o S, y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .
32. 32. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso como medicamento.
33. 33. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, la ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno del estrés post-traumático, el trastorno disfórico premenstrual, el trastorno de déficit de atención, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad generalizada, la obesidad, los trastornos de la ingestión de alimentos, el rubor vasomotor, la adicción a la cocaína y al alcohol y la disfunción sexual.
34. 34. Uso según la reivindicación 33, donde la condición es la depresión.
35. 35. Uso según la reivindicación 33, donde la condición es seleccionada entre el grupo consistente en trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del pánico, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social.