CN1184964C - 羰基氨基衍生物对抗cns障碍的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的羰基氨基衍生物，其中R代表低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基或CF3；R1表示氢或低级烷基；R2和R2彼此独立地表示氢、卤素或硝基；Y表示CH或N；n是0-6；m是0-2；及其药学可接受盐在制备涉及亲代谢性谷氨酸受体的拮抗剂和/或激动剂的疾病的治疗中的应用。

Description

羰基氨基衍生物对抗CNS障碍的应用
本发明涉及下面通式的羰基氨基衍生物及其药学可接受盐的应用
Figure C0081411400041
其中，
R表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基或CF3；
R1表示氢或低级烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或硝基；
Y表示CH或N；
n是0-6；
m是0-2；条件是不包括下式的化合物：
本发明通式I包括下列化学结构：
和
其中取代基R1-R3、R和n与m定义如上。
这些化合物及其盐是已知化合物，并且它们本身或相似结构业已公开在下列文献中：WO 9728005；J.Org.Chem.，62(8)，2594，(1997)；Tetrahedron Letters，38(12)，2113，1997；EP 0 474 589；J.Med.Chem.，32(10)，2318，(1989)和US 3,534,041。但这些文献没有公开下文所述的应用。
现在令人惊奇地发现，通式I的化合物是亲代谢性(metabotropic)谷氨酸受体拮抗剂和/或激动剂。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传递是通过由神经元产生的神经递质与神经受体之间的相互作用来完成
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，它在许多生理过程中起决定作用。谷氨酸依赖型刺激受体分为两大类。第一大类构成配体控制的离子通道。亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)属于第二大类，并且也属于G-蛋白-偶联受体家族。
目前，已知有8种不同的此类GluR受体，而且其中一些具有亚型。基于结构参数、不同的第二信使发信号途径以及对低分子量化合物的不同亲和力，这8种受体可以再划分为三种亚型：mGluR1和mGluR5属于第I类；mGluR2和mGluR3属于第II类；并且mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III类。
属于第一组的亲代谢性谷氨酸受体的配体可以用来治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
其他具有这种关联的可治疗适应症是搭桥术或移植引起的限制脑功能、脑部供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。其他可治疗的适应症是亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合症或药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目的是通式I的化合物及其药学可接受盐在由亲代谢性谷氨酸受体配体的激活引起的疾病的治疗或预防中的应用、含有式I化合物或其药学可接受酸加成盐的药物，以及式I的化合物在制备相应药物中的应用。
本发明范围内优选的式I-1的化合物是那些其中Y是CH的化合物。
下列是此类化合物的实例：
N-戊基-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-己基-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-环丙基甲基-2，2-二苯基-乙酰胺，和
N-己-2-烯基-2，2-二苯基-乙酰胺。
其他优选的化合物是式I的化合物，其中Y是N，例如下列化合物：
(RS)-N-环丙基甲基-2-苯基2-吡啶-2-基-乙酰胺，
(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-N-己基-2-吡啶-2-基-乙酰胺和
(RS)-N-己基-2-(4-硝基苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
本发明除了外消旋体以外还包括所有立体异构体。
本说明书中所用的术语″低级烷基″是指具有1-7个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语″低级烷氧基″是指经氧原子结合的如上定义的低级烷基。
术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
通式I的化合物及其药学可接受盐可以通过所属领域已知的方法制备，譬如通过下面的合成路线：
通过本身已知的方法并且考虑转化为盐的化合物的本质可以制得所述的药学可接受盐。无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于用来形成碱性式I化合物的药学可接受盐。含有碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸类化合物适合用来形成酸性化合物的药学可接受盐。
上面的合成路线给出了由已知化合物制备式I的化合物的概括图。代表性式I的化合物的制备在实施例1-28中详细描述。
如上所述，式I的化合物及其药学可接受盐是亲代谢性谷氨酸受体激动剂和/或拮抗剂，并且可以用来治疗或预防急性和/或慢性神经障碍，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。其他具有这种关联的可治疗适应症是搭桥术或移植引起的限制脑功能、脑部供血不足、脊髓损伤、头损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。其他可治疗的适应症是阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森综合征或药物引起的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺失功能的病症，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟瘾、精神不正常、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的化合物是第I类mGlu受体的激动剂和/或拮抗剂。业已发现，实施例1、2、5、7-10、12-21、23、24和28的化合物是激动剂。其余的化合物被鉴定为是拮抗剂。这些化合物在下面的实验中被测定出具有活性。
本发明的化合物是第I类mGlu受体的激动剂和/或拮抗剂。按照下面实验测定，这些化合物在等于或小于50μlM下，通常是等于或小于1μM，和优选等于或小于0.5μM下表现出活性。
实施例3、4、6、11、22、25、26和27的化合物具有拮抗剂活性，其余的化合物是第I类mGluR的激动剂。
测定出下列的EC50值：
    实施例   EC50(μM)
    2   2.12
    3   12.7
    4   1.0
    7   17.0
    19   2.98
    21   3.13
    26   15.0
实验方法
利用E.-J.Schlaeger和K.Christensen所述的方法(″在无血清悬浮培养基中哺乳动物细胞内瞬时基因的表达，″Cytotechnology，15：1-13，1998)，将得自S.Nakanishi教授(Kyoto，日本)的编码大鼠mGlula受体的cDNA瞬时转染到EBNA细胞中。在细胞与Fluo-3AM(0.5μM终浓度)在37℃下培养1小时，并且随后用试验缓冲液(DMEM，补充有Hank′s盐和20mM HEPES)洗涤4次后，对mGlula转染的EBNA细胞进行[Ca2+]i测定。利用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices Corporat ion，La Jolla，CA，USA)进行[Ca2+]i测定。当化合物被评估为拮抗剂时，它们相对于作为激动剂的10μM的谷氨酸进行试验。
利用非线性曲线拟合软件终端(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，USA)，抑制(拮抗剂或)活化(激动剂)曲线吻合四个参量逻辑方程(parameter logistic equation)，得到EC50、IC50和希尔(Hill)系数。
式I的化合物及其药学可接受盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液。然而，给药也可以经直肠进行，例如以栓剂的形式；或经非肠道给药，例如以注射溶液的形式。
所以，式I的化合物及其药学可接受盐可以与药学惰性的、用于制备药物制剂的无机或有机载体一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体，这取决于活性物质的性质。适合制备溶液和糖浆的载体是，例如水、多元醇、糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等也可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不一定需要。适用于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，所述的药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有其他具有治疗价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其药学可接受盐以及治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，本发明的目的还在于制备这种药物的方法，该方法包括将一种或多种式I的化合物或其药学可接受盐和，如果需要的话，一种或多种其他具有治疗价值的物质以及一种或多种治疗上惰性的载体一起混合为混合剂型。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然应当符合各种特定情况中的个体要求。通常，口服或非肠道给药的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，对于上述所有适应症优选0.1-10mg/kg/天的剂量。对于体重为70kg的成年人来说，日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
实施例1
N-戊基-2，2-二苯基-乙酰胺
向二苯基乙酰氯(1.73mmol)和吡啶(0.28ml，3.46mmol)在二氯甲烷(12ml)中的冷却(0℃)溶液内加入戊胺(0.39ml，2.60mmol)，该反应混合物在室温下搅拌16小时。水处理并且由乙酸乙酯/己烷结晶，得到浅黄色固体的产物，m.p.101℃和MS：m/e＝281(M+)。
实施例2
2，2-二苯基-N-丙基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法、由二苯基乙酰氯和丙胺制备标题化合物，其为浅黄色固体，m.p.90℃和MS：m/e＝254(M+)。
实施例3
2，2-二苯基-N-丙基-丙酰胺
按照实施例1的通用方法、由2，2-二苯基丙酰氯和丙胺制备标题化合物，其为浅黄色固体，m.p.62℃和MS：m/e＝267(M+)。
实施例4
N-戊基-2，2-二苯基-丙酰胺
按照实施例1的通用方法、由2，2-二苯基丙酰氯和戊胺制备标题化合物，其为无色油，MS：m/e＝295(M+)。
实施例5
N-丁基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法、由二苯基乙酰氯和丁胺制备标题化合物，其为白色固体，m.p.96℃和MS：m/e＝268.4(M+H+)。
实施例6
N-丁基-2，2-二苯基-丙酰胺
按照实施例1的通用方法由2，2-二苯基丙酰氯和丁胺该标题化合物，其为无色油，MS：m/e＝2 82.2(M+H+)。
实施例7
N-环丙基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和环丙胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.292℃和MS：m/e＝251(M+)。
实施例8
N-庚基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和庚胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.90℃和MS：m/e＝309(M+)。
实施例9
N-己基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和己胺制备标题化合物，其为米色固体，m.p.100℃和MS：m/e＝296.4 (M+H+)。
实施例10
N-环丙基-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和环丙基甲胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.130℃和MS：m/e＝265(M+)。
实施例11
N-环丙基甲基-2，2-二苯基-丙酰胺
按照实施例1所述的通用方法由2，2-二苯基丙酰氯和环丙基甲胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.38℃和MS：m/e＝279(M+)。
实施例12
N-乙基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和乙胺制备该标题化合物，其为米色固体，m.p.87℃和MS：m/e＝239(M+)。
实施例13
N-烯丙基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和烯丙胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.186℃和MS：m/e＝251(M+)。
实施例14
2，2-二苯基-N-丙-2-炔基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和丙-2-炔基胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.131℃和MS：m/e＝249(M+)。
实施例15
N-(3-甲基-丁基)-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1所述的通用方法由二苯基乙酰氯和3-甲基-丁胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.128℃和MS：m/e＝281(M+)。
实施例16
N-己-2-烯基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和己-2-烯胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.81℃和MS：m/e＝293(M+)。
实施例17
N-己-4-烯基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和己-4-烯胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.85℃和MS：m/e＝293(M+)。
实施例18
N-(5-甲氧基-戊基)-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和5-甲氧基-戊胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.74.2-75.0℃和MS：m/e＝312(M+H+)。
实施例19
N-(4-甲氧基-丁基)-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和4-甲氧基-丁胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.75.5-76.8℃和MS：m/e＝298(M+H+)。
实施例20
N-(2-乙氧基-乙基)-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和2-乙氧基-乙胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.83.5-86.2℃和MS：m/e＝283(M+H+)。
实施例21
2，2-二苯基-N-(2-丙氧基-乙基)-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和2-丙氧基-乙胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.77.8-78.9℃和MS：m/e＝297(M+)。
实施例22
(RS)-N-环丙基甲基-2-苯基-2-吡啶-2-基-乙酰胺
a)向(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(0.051g，0.22mmol)在3ml氨基甲基环丙烷中的溶液内加入4mg(0.02mmol)的无水甲苯磺酸，并且将该反应混合物在83℃(回流)加热16小时。用乙酸乙酯/水处理该水溶液，真空蒸发溶剂，得到产物(0.040g，66％)，其为橙色油，MS：m/e＝295(M+)。
起始原料(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙酸甲酯制备如下：
b)向苯乙腈(5.00g，42.7mmol)和2-氯吡啶(4.85g，42.7mmol)在15ml甲苯中的溶液内分次加入微粉化氨基钠(3.33g，85.4mmol)，使温度保持在20-30℃内。将该混悬液回流6小时。冷却后，加入100ml水，用乙酸乙酯/水处理产物。干燥(MgSO4)和浓缩后，粗产物通过快速色谱在硅胶上用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂纯化，得到3.40g(17.5mmol，41％)的(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙腈，其为白色固体，m.p.89℃和MS：m/e＝194(M+)。
c)室温下将(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙腈(0.928g，4.80mmol)在5ml的浓硫酸中的溶液搅拌过夜。将该混合物倾入100g的冰中，通过加入28％氢氧化钠溶液把pH调至8-9，产物用乙酸乙酯/水提取。干燥(MgSO4)和浓缩后，粗产物通过磺酸色谱在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到0.878g(4.14mmol，86％)的(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙酰胺，其为白色固体，m.p.134℃和MS：m/e＝213.2(M+H+)。
d)将(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙酰胺(0.340g，1.60mmol)溶于HCl/甲醇的饱和溶液中并且在密封容器内回流6小时。将该混合物倾入25g的冰，通过加入28％氢氧化钠溶液把pH调至8-9，并使温度保持在低于10℃，产物用乙酸乙酯/水提取。干燥(MgSO4)和浓缩后，粗产物通过快速色谱在硅胶上用1∶4的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂纯化，得到0.204g(0.939mmol，59％)的(RS)-苯基-吡啶-2-基-乙酸甲酯，其为白色固体，m.p.74℃和MS：m/e＝228.2(M+H+)。
实施例23
(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-N-己基-2-吡啶-2-基-乙酰胺
按照实施例22(a)的通用方法由(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-吡啶-2-基-乙酸甲酯和己胺制备该标题化合物，其为非晶形，MS：m/e＝333.3(M+H+)。
按照实施例22(b-d)的通用方法用(3，4-二氟苯基)-乙腈代替苯乙腈制备起始原料(RS)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-吡啶-2-基-乙酸甲酯。
得到不纯的(RS)-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基-乙腈，其为红色粘性油，MS：m/e＝230(M+)，其可直接用于下步。
得到(RS)-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基-乙酰胺，其为白色固体，m.p.123-124℃，MS：m/e＝248(M+)。
得到(RS)-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯，其为白色固体，MS：m/e＝248(M+)。
实施例24
(RS)-N-己基-2-(4-硝基苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺
按照实施例22(a)的通用方法由(RS)-2-(4-硝基苯基)-2-吡啶-2-基-乙酸甲酯和己胺制备标题化合物，其为黄色粘性油，MS：m/e＝341(M+)。
按照实施例22(b-d)的通用方法用(4-硝基-苯基)-乙腈代替苯乙腈来制备起始原料(RS)-2-(4-硝基苯基)-2-吡啶-2-基-乙酸甲酯。
得到(RS)-(4-硝基苯基)-吡啶-2-基-乙腈，其为暗红色固体，m.p.97-99℃，MS：m/e＝239(M+)。
得到(RS)-(4-硝基苯基)-吡啶-2-基-乙酰胺，其为米色固体，m.p.155-156℃，MS：m/e＝257(M+)。
得到(RS)-(4-硝基苯基）-吡啶-2-基-乙酸甲酯，其为红色粘性油，MS：m/e＝273.2(M+H+)。
实施例25
N-环丁基甲基-2，2-二苯基-丙酰胺
按照实施例1所述的通用方法由2，2-二苯基丙酰氯和环丁基甲基胺制备标题化合物，其为白色固体，m.p.79℃和MS：m/e＝294.4(M+H+)。
实施例26
2，2-二苯基-N-(4，4，4-三氟-丁基)-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和4，4，4-三氟-丁胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.166℃和MS：m/e＝321(M+)。
实施例27
2，2-二苯基-N-(4，4，4-三氟-丁基)-丙酰胺
按照实施例1的通用方法由2，2-二苯基丙酰氯和4，4，4-三氟-丁胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.82℃和MS：m/e＝336.2(M+H+)。
实施例28
N-戊-4-炔基-2，2-二苯基-乙酰胺
按照实施例1的通用方法由二苯基乙酰氯和戊-4-炔基-胺制备该标题化合物，其为白色固体，m.p.90℃和MS：m/e＝278.2(M+H+)。
实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            100
粉状乳糖                            95
白玉米淀粉                          35
聚乙烯吡咯烷酮                      8
羧甲基淀粉钠                        10
硬脂酸镁                            2
                                    片重250
实施例B
以常规方式制备下列组成的片剂：
                                    mg/片
活性成分                            200
粉状乳糖                            100
白色玉米淀粉                        64
聚乙烯吡咯烷酮                      12
羧甲基淀粉钠                        20
硬脂酸镁                            4
                                    片重400
实施例C
制备下列组成的胶囊：
                                    mg/胶囊
活性成分                            50
结晶乳糖                            60
微晶纤维素                          34
滑石                                5
硬脂酸镁                         1
                                 胶囊填充重量150
活性成分具有适当的粒度，结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，筛分，并且此后与滑石和硬脂酸镁混合。将最终的混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊内。

Claims (7)

1.下面通式的化合物及其药学可接受盐在制备用于治疗疾病的药物中的应用，
其中，
R表示C1-C7烷基，C2-C7链烯基，C2-C7炔基，环烷基，C1-C7烷氧基或CF3；
R1表示氢或C1-C7烷基；
R2和R3彼此独立地表示氢或硝基；
Y表示CH或N；
n是0-6；
m是0-2；
该药物含有一种或多种式I的化合物，所述的疾病是指亲代谢性谷氨酸受体配体的治疗适应症。
2.按照权利要求1的下式的化合物的应用，
Figure C008141140002C2
其中R、R1-R3和n及m具有权利要求1所述的的含义。
3.按照权利要求2的式I-1的化合物的应用，其中所述化合物选自
N-戊基-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-己基-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-环丙基甲基-2，2-二苯基-乙酰胺，或
N-己-2-烯基-2，2-二苯基-乙酰胺。
4.按照权利要求1的下式的化合物的应用，
其中R、R1-R3和n及m具有权利要求1的含义。
5.按照权利要求4的式I-2化合物的应用，其中所述化合物选自
(RS)-N-环丙基甲基-2-苯基-2-吡啶-2-基-乙酰胺，或
(RS)-N-己基-2-(4-硝基苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺。
6.一种含有一种或多种如权利要求1-5任一项所定义的化合物或其药学可接受盐和惰性载体的药物组合物，该药物组合物适用于与第I类新代谢性谷氨酸受体配体有关的治疗适应症。
7.按照权利要求6的药物组合物，其治疗适应症包括治疗或预防急性和/或慢性神经障碍。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101786982A (zh) * 2010-03-30 2010-07-28 华东师范大学 一种合成2-吡啶基苯乙腈的方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399641B1 (en) * 2000-07-13 2002-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists
WO2003004010A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Poseidon Pharmaceuticals A/S Carbonylamino derivatives useful for obtaining immune regulation
AU2003201273A1 (en) 2002-01-04 2003-07-30 Poseidon Pharmaceuticals A/S Potassium channel modulators
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EP2477981A1 (en) 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
AU2011275696B2 (en) 2010-07-09 2016-02-11 Recordati Ireland Limited Novel spiroheterocyclic compounds as mGlu5 antagonists
US9475770B2 (en) 2010-12-17 2016-10-25 Rhodes Technologies Low-temperature synthesis of methylphenidate hydrochloride
CN110372530B (zh) * 2019-08-06 2021-07-30 郑州大学 一种含α取代苯基结构的化合物及其制备方法和消杀剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL129434C (zh) 1966-03-12
EP0474589A1 (de) 1990-08-02 1992-03-11 Ciba-Geigy Ag Orthophenolacetamide
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
JP3197822B2 (ja) 1996-01-31 2001-08-13 株式会社スリオンテック 可逆性感熱記録組成物とそれを用いた書き替え可能な可逆性感熱記録シートおよびカード
WO1997046511A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Coumpounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
EP1042275B1 (en) 1997-12-10 2005-11-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101786982A (zh) * 2010-03-30 2010-07-28 华东师范大学 一种合成2-吡啶基苯乙腈的方法

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