NO313630B1 - Atropisomere av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner og deres anvendelse samt farmasöytisk blanding - Google Patents

Atropisomere av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner og deres anvendelse samt farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO313630B1
NO313630B1 NO19994177A NO994177A NO313630B1 NO 313630 B1 NO313630 B1 NO 313630B1 NO 19994177 A NO19994177 A NO 19994177A NO 994177 A NO994177 A NO 994177A NO 313630 B1 NO313630 B1 NO 313630B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
nitrogen
fluoro
carbon
Prior art date
Application number
NO19994177A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994177L (no
NO994177D0 (no
Inventor
Keith Michael Devries
Jr Willard Mckowan Welch
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO994177L publication Critical patent/NO994177L/no
Publication of NO994177D0 publication Critical patent/NO994177D0/no
Publication of NO313630B1 publication Critical patent/NO313630B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nedenfor beskrevne atropisomerer av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, anvendelse derav samt farmasøytiske blandinger.
Atropisomerer er isomere forbindelser som er chirale, dvs. den enkelte isomer lar seg ikke dekke av dens speilbilde, og når isomerene er separert dreier de polarisert lys like meget, men i motsatte retninger. Atropisomerer adskiller seg fra enantiomerer ved at atropisomerer ikke har et enkelt asymmetrisk atom. Atropisomerer er konformasjons-isomerer som opptrer når dreining om en enkelt binding i molekylet forhindres eller i stor grad er bremset som resultat av steriske interaksjoner med andre deler av molekylet, og hvor substituentene i begge ender av enkeltbindingen er usymmetriske. En detaljert redegjørelse om atropisomerer finnes i Jerry March, Advanced Organic Chemistrv,
101-102 (4.utg. 1992) og i Oki, Top. Stereochem.. 14,1-81 (1983).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringer den første indikasjon på at atropisomerer av kinazolinoner lar seg separere og at de separerte isomerer har ulik AMPA-reseptor-antagonistaktivitet. Colebrook et al, Can. J. Chem., 53, 3431-4, (1975) observerte hindret rotasjon om aryl-C-N-bindinger i kinazolinoner, men separerte ikke eller antydet ikke at rotasjonsisomerene kunne separeres. US-patentsøknad 60/017.738
av 15. mai, 1996, med tittelen «Novel 2. 3- Disubstituted- 4( 3H)- Quinazolinones» og US-patentsøknad 60/017.737 av 15. mai, 1996, med tittelen «Novel 2. 3- Disubstituted ( 5. 6V Heteroarvlfused- Pvrimidin- 4- ones». som begge herved med hele sitt innhold inkorporeres
i foreliggende beskrivelse, refererer seg til racemiske kinazolinoner og pyrimidinoner. Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har gjort den overraskende oppdagelse at én kinazolinonisomer, definert gjennom de romlige posisjonene av substituentene som opptrer ut fra steriske interaksjoner, har alle AMPA-reseptor-antagonistenes aktivitet. AMPA-reseptorer er en underart av glutamatreseptorer, identifisert gjennom deres evne til å binde a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isooksazol-propionsyre (AMPA) som inngår som postsynaptiske neurotransmitter-reseptorer for eksitatoriske aminosyrer.
Betydningen av eksitatoriske aminosyrer, som f.eks. glutaminsyre og asparaginsyre, som de dominerende mediatorer av eksitatorisk synaptisk transmisjon i sentralnerve-systemet, er grundig fastslått. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21,165
(1981); Monaghan, Bridges & Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29, 365 (1989);
Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honoré, Trans. Pharm. Sei. 11,25 (1990). Disse aminosyrene virker ved synaptisk overføring primært gjennom eksitatoriske aminosyrereseptorer. Disse aminosyrene deltar også i en rekke andre fysiologiske prosesser, så som motorisk kontroll, respirasjon, kardiovaskulær regulering, sensorisk persepsjon og kognisjon.
Eksitatoriske aminosyrereseptorer inndeles i to generelle typer. Reseptorer som er direkte koblet til åpningen av kationkanaler i neuroners cellemembran, betegnes «ionotropiske». Denne reseptortype har vært delt videre i minst tre subtyper som defineres av de depolariserende virkningene av de selektive agonistene N-metyl-D-aspartat (NMDA), a-amino-3-hydroksy-5-metyl-isoksazol-4-propionsyre (AMPA) og kaininsyre (KA). Den andre generelle typen er G-protein- eller second messenger-koblet «metabo-tropisk» eksitatorisk aminosyrereseptor. Denne andre typen fører når den aktiveres av agonistene quisqualat, ibotenat eller trans-l-aminocyklopentan-l,3-dikarboksylsyre, til forsterket fosfoinositid-hydrolyse i den postsynaptiske celle. Begge reseptortyper synes å ikke bare mediere normal synaptisk transmisjon langs eksitatoriske baner, men også å delta i modifiseringen av synaptisk forbindelse gjennom utvikling og endringer av effektiviteten av synaptisk transmisjon i løpet av livet. Schoepp, Bockaert & Sladeczek Trends in Pharmacol. Sei., 11, 508 (1990); McDonald & Johnson, Brain Research Reviews, 15,41
(1990).
Den overdrevent sterke eller upassende stimulering av eksitatoriske aminosyrereseptorer fører til nervecelleskade eller tap gjennom en mekanisme som er kjent som eksitotoksisitet. Denne prosess har vært antydet å mediere neural degenerasjon ved en rekke tilstander. De medisinske konsekvensene av slik neural degenerering gjør dempningen av disse degenerative neurologiske prosessene til et viktig terapeutisk mål.
Eksitotoksisitet av eksitatoriske aminosyrer har vært implisert i patofysiologien av en rekke neurologiske forstyrrelser. Denne eksitotoksisitet har vært trukket inn i patofysiologien ved akutte og kroniske neurodegenerative tilstander, inklusivt cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypass-kirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røk-inhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livsstruende elektrosjokk, narkotika- eller alkohol-overdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, øyeskade og retinopati, samt idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom. Andre neurologiske tilstander som forårsakes av glutamat-dysfunksjon, fordrer neuromodulering. Disse andre neurologiske tilstandene innbefatter muskelspasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, abstinenssymptomer (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), opiattoleranse, angst, emese, hjerneødem, kronisk smerte, konvulsjoner, retinal neuropati, øresus og tardiv dyskinesi. Anvendelsen av et neuroprotektivt middel, så som en AMPA-reseptor-antagonist, antas å være egnet ved behandling av disse forstyrrelsene og/eller til å redusere graden av neurologisk skade assosiert med disse forstyrrelsene. De eksitatoriske aminosyrereseptor-antagonistene (EAA) er også anvendelige som analgetiske midler.
Flere studier har vist at AMPA-reseptor-antagonister er neuroprotektive i fokale og globale ischemimodeller. Den kompetitive AMPA-reseptor-antagonisten NBQX (2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]kinoksalin) har vært rapportert effektiv ved forhindring av global og fokal ischemisk skade. Sheardown et al., Science, 247, 571
(1900), Buchan et al, Neuroreport, 2,473 (1991); LePeillet et al, Brain Research, 571, 115 (1992). Den ikke-kompetitive AMPA-reseptor-antagonisten GKYI 52466 har vist seg som et effektivt neuroprotektivt middel i globale ischemi-modeller på rotte. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Disse undersøkelsene tyder sterkt på at den forsinkede neuronale degenerasjon ved hjerneischemi involverer glutamat-eksitotoksisitet mediert i det minste delvis av AMPA-reseptoraktivering. AMPA-reseptor-antagonister kan således vise seg egnet som neuroprotektive midler og forbedre det neurologiske resultat av cerebral ischemi hos mennesker.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en atropisomer med formelen
hvor R<2> er en fenylgruppe med formel Ph<2> eller en fem- eller seksleddet heterocyklus;
hvor nevnte 6-leddede heterocyklus har formelen
hvor «N» er nitrogen, og hvor de nevnte ringposisjonene «K», «L» og «M» uavhengig kan være valgt fra karbon eller nitrogen, med det forbehold at i) bare den ene av «K», «L» og «M» kan være nitrogen, og ii) når «K», «L» eller «M» er nitrogen, mangler de respektive R15, R1<6> eller R<17>;
hvor nevnte femleddede heterocyklus har formelen
hvor nevnte «T» er -CH-, N, NH, O eller S, hvor nevnte ringposisjoner «P" og «Q»
uavhengig kan være valgt fra karbon, nitrogen, oksygen eller svovel; med de forbehold at (i) bare den ene av «P", «Q» eller «T» kan være oksygen, NH eller svovel; (ii) i det minste én av «P", «Q» eller «T» må være et heteroatom og (iii) når «P" eller «Q» er oksygen eller svovel, da mangler de respektive R<15> eller R<16>;
hvor nevnte Ph<2> er en gruppe med formelen
R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkyl;
R<5> er (Ci-C6)alkyl, halogen;
R<6> er hydrogen;
R<7> er hydrogen eller halogen;
R<8> er hydrogen;
R<9> er hydrogen, halogen, eller (Ci-C6)alkyl;
R<10> er hydrogen;
R<1>1 og R1<4> er valgt, uavhengig, fra hydrogen, (Ci-C6)alkyl som eventuelt er substituert med ett til tre halogenatomer, CN, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, di(d-C6)alkyl-N-
(C=0)-0-(CH2)p-, di(Ci-C6)alkyl-N-(Ci-C6)alkyl-(C=0)-0-(CH2)p-, piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)p- eller 3-pyrrolin-(CH2)p-, hvor nevnte piperidin, pyrrolidin og 3-pyrrolin av nevnte piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)p- og 3-pyrrolin-(CH2)p-deler eventuelt kan være substituert på et hvilket som helst av de ringkarbonatomer som er i stand til å bære en ytterligere binding, fortrinnsvis null til to substituenter, med en substituent som uavhengig er valgt fra (d-C6)alkyl,
R<12> er hydrogen eller halogen;
R<13> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl;
R<15> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller -CHO;
R<16> er hydrogen, (C,-C6)alkyl, -CHO;
R<17> er hydrogen, -CN, (Ci-C6)alkyl, di(Ci-C6)alkyl-N-(Ci-C6)alkyl-;
hver p er uavhengig et heltall fra null til 4;
hvor den stiplede binding representerer en eventuell dobbeltbinding;
og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel Ia. Syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av ovennevnte basiske forbindelser ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, sure fosfat-, acetat-, laktat-, citrat-, sure citrat-, tartrat-, bitartrat-, succinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoat- [dvs. l,r-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat)] saltene.
Oppfinnelsen vedrører også baseaddisjonssalter med formel Ia. De kjemiske basene som kan benyttes som reagenser for å fremstille farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelsene med formel Ia som er av sur natur, er de som danner ugiftige basesalter med slike forbindelser. Slike ugiftige basesalter inkluderer, men er ikke begrenset til, derivater avledet av slike farmakologisk akseptable kationer så som alkalimetallkationer (f.eks. kalium og natrium) og jordalkalimetall-kationer (f.eks. kalsium og magnesium), ammonium eller vannløselige aminaddisjonssalter, så som N-metylglukamin (Meglumine) og de lavere alkanol-ammonium- og andre basesalter av farmasøytisk akseptable organiske aminer.
Foretrukne forbindelser med formel Ia hvor R<2> er Ph<2> og enten R<9> er fluor eller klor, eller R<11> er -CHO, klor, fluor, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, di(C,-C6)alkyl-N-(CH2)p-eller cyano.
Foretrukne forbindelser med formel Ia hvor R<2> er heteroaryl, hvor nevnte heteroaryl enten er en eventuelt substituert seks-leddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, eller «K» og «L» er karbon og «M» er nitrogen (dvs. pyrimidin-2-yl), eller hvor nevnte heteroaryl er en eventuelt substituert fem-leddet heterocyklus hvor «T» er nitrogen, «P" er svovel og «Q» er karbon, eller «T» er nitrogen eller svovel, «Q» er nitrogen eller svovel og «P» er karbon, eller «T» er oksygen og «P" og «Q» begge er karbon.
Foretrukne forbindelser med formel Ia hvor R<2> er en eventuelt substituert seks-leddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, R<14> er hydrogen, -CHO, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, di(Ci-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano; R<17> er hydrogen, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(Ci-C6)alkyl, di(Ci-C6)alkyl-N-(Ci-C6)alkyl eller cyano; eller hvor R<15 >eller R16 uavhengig er hydrogen, -CHO, eller metyl.
Foretrukne forbindelser med formel Ia, hvor R<2> er en eventuelt substituert fem-leddet heterocyklus, hvor «T» er nitrogen, «P" er svovel og «Q» er karbon (dvs. 1,3-tiazol-4-yl) er slike hvor R<14>, R<15> eller R<16> hver uavhengig er hydrogen, klor, fluor, metyl eller cyano.
Foretrukne forbindelser med formel Ia, hvor R er en eventuelt substituert seks-leddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, og R<14> er hydrogen, -CHO, metyl, (C,-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, di(Ci-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano.
Spesifikt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter: (S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(5-diet^^ kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-pyr^ kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(4-dietylaminometyl-p^ kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-etylaminometyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-flu^ kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-py^ kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-242-(6-metoksymetyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-metyl-pyirmidin-2-yl)-vinyl]-3H-kina^
(S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminometyl)-pyridm-2-yl]-etyl}-^ kinazolin-4-on; og
(S)-6-fluor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3H-kinazolin
Denne oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk, narkotika-eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for behandling eller forhindring av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypass-kirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AJDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øyeskade, retinopati., retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr.
Denne oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AJDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røk-inhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikament-indusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr, kjennetegnet ved at den omfatter en AMPA-reseptor-antagoniseringseffektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter alle stereoisomerer og alle optiske isomerer av forbindelser med formel I (f.eks. R- og S-enantiomerer) så vel som racemiske, diastereomere og andre blandinger av slike isomerer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde olefm-lignende dobbeltbindinger. Når slike bindinger forekommer, eksisterer forbindelsene ifølge oppfinnelsen som cis- og trans-konfigurasjoner og som blandinger derav.
Om intet annet er angitt, kan de alkylgruppene som det her refereres til, så vel som alkyldelene av andre omtalte grupper (f.eks. alkoksy), være rettkjedede eller forgrenede, og de kan også være cykliske (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl) eller være rettkjedede eller forgrenede og inneholde cykliske deler.
Om intet annet er angitt, refererer halo og halogen seg til fluor, brom, klor eller jod.
De fete linjene i formel Ia og Ib, vist nedenfor, indikerer at de uthevede atomene og de grupper som er festet til disse, er sterisk hindret slik at de eksisterer enten ortogonalt over planet for kinazolinonringen eller ortogonalt under planet for kinazolinonringen. Denne steriske hindring skyldes en dreiningsenergi-barriere forårsaket av en R<5->substituent som forhindrer fri dreining om den enkeltbinding som forbinder kinazolinonringen med fenyl- (R<5>, R<6>, <R7,><R8>) ringen.
I forbindelsene med formel Ia er gruppene R<5> og R<6> sterisk hindret slik at de eksisterer ortogonalt over planet for kinazolinonringen når ringen utlegges med vinylgruppen til høyre for kinazolinonringen. Forbindelsene med formel Ia angis med (S)-stereokjemi. I forbindelsene med formel Ib, speilbildet av forbindelsene med formel Ia, tegnet nedenfor, er gruppene R<5> og R<6> sterisk hindret slik at de eksisterer ortogonalt over planet for kinazolinonringen når vinylgruppen utlegges til venstre for kinazolinonringen. Forbindelsene med formel Ib er angitt med (R)- stereo-konifgurasjon. Forbindelsene med formel Ia har tilnærmet alle AMPA-reseptor-antagonistenes aktivitet, mens forbindelsene med formel Ib i det vesentlige mangler AMPA-reseptor-antagonistaktivitet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene med formel Ia kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene i Reaksjonsskjema 1.1 Reaksjonsskjema 1 og i den etterfølgende omtale, er K, L, M, P, Q, T, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R15, R<16>, R<17>, Ph<2>, n, m og p som definert ovenfor for formel Ia, om intet annet er angitt.
Reaksjonsskjema 1 refererer seg til fremstillingen av forbindelser med formel Ia eller Ib fra forbindelser med formel V. Forbindelser med formel V er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter velkjente metoder.
En forbindelse med formel V kan omdannes til et acetamid med formel IV ved omsetning med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid i et reaksjons-inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Egnede løsningsmidler er metylenklorid, dikloretan, tetrahydrofuran og dioksan, fortrinnsvis metylenklorid. Egnede baser er trialkylaminer, som f.eks. trietylamin og tributylamin, dimetylaminopyridin og kaliumkarbonat, fortrinnsvis trietylamin. Temperaturen for nevnte reaksjon ligger i området fra ca. 0°C til ca. 35°C i ca. 1 time til ca. 10 timer, fortrinnsvis ved 25 °C i ca. 3 timer.
Acetamidet med formel IV cykliseres til en forbindelse med formel HJ ved omsetning med et dehydratiseringsmiddel i nærvær av en katalysator, i et tørt reaksjons-inert løsningsmiddel. Egnede dehydratiseringsmidler innbefatter eddiksyreanhydrid, fosforpentoksyd, dicykloheksylkarbodiimid og acetylklorid, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid. Egnede katalysatorer innbefatter natrium- eller kaliumacetat, eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller bortrifluorid-eterat, fortrinnsvis natriumacetat. Egnede løsningsmidler innbefatter dioksan, toluen, diglyme eller dikloretan, fortrinnsvis dioksan. Reaksjonstemperaturen ligger i området ca. 80°C til ca. 110°C i ca. 1 time til ca. 24 timer, fortrinnsvis ved 100°C i ca. 3 til 10 timer.
Alternativt kan forbindelsen med formel V omdannes direkte til en forbindelse med formel HI ved omsetning med eddiksyreanhydrid i et løsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator. Egnede sure katalysatorer innbefatter eddiksyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis eddiksyre. Egnede løsningsmidler innbefatter eddiksyre, toluen eller xylen, fortrinnsvis eddiksyre. Temperaturen ved ovennevnte omsetning er fra ca. 20°C til ca. 150°C i ca. 10 minutter til ca. 10 timer, fortrinnsvis ved ca. 120°C i ca. 2 til 5 timer.
Forbindelsen med formel IJJ, fremstillet etter én av ovennevnte metoder, omsettes med et amin med formelen
i et polart protisk løsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator, for å danne en forbindelse med formel II. Egnede sure katalysatorer innbefatter eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller
svovelsyre, fortrinnsvis eddiksyre. Egnede polare protiske løsningsmidler innbefatter eddiksyre, metanol, etanol eller isopropanol, fortrinnsvis eddiksyre. Temperaturen ved ovennevnte omsetning er fra ca. 20°C til ca. 117°C i ca. 1 time til ca. 24 timer, fortrinnsvis ved 117°C i ca. 6 timer.
Alternativt kan en forbindelse med formel IV omdannes direkte til en forbindelse med formel II; ved omsetning med et dehydratiseirngsmiddel, et amin med formel VU og en base, i et reaksjons-inert løsningsmiddel. Egnede dehydratiseirngsmidler innbefatter fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, fortrinnsvis fosfortriklorid. Egnede baser innbefatter pyridin, lutidin, dimetylaminopyridin, trietylamin eller N-metylmorfolin, fortrinnsvis pyridin. Egnede løsningsmidler innbefatter toluen, cykloheksan, benzen eller xylen, fortrinnsvis toluen. Under enkelte omstendigheter, når de kombinerte reaktantene er flytende, kan reaksjonen foretas ufortynnet. Temperaturen ved ovennevnte omsetninger er fra ca. 50°C til ca. 150°C i ca. 1 time til ca. 24 timer, fortrinnsvis ved ca. 110°C i ca. 4 timer.
Forbindelsen med formel II omsettes med et aldehyd med formel R<2>CHO i nærvær av en katalysator og et dehydratiseringsmiddel i et egnet løsningsmiddel for å danne en forbindelse med formel I, hvor den stiplede linje er en dobbeltbinding. Egnede katalysatorer innbefatter sinkklorid, natriumacetat, aluminiumklorid, tinnklorid eller bortrifluorid-eterat, fortrinnsvis sinkklorid eller natriumacetat. Egnede dehydratiseringsmidler innbefatter eddiksyreanhydrid, metansulfonsyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid. Egnede polare løsningsmidler innbefatter eddiksyre, dioksan, dimetoksyetan eller propionsyre. Temperaturen ved ovennevnte omsetning er fra ca. 60°C til ca. 100°C i ca. 30 minutter til ca. 24 timer, fortrinnsvis ved ca. 100°C i ca. 3 timer.
Forbindelser med formel I hvor den stiplede linje representerer en enkelt karbon-karbon-binding, kan fremstilles ved å hydrogenere de tilsvarende forbindelser, hvor den stiplede linje representerer en karbon-karbon dobbeltbinding, ved å benytte velkjente standardteknikker. For eksempel kan reduksjon av dobbeltbindingen foretas med hydrogen-gass (H2) under brui: av katalysatorer som palladium på kull (Pd/C) palladium på bariumsulfat (Pd/BaS04), platina på kull (Pt/C) eller Tris-(tirfenylfosfin)-rhodiumklorid (Wilkinsons katalysator), i et passende løsningsmiddel, så som metanol, etanol, THF, dioksan eller etylacetat, ved et trykk fra ca. 1 til ca. 5 atmosfærer og en temperatur fra ca.
10°C til ca. 60°C, som beskrevet i Catalvtic Hydrogenation in Organic Svnthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, s, 31-63. Følgende betingelser foretrekkes: Pd på kull, etylacetat ved 25°C og hydrogentrykk på 1-4,2 kg/cm<2>. Denne fremgangsmåte sørger også for innføring av hydrogen-isotoper (dvs. deuterium, tritium) ved å erstatte <*>H2 med 2H2 eller <3>H2 i prosedyren ovenfor. ;Forbindelser med formel I kan separeres i forbindelser med formel Ia og Ib ved høytrykks væskekromatografi (HPLC) ved å benytte en chiral HPLC-kolonne og eluere ;med et passende løsningsmiddel. Fagmannen vil være kjent med at det kan benyttes mange typer instrumenter, kolonner og eluenter for å separere de enkelte atropisomerene. Egnede HPLC-instrumenter innbefatter LC SpiderLing®, Waters 4000®, Hewlett Packard 1050® og Analytical GradeThermo Separation Products HPLC. Egnede HPLC-oppsett skjer på velkjent måte. Slike oppsett innbefatter alltid en pumpe, injeksjonsport og en detektor. Egnede chirale kolonner kan kjøpes ferdigpakket eller kan pakkes av fagmannen. Egnede chirale kolonner innbefatter chirale OA-, OD-, OG-, AD- og AS-kolonner som kan anskaffes fra Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO Box 564, Exton, ;PA 19341. Fagmannen vil være klar over at mange andre chirale kolonner, anskaffet fra andre leverandører, vil være egnet for å separere isomerene ifølge oppfinnelsen. Pakkings-materialet kan også anskaffes i forskjellige kulestørrelser. Egnede kulestørrerlser for preparative separasjoner har diametere på ca. 20 mikron. Egnede kulestørrelser for analytisk separasjon har diametere på ca. 10 mikron. ;Forbindelser med formel I, hvor det forekommer en basisk gruppe, kan også spaltes ved behandling med en enantiomerisk ren syre i et egnet løsningsmiddel for å danne separerbare diastereomere salter. Egnede enantiomerisk rene syrer innbefatter kamfer-sulfonsyre, vinsyre (og derivater derav), mandelsyre og melkesyre. Egnede løsningsmidler innbefatter alkoholer, som f.eks. etanol, metanol og butanol, toluen, cykloheksan, eter og aceton. ;Alternativt kan en forbindelse med formel V omdannes til en forbindelse med formel II etter fremgangsmåtene beskrevet i Reaksjonsskjema 2. Den således dannede forbindelse med formel II, kan omdannes til en forbindelse med formel I i henhold til fremgangsmåten i Reaksjonsskjema 1. Ifølge Reaksjonsskjema 2 omsettes en forbindelse med formel V med et koblingsreagens, et amin med ovenfor beskrevne formel VIII og en base, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel VI. Eksempler på egnede koblingsreagenser som aktiverer karboksylfunksjonen er dicykloheksylkarbodiimid, N-3-dimetylaminopropyl-N-etylkarbodiimid, 2-etoksy-1 -etoksy-karbonyl-l,2-dihydrokinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) og dietylfosforylcyanid. Egnede baser innbefatter dimetylaminopyridin (DMAP), hydroksybenzotriazol (HBT) eller trietylamin, fortrinnsvis dimetylaminopyridin. Koblingen foretas i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter acetonitril, diklormetan, dikloretan og dimetylformamid. Det foretrukne løsningsmiddel er diklormetan. Temperaturen ved ovennevnte omsetning er i alminnelighet fra ca -30 til ca. 80°C, fortrinnsvis ca. 0 til ca. 25°C. ;Forbindelsen med formel VI omdannes til en forbindelse med formel VE ved omsetning med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid i et reaksjons-inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Egnede løsningsmidler innbefatter metylenklorid, tettahydrofuran og kloroform, fortrinnsvis metylenklorid. Egnede baser innbefatter trialkylaminer så som trietylamin og tributylamin, dimetylaminopyridin og kaliumkarbonat, fortrinnsvis trietylamin. Temperaturen ved ovennevnte omsetning ligger i området fra ca. 0°C til ca. 35°C i ca. 1 time til ca. 10 timer, fortrinnsvis ved ca. 30°C i ca. 3 timer. ;Forbindelsen med formel VU cykliseres til en forbindelse med formel U ved omsetning med trifenylfosfin, en base og et dialkylazodikarboksylat i et reaksjons-inert løsningsmiddel. Egnede baser innbefatter pyridin, trietylamin og 4-dimetylaminopyridin, fortrinnsvis 4-dimetylaminopyridin. Egnede løsningsmidler innbefatter dimetylformamid, tetrahydrofuran og dioksan, fortrinnsvis dioksan. Temperaturen ved ovennevnte omsetning ligger i området fra ca. 25°C til ca. 125°C i ca. 1 time til ca. 24 timer, fortrinnsivs ved ca. 100°C i ca. 8 til 15 timer. Forbindelsen med formel II kan omdannes til en forbindelse med formel Ia i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Reaksjonsskjema 1. ;Forbindelser med formel II kan også fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet av Miyashita, et al, Heterocvcles. 42,2, 691-699 (1996). ;Ifølge Reaksjonsskjema 3 omdannes forbindelsen med formel II til den tilsvarende forbindelse med formel VHI ved å omsette II med en base, så som litiumdiisopropylamid, i et polart aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. tettahydrofuran. Løsningen omrøres ved en temperatur på mellom ca. -100°C og ca. 0°C, fortrinnsvcis ca. -78°C i et tidsrom på mellom ca. 15 minutter og ca. 1 time, fortrinnsvis ca. 30 minutter. Det derved dannede anioniske produkt omsettes med en tetrahydrofuranløsning av et aldehyd med formel R-CHO. Aldehydløsningen kan tilsettes til anionløsningen (normal tilsetning) eller anionløsningen kan tilsettes til aldehydløsningen (invers tilsetning). Selv om begge metoder kan benyttes for å fremstille forbindelser med formel VJJI, foretrekkes invers tilsetning. Den resulterende reaksjonsblanding omrøres i et tidsrom på ca. 15 minutter til ca. 1 time, fortrinnsvis ca. 30 minutter, ved en temperatur på mellom ca. -100°C, fortrinnsvis ca. -78°C, og får deretter oppvarmes til romtemperatur. I reaksjon 2 av Reaksjonsskjema 3 omdannes forbindelsen med formel VHI til den tilsvarende forbindelse med formel I, ved å omsette VIJJ med et dehydratiseirngsmiddel, så som trifluoreddiksyreanhydrid, i et tørt reaksjons-inert løsningsmiddel, så som dioksan, toluen, diglyme eller dikloretan, fortrinnsvis dioksan. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur på mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i et tidsrom på mellom ca. 1 time og ca. 14 timer, fortrinnsvis ca. 12 timer. ;Forbindelser med formel I hvor den stiplede linje representerer en karbon-karbon enkeltbinding, kan fremstilles ved hydrogenering av de tilsvarende forbindelsene, hvor den stiplede linje representerer en karbon-karbon dobbeltbinding, ved å benytte standardteknikker som er velkjent for fagmannen. For eksempel kan reduksjon av dobbeltbindingen skje med hydrogen-gass (H2) under bruk av katalysatorer som palladium på kull (Pd/C), palladium på bariumsulfat (Pd/BaS04), platina på kull (Pt/C) eller tris(trifenylfosfin)-rhodiumklorid (Wilkinsons katalysator) i et løsningsmiddel som metanol, etanol, TFTF, dioksan eller etylacetat, ved et trykk fra ca. 1 til ca. 5 atmosfærer og en temperatur fra ca. 10°C til ca. 60°C, som beskrevet i Catalvtic Hvdrogenation in Organic Svnthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, s. 31-63. De følgende betingelser er foretrukket: Pd på kull, etylacetat ved 25°C og hydrogentrykk på 1-1,4 kg/cm<2>. Denne fremgangsmåte sørger også for innføring av hydrogen-isotoper (dvs. deuterium, tritium) ved å erstatte <*>H2 med <2>H2 eller <3>H2 i prosedyren ovenfor.
Om intet annet er angitt, er trykket under de respektive reaksjoner ovenfor ikke avgjørende. I alminnelighet vil reaksjonene bli foretatt under trykk på ca. 1 til ca. 3 atmosfærer, fortrinnsvis ved omgivelsenes trykk (ca. 1 atmosfære).
Forbindelsene med formel Ia som er av basisk natur, er i stand til å danne en lang rekke ulike salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det i praksis ofte ønskelig først å isolere en forbindelse med formel Ia fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie base ved behandling med et alkalisk reagens, og deretter omdanne den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssalter av baseforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved å behandle baseforbindelsen med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineralsyre eller organiske syre i et vandig løsningsmiddel eller i et egnet organisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Etter forsiktig fordampning av løsningsmidlet oppnås det ønskede faste salt.
De syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av baseforbindelsene ifølge oppfinnelsen er de som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller sure fosfat-, acetat-, laktat-, citrat- eller sure citrat-, tartrat- eller bitartrat-, succinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat- ogpamoat- [dvs. l,l'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat)] salter.
De forbindelser med formel Ia som er av sur natur, er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter er
alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter og særlig natrium- og kaliumsaltene. Disse saltene fremstilles alle i henhold til konvensjonell teknikk. De kjemiske basene som benyttes som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesaltene ifølge oppfinnelsen, er de som danner ugiftige basesalter med de her beskrevne sure forbindelsene med formel I. Disse ugiftige basesaltene innbefatter slike som skriver seg fra farmasøytisk akseptable kationer, som natrium, kalium, kalsium og magnesium, etc. Disse saltene kan lett fremstilles ved å behandle de tilsvarende sure forbindelsene med en vandig løsning som inneholder de ønskede farmakologisk akseptable kationene, og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Som et alternativ kan de også fremstilles ved å blande lavere alkanol-løsninger av de sure forbindelsene og det ønskede alkalimetall-alkoksyd og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller benyttes fortrinnsvis støkiometriske reagens-mengder for å sikre fullstendig omsetning og maksimalt produktutbytte av det ønskede sluttprodukt.
Forbindelsene med formel Ia og de farmasøytisk akseptable salter derav (heretter også omtalt som virkestoffene ifølge oppfinnelsen) egner seg til behandling av neurodegenerative og CNS-traume-relaterte tilstander og er potente AMPA-reseptorantagonister. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan derfor benyttes ved behandling eller forhindring av cerebrale svikt som følger etter, eller er et resultat av, kardial bypass-kirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røk-inhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, elektrisk avlivning eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi.
Aktiviteten in vitro og in vivo av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for AMPA-reseptor-antagonisme kan bestemmes etter fremgangsmåter som er tilgjengelige for fagmannen. En bestemmelsesmetode for aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i inhibering av pentylentetrazol- (PTZ) induserte anfall. En annen bestemmelsesmåte for aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i blokkering av AMPA-reseptor-aktiveringsindusert <45>Ca<2+->opptak.
En spesifikk metode for bestemmelse av aktiviteten av forbindelsene ifølge
oppfinnelsen med henblikk på inhibering av pentylentetrazol- (PTZ) induserte anfall i mus, kan foretas i henhold til den etterfølgende prosedyre. Denne test undersøker forbindelsenes evne til å blokkere anfall og død frembragt ved PTZ. Målinger som foretas er latenstiden til kloniske og toniske anfall og død. IDso-verdier bestemmes på grunnlag av prosent
beskyttelse.
CD-l-hannmus fra Charles River, med en vekt på 14-16 g ved ankomst og 25-35 g ved testtidspunktet, benyttes for disse forsøkene. Det holdes 13 mus i hvert bur under standard-laboratoriebetingelser under en lys/mørke-cyklus som veksler klokken 07.00 og 19.00, i minst 7 dager før forsøket. For og vann er tilgjengelig ad libitum inntil testtidspunktet.
Alle forbindelser administreres i et volum på 10 mL/kg. Medikamentbærere vil avhenge av forbindelsenes løselighet, men screening vil i alminnelighet bli foretatt ved bruk av saltvann, destillert vann eller E:D:S/5:5:90 (5% Emulphor, 5% DMSO og 90% saltvann) som injeksjonsbærer.
Musene administreres testforbindelsene eller bærer (i.p., s.c. eller p.o.) og anbringes i grupper på fem i plexiglass-bur. På et bestemt tidspunkt etter disse injeksjonene gis musene en injeksjon PTZ (i.p., 120 mg/kg) og anbringes i individuelle plexiglass-bur. Målinger som foretas under denne fem minutters testperiode er: (1) latenstid til kloniske anfall, (2) latenstid til toniske anfall og (3) latenstid til død. Behandlingsgrupper sammenlignes med bæremiddelbehandlede grupper etter Kruskal-Wallis ANOVA og Mann-Whitney U-tester (Statview). Prosent beskyttelse beregnes for hver gruppe (antall individer som uten anfall eller død som indikert gjennom en skåre på 300 sek.) for hver måling. IDso-verdier bestemmes ved probit-analyse (Biostat).
En annen metode for bestemmelse av aktiviteten av forbindelser er å bestemme virkningen av forbindelsene på den motoriske koordinering hos mus. Denne aktiviteten kan bestemmes i henhold til følgende prosedyre. CD-l-hannmus fra Charles River, med en vekt på 14-16 g ved ankomst og 23-35 g ved testtidspunktet, benyttes for disse forsøkene. Det holdes 13 mus i hvert bur under standard laboratoriebetingelser under en lys/mørke-cyklus som veksler klokken 07.00 og 19.00, i minst 7 dager før forsøket. For og vann er tilgjengelig ad libitum inntil testtidspunktet.
Alle forbindelser administreres i et volum på 10 mL/kg. Medikamentbærere vil avhenge av forbindelsenes løselighet, men screening vil i alminnelighet bli foretatt ved bruk av saltvann, destillert vann eller E:D:S/5:5:90 (5% Emulphor, 5% DMSO og 90% saltvann) som injeksjonsbærer.
Apparaturen benyttet i disse forsøkene besto av en gruppe på fem 13,34 x 13,34 cm nettingkvadrater opphengt på 11,43 cm stålstenger forbundet med en 165,1 cm stang anbragt 38,1 cm over laboratoirebenken. Disse nettingkvadratene kan snus opp-ned.
Musene administreres testforbindelser eller bærer (i.p., s.c. eller p.o.) og anbringes i plexiglass-bur i grupper på fem. Til en forutbestemt tid etter disse injeksjonene anbringes musene ovenpå nettingkvadratene og vippes rundt slik at de blir hengende opp-ned. Under testen på 1 minutt bedømmes musene til 0 dersom de faller av nettingen, til 1 dersom de henger opp-ned eller til 2 dersom de klatrer opp på oversiden. Behandlingsgrupper sammenlignes med den bæremiddelbehandlede gruppe i henhold til Kruskal-Wallis og Mann-Whitney U-tester (Statview).
En spesifikk metode for bestemmelse av blokkering av AMPA-reseptoraktiverings-indusert 45Ca<2+>-opptak er beskrevet nedenfor.
Neuronale primærkulturer
Primærkulturer av rotte cerebellare granulneuroner fremstilles som beskrevet av Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., & Nemeth, E.F., Modulation Of N- Methvl- D-Aspartate Receptor- Mediated Increases In Cvtosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552,13-22 (1991). I henhold til denne metode uttas lillehjernen fra 8 dager gamle CD-rotter, og oppmales i 1 mm biter som inkuberes i 15 minutter ved 37°C i kalsium/magnesiumfri Tyrodes løsning inneholdende 0,1% trypsin. Vevet utgnis deretter ved å benytte en Pasteurpipette med fin åpning. Cellesuspensjonen utplates på poly-D-lysin-dekkede 96 brønns vevskulturplater som 10<5> celler per brønn. Mediet består av MEM (Minimal Essential Medium) med Earles salter, 10% varme-inaktivert føtalt storfeserum, 2 mM L-glutamin, 21 mM glukose, penicillin-streptomycin (100 enheter per mL) og 25 mM KC1. Etter 24 timer erstattes mediet med ferskt medium inneholdende 10 uM cytosin-arabinosid for å inhibere celledeling. Kulturene bør benyttes etter 6-8 delinger.
AMPA-reseptor-aktivasjonsindusert 45Ca2+-opptak
Virkningene av medikamenter på AMPA-reseptor-aktivasjonsindusert 45Ca<2+->opptak kan undersøkes i cerebellare granulceller fra rotter. Kulturer i 96 brønns plater preinkuberes i ca. 3 timer i serumfritt medium og deretter i 10 minutter i en Mg -fri, balansert saltløsning (i mM: 120 NaCl, 5 KC1,0,33 NaH2P04,1,8 CaCl2,22,0 glukose og 10,0 HEPES ved pH 7,4) inneholdende 0,5 mM DTT, 10 uM glycin og medikamenter i 2X sluttkonsentrasjon. Reaksjonen startes ved hurtig tilsetning av et like stort volum av den balanserte saltløsningen inneholdende 100 uM av AMPA-reseptor-ågonisten kaininsyre, og <45>Ca<2+> (endelig spesifikk aktivitet 250 Ci/mmol). Etter 10 minutter ved 25°C, stanses reaksjonen ved å suge av den 45Ca<2+>-holdige løsning og vaske cellene 5X i en iskald balansert saltløsning uten tilsatt kalsium, men tilsatt 0,5 mM EDTA. Cellene lyseres deretter ved inkubering over natten i 0,1% Triton-XlOO, og radioaktiviteten i lysatet bestemmes. Alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble undersøkt, hadde ICso-verdier på mindre enn 500 nM.
Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres på konvensjonell måte ved å benytte én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan således formuleres for peroral, bukkal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
For peroral administrering kan de farmasøytiske blandingene ha form av for eksempel tabletter eller kapsler som er fremstillet på konvensjonell måte, med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinyl-pyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); glattemidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silika); sprengningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natriumstivelsesglykollat) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes etter velkjente metoder. Flytende preparater for peroral administrering kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner eller tilberedes som et tørt produkt for opptak i vann eller en annen egnet bærer før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose eller hydrogenerte spisefett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vannbaserte bærere (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol), samt konserveirngsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoater eller sorbin-syre).
For bukkal administrering kan blandingen ha form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.
Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inklusivt konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan tilberedes i enhetsdoseform, f.eks. i ampuller eller i hetteglass med et tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje- eller vann-baserte bærere og kan inneholde formuleringshjelpemidler, så som suspenderingsmidler, stabiliseirngsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan virkestoffet være i pulverform for rekonstituering med en passende bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som rektalblandinger, som f.eks. suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoiregrunnlag som kakaosmør eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalasjon, avgis virkestoffene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en løsning eller suspensjon fra en spraybeholder som klemmes eller pumpes av pasienten eller som en aerosolspray fra en trykkbeholder eller en nebulisator, ved bruk av en egnet drivgass, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Når det gjelder aerosol fra en trykkbeholder, kan doseringsenheten bestemmes ved å anbringe en ventil som avgir en avmålt mengde. Trykkbeholderen eller nebulisatoren kan inneholde en løsning eller suspensjon av virkestoffet. Kapsler og patroner (fremstillet for eksempel av gelatin) for bruk i en inhalator eller insufflator, kan formuleres slik at de inneholder en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et egnet pulvergrunnlag, så som laktose eller stivelse.
En dose foreslått for virkestoffene ifølge oppfinnelsen for peroral, parenteral eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent individ for behandling av de ovenfor omtalte tilstander (f.eks. slag) er 0,01 til 20 mg/kg virkestoff per doseenhet, som kan administreres for eksempel 1 til 4 ganger per dag.
Aerosolformuleringer for behandling av ovennevnte tilstander (f.eks. slag) til en gjennomsnittlig voksen person innrettes fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller «puff» av aerosol inneholder 20 u.g til 1000 u.g av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale døgndose med en aerosol vil være i området 100 ug til 10 mg. Administrering kan skje flere ganger per dag, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, hvorunder det for eksempel gis 1, 2 eller 3 doser hver gang.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensning. Smeltepunkter er ukorrigerte. Alle NMR-data ble tatt opp ved 250, 300 eller 400 MHz i deuterokloroform om intet annet er angitt, og er gitt i ppm (parts per million) (5) og er angitt i forhold til deuterium «lock»-signalet fra løsningsmidlet for prøven. Alle ikke-vandige reaksjoner ble foretatt i tørr glassapparatur med tørre løsningsmidler under en inert atmosfære for lettvinthets skyld og får å oppnå maksimale utbytter. Alle reaksjons-blandinger ble ornrørt med en magnetrører, om intet annet er angitt. Om intet annet er angitt, ble alle massespektra tatt opp ved å benytte CI-betingelser (chemical impact). Omgivelses- eller romtemperatur refererer seg til 20-25°C.
Eksempel 1
(S)- {2-[3-(2-klorfenyl)-6-fluor-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl]-vinyl} -nikotin-nitril og (R)-2-{2-{3-(2-klorfenyl)-6-fluor-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl}-vinyl}-nikotin
Tittelforbindelsen fra Fremstilling 80 (1 mg) ble løst i 1 mL metanol og fortynnet 1:10 i 90/10 heksan/isopropanol med 0,1% dietylamin. En 10 uL alikvot av denne løsningen ble injisert på en 250 x 4,6 mm indre diameter ChiralPak AD HPLC-kolonne (Chiral Technologies, Exton, PA, Del #19042). Påvisning ble foretatt med en Hewlett Packard 1050 diode array detektor ved 2500 nanometer. Fullstendige spektra fra 190 til 600 nm ble tatt opp for hver topp i kromatogrammet. Den resulterende separasjon ga to topper som eluerte ved henholdsvis 42,167 og 49,906 minutter. Spektra for hver toppkomponent var innbyrdes identiske og identiske med racematet, hvilket bekrefter at komponentene er enantiomerer.
Eksempel 2
(S)-3-(2-Morfenyl)-2-[2-(6-dierylarmnometylpyri^ og
(-)-3- (2-ldorfenyl)-2-[2-(6-dierylaminometylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-kinazolm-4-on
Det racemiske produkt fra Fremstilling 1 (120 mg) ble løst i 12,4 mL etanol og injisert med sprøyte på en preparativ HPLC-kolonne (Chiracel OD® 5 cm x 50 cm). De rene enantiomerene ble eluert ved å benytte 10% etanol i heksan med en strømnings-hastighet på 100 mL per minutt. Eluatet ble overvåket med UV-deteksjon ved 250 nm. To fraksjoner ble oppsamlet, hvorav den første komponenten var sentrert omkring en elueringstid på 10,7 minutter og den andre omkring en elueringstid på 15,0 minutter. Totaltiden for en analyserande var 40 minutter. Spektra for hver komponenttopp var innbyrdes identiske og identiske med racematet, hvilket bekrefter at forbindelsene er enantiomerer.
([cc]D = + 43,2 C=l, CH3OH)
([<x]D = -43,5 C=l,CH3OH)
Eksempel 3
(S)-3-(2-ldorfenyl)-2-[2-(6-etylaminometylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-kinazolin-4-on og (-)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-etylaminometylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-kinazolin-4-on
Det racemiske produkt fra Fremstilling 24 (150 mg) ble løst i 5 mL isopropanol med 0,1%) dietylamin. Løsningen ble deretter anbragt på en HPLC-kolonne (Chiracel OD® 5 x 50 cm) og eluert med 30/70 isopropanol/heksan med 0,1% dietylamin med en strøm-ningshastighet på 100 mL per minutt. Eluatet ble overvåket med ultrafiolett bestemmelse ved 265 nm. To fraksjoner ble oppsamlet, den første komponent omkring en elueringstid på 13,8 minutter og den andre omkring en elueringstid på 20,1 minutter. Spektra for hver toppkomponent var identiske med hverandre og identiske med racematet, hvilket bekrefter at forbindelsene er enantiomerer.
([a]D = + 47,2 (C=0,25, CH3OH)
([ct]D = - 47,6 (0=0,25, CH3OH)
Eksempel 4-15
Eksempel 4-15 ble fremstillet etter fremgangsmåter analoge med de i Eksempel 1.
Fremstilling 1
3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyirdin-2-yl)-vinyl] -6-fluor-3H-kinazolin-4-on
Metode A
6-fluor-2-metylkinoksaIin-4-on
En løsning av 12,95 g (70,0 mmc-l) 2-nitro-5-fluorbenzoesyre i 200 mL iseddik og 20 mL eddiksyreanhydrid ble behandlet med 0,625 g 10% palladium på kull og redusert ved et initialt trykk på 3,8 kg/cm<2.> Hydrogenopptaket var fullstendig etter to timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet kokt under tilbakeløpskjøling i to timer, hvorpå TLC (1:1 heksan/etylacetat) indikerte at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en halvkrystallinsk masse som ble brutt opp i en minimal mengde 2-propanol og omrørt i et isbad i 1 time. Det krystallinske faststoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med minst mulig kald 2-propanol og lufttørket for å gi 5,79 g (46%) av det ønskede produkt som et brunt faststoff, smp. 127,5-128,5°C.
En syntese av 5-fluor-2-nitrobenzoesyre er beskrevet av Slothouwer, J.H., Reel. Trav. Chim. Pavs- Bas. 33, 336 (1914).
Metode B
3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon
En løsning av 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluor-2-metylkinoksalin-4-on og 1,96 g
(15,4 mmol) 2-kloranilin i ca. 20 mL iseddik, ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 6 timer. Det meste av løsningsmidlet ble fordampet fra den avkjølte reaksjonsblandingen og residuet tatt opp i etanol og satt i kjøleskap. Etter 6 dager i kjøleskapet, ble de dannede krystaller frafiltrert, vasket med minst mulig kald etanol og lufttørket for å gi 1,79 g (44%) av produktet. Smp. 137-138°C.
Metode C
6-(2-[3-(2-klorfenyl)-6-fluor-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-2-yl-vinyl)-pyridin-2-karbaldehyd
En katalytisk mengde (ca. 100 mg) vannfri sinkklorid ble tilsatt til en løsning av 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon og 270 mg
(2,0 mmol) 2,6-pyridindikarboksaldehyd i 20-25 mL dioksan og 1,0 mL eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogenatmosfære i 3 timer inntil TLC indikerte at utgangsmaterialene var oppbrukt. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket med saltvann og magnesiumsulfat, behandlet med aktivkull og filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet for å gi det ønskede produkt. Dette ble tatt opp i 2:1 eter/pentan og krystallene filtrert for å gi 266 mg av produktet, 33%. Smp. 247-248°C.
En syntese av pyridin-2,6-dikarboksaldehyd er beskrevet av Papadopoules, et al., J. Org. Chem.. 31, 615 (1966).
Metode D
3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-kinazolin-4-on
En løsning av 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-klorfenyl)-6-fluor-4-okso-3,4-dihydro-kinazolin-2-yl]-vinyl }-pyridin-2-karbaldehyd i 10 mL metylenklorid, ble ved romtemperatur under nitrogenatmosfære behandlet med 3 dråper dietylamin og 73 mg (0,34 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid. Etter omrøring i 2,5 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet fordampet og residuet fordelt mellom saltsyre og eter og omrørt i 30 minutter. Eterlaget ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert en gang til med eter, hvorpå eterekstraktene ble kassert. Den vandige sure løsningen ble justert til pH = 14 med 10% natriumhydroksyd (isbad-avkjøling) og deretter ekstrahert med eter to ganger. De kombinerte eterekstraktene ble tørket med saltvann og med magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fordampet. Etter et forsøk på å danne et mesylatsalt, ble den gjenvundne frie base i etylacetat, behandlet med 7,5 mg (0,06 mmol) maleinsyre løst i litt etylacetat. Krystaller dannet av de resulterende løsninger, ble filtrert og vasket med etylacetat for å gi 22 mg av monomaleatsaltet (24%). Smp. 170,5-171,5°C .
Fremstilling 2-50
Fremstillingene 2-50 ble foretatt analogt med metodene under Fremstilling 1.
NMR: (CDCI3) 2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35-7,37 (1H, m), 7,47-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,72-7,75 (2H, m), 7,89-7,92 (1H, m). NMR: (CDCI3) 7,10-7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=15), 7,38-7,40 (1H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,64 (2H, s). NMR: (CDCI3) 7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H). NMR: (CDCI3) 7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q,4H), 1,00 (t,6H).
NMR: (CDCb) 5 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80-6,88 (1H, m),
6,99-7,06 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,56-7,72 (4H, m), 7,88-7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Fremstilling 51
6-fluor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3H-kinazolin-4-on
Vannfritt sinkklorid (0,136 g, 1,0 mmol) ble smeltet over åpen flamme i en rundkolbe under nitrogentilførsel. Reaksjonskolben fikk anta romtemperatur, hvorpå dioksan (10 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble tilsatt 6-fluor-2-metyl-3-(2-metylfenyl)-3H-kinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), eddiksyreanhydrid (0,141 mL, 1,5 mmol) og 2-metyltiazol-4-karboksaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert gjentatte ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert og det resulterende kloroformlag vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å etterlate et mørkt residuum. Dette residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å gi 0,04 g (21 %) 6-fluor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3H-kinazolin-4-on som et lysebrunt faststoff.
Smeltepunkt: 211-212°C. NMR: 8 7,91 (dd, J= 3, 8,3Hz, 1H), 7,87 (d, J=15Hz,
1H), 7,75 (dd, J=5, 9Hz, 1H), 7,49 (dt, J=3, 9Hz, 1H), 7,42 (sym. m, 3H), 6,61 (d, J=15Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Fremstilling 52
3-(2-klorfenyl)-6-lfuor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on Vannfritt sinkklorid (0,133 g, 0,98 mmol) ble smeltet over åpen flamme i en rundkolbe under nitrogentilførsel. Reaksjonskolben fikk anta romtemperatur, hvorpå dioksan (7 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble tilsatt 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-metyl-3H-kinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmol), eddiksyreanhydrid (0,138 mL, 1,46 mmol) og 2-metyl-tiazol-4-karboksaldehyd (0,185 g, 1,46 mmol i 4 mL dioksan). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, hvorpå den fikk avkjøles til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert gjentatte ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert for å danne et kloroformlag som ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert til et mørkt residuum. Dette residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å gi 0,16 g (57%) 3-(2-klorfenyl)-6-lfuor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on som et lysebrunt faststoff.
Smeltepunkt: 231-232°C. NMR 8 7,87-7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J=4,8, 9Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, J=15Hz, 1H), 2,60 (s, 3H). Analyse beregnet for C20H13CIFN3OS: C, 60,45; H, 3,27; N, 10,58. Funnet: C, 59,68; H, 3,17; N, 10,44.
Fremstilling 53
2-[2-(2-dimetylaminometyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-kinazolin-4-on Vannfritt sinkklorid (0,106 g, 0,78 mmol) ble smeltet over åpen flamme i en rundkolbe under nitrogentilførsel. Reaksjonskolben fikk anta romtemperatur, hvorpå dioksan (6 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble tilsatt 6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-2-metyl-3H-kinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), eddiksyreanhydrid (0,111 mL, 1,18 mmol) og 2-di-metylaminometyltiazol-4-karboksaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol i 4 mL dioksan). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 dager, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Natriumkarbonat ble tilsatt inntil blandingen var basisk. Blandingen ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert for å danne et kloroformlag som ble vasket med vandig bisulfitt, vann og saltvann og tilslutt tørket over natriumsulfat og konsentrert til et mørkt residuum. Dette residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å gi 0,051 g (31%) 2-[2-(2-dimetyl-aminometyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluorfenyl)-3H-kinazolin-4-on som et lysebrunt faststoff.
Smeltepunkt: 163-165°C. NMR 5 7,90 (dd, J=3, 8,5Hz, 1H), 7,88 (d, J=15Hz, 1H), 7,76 (dd, J=5, 9Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J=15Hz, 1H), 2,48 (br. s, 5H), 1,58 (br. s, 3H). Analyse beregnet for C22Hi8F2N4OS-0,75 H20: C, 60,34; H, 4,46; N, 12,80. Funnet: C, 60,37; H, 4,38; N, 12,39.
Fremstilling 54
3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on Vannfritt sinkklorid (0,150 g, 1,1 mmol) ble smeltet over åpen flamme i en rundkolbe under nitrogentilførsel. Reaksjonskolben fikk anta romtemperatur, hvorpå dioksan (5 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble tilsatt 3-(2-bromfenyl)-6-fluor-2-metyl-3H-kinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), eddiksyreanhydrid (0,156 mL, 1,65 mmol) og 2-metyltiazol-4-karboksaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol i 3 mL dioksan). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med vann. Den resulterende blanding ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform. De kombinerte
kloroformlagene ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til et mørkt residuum. Dette residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å gi 0,116 g (52%) 3<2-bromfenyl)-6-lfuor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on som et lysebrunt faststoff.
Smeltepunkt: 233-234°C. NMR 6 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J=15Hz, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J=15Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). Analyse beregnet for C2oHi3BrFN3OS O,5 H20: C, 53,22; H, 3,10; N, 9,31. Funnet: C, 53,07; H, 2,93; N, 9,25.
Fremstilling 55
3-(2-klorfenyl)-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on Vannfritt sinkklorid (0,136 g, 1,0 mmol) ble smeltet over åpen flamme i en rundkolbe under nitrogentilførsel. Reaksjonskolben fikk anta romtemperatur, hvorpå dioksan (10 mL) ble tilsatt. Denne blandingen ble tilsatt 3-(2-klorfenyl)-2-metyl-3H-kinazolin-4-on (0,135g, 0,50 mmol), eddiksyreanhydrid (0,141mL, 1,5 mmol) og 2-metyltiazol-4-karboks-aldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter den fikk avkjøles til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med vann. Den resulterende blanding ble
gjentatte ganger ekstrahert med kloroform. De kombinerte kloroformlagene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og deretter konsentrert til et lysebrunt voksaktig faststoff. Dette residuet ble utgnidd med eter, filtrert og tørket for å gi 0,139 g (73%) 3-(2-klorfenyl)-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on som et lysebrunt faststoff.
Smeltepunkt: 219-221°C. NMR 5 8,30 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,91 (d, J=15Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,63 (d, J=15Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). Analyse beregnet for C2oHi4ClN3OS-0,5 H20: C, 61,85; H, 3,87; N, 10,82. Funnet: C, 61,83; H, 3,75; N, 10,55.
Fremstilling 56-68
Forbindelsene i Tabell 1 ble i det vesentlige fremstillet etter de samme fremgangsmåter som eksemplifisert under Fremstillingene 51-55.
Fremstilling 69
2-dimetylaminometyltiazol-4-karboksaldehyd
Til en oppslemming av 2-dimetylaminotioacetamid-hydroklorid (7,7 g, 50 mmol) i etanol (100 mL) ble det tilsatt etylbrompyruvat (6,3 mL). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Mer etylbrompyruvat (3,2 mL til i alt 75 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer til. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat og bragt til pH 10 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Fasene ble separert og det vandige lag ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi en ravfarvet olje. Denne oljen ble renset ved hurtig-kromatografi på silikagel (120 g). Eluering ble foretatt som følger: 2% metanol/kloroform, 200 mL, perkolat: 10% metanol/kloroform, 75 mL, intet; 750 mL, 10,7 g (100%) etyl-2-dimetylamino-metyltiazol-4-karboksylat som en klar olje som hadde: NMR 8 8,07 (d, J=l,4Hz, 1H), 4,32 (q, J=7Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J=7Hz, 3H). Materialet var egnet for bruk uten ytterligere rensing.
Til en blanding av litiumaluminiumhydrid (4,5 g, 119 mmol) i iskald tetrahydrofuran (100 mL) ble det dråpevis i løpet av 40 minutter tilsatt etyl-2-dimetylaminometyl-tiazol-4-karboksylat (8,5 g, 39,7 mmol i 40 mL tetrahydrofuran), mens den innvendige temperatur ble holdt på 5-10°C. Blandingen ble omrørt i dette temperaturområdet i 90 minutter. Reaksjonen ble forsiktig avbrutt med mettet vandig ammoniumklorid (30 mL). Den resulterende grå oppslemming ble omrørt i 15 minutter og filtrert gjennom Celite. Filterkaken ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Konsentrering av denne organiske løsningen ga 4,2 g (62%) 2-di-metylaminometyl-4-hydroksy-metyltiazol som en ravfarvet olje som hadde NMR 5 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (br. s, 1H), 2,32 (s, 6H). Materialet ble benyttet uten videre rensing.
En løsning av 2-dimetylaminometyl-4-hydroksymetyltiazol (4,2 g, 27,3 mmol) i metylenklorid (200 mL) ble behandlet med Dess-Martin-reagens (14,5 g, 34,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Mer Dess-Martin-reagens (2,9 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer til. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet vandig natriumtiosulfat (100 mL) og pH i den resulterende blanding justert til 10 ved tilsetning av fast kaliumkarbonat. Tofase-blandingen ble filtrert. Fasene ble skilt fra filtratet og det vandige lag ekstrahert med metylenklorid. Det samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi et gult faststoff. Dette faststoffet ble renset ved hurtig-kromatografi på silikagel (50 x 130 mm) under eluering først med kloroform (200 mL) og deretter med 2% metanol/kloroform under oppsamling av 25 mL fraksjoner. Fraksjonene 51-80 ble kombinert og konsentrert for å gi 2,9 g melkeaktig gul olje. Denne oljen ble utgnidd med 50% eterisk kloroform og et faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for å gi 2,6 g (62%) 2-dimetylaminometyl-tiazol-4-karboksaldehyd som en gul olje.
NMR 5 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,36 (s, 6H). Dette produktet ble benyttet uten videre rensing.
Fremstilling 70
2-metyloksazol-4-karboksaldehyd
Etyl-2-metyloksazolin-4-karboksylat ble fremstillet ifølge den publiserte fremgangsmåte (Heterocycles 1976,4,1688).
Til en løsning av etyl-2-metyloksazolin-4-karboksylat (6,28 g, 40 mmol) i benzen (300 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt kobber(I)bromid (6,31 g, 44 mmol) og deretter kobber(H)acetat (7,99 g, 44 mmol). Denne blandingen ble i løoet av 15 minutter dråpevis tilsatt tertiært butylperbenzoat (11,4 mL, 60 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble lett oppvarmet til «the touch». Den sorte blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom et lag Celite (eter-rensing). Filtratet ble vasket med vandig ammoniumklorid, vann og saltvann, deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det lysebrune residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (80 g) under eluering med 40% etylacetat/heksan. Etter et 100 mL perkolat ble det oppsamlet fraksjoner på 20 mL. Fraksjonene 11-22 ble oppsamlet og konsentrert for å gi 4,27 g (69%) etyl-2-metyloksazol-4-karboksylat som en gul olje som hadde: NMR 5 8,04 (s, 1H), 4,32 (q, J=7Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (t, J=7Hz, 3H). Dette materialet ble benyttet uten videre rensing.
En løsning av etyl-2-metyloksazol-4-karboksylat (0,31 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 mL) ble avkjølt til -65°C og dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatt diisobutyl-aluminiumhydrid (4,1 mL av en IN løsning i toluen, 4,1 mmol). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, hvorpå reaksjonen forsiktig ble avbrutt ved tilsetning av metanol (2 mL). Reaksjonsblandingen fikk på nytt anta romtemperatur, hvorpå den ble tilsatt vann (0,18 mL) og deretter natriumfluorid (1,68 g). Denne blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og azeotropisk behandlet med kloroform for å gi 0,215 g (96%) 4-hydroksymetyl-2-metyloksazol som en blekgul olje som hadde: NMR 5 7,45 (s, 1H), 4,52 (d, J=6Hz, 2H), 3,41 (br. s, 1H), 2,42 (s, 3H).
En løsning av 4-hydroksymetyl-2-metyloksazol (0,79 g, 6,99 mmol) i metylenklorid (25 mL) ble behandlet med Dess-Martin-reagens (8,9 g, 20,97 mmol) og omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved tilsetning av mettet vandig natriumtiosulfat og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble gjentatte ganger ekstrahert med metylenklorid. Det samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig bikarbonat (to ganger), vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et oljeaktig hvitt faststoff. Dette residuet ble utgnidd med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi 0,541 g (69%) 2-metyloksazol-4-karboksaldehyd som et lysegult faststoff som hadde: NMR 6 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).
Fremstilling 71-87
Forbindelsene i Fremstillingene 71-87 ble fremstillet analogt med fremgangsmåten under Fremstilling 1.
Fremstilling 88
3-(2-klorfenyl)-6-lfuor-2-(2-pyridin-2-yl-etyl)-3H-kinazolin-4-on-hydroklorid En løsning av 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-kinazolin-4-on i ca. 100 mL etylacetat ble behandlet med 0,5 g 10% Pd/C og den resulterende blanding hydrogenert ved ca. 2 cm Hg i 2 timer, idet hydrogenopptaket da
hadde gitt seg. Katalysatoren ble frafiltrert ved hjelp av Supercel (filterhjelp) og etylacetat fjernet ved fordampning. Residuet ble løst i dietyleter og behandlet med overskudd av en løsning av HCl-gass i dietyleter. Produktet utfeltes umiddelbart og fikk omrøres i 3 timer, hvoretter det ble fraskilt ved filtrering og tørket i en nitrogenstrøm. Produktet var 1,15 g (100%) 3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-etyl)-3H-kinazolin-4-on-hydroklorid, et amorft hvitt faststoff.
Fremstilling 89
6-dietylaminometyl-pyridin-2-karbaldehyd
En oppslemming av 1500 g 2,6-dibrompyridin (6,33 mol, 1,0 ekv., MV 236,9) i
12 L (8 vol) tørr IPE ble holdt under en nitrogenstrøm over natten i en 22 L rundkolbe. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til -60°C og via en dråpetrakt dråpevis tilsatt 2532 mL n-BuLi (6,33 mmol, 2,5M i heksaner, 1,0 ekv.) for å holde temperaturen ved -60°C. Reaksjonsoppslemmingen ble deretter omrørt i 30 minutter. (Oppslemmingen ble gradvis tynnere). TLC (50:50 heksan/metylenklorid) av en alikvot tilsatt til metanol for å stanse reaksjonen, oppviste kun spor av utgangsmateriale.
Dietylformamid (775 mL, 6,96 mmol, 1,1 ekv. MV 101,5, d=0,908) ble deretter via en dråpetrakt dråpevis tilsatt med en hastighet som holdt temperaturen ved ca. -60°C. Etter omrøring i 30 minutter ble oppslemmingen oppvarmet til -10°C.
I et 50 L kar ble det tilsatt 3 L tørr THF (2 vol) og 1313 mL dietylamin (12,7 mol, 2,0 ekv. MV 73,14, d=0,707). Reaksjonsblandingen på 22 L ble overført til bøtter og deretter til karet på 50 L. På dette tidspunkt ble det tilsatt 1475 g natrium-tiracetoksy-borhydrid (6,96 mol, 1,1 ekv. MV 211,94). Etter oppvarming til romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 725 mL iseddik (12,7 mol, 2,0 ekv., MV 60, d=l,05). Reaksjonen ble deretter overvåket ved TLC (95:5 metylenklorid/metanol) for å fastslå at utgangsmaterialet forsvant.
Reaksjonen ble avbrutt ved å tilsette oppslemmingen 15 L IN natriurnhydroksyd (10 vol) til 50 L reaktoren. Bemerk, gassutvikling. Den endelige pH var ca. 10,5. De to
fasene ble omrørt i 60 minutter og fikk deretter separeres. Det organiske lag ble vasket med 3 x 1,5 L vann. Flyktige forbindelser ble avdrevet under vakuum for å gi produktet som en olje, som ble holdt under vakuum over natten for å gi 1,430 g av tittelforbindelsen (93% av det teoretiske, råutbytte). Dette materialet var av tilstrekkelig renhet til å benyttes i det neste trinn.
<]>H NMR (250 MHz, CDC13) 5 7,46-7,48 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,53 (q, J=7,2Hz, 4H), 1,00 (t, J=7,2Hz, 6H). MS (M+l)<+>=243.
Produktet fra trinnet ovenfor (1,430 g, MV 243,15, 5,88 mol, 1,0 ekv.) ble løst i 0,5 L tørr IPE og deretter overført til en dråpetrakt. Ytterligere 12 L (8 vol) IPE ble anbragt i en 22 L kolbe. Systemet ble spylt med en svak nitrogenstrøm over natten. 22 L kolben ble avkjølt til -78°C og gjennom en kanyle tilsatt 2470 mL n-BuLi (2,5M, 6,17 mol, 1,05 ekv.) ved <-60°C. Løsningen av CP-457445 ble dråpevis tilsatt for å holde temperaturen lavere enn -60°C og omrørt i ytterligere 30 minutter. TLC-analyse av en alikvot tilsatt til metanol for å avbryte reaksjonen, viste at utgangsmaterialet var forbrukt.
478 mL vannfritt DMF (MV 73,14 d=0,944,6,17 mol, 1,05 ekv.) ble tilsatt med en hastighet slik at temperaturen ble holdt ved ca. -60°C. Løsningen fikk oppvarmes til -20°C. På dette tidspunkt ble reaksjonen avbrutt ved å overføres til en 50 L reaktor på følgende måte. Reaksjonsløsningen ble langsomt helt over i 980 mL (12N, 11,8 mol, 2,0 ekv.) konsentrert HC1 fortynnet til 7,5 L (5 vol). Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert to ganger med 7,5 L etylacetat (5 vol). Den endelige pH var ca. 10,5. De kombinerte organiske lagene ble filtrert for å fjerne partikkelformet materiale og konsentrert i vakuum.
Den rå oljen ble behandlet med 917 g natriumbisulfitt (MV 104, 8,8 mol, 1,5 ekv.) i 15 L (10 vol) vann og 1,5 L (1 vol) IPE. Tofase-blandingen ble omrørt i 1 time (pH ca. 6,5). Blandingen ble behanlet med 985 g natriumbikarbonat (MV 84,11,8 mol, 2,0 ekv.) for å gi en pH på ca. 8,0. Bemerk, gassutvikling! Blandingen ble fortynnet med 7,5 L
(5 vol) etylacetat og lagene separert. Dette ble etterfulgt av to ytterligere vaskinger med 7,5 L etylacetat.
Det vandige lag inneholdende bisulfitt-adduktet ble behandlet med 7,5 L (5 vol) etylacetat og deretter med 412 g (MV 40, 10,3 mol, 1,75 ekv.) natriumhydroksyd løst i 1,5 L vann. pH ble justert til 11 om nødvendig. Det organiske lag ble fråskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger til med 7,5 L (5 vol) etylacetat. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum for å gi 904 g (80% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som en olje. Dette materialet var tilstrekkelig rent til å overføres direkte til det neste trinn.
<!>H NMR (250 MHz, CDC13) 8 10,02 (s, 1H), 7,69-7,84 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (q, J=7,2Hz, 4H), 1,03 (t, J=7,2Hz, 6H). MS (M+l)<+> = 193.
INHIBISJON AV AMPA RESEPTORAKTIVERINGS-INDUSERT <45>CA<2+>
OPPTAK: SAMMENLIGNING AV r- OG s-ANTROPISOMERER

Claims (14)

1. Atropisomer med formelen hvor R er en fenylgruppe med formel Ph eller en fem- eller seks-leddet heterocyklus; hvor nevnte 6-leddede heterocyklus har formelen hvor «N» er nitrogen, og hvor de nevnte ringposisjonene «K», «L» og «M» uavhengig kan være valgt fra karbon eller nitrogen, med det forbehold at i) bare den ene av «K», «L» og «M» kan være nitrogen, og ii) når «K», «L» eller «M» er nitrogen, mangler de respektive R15, R1<6> eller R<17>; hvor nevnte femleddede heterocyklus har formelen hvor nevnte «T» er -CH-, N, NH, O eller S, hvor nevnte ringposisjoner «P" og «Q» uavhengig kan være valgt fra karbon, nitrogen, oksygen eller svovel; med de forbehold at (i) bare den ene av «P", «Q» eller «T» kan være oksygen, NH eller svovel; (ii) i det minste én av «P", «Q» eller «T» må være et heteroatom og (iii) når «P" eller «Q» er oksygen eller svovel, da mangler de respektive R<15> eller R<16>; hvor nevnte Ph<2> er en gruppe med formelen R<3> er hydrogen, halogen, (Ci-C6)alkyl; R<5> er (Ci-C6)a.lkyl, halogen; R<6> er hydrogen; R<7> er hydrogen eller halogen; R<8> er hydrogen; R<9> er hydrogen, halogen, eller (C]-C6)alkyl; R<10> er hydrogen; R1<1> og R<14> er valgt, uavhengig, fra hydrogen, (Ci-C6)alkyl som eventuelt er substituert med ett til tre halogenatomer, CN, (Ci-C6)aikyl-NH-(CH2)P-, di(d-C6)alkyl-N- pyrrolidin-(CH2)p- eller 3-pyrrolin-(CH2)p-, hvor nevnte piperidin, pyrrolidin og 3-pyrrolin av nevnte piperidin-(CH2)p-, pyrrolidin-(CH2)p- og 3-pyrrolin-(CH2)p-deler eventuelt kan være substituert på et hvilket som helst av de ringkarbonatomer som er i stand til å bære en ytterligere binding, fortrinnsvis null til to substituenter, med en substituent som uavhengig er valgt fra (Ci-C6)alkyl, R<12> er hydrogen eller halogen; R<13> er hydrogen eller (Ci-C6)alkyl; R<15> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl eller -CHO; R<16> er hydrogen, (Ci-C6)alkyl, -CHO; R<17> er hydrogen, -CN, (Ci-C6)alkyl, di(Ci-C6)alkyl-N-(Ci-C6)alkyl-; hver p er uavhengig et heltall fra null til 4; hvor den stiplede binding representerer en eventuell dobbeltbinding; og farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den ene av R<5> eller R<7 >er fluor, brom eller klor.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er Ph<2> og enten R<9 >er fluor eller klor, eller R<11> er -CHO, klor, fluor, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, di(Ci-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<2> er Ph<2> og enten R<9 >er fluor eller klor, eller R<11> er -CHO, klor, fluor, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, di(Ci-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er heteroaryl, hvor nevnte heteroaryl enten er en eventuelt substituert seks-leddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, eller «K» og «L» er karbon og «M» er nitrogen (dvs. pyrimidin-2-yl), eller hvor nevnte heteroaryl er en eventuelt substituert fem-leddet heterocyklus hvor «T» er nitrogen, «P" er svovel og «Q» er karbon, eller «T» er nitrogen eller svovel, «Q» er nitrogen eller svovel og «P» er karbon, eller «T» er oksygen og «P" og «Q» begge er karbon.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en eventuelt substituert seks-leddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, R<14> er hydrogen, -CHO, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, di(Ci-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano; R<17> er hydrogen, metyl, (Ci-C6)alkyl-NH-(Ci-C6)alkyl, di(Ci-C6)alkyl-N-(Ci-C6)alkyl eller cyano; eller hvor R<15> eller R<16> uavhengig er hydrogen, -CHO, eller metyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en eventuelt substituert seksleddet heterocyklus, hvor «K», «L» og «M» er karbon, og R<14> er hydrogen, -CHO, metyl, (CrC6)alkyl-NH-(CH2)p-, di(C,-C6)alkyl-N-(CH2)p- eller cyano.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en eventuelt substituert femleddet heterocyklus, hvor «T» er nitrogen, «P» er svovel og «Q» er karbon, og R14, R15 eller R<16> hver uavhengig er hydrogen, klor, fluor, metyl eller cyano.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en eventuelt substituert femleddet heterocyklus, hvor «T» er nitrogen eller svovel, «Q» er svovel eller nitrogen og «P» er karbon, og R<14> eller R<15> uavhengig er valgt fra hydrogen, metyl eller cyano.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: (S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(5-dietylaminometyl-2-fluorfenyl)-vinyl]-6-fluor-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(4-dietylaminometyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-2-[2-(6-etylaminometyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-bromfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-[2-(6-metoksymetyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-[2-(4-metyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-3H-kinazolin-4-on; (S)-3-(2-klorfenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminometyl)-pyridin-2-yl]-etyl}-3H-kinazolin-4-on; og (S)-6-fluor-2-[2-(2-metyl-tiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3H-kinazolin-4-on.
11. Farmasøytisk blanding for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk, narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for behandling eller forhindring av en slik tilstand, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypass-kirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, ATDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelmng, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øyeskade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr.
13. Farmasøytisk blanding for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røk-inhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikament-indusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øye-skade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en AMPA-reseptor-antagoniseringseffektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et terapeutisk preparat for behandling eller forhindring av en tilstand valgt fra cerebrale mangler etter, eller som resultat av, kardial bypasskirurgi og grafting, slag, cerebral ischemi, ryggmargstraumer, hodetraumer, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose, epilepsi, AIDS-indusert demens, perinatal hypoksi, hypoksi (så som tilstander forårsaket ved kvelning, kirurgi, røkinhalasjon, asfyksi, drukning, kvelning, livstruende elektrosjokk eller narkotika- eller alkoholoverdose), hjertestans, hypoglykemisk neuronal skade, opiattoleranse, abstinens (som ved alkoholisme og narkotikaavhengighet, inklusivt opiat-, kokain- og nikotinavhengighet), idiopatisk og medikamentindusert Parkinsons sykdom eller hjerneødem, muskulære spasmer, hodepiner av migrenetype, urininkontinens, psykose, konvulsjoner, kronisk eller akutt smerte, øyeskade, retinopati, retinal neuropati, øresus, angst, emese og tardiv dyskinesi i et pattedyr.
NO19994177A 1997-02-28 1999-08-27 Atropisomere av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner og deres anvendelse samt farmasöytisk blanding NO313630B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3890597P 1997-02-28 1997-02-28
PCT/IB1998/000150 WO1998038173A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994177L NO994177L (no) 1999-08-27
NO994177D0 NO994177D0 (no) 1999-08-27
NO313630B1 true NO313630B1 (no) 2002-11-04

Family

ID=21902563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994177A NO313630B1 (no) 1997-02-28 1999-08-27 Atropisomere av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner og deres anvendelse samt farmasöytisk blanding

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306864B1 (no)
EP (1) EP0968194B1 (no)
JP (1) JP2000509731A (no)
KR (1) KR100358636B1 (no)
CN (1) CN1248248A (no)
AP (1) AP859A (no)
AR (1) AR011170A1 (no)
AT (1) ATE267817T1 (no)
AU (1) AU744028B2 (no)
BG (1) BG103689A (no)
BR (1) BR9807872A (no)
CA (1) CA2282277C (no)
DE (1) DE69824157T2 (no)
DK (1) DK0968194T3 (no)
DZ (1) DZ2440A1 (no)
EA (1) EA001963B1 (no)
ES (1) ES2219866T3 (no)
GT (1) GT199800038A (no)
HR (1) HRP980106A2 (no)
HU (1) HUP0000914A3 (no)
ID (1) ID22711A (no)
IL (1) IL130900A0 (no)
IS (1) IS1952B (no)
MA (1) MA24484A1 (no)
NO (1) NO313630B1 (no)
NZ (1) NZ336628A (no)
OA (1) OA11089A (no)
PA (1) PA8447001A1 (no)
PE (1) PE58399A1 (no)
PL (1) PL335418A1 (no)
PT (1) PT968194E (no)
SK (1) SK113299A3 (no)
TN (1) TNSN98035A1 (no)
TR (1) TR199902093T2 (no)
TW (1) TW504508B (no)
UA (1) UA61097C2 (no)
UY (1) UY24897A1 (no)
WO (1) WO1998038173A1 (no)
YU (1) YU41299A (no)
ZA (1) ZA981666B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100375155B1 (ko) 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
DK1278748T3 (da) * 2000-04-25 2011-04-18 Icos Corp Inhibitorer af human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR100850728B1 (ko) 2000-06-12 2008-08-06 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도
RU2286340C2 (ru) 2000-08-18 2006-10-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
CA2534405A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Ulysses Pharmaceutical Products Inc. Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
MX2009003673A (es) 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
CN104042618B (zh) 2008-11-13 2018-02-16 吉利德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010111432A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
JP2013500257A (ja) 2009-07-21 2013-01-07 ギリアード カリストガ エルエルシー Ｐｉ３ｋインヒビターでの肝障害の処置
KR20140133590A (ko) 2012-03-05 2014-11-19 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 (s)-2-(1-(9h-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3h)-온의 다형체 형태
CN103275086B (zh) * 2013-05-30 2015-04-15 温州大学 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
US9708327B2 (en) 2013-12-20 2017-07-18 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
CA2934531C (en) 2013-12-20 2020-02-25 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9533909B2 (en) 2014-03-31 2017-01-03 Corning Incorporated Methods and apparatus for material processing using atmospheric thermal plasma reactor
MX2016016530A (es) 2014-06-13 2017-03-27 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa.
DE102014217021A1 (de) * 2014-08-27 2016-03-03 Skf Lubrication Systems Germany Ag Gehäuse für eine Vorrichtung zum dosierten Verteilen eines Mediums sowie eine Dosiereinrichtung zur Verwendung in dem Gehäuse
EP3893844A1 (en) 2018-12-14 2021-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
GB1298603A (en) * 1970-04-06 1972-12-06 Karamchand Premchand Private Quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5777271A (en) * 1996-01-18 1998-07-07 Commscope, Inc. Cable having an at least partially oxidized armor layer
KR100375155B1 (ko) * 1996-05-15 2003-08-19 화이자 인코포레이티드 신규한2,3-이치환된-4(3에이치)-퀴나졸리논

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000075814A (ko) 2000-12-26
BG103689A (bg) 2000-11-30
DK0968194T3 (da) 2004-08-16
AP9801199A0 (en) 1998-03-31
WO1998038173A1 (en) 1998-09-03
IS1952B (is) 2004-10-13
MA24484A1 (fr) 1998-10-01
PL335418A1 (en) 2000-04-25
IL130900A0 (en) 2001-01-28
US6306864B1 (en) 2001-10-23
ZA981666B (en) 1999-08-27
JP2000509731A (ja) 2000-08-02
NO994177L (no) 1999-08-27
NO994177D0 (no) 1999-08-27
ID22711A (id) 1999-12-09
AR011170A1 (es) 2000-08-02
TNSN98035A1 (fr) 2005-03-15
PT968194E (pt) 2004-08-31
PA8447001A1 (es) 2000-05-24
IS5140A (is) 1999-07-30
NZ336628A (en) 2001-03-30
OA11089A (en) 2003-09-22
EP0968194A1 (en) 2000-01-05
TR199902093T2 (xx) 1999-12-21
DE69824157T2 (de) 2004-10-14
HUP0000914A3 (en) 2001-09-28
UA61097C2 (uk) 2003-11-17
HRP980106A2 (en) 1999-02-28
EP0968194B1 (en) 2004-05-26
GT199800038A (es) 1999-08-13
EA199900693A1 (ru) 2000-02-28
HUP0000914A2 (hu) 2001-04-28
YU41299A (sh) 2002-09-19
CN1248248A (zh) 2000-03-22
CA2282277C (en) 2005-10-11
CA2282277A1 (en) 1998-09-03
ATE267817T1 (de) 2004-06-15
BR9807872A (pt) 2000-03-21
KR100358636B1 (ko) 2002-10-31
DE69824157D1 (de) 2004-07-01
PE58399A1 (es) 1999-06-16
TW504508B (en) 2002-10-01
AP859A (en) 2000-07-21
DZ2440A1 (fr) 2003-01-11
AU744028B2 (en) 2002-02-14
EA001963B1 (ru) 2001-10-22
UY24897A1 (es) 2000-12-29
ES2219866T3 (es) 2004-12-01
AU5676898A (en) 1998-09-18
SK113299A3 (en) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313630B1 (no) Atropisomere av 3-aryl-4(3H)-kinazolinoner og deres anvendelse samt farmasöytisk blanding
EP0901487B9 (en) 2,3,6 trisubstituted-4(3h)-quinazolinones
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
AU732448B2 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
US6323208B1 (en) Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
MXPA98007227A (en) New atropisomeros de (5,6) -heteroarilcondensado-pirimidin-4-onas 2,3 disustitui
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
MXPA98004631A (en) Antagonists quinazolin-4-ona del a

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees