KR100468253B1 - 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도 - Google Patents

씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor) 길항물질 및/또는 작용물질과 관련된 질환의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 카보닐아미노 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 CF3이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 니트로이고,
Y는 CH 또는 N이고,
n은 0 내지 6이고,
m은 0 내지 2이다.

Description

씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도{USE OF CARBONYLAMINO DERIVATIVES AGAINST CNS DISORDERS}
이러한 화합물 및 이들의 염은 공지된 화합물로서, 이들은 문헌[국제특허 공개공보 제 WO 9728005 호; J. Org. Chem., 62(8), 2594, (1997); Tetrahedron Letters, 38(12), 2113, 1997; EP 0 474 589; J. Med. Chem., 32(10), 2318, (1989) 및 미국 특허 제 3,534,041 호]에서 이들 자체 또는 유사한 구조에 대해 기술하고 있다. 후술하고 있는 용도는 상기 문헌에서 기술되어 있지 않다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 메타보트로픽 글루타메이트수용체(metabotropic glutamate receptor) 길항물질 및/또는 작용물질임을 발견하였다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 방출되는 신경전달물질과 신경수용체 사이의 상호작용에 의해 수행된다.
CNS내에서 가장 일상적으로 발생하는 신경전단물질인 L-글루탐산은 다수의 생리적인 작용에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2종의 주요 그룹으로 분류된다. 제 1 주요 그룹은 리간드-조절 이온 채널을 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)은 제 2 주요 그룹에 속하고, 추가로 G-단백질 결합 수용체의 부류에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되고 있고 이들중 일부는 하부-타입(sub-type)을 갖기도 한다. 구조적 파라미터, 상이한 제 2 전령 신호화 경로 및 저분자량 화학 물질에 대한 상이한 친화도를 기초로 하여, 이러한 8개의 수용체는 3개의 하부 그룹으로 분류될 수 있다.
즉, mGluR1 및 mGluR5는 제 1 그룹에 속하고, mGluR2 및 mGluR3는 제 2 그룹에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 3 그룹에 속한다.
제 1 그룹에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경계 질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지 장애, 기억 장애 및 만성 및 급성 동통의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이러한 관계에서 다른 치료가능한 징후는 바이패스(bypass) 수술 또는 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌 작용, 뇌에 대한 불량한 혈액 공급, 척수손상, 두부손상, 임신에 의한 저산소증, 심정지 및 저혈당증을 들 수 있다. 추가로, 치료가능한 징후로는 헌팅튼 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 안과 질환, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병 및 글루타메이트 결핍 작용을 유도하는 질환(예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금증, 니코틴 중독, 아편습관성 중독, 불안, 구토증, 이상운동증 및 우울증)을 들 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 카보닐아미노 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 CF3이고,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 니트로이고,
Y는 CH 또는 N이고,
n은 0 내지 6이고,
m은 0 내지 2이다.
하기 화학식 I-1 및 하기 화학식 I-2의 화학 구조식은 전술한 화학식 I의 범주에 속한다:
상기 식에서, 치환체 R1내지 R3, n 및 m은 전술한 바와 같다.
본 발명은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 리간드의 활성에 의해 유발되는 질환의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약제 및 상응하는 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범주내의 화학식 I-1의 바람직한 화합물은 Y가 CH인 화합물이다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
N-펜틸-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-헥실-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-사이클로프로필메틸-2,2-디페닐-아세트아미드 및
N-헥스-2-에닐-2,2-디페닐-아세트아미드.
또한, Y가 N인 화학식 I의 화합물이 바람직한데, 이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
(RS)-N-사이클로프로필메틸-2-페닐-2-피리딘-2-일-아세트아미드,
(RS)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-헥실-2-피리딘-2-일-아세트아미드, 및
(RS)-N-헥실-2-(4-니트로페닐)-2-피리딘-3-일-아세트아미드.
본 발명은 라세미체와 함께 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 들 수 있다.
"저급 알콕시"라는 용어는 산소 원자에 의해 결합된 전술한 바와 같은 저급 알킬 잔기를 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 1에서와 같이 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 공지된 방법 자체 및 염으로 전환될 화합물의물성을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적당하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 보유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노 산이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적당하다.
상기 반응식 1은 공지된 화합물로부터 출발한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 개략적으로 나타낸다. 화학식 I의 대표적인 화합물의 제조는 하기 실시예 1 내지 28에서 상세하게 기술하였다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 이미 기술한 바와 같이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 작용물질 및/또는 길항물질이고, 급성 및/또는 만성 신경계 질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지 장애, 기억 장애, 및 만성 및 급성 동통의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 징후로는 바이패스 수술 또는 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌 작용, 뇌에 대한 불량한 혈액 공급, 척수손상, 두부손상, 임신에 의한 저산소증, 심정지 및 저혈당증을 들 수 있다. 추가로, 치료가능한 징후로는 알츠하이머 질환, 헌팅튼 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 안과 질환, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병, 및 글루타메이트 결핍 작용으로 이르게 하는 질환(예를 들어 근육연축, 경련, 편두통, 요실금증, 니코틴 중독, 정신병, 아편습관성 중독, 정신병, 불안, 구토증, 이상운동증 및 우울증)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 제 1 그룹의 mGlu 수용체 작용물질 및/또는 길항물질이다. 실시예 1, 2, 5, 7-10, 12-21, 23, 24 및 28의 화합물이 작용물질임이 발견되었다. 나머지 화합물은 길항물질로서 확인되었다. 화합물은 하기 분석에서 측정된 바와 같이 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 제 1 그룹의 mGlu 수용체 작용물질 및/또는 길항물질이다. 화합물은 후술하고 있는 분석법에서 측정한 바와 같이 50μM 이하, 전형적으로 1μM 이하 및 이상적으로는 0.5μM 이하의 활성을 나타낸다.
실시예 3, 4, 6, 11, 22, 25, 26 및 27의 화합물은 길항 활성을 나타내고, 나머지 화합물은 제 1 그룹의 mGluR에 대해 작용물질이다.
하기 EC50값이 측정되었다.
실시예 EC50(μM)
2 2.12
3 12.7
4 1.0
7 17.0
19 2.98
21 3.13
26 15.0
시험 방법
나카니시(Prof. S. Nakanishi; 일본 쿄또 소재)로부터 구한 래트 mGlu1a 수용체를 코딩하는 cDNA은, 슈래거(E.-J. Schlaeger) 및 크리스텐센(K. Christensen)가 기술한 방법(문헌["Transient gene expression in mammalian cells grown in serum-free suspension culture", Cytotechnology, 15:1-13, 1998] 참고)을 사용하여 EBNA 세포에 일시적으로 트랜스팩션되었다.
[Ca2+]i 측정은, 37℃에서 1시간 동안 Fluo-3 AM(최종 농도: 0.5μM)로 세포를 배양시킨 다음 분석용 완충액(행크(Hanks) 염 및 20mM의 HEPES가 보충된 DMEM)으로 4회 세척한 후, mGlu1a 트랜스팩션된 EBNA에 대해 수행하였다. [Ca2+]i 측정치는 형광분석 이미지판 해독기(FLIPR, 모러큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하여 수행하였다. 화합물을 길항물질로서 평가하는 경우, 이들은 작용물질인 10μM 글루타메이트에 대해 시험하였다.
억제(길항물질인 경우) 곡선 또는 활성(작용물질인 경우) 곡선은 반복성 비선형 곡선 피팅 소프트웨어 오리진(Origin)을 사용하여 EC50, IC50및 힐(Hill) 상수를 제공하는 4개의 파라미터의 논리적 수학식에 의해 피팅하였다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있거나 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성한 무기 또는 유기 담체와 함께 처리할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등은, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적당한 담체로는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등을 들 수 있으나, 활성 물질의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐에서 임의의 담체가 요구되지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등과 같은 보강제(adjuvant)가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사용 수용성 용액을 위해 사용될 수 있지만, 필수적인 것은 아니다. 좌제용 적당한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고형 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가소화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적 활성 물질을 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제; 및 화학식 I의 1종 이상의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능함 염, 및 요구되는 경우 1종 이상의 다른 치료적 활성 물질을, 1종 이상의 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 생약투여 형태로 하는 약제의 제조를 위한 방법이다.
투여량은 넓은 범위내에서 변할 수 있고, 물론 특정한 경우에 대한 개개인의 상황에 대한 요구에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 ㎎/㎏/일이고, 전술한 모든 징후에 대해서 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인의 1일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700 mg이다.
실시예 1
N-펜틸-2,2-디페닐-아세트아미드
펜틸아민(0.39㎖, 2.60 mmol)을 냉각된(0℃) 디클로로메탄(12㎖)중의 디페닐아세틸 클로라이드(1.73 mmol) 및 피리딘(0.28㎖, 3.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 수성 후처리하고 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 융점: 101℃, MS: m/e = 281(M+).
실시예 2
2,2-디페닐-N-프로필-아세트아미드
표제 화합물(연황색 고체, 융점: 90℃, MS: m/e=254(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 프로필아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3
2,2-디페닐-N-프로필-프로피온아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 62℃, MS: m/e=267(M+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 프로필아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4
N-펜틸-2,2-디페닐-프로피온아미드
표제 화합물(무색 오일, MS: m/e=295(M+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 펜틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5
N-부틸-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 96℃, MS: m/e=268.4(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6
N-부틸-2,2-디페닐-프로피온아미드
표제 화합물(무색 오일, MS: m/e=282.2(M+H+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7
N-사이클로프로필-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 292℃, MS: m/e=251(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 8
N-헵틸-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 90℃, MS: m/e=309(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 헵틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9
N-헥실-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(회백색 고체, 융점: 100℃, MS: m/e=296.4(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 헥실아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
N-사이클로프로필메틸-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 130℃, MS: m/e=265(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 11
N-사이클로프로필메틸-2,2-디페닐-프로피온아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 38℃, MS: m/e=279(M+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 사이클로프로필메틸-아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 12
N-에틸-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(회백색 고체, 융점: 87℃, MS: m/e=239(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 에틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13
N-알릴-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 186℃, MS: m/e=251(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 알릴아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
2,2-디페닐-N-프로프-2-이닐 아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 131℃, MS: m/e=249(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 프로프-2-이닐아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 15
N-(3-메틸-부틸)-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 128℃, MS: m/e=281(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 3-메틸-부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 16
N-헥스-2-에닐-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 81℃, MS: m/e=293(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 헥스-2-에닐아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17
N-헥스-4-에닐-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 85℃, MS: m/e=293(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 헥스-4-에닐아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
N-(5-메톡시-펜틸)-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 74.2-75.0℃, MS: m/e=312(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 5-메톡시-펜틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
N-(4-메톡시-부틸)-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 75.5-76.8℃, MS: m/e=298(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 4-메톡시-부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
N-(2-에톡시-에틸)-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 83.5-86.2℃, MS: m/e=283(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 2-에톡시-에틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 21
2,2-디페닐-N-(2-프로폭시-에틸)-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 77.8-78.9℃, MS: m/e=297(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 2-프로폭시-에틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22
(RS)-N-사이클로프로필메틸-2-페닐-2-피리딘-2-일-아세트아미드
(a) 3㎖의 아미노메틸 사이클로프로판중의 (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르(0.051g, 0.22 mmol)의 용액에 4㎎(0.02 mmol)의 무수 p-톨루엔 설폰산을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 83℃(환류)로 가열하였다. 에틸 아세테이트/물로 수성 후처리하고 진공하에서 용매를 증발하여 생성물(0.040g, 66%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다(MS: m/e=295(M+)).
출발 물질 (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르는 하기와 같이 수득하였다:
(b) 15㎖의 톨루엔중의 벤질 시아나이드(5.00g, 42.7 mmol) 및 2-클로로피리딘(4.85g, 42.7 mmol)의 용액에, 미분한 나트륨 아미드(3.33g, 85.4 mmol)를 나누어 첨가하고, 온도를 20 내지 30℃로 유지하였다. 현탁액을 6시간 동안 환류하였다. 냉각한 후, 100㎖의 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 후처리하였다. MgSO4하에서 건조시키고 농축한 후, 조질의 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 혼합물을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.40g(17.5 mmol, 41%)의 (RS)-페닐-피리딘-2-일 아세토니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 89℃ 및 MS: m/e: 194(M+).
(c) 5㎖의 진한 황산중의 (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세토니트릴(0.928g, 4.80 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100g의 얼음에 붓고, 28%의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. MgSO4하에서 건조시키고 농축한 후, 조질의 물질을 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.878g(4.14 mmol, 86%)의 (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 134℃ 및 MS: m/e = 213.2(M+H+).
(d) (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세트아미드(0.340g, 1.60 mmol)를 HCl/메탄올의 포화 용액 5㎖에 용해하고 폐쇄된 용기내에서 6시간 동안 환류하였다. 혼합물을 25g의 얼음에 붓고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 28% 수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. MgSO4하에서 건조시키고 농축시킨 후, 조질의 물질을 용리액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 혼합물을 사용하여 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.204g(0.939 mmol, 59%)의 (RS)-페닐-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 74℃, MS: m/e=228.2(M+H+).
실시예 23
(RS)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-헥실-2-피리딘-2-일-아세트아미드
표제 화합물(미정질, MS: m/e=333.3(M+H+))은 (RS)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 및 헥실아민을 사용하여 실시예 22(a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
출발 물질인 (RS)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르는 페닐아세토니트릴 대신에 (3,4-디플루오로페닐)-아세토니트릴을 사용하여 실시예 22(b) 내지 (d)에서 기술한 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
불순한 (RS)-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일-아세토니트릴을 적색 점성의 오일(MS: m/e=230(M+))로서 수득하고, 이것을 그다음 단계에서 바로 사용하였다.
(RS)-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일 아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 123-124℃, MS: m/e=248(M+).
(RS)-(3,4-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 248(M+).
실시예 24
(RS)-N-헥실-2-(4-니트로페닐)-2-피리딘-3-일-아세트아미드
표제 화합물(황색 점성 오일, MS: m/e=341(M+))은 (RS)-2-(4-니트로페닐)-2-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 및 헥실아민을 사용하여 실시예 22(a)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
출발 물질인 (RS)-2-(4-니트로페닐)-2-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르는 페닐아세토니트릴 대신에 (4-니트로-페닐)-아세토니트릴을 사용하여 실시예 22(b) 내지 (d)에서 기술한 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
(RS)-(4-니트로페닐)-피리딘-2-일-아세토니트릴을 암적색 고체로서 수득하였다. 융점: 97-99℃, MS: m/e=239(M+).
(RS)-(4-니트로페닐)-피리딘-2-일-아세트아미드를 베이지색 고체로서 수득하였다. 융점: 155-156℃, MS: m/e=257(M+).
(RS)-(4-니트로페닐)-피리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르를 적색 점성 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 273.2(M+H+).
실시예 25
N-사이클로부틸메틸-2,2-디페닐-프로피온아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 79℃, MS: m/e=294.4(M+H+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 사이클로부틸메틸-아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26
2,2-디페닐-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 166℃, MS: m/e=321(M+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 4,4,4-트리플루오로-부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 27
2,2-디페닐-N-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-프로피온아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 82℃, MS: m/e=336.2(M+H+))은, 2,2-디페닐프로피오닐 클로라이드 및 4,4,4-트리플루오로-부틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 28
N-펜트-4-이닐-2,2-디페닐-아세트아미드
표제 화합물(백색 고체, 융점: 90℃, MS: m/e=278.2(M+H+))은, 디페닐아세틸 클로라이드 및 펜트-4-이닐-아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
제조예 A
하기 조성의 정제는 통상적인 방법으로 제조되었다.
㎎/정제
활성 성분 100
분말 락토즈 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복실메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제의 중량 250
제조예 B
하기 조성의 정제는 통상적인 방법으로 제조되었다.
㎎/정제
활성 성분 200
분말 락토즈 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제의 중량 400
제조예 C
하기 조성물의 캡슐이 제조되었다.
㎎/캡슐
활성 성분 50
결정성 락토즈 60
미정질 셀룰로즈 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전 중량 150
적당한 입경을 갖는 활성 성분, 결정성 락토즈 및 미정질 셀룰로즈를 서로 균일하게 혼합하고, 체질하고, 그다음 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (8)

1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 불활성 담체를 포함하는, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 병, 인지 장애, 기억 장애, 만성 동통 및 급성 동통을 비롯한 급성 및/또는 만성 신경계 질환; 바이패스(bypass) 수술 또는 이식에 의해 유발되는 제한된 뇌 작용; 뇌에 대한 혈액 공급 불량; 척수손상; 두부손상; 임신에 의한 저산소증; 심정지; 저혈당증; 헌팅튼 무도병(Huntington's chorea); 근위축성 측삭 경화증(ALS); AIDS에 의한 치매; 안과 질환; 망막증; 특발성 파킨슨병;약물에 의한 파킨슨병; 또는 근육연축, 경련, 편두통, 요실금증, 니코틴 중독, 아편습관성 중독, 불안, 구토증, 이상운동증 및 우울증을 비롯한 글루타메이트 결핍 작용으로 이르게 하는 질환을 치료하기 위한 약제:
화학식 I
상기 식에서,
R은 C1-C7알킬, C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, 사이클로알킬, C1-C7알콕시 또는 CF3이고,
R1은 수소 또는 C1-C7알킬이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 니트로이고,
Y는 CH 또는 N이고,
n은 0 내지 6이고,
m은 0 내지 2이고,
단 Y가 CH일 때, R2및 R3은 모두 할로겐이 아니다.
제 1 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-1의 화합물인 약제:
화학식 I-1
상기 식에서, R, R1내지 R3, n 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
제 2 항에 있어서,
화학식 I-1의 화합물이
N-펜틸-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-헥실-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-사이클로프로필메틸-2,2-디페닐-아세트아미드 또는
N-헥스-2-에닐-2,2-디페닐-아세트아미드인 약제.
제 1 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I-2의 화합물인 약제:
화학식 I-2
상기 식에서, R, R1내지 R3, n 및 m은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
제 4 항에 있어서,
화학식 I-2의 화합물이
(RS)-N-사이클로프로필메틸-2-페닐-2-피리딘-2-일-아세트아미드,
(RS)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-헥실-2-피리딘-2-일-아세트아미드 또는
(RS)-N-헥실-2-(4-니트로페닐)-2-피리딘-3-일-아세트아미드인 약제.
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