CN1812963A - 用于治疗阿尔茨海默病的N－烷基苯基甲酰胺β分泌酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默病的N－烷基苯基甲酰胺β分泌酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为β分泌酶抑制剂并可用于治疗或预防与β分泌酶有关的疾病(例如阿尔茨海默病)的化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗与β分泌酶有关的这些疾病中的应用。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的N-烷基苯基甲 酰胺β分泌酶抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求对2003年6月30日提交的临时申请NO.60/483,992的优先权。
发明背景
阿尔茨海默病的特征是淀粉样蛋白在脑中以胞外斑块和胞内神经元纤维缠结的形式异常沉积。淀粉样蛋白的积累速度是形成、聚集和从脑中排出速度的组合。一般认为淀粉样蛋白斑块的主要成分是4KD淀粉样蛋白(βA4，也称作Aβ、β蛋白和βAP)，它是尺寸大得多的一种前体蛋白的蛋白酶解产物。该淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，有一个大的胞外结构域，一个跨膜区和一个短的胞质尾区。Aβ结构域包括了APP的胞外和跨膜结构域部分，因此它的释放意味着产生其氨基端和羧基端的两个不同的蛋白酶解活动的存在。至少存在两种从膜中释放出APP并产生可溶性羧基截短形式APP的机制。从膜中释放出APP及其片段的蛋白酶被称作“分泌酶”。大多数APP是由推定的α-分泌酶释放的，它在Aβ蛋白内切割，释放出α-APP并阻止完整的Aβ的释放。一小部分APP是由β-分泌酶释放的，它在靠近Aβ的氨基端处切割并产生含有完整的Aβ结构域的羧基端片断(CTF)。
因此，β-分泌酶或β-位淀粉样前体蛋白切割酶(“BACE”)的活性导致APP的反常切割，产生Aβ和β淀粉样蛋白斑块在脑中的积累，这是阿尔茨海默病的特征
                                                   (见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto et al，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse et al，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，issue of May 3，2002，pp.16278-16284；K.C.Chen and W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的治疗药物可用于治疗阿尔茨海默病。
本发明化合物可用来通过抑制β分泌酶或BACE的活性，从而防止不溶性Aβ的形成和抑制Aβ的产生，治疗阿尔茨海默病。
发明概要
本发明涉及作为β分泌酶和BACE的抑制剂的化合物，它们可用于治疗与β分泌酶有关的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与β分泌酶有关的疾病中的应用。
发明详述
本发明涉及式I化合物及其可药用的盐：
Figure A20048001850100111
其中
R1选自：
(1)未被取代的或被-OR5或-S(O)2-C1-6烷基取代的C1-C6烷基，
(2)氢，
(3)苯基，和
(4)苄基；
R2选自：
(1)氢，
(2)R4-S(O)P-，其中R4独立地选自：(a)未被取代的或被1-6个氟原子取代的C1-6烷基，(b)苯基，和(c)苄基，
(3)R4-S(O)PN(R5)-，其中R5独立地选自：
(a)氢，
(b)未被取代的或被1-6个氟原子取代的-C1-6烷基，
(c)未被取代的或被甲基取代的-C3-6环烷基，
(d)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，和
(e)苄基，
(4)-CN，
(5)-C1-6烷基-CN
(6)卤素
Figure A20048001850100121
其中R8a和R8b独立地选自：
(a)氢，
(b)-CN
(c)卤素，
(d)-C1-6烷基，
(e)-O-R5，
(f)-S-R5，
(g)-CO2R5，和
(h)四唑基，
其中n是1、2、3或4；
R3选自：
Figure A20048001850100123
R6a、R6b和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素
(3)-OR5，
(4)-SR5，和
(5)-C1-6烷基；
R7选自一个键，-CH＝CH-，-O-，-S-和-NH-；
R9和R10独立地选自：
(1)氢，
(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，
(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，和
(5)苄基，
或者R9和R10可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR5或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；
m得立地是0、1或2；
p得立地是0、1或2。
本发明的一项实施方案包括其中R1是C1-6烷基的化合物。
本发明的另一实施方案包括其中R1是甲基的化合物。
本发明的另一实施方案包括其中R1是乙基的化合物。
本发明的另一实施方案包括的化合物中，R2是R4-S(O)2-NR5-，而且R4是选自：
(1)C1-6烷基，
(2)苯基，和
(3)苄基；
R5选自：
(1)C1-6烷基，
(2)苯基，和
(3)苄基，和
(4)氢。
本发明的另一实施方案包括的化合物中，R3是：
Figure A20048001850100141
其中R5是甲基，R6a是H或F，R6b和R6c是氢。
本发明的另一实施方案包括的化合物中，R3是：
本发明的另一实施方案包括其中R9是氢的化合物。
本发明的另一实施方案包括其中R10是C1-6烷基的化合物。
本发明的另一实施方案包括其中R10是异丁基的化合物。
本发明的另一实施方案包括选自以下实施例标题化合物及其可药用盐的一种化合物。
本发明化合物有至少一个不对称中心。可以存在另外的不对称中心，这取决于分子中各取代基的本性。具有不对称中心的化合物形成对映体(旋光异构体)，非对映体(构型异构体)或者二者均形成，这些混合物形式及纯的或部分纯化的化合物形式的所有可能的对映体及非对映体均包括在本发明范围之内。本发明意在包括这些化合物的所有各种异构形式。
对映富集或非对映富集的化合物的独立合成，或其色谱分离，可以如本领域已知地通过适当修改这里所公开的方法来实现。它们的绝对立体化学结构可以利用晶态产物或其衍生的晶态中间体的X-射线晶体学方法确定，如果需要，使用含已知绝对构型的不对称中心的试剂。
需要时可以将化合物的外消旋混合物分离，从而分离出各个对映体。这种分离可以用本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与一种对映纯化合物偶合，形成非对映体混合物，随后用标准方法例如分级结晶法或色谱法，分离各个非对映异构体。该偶合反应常常是用对映纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解掉加入的手性残基将非对映体衍生物转化成纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可以利用本领域熟知的色谱方法，使用手性的固定相直接分离。
或者是，化合物的任何对映体均可利用本领域熟知的方法，用已知构型的旋光纯的起始物或试剂通过立体选择性合成得到。
本发明化合物用方案1中概述的方法制备。
                    方案I
Figure A20048001850100151
参看方案1，N-Boc保护的氨基酸(1-A)与伯胺或伸胺在偶合剂如BOP试剂和胺碱存在下反应，得到N-保护的氨基酰胺(1-B)。在酸性条件例如在乙酸乙酯中用HCl气，除掉该BOC基团。形成的氨基酸酰胺盐(1-C)用Boc保护的苯丙胺醛和还原剂(如氰基硼氢化钠)在甲醇中还原性胺化。产物(1-D)用强酸如HCl气或三氟乙酸处理以除去叔丁氧羰基保护基，得到中间本二胺盐(1-E)。化合物1-E用标准的酰胺偶合步骤，例如利用Bop试剂和一种三烷基胺碱，与苯甲酸衍生物偶合，得到最终化合物(1)。
                方案2
方案2示例说明了合成抑制剂(I)的另一种方法。用标准方法将Boc-Phe还原得到相应的醇(2-B)。形成的醇通过用甲磺酰氯和胺碱(如三乙胺)处理而被活化，用于叠氮化物置换。通过甲磺酸酯(2-C)与过量的叠氮化钠在极性非质子溶剂如DMF中在高温下反应，形成叠氮化物。产物(2-D)用强酸如HCl气处理以除去叔丁氧羰基保护基，得到氨基叠氮化物盐2-E。胺2-E与苯甲酸衍生物的标准的酰胺偶合形成2-F。用膦试剂将叠氮官能基还原，得到2-G，然后用适当取代的溴乙酸酯和碱(例如碳酸钾)烷基化。酯2-H随后用碱例如氢氧化锂皂化，得到相应的羧酸。利用标准的酰胺偶合步骤，例如BOP试剂和一种三烷基胺碱，使化合物2-I与苯甲酸衍生物偶合，得到最终化合物I。
很多种苯甲酸可用于方案1和2，包括其中R2是磺酰胺、砜、酰胺、腈、烷基腈、卤素、苯基和氰基环烷基的实例。方案1和2的苯甲酸的R3一般选自羧基氨基苄基，取代的烯烃，O或N-烷基环丙基，或者烷基醚、烷基硫醚或仲胺。
“基本上纯”一词意味着分离的物质用本领域已知的分析技术分析的纯度至少为90％，优选95％，更优选99％。“可药用的盐”是指由可药用的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸，制得的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在一种以上的晶体结构，并且可以是水合物形式。由可药用的无毒的有机碱衍的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环形胺和碱性离子交换树脂衍生的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羧胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等衍生的盐。当本发明化合物是碱性时，可以由可药用的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
本发明涉及所公开的化合物作为β-分泌酶活性或β位淀粉样前体蛋白切割酶(BACE”)活性的抑制剂在需要这种抑制的患者或对象(如哺乳动物)中的应用，包括施用有效数量的该化合物。术语“β分泌酶”、“β位淀粉样前体蛋白切割酶”和“BACE”在本说明书中可互换地使用。除人类之外，许多其它哺乳动物可以按照本发明的方法治疗。
本发明还涉及一种制造用于抑制人和动物中β分泌酶活性的药物或组合物的方法，包括将本发明的化合物与可药用的载体或稀释剂组合。
本发明化合物可用于治疗、预防、缓解、控制或减小阿尔茨海默病，受淀粉样前体蛋白(也称作SAP)的反常切割介导的其它疾病，以及可以通过抑制β分泌酶治疗或预防的其它病症的危险。这些病症包括轻度认知损伤、第21对染色体三体性综合症(唐氏综合症)、大脑淀粉样血管病、变性病痴呆、荷兰型伴有淀粉样变性的遗传性大脑出血(HCHWA-D)，克罗伊费尔特-雅各布综合症，朊病毒病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，进行性核上性麻庳，头创伤，中风，唐氏综合症，胰腺炎，包涵体肌炎，其它外周性淀粉样变性，糖尿病和动脉粥样硬化。
本发明化合物施用的对象或患者一般是需要抑制β分泌酶的男性或女性的人类，但也可以包括需要抑制β分泌酶活性或治疗上述疾病的其它哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或其它的猿或灵长目动物。
本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合使用，用于本发明化合物有效力的疾病或症状危险的治疗、预防、控制、缓解或减小其中该药物联合比任何一种单独的药物都更安全或更有效。另外，本发明化合物可以和一种或多种能治疗、防止、控制、缓解或减轻本发明化合物的副作用或毒性的危险的其它药物联合使用。这些其它药物可以以通常采用的途径和用量，与本发明化合物同时或顺序地给药。因此，本发明的药物组合物包括除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。该联合药物可以作为单位剂型联合产物的一部分服用，或者是以套药或者治疗方案的形式实施，其中一种或多种另外的药物作为治疗方案的一部分以分离的剂型服用。
本发明化合物与其它药物以单位剂量或套药形式联合的实例包括与以下药物联合：抗阿尔茨海默病药物，例如其它的β分泌酶抑制剂或γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体逆激动剂；抗生素例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐和他克林；或者对于增加本发明化合物的效力、安全、方便性，或降低不良副作用或毒性的受体或酶有影响的其它药物。以上的组合名单只是示例说明，不以任何方式构成限制。
这里使用的“组合物”一词打算包括含有预定数量或比例的特定成分的产物，以及由于该特定成分按照特定数量组合而直接或间接形成的任何产物。与药物组合物有关的这一名词意在包括一种含一种或多种活性组分及任选存在的含惰性成分的一种载体的产物，以及由于任何两种或多种该组分的组合、复合或聚集而直接或间接形成的任何产物。一般来说，药物组合物的制备方法是，将活性组分与液体载体或细分的固体载体或者二者一起均匀和紧密混合，随后若有必要，将产物成型，制成所要的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病过程或症状产生预期的效果。
计划口服的药物组合物可以按照本领域已知的制造药物组合物的任何方法制备，而且这些组合物可以含有选自甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以形成药学上优美可口的制剂。片剂中含有与适合制造片剂的无毒性的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘合剂和润滑剂。片剂可以是未包衣的，也可以用已知技术包衣以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。
口服使用的组合物还可以是其中活性组分与一种惰性固体稀释剂混合的明胶硬胶囊形式，或是其中活性成分与水和油介质混合的软明胶胶囊形式。
水基混悬剂包含着与适合制造水基混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂包括悬浮剂和分散剂或润湿剂。水基混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
油基混悬剂可以通过将活性组分悬浮在植物油或矿物油中来配制。油基混悬剂可含有增稠剂。可以加入甜味剂和风味剂以得到可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂来保存。
适合通过加水制成水基混悬剂的可分散的粉剂和粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、风味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是油/水乳状液的形式，它也可以含有诸如甜味剂和风味剂等赋形剂。
药物组合物还可以是按照已知技术配制的无菌的水基或油基的可注射的混悬剂的形式，也可以是用于直肠给药的栓剂形式。
本发明化合物也可以利用本领域技术人员已知的吸入装置以及吸入方式施用，或是以透皮贴剂的方式施用。
“可药用的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，而且对其接受者无害。
术语“施用”或“服用”一种化合物，应理解为向需要治疗的个体以能向个体体内引入治疗有效形式和治疗有效数量的形式提供一种本发明化合物，包括但不限于：口服剂型，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；可注射的剂型，例如IV、IM或IP等；透皮剂型，包括乳膏、胶冻剂、粉剂或贴剂；口腔含化剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；以及直肠栓剂。
术语“有效数量”或“治疗有效量”是指所研究的化合物能引发组织、系统、动物或人产生研究者、兽医、医生或其它临床医师所期望的生物或医学响应的数量。这里所说的“治疗”是指治疗和预防或是医学症状的预防性治疗，特别是对容易患有这些疾病或障碍的患者。
这里所说的“治疗”是指本发明化合物的任何施用，包括：(1)抑制经受或显示患病病理或症状的动物的疾病(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)缓解经受或显示患病病理或症状的动物的疾病(即，逆转该病理和/或症状)。术语“控制”包括阻止、治疗、根除、缓解或减轻所控制的症状的严重程度。
含本发明化合物的组合物可以方便地以单位剂型形式存在，并且可以用药学领域中公知的任何方法制备。术语“单位剂型”意味着单个剂量，其中所有的活性和非活性组分都结合在合适的体系中，使得患者或向患者施用该药物者可以打开其中包含整个剂量的单个容器或包装，而无需将来自两个或多个容器或包装的任何组分混合。单位剂型的典型实例是用于口服的片剂或胶囊剂，用于注射的单剂量小瓶，或用于直肠给药的栓剂。单位剂型的这个名单不意味着以任何方式构成限制，而只代表单位剂型药学工艺中的典型例子。
含本发明化合物的组合物可以方便地制成套药形式，其中提供两种或多种组分，它们可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等，并配有供患者或向患者施药者制备实际剂型的使用说明。这种套药可以提供其中含有的所有必需的材料和组分，也可以包含必须由患者或向患者施药者独立得到的材料或组分的使用或制备说明。
在治疗、预防、控制、缓解或减轻阿尔茨海默病或本发明化合物化合物适应的其它疾病的危险时，通常在本发明化合物以每kg动物体重约0.1-100mg的日剂量服用时得到令人满意的效果，优选以单次日剂量或每日2-6次分剂量给药，或以缓释形式给药。总日剂量为每kg体重约1.0-2000mg，优选约0.1-20mg。在70kg的成年人的情形，总日剂量一般为约7mg至约1400mg。这一用药方案可以调整以提供最佳的治疗效果。化合物可以按每天1-4次、优选1次或2次的方案服用。
本发明化合物或其可药用盐的具体给药剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本发明的药物组合物可以是其中含约0.5-1000mg，更优选含约0.5-500mg，或者0.5-250mg，或1-100mg活性组分的制剂形式。
但是应该理解，对于任何特定的患者，具体的剂量水平和用药频率可以变化，这将取决于许多因素，包括所用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长短，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食习惯，给药方式和时间，排泄速度，药物联合，具体病症的严重程度和进行治疗的宿主。
本发明化合物作为β分泌酶活性抑制剂的适用性可以用本领域已知的方法证实。酶抑制作用测定如下：
FRET试验：采用均相终点荧光共振能量转移(FRET)试验，底物([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)用BACE 1切割以便从TAMRA中释放出荧光。底物的Km由于溶解度的限制而来测定。典型的反应在100μl总反应体积中含有约30nM酶，1.25μM底物和缓冲剂(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/mL BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁铵)。反应进行30分，使用530nm的激发波长和580nm的发射波长在96孔板LJL Analyst AD中测定TAMRA片断的释放。在这些条件下，被BACE 1加工的底物少于10％。这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达体系中产生的可溶性(排除了跨膜结构域和胞质突出端)人蛋白。为测定化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(配制了四种浓度的抑制剂：1mM、100μM、10μM、1μM)于反应混合物中(最终DMSO浓度为0.8％)培养。所有的实验均在室温下利用上述的标准反应条件进行。为确定化合物的IC50，使用部分性公式Vo/Vi＝1+[I]/[IC50]来预测化合物的抑制效力。解离常数的重复误差一般小于2倍。
HPLC分析：使用被BACE 1切割释放出附着香豆素的N-端片断的底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行均相终点HPLC分析。底物的KM大于100μM，由于底物溶解度的限制无法确定。典型的反应包括约2nM酶，1.0μM底物，和缓冲剂(50mM NaoAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁铵)，总反应体积为100μl。反应进行30分钟，加入25μl的1M Tris-HCl，pH8.0停止反应。将形成的反应混合物装在HPLC上，用5分钟线性梯度使产物与底物分离。在这些条件下，被BACE 1加工的底物小于10％。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达体系中产生的可溶性(排除跨膜结构域和胞质突出端)人蛋白。为测定化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(配制12个浓度的抑制剂，其浓度范围取决于FRET所预测的效力)在反应混合物中培养(最终DMSO浓度为10％)。所有实验均在室温下采用上述的标准反应条件进行。为确定化合物的IC50，用四参数方程进行曲线拟合。解离常数的重复误差一般小于2倍。
具体地说，以下实施例的化合物在上述试验中具有抑制β分泌酶的活性，其IC50一般为约1nM至1μM。这样的结果是化合物作为β分泌酶活性的抑制剂使用的内在活性的指示。
在以下的方案和实施例中示例说明了制备本发明化合物的几种方法。起始物按照本领域已知的或这里示例说明的步骤制备。提供以下实施例以便更全面地了解本发明。这些实施例只供示例说明，不应该认为是以任何方式限制本发明。
                        中间体I
Figure A20048001850100241
步骤A：向含有2.0g(10.0mmol)(S)-N-Boc-氨基丁酸在50ml DCM中的溶液中加入730mg(10.0mmol)异丁胺、4.42(10.0mmol)BOP试剂和4.2ml(24.0mmol)Hunig碱。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后用10％柠檬酸(10ml)、水(10ml)、饱和NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)萃取。有机相用MgSO4干燥，浓缩后色谱分离(1∶1 EtOAc/己烷)，得到2.4g所要的酰胺。
1H NMRδ6.11(bs，1H)，4.96(bs，1H)，3.97(m，1H)，3.O8(m，2H)，1.88(m，1H)，1.80(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(s，9H)，0.95(m，9H).LCMS(M+H)＝259.27
步骤B：将含有溶在40ml EtOAc和4ml MeOH中的1.58g(6.10mmol)Boc酰胺A的0℃溶液用HCl气饱和10分钟。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩成半固态。该残余物用50ml乙醚研制，得到1.10g胺HCl盐，为极具吸湿性的固体。
                            1H NMR(CD3OD)δ3.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.18(m，2H)，1.85(m，3H)，1.01(t，J＝7.8Hz，3H)，0.87(d，6H).LCMS(M+H)＝159.31
步骤C：向含200mg(0.76mmol)(S)-N-Boc-Phe-CHO的5ml甲醇溶液中加入746mg(3.81mmol，5当量)胺B和47.0mg(0.76mmol)NaBH3CN。将形成的溶液在室温下搅拌16小时。除去溶剂，残余物溶在25ml DCM中，用NaHCO3(10ml)和盐水(10ml)洗。蒸发溶剂，色谱分离(EtOAc)得到245mg所要的产物，将其直接用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，5H)，4.84(d，J＝2.4Hz，1H)，4.11(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.11(m，4H)，2.82(m，4H)，1.81(m，4H)，1.43(s，9H)，0.99(t，J＝7.8Hz，3H)，0.82(d，J＝7.7Hz，6H).
步骤D：将含有溶在25ml EtOAc中的得自步骤C的201mg(0.5mmol)Boc胺的0℃溶液，用HCl气饱和5分钟。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，用乙醚研制，得到185mg白色固体的化合物I。
                                                                            1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.15(m，5H)，3.83(m，1H)，3.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.06(m，4H)，2.00(m，2H)，1.77(m，1H)，1.01(t，J＝7.8Hz，3H)，0.88(d，J＝7.8Hz，6H).
                    中间体II
Figure A20048001850100251
与中间体I相似地制备，但是在步骤A中用(S)-N-Boc-氨基戊酸作为胺。
1H NMR(CD3OD)δ8.55(bt，1H)，7.41-7.26(m，5H)，3.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.77(dd，2H)，3.30(d，J＝1.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.5，1.7Hz，1H)，3.03-2.95(m，4H)，1.88(m，2H)，1.77(m，1H)，1.41(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，6H)
                            中间体III
与中间体I相类似地制备，但是用(S)-N-Boc-甲硫氨酸砜作为步骤A中的铵。
1H NMR(CD3OD)δ8.42(bs，1H)，7.44-7.25(m，5H)，4.02(m，1H)，3.83(m，1H)，3.38-3.05(m，7H)，3.00(s，3H)，2.39(bd，2H)，1.77(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H).
                    中间体IV
与中间体I相似地制备，但是用(S)-N-Boc-丙氨酸作为步骤A中的胺。
                                                                                  1H NMR(CD3OD)δ8.41(bt，1H)，7.41-7.26(m，5H)，4.02(m，1H)，3.81(m，2H)，3.40-3.00(m，5H)1.80(m，2H)，1.61(d，J＝6.7Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，6H)
                         中间体V
Figure A20048001850100262
与中间体I相似地制备，但是用(S)-N-Boc-高丝氨酸作为步骤A中的胺。
                                                                            1HNMR(CD3OD)：δ7.37-7.27(m，5H)，4.13(m，1H)，3.99(m，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.38-3.25(m，2H)，3.03(m，2H)，2.89(m 1H)，2.76(d，J＝7.14Hz，2H)，2.14(m，1H)，1.99(m，1H)，1.01(d，J＝6.68Hz，6H).LCMS(M+H)＝308.1
                         实施例1
Figure A20048001850100271
步骤A：在0℃下向5-氨基间苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)在100ml CH2Cl2/吡啶(3∶1)中的搅动的浆体加入甲磺酰氯(1.85ml，23.90mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，结果形成沉淀。过滤收集产物，得到5.14g磺酰胺，为白色固体。
                       1H NMR(DMSO d6)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H).LCMS[M-OCH3]+＝256.16
步骤B：向氢化钠(0.153g，3.83mmol，60％油分散体)在10ml DMF中的溶液加入步骤A中的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，随后加入甲基碘(0.43ml，6.97mmol)。1小时后用水(100ml)猝灭反应，用EtOAc(3×50ml)萃取。有机萃取液用MgSO4干燥并蒸发，得到1.03g N-甲基磺酰胺。
1H NMR(DMSO d6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15
步骤C：将步骤B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶在50ml THF∶MeOH(1∶1)中，冷却至0℃。加入1N NaOH(3.38ml，3.38mmol)，将反应混合物在8小时内温热至室温。用1N HCl(30ml)将溶液酸化，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上纯化(含1％，HOAc的5％MeOH/CHCl3)，得到795mg(82％)一元酸。
1H NMR(DMSO d6)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16
步骤D：将含有133mg(0.46mmol)步骤C的一元酸在5ml CH2Cl2、BOP试剂(0.235g，0.55mmol)、(R)-(+)-4-氟甲基苄胺(76mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.24ml，1.39mmol)中的溶液于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并在硅胶上用柱色谱法分离(90％乙酸乙酯/己烷)，得到71mg苄基酰胺。LCMS(M+H)＝409.27。
步骤E：向179mg(0.438mmol)步骤D的苄基酰胺在10ml THF∶MeOH(1∶1)中的溶液加入2N NaOH(0.66ml，1.32mmol)。将该溶液加热至50℃1小时。冷却后加入1N HCl(20ml)将溶液酸化，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤减压浓缩，得到173g所要的羧酸。
             1H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.11(m，1H)，8.06(m，1H)，7.34(m，5H)，6.47(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(m，1H)，3.37(s，3H)，2.87(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS(M+H)＝395.2
步骤F：向在5ml DCM中含39.5mg(0.10mmol)步骤E的羧酸的溶液加入中间体胺二盐酸盐IV(35.7mg，0.10mmol)、44.2mg(0.10mmol)BOP试剂和0.076ml(0.44mmol)二异丙基乙基胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在后用2×1ml 1N HCl、2×1ml水和1ml盐水萃取。有机相用MgSO4干燥，进行反相色谱分离，得到57.7mg所要的产物，为白色固体。
             1H NMR(CD3OD)δ9.03(d，J＝7.69Hz，1H)，8.90(bs，1H)，8.61(d，J＝8.42Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.44(m，2H)，7.29-7.14(m，7H)，5.19(m，1H)，4.51(bs，1H)，3.86(m，1H)，3.30(s，3H)，3.10(bs，1H)，3.00(s，3H)，2.99-2.87(m，4H)，1.68(m，1H)，1.50(d，J＝7.15Hz，3H)，1.40(d，J＝6.77Hz，3H).LCMS(M+H)＝654.28.
                          实施例2
Figure A20048001850100281
步骤A：向在100ml甲醇中的3-氨基-5-硝基苯甲酸(3.60g，19.78mmol)加入亚硫酰二氯(2.59g，21.76mmol)。将该溶液在65℃加热12小时。减压浓缩，得到4.57g甲酯盐酸盐。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，3.99(s，3H).
步骤B：向3.53g(18.0mmol)步骤A中的氨基酯在100ml CH2Cl2/吡啶(3∶1)中的溶液加入甲磺酰氯(2.07g，18.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后蒸发溶剂。将胶质残余物置于EtOAc(100ml)中，用1N HCl(100ml)酸化，用EtOAc(3×100ml)萃取)。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩，得到3.97g磺酰胺，为灰白色固体。
               1H NMR(CD3OD)δ8.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，3.97(s，3H)，3.09(s，3H).
步骤C：将氢化钠(0.26g，6.55mmol，60％油分散体)悬浮在10mlDMF中，向其中依次加入在10ml DMF中的1.5g(5.45mmol)步骤B的磺酰胺和0.93g(6.55ml)甲基磺。将该溶液于室温下搅拌3小时。用水(250ml)猝灭反应，用EtOAc(3×200ml)萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法纯化，得到1.43g N-甲基磺酰胺。LCMS(M-H2O)＝272.2。
步骤D：将步骤C中的硝基磺酰胺(2.7g，mmol)和0.15g 10％Pd/C在50ml乙醇(含2ml HOAc)中的溶液在室温和氢气氛下搅拌12小时。将混合物经硅藻土垫过滤，浓缩，在硅胶上纯化(100％EtOAc)，得到2.05g所要的苯胺。
                    1H NMR(CD3OD)δ7.29(s，1H)，7.26(s，1H)，6.95(s，1H)，3.87(s，3H)，3.27(sm 3H)，2.89(s，3H).LCMS(M+H)＝258.2
步骤E：将含有0.32g(1.3mmol)步骤D的苯胺、0.33g(2.7mmol)1-溴-2-丁炔和0.35g(2.5mmol)K2CO3的乙腈(12.5ml)溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却，用60ml水稀释。该混合物用EtOAc(3×60ml)萃取。合并的有机物用盐水(60ml)洗，然后干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，用硅胶色谱法纯化(20％-50％EtOAc∶Hex)，得到160.0mg炔基苯胺。LCMS(M+H)＝311.2。
步骤F：将含有83mg(0.27mmol)步骤E的炔基苯胺的3ml MeOH溶液用催化数量的Lindlar催化剂处理，在室温于氢气氛下搅拌10分钟。反应混合物经硅胶塞过滤，减压除去溶剂。用反相HPLC纯化，得到38mg Z-烯基苯胺。LCMS(M+H)＝313.2。
步骤G：将含有38mg(0.12mmol)步骤F的Z-烯基苯胺的2.5mlEtOAc溶液在0℃用58mg(1.3mmol)新鲜制备的重氮甲烷和催化数量的乙酸钯处理，并在0℃搅拌15分钟。反应混合物经硅胶塞过滤。蒸发溶剂，得到34.0mg甲基环丙基甲基苯胺。LCMS(M+H)＝327.2。
步骤H：向在5ml THF∶MeOH(1∶1)中的34mg(0.10mmol)步骤G的甲基环丙基甲基苯胺加入2N NaOH(0.15ml，0.30mmol)。将溶液加热至50℃1小时。冷却后用1N HCl(20ml)将溶液酸化，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到0.020g所要的羧酸。LCMS(M+H)＝313.2。
步骤I：将含有31.3mg(0.10mmol)步骤H的羧酸、37.6mg(0.1mmol)中间体二胺II、44.4mg(0.1mmol)BOP试剂和0.076ml(0.44mmol)Hunig碱的5ml DCM溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物用反相色谱法纯化，得到35mg标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.32-6.98(m，8H)，4.59(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.84(m 1H)，3.36(s，3H)，3.33(m，2H)，3.31(s，3H)，3.24-3.07(m，2H)，3.01(m，2H)，2.92(m，3H)，2.03(m，2H)，1.87-1.63(m，4H)，1.25(m，1H)，1.07(m，2H)，0.97(m，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)，0.83-0.76(m，1H).LCMS(M+H)＝600.32
                         实施例3
Figure A20048001850100301
步骤A：在0℃下向3-硝基苯甲酸酯(35.3g，195mmol)的三氟甲磺酸(100ml)溶液分10批加入NIS(43.8g，195mmol)。撤除冰浴并搅拌48小时。该反应通常完成50％。这时可再加入NIS，或冷却至0℃并通过小心地滴加水猝灭反应。该混合物用EtOAc(250ml)萃取3次，合并的萃取液用10％NaHSO3溶液洗，然后用水洗。有机层用NaSO4干燥，浓缩，在硅胶上纯化(10％EtOAc/已烷)，得到24.1g。
步骤B：将氯化锡(88.6g，392mmol)在乙醇(50ml)中回流，逐滴加入步骤A中的硝基苯甲酸酯(24.1g，78.4mmol)在1∶1的THF∶EtOH(100ml)中的溶液。将反应混合物回流30分钟，然后冷却至0℃。用Na2CO3水溶液将形成的溶液碱化至pH8-9。水层用EtOAc(700ml)萃取3次，合并的萃取液用饱和NaHCO3，然后用盐水洗。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到21.7g粗制的苯胺，使用前不再纯化。
步骤C：在0℃向步骤B的苯胺(21.7，78.3mmol)在3∶1 CH2Cl2∶吡啶(75ml)中的溶液加入甲磺酰氯(6.36ml，82.2mmol)。15分钟后除去冰溶，将溶液在室温下搅拌过液。反应混合物用1N HCl萃取几次。将有机相干燥，浓缩，色谱分离(1∶1 EtOAc∶己烷)，得到25.2g所要的横酰胺，为白色固体。
步骤D：将步骤C中的磺酰胺(23.6g，66.5mmol)在0℃于DMF(75ml)中用60％NaH(2.92g，73.1mmol)处理。将溶液搅拌30分钟，然后加入MeI(4.55ml，73.1mmol)。撤除冰浴，将溶液在室温搅拌12小时。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应，用EtOAc(150ml)萃取3次。合并的有机层用水(5×50ml)洗，干燥，浓缩得到25.3g所要的甲基化苯胺，使用前不进一步纯化。
步骤E：向PCC(28g，130mmol)的CH2Cl2(225ml)溶液加入反-2-甲基环丙烷甲醇(7.0g，81mmol)。该溶液变黑，在室温下搅拌3小时。用乙醚(250ml)稀释反应混合物并且倾析之。将溶液经4英寸的Florisil柱过滤，经Vigreux柱蒸馏除去溶剂，得到10g所要的醛。
步骤F：向pph3(12.4g，47.5mmol)在CH2Cl2(100ml)中的0℃溶液加入CBr4(7.88g，23.7mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用步骤E的甲醛(1.0g，12mmol)处理。将该溶液于0℃搅拌30分钟，室温下搅拌1小时。加入己烷，滤出固体，将滤液浓缩，得到4.4g二溴化物。
步骤G：将步骤F的二溴化物(15.4g，64.1mmol)在60ml环己烷中于-78℃下用2.0M正丁基锂/环己烷(64.1ml，128mmol)处理。形成的反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温，于室温下搅拌2小时。用水猝灭反应，用环己烷(3×25ml)萃取。产物用蒸馏法纯化(bP＝69-72℃)。
步骤H：在一只100ml的3口园底烧瓶中装入InCl3(0.829g，10.4mmol)，用热风器真空干燥2分钟。在氮气下加入THF(16ml)，将烧瓶浸入-78℃冰溶中。然后逐滴加入DIBAL-H(12.4mL，1M已烷溶液)，形成的溶液在-78℃搅拌30分钟。此后依次加入步骤G的乙炔(10.4mmol)和1.0M Et3B(1.6ml，1M已烷溶液)。在-78℃搅拌反应混合物2.5小时，然后温热至室温。依次加入DMI(12ml)和步骤D的芳基碘(1.47g，4.0mmol)及钯三呋喃基膦络合物[由Pd2(DBA)3·CHCl3(20mg)和三呋喃基膦(28mg)在THF(6ml)中制备]。将形成的反应混合物在60℃加热2小时，用水猝灭反应，用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥，浓缩，产物在手性OJ柱(60∶40己烷w/0.1％TFA∶EtOH)上纯化。收集头一个峰，得到276mg所要的非对映体。
步骤I：向276mg(0.853mmol)步骤H的酯在10ml THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)中的溶液加入2N NaOH(0.64ml，1.28mmol)。将该溶液于室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用2N HCl(10ml)酸化，用CHCl3(3×20ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到253mg所要的羧酸。LCMS(M+H)＝310.12。
步骤J：将含有8.0mg(0.026mmol)步骤I的羧酸、10.6mg(0.031mmol)中间体二胺IV，11.4mg(0.026mmol)BOP试剂和0.026ml(0.11mmol)Hunig碱的3ml DCM溶液于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物用反相色谱法纯化，得到17.6mg标题化合物，为白色固体。
                                                                                  1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(bd，H)，7.62-7.57(m，3H)，7.33-7.22(m，4H)，6.74(s，1H)，6.21(d，1H)，5.15(dt，1H)，4.66(m，1H)，3.96(bd，1H)，3.48-3.39(m，4H)，3.09-2.95(m，5H)，2.86(s，1H)，1.56-1.44(m，5H)，1.(m，2H)，1.12-1.11(d，3H)，0.92-0.84(m，7H)，0.66-0.62(m，2H).LCMS(M+H)＝569.2
以下化合物按照与上述实施例标题化合物相似的方式用合适的起始物和试剂制备。
Figure A20048001850100331
Figure A20048001850100361
本发明已参照一些具体的实施方案作了描述和说明，但本领域技术人员将会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对步骤和方案作出各式各样的适应性改动、变化、修正、替代、删除或添加。因此，认定本发明是被后面的权利要求的范围限定，而且这些权利要求要在合理的广义上理解。

Claims (15)

1.一种式I化合物及其可药用的盐：
Figure A2004800185010002C1
其中：
R1选自：
(1)未被取代的或被-OR5或-S(O)2-C1-6烷基取代的C1-C6烷基，
(2)氢，
(3)苯基，和
(4)苄基；
R2选自：
(1)氢，
(2)R4-S(O)P-，其中R4独立地选自：(a)未被取代的或被1-6个氟原子取代的C1-6烷基，(b)苯基，和(c)苄基，
(3)R4-S(O)PN(R5)-，其中R5独立地选自：
(a)氢，
(b)未被取代的或被1-6个氟原子取代的-C1-6烷基，
(c)未被取代的或被甲基取代的-C3-6环烷基，
(d)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，和
(e)苄基，
(4)-CN，
(5)-C1-6烷基-CN
(6)卤素
(7)
Figure A2004800185010003C1
其中R8a和R8b独立地选自：
(a)氢，
(b)-CN
(c)卤素，
(d)-C1-6烷基，
(e)-O-R5，
(f)-S-R5，
(g)-CO2R5，和
(h)四唑基，
(8) 其中n是1、2、3或4；
R3选自：
Figure A2004800185010003C3
R6a、R6b和R6c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素
(3)-OR5，
(4)-SR5，和
(5)-C1-6烷基；
R7选自一个键，-CH＝CH-，-O-，-S-和-NH-；
R9和R10独立地选自：
(1)氢，
(2)未被取代的或者被-CN或1-4个卤原子取代的C1-6烷基，
(3)-C3-6环烷基，
(4)未被取代的或者被卤素或甲氧基取代的苯基，和
(5)苄基，
或者R9和R10可以合起来形成一个未被取代的或者被苄基、-OR5或1-4个卤原子取代的吡咯烷或哌啶环；
m得立地是0、1或2；
p得立地是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是乙基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是R4-S(O)2-NR5-，而且其中R4选自：
(4)C1-6烷基
(5)苯基，和
(6)苄基；
R5选自：
(5)C1-6烷基
(6)苯基；
(7)苄基，和
(8)氢。
6.权利要求1的化合物，其中R3是：
Figure A2004800185010004C1
而且其中R5是甲基，R6a是H或F，R6b和R6c是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R3是
8.权利要求1的化合物，其中R9是氢。
9.权利要求1的化合物，其中R10是C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R10是异丁基。
11.一种化合物，该化合物选自：
Figure A2004800185010006C1
Figure A2004800185010009C1
以及它们的可药用的盐。
12.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和一种可药用的载体。
13.一种抑制哺乳动物体内β分泌酶活性的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效数量的权利要求1化合物或其可药用的盐。
14.一种治疗患者中的阿尔茨海默病的方法，包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用的盐。
15.一种防止、控制、缓解或减小患者的阿尔茨海默病危险的方法，包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
AU2004293416B2 (en) 2003-11-24 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2548849A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7847100B2 (en) * 2004-04-20 2010-12-07 Merck, Sharp & Dohme, Inc. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
AU2005236063A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Merck & Co., Inc. 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006055434A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Merck & Co., Inc. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2008520727A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病の治療のための大環状アミノピリジルβ−セクレターゼ阻害剤
CA2587360A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2008534541A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換１，２−エチレンジアミン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2009503085A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用の環状ケタールベータ−セクレターゼインヒビター
US20090170830A1 (en) * 2005-08-03 2009-07-02 Nantermet Philippe G Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease
JP2009504612A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
JP2009504613A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー病の治療用化合物
EP1919861A2 (de) * 2005-08-11 2008-05-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Verbindungen zur behandlung der alzheimer erkrankung
CA2618013A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta-secretase inhibitors for use in the treatment of alzheimer's disease
JP2009515964A (ja) * 2005-11-16 2009-04-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用なイミダゾリジノン化合物
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
AU2006316620B2 (en) 2005-11-21 2011-03-03 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
AU2007297627A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008137954A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Environmental Packaging Technologies Limited Universal shipping container
JP5440984B2 (ja) 2007-05-25 2014-03-12 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ修飾剤としての置換ヒドロキシエチルアミン化合物および使用方法
CL2008001500A1 (es) 2007-05-25 2008-12-26 Amgen Inc Compuestos derivados de hidroxietil amina sustituidas, moduladores de betasecretasa; proceso de preparacion de dichos c ompuestos; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para tratar un trastorno neurologico, tal como alzheimer, sindrome de down, demencia degenerativa, entre otros.
JP5450407B2 (ja) 2007-07-06 2014-03-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換アミノ−キナゾリノン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及び製造方法
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AU2009291602B2 (en) * 2008-09-11 2013-02-14 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
WO2010042796A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Purdue Research Foundation Compounds for treatment of alzheimer's disease
US8394807B2 (en) * 2008-11-20 2013-03-12 Purdue Research Foundation Quinazoline inhibitors of BACE 1 and methods of using
WO2010065861A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Purdue Research Foundation Inhibitors of bace 1 and methods for treating alzheimer's disease
WO2011006144A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Martek Biosciences Corporation Methods of treating and preventing neurological disorders using docosahexaenoic acid
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011090911A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
US8883782B2 (en) 2010-03-15 2014-11-11 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2547686B1 (en) 2010-03-15 2014-01-22 Amgen Inc. Amino-dihydrooxazine and amino-dihydrothiazine spiro compounds as beta-secretase modulators and their medical use
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989004833A1 (en) 1987-11-16 1989-06-01 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides that contain amino and hydroxy dicarboxylic acids
DE69334250D1 (de) * 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
US6316440B1 (en) * 1998-07-30 2001-11-13 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
CA2374346C (en) 1999-06-28 2010-06-22 Jordan J. N. Tang Inhibitors of memapsin 2 and use thereof
ATE302751T1 (de) 2000-06-30 2005-09-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
EP1453792B1 (en) * 2001-11-19 2007-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Amine 1,2- and 1,3-diol compounds and their use for treatment of alzheimer's disease
CA2472617A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amino carboxamides for the treatment of alzheimer's disease
AU2003291308B2 (en) 2002-11-12 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途

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