KR100713265B1 - ｍＧｌｕＲ１ 증강인자로서의 옥사졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 명세서 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 카복스아마이드 유도체; 이의 제조방법; 이를 포함하는 약학 조성물; 및 신경학적 장애 및 질병의 치료 및 예방에 있어서 mGluR1 증강인자로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

ｍＧｌｕＲ１ 증강인자로서의 옥사졸{OXAZOLES AS MGLUR1 ENHANCER}
본 발명은 카복스아마이드 유도체; 이의 제조방법; 이를 포함하는 약학 조성물; 및 mGluR1 증강인자로서의 이의 용도에 관한 것이다.
첫 번째 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005033027992-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2중 하나는 트라이플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
R3 및 R3'은 각각 수소 또는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은 신규한 것이다. 이는 PCT 특허 출원 공개 제 WO 00/63166 호(에프. 호프만-라 로슈 아게)에서 일반적으로 기술되어 있다.
상기 화합물 및 그의 염은 귀중한 치료 특성으로 특징지어진다. 놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 mGlu1 수용체 작용제이고 대사조절형 글루타메이트 1(mGlu1) 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(증강인자)임이 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서 자극의 전달은 신경세포에 의해 보내지는 신경전달물질의 신경세포 수용체와의 상호작용으로 일어난다. 중추신경계에서 가장 통상적인 신경전달물질인 L-글루탐산은 많은 생리학적인 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두가지 주요군으로 나누어진다. 첫 번째 군은 리간드-조절 이온 채널을 형성한다. 대사조절형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 두 번째 주요군에 속하고, 추가로, G-단백질-결합 수용체군에 속한다. 현재, 이들 mGluR들의 8개의 다양한 요소가 공지되어 있고 이들중 몇몇은 심지어 아류형이다. 구조적 변수, 다양한 2차 전달자 신호 경로 및 다양한 화학적 저분자량 화합물에 대한 친화도를 기초로 하여 이들 8개 수용체는 3개의 하위 군으로 나누어진다. mGluR1 및 mGluR5는 제 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제 II 군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 III 군에 속한다. 첫 번째 군에 속한 대사조절형 글루타메이트 수용체의 리간드는 만성 및 급성 통증뿐만 아니라 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지장애 및 기억결핍 등을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 이와 연계하여 다른 치료가능한 징후는 바이패스 수술 또는 이식, 뇌로의 조악한 혈액 공급, 척추 손상 및 두부 손상으로 야기되는 제한된 뇌 기능, 임신 및 심정지로 야기되는 저산소증, 및 저혈당증이다. 추가로 치료가능한 징후는 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병 및 글루타메이트-결함 기능을 야기하는 증상, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이다. mGluR1 작용제로 잠재적으로 치료가능한 징후는 알츠하이머 질병, 인지장애 및 기억결핍, 헌팅톤 무도병, ALS 및 치매를 포함한다.
mGlu1 수용체의 선택적 양성 알로스테릭 조절자(증강인자)는 그 자체로 mGlu1 수용체를 직접적으로 활성화하지는 않는 화합물이나, 그 화합물의 결합은 그의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화도를 증가시킨다. 양성 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성을 촉진하는 매력적인 기전이고, 소뇌 일부분에서 수득된 생성물은 mGluR1 증강인자가 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화도를 증가시킴으로써 뇌에서 생리학적 mGlu1 활성을 조절할 수 있다는 것을 강하게 제안한다(문헌[Knoflach et al., Proc. Nat. Acid. Sci. USA 98:13402-13407(2001년)]). 그러므로, 선택적 mGluR1 증강인자는 중요한 치료상의 유용성을 가지고 있고 그의 개시는 치료학적으로 관련된 mGluR1 수용체의 양성 조절을 위한 가능성에 열려있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 언급된 유리한 특성을 반드시 가지고 상기 언급된 질병의 예방 및 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 mGluR1 증강인자의 잠재성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 추가로 본 발명의 주제는 그러한 화합물의 제조방법, 약학적 활성 물질로서 그의 용도, 본 발명에 따르는 화합물 기제의 약제 및 그러한 약제의 생산방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 예를 들어 다음과 같고, 이때 R3 및 R3'이 수소이다.
이러한 화합물은 다음의 화합물이다:
9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드; 및
9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드.
추가로 바람직한 것은 R1이 트라이플루오로메틸이고, R2가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R1은 트라이플루오로메틸이고, R2는 수소이고, R3 및 R3'중 하나 이상이 할로겐이다. 더 바람직하게는, R3 및 R3'중 하나 이상이 플루오로이다. 하나의 태양에서, R1은 트라이플루오로메틸이고, R2는 수소이고, R3 및 R3'중 하나 이상이 플루오로이다.
다음의 화합물은 그의 예이다:
2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드; 및
3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드.
추가로 바람직한 것은 R2가 트라이플루오로메틸이고, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
특히 바람직한 것은 R2가 트라이플루오로메틸이고, R1이 수소이고, R3 및 R3'중 하나 이상이 할로겐인 화학식 I의 화합물이다. 더 바람직하게는, R3 및 R3'중 하나 이상이 플루오로이다. 하나의 태양에서, R1은 수소이고, R2는 트라이플루오로메틸이고, R3 및 R3'중 하나 이상이 플루오로이다.
그의 예로는 다음의 화합물이 있다:
2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드; 및
3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드.
또한 바람직한 것은 R2가 트라이플루오로메틸이고, R1이 수소이고, R3 및 R3'중 하나 이상이 클로로인 화학식 I의 화합물이다.
다음의 화합물은 그의 예이다:
2-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드; 및
4-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드.
본 발명은 라세메이트 외에도 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005033027992-pct00002
Figure 112005033027992-pct00003
화학식 I
Figure 112005033027992-pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2중 하나는 트라이플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
R3 및 R3'은 각각 수소 또는 할로겐이고;
G는 클로로 또는 하이드록시이다.
상기 방법에 따라, 화학식 I의 화합물은 N,N-다이메틸아미노 피리딘의 존재하에 0℃에서 화학식 II의 옥사졸-2-일아민을 화학식 IIIa의 카복실산 클로라이드 와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다(하기 반응식 1 참조).
Figure 112005033027992-pct00005
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 옥사졸-2-일아민을 화학식 IIIb의 크산텐-9-카복실산과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 카복실산은 10℃에서 니트로메탄중의 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸륨)트라이플레이트(CBMIT)로 활성화된다. 실온으로 가온한 후, 아민이 첨가된다(하기 반응식 2 참조).
Figure 112006071607944-pct00015
약학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라, 그리고 염으로 전환되는 화합물의 본질을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산은 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이미 상기 언급된 바와 같이 mGluR1 증강인자이고, 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지장애 및 기억결핍, 및 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료가능한 징후로는 바이패스 수술 또는 이식, 뇌로의 조악한 혈액공급, 척추 손상 및 두부 손상에 의해 야기된 제한된 뇌기능, 임신 및 심정지에 의해 야기된 저산소증, 및 저혈당증이다. 추가로 치료가능한 징후는 알츠하이머 질병, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 야기된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병, 및 글루타메이트-결함 기능을 야기하는 증상, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증이다.
본 발명의 화합물은 mGlu 수용체 작용제 제 I 군이다. 이 화합물은 하기 결합분석에서 측정시 0.2μM 이하의 활성을 나타낸다.
결합분석
나카니시(S. Nakanishi) 교수(일본 교토)로부터 수득된, 쥐의 mGlu 1a 수용체를 인코딩하는 cDNA를 문헌[Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 및 117-120]에서 기술된 공정을 사용함으로써 EBNA 세포로 순간적으로 형질감염시켰다. 37℃에서 1시간동안 플루오(Fluo)-3 AM(0.5μM 최종 농도)으로 세포를 배양한 후 분석 완충제(한크(Hank)염 및 20 mM 헵스(HEPES)가 보충된 DMEM)로 4회 세척한 mGlu 1a 형질감염된 EBNA 세포상에서 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 형광계 화상진찰 플레이트 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 화합물이 길항제로서 평가될 때, 이는 작용제로서의 10μM의 글루타메이트에 대해 시험되었다.
(작용제) 활성 곡선에 반복 비선형 곡선 부합 소프트웨어 오리진(Origin)(미국 메사추세츠주 노스앰톤 소재의 마이크로컬 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.)을 사용하여 EC50 및 힐(Hill)계수를 나타내는 4개의 매개변수의 논리 방정식을 맞추었다.
하기 표 1은 화학식 I의 화합물의 특정 EC50값을 나타낸다:
Figure 112005033027992-pct00007
본 발명의 화학식 I의 화합물은 추가로 고 대사 안정성을 특징으로 한다. 이러한 매개변수는 허용가능한 생체내 활성을 가진 약제를 수득하기 위해 필요한 양호한 생체교합성(bioavailability)을 위한 요건이다. 대사 안정성은 하기 방법으로 시험되었다:
마이크로솜 배양
간 마이크로솜(쥐 1.0mg 단백질/ml 또는 인간 2.0mg 단백질/ml), 시험 화합물 10μM, MgCl2(3.3mM), 및 pH 7.4에서 칼륨 포스페이트 완충제 100mM의 1.0ml의 총 부피에서 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, NADPH 및 글루코스-6-포스페이트(NADPH 1mM 당량)로 구성된 NADPH 재생계 배양 혼합물을 구성하였다. 37℃에서 NADPH 재생계를 첨가하여 반응을 개시하였다. 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25 및 29분에서 5㎕ 분취량을 탈기제(degasser)를 가진 HP 1100 4차 펌프 및 PE-Sciex API-2000 MS/MS 분광계로 구성된 HPLC-MS/MS 시스템상에서 직접적으로 분석하였다. 분석 컬럼은 수분 대칭 차폐(Shield) RP8(입자 크기 3.5μM인 2.1*50mm)이었다. 상 A(MeOH/Ac. Form. 1% 20/80)로부터 상 B(MeOH)로의 극성 비선형 구배를 총 운행시간 2분에서 유속 0.25ml/분으로 적용하였다. PE-Sciex API-2000 MS/MS 분광계를 모 화합물의 검출에 사용하였다. 생체내 대사 선명도는 공지된 공정(문헌[Houston, Biochem. Pharmacol. 47:1469-1479(1994)])에 따라 예측하였다. 간단히 말하면, 고유 선명도(선명도는 하기 표 2 참조)를 배양 부피 및 생체외 배양에 사용되는 마이크로솜 단백질을 고려하여 생체외에서 측정된 반감기로부터 계산하였다. 고유 선명도는 ㎕/분/마이크로솜 단백질 mg의 단위로 표현된다. 생체내 외삽법을 위해, 간장 추출 비율(E)을 계산하였다. 본원에서 1-E와 동일한 %MAB값이 보고되었다. MAB(최대 달성가능한 생체교합성)값은 소정의 선명도값으로 달성할 수 있는 최대의 생체교합성을 나타낸다.
Figure 112006071607944-pct00016
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 생산을 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등일 수 있으나, 활성 물질의 본성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 대개 요구되는 담체가 존재하지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조약, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사용 수용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필수적인 것은 아니다. 좌약을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조정용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또한 여전히 다른 치료학적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 부형제를 함유한 약제; 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 하나 이상 및 필요에 따라 치료학적으로 유용한 다른 물질 하나 이상을 치료학적으로 비활성인 담체 하나 이상과 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 상기 약제의 생산방법 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특정 경우에 있어서 개별 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량은 상기 기술된 모든 징후에 바람직하다. 70kg의 성인의 경우 일일 투여량은 하루에 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 하루에 7 내지 700mg이다.
마지막으로 상기 언급된 바와 같이, 약제의 생산에 있어서, 특히 상기 언급된 종류의 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 제어 또는 예방에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도는 또한 본 발명의 목적이다.
상기에 따라 본 발명은 또한 다음의 것을 제공한다:
(1) mGluR1 작용제로서 사용되는, 예를 들어 전술한 임의의 특정 징후에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(2) 예를 들어 mGluR1 활성이 역할을 하거나 관련된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용되는, 활성 성분으로서 상기 (1)에서와 같은 화합물 또는 그의 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(3) 상기 (1)에서와 같은 화합물 또는 그의 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 전술한 임의의 특정 징후의 치료방법;
(4) mGlu1 수용체에 관련된 질병, 예를 들어 만성 신경학적 장애의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 (1)에서와 같은 화합물 또는 그의 염의 용도; 및
(5) 상기 (1)에서와 같은 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
실시예 1
9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
a) 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민
4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민을 문헌[Crank and Foulis, J. Med. Chem. 14:1075(1971)]에서 기술된 공정을 사용하여 수득한다.
b) 9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
건조 피리딘 2ml중의 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 150mg(0.99mmol, 1.0당량) 및 N,N-다이메틸아미노 피리딘 6mg(0.05mmol, 0.05당량)의 용액에 메틸렌 클로라이드 2ml중의 9-크산텐-카복실산 클로라이드(CAS:[26454-53-5]) 245mg(0.99mmol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 한시간동안, 및 이어서 실온에서 하루동안 교반한다. 혼합물을 잘 교반된 메틸렌 클로라이드 30ml 및 물 30ml의 혼합물에 붓는다. 유기상을 분리한다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 30ml로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 물 25ml로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축한다. 조질 생성물(590mg, 황색 고체)을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드 250mg(0.66mmol, 66%)을 백색 결정으로서 수득한다. 융점 222℃ 및 MS:m/e=361.2(M+H+).
실시예 2
9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
a) 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민
하기 공정을 사용하여 회백색 고체 및 MS:m/e=152.0(M+)인 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2일아민을 수득한다: t-부탄올 40ml중의 97% 3-브로모-1,1,1-트라이 플루오로아세톤 21.6ml(39.4g, 0.2mol)의 용액에 시안아마이드 12.6g(0.3mol, 1.5당량)을 첨가한다. 약간의 발열이 관찰된다. 10분동안 교반 후에, 미세 분말의 나트륨 아세테이트 19.7g(0.24mol, 1.2당량)을 강한 교반하에 첨가하고 현탁액을 65℃로 30분동안 가열하고, 2시간동안 환류한 뒤 냉각한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200ml 및 물 100ml의 잘 교반된 혼합물에 붓는다. 수성상의 pH를 5% 나트륨 바이카보네이트 용액으로 약 8 내지 9로 맞춘다. 유기상을 분리한다. 수성상을 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 결합된 유기상을 물 20ml로 2회 세척하고 진공하에 농축한다. 점성 있는 밝은 오렌지색 오일 잔류물 40.2g을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 목적 화합물(밝은 황색 오일 6.08g) 및 더 극성 불순물을 함유하는 분획을 농축하고 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 98:2 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 재정제한다. 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 1.83g(0.012mol, 6%)을 수득한다.
b) 9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 218℃ 및 MS:m/e=360.1(M+)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 실시예 1b의 일반적인 방법에 따라 제조한다.
실시예 3
(RS)-2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이 드
a) 2-플루오로-9H-크산텐
THF 290ml중의 2-플루오로-9-크산톤(CAS:[2839-49-8]) 19.63g의 용액에 보란 다이메틸설파이드 착물 21.7ml를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 4시간동안 환류하고, 5 내지 10℃로 냉각한다. 메탄올 200ml를 적가한다. 거품 및 기체 방출을 수반한 발열이 관찰된다. 용액을 증발시켜 건조하고, 메탄올 200ml중에 녹이고 증발시켜 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml중에 녹이고 증발시켜 건조한다. 베이지색 고체 18.69g의 조질 생성물을 헥산을 용리제로 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체로서 2-플루오로-9H-크산텐 17.97g(89.8mmol, 98%)을 수득한다.
b) 라세미 (RS)-2-플루오로-9-크산텐-카복실산
건조 테트라하이드로푸란 285ml중의 플루오로 9H-크산텐 17.97g의 용액에 리튬 다이아이소프로필아마이드의 2M 용액 53.9ml를 -70℃ 내지 -65℃에서 첨가한다. 적색 용액을 -70℃에서 20분동안 교반한 뒤 드라이아이스의 수 조각을 -75℃에서 혼합물에 첨가한다. 적색이 빠르게 사라지고 혼합물을 실온으로 가온하고 15분동안 교반한다. 그런 뒤, 물 250ml를 첨가하고 교반을 추가로 15분동안 유지한다. 에테르(300ml)를 혼합물에 첨가한다. 유기상을 2N의 나트륨 하이드록사이드 용액 100ml로 2회 추출하고 물 50ml로 2회 세척한다. 결합된 수성상을 에테르 25ml로 세척한 뒤, 27% 염산 용액을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정한다. 백색 침전을 형성한다. 산성화된 수성상을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 9:1 혼합물 300ml로 1회, 및 메틸렌 클로라이드 300ml로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 물 30ml로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축한다. 조질 생성물(베이지색 고체 12.87g)을 에테르로 저작하여 백색 결정으로서 (RS)-2-플루오로-9-크산텐-9-카복실산 11.78g(48.2mmol, 54%)을 수득한다. 음이온 MS:m/e=198.9((M-HCO2)-).
c) (RS)-2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
10℃에서 니트로메탄 3ml중의 1,1'-카보닐비스(3-메틸이미다졸륨 트라이플레이트(CBMIT)(문헌[Saha et al., J. Am. Chem. Soc. 111:4856(1989)]) 883mg(1.80mmol, 1.1당량)의 용액에 (RS)-2-플루오로-9-크산텐-카복실산 400mg(1.64mmol)을 첨가한다. 수득된 현탁액을 실온으로 가온하고 추가로 15분동안 교반한다. 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민(274mg, 1.80mmol, 1.1당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 수득된 밝은 적색 점성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 45ml, 메탄올 5ml 및 물 50ml의 혼합물로 추출한다. 유기상을 분리한다. 수성상을 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올 30ml로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 물 30ml로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고 진공에서 농축한다. 조질 생성물(밝은 적색 고체 630mg)을 메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트/헥산 233g(0.62mmol, 38%)으로부터 재결정화한 후에, 융점 241℃ 및 MS:m/e=379.1(M+H+)인 (RS)-2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아 마이드 233mg(0.62mmol, 38%)을 수득한다.
실시예 4
(RS)-2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
융점 217℃ 및 음이온 MS:m/e=377.1(M-H-)인 밝은 황색 고체의 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 (RS)-2-플루오로-9-크산텐-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 5
(RS)-3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
a) (RS)-3-플루오로-9-크산텐-카복실산
백색 고체이고 음이온 MS:m/e=198.9((M-HCO2)-)인 라세미 (RS)-3-플루오로-9-크산텐-카복실산을 3-플루오로크산톤(CAS:[2839-50-1])으로부터 실시예 3a 및 3b의 일반적 방법에 따라 수득한다.
b) (RS)-3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
밝은 황색 고체, 융점 221℃ 및 MS:m/e=379.1(M+H+)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 (RS)-3-플루오로-9-크산텐-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 6
(RS)-3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 250℃ 및 음이온 MS:m/e=377.1(M-H-)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 (RS)-3-플루오로-9-크산텐-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 7
(RS)-4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
a) (RS)-4-플루오로-9-크산텐-카복실산
백색 고체, 음이온 MS:m/e=198.9((M-HCO2)-)인 라세미 (RS)-4-플루오로-9-크산텐-카복실산을 4-플루오로크산톤(CAS:[2839-51-2])으로부터 실시예 3a 및 3c의 일반적 방법에 따라 수득한다.
b) (RS)-4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)아마이드
백색 고체, 융점 233℃ 및 MS:m/e=379.2(M+H+)인 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 (RS)-4-플루오로-9-크산텐-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 8
(RS)-4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이 드
백색 고체, 융점 228℃ 및 MS:m/e=379.2(M+H+)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일아민 및 (RS)-4-플루오로-9-크산텐-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 9
2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 259℃ 및 MS:m/e=397.1(M+H+)인 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(CAS:[188028-26-4])으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 10
2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 232℃ 및 음이온 MS:m/e=395.1(M-H-)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 11
3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 265℃ 및 MS:m/e=397.2(M+H+)인 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(CAS:[188028-37-7])으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 12
3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 249℃ 및 MS:m/e=379.2(M+H+)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 13
(RS)-2-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 235℃ 및 MS:m/e=395.2, 397.2(M+H+)인 표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 (RS)-2-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(CAS:[188027-67-0])으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 14
(RS)-4-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
백색 고체, 융점 212℃ 및 MS:m/e=395.1, 397.1(M+H+)인 표제 화합물을 5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일-아민 및 (RS)-4-클로로-9H-크산텐-9-카복실산 (CAS:[188027-87-4])으로부터 실시예 3c의 일반적 방법에 따라 제조한다.
실시예 A: 정제
하기 조성의 정제(250mg)를 통상적인 방법으로 제조한다:
Figure 112005033027992-pct00009
실시예 B: 정제
하기 조성의 정제(400mg)를 통상적인 방법으로 제조한다:
Figure 112005033027992-pct00010
실시예 C: 캡슐
하기 조성의 캡슐(충진 중량 150mg)을 통상적인 방법으로 제조한다:
Figure 112005033027992-pct00011
적합한 입자 크기를 가진 활성 성분, 결정형 락토스 및 미세결정형 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐로 충진한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005033027992-pct00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2중 하나는 트라이플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
    R3 및 R3'은 각각 수소 또는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마 이드;
    3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(5-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    2-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    3-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    4-플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    2,7-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    3,6-다이플루오로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드;
    2-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드; 및
    4-클로로-9H-크산텐-9-카복실산(4-트라이플루오로메틸-옥사졸-2-일)-아마이드
    로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    선택적으로, 생성되는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112005033027992-pct00013
    화학식 III
    Figure 112005033027992-pct00014
    상기 식에서,
    R1 및 R2중 하나는 트라이플루오로메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
    R3 및 R3'은 각각 수소 또는 할로겐이고;
    G는 클로로 또는 하이드록시이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    제 3 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    질병의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머 질병, 인지장애, 기억결핍, 통증; 바이패스 수술 또는 이식, 뇌로의 조악한 혈액공급, 척추 손상 및 두부 손상에 의해 야기된 제한된 뇌기능, 임신 및 심정지에 의해 야기된 저산소증, 및 저혈당증; 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병, 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증 및 우울증으로 구성된 군에서 선택되는 mGlu 1 수용체에 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1653952A4 (en) * 2003-08-06 2007-04-04 Pfizer Prod Inc OXAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISORDER
TW200732313A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2009098455A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease
CN103319447B (zh) * 2013-06-18 2015-05-20 烟台万润精细化工股份有限公司 一种呫吨-9-羧酸的制备方法
US20210161910A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-03 University Of Connecticut Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000063166A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803381B1 (en) * 1999-04-20 2004-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Carbamic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000063166A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands

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