JP2006512343A - ｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのオキサゾール - Google Patents

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Abstract

本発明は、明細書および特許請求の範囲で定義したカルボキシアミド誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、および神経疾患および疾病の治療および予防におけるｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのその使用に関する。

Description

本発明は、カルボキシアミド誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびｍＧｌｕＲ１エンハンサーとしてのその使用に関する。
第一の態様において、本発明は、式Ｉ
Figure 2006512343
（式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はトリフルオロメチルを示し、他方は水素を示し；
Ｒ３、Ｒ３'は、互いに独立して、水素またはハロゲンを示す）
で示される化合物、ならびに、その医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物は新規である。それらは一般的にＰＣＴ特許出願番号第ＷＯ００／６３１６６号（F.Hoffmann-La Roche AG）に記載されている。
これらの化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕ１受容体アゴニスト、および、代謝調節型グルタミン酸１（ｍＧｌｕ１）受容体の正のアロステリックモジュレーター（エンハンサー）であることが判明した。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、神経伝達物質（これはニューロンにより送られる）と神経受容体との相互作用により起こる。ＣＮＳにおいて最も共通に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多くの生理的過程において重要な役割を果たしている。グルタメート依存的刺激受容体は、２つの主な群に分類される。第一の主な群は、リガンドにより制御されたイオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）は、第二の主な群に属し、さらに、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーにも属する。現在では、これらのｍＧｌｕＲｓの８つの異なるメンバーが知られており、これらの中でいくつかはさらにサブタイプを有する。構造的パラメータ、異なる二次メッセンジャーシグナル伝達経路、および低分子量化合物に対する異なる親和性に基づいて、これらの８つの受容体は、さらに３つの亜群に分類することができ：ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３はＩＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８はＩＩＩ群に属する。第一群に属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知疾患、および記憶欠陥などの急性および／または慢性神経疾患、ならびに、慢性および急性疼痛の治療または予防に使用できる。これに関連した他の処置可能な徴候は、バイパス手術または移植により引き起こされる制限された脳機能、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされる低酸素症、心停止および低血糖である。さらに処置可能な徴候は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症、または医薬により引き起こされるパーキンソン症、ならびに、グルタメート欠陥機能をもたらす状態、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン耽溺、オピエート耽溺、不安、嘔吐、運動障害、およびうつ病である。ｍＧｌｕＲ１アゴニストで処置できる可能性のある徴候には、アルツハイマー病、認知疾患、および記憶欠陥、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および痴呆が含まれる。
ｍＧｌｕ１受容体の選択的な正のアロステリックモジュレーター（エンハンサー）は、ｍＧｌｕ１受容体をそれら自体では直接活性化しない化合物であるが、これらの化合物の結合によって、その細胞外Ｎ末端結合部位におけるグルタメート部位アゴニストの親和性は増加する。正のアロステリック調整は、適切な生理的受容体活性化を増強する魅力的な機序であり、小脳片で得られた結果により、ｍＧｌｕＲ１エンハンサーは、その細胞外Ｎ末端結合部位におけるグルタメート部位アゴニストの親和性を増加させることにより、脳における生理的ｍＧｌｕ１活性を変調できることが強く示唆される［Knoflachら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 98:13402-13407(2001)］。それ故、選択的ｍＧｌｕＲ１エンハンサーは、重要な治療有用性を有し、その発見は、ｍＧｌｕ１受容体の治療に関連した正の調整の可能性を開拓する。
それ故、本発明の目的は、前記した有利な特性を有するはずであり、それ故、前記した疾病の予防および治療に有用である化合物を提供することである。式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、ｍＧｌｕＲ１エンハンサーである可能性を示すことが判明した。本発明の主題は、さらに、このような化合物の製造方法、医薬的に活性な物質としてのその使用、本発明に記載の化合物に基づいた医薬、およびこのような医薬の製造である。
本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合物は、例えば、Ｒ３およびＲ３'が水素を示すものである。
これらは以下の化合物である：
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、および
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド。
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルを示し、Ｒ２が水素を示す化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロメチルを示し、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がハロゲンを示す化合物である、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がフルオロを示す。１つの態様において、Ｒ１がトリフルオロメチルを示し、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がフルオロを示す。
以下の化合物は、その例である：
２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
４−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、および
３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド。
さらに好ましいのは、Ｒ２がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１が水素を示す、式Ｉの化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ２がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１が水素を示し、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がハロゲンを示す、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がフルオロを示す。１つの態様において、Ｒ１が水素を示し、Ｒ２がトリフルオロメチルを示し、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がフルオロを示す。
その例は以下の化合物である：
２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド。
Ｒ２がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１が水素を示し、Ｒ３またはＲ３'の少なくとも一方がクロロを示す、式Ｉの化合物も好ましい。
以下の化合物はその例である：
２−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、および
４−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド。
本発明は、ラセミ体の他に全ての立体異性体形を包含する。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、
式ＩＩ
Figure 2006512343
（式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はトリフルオロメチルを示し、他方は水素を示す）
で示される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2006512343
（式中、
Ｒ３、Ｒ３'は、互いに独立して、水素またはハロゲンを示し、Ｇはクロロまたはヒドロキシを示す）
で示される化合物と反応させて式Ｉ
Figure 2006512343
で示される化合物を得、所望であれば、式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩へと変換することを含む、方法により製造できる。
この方法によれば、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で０℃の温度で、式ＩＩのオキサゾール−２−イルアミンを、式ＩＩＩａのカルボン酸クロリドと反応させることにより調製し得る。好ましい溶媒は、塩化メチレンである（スキーム１）。
Figure 2006512343
または、式Ｉの化合物は、式ＩＩのオキサゾール−２−イルアミンを、式ＩＩＩｂのキサンテン−９−カルボン酸と反応させることにより調製し得る。カルボン酸は、ニトロメタン中、１０℃の温度で、１，１’−カルボニルビス(３−メチルイミダゾリウム)トリフラート（ＣＢＭＩＴ）で活性化する。室温まで加温した後、アミンを加える（スキーム２）。
Figure 2006512343
医薬的に許容される塩は、それ自体既知の方法に従って、塩へと変換する化合物の性質を考慮しながら容易に製造できる。無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の医薬的に許容される塩の形成に適している。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含む化合物が、酸性化合物の医薬的に許容される塩の形成に適している。
式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩は、すでに前記したように、ｍＧｌｕＲ１エンハンサーであり、急性および／または慢性神経疾患、例えば精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知疾患、および記憶欠陥、ならびに、急性および慢性疼痛の治療または予防に使用できる。他の処置可能な徴候は、バイパス手術または移植により引き起こされる制限された脳機能、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされる低酸素症、心停止および低血糖である。さらに処置可能な徴候は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズにより引き起こされる痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症、または医薬により引き起こされるパーキンソン症、ならびに、グルタメート欠陥機能をもたらす状態、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン耽溺、精神病、オピエート耽溺、不安、嘔吐、運動障害、およびうつ病である。
本発明の化合物は、Ｉ群ｍＧｌｕ受容体アゴニストである。前記化合物は、以下の結合アッセイで測定したところ、０．２μＭまたはそれ以下の活性を示す。
結合アッセイ
S.Nakanishi教授（日本、京都）から得たラットｍＧｌｕ１ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaegerら、New Dev.New Appl.Anim.Cell Techn、Proc.ESACT Meet.、15、(1998)、105-112および117-120により記載された手順を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過性にトランスフェクトした。[Ｃａ２＋]ｉ測定を、細胞をＦｌｕｏ−３ＡＭ（０．５μＭ最終濃度）と共に１時間３７℃でインキュベートし、その後、アッセイ緩衝液（ハンク塩およおび２０mM ＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ）で４回洗浄した後に、ｍＧｌｕ１ａトランスフェクトＥＢＮＡ細胞で実施した。[Ｃａ２＋]ｉ測定を、蛍光定量イメージングプレートリーダーを使用して実施した（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米国ＣＡ州ラ・ホーヤ）。化合物をアンタゴニストとして評価した場合、アゴニストとして１０μＭグルタメートに対して試験した。活性化（アゴニスト）曲線を、４つのパラメータｌｏｇ式にあてはめてＥＣ５０を求め、反復非線形曲線あてはめソフトウェアOrigin（Microcal Software社、米国、ＭＡ州、ノーサンプトン）を使用してＨｉｌｌ係数を求めた。
以下の表には、式Ｉの化合物の特定のＥＣ５０値を示す：
Figure 2006512343
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、高い代謝安定性を特徴とする。このパラメータは良好なアベイラビリティーの必要条件であり、これは、許容可能なインビボ活性を有する医薬を得るために必要である。代謝安定性は、以下の方法により試験した：
ミクロソームインキュベーション
インキュベーション混合物は、１．０mLのリン酸カリウム緩衝液１００mM ｐＨ７．４の全容量中、肝臓ミクロソーム（ラット１．０mgタンパク質／mLまたはヒト２．０mgタンパク質／mL）、試験化合物１０μＭ、ＭｇＣｌ２（３．３mM）、およびＮＡＤＰＨ再生系（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰＨ、およびグルコース−６−リン酸（１mMのＮＡＤＰＨに等価である）からなる）から構成された。反応は、３７℃で、ＮＡＤＰＨ再生系の添加により開始した。１、５、９、１３、１７、２１、２５、および２９分後に、５μＬアリコートを、脱気装置のついたＨＰ１１００四次ポンプおよびＰＥ−Sciex API-2000MS/MS分光計からなるＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムで直接解析した。分析カラムは、Waters Symmetry Shield RP8（３．５μＭの粒子サイズで２．１＊５０ｍｍ）であった。Ａ相（ＭｅＯＨ／Ａｃ.形１％２０／８０）からＢ相（ＭｅＯＨ）への極性非線形勾配を、全操作時間２分間の間、流速０．２５mL／分で適用した。ＰＥ−SciexAPI-2000ＭＳ／ＭＳ分光計を、親化合物の検出に使用した。インビボでの代謝クリアランスを、公表されている手順に従って予測した[Houston、Biochem.Pharmacol.47:1469-1479(1994)]。簡潔には、固有クリアランス（クリアランス、以下の表を参照）を、インビトロでのインキュベーションに使用したインキュベーション容量およびミクロソームタンパク質を考慮して、測定したインビトロでの半減期から計算する。固有クリアランスは、μl／分／mg（ミクロソームタンパク質）で表現する。インビボでの外挿のために、肝抽出比（Ｅ）を計算した。ここにＭＡＢ％値を報告し、これは１−Ｅに等しい。ＭＡＢ（到達可能な最大のバイオアベイラビリティー）値は、一定のクリアランス値で達成できる最大のバイオアベイラビリティを表現する。
Figure 2006512343
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、例えば、医薬調製物の形態で医薬として使用できる。医薬調製物は、経口で、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、または懸濁液の形態で投与できる。しかし、投与はまた、直腸に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、医薬調製物の製造のために、医薬的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル用の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどであるが；しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体が必要とされない。溶液およびシロップの製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。補助剤、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液に使用できるが、原則的には必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、遮蔽剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらはまた、依然として他の治療的に価値ある物質も含むことができる。
前記したように、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および治療的に不活性な賦形剤を含む医薬も、本発明の目的であり、また、１つ以上の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および所望であれば１つ以上の他の治療的に価値ある物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形にすることを含む、このような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
投与量は、幅広い制限範囲内で変化し、もちろん、各々の特定の場合において個々の必要条件にあわせる。一般に、経口または非経口投与の有効投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、０．１〜１０mg／kg／日の用量が、記載した全ての徴候に好ましい。従って、７０kgの体重の成人の１日量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日である。
最後に、前に記載したように、医薬の製造のための、特に前記した種類の急性および／慢性神経疾患の制御または予防のための、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用もまた本発明の目的である。
前記によれば、本発明はまた、
（１）ｍＧｌｕＲ１アゴニストとして使用するための、例えば、前記した特定の徴候のいずれかに使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩；
（２）例えば、ｍＧｌｕＲ１活性化が役割を果たしているかまたは関与している疾病または状態の治療または予防に使用するための、医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に、活性成分として（１）の化合物または塩を含む医薬組成物；
（３）（１）の化合物または塩の有効量を投与することを含む、必要とする被験者において、前記した特定の徴候のいずれかを処置する方法；
（４）ｍＧｌｕ１受容体に関連した疾病、例えば慢性神経疾患の治療および予防のための医薬の製造における、（１）の化合物または塩の使用；
（５）（１）の化合物または塩の調製方法
を提供する。
実施例１：９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
ａ）４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミン：４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンを、文献に記載の手順を使用して得た［CrankおよびFoulis、J.Med.Chem.14:1075(1971)］。
ｂ）９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド：１５０mg（０．９９mmol、１．０当量）の４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび６mg（０．０５mmol、０．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの２ml乾燥ピリジン溶液に、０℃で、２４５mg（０．９９mmol）の９−キサンテン−カルボン酸クロリド（ＣＡＳ：[２６４５４−５３−５]）の２ml塩化メチレン溶液を滴下して加えた。混合物を１時間０℃で攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。混合物を、３０mlの塩化メチレンと３０mlの水のよく攪拌された混合物に注いだ。有機相を分離した。水相を３０mlの塩化メチレンで２度抽出した。合わせた有機相を２５mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（５９０mg、黄色固体）から、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に、２５０mg（０．６６mmol、６６％）の９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミドを、白色結晶として（融点２２２℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋））得た。
実施例２：９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
ａ）５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミン：５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミン（オフホワイトの固体でＭＳ：ｍ／ｅ＝１５２．０（Ｍ＋））を、以下の手順を使用して得た。２１．６ml（３９．４ｇ、０．２mol）の９７％３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンの４０mlのｔｅｒｔ−ブタノール溶液に、１２．６ｇ（０．３mol、１．５当量）のシアナミドを加えた。僅かな発熱が観察された。１０分間攪拌した後、１９．７ｇ（０．２４mol、１．２当量）の細かく粉砕した酢酸ナトリウムを激しく攪拌しながら加え、懸濁液を３０分間６５℃で加熱し、２時間還流し、その後、冷却した。混合物を、２００mlの酢酸エチルと１００mlの水のよく攪拌された混合物中に注いだ。水相のｐＨは、５％重炭酸ナトリウム溶液により約８〜９に設定した。有機相を分離した。水相を、５０ml酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、２０mlの水で２回洗浄し、真空で濃縮した。その後、粘性の明るいオレンジ色の油状物である残渣４０．２ｇを、溶出液として塩化メチレンと酢酸エチルの２：１混合物を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物（６．０８ｇ、明るい黄色の油状物）を含み、より極性の高い不純物を含む画分を濃縮し、溶出液として９８：２の塩化メチレンとメタノールの混合物を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。１．８３ｇ（０．０１２mol、６％）の５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンを得た。
ｂ）９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド：白色固体で融点２１８℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ＋）の表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび９−キサンテン−カルボン酸クロリドから、実施例１ｂの一般法に従って調製した。
実施例３：(ＲＳ)−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
ａ）２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン：１９．６３ｇの２−フルオロ−９−キサントン（ＣＡＳ：[２８３９−４９−８]）の２９０mlのＴＨＦ溶液に、室温で、２１．７mlのボランジメチルスルフィド複合体を加えた。混合物を４時間還流し、５〜１０℃まで冷却した。２００mlのメタノールを滴下して加えた。泡を伴って発熱が起こり、ガス発生が観察された。溶液を蒸発乾固し、２００mlのメタノールにとり、蒸発乾固した。残渣を、２００mlの酢酸エチルにとり、蒸発乾固した。１８．６９ｇのベージュ色の固体である粗生成物を、溶出液としてヘキサンを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１７．９７ｇ（８９．８mmol、９８％）の２−フルオロ−９Ｈ−キサンテンを、白色固体として得た。
ｂ）ラセミ(ＲＳ)−２−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸：１７．９７ｇのフルオロ−９Ｈ−キサンテンの２８５mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、−７０℃から−６５℃で、５３．９mlの２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド溶液を加えた。赤色の溶液を、２０分間−７０℃で攪拌し、その後、いくつかのドライアイスを、−７５℃で混合物に加えた。赤色が急速に消失し、混合物を室温まで加温させ、１５分間攪拌した。その後、２５０mlの水を加え、さらに１５分間攪拌を維持した。エーテル（３００ml）を混合物に加えた。有機相を、２回、１００mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、２回、５０mlの水で洗浄した。合わせた水相を、２５mlのエーテルで洗浄し、その後、ｐＨを、２７％塩酸溶液の添加により１〜２に調整した。白色の沈降物が形成された。酸性化した水相を、１回、３００mlの塩化メチレンとメタノールの９：１混合物で抽出し、２回、３００mlの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を、３０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物（１２．８７ｇ、ベージュ色の固体）をエーテルで粉砕して、１１．７８ｇ（４８．２mmol、５４％）の(ＲＳ)−２−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸を、白色結晶（neg.イオン、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．９（（Ｍ−ＨＣＯ２）−として得た。
ｃ）(ＲＳ)−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド：
１０℃の、８８３mg（１．８０mmol、１．１当量）の１，１’−カルボニルビス(３−メチルイミダゾリウム)トリフラート（ＣＢＭＩＴ）[Sahaら、J.Am.Chem.Soc.111:4856(1989)]の３mlニトロメタン溶液に、４００mg（１．６４mmol）の(ＲＳ)−２−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸を加えた。得られた懸濁液を室温まで加温し、さらに１５分間攪拌した。４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミン（２７４mg、１．８０mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた明るい赤色の粘性混合物を、４５ml塩化メチレン、５mlメタノール、および５０ml水の混合物で抽出した。有機相を分離した。水相を、２回、３０ml塩化メチレン／メタノール９：１で抽出した。合わせた有機相を、３０mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物（６３０mg、明るい赤色の固体）を、溶出液として塩化メチレンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に、２３３mg（０．６２mmol、３８％）の(ＲＳ)−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミドを、白色固体（融点２４１℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例４：(ＲＳ)−２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
明るい黄色の固体で融点２１７℃でneg.イオンＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１（Ｍ−Ｈ−）の表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび(ＲＳ)−２−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例５：(ＲＳ)−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
ａ）(ＲＳ)−３−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸：白色固体でneg.イオンＭＳ：ｍ／ｅ１９８．９（（Ｍ−ＨＣＯ２）−）のラセミ(ＲＳ)−３−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸を、３−フルオロキサントン（ＣＡＳ：[２８３９−５０−１]）から、実施例３ａおよび３ｂの一般法に従って得た。
ｂ）(ＲＳ)−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド：明るい黄色の固体で融点２２１℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび(ＲＳ)−３−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って得た。
実施例６：(ＲＳ)−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２５０℃でneg.イオンＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１（Ｍ−Ｈ−）の表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび(ＲＳ)−３−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例７：(ＲＳ)−４−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
ａ）(ＲＳ)−４−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸：白色固体でneg.イオンＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．９（（Ｍ−ＨＣＯ２）−）である、ラセミ(ＲＳ)−４−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸を、４−フルオロキサントン（ＣＡＳ：[２８３９−５１−２]）から、実施例３ａおよび３ｃの一般法に従って得た。
ｂ）(ＲＳ)−４−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド：白色固体で融点２３３℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンおよび(ＲＳ)−４−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例８：(ＲＳ)−４−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２２８℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンおよび(ＲＳ)−４−フルオロ−９−キサンテン−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例９：２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２５９℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンおよび２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（ＣＡＳ：[１８８０２８−２６−４]）から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例１０：２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２３２℃でneg.イオンＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１（Ｍ−Ｈ−）である表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例１１：３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２６５℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンおよび３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（ＣＡＳ：[１８８０２８−３７−７]）から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例１２：３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２４９℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル−アミンおよび３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例１３：(ＲＳ)−２−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２３５℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．２、３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび(ＲＳ)−２−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（ＣＡＳ：[１８８０２７−６７−０]）から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例１４：(ＲＳ)−４−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド
白色固体で融点２１２℃でＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１、３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）である表題化合物を、５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イルアミンおよび(ＲＳ)−４−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（ＣＡＳ：[１８８０２７−８７−４]）から、実施例３ｃの一般法に従って調製した。
実施例Ａ：錠剤
以下の組成の錠剤（２５０mg）を、慣用的な方法で製造した：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末化ラクトース ９５
ホワイトコーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルスターチ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
実施例Ｂ：錠剤
以下の組成の錠剤（４００mg）を、慣用的な方法で製造した：
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末化ラクトース １００
ホワイトコーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
Ｎａカルボキシメチルスターチ ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
実施例Ｃ：カプセル
以下の組成のカプセル（充填重量１５０mg）を製造した：
mg/カプセル
活性成分 ５０
結晶ラクトース ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
適切な粒子サイズを有する活性成分、結晶ラクトース、および微結晶セルロースを、互いに均一に混合し、ふるいにかけ、その後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (9)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2006512343
    （式中、
    Ｒ１およびＲ２の一方はトリフルオロメチルを示し、他方は水素を示し；
    Ｒ３、Ｒ３'は、互いに独立して、水素またはハロゲンを示す）
    で示される化合物、ならびに、その医薬的に許容される塩。
  2. 化合物は、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミド、
    ２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ４−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ２−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ２，７−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ３，６−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、
    ２−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミド、および
    ４−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル)−アミドから選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬的に許容されるその塩の調製法であって、この方法は、式ＩＩ
    Figure 2006512343
    （式中、
    Ｒ１およびＲ２の一方はトリフルオロメチルを示し、他方は水素を示す）
    で示される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2006512343
    （式中、
    Ｒ３およびＲ３'は、互いに独立して、水素またはハロゲンを示し、Ｇはクロロまたはヒドロキシを示す）
    で示される化合物と反応させ、場合により、得られた式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩へと変換することを含む、前記方法。
  4. 請求項３に記載の方法により調製される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 疾病の治療および予防のための請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  6. ｍＧｌｕ１受容体に関連した疾病の治療および予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬。
  8. ｍＧｌｕ１受容体に関連した疾病の治療および予防のための請求項７に記載の医薬。
  9. 明細書に記載したような本発明。
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