HRP980106A2 - Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinones - Google Patents
Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinonesInfo
- Publication number
- HRP980106A2 HRP980106A2 HR60/038,905A HRP980106A HRP980106A2 HR P980106 A2 HRP980106 A2 HR P980106A2 HR P980106 A HRP980106 A HR P980106A HR P980106 A2 HRP980106 A2 HR P980106A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- fluoro
- chloro
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 52
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 20
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 20
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 20
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 10
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021063 Respiratory fume inhalation disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 10
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 10
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 10
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 10
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 10
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 10
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 10
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIKRYWHYPPRTPL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=NC(C=O)=CS1 YIKRYWHYPPRTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CS1 AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYHNPUGUPISSQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-2-[2-[6-(diethylaminomethyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-6-fluoroquinazolin-4-one Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 HYHNPUGUPISSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=CO1 BGPDSEDYUPFTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CO1 ARAUEWKXKTYCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPBIDIVCSMTQLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)Br)=C1 ZPBIDIVCSMTQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJARFDSETYKXSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 BJARFDSETYKXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGOOFPJWARLUQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylethyl)quinazolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1CCC1=CC=CC=N1 DGOOFPJWARLUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYDLGASFRRAUKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl TYDLGASFRRAUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O GHYZIXDKAPMFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=NC(CO)=CS1 BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(CN(C)C)=N1 WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC(C)=N1 JRPMRQTZCURBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=O)=N1 PMWXGSWIOOVHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N (1r,3s)-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@]1(N)CC[C@H](C(O)=O)C1 YFYNOWXBIBKGHB-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAPBFZKNRAQHE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(N)=O ZLAPBFZKNRAQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOGAYOCMSILEP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]ethenyl]-6-fluoro-3-(2-fluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound S1C(CN(C)C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 DCOGAYOCMSILEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCVWRFVICLOHT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-6-fluoro-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Br LDCVWRFVICLOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVWXCOZQAODAN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-(2-pyridin-2-ylethenyl)quinazolin-4-one Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C=CC1=CC=CC=N1 ZFVWXCOZQAODAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIPJJJAFWUWED-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 APIPJJJAFWUWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDZCWHOJFCJNI-IBGZPJMESA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-[2-[6-[[(2s)-2-methylpiperidin-1-yl]methyl]pyridin-2-yl]ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound C[C@H]1CCCCN1CC1=CC=CC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 DXDZCWHOJFCJNI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RMGKEWDFESHSCK-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylaminomethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C=O)=N1 RMGKEWDFESHSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVPYWKISHQFFA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinazolin-2-yl]ethenyl]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C=CC1=CC=CC(C=O)=N1 SGVPYWKISHQFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIXBXRHTSCRRM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-3-(2-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1C HVIXBXRHTSCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEYCGCUHJEPGG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-fluorophenyl)-2-methylquinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1F NTEYCGCUHJEPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMFDEBOQYXIMI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylphenyl)-2-[2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]quinazolin-4-one Chemical compound S1C(C)=NC(C=CC=2N(C(=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 XVMFDEBOQYXIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000530400 Boerhavia Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCNDUSWYOZLDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1COC(C)=N1 CPCNDUSWYOZLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N mecloqualone Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003705 neurological process Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Stanje tehnike izuma
Ovaj izum se odnosi na atropoizomere 3-aril-4(3H)-kinazolinona formule I, opisane niže, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutske preparate i postupke tretiranja neurodegenerativnih i CNS-traumtskih srodnih stanja.
Artropizomeri su izomerni spojevi koji su kiralni, tj. svaki se izomer ne može postaviti u njegovu sliku ogledala, a izomeri, jednom izdvojeni, rotiraju polarizirano svjetlo u jednakim ali suprotnim pravcima. Atropoizomeri se razlikuju od enantiomera u tome da atropoizomeri ne posjeduju jedan asimetrični atom. Atropoizomeri su ujednačeni izomeri koji se javljaju kada je rotacija oko jednostruke veze u molekuli spriječena ili znatno usporena, kao rezultat prostornih interakcija sa drugim dijelovima molekula, a supstituenti na oba kraja jednostruke veze su asimetrični. Detaljni prikaz atropoizomera može se naći kod Jerry March: "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, 101-102, (1992.), i kod Oki: "Top Stereochem.", 14, 1-81, (1983.).
Spojevi iz izuma prvi puta pokazuju da se atropoizomeri kinazolinona mogu izdvojiti i da izdvojeni izomeri posjeduju diferencijalnu aktivnost antagonista receptora AMPA. Colebrook, i dr.: "Can. J. Chem.", 53, 3431-4, (1975.) primijetili su ometanu rotaciju oko aril C-N veza kod kinazolinona, ali nisu izdvojili ili predložili da se rotacijski izomeri mogu izdvojiti. SAD patentna prijava 60/017.738 podnesena 15. svibnja 1996. pod naslovom "Novel 2.3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones", i SAD patentna prijava 60/017.737 podnesena 15. svibnja 1996. pod naslovom "Novel 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarilfused-Pyrimidin-4-ones", koje se odnose na racemske kinazolinone i pirimidinone, i obje su uključene ovdje kao reference u njihovoj potpunosti. Iznenađujuće, izumitelji ovog izuma otkrili su da jedan kinazolinon izomer, definiran sa prostornim položajima supstituenata koji dolaze iz prostornih interakcija, posjeduje svu aktivnost antagonista receptora AMPA. AMPA receptori su podvrste glutamat receptora, identificiranih sa njihovom sposobnošću vezivanja �-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionske kiseline (AMPA), koji su obuhvaćeni kao postsinaptički receptori za poticajne amino kiseline.
Utvrđena je uloga poticajnih amino kiselina, takvih kao glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, kao predominantni posrednici u poticajnoj sinaptičkoj transmisiji u centralnom živčanom sustavu. Watkins & Evans: "Ann. Rev. Pfarmacol. Toxicol.", 21, 165, (1981.); Monaghan, Dridges i Cotman: "Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.", 29, 365, (1989.); Watkins, Krossgaard-Larsen i Honore: "Trans. Pharm. Sci.", 11, 25, (1990.). Ove amino kiseline funkcioniraju u sinaptičkoj transmisiji uglavnom preko receptora poticajne amino kiseline. Ove amino kiseline također učestvuju u mnoštvu drugih fizioloških procesa, takvih kao što su kontrola motorike, disanje, kardiovaskularna regulacija, senzorska percepcija, i saznanje.
Receptori poticajnih amino kiselina klasificirani su u dva opća tipa. Receptori koji se direktno sprežu na otvorene kanale kationa u membrani stanice neurona nazivaju se "ionotropni". Ovaj tip receptora podijeljen je u bar 3 podtipa, koji se definiraju depolariziranim akcijama selektivnih agonista N-metil-D-aspartata (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionske kiseline (AMPA), i kaininske kiseline (KA). Drugi opći tip je G-protein ili drugi prenosni-vezani "metatropni" receptor poticajne amino kiseline. Ovaj drugi tip, kada je aktiviran sa agonistima hiskalata, ibotenata, ili trans-1-aminociklopentan-1,3-dikarboksilne kiseline, vodi ka pojačanoj fosfoinozoitid hidrolizi u postsinaptičkoj stanici. Oba tipa receptora pojavljuju se ne samo da posreduju u normalnoj sinaptičkoj transmisiji zajedno sa poticajnim putanjama, već također učestvuju i u modifikaciji sinaptičke veze tokom razvoja i promjena u efikasnosti sinaptičke transmisije tokom života. Schoepp, Bockaert i Sladeczek: "Trends in Pharmacol. Sci.", 11, 508, (1990.); McDonald i Johnson: "Brain Research Reviews", 15, 41, (1990.).
Prekomjerna ili neprikladna stimulacija receptora poticajnih amino kiselina vodi ka oštećenju neuronske stanice ili gubitku pomoću poznatog mehanizma, kao što je eksitotoksičnost. Ovaj je proces predložen za posredovanje u neuronskoj degeneraciji u mnoštvu stanja. Medicinske konzekvence takve neuronske degeneracije čine kao značajan terapeutski cilj smanjenje ovih degenerativnih neuroloških procesa.
Eksitotoksičnost poticajnih amino kiselina uključena je u patofiziologiju više neuroloških oboljenja. Ova eksitotoksičnost je uključena u patofiziologiju akutnih i kroničnih neurodegenerativnih stanja uključujući cerebralne nedostatke koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, okularnog oštećenja i retinopatije, te idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti.
Druga neurološka stanja, koja su izazvana sa disfunkcijom glutamata, zahtijevaju neuromodulaciju. Ova druga neurološka stanja uključuju mišićne grčeve, glavobolje, migrene, urinarnu neuzdržljivost, psihozu, sklonosti udaljavanja (takve kao što su alkoholizam ili sklonost ka lijekovima, uključujući sklonost ka opijatima, kokainu i nikotinu), toleranciju opijata, zabrinutost, emesis, edemu mozga, kronične bolove, grčenja, retnalnu neropatiju, tinitus i tardivni diskineziju. Vjeruje se da je primjena neurozaštitnog sredstva takvog kao što je antagonist receptora AMPA, korisna u tretiranju ovih oboljenja i/ili smanjenju količine neurološkog oštećenja združenog sa ovim stanjima. Anatagonisti receptora poticajne amino kiseline (EAA) također su korisni kao analgetička sredstva.
Pojedina istraživanja su pokazala da su antagonisti receptora AMPA neurozaštitni u modelima fokalne i globalne iskemije. Za usporedni NBQX antagonist receptora AMPA (2,3-dihidroksi-6-mitro-7-sulfamoilbenzo[f-]kinoksalin prezentirano je da je efikasan u sprečavanju oštećenja globalne i fokalne iskemije. Sheardown, i dr.: "Science", 247, 571, (1900.); Buchan, i dr.: "Neuroreport", 2, 473, (1991.); LePeillet, i dr.: "Brain Research", 571, 115, (1992.). Za neusporedne antagoniste GKYI 52466 receptora AMPA pokazano je da su efikasna neurožaštitna sredstva kod globalne iskemije štakora. LaPeillet, i dr.: "Brain Research", 571, 115, (1992.). Ova istraživanja čvrsto pokazuju da kod zakasnjele neuronske degeneracije kod iskemije mozga uključuju eksitotoksičnost glutamata posredovanu bar dijelom sa aktiviranjem receptora AMPA. Tako se antagonisti receptora AMPA mogu potvrditi korisnim kao neurozaštitna sredstva, te poboljšavaju posljedice crebralne iskemije kod ljudi.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum se odnosi na atropizomer formule
[image]
gdje R2 je fenil grupa formule Ph2, ili 5- ili 6- člani heteocikl;
gdje spomenuti 6- člani heterocikl ima formulu
[image]
gdje "N" je dušik; gdje pozicije spomenutog prstena "K", "L" i "M" mogu biti nezavisno odabrane od ugljika i dušika, pod uvjetom da: i) samo jedan od "K", "L" i "M" može biti dušik; i ii) kada "K", "L" ili "M" je dušik, tada je njegov odgovarajući R15, R16 ili R17 odsutan;
gdje spomenuti 5- člani heterocikl ima formulu
[image]
gdje spomenuti "T" je -CH-, N, NH, O ili S; gdje pozicije spomenutog prstena "P" i "Q" mogu biti nezavisno odabrane od ugljika, dušika, kisika i sumpora; pod uvjetom da: (i) samo jedan "P", "Q" ili "T" može biti kisik, NH ili sumpor; (ii) bar jedan od "P", "Q" ili "T" mora biti heteroatom; i (iii) kada "P" ili "Q" je kisik ili sumpor, tada je njegov odgovarajući R15 ili R16 odsutan;
gdje spomenuti Ph2 je grupa formule
[image]
R3 je vodik, halo, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6) alkil ili (C1-C6) alkoksi;
R5 je (C1-C6) alkil, halo, CF3, (C1-C6) alkoksi ili (C1-C6) alkiltiol;
R6 je vodik ili halo;
R7 je vodik ili halo;
R8 je vodik ili halo;
R9 je vodik, halo, CF3, (C1-C6) alkil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)s-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)s-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-(CH2)s-, di(C1-C6) alkil-N-alkil-N-(C=O)-(C2)s-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)s-, H(O=C)-N-(CH2)s-,
| |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-(C=O)-, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil, i -CN;
R10 je vodik ili halo;
R11 i R14 su odabrani, nezavisno, od vodika, halo, CF3, (C1-C6) alkil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-,
|
(C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-NH-(C=O)-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-(CH2)p, (C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)p,
R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6) alkil-, H(O=C)-NH-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(C=O)-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)p-, H(O=C)-N-(CH2)p-, HO-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
| | |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
(C1-C6)-alkil-NH-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
amino-(C1-C6) alkil-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-O-(C=O0-(CH2)p-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-O-(C=O)-(CH2)p-, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil-,
hidroksi-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-O-(C1-C6) alkil-, -CN, piperidin-(CH2)p-, pirolidin-(CH2)p-, i
3-pirolin-(CH2)p-, gdje spomenuti piperidin, pirolidin i 3-pirolin spomenutih piperidin-(CH2)p-, pirolidin-(CH2)p- i 3-pirolin-(CH2)p- dijelova može opcionalno biti supstituiran sa bilo kojim atomima ugljika prstena sposobnim da podrže dodatnu vezu, poželjno 0 do 2 supstituenta, sa supstituentom nezavisno odabranim od halo, CF3,
(C1-C6) alkila opcionalno supstituiranog sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiranog sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
(C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-O-(C1-C6) alkil-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6)-N-(CH2)p-,
|
(C1-C6) alkil
H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-HN-(C=O)-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-(CH2)p,
(C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6) alkil-,
H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(C=O)-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)p-, H(O=C)-N-(CH2)p-, HO-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
| | |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6)-(C=O)-O-(CH2)p-, hidroksi,
hidroksi-(C1-C6) alkil-, hidroksi-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, i -CN;
R12 je vodik, -CN ili halo;
R13 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH(C1-C6) alkil,
di(C1-C6)-alkil-N-(C1-C6) alkil-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, ili di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-;
R15 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
R16 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
R17 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, amino-(C1-C6) alkil-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
n je cijeli broj od 0 do 3;
svaki p je nezavisno cijeli broj od 0 do 4;
s je cijeli broj od 0 do 4;
gdje isprekidana veza predstavlja opcionalnu dvostruku vezu;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiselina spojeva formule Ia. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline ranije spomenutih baznih spojeva iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične adicijske soli kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidro bromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat, citrat kiseline, biteartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pomoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat))soli.
Izum se također odnosi na adicijske soli baze formule Ia. Kemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih soli baze su oni spojevi formule Ia koji su kisele prirode, i oni koje formiraju netoksične soli baze sa takvim spojevima. Takve netoksične soli baze uključuju, ali nisu ograničene, na one izvedene od farmakološki prihvatljivih kationa takvih kao što su kationi alkalnog metala (tj. kalij i natrij) i kationi zemno alkalnog metala (tj. kalcij i magnezij) amonij ili u vodi otopljive adicijske soli amina, takve kao što su N-metilglukamin (meglumin), i niži alakanolamonij i druge soli baze farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Poželjni spojevi formule Ia su oni gdje R3 je vodik, halo, ili (C1-C6) alkil.
Poželjni spojevi formule Ia su oni gdje R5, R6, R7 ili R8 su fluoro, bromo, kloro, metil ili trifluorometil, poželjno R5 je fluoro, bromo, kloro, metil ili trifluorometil. Najpoželjniji spojevi formule Ia su oni gdje R5 je kloro ili metil.
Poželjni spojevi formule Ia gdje R2 je Ph2, su oni gdje R9 je fluoro, kloro, -CN ili hidroksi; ili R11 je -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano. Najpoželjniji spojevi formule Ia gdje R2 je Ph2, su oni gdje R9 je fluoro ili -CN; ili R11 je metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano.
Poželjni spojevi formule Ia gdje R2 je heteroaril, su oni gdje spomenuti heteroaril je ili opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl gdje "K", "L" i "M" su ugljik (tj. piridin-2-il), ili "K" i "L" su ugljik i "M" je dušik (tj. pirimidin-2-il), ili spomenuti heteroaril je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl gdje "T" je dušik, "P" je sumpor i "Q" je ugljik (tj. 1,3-tiazol-4-il), ili "T" je dušik ili sumpor, "Q" je dušik ili sumpor i "P" je ugljik (tj. 1,3-tiazol-2-il) ili "T" je kisik i "P" i "Q" su svaki ugljik (tj. fur-2-il).
Poželjni spojevi formule Ia gdje R2 je opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl gdje "K", "L" i "M" su ugljik (tj. piridin-2-il), su oni gdje R14 je vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano; R17 je vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil, ili ciano; ili R15 ili R16 su nezavisno vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil ili ciano. Najpoželjniji spojevi formule Ia gdje R2 je opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl gdje "K", "L" i "M" su ugljik (tj. piridin-2-il), su oni gdje R14 je vodik, -CHO, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano.
Poželjni spojevi formule Ia gdje R2 je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl gdje "T" je dušik, "P" je sumpor i "Q" je ugljik (tj. 1,3-tiazol-4-il), su oni gdje R14, R15 ili R16 su svaki nezavisno vodik, kloro, fluoro, metil ili ciano.
Poželjni spojevi formule Ia gdje R2 je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl gdje "T" je dušik ili sumpor, "Q" je sumpor ili dušik i "P" je ugljik (tj. 1,3-tiazol-2-il), su oni gdje R14 ili R15 su nezavisno vodik, kloro, fluoro, metil ili ciano.
Specifično poželjni spojevi iz izuma uključuju:
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil]-6-fluoro-3-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-[2-(6-metoksimetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-[2-(4-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-{2-[6-(izopropilamino-metil)-piridin-2-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on; i
(S)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tia-zol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-kinazolin-4-on.
Drugi specifični spojevi iz izuma uključuju:
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
(S)-2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-3H-kinazolin-4-on
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on
(S)-6-kloro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3-o-tolil-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-kloro-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3-o-tolil-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-karbaldehid;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil)-N-metil-acetamid;
(S)-6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-karbonitril;
(S)-3-(2-fluoro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(4-bromo-2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil)-N-etil-acetamid;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-fluorometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-{[etil-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(izopropil-amino-metil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-etoksimetil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-{2-[6-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-bromo-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3-o-tolil-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-bromo-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3-o-tolil-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-fluoro-3-(2-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-metil-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-dimetilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-[2-(6-hidroksilmetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-octena kiselina 6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-il metil estar;
(S)-6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-karbaldehid;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dimetilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-octena kiselina 6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-il metil estar;
(S)-dietilamino-octena kiselina 6-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil estar;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-difluorometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoksi-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
(S)-2-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-6-metil-nikotinnitril;
(S)-2-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-etil}-6-metil-nikotinonitril;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-pirimidin-2-il-etil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-2-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-nikotinonitril;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-{6-[(3-metil-butilamino)-metil]-piridin-2-il}-etil)-3H-kinazolin-4-on;
(S)-2-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-etil}-nikotinonitril;
(S)-2-[2-(6-kloro-4-okso-3-o-tolil-3,4-dihidro-kinazolin-2-il)-vinil]-benzonitril;
(S)-2-{2-[3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-4-metil-benzonitril;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-hidroksimetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on; i
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neoropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, koji sadrži količinu spoja formule Ia koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja ili prevencije stanja izabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neuropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u sisavce kojima treba takav tretman ili prevencija količine spoja formule Ia koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neoropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, koji sadrži efikasnu količinu antagonirajućeg receptora AMPA spoja formule Ia, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja ili prevencije stanja izabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neuropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, koji obuhvaća unošenje u sisavce kojima treba takav tretman ili prevencija efikasne količine antagonirajućeg receptora AMPA spoja formule Ia.
Spojevi iz ovog izuma uključuju sve stereoizomere i sve optičke izomere spojeva formule I (tj. R i S enantiomeri), kao i diastereomerne, te druge smjese takvih izomera.
Spojevi iz ovog izuma mogu sadržavati olefin-slične dvostruke veze. Kada su prisutne takve veze, spojevi iz izuma postoje kao cis i trans konfiguracije i njihove smjese.
Ako nije drugačije naznačeno, alkil grupe ovdje referirane, kao i alkil dijelovi drugih grupa ovdje referirani (tj. alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, a također mogu biti i ciklične (tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili biti linearne ili razgranate, te sadržavati ciklične dijelove.
Ako nije drugačije naznačeno, halo i halogen označavaju fluor, brom, klor ili jod.
Bold linije u formulama Ia i Ib, opisanim niže, indiciraju da su boldirani atomi, i tu vezane grupe, prostorno ograničeni kao da postoje ortogonalno iznad ravnine prstena kinazolinona ili ortogonalno ispod ravnine prstena kinazolinona. Ovo prostorno ograničenje je zbog prepreke rotacijske energije, stvorene sa R5 supstituentom, koja sprječava slobodnu rotaciju oko jednostruke veze koja spaja kinazolinon prsten na fenil (R5, R6, R7, R8) prsten.
Kod spojeva formule Ia grupe R5 i R6 su prostorno ograničene, kao da postoje ortogonalno iznad ravnine kinazolinon prstena kada je prsten položen na vinil grupu na desno od kinazolinon prstena. Spojevi formule Ia označeni su sa (S) stereokemijom. Kod spojeva formule Ib, slike u ogledalu spojeva formule Ia i na crtežu niže, grupe R5 i R6 su prostorno ograničene kao da postoje ortogonalno iznad ravnine kinazolinon prstena kada je vinil grupa položena u lijevo od kinazolinon prstena. Spojevi formule Ib označeni su sa (R) stereokemijom. Spojevi formule Ia posjeduju suštinski svu aktivnost antagonista receptora AMPA, dok su spojevi formule Ib suštinski lišeni aktivnosti antagonista receptora AMPA.
Detaljan opis izuma
Spojevi formule Ia mogu se dobiti prema postupcima iz sheme 1. U reakcijskoj shemi i diskusiji koja slijedi, K, L, M, P, Q, T, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph2, n, m, i p, ako nije drugačije naznačeno, su kako je definirano gore za formulu Ia.
[image]
[image]
[image]
Shema 1 odnosi se na dobivanje spojeva formule Ia ili Ib od spojeva formule V. Spojevi formule V su komercijalno raspoloživi ili se mogu dobiti sa postupcima dobro poznatim stručnjacima.
Spoj formule V može se konvertirati u acetamid formule IV, reakcijom sa acetil kloridom ili octenim anhidridom u prisustvu baze u reakcijski inertnom otapalu. Prikladna otapala uključuju metilen klorid, dikloroetan, tetrahidrofuran i dioksan, poželjno metilen klorid. Prikladne baze uključuju trialkilamine, takve kao što su trietilamin i tributilamin, dimetilaminopiridin i kalij karbonat, poželjno trietilamin. Temperatura gore spomenute reakcije je u opsegu od oko 0 °C do 35 °C tokom oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno na oko 25 °C tokom oko 3 sata.
Acetamid formule IV ciklizira se u spoj formule III, reakcijom sa sredstvom dehidratacije u prisustvu katalizatora u suhom reakcijski inertnom otapalu. Prikladna sredstva dehidratacije uključuju octeni anhidrid, fosforast pentoksid, dicikloheksilkarbodimid, i acetil klorid, poželjno octeni anhidrid. Prikladni katalizatori uključuju natrij ili kalij acetat, octenu kiselinu, p-toluen sulfonsku kiselinu, ili bor trifluorid eterat, poželjno natrij acetat. Prikladna otapala uključuju dioksan, toluen, diglim ili diklorometan, poželjno dioksan. Temperatura gornje reakcije je u opsegu od oko 80 °C do oko 110 °C tokom oko 1 sata do oko 24 sata, poželjno oko 100 °C tokom oko 3 do 10 sati.
Alternativno, spoj formule V može se direktno konvertirati u spoj formule II, reakcijom sa octenim anhidridom u prisustvu katalizatora kiseline u otapalu. Prikladni katalizatori kiseline uključuju octenu kiselinu, sumpornu kiselinu, ili p-toluen sulfonsku kiselinu, poželjno octenu kiselinu. Prikladna otapala uključuju octenu kiselinu, toluen ili ksilen, poželjno octenu kiselinu. Temperatura navedene reakcije je od oko 20 °C do oko 150 °C tokom oko 10 minuta do oko 10 sati, poželjno na oko 120 °C tokom oko 2 do 5 sati.
Spoj formule II, formiran sa jednim od gornjih postupaka, reagira sa aminom formule
[image]
u polarnom aprotičnom otapalu u prisustvu katalizatora kiseline, radi formiranja spoja formule II. Prikladni katalizatori kiseline uključuju octenu kiselinu, p-toluen sulfonsku kiselinu ili sumpornu kiselinu, poželjno octenu kiselinu. Prikladna polarna protična otapala uključuju octenu kiselinu, metanol, etanol ili izopropanol, poželjno octenu kiselinu. Temperatura navedene reakcije je od oko 20 °C do oko 117 °C tokom oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno na oko 117 °C tokom oko 6 sati.
Alternativno, spoj formule IV može se direktno konvertirati u spoj formule II, reakcijom sa sredstvom dehidratacije, aminom formule VIII, i bazom, u reakcijski inertnom otapalu. Prikladna sredstva dehidratacije uključuju fosforast triklorid, fosforast oksiklorid, fosforast pentaklorid ili tionil klorid, poželjno fosforast triklorid. Prikladne baze uključuju piridin, lutidin, dimetilaminopiridin, trietilamin ili N-metil morfolin, poželjno piridin. Prikladna otapala uključuju toluen, cikloheksan, benzen ili ksilen, poželjno toluen. Pod nekim okolnostima, kada su kombinirani reaktanti tekući, reakcija se može odvijati čista. Temperatura navedene reakcije je od oko 50 °C do oko 150 °C tokom oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno na oko 110 °C tokom oko 4 sata.
Spoj formule II reagira sa aldehidom formule R2CHO u prisustvu katalizatora i sredstva dehidratacije u prikladnom otapalu, radi formiranja spoja formule I, gdje isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu. Prikladni katalizatori uključuju cink klorid, natrij acetat, aluminij klorid, kalaj klorid, ili bor trifluorid eterat, poželjno cink klorid ili natrij acetat. Prikladna sredstva dehidratacije uključuju octeni anhidrid, metan sulfonski anhidrid, trifluoroocteni anhidrid ili propionski anhidrid, poželjno octeni anhidrid. Prikladna polarna otapala uključuju octenu kiselinu, dioksan, dimetoksietan ili propionsku kiselinu. Temperatura navedene reakcije je od oko 60 °C do oko 100 °C tokom oko 30 minuta do oko 24 sata, poželjno na oko 100 °C tokom oko 3 sata.
Spojevi formule I gdje isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu ugljik-ugljik, mogu se dobiti hidrogenacijom odgovarajućih spojeva gdje isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu ugljik-ugljik, korištenjem standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima.
Na primjer, redukcija dvostruke veze može se izvršiti sa plinom vodika (H2), korištenjem katalizatora takvih kao što je paladij na ugljiku (Pd/C), paladij na barij sulfatu (Pd/BaSO4), platina na ugljiku (Pt/C), ili tris(trifenilfosfin) rodij klorid (Wilkinson-ov katalizator), u prikladnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol, THF, dioksan ili etil acetat, na tlaku od oko 1 do oko 5 bara i temperaturi od oko 10 °C do oko 60 °C, kako je opisano u Paul Rylander: "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Academic Press Inc., San Diego, str. 31-63, (1979.). Slijedeći uvjeti su poželjni: Pd na ugljiku, etil acetat na 25 °C i 1,03425-4,317 bara (15-60 psi) tlaka plina vodika. Ovaj postupak također omogućava uvođenje izotopa vodika (tj. deuterij, tritij) zamjenom 1H2 sa 2H2 ili 3H2 u gornjem postupku.
Spojevi formule I mogu se izdvojiti u spojeve formula Ia i Ib pomoću tekuće kromatografije visokog tlaka (HPLC), korištenjem kiralne HPLC kolone, te elucijom sa prikladnim otapalom. Stručnjak će razumjeti da se mnogi tipovi instrumenata, kolona i eluenata mogu koristiti za izdvajanje pojedinačnih atropizomera. Prikladni HPLC instrumenti uključuju LC SpiderLing ®, Waters 4000 ®, Hewlett Packard 1050 ®, i Analytical Grade Thermo Sepratation Prodicts HPLC. Prikladni HPLC instrumenti konfigurirani su prema postupcima dobro poznatim stručnjacima. Takva konfiguracija stalno uključuje pumpu, otvor injekcije i detektor. Prikladne kiralne kolone mogu se kupiti prepakirane, ili se mogu pakirati od stručnjaka. Prikladne kiralne kolone uključuju kiralne OA, OD, OG, AS i AS kolone, koje se mogu nabaviti kod Chiral Technologies Inc., 730 Sprigdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341. Stručnjak će primijetiti da i mnoge druge kiralne kolone, nabavljene od drugih proizvođača, mogu biti prikladne za izdvajanje izomera izuma. Materijal za pakiranje može se također nabaviti u raznim veličinama kuglica. Prikladne veličine kuglice za preparativna izdvajanja su promjera oko 20 mikrona. Prikladne veličine kuglice za analitičko izdvajanje su promjera oko 10 mikrona.
Spojevi formule I, gdje je prisutna bazna grupa, mogu se također otopiti, tretmanom sa enantiomerno čistom kiselinom u prikladnom otapalu radi formiranja posebnih diasteriomernih soli. Prikladne enantiomerno čiste kiseline uključuju kamfor sulfonsku kiselinu, vinsku kiselinu (i njihove derivate), bademovu kiselinu i mliječnu kiselinu. Prikladna otapala uključuju alkohole, takve kao što su etanol, metanol i butanol, toluen, cikloheksan, eter i aceton.
Alternativno, spoj formule V može se konvertirati u spoj formule II, prema postupcima opisanim u shemi 2. Tako formirani spoj formule II, može se konvertirati u spoj formule I prema postupcima iz sheme 1. Referiranje na shemu 2, spoj formule V reagira sa sprežnim reagensom, aminom formule VIII, opisanim gore, i bazom u reakcijski inertnom otapalu radi formiranja spoja formule VI. Primjeri prikladnih sprežnih reagensa koji aktiviraju karboksilnu funkcionalnost su dicikloheksilkarbodimid, N-3-dimetilaminopropil-N-etilkarbodimid, 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), karbonil dimidazol (CDI), i dietilfosforilcianid. Prikladne baze uključuju dimetilaminopiridin (DMAP, hidroksibenzotriazol (HBT), ili trietilamin, poželjno dimetilaminopiridin. Sprezanje se vrši u inertnom otapalu, poželjno u aprotičnom otapalu. Prikladna otapala uključuju acetonitril, diklorometan, dikloroetan, i dimetilformamid. Poželjno otapalo je diklorometan. Temperatura navedene reakcije općenito je od oko -20 do oko 80 °C, poželjno oko 0 do oko 25 °C.
Spoj formule VI konvertira se u spoj formule VII, reakcijom sa etil kloridom ili octenim anhidridom u prisustvu baze u reakcijski inertnom otapalu. Prikladna otapala uključuju metilen klorid, tetrahidrofuran i kloroform, poželjno metilen klorid. Prikladne baze uključuju trialkilamine, takve kao što su trietilamin i tributilamin, dimetilaminopiridin i kalij karbonat, poželjno trietilamin. Temperatura navedene reakcije je u opsegu od oko 0 °C do oko 35 °C tokom oko 1 sat do oko 10 sati, poželjno na oko 30 °C tokom oko 3 sata.
Spoj formule VII ciklizira se u spoj formule II, reakcijom sa trifenilfosfinom, bazom i dialkil azodikarboksilatom u reakcijski inertnom otapalu. Poželjne baze uključuju piridin, trietilamin i 4-dimetilaminopiridin. Prikladna otapala uključuju dimetilformamid, tetrahidrofuran i dioksan, poželjno dioksan. Temperatura navedene reakcije je u opsegu od oko 25 °C do oko 125 °C tokom oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno na oko 100 °C tokom oko 8 do 15 sati. Spoj formule II može se konvertirati u spoj formule Ia prema postupku opisanom u shemi 1.
Spojevi formule II mogu, također se mogu dobiti i prema postupcima opisanim u Miyashita, i dr.: "Heterocycles", 42, 691-699, (1996.).
U shemi 3, spoj formule II konvertira se u odgovarajući spoj formule VIII, reagiranjem sa bazom, kao što je litij diizopropilamid, u polarnom aprotičnom otapalu, takvom kao što je tetrahidrofuran. Otopina se miješa na temperaturi između oko -100 °C do oko 0 °C, poželjno oko -78 °C, tokom perioda vremena između oko 15 minuta do oko 1 sat, poželjno oko 30 minuta. Tako formirani anionski proizvod reagira sa otopinom tetrahidrofurana aldehida formule R2CHO. Otopina aldehida može se dodati u anionsku otopinu (normalno dodavanje), ili anionska otopina se može dodati u otopinu aldehida (inverzno dodavanje). Iako se oba postupka mogu koristiti za dobivanje spoja formule VII, poželjno je inverzno dodavanje.
Rezultirajuća reakcijska smjesa miješa se tokom perioda vremena između oko 15 minuta do oko 1 sata, poželjno oko 30 minuta, na temperaturi između oko -100 °C, poželjno oko -78 °C, i zatim se ostavlja da se zagrije na sobnu temperaturu. U reakciji 2 sheme 3, spoj formule VIII konvertira se u odgovarajući spoj formule I, reagiranjem sa sredstvom dehidratacije, takvim kao što je trifluoroocteni anhidrid, u suhom reakcijski inertnom otapalu, takvom kao što je dioksan, toluen, diglim ili dikloroetan, poželjno dioksan. Reakcijska smjesa miješa se na temperaturi između oko 0 °C do oko 50 °C, poželjno sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između oko 1 sat do oko 14 sati, poželjno oko 12 sati.
Spojevi formule I gdje isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu ugljik-ugljik, dobivaju se sa hidrogeniranjem odgovarajućih spojeva gdje isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu ugljik-ugljik, korištenjem standardnih tehnika koje su poznate stručnjacima. Na primjer, redukcija dvostruke veze može se izvršiti sa plinom vodika (H2), korištenjem katalizatora, takvog kao što je paladij na ugljiku (Pd/C), paladij na barij sulfatu (Pd/BaSO4), platina na ugljiku (Pt/C), ili tris(trifenilfosfin) rodij klorid (Wilkinson-ov katalizator), u prikladnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol, THF, dioksan ili etil acetat, na tlaku od oko 1 do oko 5 bara i temperaturi od oko 10 °C do oko 60 °C, kako je opisano u Paul Rylander: "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Academic Press Inc., San Diego, str 31-63, (1979.). Slijedeći uvjeti su poželjni: Pd na ugljiku, etil acetat na 25 °C i 1,03425-1,379 bara (15-20 psi) tlaka plina vodika. Ovaj postupak također omogućava uvođenje izotopa vodika (tj. deuterij, tritij) zamjenom 1H2 sa 2H2 ili 3H2 u gornjem postupku.
Ako nije drugačije naznačeno, tlak svake od gornjih reakcija nije kritičan. Općenito, reakcije će se vršiti na tlaku od oko 1 do oko 3 atmosfere, poželjno na atmosferskom tlaku od 1,013 bara.
Kada R2 je heteroaril, stručnjak će razumjeti da je heteroaril odabran iz grupe koja sadrži piridin-2-il, 1,3-pirazin-4-il, 1,4-pirazin-3-il, 1,3-pirazin-2-il, pirol-2-il, 1,3-imidazol-4-il, 1,3-imidazol-2-il, 1,3,4-triazol-2-il, 1,3-oksazol-4-il, 1,3-oksazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il, 1,3-tiazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, fur-2-il, 1,3-oksazol-5-il, i 1,3,4-oksadiazol-2-il, gdje spomenuti heteroaril može opcionalno biti supstituiran sa bilo kojim od atoma sposobnih da formiraju dodatnu vezu, do maksimalno 3 supstituenta.
Spojevi formule Ia koji su bazne prirode sposobni su formirati mnoštvo raznih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za unošenje u životinje, često je poželjno u praksi da se početno izolira spoj formule Ia iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, i da se zatim jednostavno konvertira natrag u spoj slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom, i zatim da se slobodna baza konvertira u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiseline baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa suštinski ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala, dobiva se željena čvrsta sol.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline baznih spojeva iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične adicijske soli kiseline, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat ili citra kiseline, tartrat ili bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sahart, benzoat, metansulfonat i pamoat (tj. 1,1'-metilen-plin-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Oni spojevi formule Ia koji su kisele prirode sposobni su formirati bazne soli sa raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili zemno alkalnog metala i naročito, natrij i kalij soli. Ove se soli sve dobivaju sa konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Ove netoksične bazne soli uključuju one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove se soli mogu lako dobiti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, one se mogu također dobiti sa miješanjem nižih alkalnolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i zatim isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog na isti način kao ranije. U svakom slučaju, stoihiometrijske količine reagenasa poželjno se koriste da se osigura kompletnost reakcije maksimalnih prinosa proizvoda od željenog finalnog proizvoda.
Spojevi formule Ia i njihove farmaceutski prihvatljive soli (dalje, također označeni kao "aktivni spojevi iz izuma") korisni su u tretmanu neurodegenerativnih i stanja u vezi CNS-trauma, i jaki su antagonisti receptora AMPA. Aktivni spojevi iz izuma mogu se stoga koristiti u tretmanu ili prevenciji cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neoropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije.
In vitro i in vivo aktivnost spojeva iz izuma za antagonizam receptora AMPA može se odrediti sa postupcima koji su raspoloživi stručnjaku. Jedan postupak za određivanje aktivnosti spojeva iz izuma je sa inhibicijom pentilentetrazol (PTZ)-izazvanih napada. Drugi postupak za određivanje aktivnosti spojeva iz izuma je sa blokiranjem 45Ca2+ napada izazvanog sa aktiviranjem receptora AMPA.
Jedan specifičan postupak za određivanje aktivnosti spojeva iz izuma za inhibiciju pentilentetrazol (PTZ)-izazvanih napada kod miševa može se odrediti prema slijedećem postupku. Ovaj pokus ispituje sposobnost spojeva da blokiraju uzimanja i smrt izazvan sa PTZ. Uzeta mjerenja su skrivenost do klonskih i tonskih napada, i smrti. ID50 određeni su u odnosu na postotak zaštite.
Mužjaci CD-1 miševa Charles River, težine 14-16 g po dolasku, i 25-35 g u vrijeme testiranja, služe kao subjekti za ove eksperimente. Miševi su držani po 13 u kavezu pod standardnim laboratorijskim uvjetima na L:D/ 7 a.m.: 7 p.m. svjetlosni ciklus bar 7 dana prije eksperimentiranja. Hrana i voda su raspoloživi slobodno do vremena testiranja.
Svi spojevi su unošeni u količini od 10 mg/kg. Nosači lijeka će zavisiti od otopljivosti spojeva, ali zaštita će se tipično izvršiti korištenjem slaništa, destilirane vode, ili E:D:S/5:5:90 (5 % emulphor, 5 % DMSO, i 90 % slanište) kao nosač injekcije.
U miševe su unošeni testirani spojevi ili nosač (i.p., s.c., ili p.o.), i oni su postavljeni u kaveze od pleksiglasa u grupama od po 5. U određeno vrijeme poslije ovih injekcija, miševima je data injekcija PTZ (i.p., 120 mg/kg), i oni su postavljeni pojedinačno u kaveze od pleksiglasa. Mjerenja uzeta tokom 5 minuta perioda testiranja su: (1) skrivenost do klonskih napada; (2) skrivenost do tonskih napada; i (3) skrivenost do smrti. Grupe za tretman uspoređene su sa grupom tretiranom nosačem od Kruskal-Wallis Anova i Mann-Whitney U testova (Statview). Postotak zaštite izračunavan je za svaku grupu (broj subjekata koji ne pokazuje napad ili smrt kako je označeno sa rezultatom od 300 secs) u svakom mjerenju. ID50 određeni su sa analizom sprečavanja (Biostat).
Drugi postupak za određivanje aktivnosti spojeva je da se odredi efekt spojeva na motornu koordinaciju kod miševa. Ova aktivnost može se odrediti prema slijedećem postupku.
Mužjaci CD-1 miševa Charles River, težine 14-16 g po dolasku, i 25-35 g u vrijeme testiranja, služe kao subjekti za ove eksperimente. Miševi su držani po 13 u kavezu pod standardnim laboratorijskim uvjetima na L:D/ 7 a.m.: 7 p.m. svjetlosni ciklus bar 7 dana prije eksperimentiranja. Hrana i voda su raspoloživi slobodno do vremena testiranja.
Svi spojevi su unošeni u količini od 10 mg/kg. Nosači lijeka zavisiti će od otopljivosti spojeva, ali zaštita će se tipično izvršiti korištenjem slaništa, destilirane vode, ili E:D:S/5:5:90 (5 % emulphor, 5 % DMSO, i 90 % slanište) kao nosač injekcije.
Aparat korišten u ovim istraživanjima sastoji se od grupe od pet 13.34 × 13.34 cm kvadrata mreže od žice, koji su obješeni na 11,43 cm čelične šipke koje su spojene sa 165,1 cm šipkom koja je podignuta 38,1 cm iznad laboratorijskog stola. Ovi kvadrati mreže od žice mogu se okretati gore-dole.
U miševe su unošeni testirani spojevi ili nosač (i.p., s.c., ili p.o.), i oni su postavljeni u kaveze od pleksiglasa u grupama od po 5. U određeno vrijeme poslije ovih injekcija, miševi su postavljeni na vrh kvadrata mreže od žice, i pušteni su tako da su visili gore-dole. Za vrijeme testa od 1 minute, miševi su brojani tako sa 0 ako padnu na zastor, 1 ako vise gore-dole, ili 2 ako se popnu na vrh. Grupe za tretman uspoređene su sa grupom tretiranom nosačem sa Kruskal-Wallis i Mann-Whitney U testovima (Statview).
Jedan specifičan postupak za određivanje blokiranja uzimanja 45Ca2+ izazvanog sa aktiviranjem receptora AMPA opisan je niže.
Neuronske primarne kulture
Cerebralne granule neurona primarnih kultura štakora dobivene su kako su opisali Parks T. N., Artman L. D., Alasti, N., i Nemeth E. F:., "Modulation of N-Methyl-D-Aspartate Receptor Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res.", 552, 13-22, (1991.). Prema ovom postupku, moždine su uklonjene iz 8 dana starih CD štakora, isjeckane su u 1 mm komade i inkubirane su tokom 15 minuta na 37 °C u tiroid otopini slobodnoj od kalcij-magnezija, koja sadrži 0,1 % tripsina.
Tkivo je zatim triturirano korištenjem Pasteur pipete sa finim otvorom. Suspenzija stanica postavljena je na poli-D-lizin prevučen na ploče tkiva kulture sa 96-otvora sa 105 stanica po otvoru. Sredina se sastoji od minimalne esencijalne sredine (MEM), sa solima Earle, 10 % vrućeg neaktiviranog fetalnog seruma goveda, 2 mM L-glutamina, 21 mM glukoze, penicilin-streptomicina (100 jedinica po ml) i 25 mM KCl. Poslije 24 sata, sredina je zamijenjena sa svježom sredinom koja sadrži 10 µM cirozin arabinozida radi inhibicije dijeljenja stanice. Kulture se trebaju koristiti na 6-8 DIV.
Aktiviranje receptora AMPA-izazvano uzimanjem 45Ca2+
Efekti lijekova na aktiviranje receptora AMPA-izazvano sa uzimanjem 45Ca2+ mogu se ispitati kod kultura cerebralnih stanica štakora. Kulture u ploče sa 96 otvora prethodno su inkubirane tokom približno 3 sata u sredini slobodnog seruma i zatim tokom 10 minuta u Mg2+ otopini slobodno uravnotežene soli (u mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0,33 NaH2PO4 1,8 CaCl2, 22,0 glukoze i 10,0 HEPES na pH = 7,4) koja sadrži 0,5 mM DTT, 10 µM glicina i lijekove u 2× finalnoj koncentraciji. Reakcija je startana sa brzim dodavanjem jednakog sadržaja uravnotežene otopine soli koja sadrži 100 µM kaininske kiseline agonista receptora AMPA i 45Ca2+ (finalna specifična aktivnost 250 Ci/mmol). Poslije 10 minuta na 25 °C, reakcija je zaustavljena sa usisavanjem otopine koja sadrži 45Ca2+, i ispiranjem stanica 5× u ledeno hladnoj uravnoteženoj otopini soli, koja ne sadrži dodani kalcij, i 0,5 mM EDTA. Stanice su zatim otopljene sa inkubacijom preko noći u 0,1 % Triton-X100, a zatim je određena radioaktivnost u lizatu. Svi spojevi iz izuma, koji su testirani, imali su IC50 manje od 500 nM.
Preparati iz ovog izuma mogu se formulirati na konvencionalan način korištenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako se aktivni spojevi iz izuma mogu formulirati za oralno, usno, intranazalno, parenteralno (tj. intravensko, intramuskularno ili potkožno) ili rektalno unošenje, ili u obliku prikladnom za unošenje sa inhalacijom ili insuflacijom.
Za oralno unošenje, farmaceutski preparati mogu imati oblik, na primjer, tableta ili kapsula dobivenih sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, takvim kao što su vezivna sredstva (tj. preželatinizirani škrob kukuruza, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza), punilima (tj. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij fosfat); sredstva za podmazivanje (tj. magnezij stearat, talk ili silicij dioksid); dezintegratori (tj. škrob krumpira ili glikolat škroba natrija); sredstva vlaženja (tj. natrij lauril sulfat). Tablete mogu biti prevučene sa postupcima dobro poznatim u tehnici. Tekuća dobivanja za oralno unošenje mogu imati oblik, na primjer, otopina, sirupa ili suspenzija, ili se mogu predstaviti kao suhi proizvod za pripremanje sa vodom ili drugim prikladnim nosačem prije primjene. Takva tekuća dobivanja mogu se dobiti sa konvencionalnim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, takvim kao što su sredstva suspendiranja (tj. sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogeniziranih jestivih masti); sredstva emulgiranja (tj. lecitin ili akacija); nevodeni nosači (tj. ulje badema, uljni esteri ili etil alkohol); i prezervativi (tj. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za usno unošenje, preparat može imati oblik tableta ili pastila formuliranih na konvencionalni način.
Aktivni spojevi iz izuma mogu se formulirati za parenteralno unošenje sa injekcijom, uključujući korištenje konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekciju mogu se predstaviti u obliku jediničnog doziranja, tj. u ampulama ili više-doznim kontejnerima, sa dodanim prezervativom. Preparati mogu imati takve oblike kao suspenzije, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati sredstva formuliranja, takva kao što su sredstva suspendiranja, stabiliziranja i/ili dispergiranja. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za ponovno pripremanje sa prikladnim nosačem, tj. sterilnom vodom bez pirogena, prije primjene.
Aktivni spojevi iz izuma mogu se također formulirati u rektalnim preparatima, takvim kao što su supozitorije ili klistiri retencije, tj. koji sadrže konvencionalne baze supozitorije, takve kao što je maslac kokosovog oraha ili drugi gliceridi.
Za intranazalno unošenje ili unošenje sa inhalacijom, aktivni spojevi iz izuma konvencionalno se isporučuju u obliku otopine ili suspenzije iz kontejnera sa sprej pumpom koju stiska ili pumpa pacijent, ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizera, sa primjenom prikladnog sredstva za guranje, tj. diklorodifluorometana, triklorofluoromeatana, diklorotetrafluoroetana, ugljendioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinica doziranja može se odrediti pomoću ventila za isporuku izmjerene količine.
Kontejner pod pritiskom ili nebulizer može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i patrone (napravljene, na primjer, od želatina) za primjenu u inhaleru ili insuflatoru, mogu se formulirati tako da sadrže smjesu praha spojeva iz izuma i prikladni prah baze, takav kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva iz izuma za oralno, parenteralno ili usno unošenje za prosječnog odraslog čovjeka za tretman stanja naznačenog gore (tj. udar) je 0,01 do 20 mg/kg aktivnog sastojka po jedinici doze koja se može unositi na primjer 1 do 4 puta na dan.
Formulacije aerosola za tretman stanja naznačenog gore (tj. udar) kod prosječnog odraslog čovjeka poželjno je napravljena tako da svaka izmjerena doza ili "puf" aerosola sadrži 20 µg do 1000 µg spoja iz izuma. Ukupna dnevna doza aerosola biti će u opsegu 100 µg do 10 mg. Unošenje može biti nekoliko puta dnevno na primjer, 2, 3, 4 ili 8 puta, na primjer, 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma. Komercijalni reagensi korišteni su bez daljnjeg pročišćavanja. Točke topljenja su nekorigirane. Svi NMR podaci su zabilježeni na 250, 300 ili 400 MHz u deutero kloroformu ako nije drugačije specificirano i zapisani su u dijelovima po milijunu (α), a referirani su na signal blokiranja deuterija iz uzorka otapala. Sve nevodene reakcije vršene su u suhom staklu sa suhim otapalima pod inertnom atmosferom radi prikladnosti i maksimiziranja prinosa. Sve reakcije miješane su sa magnetnom šipkom za miješanje ako nije drugačije naznačeno. Ako nije drugačije naznačeno, svi maseni spektri izvršeni su korištenjem kemijski čistih uvjeta. Sobna temperatura označava 20-25 °C.
Primjer 1
(S)-{2-[3-(2-klorofenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-nikotinonitril i
(R)-2-{2-[3-(2-klorofenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidro-kinazolin-2-il]-vinil}-nikotinonitril
Spoj iz dobivanja 80 (1 mg) otopljen je u 1 ml metanola i razblažen 1:10 u 90/10 heksan/izopropanola sa 0,1 % dietilamina. 10 µl alikvota ove otopine ubrizgano je u kolonu 250 × 4,6 mm unutrašnjeg promjera ChiralPak AD tekuće kromatografije visokog tlaka (Chiral Technologies, Exton, PA, Part # 19042). Detekcija je izvršena sa Hewlett-Packard 1050 detektorom sa nizom dioda. Spektri pune skale sakupljeni su od 190 do 600 nm za svaki vrh u kromatogramu. Rezultirajuće izdvajanje dalo je dva vrha elucije na 42,167 i 49,906 minute, respektivno. Spektri za svaku vršnu komponentu međusobno su identični, i identični sa racematom, potvrđujući da su komponente enantiomeri.
Primjer 2
(S)-3-(2-klorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on i
(-) 3-(2-klorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on
Racemski proizvod iz dobivanja 1 (120 mg) otopljen je u 12,4 ml etanola i ubrizgan je sa štrcaljkom u preparativnu HPLC kolonu (Chiracel OD 5 cm × 50 cm). Čisti enantiomeri elucirani su korištenjem 10 % etanola u heksanu sa brzinom toka od 100 ml po minuti. Eluent je monitoriran sa ultraljubičastom detekcijom na 250 nm. Sakupljene su dvije frakcije. Prva komponenta je centrirana oko vremena elucije od 10,7 minuta, a druga komponenta oko vremena elucije od 15,0 minuta. Ukupno vrijeme za rad bilo je 40 minuta. Spektri za svaku vršnu komponentu bili su međusobno identični, i identični sa racematom, potvrđujući da su komponente enantiomeri.
[α]D = +43,2 (C=1, CH3OH)
[α]D = -43,5 (C=1, CH3OH)
Primjer 3
(S)-3-(2-klorofenil)-2-[2-(6-etilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on i
(-) 3-[2-klorofenil)-2-(2-(6-etilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on
Racemski proizvod iz dobivanja 24 (150 mg) otopljen je u 5 ml izopropanola sa 0,1 % dietilamina. Otopina je zatim primijenjena na HPLC kolonu (Chiracel OD 5 × 50 cm) i elucirana je sa 30/70 izopropanol/heksanom sa 0,1 % dietil amina na maloj brzini toka od 100 ml u minuti. Eluent je monitoriran sa ultraljubičastom detekcijom na 265 nm. Sakupljene su dvije frakcije. Prva komponenta je centrirana oko vremena elucije od 13,8 minuta, a druga oko vremena elucije od 20,1 minuta. Spektri za svaku komponentu bili su međusobno identični, i identični sa racematom, potvrđujući da su komponente enantiomeri.
[α]D = +47,2 (C=O,25, CH3OH)
[α]D = -47,6 (C=O,25, CH3OH)
Primjeri 4-15
Primjeri 4-15 dobiveni su prema postupcima analognim sa onim iz primjera 1.
Tablica 1
[image]
Dobivanje 1
3-(2-klorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on
Postupak A
6-fluoro-2-metilkinoksalin-4-on
Otopina 12,95 g (70,0 mmola) 2-nitro-5-fluorobenzoeve kiseline u 200 ml ledeno hladne octene kiseline i 20 ml octenog anhidrida, tretirana sa 0,625 g 10 % paladija na ugljiku, reducira se na početnom tlaku od 3,757775 bara (54,5 psi). Uzimanje vodika završeno je poslije 2 sata. Katalizator je uklonjen sa filtriranjem, a filtrat je grijan na refluksu tokom 2 sata, za koje vrijeme TLC (1:1 heksan/etil acetat) je pokazao da je reakcija završena. Reakcijska smjesa isparena je u polukristalnu masu koja se raspala u minimalnoj količini od 2-propanola, i miješana je u kadi s ledom tokom 1 sata. Kristalni čvrsti proizvod izdvojen je sa filtriranjem, ispran sa minimalnim hladnim 2-propanolom, pa je osušen zrakom radi dobivanja 5,79 g (46 %) željenog proizvoda kao smeđeg čvrstog proizvoda.
t.t. = 127,5-128,5 °C.
Sintezu 5-fluoro-2-nitrobenzoeve kiseline opisao je Slothouwer J. H.: "Recl. Trav. Chim. Pays-Bas", 33, 336, (1914.).
Postupak B
3-(2-klorofenil)-6-fluoro-2-metil-4-(3H)-kinazolin
Otopina 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluoro-2-metilkinoksalin-4-ona i 1,96 g (15,4 mmol) 2-kloroanilina u oko 20 ml ledeno hladne octene kiseline grijana je na refluksu pod atmosferom dušika tokom 6 sati. Većina otapala je isparena iz hladne reakcijske smjese, a ostaci su uzeti u etanolu, te ohlađeni. Poslije 6 dana u hladnjaku, formirani kristali su filtrirani, isprani sa minimalnim hladnim etanolom i zrakom osušeni radi dobivanja 1,79 g (44 %) proizvoda.
t.t. = 137-138 °C.
Postupak C
6-(2-[3-(2-klorofenil)-6-fluoro]-4-okso-2,4-dihidrokinazolin-2-il-vinil)piridin-2-karbaldehid
Katalitička količina (oko 100 mg) anhidriranog cink klorida dodana je u otopinu 576 mg (2,0 mmola) 3-(2-klorofenil)-6-fluoro-2-metil-4(3H)-kinazolinona i 270 mg (2,0 mmola) 2,6-piridindikarboksaldehida u 20-25 ml dioksana i 1,0 ml octenog anhidrida. Reakcijska smjesa grijana je na refluksu pod atmosferom dušika tokom 3 sata, dok TLC nije označio da su polazni materijali potrošeni. Ohlađena reakcijska smjesa sipana je u vodu i smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti osušeni su sa slanom vodom i magnezij sulfatom, tretirani sa dekoloniziranim ugljikom i filtrirani, a otapalo je uklonjeno radi dobivanja željenog proizvoda. Ovaj je uzet u 2:1 eter/pentanu i kristali su filtrirani radi dobivanja 266 mg proizvoda, 33 %.
t.t. = 247-248 °C.
Sintezu piridin-2,6-dikarboksaldehida je opisao Papadopoulos, i dr.: "J. Org. Chem.", 31, 615, (1966.).
Postupak D
3-(2-klorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometilpiridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on
Otopina 65 mg (0,16 mmola) 6-{2-[3-(2-klorofenil)-6-fluoro-4-okso-3,4-dihidrokinazolin-2-il]-vinil}piridin-2-karbaldehida u 10 ml metilen klorida na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika tretirana je sa 3 kapi dietilamina i 73 mg (0,34 mmola) natrij triacetoksiborohidrida. Poslije miješanja tokom 2,5 sata na sobnoj temperaturi, otapalo je ispareno i ostaci su podijeljeni između razblažene klorovodične kiseline i etera, te miješani tokom 30 minuta. Eterski sloj je izdvojen, a vodeni je ekstrahiran još jednom sa eterom; eterski ekstrakti su odstranjeni. Vodena kisela otopina je podešena na pH = 14 sa 10 % natrij hidroksidom (kada s ledom za hlađenje) i zatim ekstrahiran sa eterom dva puta. Kombinirani eterski ekstrakti osušeni su sa slanom vodom i sa magnezij sulfatom, i otapalo je ispareno. Poslije jednog pokušaja da se formira mezilat sol, ponovo urađena slobodna baza u etil acetatu tretirana je sa 7,5 mg (0,06 mmola) meleinske kiseline otopljene u malo etil acetata. Kristali su formirani iz rezultirajućih otopina, koje su filtrirane i isprane sa etil acetatom radi dobivanja 22 mg monomaleat soli, (24 %).
t.t. = 170,5-171,5 °C.
Dobivanje 2-50
Dobivanja 2-50 napravljena su prema postupcima analognim sa onim iz dobivanja 1.
[image]
Tablica 2
[image] [image] [image] [image] [image] Dobivanje 46
[image]
NMR: (CDCl3) (2,05 (3H, s); 4,95 (2H, s); 6,12 (1H, d, J=15); 6,40 (1H, s); 6,50 (1H, s); 7,35-7,37 (1H, m); 7,47-7,55 (3H, m); 7,63-7,65 (1H, m); 7,72-7,75 (2H, m); 7,89-7,92 (1H, m).
Dobivanje 47
[image]
NMR: (CDCl3) (7,10-7,12 (1H, m); 7,15 (1H, d, J=15); 7,38-7,40 (1H, m); 7,48-7,55 (3H, m); 7,63-7,65 (1H, m); 7,81-7,84 (1H, m); 7,92- (2H, m); 8,64 (2H, s).
Dobivanje 48
[image]
NMR: (CDCl3)(7,98 (dd, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,50-7,70 (m, 6H); 7,12 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 2,46 (s, 3H).
Dobivanje 49
[image]
NMR: (CDCl3)(7,90(dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,40-7,55 (m, 4H); 7,20-7,35 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,55 (q, 4H); 1,00 (t, 6H).
Dobivanje 50
[image]
NMR: (CDCL3) β 2,92 (1H, m); 3,10 (2H, m); 3,42 (1H, m); 6,80-6,88 (1H, m); 6,99-7,06 (1H, m); 7,12-7,20 (2H, m); 7,34-7,42 (1H, m); 7,56-7,72 (4H, m); 7,88-7,96 (1H, m); 8,56 (1H, m).
Dobivanje 51
6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-kinazolin-on
Anhidrirani cink klorid (0,136 g, 1,0 mmola) pomiješan je sa čistim dušikom, u boci sa kružnim dnom pod otvorenim plamenom. Reakcijska posuda ostavljena je da se vrati na sobnu temperaturu, a zatim je dodan dioksan (10 ml). U ovu smjesu dodani su 6-fluoro-2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-kinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmola), octeni anhidrid (0,141 ml, 1,5 mmola), i 2-metilriazol-4-karboksaldehid (0,191 g, 1,5 mmola). Reakcija je refluksirana 3,5 sata, poslije kog vremena je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Kada se reakcija ohladila na sobnu temperaturu, razblažena je sa vodom. Rezultirajuća smjesa ponovo je ekstrahirana sa kloroformom. Ekstrakti kloroforma su kombinirani, i sloj rezultirajućeg kloroforma je ispran sa vodom i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i koncentriran, da se oslobodi tamni ostatak. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen radi dobivanja 0,04 g (21 %) 6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-kinazolin-4-ona kao žutosmeđi čvrsti proizvod.
t.t. = 211-212 °C.
NMR � 7,91 (dd, J=3, 8,3 Hz, 1Hz, 1H); 7,87 (d, J=15 Hz, 1H); 7,75 (dd, J=5, 9 Hz, 1 H); 7,49 (dt, J=3, 9 Hz, 1 H); 7,42 (sim m, 3H); 6,61 (d, J=15 Hz, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).
Dobivanje 52
3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
Anhidrirani cink klorid (0,133 g, 0,98 mmola) pomiješan je sa čistim dušikom, u boci sa kružnim dnom pod otvorenim plamenom. Reakcijska posuda je ostavljena da se vrati na sobnu temperaturu, poslije čega je dodan dioksan (7 ml). U ovu smjesu je dodan 3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-kinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmola), octeni anhidrid (0,138 ml, 1,46 mmola), i 2-metiltiazol-4-karboksaldehid (0,185 g, 1,46 ml dioksana). Reakcija je refluksirana tokom 4 sata, poslije kog vremena je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Kada se reakcija ohladi na sobnu temperaturu, ona se razblažuje sa vodom. Smjesa je ponovo ekstrahirana sa kloroformom. Ekstrakti kloroforma su kombinirani radi formiranja sloja kloroforma, koji je ispran sa vodom i slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i koncentriran radi dobivanja tamnog ostatka. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen radi dobivanja 16 g (57 %) 3-[2-kloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-ona kao žutosmeđi čvrsti proizvod.
t.t. = 231-232 °C.
NMR β 7,87-7,84 (m, 2H); 7,80 (dd, J=4,8, 9 Hz, 1 H); 7,63-7,61 (m, 1 H); 7,52-7,47 (m, 3H); 7,38-7,35 (m, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 6,60 (d, J=15 Hz, 1 H); 2,60 (s, 3 H).
Analiza izračunata za C20H13CIFN3OS: C 60,45; H 3,27; N 10,58.
Nađeno: C 59,68; H 3,17; N 10,44.
Dobivanje 53
2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-3H-kinazolin-4-on
Anhidrirani cink klorid (0,106 g, 0,78 mmola) pomiješan je sa čistim dušikom, u boci sa kružnim dnom pod otvorenim plamenom. Reakcijska posuda je ostavljena da se vrati na sobnu temperaturu, poslije čega je dodan dioksan (6 ml). U ovu smjesu dodano je 6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-metil-3H-kinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmola), octeni anhidrid (0,111 ml, 1,18 mmola), i 2-dimetilaminometiltiazol-4-karboksaldehid (0,280 g, 1,18 mmola u 4 ml dioksana). Reakcija je refluksirana tokom 4 dana, kada je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega je razblažena sa vodom. Dok je smjesa bila bazna dodan je natrij karbonat. Smjesa je ponovo ekstrahirana sa kloroformom. Ekstrakti kloroforma su kombinirani radi formiranja sloja kloroforma, koji je ispran sa vodenim bisulfitom, vodom i slanom vodom, te finalno osušen preko natrij sulfata i koncentriran radi dobivanja tamnog ostataka. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen radi dobivanja 0,051 g (31 %) 2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-3H-kinazolin-4-on kao žutoameđi čvrsti proizvod.
t.t. = 163-165 °C.
NMR β 7,90 (dd, J=3, 8,5 Hz, 1 H); 7,88 (d, J=15 Hz, 1 H); 7,76 (dd, J=5,9 Hz, 1 H); 7,53 (m, 2H); 7,33 (m, 4H); 6,74 (d, J=15 Hz, 1 H); 2,48 (br s, 3H).
Analiza izračunata za C22H18F2N4OS•0,75 H2O: C 60,34; H 4,46; N 12,80.
Nađeno: C 60,37; H 4,38; N 12,39.
Dobivanje 54
3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
Anhidrirani cink klorid (0,150 g, 1,1 mmola) pomiješan je sa čistim dušikom, u boci sa kružnim dnom pod otvorenim plamenom. Reakcijska posuda je ostavljena da se vrati na sobnu temperaturu, poslije čega je dodan dioksan (5 ml). U ovu smjesu dodan je 3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-kinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmola), octeni anhidrid (0,156 ml, 1,65 mmola), i 2-metiltiazol-4-karboksaldehid (0,209 g, 1,65 mmola u 1,65 ml dioksana). Reakcijska smjesa je refluksirana 3 sata, i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Kada se reakcija ohladila na sobnu temperaturu, razblažena je sa vodom. Rezultirajuća smjesa je ponovo ekstrahirana sa kloroformom. Kombinirani slojevi kloroforma su isprani sa vodom i slanom vodom, a zatim osušeni preko magnezij sulfata, te koncentrirani radi dobivanja tamnog ostatka. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen radi dobivanja 0,116 g (52 %) 3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-ona kao žutosmeđi čvrsti proizvod.
t.t. = 233-234 °C.
NMR β 7,96-7,90 (m, 1H); 7,90 (d, J=15 Hz, 1H); 7,77-7,75 (m, 2H); 7,55-7,53 (m, 2H); 7,46-7,38 (m, 2H); 7,21 (s, 1 H); 6,60 (d, J=15 Hz, 1H); 2,61 (s, 3H).
Analiza izračunata za C20H13BrN3OS•0,5 H2O: C 53,22; H 3,10; N 9,31.
Nađeno: C 53,07; H 2,93; N 9,25.
Dobivanje 55
3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on
Anhidrirani cink klorid (0,136 g, 1,0 mmola) pomiješan je sa čistim dušikom, u boci sa kružnim dnom pod otvorenim plamenom. Reakcijska posuda je ostavljena da se vrati na sobnu temperaturu, poslije čega je dodan dioksan (10 ml). U ovu smjesu dodan je 3-(2-kloro-fenil)-2-metil-3H-kinazolin-4-on (0,135 g, 0,50 mmola), octeni anhidrid (0,141 ml, 1,5 mmola), i 2-metiltiazol-4-karboksaldehid (0,191 g, 1,5 mmola). Reakcija je refluksirana tokom 3 sata, i zatim je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Kada se reakcija ohladi na sobnu temperaturu, razblažena je sa vodom. Rezultirajuća smjesa je ponovo ekstrahirana sa kloroformom. Kombinirani slojevi klorofroma su isprani sa vodom i slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, te zatim koncentrirani radi prinosa voštanog čvrstog žutosmeđeg proizvoda. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom, filtriran i osušen radi dobivanja 0,139 g (73 %) 3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-ona kao žutosmeđi čvrsti proizvod.
t.t. = 219-221 °C.
NMR β 8,30 (d, J=7,8 Hz, 1H); 7,91 (d, J=15 Hz, 1 H); 7,78 (m, 2H); 7,63 (m, 1 H); 7,48 (m, 3H); 7,38 (m, 1H); 7,21 (s, 1 H); 6,63 (d, J=15 Hz, 1 H); 2,61 (s, 3 H).
Analiza izračunata za C20H14CIN3OS•0,5 H2O: C 61,85; H 3,87; N 10,82.
Nađeno: C 61,83; H 3,75; N 10,55.
Dobivanje 56-68
Spojevi u tablici 1 dobiveni su suštinski istim postupcima kao primjeri u dobivanju 51-55.
[image] [image]
Dobivanje 69
2-dimetilaminometiltiazol-4-karboksaldehid
U suspenziju 2-diemtilaminoacetamid hidroklorida (7,7 g, 50 mmola) u etanolu (100 ml) dodan je etil bromopiruvat (6,3 ml). Smjesa je refluksirana 6 sati i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodano je još etil bromopiruvata (3,2 ml za ukupno 75 mmola) i reakcija je refluksirana još 2,5 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je podijeljen između vode i etil acetata i doveden je na pH = 10 sa dodavanjem čvrstog kalij karbonata. Faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom i slanom vodom, a zatim je osušena preko natrij sulfata, te koncentrirana radi dobivanja ulja boje jantara. Ovo ulje je pročišćeno sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (120 g). Elucija je urađena kako slijedi: 2 % metanol/kloroform, 200 ml, dolazi prije; 10 % metanol/kloroform, 75 ml, ništa; 750 ml, 10,7 g (100 %0 etil 2-dimetilaminometiltiazol-4 karboksilata kao bistro žuto ulje koje imalo: NMR β 8,07 (d, J=1,4 Hz, 1H); 4,32 (q, J=7 Hz, 2H); 3,73 (s, 2 H); 2,28 (s, 6 H); 1,31 (t, J=7 Hz, 3H). Materijal je prikladan za primjenu bez daljnjeg pročišćavanja.
U smjesu litij aluminij hidrida (4,5 g, 119 mmola) u ledeno hladnom tetrahidrofuranu (100 ml) ukapavanjem je dodan etil 2-dimetilaminometiltiazol-4-karboksilat (8,5 g, 39,7 mmola u 40 ml tetrahidrofurana) tokom 40 minuta uz održavanje unutrašnje temperature od 5-10 °C. Smjesa je miješana u ovom temperaturnom opsegu tokom 90 minuta. Reakcija je pažljivo ugašena sa zasićenim vodenim amonij kloridom (30 ml). Rezultirajuća siva suspenzija miješana je 15 minuta i filtrirana preko Celite umetka. Umetak je dobro ispran sa etil acetatom. Filtrat je ispran sa slanom vodom i osušen preko natrij sulfata. Koncentracija ove organske otopine dala je 4,2 g (62 %) 2-dimetilaminometil-4-hidroksimetiltiazola kao ulje boje jantara, koje je imalo NMR β 7,12 (s, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 3,73 (s, 2 H); 2,50 (br s, 1 H); 2,32 (s, 6 H). Materijal je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopina 2-dimetilaminometil-4-hidroksimetiltiazola (4,2 g, 27,3 mmola) u metilen kloridu (200 ml) tretirana je sa Dess-Martin-ovim reagensom (14,5 g, 34,1 mmola). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dodan je dodatni Dess-Martin-ov reagens (2,9 g), i smjesa je miješana još 4 sata. Reakcija je ugašena sa dodavanjem zasićenog vodenog natrij tiosulfata (100 ml), i pH rezultirajuće smjese je podešen na 10 sa dodavanjem čvrstog kalij karbonata. Dvije faze smjese su filtrirane. Faze su izdvojene iz filtrata i vodeni sloj je ekstrahiran sa metilen kloridom. Kombinirani organski sloj je ispran sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, i koncentriran radi dobivanja žutog čvrstog materijala. Ovaj čvrsti materijal pročišćen je sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (50 × 130 mm) elucijom, prvo sa kloroformom (200 ml), i zatim 2 % metanol/kloroformom sakupljajući frakcije od 25 ml. Frakcije 51-80 su kombinirane i koncentrirane radi oslobađanja 2,9 g mliječno žutog ulja. Ovo ulje je triturirano sa 50 % eterskog kloroforma i čvrsti materijal je uklonjen sa filtriranjem. Filtrat je koncentriran radi dobivanja 2,6 g (62 %) 2-dimetilaminometil-tiazol-4-karboksaldehida kao žuto ulje.
NMR β 9,95 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 3,81 (s, 2H); 2,36 (s, 6 H). Ovaj proizvod je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Dobivanje 70
2-metiloksazol-4-karboksaldehid
Etil 2-metiloksazolin-4-karboksilat je dobiven prema postupku objavljenom u "Heterocycles", 4, 1688, (1976.).
U otopinu etil 2-metiloksaksolin 4-karboksilata (6,28 g, 40 mmola) u benzenu (300 ml) dodan je bakar (I) bromid (6,31 g, 44 mmola) i bakar (II) acetat (7,99 g, 44 mmola), na sobnoj temperaturi. U ovu smjesu dodan je tercijarni butil perbenzoat (11,4 ml, 60 mmola) ukapavanjem tokom 15 min i reakcija je grijana blago na dodir. Crna smjesa je refluksirana 24 sata, ohlađena na sobnu temperaturu, te filtrirana preko Celite umetka (ispiranje eterom). Filtrat je ispran sa vodenim amonij kloridom, vodom i slanom vodom, zatim je osušen preko natrij sulfata i koncentriran. Žutosmeđi ostatak pročišćen je sa impulsnom kromatografijom na silikagelu (80 g) elucijom sa 40 % etil acetat/heksanom. Poslije prethodnog rada 100 ml, sakupljene su frakcije od 20 ml. Frakcije 11-22 su sakupljene i koncentrirane, radi dobivanja 4,27 g (69 %) etil 2-metiloksazol-4-karboksilata kao žuto ulje koje je imalo : NMR β 8,04 (s, 1H); 4,32 (q, J= 7 Hz, 2 H); 2,46 (s, 3 H); 1,33 (t, J= 7 Hz, 3 H). Ovaj materijal je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopina etil 2-metiloksazol-4-karboksilata (0,31 g, 2,0 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml) ohlađena je na -65 °C i dodan je tokom 15 min dizobutilaluminij hidrid (4,1 ml od 1N otopine u toluenu, 4,1 mmola). Otopina je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, te miješana 15 minuta. Reakcija je ohlađena na 5 °C i pažljivo je ugašena sa dodavanjem metanola (2 ml). Reakcijska smjesa je vraćena na sobnu temperaturu, pa je dodana je voda (0,18 ml) što je praćeno sa natrij fluoridom (1,68 g). Ova smjesa je miješana 30 minuta, zatim je osušena sa magnezij sulfatom i filtrirana. Filtrat je koncentriran i azeotropiran sa kloroformom, radi dobivanja 0,215 g (96 %) 4-hidroksimetil-2-metiloksazola kao blijedo ulje koje je imalo: NMR β 7,45 (s, 1H); 4,52 (d, J=6 Hz, 2H); 3,41 (br s, 1H); 2,42 (s, 3H).
Otopina 4-hidroksimetil-2-metiloksazola (0,79 g, 6,99 mmola) u metilen kloridu (25 ml) tretirana je sa Dess-Martin-ovim reagensom (8,9 g, 20,97 mmola), te miješana 24 sata. Reakcija je ugašena sa dodavanjem zasićenog vodenog natrij tiosulfata i miješana 30 minuta. Smjesa je filtrirana. Filtrat je ponovo ekstrahiran sa metilen kloridom. Kombiniran organski sloj ispran je sa zasićenim vodenim bikarbonatom (dva puta), vodom i slanom vodom. Organska faza je osušena preko natrij sulfata i koncentrirana u uljni bijeli čvrsti materijal. Ovaj ostatak je trituriran sa eterom i filtriran. Filtrat je koncentriran radi dobivanja 0,541 g (69 %) 2-metiloksazol-4-karboksaldehida kao svjetlo žuti čvrsti proizvod koji je imao: NMR β 9,88 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 2,52 (s, 3H).
Dobivanje 71-87
Spojevi iz dobivanja 71-87 dobiveni su sa postupcima analognim sa onim iz dobivanja 1.
Tablica 3
[image] [image]
Dobivanje 88
3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-kinazolin-4-on hidroklorid
Otopina 1,0 grama (2,65 mmola) 3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-kinazolin-4-ona u oko 100 ml etil acetata tretirana je sa 0,5 grama 10 % Pd/C, i rezultirajuća smjesa je hidrogenizirana na oko 2 cm Hg tokom 2 sata kada je prestalo uzimanje vodika. Katalizator je filtriran pomoću supercela (filtriran) i etil acetat je uklonjen sa isparavanjem. Ostavci su otopljeni u dietil etru, te tretirani sa viškom otopine plina HCl u dietil etru. Proizvod se odmah istaložio i ostavljen je da se miješa tokom 3 sata, kada je izdvojen sa filtriranjem i osušen je u struji suhog dušika. Proizvod je bio 1,15 g (100 %) 3-(2-kloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-kinazolin-4-on hidroklorida, kao amorfni bijeli čvrsti materijal.
Dobivanje 89
6-dietilaminometil-piridin-2-karbaldehid
Suspenzija od 1500 gm 2,6-dibromopiridina (6,33 mola, 1,0 ekvivalent, MW 236,9) u 12 l (8 vol) suhog IPE držana je pod tokom dušika preko noći u boci od 22 l sa kružnim dnom. Suspenzija je zatim ohlađena na -60 °C, i 2532 ml n-BuLi (6,33 mmola, 2,5 M u heksanima, 1,0 ekvivalent) je dodano ukapavanjem preko lijevka za dodavanje radi održavanja temperature na 60 °C. Reakcijska suspenzija je zatim miješana tokom 30 minuta (suspenzija se postepeno razrijedila.). TLC (50:50 heksan/metilen klorid) alikvota ugašenog u metanolu pokazao je samo trag polaznog materijala.
Dietilformamid (775 ml, 6,96 mmola, 1,1 ekvivalent, MW 101,15, d=0,908) je zatim dodan ukapavanjem preko lijevka za dodavanje u količini da se drži temperatura na oko -60 °C. Poslije miješanja tokom 30 minuta, suspenzija je zagrijana na -10 °C.
U posudu od 50 l dodano je 3 l suhog THF (2 vol) i 1313 ml dietilamina (12,7 mola, 2,0 ekvivalent, MW 73,14, d=0,707). 22 l reakcije je prenijeto u kotlove i zatim u posudu od 50 l. U ovoj točki, dodano je 1475 gm natrij triacetoksiborohidrida (6,96 mola, 1,1 ekvivalent, MW 211,94). Poslije grijanja na sobnu temperaturu, dodano je ukapavanjem 725 ml ledeno hladne octene kiseline (12,7 mola, 2,0 ekvivalent, MW 60, d=1,05). Reakcija je zatim monitorirana sa TLC (95:5 metilen klorid/metanola) radi nestajanja polaznog materijala.
Reakcijska suspenzija je ugašena sa dodavanjem 15 l 1N natrij hidroksida (10 vol) u reaktor od 50 l. Čuvati se razvoja plina. Finalni pH bio je oko 10,5. Dvije faze su miješane tokom 60 minuta i zatim ostavljene da se izdvoje. Organski sloj je ispran sa 3 × 1,5 l vode. Isparljive materije su skinute pod vakuumom radi dobivanja proizvoda kao ulje, koje je držano pod vakuumom preko noći radi dobivanja 1,430 gm spoja iz naslova (93 % teoretski, sirovo). Ovaj materijal je dovoljne čistoće da se prenese u slijedeću fazu.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) β 7,46-7,48 (m, 2H); 7,26-7,32 (m, 1H); 3,67 (s, 2H); 2,53 (q, J=7,2 Hz, 4H); 1,00 (t, J=7,2 Hz, 6H).
MS (M+1)+=243.
Proizvod iz gornje faze (1,430 gm, MW 243,15, 5,88 mola, 1,0 ekvivalent) otopljen je u 0,5 l suhog IPE i zatim je prenijet u ljevak za dodavanje. Dodatnih 12 l (8 vol) IPE stavljeno je u bocu od 22 l. Sustav je pročišćen sa kapajućim dušikom preko noći.
Boca od 22 l je ohlađena na -78 °C i 2470 ml n-BuLi (2,5 M, 6,17 mola, 1,05 ekvivalent) je dodano sa kanilom u bocu od 22 l na < -60 °C. Otopina CP-457445 je dodan ukapavanjem radi držanja temperature ispod -60 °C, te miješana dodatnih 30 minuta. TLC analiza alikvota ugašenog u metanolu pokazala je da je polazni materijal potrošen.
478 ml anhidriranog DMF (MW 73,14, d=0,944, 6,17 mola, 1,05 ekvivalent) dodano je u dijelovima radi držanja temperature na oko -60 °C. Otopina je ostavljena da se zagrije na -20 °C. U ovoj točki reakcija je ugašena u reaktoru od 50 l na slijedeći način. Reakcijska otopina polako je sipana u 980 ml (12N, 11,8 mola, 2,0 ekvivalent) koncentrirane HCl razblažene na 7,5 l (5 vol). Slojevi su izdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahiran dva puta sa 7,5 l etil acetata (5 vol). Finalni pH je oko 10,5. Kombinirani organski slojevi su filtrirani, radi uklanjanja čestica i koncentrirani u vakuumu.
Sirovo ulje je tretirano sa 917 gm natrij bisulfita (MW 104, 8,8 mola, 1,5 ekvivalent) u 15 l (10 vol) vode i 1,5 l (1 vol) od IPE. Bifazna smjesa je miješana tokom 1 sata (pH oko 6,5). Smjesa je tretirana sa 985 gm natrij bikarbonata (MW 84, 11,8 mola, 2,0 ekvivalent) radi dobivanja pH od oko 8,0. Čuvati se razvoja plina. Smjesa je razblažena sa 7,5 l (5 vol) etil acetata i slojevi su izdvojeni. Ovo je praćeno sa dva dodatna ispiranja sa 7,5 l etil acetata.
Vodeni sloj koji sadrži bisulfit adukt tretiran je sa 7,5 l (5 vol) etil acetata, što je praćeno sa 412 gm (MW40, 10,3 mola, 1,75 ekvivalent) natrij hidroksida otopljenog u 1,5 l. Ako je potrebno pH se podesi na 11. Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahiran još dva puta sa 7,5 l (5 vol) etil acetata. Isparljive materije skinute su u vakuumu radi dobivanja 904 gm (80 % teoretski) spoja iz naslova kao ulje. Ovaj materijal je bio dovoljne čistoće da se prenese direktno u slijedeću fazu.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) β 10,02 (s, 1H); 7,69-7,84 (m, 3H); 3,78 (s, 2H); 2,58 (q, J=7,2 Hz, 4H); 1,03 (t, J=7,2 Hz, 6H).
MS (M+1)+=193.
Claims (17)
1. Atropizomer formule
[image]
naznačen time što R2 je fenil grupa formule Ph2 ili 5 ili 6- člani heteocikl,
gdje spomenuti 6- člani heterocikl ima formulu
[image]
gdje "N" je dušik; gdje pozicije spomenutog prstena "K", "L" i "M" mogu biti nezavisno odabrane od ugljika i dušika, pod uvjetom da: i) samo jedan od "K", "L" i "M" može biti dušik; i ii) kada "K", "L" ili "M" je dušik, tada njegov odgovarajući R15, R16 ili R17 je odsutan;
gdje spomenuti 5- člani heterocikl ima formulu
[image]
gdje spomenuto "T" je -CH-, N, NH, O ili S; gdje pozicije spomenutog prstena "P" i "Q" mogu biti nezavisno odabrane od ugljika, dušika, kisika i sumpora; pod uvjetom da: (i) samo jedan "P", "Q" ili "T" može biti kisik, NH ili sumpor; (ii) bar jedan od "P", "Q" ili "T" mora biti heteroatom; i (iii) kada "P" ili "Q" je kisik ili sumpor tada njegov odgovarajući R15 ili R16 je odsutan;
gdje spomenuti Ph2 je grupa formule
[image]
R3 je vodik, halo, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6) alkil ili (C1-C6) alkoksi;
R5 je (C1-C6) alkil, halo, CF3, (C1-C6) alkoksi ili (C1-C6) alkiltiol;
R6 je vodik ili halo;
R7 je vodik ili halo;
R8 je vodik ili halo;
R9 je vodik, halo, CF3, (C1-C6) alkil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)s-,
di(C1-C6) alkil-N-(CH2)s-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-(CH2)s-,
di(C1-C6) alkil-N-alkil-N-(C=O)-(C2)s-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-,
R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)s-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)s-, H(O=C)-N-(CH2)s-,
| |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6) alkil-(C=O)-, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil, i -CN;
R10 je vodik ili halo;
R11 i R14 su odabrani, nezavisno, od vodika, halo, CF3, (C1-C6) alkil opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiran sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, (C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)p-,
amino-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-,
|
(C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-NH-(C=O)-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-(CH2)p, (C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)p,
R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6) alkil-, H(O=C)-NH-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(C=O)-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)p-, H(O=C)-N-(CH2)p-, HO-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
| | |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
(C1-C6)-alkil-NH-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
amino-(C1-C6) alkil-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-O-(C=O0-(CH2)p-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-O-(C=O)-(CH2)p-, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil-,
hidroksi-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-O-(C1-C6) alkil-, -CN, piperidin-(CH2)p-, pirolidin-(CH2)p-, i
3-pirolin-(CH2)p-, gdje spomenuti piperidin, pirolidin i 3-pirolin spomenutih piperidin-(CH2)p-, pirolidin-(CH2)p- i 3-pirolin-(CH2)p- dijelova može opcionalno biti supstituiran sa bilo kojim atomima ugljika prstena sposobnim da podrže dodatnu vezu, poželjno 0 do 2 supstituenta, sa supstituentom nezavisno odabranim od halo, CF3,
(C1-C6) alkila opcionalno supstituiranog sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkoksi opcionalno supstituiranog sa 1 do 3 atoma halogena, (C1-C6) alkiltiol, amino-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
(C3-C7) cikloalkil-NH-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-,
di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-O-(C1-C6) alkil-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6)-N-(CH2)p-,
|
(C1-C6) alkil
H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-HN-(C=O)-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-(CH2)p,
(C3-C7) cikloalkil-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6) alkil-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6) alkil-(C=O)-,
(C1-C6) alkil-(O=C)-N-(CH2)p-, H(O=C)-N-(CH2)p-, HO-(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-,
| | |
(C1-C6) alkil (C1-C6) alkil (C1-C6) alkil
(C1-C6) alkil-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, amino-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-,
(C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-(C=O)-O-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6)-(C=O)-O-(CH2)p-, hidroksi,
hidroksi-(C1-C6) alkil-, hidroksi-(C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, i -CN;
R12 je vodik, -CN ili halo;
R13 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH(C1-C6) alkil, di(C1-C6)-alkil-N-(C1-C6) alkil-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, ili di(C1-C6) alkil-N-(C=O)-;
R15 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
R16 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
R17 je vodik, -CN, (C1-C6) alkil, amino-(C1-C6) alkil-, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil-, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil-, halo, CF3, -CHO ili (C1-C6) alkoksi;
n je cijeli broj od 0 do 3;
svaki p je nezavisno cijeli broj od 0 do 4;
s je cijeli broj od 0 do 4;
gdje isprekidana veza predstavlja opcionalnu dvostruku vezu;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 je vodik, halo ili (C1-C6) alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što jedan od R5, R6, R7 ili R8 je fluoro, bromo, kloro, metil ili trifluorometil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je fluoro, bromo, kloro, metil ili trifluorometil.
5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R5 je fluoro, bromo, kloro, metil ili trifluorometil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je Ph2 iR9 je fluoro, kloro,-CN ili hidroksi, ili R11 je -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano.
7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R2 je Ph2 i R9 je fluoro, kloro, -CN ili hidroksi, ili R11 je -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je heteroaril, gdje je spomenuti heteroaril opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl, gdje "K", "L" i "M" su ugljik, ili "K" i "L" su ugljik i "M" je dušik (tj. pirimidin-2-il), ili spomenuti heteroaril je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl gdje "T" je dušik, "P" je sumpor i "Q" je ugljik, ili "T" je dušik ili sumpor, "Q" je dušik ili sumpor i "P" je ugljik ili "T" je kisik i "P" i "Q" su svaki ugljik.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl, gdje "K", "L" i "M" su ugljik gdje R14 je vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano; R17 je vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil, (C1-C6) alkil-NH-(C1-C6) alkil, di(C1-C6) alkil-N-(C1-C6) alkil, ili ciano; ili R15 i R16 su nezavisno vodik, -CHO, kloro, fluoro, metil ili ciano.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je opcionalno supstituirani 6- člani heterocikl, gdje "K", "L" i "M" su ugljik i R14 je vodik, -CHO, metil, (C1-C6) alkil-Nh-(CH2)p-, di(C1-C6) alkil-N-(CH2)p-, ili ciano.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl, gdje "T" je dušik, "P" je sumpor i "Q" je ugljneik i R14, R15 ili R16 su svaki nezavisno vodik, kloro, fluoro, metil ili ciano.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je opcionalno supstituirani 5- člani heterocikl, gdje "T" je dušik ili sumpor, "Q" je sumpor ili dušik, i "P" je ugljik i R14 ili R15 su svaki nezavisno odabrani od vodika, kloro, fluoro, metil ili ciano.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je spomenuto odabran iz grupe koja sadrži:
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil]-6-fluoro-3-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-[2-(6-metoksimetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-[2-(4-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-3H-kinazolin-4-on;
(S)-3-(2-kloro-fenil)-6-fluro-2-{2-[6-(izopropilamino-metil)-piridin-2-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on; i
(S)-6-fluro-2-[2-(2-metil-tia-zol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-kinazolin-4-on.
14. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neoropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
15. Postupak tretiranja ili prevencije stanja izabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neuropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u sisavce kojima treba takav tretman ili prevencija količine spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog stanja.
16. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju stanja odabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neoropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, naznačen time što sadrži efikasnu količinu antagonirajućeg receptora AMPA spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
17. Postupak tretiranja ili prevencije stanja izabranog od cerebralnih nedostataka koji slijede ili rezultiraju od srčane bajpas operacije i transplantacije, udara, cerebralne iskemije, traume leđne moždine, traume glave, Alzheimer-ove bolesti, Huntington's Chorea, amiotrofne lateralne skleroze, epilepsije, AIDS-om izazvane mahnitosti, perinatalne hipoksije, hipoksije (takve kao što su stanja uzrokovana sa gušenjem, operacijom, inhalacijom pušenja, nesvjesticom, vađenjem zuba, davljenjem, elektroudarom ili prekoračenjem lijeka ili alkohola), srčanog zaustavljanja, hipoglikemičkog neuronskog oštećenja, tolerancije opijata, sklonosti udaljavanja (takvog kao što je alkoholizam i sklonost ka lijeku, uključujući opijat, kokain i sklonost ka nikotinu), idiopatske i lijekom izazvane Parkinson-ove bolesti ili edeme mozga; mišićnih grčeva, glavobolje, migrene, urinarne neuzdržljivosti, psihoze, grčeva, kroničnih ili akutnih bolova, okularnog oštećenja, retinopatije, retinalne neuropatije, tinitusa, zabrinutosti, emesisa i tardivne diskinezije, kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća unošenje u sisavce kojima treba takav tretman ili prevencija efikasne količine antagonirajućeg receptora AMPA spoja prema zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3890597P | 1997-02-28 | 1997-02-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP980106A2 true HRP980106A2 (en) | 1999-02-28 |
Family
ID=21902563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR60/038,905A HRP980106A2 (en) | 1997-02-28 | 1998-02-27 | Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinones |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6306864B1 (hr) |
EP (1) | EP0968194B1 (hr) |
JP (1) | JP2000509731A (hr) |
KR (1) | KR100358636B1 (hr) |
CN (1) | CN1248248A (hr) |
AP (1) | AP859A (hr) |
AR (1) | AR011170A1 (hr) |
AT (1) | ATE267817T1 (hr) |
AU (1) | AU744028B2 (hr) |
BG (1) | BG103689A (hr) |
BR (1) | BR9807872A (hr) |
CA (1) | CA2282277C (hr) |
DE (1) | DE69824157T2 (hr) |
DK (1) | DK0968194T3 (hr) |
DZ (1) | DZ2440A1 (hr) |
EA (1) | EA001963B1 (hr) |
ES (1) | ES2219866T3 (hr) |
GT (1) | GT199800038A (hr) |
HR (1) | HRP980106A2 (hr) |
HU (1) | HUP0000914A3 (hr) |
ID (1) | ID22711A (hr) |
IL (1) | IL130900A0 (hr) |
IS (1) | IS1952B (hr) |
MA (1) | MA24484A1 (hr) |
NO (1) | NO313630B1 (hr) |
NZ (1) | NZ336628A (hr) |
OA (1) | OA11089A (hr) |
PA (1) | PA8447001A1 (hr) |
PE (1) | PE58399A1 (hr) |
PL (1) | PL335418A1 (hr) |
PT (1) | PT968194E (hr) |
SK (1) | SK113299A3 (hr) |
TN (1) | TNSN98035A1 (hr) |
TR (1) | TR199902093T2 (hr) |
TW (1) | TW504508B (hr) |
UA (1) | UA61097C2 (hr) |
UY (1) | UY24897A1 (hr) |
WO (1) | WO1998038173A1 (hr) |
YU (1) | YU41299A (hr) |
ZA (1) | ZA981666B (hr) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL330042A1 (en) | 1996-05-15 | 1999-04-26 | Pfizer | Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones |
US6323208B1 (en) * | 1997-09-05 | 2001-11-27 | Pfizer Inc | Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones |
JPH11279158A (ja) * | 1998-02-09 | 1999-10-12 | Pfizer Prod Inc | キナゾリン―4―オン誘導体の製造方法 |
WO2001081346A2 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
ATE420862T1 (de) | 2000-06-12 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
IL154350A0 (en) | 2000-08-18 | 2003-09-17 | Ajinomoto Kk | New phenylalanine derivatives |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
US6939968B2 (en) * | 2002-12-23 | 2005-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives |
US20080146562A1 (en) * | 2003-08-08 | 2008-06-19 | Ulysses Pharmaceutical Products Inc., | Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents |
CN1832941A (zh) * | 2003-08-08 | 2006-09-13 | 尤利塞斯药品公司 | 作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物 |
GB0325390D0 (en) * | 2003-10-30 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1700850B1 (en) | 2003-12-22 | 2015-07-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Phenylalanine derivative |
CN101031569B (zh) | 2004-05-13 | 2011-06-22 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
MY148809A (en) | 2004-07-06 | 2013-05-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process |
GB0416730D0 (en) * | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI409070B (zh) | 2005-11-04 | 2013-09-21 | Hydra Biosciences Inc | 用於調節trpv3功能之化合物 |
AU2007303846B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-03-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
WO2008140750A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Hydra Biosciences Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
CN101429166B (zh) * | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
US9492449B2 (en) | 2008-11-13 | 2016-11-15 | Gilead Calistoga Llc | Therapies for hematologic malignancies |
ES2674719T3 (es) | 2008-11-13 | 2018-07-03 | Gilead Calistoga Llc | Terapias para neoplasias hematológicas |
US8440677B2 (en) | 2009-03-24 | 2013-05-14 | Gilead Calistoga Llc | Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use |
MX2012000817A (es) | 2009-07-21 | 2012-05-08 | Gilead Calistoga Llc | Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k. |
UY34656A (es) | 2012-03-05 | 2013-10-31 | Gilead Calistoga Llc | Polimorfos de (s)?2?(1?(9h?purin?6?ilamino)propil)?5?fluor?3?fenilquinazolin?4(3h)?ona, composición y método de preparación |
CN103275086B (zh) * | 2013-05-30 | 2015-04-15 | 温州大学 | 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途 |
EP3083623A1 (en) | 2013-12-20 | 2016-10-26 | Gilead Calistoga LLC | Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one |
EA201690990A1 (ru) | 2013-12-20 | 2016-11-30 | Джилид Калистога Ллс | Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы |
US9533909B2 (en) | 2014-03-31 | 2017-01-03 | Corning Incorporated | Methods and apparatus for material processing using atmospheric thermal plasma reactor |
BR112016028642A2 (pt) | 2014-06-13 | 2017-08-22 | Gilead Sciences Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo. |
DE102014217021A1 (de) * | 2014-08-27 | 2016-03-03 | Skf Lubrication Systems Germany Ag | Gehäuse für eine Vorrichtung zum dosierten Verteilen eines Mediums sowie eine Dosiereinrichtung zur Verwendung in dem Gehäuse |
BR112021010953A2 (pt) | 2018-12-14 | 2021-08-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina |
EP4096661A4 (en) | 2020-01-29 | 2024-03-06 | Kamari Pharma Ltd | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING SKIN DISEASES |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1195321B (de) * | 1962-03-16 | 1965-06-24 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten |
DE1670416A1 (de) * | 1966-12-30 | 1971-02-11 | Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc | Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten |
US3748325A (en) * | 1970-04-06 | 1973-07-24 | Karamchand Premchand Private | Process for the preparation of quinazolinone derivatives |
US4183931A (en) * | 1977-09-08 | 1980-01-15 | Research Corporation | 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones |
GB9022785D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1992013535A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
US5777271A (en) * | 1996-01-18 | 1998-07-07 | Commscope, Inc. | Cable having an at least partially oxidized armor layer |
PL330042A1 (en) * | 1996-05-15 | 1999-04-26 | Pfizer | Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones |
-
1998
- 1998-02-06 CN CN98802638A patent/CN1248248A/zh active Pending
- 1998-02-06 DK DK98900978T patent/DK0968194T3/da active
- 1998-02-06 NZ NZ336628A patent/NZ336628A/xx unknown
- 1998-02-06 DE DE69824157T patent/DE69824157T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 KR KR1019997007887A patent/KR100358636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PL PL98335418A patent/PL335418A1/xx unknown
- 1998-02-06 HU HU0000914A patent/HUP0000914A3/hu unknown
- 1998-02-06 SK SK1132-99A patent/SK113299A3/sk unknown
- 1998-02-06 AU AU56768/98A patent/AU744028B2/en not_active Ceased
- 1998-02-06 PT PT98900978T patent/PT968194E/pt unknown
- 1998-02-06 BR BR9807872A patent/BR9807872A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 TR TR1999/02093T patent/TR199902093T2/xx unknown
- 1998-02-06 AT AT98900978T patent/ATE267817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 ID IDW990937A patent/ID22711A/id unknown
- 1998-02-06 US US09/367,960 patent/US6306864B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 CA CA002282277A patent/CA2282277C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 ES ES98900978T patent/ES2219866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 EA EA199900693A patent/EA001963B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 YU YU41299A patent/YU41299A/sh unknown
- 1998-02-06 JP JP10537448A patent/JP2000509731A/ja active Pending
- 1998-02-06 WO PCT/IB1998/000150 patent/WO1998038173A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-06 IL IL13090098A patent/IL130900A0/xx unknown
- 1998-02-06 EP EP98900978A patent/EP0968194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 PA PA19988447001A patent/PA8447001A1/es unknown
- 1998-02-19 GT GT199800038A patent/GT199800038A/es unknown
- 1998-02-20 UY UY24897A patent/UY24897A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-23 PE PE1998000126A patent/PE58399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 DZ DZ980050A patent/DZ2440A1/xx active
- 1998-02-25 TN TNTNSN98035A patent/TNSN98035A1/fr unknown
- 1998-02-25 MA MA24978A patent/MA24484A1/fr unknown
- 1998-02-25 TW TW087102714A patent/TW504508B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 AP APAP/P/1998/001199A patent/AP859A/en active
- 1998-02-26 AR ARP980100871A patent/AR011170A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 HR HR60/038,905A patent/HRP980106A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 ZA ZA9801666A patent/ZA981666B/xx unknown
- 1998-06-02 UA UA99084849A patent/UA61097C2/uk unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5140A patent/IS1952B/is unknown
- 1999-08-20 OA OA9900187A patent/OA11089A/en unknown
- 1999-08-24 BG BG103689A patent/BG103689A/bg unknown
- 1999-08-27 NO NO19994177A patent/NO313630B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP980106A2 (en) | Atropisomers of 3-aryl-4 (3h)-quinazolinones | |
EP0901487B1 (en) | 2,3,6 trisubstituted-4(3h)-quinazolinones | |
US6060479A (en) | Quinazoline-4-one AMPA antagonists | |
EP0964860B1 (en) | Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions | |
EP0900799B1 (en) | Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones | |
MXPA99008012A (en) | Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists | |
MXPA99007991A (en) | Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions | |
CZ9902995A3 (cs) | Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu | |
CZ9902994A3 (cs) | Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030213 Year of fee payment: 6 |
|
ODBC | Application rejected |