CN1681807A - 2,3－二氢－1,4－苯并二噁烷的抗抑郁环烷基胺衍生物 - Google Patents

2,3－二氢－1,4－苯并二噁烷的抗抑郁环烷基胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种式I的化合物：其用于治疗抑郁症(包括但不限于重郁症、儿童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症(也称为经前综合症)、注意力不足紊乱症(过动及非过动)、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症如厌食症和暴食症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒、性功能障碍及相关疾病。

Description

2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷的抗抑郁环烷基胺衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求是2002年9月12日提交的美国申请序列号60/410,169的优先权，在此引入其全部公开内容作为参考。
发明背景
重郁症是影响超过5％人口的严重健康问题，其影响为人寿命的15-20％时间。
选择性血清素再吸收抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病中已取得了成功，并成为最常用的药物。但是它们具有缓慢的起始作用，经常需要几周时间以发挥它们完全的治疗效果。此外，它们对小于三分之二的患者是有效的。
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)用于治疗抑郁症和其他病症是公知的。SSRI通过阻断神经元对血清素的再吸收起作用，从而提高了血清素在突触空间中的浓度，并由此提高了突触后的血清素受体活性。
然而，尽管单剂量SSRI可以抑制神经元血清素传递子，从而预期可提高突触的血清素，但在临床改进实现之前需要长期治疗。
已证实SSRT可提高血清素细胞体附近的血清素水平，而过量的血清素会活化突触前自身受体(5HT1A受体)，使在主前脑中释放的血清素降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁剂诱导的突触血清素的增加。
5HT1A拮抗剂将限制这种负反馈，并提高血清素再吸收机制的功效(Perez，V.等人，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这种复合治疗被预期可以加速血清素再吸收抑制剂的作用。
由此，高度需要提供改进的化合物，其可抑制血清素再吸收并且是5HT1A受体的拮抗剂。
发明说明
根据本发明，提供一种新的式I的抗抑郁药或其药物可接受盐：
Figure A0382166600101
其中
R’、R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；或R1和R2一起形成亚甲基二氧、业乙基二氧或亚丙基二氧；
R3是氢或1～6个碳原子的烷基；
m是1～3；
n是1或2；p是0～3
条件是当p是0时，m和n都不可是2；
Q选自如下的杂芳基部分：
Figure A0382166600102
R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基；
X是NR8、O或S；及
R8是氢或1～6个碳原子的烷基。
在这些化合物中优选的是如下的那些，其中R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、三氟甲基、氨基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基；R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基；m和n独立地是1或2；p是0或1，条件是当p是0时，m和n都不可是2；X和R8按如上所定义的。
最优选的是下面的那些例子，其中R1是1～6个碳原子的烷氧基，并与苯并二噁烷部分的位8相连，R2是氢，R4、R5和R6和R7独立地是是氢、卤素或氰基；m是1；n是2；p是0；X是NR8，R8和R3独立地是氢或1～3个碳原子的烷基。
Q的实例是3-吲哚，例如其中R5是氟或氰基，R4、R6和R7是氢。
本发明涉及2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷的R和S立体异构体，及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，如果未指明2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷的绝对构象，那么本发明的产物名称意图包括单独的R和S对映异构体及二者的混合物。在本发明某些实施方案中，2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷部分的S构象是优选的。
可以理解，二取代的环烷基环上的取代基可以按顺式或反式的相对立体化学排列。更进一步可以理解地是，当m是1且n是2时，本发明环戊基部分除了2-氨基甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷的不对称碳原子外还含有两个不对称个碳原子。因此，除了顺式和反式环戊基胺异构体，环戊基胺部分还可是其他立体异构体。因此，本申请包括环烷基胺部分的所有立体异构体，包括单独的或混合物。此外，本申请涉及本发明化合物的所有可能的非对映异构体，包括单独的或混合物。
如果单个立体异构体是优选的，那么在某些实施方案中可基本上不含有相应的对映异构体或非对映异构体。由此，基本上不含有相应的对映异构体或非对映异构体的单个立体异构体指通过分离技术分离的化合物或被制备成不含有相应对映异构体或非对映异构体的化合物。本文中″基本上不含有″指化合物由明显占较大比例的一种立体异构体组成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90wt.％的优选立体异构体组成。在本发明其他实施方案中，化合物由至少约99wt.％的优选立体异构体组成。优选的立体异构体可用本领域所属技术人员公知的任何方法从外消旋混合物或非对映异构体混合物中分离，包括高性能液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶或按本文所述方法制备。例如参见Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，1972)。
本文中″烷基″指脂肪烃链，包括直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指1～3个碳原子的烷基。
本文中″烷酰氨基″指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″烷酰氧基″指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″烷磺酰氨基″指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1～6个碳原子的烷基。
本文中″烷氧基″指基团R-O-，其中R是1～6个碳原子的烷基。
本文中″酰胺基″指基团NH2-C(＝O)-。
本文中″烷氧羰基″指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1～5个碳原子的烷基。
本文中″卤素″指氯、溴、氟和碘。
药物可接受盐是衍生于有机和无机酸的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和相似公知的可接受酸。
式I化合物的具体实例是：
N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(1R，3S)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(1S，3R)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(1S，3S)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(1R，3R)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(顺式)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
N-[(反式)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺；
3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈；
3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；
3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；
N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺；
N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-N-[(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺。
本发明化合物可根据下面的一般说明和具体实例制备。除非别有所指，所用变体如式I所示。具体而言(方案1)，如下所示，将适合取代的环烷基胺与适合取代的甲苯磺酸苯并二噁烷甲酯(例如R是4-甲基苯基或4-溴苯基)或溴化物在溶剂如二甲基亚砜中混合，并加热至70-100℃的温度达几小时。可选择地，可用适合取代的苯并二噁烷羧酸氯化物化使环烷基胺酰基化，再用适合的还原剂(如氢化铝锂或硼烷/THF)将得到的酰胺还原成胺。可选择地，可在还原剂(如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下使适合取代的环烷基胺与适合取代的苯并二噁烷甲醛化合。
Figure A0382166600151
                         方案1
另一种制备方法如下所示(方案2)，包括在还原剂存在下使适合取代的苯并二噁烷基甲基胺与适合的环烷酮化合。具体而言，在适合的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中使适合取代的甲苯磺酸苯并二噁烷甲基酯或溴化物与叠氮化钠或叠氮化钾反应转化成相应的叠氮化物。然后通过本领域所属技术人员公知的方法可方便地将叠氮化物转化成伯胺，如用钯/碳氢化。然后在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下使胺与适合取代的环戊酮化合，得到本发明其中R3是氢的化合物。
Figure A0382166600152
                         方案2
其中R3是烷基的化合物可按上述方案1制备，或可选择地通过在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下使其中R3是氢的式I化合物与适合的醛或酮反应来制备，如下面的方案3所示。
                         方案3
制备本发明化合物所需的甲苯磺酸苯并二噁烷甲基酯和卤化物是公知的化合物，或可通过下面(方案4)的方法(1)从适合取代的水杨醛制备。在适合碱存在下用表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯烷基化水杨醛。然后通过Baeyer-Villager过程使醛部分转化成苯酚，通过用碱如碳酸钾处理环化成苯并二噁烷甲醇。通过用对甲苯磺酰氯和叔胺碱处理使醇转化成甲苯磺酸酯或溴化物。可选择地(2)，可用适合的保护基如苄基保护取代的水杨醛，再使醛转化成上述的酚。通过用表卤代醇或芳基磺酸缩水甘油酯使酚转化成缩水甘油醚，通过在碳酸氢钠存在下转移氢化在单个步骤中进行脱保护和环化。从而制备上述的溴化物或甲苯磺酸酯。或者，可按下述的过程(3)从适合取代的愈创木酚制备苯并二噁烷甲基溴化物。用芳基磺酸缩水甘油酯或表卤代醇按上述烷基化愈创木酚。然后通过用48％HBr处理使甲基醚裂解；这也可将环氧化物转化成溴代醇。通过Mitsonobu过程可直接环化成苯并二噁烷甲基溴化物。通过常规方法可使本发明的化合物转化成它们的对映异构体，或优选地在上述过程中通过用3-硝基苯磺酸(2R)-(-)缩水甘油酯或甲苯磺酸(2R)-(-)缩水甘油酯(对于S苯并二噁烷甲基胺而言)或3-硝基苯磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯或甲苯磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯(对于R对映异构体而言)替代表氯醇直接制备。
Figure A0382166600171
                         方案4
与方案1相关的取代的环烷基胺可按方案5所示的制备。具体而言，在适合的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下使适合取代的环烷酮与仲胺(R’是氢)或叔胺(R’是烷基)反应，得到环烷基胺。在此方法中，胺可以是上述的苯并二噁烷甲胺(方案2)，从而得到本发明的标题化合物。可选择地，方案5的还原氨化可制备中间体环烷基胺，然后按方案1所述的与适合取代的甲苯磺酸苯并二噁烷甲基酯或溴化物反应，得到本发明的标题化合物。
                         方案5
其中R3是氢的中间体环烷基胺可按如下制备：在方案5的还原氨化中使用苄基胺(R是苄基)，然后在回流甲醇中使用甲酸铵和钯/碳进行转移氢化使胺脱苄基(方案6)。
                         方案6
本发明某些化合物需要的中间体3-吲哚基环戊酮可按方案7所示的进行制备。具体而言，在Lewis酸存在下使适合取代的吲哚与环戊酮反应，得到相应的3-吲哚基-3--环戊酮。
Figure A0382166600183
                         方案7
使用与Cheetham等人(Neuropharmacol.32：737，1993)相似的方法确定本发明的化合物对血清素转运子的亲合力。使用分离结合的3H-帕罗西汀(paroxetine)的Tom Tech过滤装置和定量结合放射能的Wallac1205 Beta PLATE计数器确定在雄性大鼠前脑膜放置3H-帕罗西汀的化合物能力。对于标准临床抗抑郁剂确定的Ki′s对于氟西汀(fluoxetine)是1.96nM，对于盐酸丙咪嗪(imipramine)是14.2nM，对于zimelidine是67.6nM。已发现在大鼠前脑皮层中束缚的3H-帕罗西汀和3H-血清素吸收抑制间有强烈的关联性。
根据对Hall等人的方法的改进(J.Neurochem.44，1685(1985))，通过测试所保护的化合物在5HT1A血清素受体中放置[3H]8-OH-DPAT(三丙基氨基-萘满)的能力确定血清素5HT1A受体的较高亲合力，其利用人5HT1A受体稳定转染的CHO细胞。本发明化合物的5HT1A亲合力在下面记录为Ki′s。
通过使用相似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)所用的35S-GTPγS束缚分析确定在5HT1A受体处的拮抗剂活性，其中确定测试化合物影响35S-GTPγS与含有克隆人5HT1A受体的膜的结合能力。激动剂使结合增强，而拮抗剂未产生增强，而是逆转了标准激动剂8-OH-DPAT的作用。测试化合物的最大抑制作用表示为Imax，而其能力定义为IC50。
在下面三个段落中说明三种标准实验测试过程的结果，如下：
    5-HT转运子亲合力   5HT1A受体亲合力     5HT1A功能
  化合物     Ki(nM)   Ki(nM)     IC50(nM)(Imax)
  实施例1     1.07   5.82     55(100)
  实施例1-异构体A     1.28   7.52     30(78)
  实施例1-异构体B     1.92   3.61     22(100)
   实施例2     0.60     14.46     7(99)
   实施例2-异构体A     1.00     23.60     375(84)
   实施例2-异构体B     0.80     2.05     76(32)
   实施例3     12.0     10.75     152(64)
   实施例4     3.86     3.02     53(79)
   实施例5     0.60     8.09     105(48)
   实施例6     0.43     25.2     359(25)
   实施例7-异构体A     0.64     5.29     nd
   实施例7-异构体B     0.57     9.62     24(56)
   实施例8-异构体A     6.00     12.6     EC50＝23(Emax＝64)
   实施例8-异构体B     8.00     25.5     nd
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林(sertraline)相同，本发明的化合物具有潜在阻断再吸收脑神经传递素血清素的能力。从而它们可用于治疗通常通过给药选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)抗抑郁剂而治疗的疾病，如抑郁症(包括但不限于重郁症、儿童抑郁症和精神抑郁症)、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症(也称为经前综合症)、注意力不足紊乱症(过动及非过动)、强迫症(包括但不限于拔毛症)、强迫神经症(包括但不限于孤独症)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症如厌食症和暴食症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒、性功能障碍(包括但不限于早泄)、失禁(包括但不限于大便失禁、急迫性尿失禁、满溢性尿失禁、被动性尿失禁、逆流性尿失禁、应力性尿失禁、排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背痛、幻肢痛、神经痛如糖尿病性神经病和疱疹性神经病)及相关疾病。此外，本发明的化合物对大脑5HT1A血清素受体有强大的亲合力及拮抗活性。使用药物混合物(例如氟西汀和心得乐)的最近临床实验表明对治疗组合的SSRI活性和5HT1A拮抗性的抗抑郁功效的更快速发作(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等人，1996；M.B.Tome等人，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗抑郁症是极有趣和有用的。
本发明也包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病或健康状况的药物组合物，其包括至少一种式I的化合物、其混合物、或其药物盐和药物可接受载体。根据可接受的制药过程制备这种组合物，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)所公开的。药物可接受载体是与制剂中的其他成分相容并且是生物可接受的那些。
本发明的化合物可通过口服或肠胃外给药，可以纯物或与常规药物载体混合物的形式给药。适合的固体载体可以包括一种或多种物质，其可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、结合剂、片剂崩解剂或封囊材料。在粉末时，载体是精细分散的固体，其可与精细分散的活性成分混合。在片剂时，活性成分与具有适合比例的压缩性能的载体混合，并压缩成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选含有达到99％的活性成分。适合的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、云母、糖、乳糖、环糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、药酒。f本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受液体载体中，如水、有机溶剂、二者混合物或药物可接受油或脂肪中。液体载体可含有其他适合的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或肠胃外给药的液体载体的适合实例包括水(特别是含有上述添加剂的水，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括单元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物，及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药而言，载体也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。消毒的液体载体被用于肠胃外给药的消毒液体形式的组合物中。
消毒溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、腹腔内或皮下注射给药。消毒溶液也可通过静脉给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
优选地，药物组合物是单位剂量形成，如片剂、药丸、粉末、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂。在这种形式时，组合物可再分成含有适合量的活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例中包装的粉末、小瓶、安瓿、再装填的注射器或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，也可以是包装形式的任何适合量的组合物。
提供给患者的量根据给药的物质、给药目的如预防或治疗、给药方式等变化。在治疗应用时，本发明化合物给药至已患有病症的患者的量足以治愈或至少部分减轻疾病的症状和其并发症。足以实现此目的的量被定义为“治疗有效剂量”。在治疗特定病例中所用的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括患者的情况、大小、年龄和反应方式。通常，起始剂量约为5mg/天，并逐渐增大至日剂量约为150mg/天，以在人体中提供所需的剂量水平。
本文中″提供″指直接给予本发明的化合物或组合物，或给予在体内形成等效量的活性化合物的前药、衍生物或类似物。
本发明包括式I和Ia化合物的前药。本文中前药指在体内通过代谢作用(例如水解)转化成式I的化合物的化合物。各种形式的前药在本领域是公知的，例如公开于Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(Ed.)，Methods in Enzymology，Vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(Ed).Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Joumal of Drug DeliverReviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et Seq.(1988)；及Higuchi和stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)。
下面的实施例阐明了本发明代表性化合物的制备。
中间体1
[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基胺
将4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基酯(0.5g，1.43mmol)和叠氮化钠(0.4g，6.0mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.4g的叠氮化物产物，油状，未经纯化而使用。向叠氮化物(0.4g，mmol)的THF(10mL)溶液中加入三苯基膦(0.8g，3.05mmol)和水(0.3mL)。得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩。残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。在硅胶上快速色谱(在MeOH/乙酸乙酯中的20％2MNH3)，得到0.24g(68％)的标题化合物，粘稠油：MS(ESI)m/z 196[M+H]+。
元素分析：C10H13NO3·0.5H2O
计算值：C，58.81；H，6.91；N，6.86
实验值：C，59.17；H，6.92；N，6.57
中间体2
3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊酮
将5-氟吲哚(6.0g，44.4mmol)和2-环戊-1-酮(4.5mL，53.3mmol)在硝基甲烷(22mL)中的混合物在四氯化碳干冰浴中冷却至-20℃。从加料漏斗中加入三氟化硼乙醚(1.6mL，11.1mmol)和乙醇(2.2mL，43mmol)的混合物。反应混合物在-20℃下2小时，然后用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到9.5g的标题化合物。用乙酸乙酯研磨，得到5.6g(58％)的标题化合物，黄色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶分析样品：mp 119-120℃；MS(ESI)m/z 218[M+H]+。
元素分析：C13H12FNO
计算值：C，71.81；H，5.57；N，6.45
实验值：C，71.52；H，5.41；N，6.35
中间体3
3-(3-氧-环戊基)-1H-吲哚-5-腈
按与中间体2相同的方式制备该化合物，使用5-氰基吲哚(4.26g，30mmol)和2-环戊-]-酮(2.95g，36mmol)得到5.5g(82％)的目标产物：mp 136-138℃；MS(ESI)m/z 224[M]+。
元素分析：C14H12N2O
计算值：C，74.98；H，5.39；N，12.49
实验值：C，74.57；H，5.29；N，12.33
中间体4
3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊酮
在室温下搅拌氢化钠(油中60％分散体，0.335g，8.2mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液。10min内滴加3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊酮(1.5g，6.9mmol)的10mL DMF的溶液。反应混合物在室温下再搅拌30min，然后加入碘甲烷(3.1g，21.8mmol)。在室温下搅拌24小时后，反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.6g的粗产物。在硅胶上快速色谱(50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(81％)的标题化合物，粘稠油，经静置固化。用乙酸乙酯/己烷重结晶分析样品：mp 104-105℃；MS(ESI)m/z 232[M+H]+。
元素分析：C14H14FNO
计算值：C，72.71；H，6.10；N，6.06
实验值：C，72.48；H，5.97；N，5.96
中间体5
1-甲基-3-(3-氧-环戊基)-1H-吲哚-5-腈
按与中间体4相同的方式制备该化合物，使用3-(3-氧-环戊基)-1H-吲哚-5-腈(1.0g，4.45mmol)得到0.6g(57％)的目标产物，白色固体：mp167-168℃；MS(ESI)m/z 238[M]+。
元素分析：CT5HT4N20 0。1H20
计算值：C，75.04；H，5.96；N，11.67
实验值：C，74.87；H，5.92；N，11.59
中间体6
N-苯基-[3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-胺
将3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊酮(1.0g，4.61mmol)、苄基胺(0.54g，5.05mmol)和冰乙酸(0.7mL，1.08mmol)的混合物在室温下搅拌30min。10min内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g，7.11mmol)。反应在室温下搅拌24小时。反应混合物倒入1N NaOH水溶液(80mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机层，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1.5g的粘稠黄色油。
在硅胶上快速色谱(甲醇/乙酸乙酯中的7％2M NH3)，得到0.5g的顺式异构体(最初洗脱)和0.5g的反式异构体。
顺式异构体：MS(ESI)m/z 309[M+H]+
元素分析：C20H21FN2·0.50H2O
计算值：C，75.68；H，6.99；N，8.83
实验值：C，75.91；H，6.67；N，8.70
反式异构体：MS(ESI)m/z 309[M+H]+
元素分析：C20H21FN2
计算值：C，77.89；H，6.86；N，9.08
实验值：C，77.22；H，6.91；N，9.31
中间体7
N-苯基-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺
按与中间体6相同的方式制备该化合物，使用3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊酮(1.25g，5.19mmol)和苄基胺(0.66g，6.2mmol)得到1.7g的目标产物，为顺式和反式异构体的混合物。在硅胶上快速色谱(甲醇/乙酸乙酯中的3％2M NH3)，得到0.4g(23％)的顺式异构体(最初洗脱)和0.45g(27％)的反式异构体。
顺式异构体：MS(ESI)m/z 323[M+H]+
元素分析：C21H23FN2·0.25H2O
计算值：C，77.15；H，7.25；N，8.57
实验值：C，77.38；H，7.19；N，8.53
反式异构体：MS(ESI)m/z 323[M+H]+
元素分析：C21H23FN2·0.10H2O
计算值：C，77.79；H，7.21；N，8.64
实验值：C，77.68；H，6.99；N，8.69
中间体8
顺式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺
将顺式-苄基-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.45g，1.46mmol)、0.2g 10％Pd/C和甲酸铵(1.0g，15.9mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在氮气中回流4小时。冷却反应混合物，用硅藻土过滤，浓缩。残渣用1N NaOH水溶液(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.28g(定量)的标题化合物，粘稠油：MS(ESI)m/z 219[M+H]+。
元素分析：C13H15FN2·0.20H2O
计算值：C，70.37：H，7.00；N，12.63
实验值：C，70.65；H，6.86；N，12.67
中间体9
反式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺
按与中间体8相同的方式制备该化合物，使用反式-苄基-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.45g，1.46mmol)得到0.28g(定量)的标题化合物，粘稠油：MS(ESI)m/z 219[M+H]+。
元素分析：C13H15FN2·0.10H2O
计算值：C，71.54；H，6.93；N，12.83
实验值：C，71.09；H，6.67；N，12.59
中间体10
3-顺式-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺
按与中间体8相同的方式制备该化合物，使用顺式-苄基-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.4g，1.2mmol)得到0.20g(71％)的标题化合物，粘稠油：MS(ESI)m/z 233[M+H]+。
元素分析：C14H17FN2·0.25H2O
计算值：C，71.01；H，7.45；N，11.83
实验值：C，70.75；H，7.49；N，11.61
中间体11
3-反式-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺
按与中间体8相同的方式制备该化合物，使用反式-苄基-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.42g，1.3mmol)，得到0.3g(79％)的标题化合物，粘稠油：MS(ESI)m/z 233[M+H]+。
元素分析：C14H17FN2·0.25H2O
计算值：C，71.01；H，7.45；N，11.83
实验值：C，71.14；H，7.52；N，11.67
实施例1
N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺
将4-甲基苯磺酸[(2R)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基酯(0.5g，1.42mmol)和顺式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基-胺(0.24g，1.1mmol)在无水DMSO(10mL)中的混合物在80℃下加热30h。冷却反应，混合物倒入1N NaOH水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到0.5g的粗产物。在硅胶上快速色谱(10％MeOH/乙酸乙酯)，得到0.2g(48％)的标题化合物，粘稠油，其被转化成其盐酸盐(0.195g)：MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
元素分析：C23H25FN2O3·HCl
计算值：C，63.81；H，6.05；N，6.47
实验值：C，63.66；H，5.98；N，6.47
用制备性手性HPLC(Chiralpak AD 25×2cm，乙醇)分离上面化合物的120mg非对映异构体样品。
异构体A：RT＝7.26min：N-[1R*，3S*]-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺被转化成其盐酸盐(白色固体)：[α]D-44.95°(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
异构体B：RT＝9.98min：N-[(1S*，3R*)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺被转化成其盐酸盐(浅褐色固体)：[α]D-46.04°(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
实施例2
N-(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺
按与实施例1相同的方式制备该化合物，使用反式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺，得到0.16g(40％)的标题化合物，为其盐酸盐：MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
元素分析：C23H25FN2O3·HCl·0.5H2O
计算值：C，62.51；H，6.16；N，6.34
实验值：C，62.71；H，5.87；N，6.50
用制备性手性HPLC(Chiralpak AD 25×2cm，乙醇)分离上面化合物的120mg非对映异构体样品。
异构体A：RT＝16.4min：N-[(1S*，3S*)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺被转化成其盐酸盐(浅褐色固体)：[α]D-30.01°(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z 397[M+H]+。
异构体B：RT＝18.4min：N-[(1R*，3R*)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺被转化成其富马酸盐(浅褐色固体)：[α]D-53.00°(c 1.0，MeOH)；MS(ESI)m/z397[M+H]+。
实施例3
N-[(顺式)-3-(5-氟-1-甲基-1 H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺
按与实施例1相似的方式制备该化合物，使用顺式-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺，得到0.085g(19％)的标题化合物，为其盐酸盐：MS(ESI)m/z 411[M+H]+。
元素分析：C24H27FN2O3·HCl·0.25H2O
计算值：C，63.85；H，6.36；N，6.21
实验值：C，63.50；H，6.33；N，6.21
实施例4
N-[(反式)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺
按与实施例1相同的方式制备该化合物，使用反式-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基胺，得到0.1g(30％)的标题化合物，为其盐酸盐：MS(ESI)m/z 411[M+H]+。
元素分析：C24H27FN2O3·HCl·0.75H2O
计算值：C，62.60：H，6.46；N，6.08
实验值：C，62.75；H，6.28；N，6.17
实施例5
N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺
按与实施例1相同的方式制备该化合物，使用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-乙氧基-2，3-二氢-苯并[1，二噁烷基-2-]甲基酯(0.25g，0.68mmol)和顺式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.3g，1.38mmol)，得到0.16g(64％)的标题化合物，为其盐酸盐：MS(ESI)m/z 411[M+H]+。
元素分析：C24H27FN2O3·HCl·0.25H2O
计算值：C，63.85；H，6.36；N，6.21
实验值：C，63.71；H，6.24；N，6.19
实施例6
N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-N-[(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺
按与实施例1相同的方式制备该化合物，使用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-乙氧基-2，3-二氢-苯并[1，二噁烷基-2-]甲基酯(0.25g，0.68mmol)和反式-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基胺(0.3g，1.38mmol)，得到0.16g(64％)的标题化合物，为其盐酸盐：MS(ESI)m/z 411[M+H]+。
元素分析：C24H27FN2O3·HCl·0.5H2O
计算值：C，63.22；H，6.41；N，6.14
实验值：C，63.40；H，6.54；N，6.28
实施例7
3-[3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈
向室温下[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，二噁烷基-2-]甲基胺(0.18g，0.98mmol)、3-(3-氧-环戊基)-1H-吲哚-5-腈(0.35g，1.56mmol)和冰乙酸(0.15mL)的二氯乙烷(10mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g，1.42mmol)。室温下搅拌24h，混合物倒入5％NaHCO3长溶液(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.46g的粗产物。在SiO2上快速色谱(在MeOH/乙酸乙酯中的5％2M NH3)，得到0.12g(32％)的(S)-顺式异构体(最初洗脱)和0.06g(16％)的(S)-反式异构体。
异构体A：3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)-环戊基]-1H-吲哚-5-腈被转化成其盐酸盐(白色固体)：MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析：C24H25N3O3·HCl·0.25H2O
计算值：C，64.86；H，6.01；N，9.45
实验值：C，64.72；H，6.02；N，9.36
异构体B：3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈被转化成其盐酸盐：MS(ESI)m/z 404[M+H]+。
元素分析：C24H25N3O3·HCl·1.75H2O
计算值：C，61.14；H，6.31；N，8.19
实验值：C，60.93；H，5.88；N，8.77
实施例8
3-[3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈
按与实施例7相似的方式制备该化合物，使用1-甲基-3-(3-氧-环戊基)-1H-吲哚-5-腈，得到0.5g的粗产物。在SiO2上快速色谱(乙酸乙酯中的5％2M NH3/MeOH)，得到0.43g的异构体混合物。用制备性HPLC(Primesphere 10Sil，5×25cm，3％MeOH/CH2Cl2)分离(S)-顺式和(S)-反式异构体，得到0.17g(40％)的(S)-顺式化合物(最初洗脱)和0.065g(15％)的(S)-反式化合物。
异构体A：3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)-环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈被转化成其盐酸盐(白色固体)：MS(ESI)m/z 418[M+H]+。
元素分析：C25H27N3O3·HCl·0.75H2O
计算值：C，64.23；H，6.36；N，8.99
实验值：C，64.30；H，6.39；N，8.95
异构体B：3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}-氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈被转化成其盐酸盐(白色固体)：MS(ESI)m/z 418[M+H]+。
元素分析：C25H27N3O3·HCl·0.25H2O
计算值：C，65.49；H，6.27；N，9.17
实验值：C，65.47；H，6.26；N，9.16
当本文中对于物理性质如分子量、或化学性质如化学配方使用范围时，意图包括具体实施方案的所有范围组合。
本文参考文中引述或公开的每件专利、专利申请或出版物的全部内容。
本领域所属技术人员可以对本发明的优选的实施方案作出多种变化和修改，而这种变化和修改没有脱离本发明的精神。因此，所附的权利要求书覆盖本发明真实精神和范围内的所有等价物。

Claims (35)

1.一种式I的化合物或其药物可接受盐：
Figure A038216660002C1
其中
R’、R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；或R1和R2一起形成亚甲基二氧、亚乙基二氧或亚丙基二氧；
R3是氢或1～6个碳原子的烷基；
m是1～3；
n是1或2；
p是0～3
条件是当p是0时，m和n都不可是2；
Q选自如下的杂芳基部分：
Figure A038216660002C2
R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基；
X是NR8、O或S；及
R8是氢或1～6个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、三氟甲基、氨基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是1～6个碳原子的烷氧基，并与苯并二噁烷部分的8位相连。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、1～6个碳原子的烷基或1～6个碳原子的烷氧基。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素或氰基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中m和n独立地是1或2。
8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中m是1，n是2。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中p是0或1。
10.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中p是0。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物，其中X是NR8，R8是氢或1～3个碳原子的烷基。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物，其中R3是氢或1～3个碳原子的烷基。
13.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
14.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(1R，3S)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(1S，3R)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
16.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
17.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(1S，3S)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(1R，3R)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(顺式)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其是N-[(反式)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚基-3-)环戊基]-N-{[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}胺或其药物可接受盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其是3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其是3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其是3-[(顺式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其是3-[(反式)-3-({[(2S)-8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基-2-]甲基}氨基)环戊基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈或其药物可接受盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其是N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并-二噁烷基-2-]甲基}-N-[(顺式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺或其药物可接受盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其是N-{[(2S)-8-乙氧基-2，3-二氢-1，4-苯并-二噁烷基-2-]甲基}-N-[(反式)-3-(5-氟-1H-吲哚基-3-)环戊基]胺或其药物可接受盐。
27.一种治疗患有选自如下疾病的患者的方法：抑郁症、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症、注意力不足紊乱症、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒及性功能障碍，所述方法包括如下步骤：
给予患有所述疾病的所述患者治疗有效量的式I化合物或其药物可接受盐：
其中
R’、R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；或R1和R2一起形成亚甲基二氧、亚乙基二氧或亚丙基二氧；
R3是氢或1～6个碳原子的烷基；
m是1～3；
n是1或2；
p是0～3
条件是当p是0时，m和n都不可是2；
Q选自如下的杂芳基部分：
R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基；
X是NR8、O或S；及
R8是氢或1～6个碳原子的烷基。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病是抑郁症。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病选自强迫症、恐慌症、一般性焦虑症和社交焦虑症。
30.一种治疗患有选自如下疾病的患者的方法：抑郁症、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症、注意力不足紊乱症、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒及性功能障碍，所述方法包括如下步骤：向患有所述疾病的所述患者提供如权利要求13所述的治疗有效量的式I化合物。
31.一种药物组合物，其包括有效量的式I的化合物或其药物可接受盐及药物可接受载体或赋形剂：
Figure A038216660007C1
其中
R’、R1和R2独立地是氢、卤素、氰基、酰胺基、2～6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基、氨基、其中每个烷基具有1～6个碳原子的单或二烷基氨基、2～6个碳原子的烷酰氨基或1～6个碳原子的烷磺酰氨基；或R1和R2一起形成亚甲基二氧、亚乙基二氧或亚丙基二氧；
R3是氢或1～6个碳原子的烷基；
m是1～3；
n是1或2；
p是0～3
条件是当p是0时，m和n都不可是2；
Q选自如下的杂芳基部分：
R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、1～6个碳原子的烷基、1～6个碳原子的烷氧基、2～6个碳原子的烷酰氧基；
X是NR8、O或S；及
R8是氢或1～6个碳原子的烷基。
32.如权利要求1～26中任一项所述的化合物用作药物。
33.如权利要求1～26中任一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、恐慌症、创伤后压力症、经前焦躁症、注意力不足紊乱症、强迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、饮食失调症、血管收缩症、可卡因和酒精中毒及性功能障碍的药物中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述疾病是抑郁症。
35.如权利要求33所述的用途，其中所述疾病选自强迫症、恐慌症、一般性焦虑症和社交焦虑症。
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