SK113299A3 - Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists - Google Patents

Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK113299A3
SK113299A3 SK1132-99A SK113299A SK113299A3 SK 113299 A3 SK113299 A3 SK 113299A3 SK 113299 A SK113299 A SK 113299A SK 113299 A3 SK113299 A3 SK 113299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
radical
alkyl radical
fluoro
Prior art date
Application number
SK1132-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Mckowan Welch Jr
Keith M Devries
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK113299A3 publication Critical patent/SK113299A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka atropoizomérov 3-aryl-4(3H)-chinazolinónov nižšie opísaného všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných soli a farmaceutických kompozícii a spôsobov liečenia neurodegenerativnych stavov a stavov odvodených od CNS-traumy.
Doterajší stav techniky
Atropoizoméry sú izomérmi chirálnych zlúčenín, t.j. jednotlivé izoméry sa nemôžu superponovať na svoj zrkadlový obraz, pričom tieto izoméry potom, čo sa separujú, rotačné polarizujú svetlo rovnakým spôsobom, ale v opačnom smere. Atropoizoméry možno odlíšiť od enantiomérov tým, že atropoizoméry nemajú jediný asymetrický atóm. Atropoizoméry sú konformačné izoméry, ktoré sa vyskytujú v prípade, kedy je zabránené otáčanie okolo jednoduchej väzby prítomnej v molekule alebo v prípade, kedy je toto otáčanie značne spomalené v dôsledku sterických interakcii s ďalšími časťami molekuly a kedy sú substituenty na obidvoch koncoch uvedenej jednoduchej väzby asymetrické. Detailné vymenovanie atropoizomérov možno nájsť v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4. ed. 1992) a v Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81 (1983).
Zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú prvý dôkaz o tom, že atropoizoméry chinazolinónov sú separovateľné a že separované izoméry majú rôznu aktivitu ako antagonizujúce činidlá AMPAreceptora. Colebrook a kol.,
Can. J. Chem
53, 3431-4, (1975) pozoroval obmedzenú rotáciu okolo arylových väzieb C-N v chinazolinónoch, ale neseparoval tieto izoméry, ani nenavrhol, aby sa tieto rotačné izoméry mohli separovať. Patentová prihláška US 60/017,738, podaná 15. mája 1996, s názvom Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones a patentová prihláška US 60/017,737, podaná 15. mája 1996, s názvom Novel_____2,3-Disobstituted- (5, 6) -HeteroarylfusedPyrimidin-4-ones, ktoré sú tu včlenené formou odkazu, sa týkajú racemických chinazolinónov a pyrimidinónov. Autori vynálezu s prekvapením zistili, že chinazolinónový izomér, definovaný priestorovými polohami substituentov, ktoré sú dôsledkom sterických interakcií, vykazuje celkovú aktivitu antagonizujúceho činidla AMPA-receptora. AMPA-receptory sú poddruhom receptorov glutamátu, charakteristického svojou schopnosťou viazať kyselinu a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4izoxazolpropiónovú (AMPA), ktoré sú implikované ako postsynaptické receptory neurotransmiterov pre excitačné aminokyseliny
Úloha glutámovej mediátorov excitačných a kyseliny excitačnej kyseliny aminokyselín, napríklad aspartovej, ako predominantných synaptickej transmisie v centrálnej nervovej sústave už bola stanovená. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21. 165 (1981). Monaghan Bridges a Ann. Rev.Pharmacol. Toxicol., 29 365 (1989); Watkins Pharm. Sci., 11, 25 synaptickom prenose aminokyselinových participujú v celom akými sú napríklad kardiovaskulárne regulácie,
COtman, rum. ncv. f-jiaxiuauMJL · IĽAIGUJ.., Krogsgaard-Larsen a Honore, Trans. (1990). Tieto aminokyseliny pôsobia pri najmä prostredníctvom excitačných receptorov. Tieto aminokyseliny taktiež rade ďalších fyziologických procesov, kontrola motoriky, dýchanie, senzorické vnímanie a poznanie.
Receptory excitačných aminokyselín sú rozdelené do dvoch všeobecných tried. Receptory, ktoré sa priamo viažu s otvorom katiónových kanálikov v bunkovej membráne neurónov sa označujú ako iónotropné. Tento typ receptora je rozdelený do aspoň troch podtried, ktoré sú definované depolarizačnými účinkami na selektívne agonizujúce činidlá N-metyl-D-aspartát (NMDA), kyselinu a-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4propiónovú a kyselinu kainovú (KA). Druhým generickým typom je receptor G proteínu čiže druhý mesenger viažuci metabotropný excitačný aminokyselinový receptor. Tento druhý typ, ak je aktivovaný agonizujúcimi činidlami kvischualátu, ibutenátu alebo kyseliny trans-1aminocyklopentán-1,3-dikarboxylovej, vedie k zvýšeniu hydrolýzy fosfoinozoitidu v postsynaptickej bunke. Zdá sa, že nielenže obidva typy receptorov médiujú normálnu synaptickú transmisiu po dráždivých dráhach, ale taktiež participujú na modifikácii synaptického spojenia v priebehu vývoja a zmien účinnosti synaptickej transmisie v priebehu celého života.
Schoepp. Bockaert a Sladeczek Trends in Pharmacol. Sci., 11,
508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, (1990).
Nadbytočná alebo nevhodná stimulácia excitačných aminokyselinových receptorov vedie k poškodeniu nervovej bunky alebo k strate spôsobenej mechanizmom známym ako excitotoxicita. Tento proces bol navrhnutý na mediáciu nervovej degenerácie pri celom rade rôznych stavov. Závažnosť neurónovej degenerácie z lekárskeho hľadiska robí z potláčania týchto neurologických procesov dôležitý terapeutický cieľ.
Excitotoxicita excitačných aminokyselín sa prejavuje v patofyziológii celým radom neurologických porúch. Excitotoxicita sa podieľa na patofyziológii akútnych a chronických neurodegeneratívnych stavov vrátane cerebrálneho deficitu, ku ktorému pri chirurgickom zavádzaní srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, pri cerebrálnej ischémii, úraze chrbtice a
·· • · • ···· • ·· • · • ·· ·· • · ·
··· · ·· ·· ··· ·· ·
hlavy, Alzheimerovej chorobe, Huntingtonovej choree, amyotropnej laterálnej skleróze, epilepsii, demencii vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxii, hypoxii (napríklad pri stavoch spôsobených škrtením, chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, dusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), pri zastavení srdca, hypoglykemickom nervovom poškodení, opiátovej tolerancii, abstinenčnom stave (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog, vrátane opiátu a kokaínu, a závislosti od nikotínu), (
pri idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej Parkinsonovej chorobe alebo pri mozgovom edéme; svalovom spazme, migréne hlavy, močovej inkontinencii, psychóze, kŕčoch, chronickej bolesti, poškodení oči, retinopatii, retinálnej neuropatii, tinite, úzkosti, zvracaní a tardivnej dyskinéze. Predpokladá sa, že použitie neuroprotekčného činidla, akým je napríklad antagonizujúce činidlo AMPA-receptora, je použiteľné pri liečení týchto porúch a/alebo redukcii miery neurologického poškodenia spôsobeného týmito poruchami. Antagonizujúce činidlá receptora pre excitačné aminokyseliny (EAA) sú taktiež použiteľné ako analgetiká.
Niekoľko štúdii ukázalo, že antagonizujúce činidlá AMPAreceptora sú neuroprotekčné na modeloch fokálnej a globálnej ischémie. Kompetitivne NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7sulfamoylbenzo[f-]chinoxalín) antagonizujúce činidlá AMPAreceptora boli označené ako účinné pri prevencii globálneho a fokálneho ischemického poškodenia. Sheardown a kol., Science, 247, 571 (1900); Buchan a kol., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992). Nekompetitivne GKYI 52466 antagonizujúce činidlá AMPAreceptora sa ukázali účinné ako neuroprotekčné činidlá na potkaních modeloch globálnej ischémie. LaPeillet a kol., Brain Research, 571, 115 (1992). Tieto štúdie presviedčajú o tom, že oneskorená neurónová degenerácia sprevádzajúca mozgovú ischémiu zahŕňa glutamátovú excitotoxicitu mediovanú aspoň čiastočne aktiváciou AMPA-receptora. Antagonizujúce činidlá AMPA-receptora sa teda môžu použiť ako neuroprotekčné činidlá a môžu kladne ovplyvňovať neurologický výsledok cerebrálnej ischémie u ludi.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka atropoizoméru všeobecného vzorca la
v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu všeobecného vzorca Ph2 alebo päť- alebo šesťčlenný heterocyklus; pričom uvedený šesťčlenný heterocyklus má všeobecný vzorec
v ktorom N znamená atóm dusíka; K, L a M” sa nezávisle zvoli z atómu uhlíka a atómu dusíka s tou výhradou, že i) len jeden z K, L a M znamená atóm dusíka a ii) ak K, ”L alebo M znamená atóm dusíka, potom je k nemu prislúchajúci substituent R15, R16 alebo R17 neprítomný;
uvedený päťčlenný heterocyklus má všeobecný vzorec
v ktorom T znamená -CH-, atóm dusíka, iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, pričom polohy kruhu P a Q sa nezávisle zvolia z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry s tou výhradou, že (i) len jeden z P, Q a T môže znamenať atóm kyslíka, iminoskupinu alebo atóm síry (ii) aspoň jeden z P, Q a T musí znamenať heteroatóm a (iií) ak P alebo Q znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, potom je k nemu prislúchajúci substituent R15 alebo R16 neprítomný;
a Ph2 znamená skupinu všeobecného vzorca ·· ···· ·· · ·· • · ····· · · · » · » · · · • e · · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· ·
v ktorom
R3 znamená atóm vodíka, halogénskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyltiolovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R6 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu;
Rz znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu;
R8 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu;
R9 znamená atóm vodíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným až troma atómami halogénu, alkyltiolovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, amino(CH2)s-» alkyl-NH-(CH2)s~ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N(CH2)S- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH-(CH2)S- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovom zvyšku, H2N(C=O) - (CH2)S-, alkyl-HN-(C=O) - (CH2) s- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-HN- (C=0) - (CH2)S- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN-(C=O)-(CH2)S- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloal kýlovom zvyšku, R130-(CH2)S -, R13O-(C=O)!CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) s- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl(C=O) -N- (CH2) s- s 1 až 6
I alkyl atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H-(C=O)•N-(CH2)s- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom
I alkyl zvyšku, H-(C=O)-(CH2) s-, alkyl-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku a kyanoskupinu;
R10 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu;
Ru a R14 sa nezávisle zvoli z atómu vodíka, halogénskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkyltiolovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, amino-(CH2)P-, alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylN-(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH-(CH2) P- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovom zvyšku, aminoalkyl9
·· ···· • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·· •
···· ·· ·· • ·· ·· ·· ·
NH-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylNH-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH2) p- s 1
I alkyl až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H2N(C=0) - (CH2) p-, alkyl-HN-(C=O) - (CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(C=0)(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN-(C=O) - (CH2) p- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, R13O-(CH2) P-, R13O- (C=O) - (CH2) p-, H (O=C) -0-, H (0=C) -O-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, H(O=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, -CHO, H-(C=O)(CH2)p-, alkyl-(C=0)-CH2=) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl- (C=0) -N- (CH2) pI alkyl s 1 až 6 uhlíka v každom alkylovom zvyšku,
H-(C=0)-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloI alkyl, vém zvyšku, HO-dialkyl-N- (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom dialkylovom zvyšku, alkyl-(C=0)-0(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)-O-(CH2) ps 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkyl-O(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NH-alkyl-O-(C=0)-(CH2) p- s 1 až 6
atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkylN-alkyl-O-(C=O) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupiny, hydroxyalkýlovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkyl-NH- (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-Oalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, piperidín-(CH2) P-, pyrolidin-(CH2) p- a 3-pyrolín- (CH2) p-, v ktorých je piperidínová, pyrolidínová a 3-pyrolinová časť pripadne substituovaná na ľubovoľnom z kruhových atómov uhlíka schopných niesť ďalšiu väzbu výhodne až dvoma substituentmi, pričom tieto substituenty sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkyltiolovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, amino(CH2)P-, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH-(CH2) p- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aminoalkyl-NH- (CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-HNalkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH2) palkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v ·· ···· ·· · ·· • · ····· ··· • · · · · · · • · · · · ···· každom alkylovom zvyšku, H2N (C=0) - (CH2) P-, alkyl-HN(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-HN-(C=O) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN(C=0) - (CH2) p- s 3 až 7 atómami uhlika v cykloalkylovom zvyšku, R13O-(CH2) P-, R13O-(C=O)~ (CH2)p-, H(O=C)-0-, H(0=C)-O-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, H(O=C)-NH(CH2)p-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, -CHO, H-(C=0) - (CH2) P-, alkyl-(C=0)-CH2=) p- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, alkyl-(C=0)-N-(CH2) PI alkyl s 1 až 6 uhlika v každom alkylovom zvyšku,
H-(C=0)-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlika v alkyloI alkyl vom zvyšku, HO-dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlika v každom dialkylovom zvyšku, alkyl-(C0=)-O-NH(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)-O-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, dialkyl-Nalkyl (C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlika v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku a kyanoskupiny;
R12 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu alebo halogénskupinu;
·· ···· • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ·
R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NHalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylNH-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkyl-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;
R15 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R16 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R17 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NHalkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
n znamená celé číslo od 0 do 3;
každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4;
s znamená celé číslo od 0 do 4;
a prerušovaná väzba reprezentuje pripadnú dvojitú väzbu;
«· ····
a farmaceutický prijateľných soli týchto zlúčenín.
Vynález sa taktiež kyselinových adičných soli zlúčenín Kyseliny, ktoré sa používajú na prijateľných kyselinových adičných zásaditých zlúčenín podľa vynálezu netoxické kyselinové adičné soli, anióny, hydrojodid, hydrogenfosforečnan, farmaceutický hydrochlorid, hydrogensiran, prijateľné h y d r obr ornici, fosforečnan, týka farmaceutický prijateľných všeobecného vzorca la. prípravu farmaceutický soli vyššie uvedených sú tie, ktoré tvoria t.j. soli obsahujúce akými sú napríklad dusičnan, síran, acetát, laktát, citrát, hydrogencitrát, vínan, hydrogenvínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát [t.j. 1,11-metylén-bis-(2-hydroxy-3naftoát)].
Vynález sa taktiež týka zásaditých adičných soli všeobecného vzorca la. Chemickými zásadami, ktoré možno použiť ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných zásaditých solí týchto zlúčenín všeobecného vzorca ľa, ktoré sú kyslej povahy, sú tie zásady, ktoré tvoria s týmito zlúčeninami netoxické zásadité soli. Také netoxické zásadité soli neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú soli odvodené od farmaceutický prijateľných katiónov, akými sú napríklad katióny alkalických kovov (napr. draslíka a sodíka) a katióny kovov alkalických zemín (napr. vápnika a horčíka), amónium alebo vo vode rozpustné amónne adičné soli, akými sú napríklad N-metylglykamín (meglumin) a nižšie alkanolamónium a ďalšie zásadité soli farmaceutický prijateľných organických amínov.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, sú tie zlúčeniny, v ktorých R3 znamená atóm vodíka, halogénskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika.
·· ···· ·· · ·· ·· · · · ·· ··· • · · · · · · • ···· ···· ······ ·· ···· ·· ·· ··· ·· ·
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la sú tie zlúčeniny, v ktorých jeden z R5, R6, R7 a R8 znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu a výhodne R5 znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo triflurometylovú skupinu. Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca la sú tie, v ktorých R5 znamená atóm chlóru alebo metylovú skupinu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorých R2 znamená Ph2, sú tie zlúčeniny, v ktorých R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu; alebo R11 znamená formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, alkyl-NH- (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu. Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorých R2 znamená Ph2 sú tie, v ktorých R9 znamená atóm fluóru alebo kyanoskupinu alebo R11 znamená metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorých R2 znamená heteroarylovú skupinu, sú tie zlúčeniny, v ktorých je heteroarylovou skupinou buď prípadne substituovaný šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L a M znamenajú atóm uhlíka (t.j. 2-pyridinyl) alebo K a L znamenajú atóm uhlíka a M znamená atóm dusíka (t.j. 2-pyrimidinyl) alebo je heteroarylom pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T znamená atóm dusíka, P znamená atóm síry a Q” znamená atóm uhlíka (t.j. 1,3-tiazol-4-yl) alebo T znamená atóm dusíka alebo síry, Q znamená atóm dusíka alebo síry a P znamená atóm uhlíka (t.j. 1,3-tiazol2-yl) alebo T znamená atóm kyslíka a P a Q každý znamená atóm uhlíka (t.j. 2-furyl).
·· ···· 99 · ··
• · • • · ·· • ·
• • • · • 9 9
• • 9 • · • 9 9 ·
• • 9 • · • • ·
···· 99 ·· ··· ··
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorom R2 znamená pripadne substituovaný šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L a M znamenajú atóm uhlíka (t. j. 2pyridinyl), sú tie zlúčeniny, v ktorých R14 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) ?- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu; R17 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu., alkyl-NH-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu; R15 alebo R16 nezávisle znamenajú atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu. Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorom R2 znamená prípadne substituovaný šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L a M znamenajú atóm uhlíka (t. j. 2-pyridinyl), sú tie, v ktorých R14 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2) ps 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) ps 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorých R2 znamená pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T” znamená atóm dusíka, P znamená atóm síry a Q znamená atóm uhlíka (t.j. 1,3-tiazol-4-yl), sú tie zlúčeniny, v ktorých R14, R15 alebo R16 každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca la, v ktorom R2 znamená pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T znamená atóm dusíka alebo atóm síry, Q znamená atóm síry alebo atóm dusíka a P znamená atóm uhlíka (t.j.
·· ···· ·· · ·· • · · · ·· · · • · · · · · · • · · · · ····
1, 3-tiazol-2-yl), sú tie zlúčeniny, v ktorých R14 alebo R15 nezávisle znamenajú atóm vodika, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podía vynálezu zahŕňajú:
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(5-dietylaminometyl-2fluórfenyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(4-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-etylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-brómofenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-metoxymetyl-2pyridinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(4-metyl-2-pyrimidinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-[6-(izopropylaminometyl)-2-pyridinyl]etyl]-3H-chinazolin-4-ón; a (S)-6-fluór-2-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)vinyl]-3-(2metylfenyl)-3H-chinazolin-4-ón.
Ďalšie špecifické zlúčeniny podía vynálezu zahŕňajú:
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(2-metyl-4tiazolyl) vinyl] -3H-chinazolin-4-ón;
(S)-2-[2-(2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl)vinyl]-6-fluór•3- (2-fluórfenyl) -3H-chinazolin-4-ón;
·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · • ·· • • ·· • · • · • · · • ·· • •
···· ·· ·· ··· ·· ···
(S)-3-(2-brómofenyl)-6-fluór-2-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-brómofenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H~chinazolin-4-ón;
(S)-6-chlór-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-chlór-2-[2-(6-metyl-2-pyridinyl)vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-pyridin-2-yl-etyl)-3H-chinazolin-4-ón;
(S)—6—{2—[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridín-2-karbaldehyd;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-metylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-N-(6—{2—[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmetyl)-N-metylacetamid;
(S)—6—{2—[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbonitril;
(S)-3-(2-fluórfenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón;
• · (S)-3-(2-brómfenyl)-6-fluór-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(4-bróm-2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin-2-yl)vinyl] -3H-chinazol.in-4-6n;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmetyl)-N-etylacetamid;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-fluórmetyl-pyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-pyrolidin-l-ylmetylpyridin-2-yl)etyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6—{[etyl-(2-hydroxyetyl)amino]metyl}pyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-{2-[6-(izopropylaminometyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-{2-[6-(2-metylpiperidin-1-ylmetyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-etoxymetylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-(2-[6-(2,5-dihydropyrol-l-ylmetyl)pyridin-2-yl]vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-{2-[6-(4-metylpiperidin-1-ylmetyl)pyridin-2-yl]vinyl}-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-bróm-2-[2-(6-metylpyridin-2-yl)vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-bróm-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3~o-tolyl-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-fluór-3-(2-fluórfenyl)-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3Hchinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-metyl-2-(2-pyridin-2-ylvinyl)-3Hchinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-dimetylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-fluór-3-(2-fluórfenyl)-2-[2-(6-metylpyridin-2yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-{[(2-dimetylaminoetyl)metylamino]metyl)pyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3Hchinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-hydroxymetylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-6-{2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmetylester kyseliny octovej;
(S)—6—{2—[3-(2-brómfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-karbaldehyd;
(S)-3-(2-brómfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin-2yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)—6—{2—[3-(2-brómfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmetylester kyseliny octovej;
(S)-6-(2-(3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridin-2-ylmetylester kyseliny dietylaminooctovej;
·· • · • • ···· ·· • · · • · · • · · · • ·· ·· · · • · · • · · · • ·· • •
···· ·· ·· ··· ·· * ···
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-difluórmetylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-6n;
(S)-3-(2-chlôrfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-metoxypyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-2-(2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-6-metylnikotinonitril ;
(S)-2-(2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]etyl)-6-metylnikotinonitril;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-pyrimidin-2-yletyl) 3H-chinazolin-4-ón;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-2-(2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinylJnikotinonitril;
(S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2—{6-[(3-metylbutylamino)metyl]pyridin-2-yl}etyl)-3H-chinazolin-4-ón;
(S)-2-{2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]etyl}nikotinonitril;
(S)-2-[2-(6-chlór-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)vinyl]benzonitril;
(S)-2-(2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl)-4-metylbenzonitril;
(S)-3-(2-brómfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-hydroxymetylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón; a (S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-pyrolidin-l-ylmetylpyridin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón.
·· ···· ·· • ··
• · · · · ·· • · 4
• · · · • • ·
• · · · · • • · ·
···· ·· ·· ··· ·· •
Vynález sa taktiež týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia srdca, hypoglykemického tolerancie, abstinenčného alkoholu a drog, vrátane nikotínu), idiopaticky
Parkinsonovej choroby alebo spazmu, migrény hlavy, kŕčov, chronickej alebo retinopatie, retinálnej nervového poškodenia, opiátovej stavu (napríklad pri závislosti od opiátu a kokaínu, a závislosti od a pomocou liečiv mozgového edému;
močovej inkontinencie, akútnej bolesti, poškodenia neuropatie, tinitu, vyvolanej svalového psychózy, očí, úzkosti, zvracania a tardivnej dyskinézy u cicavcov, ktorá obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca la na liečenie alebo prevenciu takého stavu a farmaceutický prijatelný nosič.
Tento vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia srdca, hypoglykemického nervového
poškodenia, opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog, vrátane opiátu a kokaínu, a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému; svalového spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia oči, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardívnej dyskinézy u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie účinného množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca la na liečenie alebo prevenciu takého stavu cicavcovi, u ktorého taká potreba liečby alebo prevencie nastane.
Vynález sa taktiež týka farmaceutickej kompozície určenej na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Álzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia srdca, hypoglykemického nervového poškodenia, opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog, vrátane opiátu a kokaínu, a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej
Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému; svalového spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia očí, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardívnej dyskinézy u cicavcov, ktorá obsahuje antagonistický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca la pre AMPA-receptor a farmaceutický prijateľný nosič.
Tento vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia alebo prevencie stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým alkoholom), prúdom alebo predávkovaním drogou alebo zastavenia srdca, hypoglykemického nervového poškodení, opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog, vrátane opiátu a kokaínu, a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému;
svalového spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia očí, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardivnej dyskinézy u cicavcov, ktorý zahŕňa podanie antagonistický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca la pre AMPA-receptor cicavcovi, u ktorého taká potreba liečby alebo prevencie nastane.
Zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú všetky stereoizoméry a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napr. R- a S-enantioméry) a taktiež racemické, diastereomérne a ďalšie zmesi týchto izomérov.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať olefínové dvojité väzby. Ak sú tieto väzby v zlúčenine prítomné, potom zlúčeniny podlá vynálezu existujú v cis- a trans-konfigurácii a ich zmesiach.
Ak nie je stanovené inak, môžu byť tu označené alkylové skupiny lineárne alebo rozvetvené a taktiež môžu byť cyklické (napr. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina alebo
cyklohexylová skupina a taktiež tu označené alkylové zvyšky ostatných skupín (napríklad hydroxyskupiny) môžu obsahovať lineárnu alebo rozvetvenú, pripadne cyklickú alkylovú skupinu.
Ak nie je stanovené inak, označuje halogénskupina a halogén atóm fluóru, brómu, chlóru alebo jódu.
Tučné čiary v nižšie uvedených všeobecných vzorcoch la a Ib naznačujú, že tučné atómy a na ne naviazané skupiny sú stericky obmedzené tak, že existujú buď ortogonálne nad rovinou chinazolinónového kruhu alebo ortogonálne pod touto rovinou chinazolinónového kruhu. Táto sterická reštrikcia je spôsobená bariérou rotačnej energie vytvorenej substituentom R5, ktorá bráni voľnému otáčaniu okolo jednoduchej väzby spájajúcej chinazoliriónový kruh s fenylovým (R5, R6, R7, R8) kruhom.
V zlúčeninách všeobecného vzorca la sú skupiny R5 a R6 stericky obmedzené tak, že existujú ortogonálne nad rovinou chinazolinónového kruhu, ak má tento chinazolinónový kruh na pravej strane vinylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú označené pomocou (S) stereochémie. v zlúčeninách všeobecného vzorca Ib, zrkadlovom obraze zlúčenín všeobecného vzorca la, sú substituenty R5 a R6 stericky obmedzené tak, že existujú ortogonálne nad rovinou chinazolinónového kruhu, ak má tento kruh vinylovú skupinu na svojej ľavej strane. Zlúčeniny všeobecného vzorca la vykazujú v podstate všetky antagonizujúcu aktivitu pre AMPA-receptor, zatiaľ čo zlúčeniny všeobecného vzorca Ib túto antagonizujúcu aktivitu pre AMPA-receptor v podstate nevykazujú.
Zlúčeniny všeobecného spôsobmi, ktoré schematicky v reakčnej schéme, tak aj v L, M, P, Q, T, R2, R5, R6, vzorca la možno pripraviť znázorňuje reakčná schéma 1. Ako nižšie uvedenej diskusii majú K, r7 d® d® pi® pi2 pl3
I» / , Γ\ f t\ f p, f Ľ\ j t\ f t* ·· ···· ·· · ·· • · · ···· · · · • · · · · · · • ···· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·
R15, R16, R17, Ph2, n, m a p, ak nie je stanovené inak, významy definované v spojení so všeobecným vzorcom la.
·· • · ···· • ·· • · • ·· ·· • · •
•
- ···· ·· ·· ··· ·· •
REAKČNÁ* SCHÉMA 1
·· ···· ·· • · · · · · ···· ··
REAKČNÁ'SCHÉMA 2
V
O R’ R‘
·· ··· ·· ·
VII
II
·· • · • ···· • ·· • · • ·· ·· • · • ··
···· ·· ·· • ·· ·· ·· ·
REAKČNÁ SCHÉMA 3
R6
R6
VIII
I
I ·· ···· ·· · ·· • · · · · ·· · · • · · · · · ·
Reakčná schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la alebo Ib zo zlúčenín všeobecného vzorca V. Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť metódami známymi odborníkom v danom odbore.
Zlúčeninu všeobecného vzorca V možno premeniť na acetamid všeobecného vzorca IV reakciou s acetylchloridom alebo anhydridom kyseliny octovej v prítomnosti zásady v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú metylénchlorid. Vhodné zásady zahŕňajú trialkylamíny, akými sú napríklad trietylamín a tributylamín, dimetylaminopyridín a uhličitan draselný, výhodne trietylamín. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 0 °C do 35 eC a reakčný čas je približne v rozmedzí od 1 hodiny do 10 hodín, výhodne reakcia prebieha približne pri 25 °C približne 3 hodiny.
Acetamid všeobecného vzorca IV sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca II reakciou s dehydratačným činidlom v prítomnosti katalyzátora v bezvodom reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodnými dehydratačnými činidlami sú anhydrid kyseliny octovej, oxid fosforečný, dicyklohexylkarbodiimid a acetylchlorid, výhodne anhydrid kyseliny octovej. Medzi vhodné katalyzátory možno zaradiť octan sodný alebo draselný, kyselinu octovú, kyselinu p-toluénsulfonovú alebo eterát fluoridu boritého, výhodne octan sodný. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú dioxán, toluén, bis(2-metoxyetyl)éter alebo dichlóretán, výhodne dioxán. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 80 °C do 110 °C a reakčný čas je v rozmedzí približne od 1 hodiny do 24 hodín, výhodne reakcia prebieha približne pri 100 °C približne 3 až 10 hodín.
Alternatívne možno zlúčeninu všeobecného vzorca V priamo premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca III reakciou s anhydridem kyseliny octovej v prítomnosti katalytickej
·· ···· • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · • · •
···· ·· ·· ··· ·· •
kyseliny v rozpúšťadle. Vhodnými katalytickými kyselinami sú kyselina octová, kyselina sírová, kyselina p-toluénsulfónová, výhodne kyselina octová. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú kyselinu octovú, toluén alebo xylén, výhodne kyselinu octovú. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 20 °C do 150 °C a reakčný čas je v rozmedzí približne od 10 minút do 10 hodín, výhodne reakcia prebieha približne pri 120 °C približne 2 až 5 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca III, pripravená niektorou z vyššie uvedených metód, sa uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca
v polárnom protónovom rozpúšťadle v prítomnosti katalytickej kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II. Vhodnými katalytickými kyselinami sú kyselina octová, kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina sírová. Vhodné polárne protónové rozpúšťadlá zahŕňajú kyselinu octovú, metanol, etanol alebo izopropylalkohol, výhodne kyselinu octovú. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 20 °C do 117 °C a reakčný čas je v rozmedzí približne od 1 hodiny do 24 hodín, výhodne približne pri 117 °C približne 6 hodín.
Alternatívne možno zlúčeninu všeobecného vzorca IV priamo premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca II uvedením do reakcie s dehydratačným činidlom, amínom všeobecného vzorca VIII a zásadou v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodné dehydrogenačné činidlá zahŕňajú chlorid fosforitý, oxychlorid fosforitý, chlorid fosforečný alebo tionylchlorid, výhodne trichlorid fosforečný. Vhodné zásady zahŕňajú pyridín, lutidín, dimetylaminopyridín, trietylamín alebo N-metylmorfolin, výhodne pyridín. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú toluén, cyklopentán, benzén alebo xylén, výhodne toluén. Za určitých podmienok, kedy sú zlučované reakčné činidlá kvapalné, môže reakcia prebiehať bez rozpúšťadla. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 50 eC do 150 ’C a reakčný čas je v rozmedzí približne od 1 hodiny do 24 hodín, výhodne reakcia prebieha približne pri 110 ’C približne 4 hodiny.
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa uvedie do reakcie s aldehydom všeobecného vzorca R2CHO v prítomnosti katalyzátora a dehydratačného činidla vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu. Vhodné katalyzátory zahŕňajú chlorid zinočnatý, octan sodný, chlorid hlinitý, chlorid cíničitý alebo eterát chloridu boritého, výhodne chlorid zinočnatý alebo octan hlinitý. Vhodné dehydratačné činidlá zahŕňajú anhydrid kyseliny octovej, anhydrid kyseliny metánsulfónovej, anhydrid kyseliny trifluóroctovej alebo anhydrid kyseliny propiónovej, výhodne anhydrid kyseliny octovej. Vhodnými polárnymi rozpúšťadlami sú napríklad kyselina octová, dioxán, dimetyletán alebo kyselina propiónová. Teplota vyššie uvedenej reakcie je v rozmedzí približne od 60 ’C do 100 ’C a reakčný čas je v rozmedzí približne od 30 minút do 24 hodín, výhodne reakcia prebieha približne pri 100 ’C približne 3 hodiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom prerušovaná čiara reprezentuje jednoduchú väzbu uhlík-uhlik, možno pripraviť použitím štandardných technik, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe, hydrogenáciou príslušných zlúčenín, v ktorých prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu uhlík-uhlik.
·· ····
Redukciu dvojitej väzby možno napríklad vyvolať plynným vodíkom (H2) použitím katalyzátorov, akým je napríklad paládium na uhlíku (Pd/C), paládium na sírane bárnatom (Pd/BaSO4), platina na uhlíku (Pt/C) alebo tris(trifenylfosfín)ródiumchlorid (Wilkinsonov katalyzátor) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, etanol, THF, dioxán alebo etylacetát pri tlaku približne 0,1 MPa až 0,5 MPa a teplote približne 10 °C až 60 °C, viď Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, str. 31-63). Za výhodné možno považovať nasledujúce podmienky: paládium na uhlíku, etylacetát pri 25 °C a tlaku plynného vodíka 0,1 MPa až 0,4 MPa. Túto metódu možno taktiež použiť pri zavádzaní izotopov vodíka (t.j. deutéria, tritia), kedy sa namiesto XH2 zavádza vyššie opísaným spôsobom 2H2 alebo 3H2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno na zlúčeniny všeobecného vzorca la a lb separovať vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) použitím chirálnej HPLC kolóny a elúcie pomocou vhodného rozpúšťadla. Odborníkom v danom odbore je zrejmé, že na separáciu jednotlivých atropoizomérov možno použiť mnoho typov prístrojov, kolón a elučných sústav. Medzi vhodné HPLC prístroje možno zaradiť LC SpiderLing, Waters 4000, Hewlett Packard 1050 a Thermo Separation Products HPLC analytickej kvality. HPLC aparatúry sú spravidla zostavené v danom odbore známym spôsobom. Taká zostava zahŕňa čerpadlo, vstrekovaciu jednotku a detektor. Vhodné chirálne kolóny možno kúpiť už predplnené alebo môžu byť naplnené odborníkom v danom odbore. Vhodné chirálne kolóny zahŕňajú chirálne OA, OD, OG, AD a AS kolóny, ktoré možno zakúpiť od spoločnosti Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO box 564, Exton, PA 19341. Odborníkom v danom odbore je samozrejme známe, že na separáciu izomérov podlá vynálezu možno použiť ako príslušný prostriedok i celý rad ďalších chirálnych kolón ponúkaných ďalšími obchodníkmi.
·· ···· • · · ·· · • · ·· ·· • · ·
···· ·· ·· ··· ·· 1
Výplňový materiál je na trhu ponúkaný v rôznych veľkostiach korálikov. Vhodnou veľkosťou korálikov na preparativne separácie sú priemery približne 20 pm. Vhodnými veľkosťami korálikov na analytickú separáciu je priemer približne 10 pm.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je prítomná zásaditá skupina, možno taktiež štiepiť na enantioméry ošetrením enantiomérne čistou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku separovateľných diastereomérnych soli. Vhodnými enantiomérne čistými kyselinami sú napríklad kyselina gáforsulfónová, kyselina vínna (a jej deriváty), kyselina mandľová a kyselina mliečna. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú alkoholy, ako napríklad etanol, metanol a butanol, toluén, cyklohexán, éter a acetón.
Alternatívne možno zlúčeninu všeobecného vzorca V premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca II pomocou spôsobu opísaného v reakčnej schéme 2. Takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I pomocou postupu naznačeného v reakčnej schéme 1. Ak ide o reakčnú schému 2, uvedie sa zlúčenina všeobecného vzorca V do reakcie s vyššie opísaným väzbovým činidlom, aminom všeobecného vzorca VIII, a zásadou v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Príkladmi vhodných väzbových reakčných činidiel, ktoré aktivujú karboxylovú funkčnú skupinu, sú dicyklohexylkarbodiimid, N-3-dimetylaminopropyl-N-etylkarbodiimid, 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a dietylfosforylkyanid. Vhodné zásady zahŕňajú dimetylaminopyridín (DMAP), hydroxybenzotriazol (HBT) alebo trietylamín, výhodne dimetylaminopyridín. Zlučovanie sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, výhodne v aprotónovom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadla zahŕňajú acetonitril, dichlórmetán, dichlóretán a dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán. Teplota vyššie
·· ···· ·· • ··
• · • • · ·· ·
• • • · • ·
• • • · · • · ·
• • · • e • e
···· ·· ·· ··· ··
uvedenej reakcie je spravidla približne od -30 “C do 80 “C, výhodne približne od 0 °C do 25 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca VII uvedením do reakcie s acetylchloridom alebo anhydridom kyseliny octovej v prítomnosti zásady v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú metylénchlorid, tetrahydrofurán a chloroform, výhodne metylénchlorid. Vhodné zásady zahŕňajú trialkylaminy, akými sú napríklad trietylamin a tributylamin, dimetylaminopyridin a uhličitan draselný, výhodne trietylamin. Teplota vyššie opísanej reakcie je v rozmedzí približne od 0 °C do 35 °C a reakčný čas od 1 hodiny do približne 10 hodín, výhodne reakcia prebieha približne 3 hodiny pri 30 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca II uvedením do reakcie s trifenylfosfinom, zásadou a dialkylazodikarboxylátom v reakčne inertnom rozpúšťadle. Vhodné zásady zahŕňajú pyridin, trietylamin a 4-dimetylaminopyridin, výhodne 4-dimetylaminopyridin. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú dimetylformamid, tetrahydrofurán a dioxán, výhodne dioxán. Teplota vyššie opísanej reakcie je v rozmedzí približne od 25 °C do 125 °C a reakčný čas od 1 hodiny približne do 24 hodín, výhodne reakcia prebieha približne 8 až 15 hodín pri 100 °C. Zlúčeninu všeobecného vzorca II možno premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca la pomocou spôsobu opísaného v reakčnej schéme 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripraviť spôsobmi opísanými v Miyashita a kol., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996).
Fodla reakčnej schémy 3 možno zlúčeninu všeobecného vzorca II premeniť na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca VIII uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca II do
·· ···· ·· • ·· •
• · • · · ·· • • ··
• • · · • • · •
• • · · · • 9 • • •
• • · · · • • · •
···· ·· ·· ··· ·· ···
reakcie so zásadou, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, v polárnom aprotónovom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán. Roztok sa mieša pri teplote približne od -100 °C do 0 °C, výhodne približne od -78 °C približne 15 minút až hodinu, výhodne približne 30 minút. Takto pripravený aniónový produkt sa uvedie do reakcie s roztokom aldehydu v tetrahydrofuráne všeobecného vzorca R-CHO. Roztok aldehydu možno pridať do aniónového roztoku (normálne pridanie) alebo možno aniónový roztok pridať do roztoku aldehydu (inverzné pridanie). Aj keď možno pri výrobe týchto zlúčenín všeobecného vzorca VIII použiť obidva vyššie uvedené spôsoby, ako výhodná sa javí inverzná adícia. Výsledná reakčná zmes sa mieša približne 15 minút až 1 hodinu, výhodne približne 30 minút, pri teplote približne -100 “C, výhodne približne pri -78 °C a nechá zohriať na izbovú teplotu. Podlá reakcie reakčnej schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII premení na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca I uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca VIII do reakcie s dehydratačným činidlom, akým je napríklad anhydrid kyseliny trifluóroctovej v bezvodom reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, toluén, bis(2-metoxyetyl)éter alebo dichlóretán, výhodne dioxán. Reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 0 °C až 50 °C, výhodne pri izbovej teplote približne 1 hodinu až približne 14 hodín, výhodne približne 12 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých prerušovaná čiara reprezentuje jednoduchou väzbu uhlík-uhlik, možno pripraviť hydrogenáciou príslušných zlúčenín, v ktorých prerušovaná čiara reprezentuje dvojitú väzbu uhlík-uhlik, použitím štandardných techník, ktoré sú odborníkom v danom odbore dobre známe. Na redukciu dvojitej väzby možno napríklad použiť plynný vodík (H2) a katalyzátor, akým je napríklad paládium na uhlíku (PD/C), paládium na sírane bárnatom (Pd/BaSO4), platina na uhlíku (Pt/C) alebo tris(trifenylfosfín)ródiumchlorid (Wilkinsonov katalyzátor)
·· • · ···· ·· • · · • ·· ·· • · ··
• • · · · • • · ·
• • · · · • • ·
···· ·· ·· ··· ·· ··
vo vhodnom aprotónovom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, etanol, tetrahydrofurán, dioxán alebo etylacetát, pri tlaku približne 0,1 až 0,5 MPa a teplote približne 10 °C až 60 °C, viď Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, str. 3163. Výhodnými sú nasledujúce podmienky: Paládium na uhlíku, etylacetát pri 25 °C a 0,10 MPa až 0,14 MPa tlaku plynného vodíka. Túto metódu možno taktiež použiť na zavádzanie izotopov vodíka (t.j. deutéria a trítia), pri ktorom sa pri uskutočňovaní vyššie uvedeného postupu ΧΗ2 nahradí 2H2 resp. 3H2.
Ak nie je stanovené inak, nie je tlak pri uskutočňovaní vyššie uvedených reakcií kritickou hodnotou. Spravidla sa tieto reakcie uskutočňujú pri tlaku približne 0,1 až 0,3 MPa, výhodne pri tlaku okolia (približne 0,1 MPa).
Ak R2 znamená heteroarylovú skupinu, potom je odborníkovi v danom odbore zrejmé, že sa táto heteroarylová skupina zvolí z množiny pozostávajúcej z 2-pyridinylovej skupiny, 1,3-pyrazin-4-ylovej skupiny, 1,4-pyrazin-3-ylovej skupiny, 1,3-pyrazin-2-ylovej skupiny, 2-pyrolylovej skupiny,
1.3- imidazol-4-ylovej skupiny, 1,3-imidazol-2-ylovej skupiny, 1, 3, 4-triazol-2-ylovej skupiny, 1,3-oxyzol-4-ylovej skupiny,
1.3- oxyzol-2-ylovej skupiny, 1,3-tiazol-4-ylovej skupiny,
1.3- tiazol-2-ylovej skupiny, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovej skupiny, 1,2,4-oxadiazol-5-ylovej skupiny, 2-furylovej skupiny, 1,3-oxazol-5-ylovej skupiny a 1,3,4-oxadiazol-2ylovej skupiny, pričc-m uvedená heteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná na lubovolnom z atómov, ktoré sú schopné tvoriť ďalšiu väzbu, až maximálne troma substituentmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la so zásaditou povahou sú schopné s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami tvoriť celý rad rôznych solí. Aj keď tieto soli musia byť na
podanie živočíchom farmaceutický prijateľné, je v praxi na počiatočnú izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca ľa z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický prijateľnej soli a na jej následnú jednoduchú konverziu späť na voľnú zásaditú zlúčeninu často žiaduce zlúčenie s alkalickým reakčným činidlom a následná konverzia voľnej zásady na farmaceutický prijateľnú kyselinovú adičnú soľ. Kyselinové adičné soli zásaditých zlúčenín podľa vynálezu možno ľahko pripraviť ošetrením zásaditej zlúčeniny v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa ziská požadovaná tuhá soľ.
Kyselinami, ktoré sa používajú na prípravu farmaceutický prijateľných kyselinových adičných solí zásaditých zlúčenín podľa vynálezu, sú tie kyseliny, ktoré tvoria netoxické kyselinové adičné soli, t.j. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran alebo hydrogensiran, fosforečnan alebo hydrogenfosforečnan, octan, laktát, citrát alebo kyslý citrát, vínan alebo hydrogenvinan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metansulfonát a pamoát [t.j. 1,1'-metylénbis(2hydroxy-3-naftoát].
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca ľa, ktoré majú kyselinovú povahu, sú schopné s rôznymi farmaceutický prijateľnými katiónmi tvoriť zásadité soli. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín a najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa pripravia bežnými technikami. Chemickými zásadami, ktoré sa použijú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných zásaditých solí podľa vynálezu, sú tie soli, ktoré tvoria s tu opísanými kyselinovými ·· ····
zlúčeninami všeobecného vzorca I netoxické zásadité soli. Tieto netoxické zásadité soli zahŕňajú soli odvodené od farmaceutický prijateľných katiónov, ktorými sú napríklad sodný, draselný, vápenatý a horečnatý katión. Tieto soli možno ľahko pripraviť ošetrením príslušných kyselinových zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a následným odparením výsledného roztoku do sucha, výhodne za zníženého tlaku. Alternatívne ich možno taktiež pripraviť zmiešaním nižších alkanolických roztokov kyselinových zlúčenín s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a následným odparením výsledného roztoku už opísaným spôsobom do sucha. V obidvoch prípadoch je na zaistenie kompletného priebehu reakcie a dosiahnutie maximálneho výťažku finálneho produktu výhodné použiť stechiometrické množstvá reakčných činidiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la a ich farmaceutický prijateľné soli (tu taktiež označované ako účinné zlúčeniny podľa vynálezu) sú použiteľné pri liečení neurodegenerativnych stavov a stavov súvisiacich s CNS úrazom a sú potencionálnymi antagonizujúcimi činidlami AMPAreceptorov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu možno ďalej používať pri liečení alebo prevencii stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením, chirurgickým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia srdca, hypoglykemického nervového poškodenia, opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog, vrátane opiátu a kokaínu, a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv Parkinsonovej choroby alebo mozgového spazmu, migrény hlavy, kŕčov, chronickej alebo retinopatie, retinálnej zvracania a tardivnej dyskinézy.
edému; močovej inkontinencie, akútnej bolesti, neuropatie, tinitu, vyvolanej svalového psychózy, poškodenia očí, úzkosti,
Antagonizujúcu in vitro a in vivo aktivitu zlúčenín podlá vynálezu voči AMPA-receptorom možno stanoviť pomocou metód dostupných odborníkom v danom odbore. Jednou z metód na stanovenie aktivity zlúčenín podlá vynálezu je inhibicia pentyléntetrazolom (PTZ)-indukovaných záchvatov. Ďalšou metódou stanovenia tejto aktivity zlúčenín podľa vynálezu je blokácia sorpcie 45CA2* indukovanej aktivitou AMPA-receptorov.
Konkrétnou metódou, ktorú možno použiť na určenie aktivity zlúčenín podľa vynálezu pri inhibicii pentyléntetrazolom (PTZ)-indukovaných záchvatov u myši, je metóda, ktorá má nasledujúci postup. Cieľom tohoto testu je preveriť aktivitu zlúčenín pri blokácii záchvatov a smrti vyvolaných PTZ. Odčítanou hodnotou je latencia klonických a tonických záchvatov a smrti. Hodnoty ID5o sa určia na základe percentuálnej ochrany.
Ako subjekty na tieto experimenty sa použijú samčeky CD1 myši z Charles River, ktorí mali pri príchode hmotnosť 14 až 16 g a v čase testov 25 až 35 g. Myši sa umiestnili za štandardných laboratórnych podmienok po trinástich do klietok a aspoň 7 dni pred uskutočnením experimentov sa udržiavali pri svetelnom cykle svetlo:tma/7 00:19 00. Počas testov mali zvieratá k dispozícii potravu a vodu podľa potreby.
Všetky zlúčeniny sa podávajú v objeme 10 ml/kg. Vehikulá pre účinné látky závisia spravidla od rozpustnosti zlúčeniny, ale skrining sa spravidla uskutočňuje použitím fyziologického roztoku, destilovanej vody alebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu,
·· ··· ·· • ·· ·
• · · • • ·· • • ··
• • • • • • •
• · • · • • • · • •
···· ·· ·· • ·· ·· • ···
% DMSO a 90 % fyziologického roztoku), ktoré majú formu vehikula pre injekciu.
Myšiam sa podajú testované zlúčeniny alebo vehikulum (i.p, s.c. alebo p.o.) a po piatich sa umiestnia do kotercov z plexiskla. Vo vopred definovanom okamihu po aplikácii týchto injekcii sa myšiam pomocou injekcie vstrekne PTZ (i.p., 120 mg/kg) a myši sa po jednej umiestnia do kotercov z plexiskla. Odčítanými hodnotami v priebehu päťminútového testu sú: (1) latencia klonických záchvatov, (2) latencia tonických záchvatov a (3) latencia smrti. Ošetrené skupiny sa pomocou Kruskalovho-Wallinsovho Anova a Mannovho-Whitneyho U testu (Statview) porovnali so skupinou ošetrenou vehikulom. Pre každú skupinu (počet subjektov nevykazujúcich záchvat alebo smrť do 300 s) a pre každú získanú hodnotu sa vypočítala percentuálna ochrana. Hodnoty ID50 sa určia prohibičnou analýzou (Biostat).
Ďalšou metódou na určenie aktivity zlúčenín je stanovenie účinku zlúčenín na motorickú koordináciu myši. Túto aktivitu možno stanoviť pomocou nasledujúceho postupu.
Ako subjekty na tieto experimenty sa použijú samčeky CD1 myši z Charles River, ktoré mali pri príchode hmotnosť 14 až 16 g a v čase testov 25 až 35 g. Myši sa umiestnili za štandardných laboratórnych podmienok po trinástich do klietok a aspoň 7 dni pred uskutočnením experimentov sa udržiavali pri svetelnom cykle svetlo:tma/7 00:19 00. Počas testov mali zvieratá k dispozícii potravu a vodu podlá potreby.
Všetky zlúčeniny sa podávajú v objeme 10 ml/kg. Vehikulá pre účinné látky závisia spravidla od rozpustnosti zlúčeniny, ale skrining sa spravidla uskutočňuje použitím fyziologického roztoku, destilovanej vody alebo E:D/5:5:90 (5 % emulforu, 5 % DMSO a 90 % fyziologického roztoku), ktoré majú formu vehikula pre injekciu.
• · · · · ·· · · · • · · · · 9 9
Zariadenie použité na tieto štúdie pozostáva zo štvorcov drôteného pletiva s rozmermi 13,34 cm x 13,34 cm visiacich na ocelových prútoch fixovaných k 165,lem dlhému prútu, ktorý je zdvihnutý 38,1 cm nad laboratórnu stolicu. Tieto štvorce drôteného pletiva sa môžu prevracať.
Myšiam sa podajú testované zlúčeniny alebo vehikulum (i.p, s.c alebo p.o) a po piatich sa umiestnia do kotercov z plexiskla. Vo vopred definovanom okamihu po aplikácii týchto injekcii sa myši umiestnia na štvorce z drôteného pletiva a štvorce sa prevrátia tak, že zvieratá visia hlavou dolu. V priebehu jednominútového testu sa myši ohodnotia známkou 0, v prípade, že zo sita spadnú, alebo 1, ak sa udržia hlavou dolu, alebo 2, ak vyšplhajú na sito. Ošetrené skupiny sa pomocou Kruskalovho-Wallisovho a MannovhoWhitneyho U testu (Statview) porovnajú so skupinou ošetrenou vehikulom.
Konkrétna metóda určenia blokáde sorpcie 45Ca2+ indukovanej AMPA-receptorovou aktivitou je opísaná nižšie.
Neurónové primárne kultúry
Primárne kultúry potkaních cerebelárnych granulových neurónov sa pripravia spôsobom, ktorý opísal Parks T. N., Artman L.D., Alasti N. a Nemet E.F. v Modulation Of N-MethylD-Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Celebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 1322 (1991). Podlá tejto metódy sa z osemdňových potkanov CD vyberie mozoček, ktorý sa nareže na lmm rezy a inkubuje 15 minút pri 37 °C v Tyrodeho roztoku obsahujúcom 0,1 % trypsinu a neobsahujúcom vápnik a horčík.
Tkanivo sa následne trituruje pomocou Pasteurovej pipety s malým priesvitom. Bunková suspenzia sa umiestni na 9642
·· ···· ·· · ··
• • · • · ·· • · t
• · • · • • ·
•
• ··· • ·· ·· ··· ·· •
jamkové platne určené na kultiváciu tkanív potiahnuté poly-Dlyzinom pri koncentrácii 10 buniek na jamku. Médium pozostáva z minimálneho esenciálneho média (MEM) s Earleovými sólami, 10% tepelne inaktivovaným fetálnym bovinným sérom, 2 mM Lglutamínu, 21 mM glukózy, penicilin-streptomycinom (100 jednotiek na ml) a 25 mM chloridu draselného. Po 24 hodinách sa médium nahradí čerstvým médiom obsahujúcim 10 mM cytozínarabinozidu, ktorého úlohou je inhibovať delenie buniek. Kultúry by sa mali použiť pri 6-8DIV.
Sorpcie 45Ca2* indukované aktivitou AMPA-receptorov
Účinky liečiv na AMPA-receptorovou aktiváciou indukovanú 45Ca2* sorpciu možno určiť v cerebelárnych granulových kultúrach potkanov. Kultúry v 96-jamkových platniach sa predinkubujú približne 3 hodiny v sére bez média a následne 10 minút vo vyváženom soľnom roztoku bez horečnatých katiónov (v mM: 120 NaCl, 5 KC1, 0,33 NaH2PO4, 1,8 CC12, 22,0 glukózy a 10,0 HEPES pri pH 7,4) obsahujúcom 0,5 mM DTT, 10 μΜ glycínu a účinných látok pri dvojnásobnej kdnečnej koncentrácii. Reakcia sa naštartuje rýchlym pridaním rovnakého objemu vyváženého solného roztoku obsahujúceho 100 μΜ agonizujúcího činidla pre AMPA-receptor kyseliny kainovej a 45Ca2+ (konečná špecifická aktivita 250 Ci/mmol). Po 10 minútach pri 25 °C sa reakcia zastaví nasatím roztoku obsahujúceho 45Ca2+ a päťnásobným prepláchnutím buniek v ľadovo studenom vyváženom soľnom roztoku neobsahujúcom vápnik a obsahujúcom 0,5 mM EDTA. Bunky sa následne lyžujú celonočnou inkubáciou v 0,1% triton-X100 a stanoví sa rádioaktivita v lyzáte. Všetky zlúčeniny podľa vynálezu sa následne podrobili analýze a ukázalo sa, že majú IC50 menšiu ako 500 nM.
Kompozície podľa vynálezu možno formulovať bežným spôsobom použitím jedného alebo viacerých farmaceutických ·· ···· ·· ·· · • · · · · ·· · · · • · · · e · · nosičov. Takže látky podľa vynálezu môžu byť teda formulované na orálne, bukálne, intranazálne, parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou.
Farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu mať napríklad formu tabliet alebo kapsúl pripravených konvenčnými spôsobmi použitím farmaceutický prijateľných vehikúl, akými sú napríklad väzbové činidlá (napríklad predgélovaný ' kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikantv (napr. stearát horečnatý, mastenec alebo silika); dezintegračné činidlá (napr. zemiakový škrob alebo nátriumškrob-glykolát); alebo zmáčacie činidlá (napr. nátriumlaurylsulfát). Tablety možno obaliť v danom odbore známymi spôsobmi. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo môžu existovať vo forme suchého produktu, ktorý sa pred použitím zmieša s vodou alebo ďalším vehikulom. Tieto kvapalné prípravky možno pripraviť pomocou bežných prostriedkov použitím farmaceutický prijateľných prísad, akými sú napríklad suspenzné činidlá (napr. sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé soli); emulgačné činidlá (napr. lecitín alebo arabská guma); bezvodé vehikulá (napr. mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napr. metyl-p-hydroxybenzoáty alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbitová).
Kompozícia na bukálne podanie môže mať formu tabliet alebo oblátok formulovaných bežným spôsobom.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu možno formulovať na parenterálne podanie injekciou, vrátane bežných katetrizačných technik alebo infúzie. Formulácie na injekcie
môžu mať jednotkovú dávkovú formu, napr. obsiahnutú spolu s konzervačnými činidlami v ampulkách alebo multidávkových zásobníkoch. Kompozície môžu mať formu suspenzii, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú napríklad suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka práškovú formu, ktorá sa pred použitím zmieša s vhodným vehikulom, napr. vodou sterilizovanou iným spôsobom ako zohrievaním na vysoké teploty.
Účinné zlúčeniny podía vynálezu možno taktiež formulovať v rektáIných kompozíciách, akými môžu byť čapiky alebo retenčrié klystíry, ktoré môžu dosahovať napr. bežné čapikové bázy, akými sú kakaové maslo alebo ďalšie acylglyceroly.
Pri intranazálnom podaní alebo podaní inhaláciou sú účinné zlúčeniny podía vynálezu do tela bežne dopravované vo forme roztoku alebo suspenzie z rozprašovacieho zásobníka vybaveného pumpičkou, ktorú ovláda pacient, alebo vo forme aerosólu z natlakovaného zásobníka čiže rozprašovača pomocou vhodnej hnacej látky, napr. dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo ďalšieho vhodného plynu. V prípade natlakovaného aerosólu, možno dávkovú jednotku odmerať pomocou ventilu na dopravu odmeraného množstva. Natlakovaný zásobník čiže rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsuly a nábojnice (vyrobené napríklad zo želatíny) určené na použitie v inhalátore alebo insuflátore možno formulovať tak, že obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnú práškovú bázu, akou je napríklad laktóza alebo škrob.
Navrhnutá dávka účinných zlúčenín podía vynálezu na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernému dospelému človeku pri liečení vyššie opísaných stavov (napr. mŕtvice) dosahuje 0,01 až 20 mg/kg účinnej zložky na
·· ···· • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
···· ·· ·· ··· ·· 4
jednotkovú dávku a túto dávku možno podávať napríklad 1 až 4krát denne.
Aerosólové formulácie určené na liečenie vyššie opísaných chorobných stavov (napr. mŕtvice) priemerného dospelého človeka sú výhodne navrhnuté tak, že každá odmeraná dávka čiže vdýchnutá dávka aerosólu obsahuje 20 pg až 1 000 pg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka vrátane aerosólu bude v rozmedzí od 100 pg do 10 mg. K podaniu môže dochádzať niekolkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát, pričom pri každom podaní sa napríklad vdýchne 1, 2 alebo 3 dávky.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podía vynálezu. Komerčné reakčné činidlá sa použili bez ďalšej purifikácie. Teploty topenia neboli upravené. Všetky NMR údaje sa zaznamenali, ak nie je stanovené inak, pri 250, 300 alebo 400 MHz v deuterochloroforme a sú zaznamenané ako diely na milión (δ) a vztiahnuté k signálu deutéria získanému zo vzorky rozpúšťadla. Na dosiahnutie maximálnych výsledkov sa všetky bezvodé reakcie uskutočňovali v suchom skle použitím bezvodých rozpúšťadiel a pod inertnou atmosférou. Na miešanie reakčných zmesi sa, ak nie je stanovené inak, použilo magnetické miešadlo. Všetky hmotnostné spektrá boli, ak nie je stanovené inak, stanovené za chemicky inaktívnych podmienok. Izbová teplota alebo teplota okolia označuje 20 “C až 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-{2-[3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinylj-nikotinonitril a (R)-2-{2-[3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}nikotinonitril
Titulná zlúčenina z prípravy 80 (1 mg) sa rozpustila v 1 ml metanolu a zriedila v pomere 1:10 v zmesí hexánu a izopropylalkoholu (90/10) obsahujúcej 0,1 % dietylamínu. 10μ1 Alikvotný podiel tohto roztoku sa vstrekol do ChiralPak AD vysokotlakovej kvapalinové chromatografickej kolóny (Chiral Technologies, Exton, PA, Part # 19042) s vnútornými rozmermi 250 X 4,6 mm (vnútorný priemer). Detekcia sa uskutočňovala použitím detektora Hewlett-Packard 1050 s diódovým usporiadaním pri 2 500 nm. Celé skenované spektrum sa zostavilo v rozsahu 190 až 600 nm pre každý pík chromatogramu. Výsledná separácia poskytla dva piky eluujúce v 42,167. resp. 49,906. minúte. Spektrá píkov pre jednotlivé zložky boli vzájomne identické a taktiež boli identické so spektrom racemátu, čo potvrdilo, že sa jedná o enantioméry.
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ···· ··· ··· ·· ···· ·· ·· ··· ··
Príklad 2 (S) -3- (2-Chlórfenyl)-2- [2-(6-dietylaminometylpyridín-2-yl) vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón a (-)-3-(2-chlórfenyl)-2[2-(6-dietylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3Hchinazolin-4-ón
Racemický produkt z prípravy 1 (120 mg) sa rozpustil v 12,4 ml etanolu a vstrekol pomocou injekčnej striekačky do preparatívnej HPLC kolóny (Chiracel OD 5 cm X 50 cm) . Čisté enantioméry sa eluovali pomocou 10% etanolu v hexáne rýchlosťou 100 ml/min. Elučné činidlo sa monitorovalo pomocou ultrafialovej detekcie pri 250 nm. Zhromaždili sa dve frakcie, pričom prvá sa centralizovala okolo elučného času
10,7 minúr a druhá frakcia sa centralizovala okolo elučného času 15,0 minút. Celkový čas cyklu pre jeden beh bola 40 minút. Spektrá pre jednotlivé pikové zložky boli vzájomne identické a súčasne identické so spektrom získaným pre racemát, čo potvrdilo, že zložky predstavujú enantioméry.
([a]d=+43,2 C=l, CH3OH) ([a]o=+4 3,5 C-l, CH3OH)
Príklad 3 (S) -3- (2-Chlórfeny.l) -2- [2- (6-etylaminometylpyridin-2yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón a (-)-3-(2-chlórfenyl)2-[2-(6-etylaminometylpyridín-2-yl)vinyl]-6-fluór-3Hchinazolin-4-ón
Racemický produkt z prípravy 24 (150 mg) sa rozpustil v 5 ml izopropylalkoholu s 0,1 % dietylaminu. Roztok sa následne aplikoval na HPLC kolónu (Chiracel OD 5 X 50 cm) a eluoval zmesou izopropylalkoholu a hexánu s 1 % dietylaminu rýchlosťou 100 ml/min. Elučné činidlo sa monitorovalo pomocou ultrafialovej detekcie pri 265 nm. Zhromaždili sa dve frakcie, pričom prvá sa centralizovala okolo elučného času
13,8 minút a druhá frakcia sa centralizovala okolo elučného času 20,1 minút. Spektrá pre jednotlivé pikové zložky boli vzájomne identické a súčasne identické so spektrom získaným pre racemát, čo potvrdilo, že zložky predstavujú enantioméry.
([a]o=+47,2 C=0,25, CH3OH) ([a] o=+47, 6 C=0,25, CH3OH)
Príklad 4-15
Príklady 4 až 15 sa uskutočňovali spôsobom analogickým s postupom opísaným v príklade 1.
TABUĽKA 1
Pr. Názov Mobilná fáza UV (nm) Retenčný čas (min)
4 2-{2-[3-(2-Chlór-4jódfenyl)-6-fluór-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyljnikotinonitril 70/30 hexán/etanol 250 22,740 [a] d=+38,4 (C=0,25, CH3OH)
5 2-{2-[3-(2-Chlór-4jódfenyl)-6-fluór-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyljnikotinonitril 70/30 hexán/etanol 250 31,201 [a] o=-42,0 (C=0,25, CH3OH)
6 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-[2-(6-metylpyridíη-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 335 7,487
·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · 9 ·· • • ·· e
• · • · • · · ·· • •
···· ·· ·· ··· • e ···
Pr. Názov Mobilná fáza UV (nm) Retenčný čas (min)
7 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-[2-(6-metylpyridin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 335 13,995
8 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-(2-pyridin-2ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón 85/15 hexán/ izopropylalkohol 332 13,189
9 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-(2-pyridín-2ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón 85/15 hexán/ izopropylalkohol 332 17,518
10 3- (2-Chlórfenyl)-6fluór-2-(2-pyrimidin2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 250 11,487
11 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-(2-pyrimidin2-ylvinyl)-3H-chinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 250 17,076
12 3- (2-Chlórfenyl)-6f luór-2-[2- (2-metyltiazol-4-yl)vinyl)-3Hchinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 312 10,332
13 3- (2-Chlórfenyl)-6fluór-2-[2-(2-metyltiazol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-ón 70/30 hexán/ izopropylalkohol 312 18,812
14 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-[2-(4-metylpyrimidin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-ón 85/15 hexán/ izopropylalkohol 332 16,611
15 3-(2-Chlórfenyl)-6fluór-2-[2-(4-metylpyrimidin-2-yl)vinyl]3H-chinazolin-4-ón 85/15 hexán/ izopropylalkohol 332 20,784
···· ·· ·· ··· ··
Príprava 1
3-(2-Chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón
Metóda A
6-Fluór-2-metyl-4-chinoxalin6n
Roztok 12,95 g (70,0 mol) kyseliny 2-nitro-5-fluórbenzoovej v 200 ml ľadovej kyseliny octovej a 20 ml anhydridu kyseliny octovej ošetrený 0,625 g 10% paládia na uhlíku sa redukoval pri počiatočnom tlaku 0,37 MPa. Po dvoch hodinách sa ukončila spotreba vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou, filtrát sa zohrial na teplotu varu a dve hodiny varil pod spätným chladičom. Priebeh reakcia a jej ukončenie sa sledovalo pomocou chromatografie na tenkej vrstve (1:1 hexán/etylacetát). Reakčná zmes sa odparovaním zbavila rozpúšťadla, zvyšná poloktryštalická hmota sa rozrušila minimálnym množstvom 2-propanolu a počas jednej hodiny miešala v ľadovom kúpeli. Kryštalická tuhá látka sa separovala filtráciou, prepláchla minimálnym množstvom studeného 2-propanolu a po vysušení na vzduchu poskytla 5,79 g (46 %) požadovaného produktu vo forme hnedej tuhej látky, t.t.
127,5 °C až 128,5 °C.
Syntézu kyseliny 5-fluór-2-nitrobenzoovej opísal J. H. Slothouwer v Recl. Tráv. Chim Pays-Bas. 33. 336 (1914).
·· ····
Metóda B
3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-2-metyl-4-(3H)-chinazolinón
Roztok 2,50 g (14,0 mmol) 6-fluór-2-metylchinoxalin-4ónu a 1,96 g (15,4 mol) 2-chlóranilínu približne v 20 ml ladovej kyseliny octovej sa varil 6 hodín pod spätným chladičom a dusíkovou atmosférou. Zo studenej reakčnej zmesi sa odparila väčšina rozpúšťadla, zvyšok sa vybral v etanole a uchoval v chladničke. Po šiestich dňoch sa z chladničky vybral a vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli minimálnym množstvom studeného etanolu a po vysušení na vzduchu poskytli 1,79 g (44 %) produktu s 1.1. 137 °C až
138 °C.
Metóda C
6-(2-[3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2ylvinyl]pyridín-2-karbaldehyd
Katalytické množstvo (približne 100 mg) bezvodého chloridu zinočnatého sa pridalo do roztoku 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-metyl-4(3H)chinazolinónu a 270 mg (2,0 mmol) 2,6-pyridíndikarboxaldehydu v 20 až 25 ml dioxánu a 1,0 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 3 hodiny varila pod dusíkovou atmosférou pod spätným chladičom, kým chromatografia na tenkej vrstve neukázala, že sa spotrebovali všetky východiskové materiály. Ochladená reakčná zmes sa vliala do vody a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušili solankou a síranom horečnatým, ošetrili odfarbujúcim uhlíkom a po prefiltrovaní a odstránení rozpúšťadla poskytli požadovaný produkt. Získaný produkt sa vybral v zmesi éteru a pentánu (2:1) a kryštály sa
odfiltrovali a poskytli 266 mg produktu (33 %) s t.t. 247 až 248 °C.
Syntézu pyridin-2,6-dikarboxaldehydu opísal Papadopoulos a kol. v J. Org. Chem., 31, 615 (1966).
Metóda I)
3-(2-Chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]6-fluór-3H-chinazolin-4-6n
Do roztoku 65 mg (0,16 mmol) 6—{2—[3-(2-chlórfenyl)-6fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}pyridín-2karbaidehydu v 10 ml metylénchloridu sa pri izbovej teplote a pod dusíkovou atmosférou pridali 3 kvapky dietylamínu a 73 mg (0,34 mmol) nátriumtriacetoxyborohydridu. Po 2,5-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparilo, zvyšky sa rozdelili medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a éter a 30 minút miešali. Éterová vrstva sa separovala a vodná vrstva sa ešte raz extrahovala éterom. Éterové extrakty sa zlikvidovali. Hodnota pH vodného kyselinového roztoku sa nastavila 10% roztokom hydroxidu sodného na 14 (chladenie pomocou ľadového kúpeľa) a roztok sa následne dvakrát extrahoval éterom. Spojené éterové extrakty sa vysušili soľankou a síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo. Po jednom pokuse vytvoriť metánsulfonátovú soľ sa voľná zásada opäť spracovaná v etylacetáte ošetrila 7,5 mg (0,06 mmol) kyseliny maleinovej rozpustenej v malom množstve etylacetátu. Vzniknuté kryštály sa z výsledných roztokov odfiltrovali a potom, čo sa prepláchli etylacetátom, poskytli 22 mg monomaleátovej soli (24 %) s t.t. 170,5 až 171,5 °C.
·· ···· • · · ·· • · • ·· ·· • · • ··
• · e • · • • · 9 • •
···· ·· ·· ··· 9 999
Prípravy 2 až 50
Prípravy 2 až 50 sa uskutočňovali spôsobmi analogickými s postupmi opísanými v príprave 1.
TABUĽKA 2
Pr. R3 2 3 4 5 NMR
2 F C1 H H H (CDC13)6 6,84 (1H, d, J=15) , 7,06 - 7,14 (1H, m), 7,19 7,61 (7H, m), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,84 - 7,89 (1H, m), 7,91 (1H, d, J=15), 8,42 (1H, m) .
3 H Br H H H (CDC13) δ 6,8979 (1H, d, J=15), 7,21 - 7,82 (10H, m), 8,0179 (1H, d, J=15), 8,32 (1H, d, J=7), 8,48 (1H, d, J=6) .
4 C1 ch3 H H H (CDC13) δ 2,04 (3H, s), 6,79 (1H, d, J=15), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,24 - 7,38 (3H, m), 7,46 - 7,56 (1H, m), 7,64 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=15), 8,16 (1H, m), 8,38 (1H, m) .
«· ···· • · ·
5 Η C1 Η CHj Η (CDCl3/DMSO-d6) δ 2,35 (3Η, s), 6,76 (1Η, d, J=15), 6,97 - 7,19 (3Η, m), 7,41 - 7,58 (5Η, m), 7,71 - 7,73 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=15), 8,21 (1H, d, J=7) . |
6 C1 ch3 Η ch3 Η (CDC13) δ 2,10 (3H, S) , 2,43 I (3H, s), 6,82 (1H, d, J=15), 7,01 - 7,08 (2H, m), 7,19 7,21 (1H, m), 7,39 - 7,51 (4H, m), 7,71 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=15), 8,25 (1H, s).
7 F C1 H H H (CDC13) δ 3,14 - 3,42 (2H, m), 3,56 - 3,69 (1H, m), 3,80 - 3,92 (1H, m), 7,50 7,66 (4H, m), 7,72 - 7,84 (2H, m), 7,87 - 8,00 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=6), 8,32 (1H, t, J=6), 8,55 (1H, d, J=6).
8 F C1 H CHO H (CDC13) δ 7,05 (1H, d, J=15), 7,41 - 7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (4H, m), 7,65 7,67 (1H, m), 7,81 - 7,85 (2H, m), 7,94 - 7,97 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=15), 8,05 - 8,14 (1H, m), 9,84 (1H, s) .
9 F C1 H CH? .1. NH 1 ch3 H (CDC13) δ 2,67 (3H, s), 4,29 (2H, ABq, J=15, 23), 6,25 (2H, s (kyselina maleínová)), 6,92 (1H, d, J=15), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,31 - 7,33 (1H, m), 7,42 7,44 (1H, m), 7,49 - 7,57 (3H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,72 - 7,76 (1H, m), 7,82 - 7,84 (1H, m), 7,90 (1H, d, J=15), 7,92 - 7,96 (1H, m) .
·· ···· ·· B II • · · · B «· a B B • · B B B B e t · B B B B B B B «··· BB ·· ··· ·· «··
10 F C1 H 1 *ΛΖ|/1>ch2 1 Sch3 0 ch3 H (CDC13) δ 2,03 (3H, s)*, 2,07 (3H, s)*, 2,86 (3H, s)*,2,92 (3H, s)*, 4,44 (2H, ABq, J=15, 18)*, 4,52 (2H, ABq, J=15, 18)*, 6,91 - 6,96 (1H, m), 7,14 - 7,26 (2H, m), 7,39 - 7,42 (1H, m), 7,48 - 7,67 (5H, m), 7,76 7,83 (1H, m), 7,91 - 7,95 (2H, m)*. Táto zlúčenina sa javí ako otáčavé izoméry okolo karbonylamidu 1 spôsobujúceho zdvojenie 1 acetylmetylu, N-metylu a AB | kvartetu metylénovej skupiny. Relatívna početnosť pri 22 ’C je približne 65 : 35.
11 F C1 H Τ' C, n HjC CH’ H (CDCI3) δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, dd, J=14, 17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15), 7,36 - 7,41 (3H, m), 7,47 - 7,56 (3H, m), 7,62 - 7,65 (1H, m), 7,74 7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=15), 7,95 (1H, m).
12 F C1 H H í· n.. HjC 5 (CDCI3) δ 1,38 (6H, br s), 3,03 Et2 (4H, br s), 4,31 (2H, br s), 6,97 (1H, d, J=15), 7,40 - 7,67 (6H, m), 7,80 - 7,94 (2H, m), 7,94 7,96 (1H, m), 8,26 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J=15).
13 F C1 H CN H (CDCI3) δ 6,97 (1H, d, J=15), 7,38 - 7,41 (1H, m), 7,47 - 7,58 (5H, m), 7,65 7,67 (1H, m), 7,77 - 7,83 (2H, m), 7,90 - 7,96 (2H, m) .
Β· ···» · · ·· v · B B · Bé · · • · · · · B B B B B
B B B B * B B B B
BBBB BB ·· BBB II III
14 H F H H H (CDC13) δ 7,05 (1H, d, J=13), 7,15 - 7,19 (1H, m), 7,29 - 7,38 (4H, m), 7,46 7,58 (3H, m), 7,79 - 7,82 (2H, m), 7,98 (1H, d, J=13), 8,31 (1H, d, J=6), 8,50 (1H, m) .
15 F Br H H H (CDCI3) δ 6,87 (1H, d, J=13), 7,15 - 7,21 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,39 7,66 (5H, m), 7,79 - 7,84 (2H, m), 7,93 (1H, d, J=6), 7,96 (1H, d, J=13), 8,50 (1H, m) .
16 F C1 B H H (CDCI3) δ 6,90 (1H, d, J=13), 7,17 - 7,34 (3H, m), 7,49 - 7, 58 (1H, m), 7,62 7,72 (2H, m), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m), 7,98 (1H, d, J=13), 8,53 (1H, m) .
17 H C1 H 'Τ’ CH. Ô. HjC LMJ H (CDCI3) δ 1,35 (6H, br t), 3,01 (4H, br q), 4,30 (2H, br s), 7,03 (1H, d, J=13), 7,56 - 7,71 (6H, m), 7,85 7,99 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=6), 8,76 (1H, d, J=6), 8,94 (1H, d, J=13).
18 F C1 H τ CH, N-CCHjCHj) i 0 CHj H (CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,26 7,68 (m, 5H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
19 F C1 H -ch2f H (CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80-7,86 (dd, 1H), 7,62 - 7,75 (m, 2H), 7,48 7,60 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,35 - 5,45 (d, 2H) .
·· ···· «· · • · · · · ·· « é · · · · ···· ·· ·· a··
(CDC13) δ 7,86 - 7,87 (dd, 1H), 7,66 - 7,69 (dd, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 7,38 -
7,52 (m, 4H), 7, 28 (m, 1H),
7,13 (d, 1H), 7, 01 (d, 1H),
3,63 (s, 2H), 3, 28 (m, 2H),
2,78 (m, 2H), 2/ 46 (b, 4H),
1,72 (b, 4H) .
(CDCI3) δ 7,80 - 7, 96 (m,
2H), 7,78 - 7, 82 (dd, 1H),
7,57 - 7, 64 (m, 2H) , 7 ,46 -
7,54 (m, 3H), 7, 37 - 7 ,41
(m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 6,88 - 6,92 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,47 - 3,49 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (q, 2H), 0,99 (t, 3H).
(CDC13) δ 7,91 - 7,96 (m, 2H), 7,80 - 7,83 (dd, 1H), 7,71 - 7,75 (t, 1H), 7,62 7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,27
- 7,30 (m, 2H), 6,82 - 6,86 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,25
- 4,26 (m, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 1H), 1,30 (m, 6H).
(CDCI3) δ 7,90 - 7,97 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,40 -
7,64 (m, 5H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,87 - 6,91 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,00 -
2,34 (m, 2H), 1,2 - 1,8 (m, 6H), 1,05 (d, 3H).
(CDCI3) δ 7,82 - 7,96 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,70 -
7,80 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,24 -
7,31 (m, 2H), 6,87 (d,1H),
6,24 (s, 2H), 4,28 (d,2H),
3,03 (b, 2H), 1,28 (t,3H).
·· ···· • · • · • · «··· ··
5Ô
25 F Cl H , -vvC. 1 0 ( 1 ch3; H (CDC13) δ 7,92 - 7,98 (m, 2H), 7,78 - 7,81 (dd, 1H), 7,6 - 7,65 (m, 2H), 7,48 7,54 (m, 3H), 7,38 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,60 (q, 2H), 1,23 (t, 3H).
26 F Cl H CHa'· 1 0 H (CDC13) δ 7,70 - 7,90 (m, 4H), 7,30 - 7,70 (m, 5H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,36 (b, 2H), 5,80 (b, 2H), 4,38 (b, 2H), 3; 90 - 4,30 (m, 4H) .
27 F Cl H a CH2 1 Q ch3 H (CDC13) δ 7,88 - 7,97 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,40 7,62 (m, 5H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,82 - 6,86 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) .
28 Br ch3 H ch3 H (CDC13) δ 8,43 (d, 1H), 7,95 - 8,00 (d, 1H), 7,84 - 7,87 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,01 - 7,09 (dd, 2H), 6,80 - 6,84 (d, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
29 Br ch3 H H H (CDC13) δ 8,30 - 8,42 (m, 2H), 7,88 - 7,94 (d, 1H), 7,78 - 8,1 (dd, 1H), 7,50 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 3H), 7,20 - 7,24 (d, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (d, 1H), 2,05 (s, 3H).
30 F F H H H (CDCls) δ 8,48 (d, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 - 7,70 (m, 3H), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 1H).
sa
«· * · ···· • ·· • · • ·· ·· • · ··
• « · • · • • ·
• 4 · • · • • ·
···· ·· ·· «·· ·· «·
31 β í F C1 H ch3 H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) .
32 ch3 C1 H H H (CDC13) δ 8,50 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6i90 (d, 1H), 2,50 (s, 3H).
33 F C1 H ch2 1 CH3 ch3 H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,48 7,65 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 2,42 (s, 3H).
34 F F H ch3 H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 7,60 (m, 3H),7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) .
35 F C1 H T* CH3-N CHe N—CH, 1 * Ch, H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,45 7,65 (m, 5H), 7,38 (CH2)2 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), NMe2 6,85 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 6H).
36 F C1 H T ch2 1 OH H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,40 7,70 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,68 (d, 2H).
37 F C1 H -r ch2 . 1 0 O^CHa H (CDC13) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) .
«· • · • ···· • • · • ·· • ·· • · • · • ·· • •
• • • •
···· «· ·· ·· ·· • ···
(CDC13) δ 9,35 (s, 1H), 7,90 - 8,07 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 7,40 - 7,62 (m, 5H), 7,05 (dd, 1H)._______________ (CDC13) Ô 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,80 - 7,90 (m, 2H), 7,30 - 7,65 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,52 (q, 4H), 1,04 (t, 6H) .
(CDCI3) δ 8,32 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,44 - 7,60 (m, 3H), 7,36 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,57 (q, 4H), 1,04 (t,3H) .
(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m,
2H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
(CDCI3) δ 7,90 - 8,00 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,60 7,68 (m, 2H), 7,44 - 7,56 (m, 3H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,40 (s, 3H) .
(CDC :i3) δ 7,90 - 8,00 (m,
2H), 7,78 (m, 1H), 7, 60 -
7,74 i (m, 2H), 7,46 - 7,58
(m, 3H), 7,40 (m, 1H) , 7, 24
(m, 2H), 6,80 (d, 1H) , 6, 26
(s, 2H), 5,21 (s, 2H) , 3, 99
(s, 2H), 3,33 - 3,38 (q,
4H), 1,33 ‘ - 1, 36 (t, 6H) .
(CDCI3) δ 7,90 - 8, 0 (m,
2H), 7,85 (m, 2H), 7,40 -
7,70 (m, 5H), 7,23 (m, 1H)
7,07 (d, 1H), 6,90 (d, 1H)1
4,63 (d, 2H), 3,62 (b, 1H)
·· • · • ···· • ·· • · • ·· · · • 9 ··
···· ·· ·· ··· ·· ···
(CDC13) δ 7,83 - 7,94 (m, 2Η), 7,80 (m, 1H), 7,70 -
7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 7,41 - 7,56 (m, 3H), 7,40 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 2H), 6,85 -
6,89 (d, 1H), 6,22 (s,2H),
4,24 (s, 2H), 3,56 (b,2H),
2,99 (b, 2H), 2,01 (b, 4H).
Príprava 46
NMR (CDC13) (2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J=15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35 - 7,37 (1H, m), 7,47 7,55 (3H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 7,72 - 7,75 (2H, m),
7,89 - 7,92 (1H, m)) .
Príprava 47
NMR (CDCI3) (7,10 - 7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=15), 7,38 -
7,40 (1H, m), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,63 7, ,65 (1H, m), 7,81
- 7, 84 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,64 (2H, s)) .
Príprava 48
NMR (CDC13) (7,98 (dd,lH),
7,85 (m, 1H), 7,50 - 7,70 (m,
6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,15 (d,
1H), 2,46 (s, 3H)) .
Príprava 49
·· • ···· • ·· • · • ·· ·· • · ·
•
··· ·· ·· ··· ·· ·
NMR (CDCI3) (7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H),
7,40 - 7,55 (m, 4H), 7,20 - 7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H),
3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H),
1,00 (t, 6H)).
Príprava 50
NMR (CDCI3) δ 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80
- 6,88 (1H, m), 6,99 - 7,06 (1H, m), 7,12 - 7,20 (2H,
m), 7,34 - 7,42 (1H, m), 7,56 - 7,72 (4H, m), 7,88 7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Príprava 51
6-Fluór-2-[2-(2-metyltiazol-4-yl)vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3Hchinazolin-4-ón
Bezvodý chlorid zinočnatý (0,136 g, 1,0 mmol) sa tavil v banke s guľatým dnom pomocou otvoreného plameňa za premývania dusíkom. Reakčná nádoba sa nechala opäť ochladiť na izbovú teplotu a pridal sa dioxán (10 ml) . Do získanej zmesi sa
·· ···· • · · • · • · ·· · ·· • · • · • · ·
• · • · • · · ·· • •
···· ·· ·· ··· ··
pridal 6-fluór-2-metyl-3-(2-metylfenyl)-3H-chinazolin-4-ón (0,134 g, 0,5 mmol), anhydrid kyseliny octovej (0,141 ml,
1,5 mmol) a 2-metyltiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g,
1,5 mmol). Reakčná zmes sa 3,5 hodiny varila pod spätným chladičom a následne sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zriedila vodou. Získaná zmes sa opakovane extrahovala chloroformom. Chloroformové extrakty sa spojili a výsledná chloroformová vrstva sa prepláchla vodou a solankou, vysušila nad síranom sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zvyšok. Tento zvyšok sa trituroval s éterom, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,04 g (21 %) 6-fluór-2-[2-(2-metyltiazol-4yl)vinyl]-3-(2-metylfenyl)-3H-chinazolin-4-ónu vo forme bronzovo hnedej tuhej látky.
Teplota topenia 211 °C až 212 °C. NMR δ 7,91 (dd, J 3,83 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Príprava 52
3- (2-Chlórfenyl) -6-fluór-2-[2- (2-metyltiazol-4-yl) Jvinyl] -3Hchinazolin-4-ôn
Bezvodý chlorid zinočnatý (0,133 g, 0,98 mmol) sa tavil v banke s guľatým dnom pomocou otvoreného plameňa za premývania dusíkom. Reakčná nádoba sa nechala opäť ochladiť na izbovú teplotu a pridal sa dioxán (7 ml) . Do získanej zmesi sa pridal 3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-metyl-3Hchinazolin-4-ón (0,14 g, 0,49 mmol), anhydrid kyseliny octovej (0,138 ml, 1,46 mmol) a 2-metyltiazol-4-karboxaldehyd (0,185 g, 1,46 mmol ve 4 ml dioxánu). Reakčná zmes sa 4 hodiny varila pod spätným chladičom a následne sa nechala ·· ···· ·· · · ·· • · 99
9 9 99
9999 9999 ochladiť na izbovú teplotu. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zriedila vodou. Získaná zmes sa opakovane extrahovala chloroformom. Chloroformové extrakty sa spojili a výsledná chloroformová vrstva sa prepláchla vodou a soľankou, vysušila nad síranom sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zvyšok. Tento zvyšok sa trituroval s éterom, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,16 g (57 %) 3— (2— chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(2-metyltiazol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-ónu vo forme bronzovo hnedej tuhej látky.
Teplota topenia: 231 °C až 232 °C. NMR δ: 7,87 - 7,84
(m, 2H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H),
7,52 - 7,47 (m, 3H) , 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60
(d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H).
Elementárna analýza C H N
Vypočítané pre C20H13CIFN3OS: 60,45 3,27 10,58
Nájdené: 59,68 3,17 10,44.
Príprava 53
2- [2- (2-Dimetylaminometyltiazol-4-yl) vinyl] -6-fluór-3- (2fluórfenyl)-3H-chinazolin-4-ón
Bezvodý chlorid zinočnatý (0,106 g, 0,78 mmol) sa tavil v banke s guľatým dnom pomocou otvoreného plameňa za premývania dusíkom. Reakční nádoba sa nechala opäť ochladiť na izbovú teplotu a pridal sa dioxán (6 ml). Do získanej zmesi sa pridal 6-fluór-3-(2-fluórfenyl)-2-metyl-3Hchinazolin-4-ón (0,108 g, 0,39 mmol), anhydrid kyseliny octovej (0,111 ml, 1,18 mmol) a 2-dimetylaminometyltiazol-4karboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol v 4 ml dioxánu) . Reakčná zmes sa 4 dni varila pod spätným chladičom, následne sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a zriedila vodou. Do získanej zmesi sa pridával uhličitan sodný, kým zmes ·· ···· ·· · ·· ·· ····· ·· • · · · · · · • ···· ···· ······ ·· ···· ·· ·· ··· ·· nezískala zásadité pH. Zmes sa opakovane extrahovala chloroformom. Chloroformové extrakty sa spojili, výsledná chloroformová vrstva sa prepláchla vodným roztokom hydrogensiričitanu, vodou a soľankou a nakoniec vysušila nad síranom sodným a zahustila tak, že ponechala tmavý zvyšok. Tento zvyšok sa trituroval s éterom, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,051 g (31 %) 2-[2-(2-dimetylaminometyltiazol-4-yl)vinyl]-6-fluór-3-(2-fluórfenyl)-3Hchinazolin-4-ónu vo forme bronzovo hnedej tuhej látky.
Teplota topenia: 163 °C až 165 °C. 3, 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 5,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 1H), 2,48 (br s, 5H), 1,58 (br s, 3H) . NMR δ: 7,90 (dd, J 1H), 7,76 (dd, J = 6,74 (d, J = 15 Hz,
Elementárn .a analýza C Vypočítané pre C22H1BF2N4OS 0,75 H2O: 60,34 Nájdené: 60,37 H N 4,46 12,80 4,38 12,39.
·· ···· • · · • · • · · ·· • · • · • · • ·· • • · ·· • · • · • ·
···· ·· ·· ··· ··
Príprava 54
3- (2-Brómfenyl)-6-fluór-2- [2- (2-metyltiazol-4-yl)vinyl] -3Hchinazolin-4-ón
Bezvodý chlorid zinočnatý (0,150 g, 1,1 mmol) sa tavil v banke s guľatým dnom pomocou otvoreného plameňa za premývania dusíkom. Reakčná nádoba sa nechala opäť ochladiť na izbovú teplotu a pridal sa dioxán (5 ml) . Do získanej zmesi sa pridal 3-(2-brómfenyl)-6-fluór-2-metyl-3H-chinazolin-4-ón (0,182 g, 0,55 mmol), anhydrid kyseliny octovej (0,156 ml,
1,65 mmol) a 2-metyltiazol-4-karboxaldehyd (0,209 g,
1,65 mmol v 3 ml dioxánu) . Reakčná zmes sa 3 hodiny varila pod spätným chladičom a následne sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. -Po ochladení reakčnej zmesi na izbovú teplotu sa zriedila vodou. Získaná zmes sa opakovane extrahovala chloroformom. Spojené chloroformové vrstvy sa prepláchli vodou a solankou, vysušili nad síranom horečnatým a následne zahustili tak, že poskytli tmavý zvyšok. Tento zvyšok sa trituroval s éterom, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,116 g (52 %) 3-(2-brómfenyl)-6-fluór-2-[2-(2-metyltiazol-4yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ónu vo forme bronzovo hnedej tuhej látky.
Teplota topenia 233 °C až 234 °C. NMR δ 7,96 - 7,90 (m,
1H), 7,90 (d, J - 15 Hz, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 2H), 7,55 -
7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J =
15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Elementárna analýza C H N
Vypočítané pre C2oHi3BrFN3OS 0,5 H20: 53,22 3,10 9,31
Nájdené: 53,07 2,93 9,25.
·· ···· • · · • · • · · ·· • · • · • · • ·· • • · ·· • · · • é • ·
···· ·· ·· ··· ·· ·
Príprava 55
3-(2-Chlórfenyl)- 2-[2-(2-metyltiazol-4-yl)vinyl]-3Hchinazolin-4-ón
Bezvodý chlorid zinočnatý (0,136 g, 1,0 mmol) sa tavil v banke s guľatým dnom pomocou otvoreného plameňa za premývania dusíkom. Reakčná nádoba sa nechala opäť ochladiť na izbovú teplotu a pridal sa dioxán (10 ml) . Do získanej zmesi sa pridal 3-(2-chlórfenyl)-2-metyl-3H-chinazolin-4-ón (0,135 g, 0,50 mmol), anhydrid kyseliny octovej (0,141 ml, 1,5 mmol) a 2-metyltiazol-4-karboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny varila pod spätným chladičom a následne sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Po ochladení na izbovú teplotu sa reakčná zmes zriedila vodou. Získaná zmes sa opakovane extrahovala chloroformom. Spojené chloroformové vrstvy sa prepláchli vodou a soľankou, vysušili nad síranom sodným a následne zahustili tak, že poskytli voskovú bronzovo hnedú tuhú látku. Tento zvyšok sa trituroval s éterom, prefiltroval a po vysušení poskytol 0,139 g (73 %) 3—(2—
-chlórfenyl) -2- [2- (2-metyltiazol-4-yl) vinyl] -3H-chinazolin-4-ónu vo forme bronzovo hnedej tuhej látky.
Teplota topenia 219 °C až 221 “C. NMR δ 8,30 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
Elementárna analýza
Vypočítané pre C20H14CIN3OS 0,5 H2O: 61,85 3,87
10,82
Nájdené:
61,83
3,75
10,55.
·· ···· 99 9 ··
• · • 9 9 ·· • ·
• • 9 · • • ·
• • · • · • • · ·
• • 9 • · • • ·
···· 99 ·· ··· ··
Príprava 56 až 68
Zlúčeniny v tabuľke 1 sa pripravili postupmi v podstate analogickými s postupy opísanými v prípravách 51 až 55.
Pr. r3 R2 Ri Fyzikálne údaje
56 F 2-metyltiazol-4-yl 2-metylfenyl t.t. 211 - 212 °C, NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J =3,9 Hz, 1H), 7,42 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
57 F 2-metyltiazol-4-yl 2-fluórfenyl t.t. 228 - 229 °C, NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,51 (sym m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,73 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H) .
58 C1 2-metyltiazol-4-yl 2-metylfenyl t.t. 195 - 196 ’C, NMR δ 8,25 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,9 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (sym m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
ΊΟ
59 F 2-dimetylaminometyltiazol-4-yl 2-chlórfenyl t.t. 190 - 192 °C, NMR δ 7,91 (m, 1H), 7,89 (d, J - 15 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 6,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,76 (br s, 2H), 2,38 (br s, 6H) .
60 F 2-metyloxazol-4-yl 2-chlórfenyl t.t. 237 °C, NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,8, 9 Ηζ,ΙΗ), 7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 6,44 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), Elementárna analýza vypočítaná pre C2oHi3ClFN302.0,25 H2O: C, 62,26; H, 3,50; N, 10,89. Nájdené: C,61,94; H, 3,46; N, 10,74.
61 F 2-metyl-4oxazolyl 2-fluórfenyl t.t. 232 - 233 °C, NMR δ 7,90 (dd, J - 3, 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3H).
62 F 1 —J 2-tiazolyl 2-chlórfenyl t.t. 219 - 220 °C, NMR δ 8,13 - 8,08 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,84 7,79 (m, 2H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 6,68 (d, J = 15 Hz, 1H). Elementárna analýza vypočítaná pre C19H11CIFN3OS: C, 59,53; H, 2,87; N, 10,97. Nájdené: C, 59,33; H, 2,91; N, 10,91.
·· ···· • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · · • ·
···· ·· ·· ··· ·· ·
63 F 4-metyl-2-tiazolyl 2-chlórfenyl t.t. 192-193 eC, NMR δ 8,05 - 8,01 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 4,8, 9 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,54 7,49 (m, 3H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,57 (d, J - 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
64 F 4,5-dimetyl-2-tiazolyl 2-chlórfenyl t.t. 218 -220 °C, NMR δ 7,97 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H). Elementárna analýza vypočítaná pre C21H15CIFN3S. 0,5 H2O: C, 59,93; H, 3,83; N, 9,98. Nájdené: C, 59,82; H, 3,56; N, 9,60.
65 F 2-tiazolyl 2-brómfenyl t.t. 236 °C, NMR δ 8,10 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 3H), 7,58 - 7,34 (m, 5H), 6,66 (d, J = 15 Hz, 1H). Elementárna analýza vypočítaná pre CigHuBrFNaOS: C, 53,28; H, 2,57; N, 9,82. Nájdené: C,.53,06; H, 2,37; N, 9,76.
66 F 4-metyl-2-tiazolyl 2-brómfenyl t.t. 205 “C, NMR δ 8,03 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (t, J - 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). Elementárna analýza vypočítaná pre C2oHi3BrFN3OS: C, 54,19; H, 3,18; N, 9,48. Nájdené: C, 54,05; H, 2,70; N, 9,63.
67 F 4-metyl-2tiazolyl 2-metylfenyl t.t. 198 - 199 °C, NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,23 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,56 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
68 F 4-metyl-2-tiazolyl 2-fluórfenyl 1.1. 219 °C, NMR δ 8,02 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,70 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
Príprava 69
2-Dimetylaminometyltiazol-4-karboxaldehyd
Do suspenzie 2-dimetylaminotioacetamid-hydrochloridu (7,7 g, 5, mmol) v etanole (100 ml) sa pridal etylbrómpyruvát (6,3 ml). Zmes sa varila 6 hodín pod spätným chladičom a následne ochladila pri izbovej teplote. Pridal sa ďalší etylbrómpyruvát (3,2 ml celkom 75 mmol) a reakčná zmes sa ·· ····
varila ďalšie 2,5 hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát a pridaním uhličitanu draselného sa jeho pH hodnota nastavila na 10. Fázy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Spojená organická fáza sa prepláchla vodou a solankou a následne vysušila nad síranom sodným a po zahustení poskytla jantárový olej. Tento olej sa purifikoval bleskovou chromatografiiou na silikagéli (120 g). Elúcia sa uskutočňovala nasledujúcim spôsobom: 2% metanol/chloroform, 200 ml, predkvap; 10% metanol/ chloroform, 75 ml, nula; 750 ml, a poskytol 10,7 g (100 %) etyl-2-dimetylaminometyltiazol-4-karboxylátu vo forme číreho žltého oleja, ktorý mal NMR δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H) . Získaný materiál bol vhodný na okamžité použitie bez ďalšej purifikácie.
Do zmesi hydridu hlinitolítneho (4,5 g, 119 mmol) v ľadovo studenom tetrahydrofuráne (100 ml) sa v priebehu 40 minút, po kvapkách pridal pri vnútornej teplote 5 až 10 °C etyl-2-dimetylaminometyltiazol-4-karboxylát (8,5 g, 39,7 mmol v 40 ml tetrahydrofuránu). Zmes sa pri tejto teplote miešala 90 minút. Reakční zmes sa opatrne prepláchla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (30 ml) . Výsledná sivá suspenzia sa 15 minút miešala a prefiltrovala cez celit. Filtračná vložka sa dobre prepláchla etylacetátom. Filtrát sa prepláchol soľankou a vysušil nad síranom sodným. Zahustenie tohto organického roztoku poskytlo 4,2 g (62 %) 2-dimetylaminometyl-4-hydroxymetyltiazolu vo forme jantárového oleja, :<torý mal NMR δ 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (br s, 1H), 2,32 (s, 6H) . Materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.
·· ····
·· · ·· • · ·· · · · • · · · ·
Roztok 2-dimetylaminometyl-4-hydroxymetyltiazolu (4,2 g, 27,3 mmol) v metylénchloride (200 ml) sa ošetril DessovýmMartinovým reakčným činidlom(14,5 g, 34,1 mmol). Zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Pridalo sa ďalšie Dessovo-Martinovo reakčné činidlo (2,9 g) a zmes sa miešala a
ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného (100 ml) a pH hodnota výslednej zmesi sa pridaním tuhého uhličitanu draselného nastavila na 10. Dvojfázová zmes sa prefiltrovala. Fázy sa separovali z filtrátu a vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom. Zlúčená organická vrstva sa prepláchla solankou, vysušila nad síranom sodným a po zahustení poskytla žltú tuhú látku. Tato tuhá látka sa purifikovala bleskovou chromatografiou na silikagéli (50 x 130 mm) a ako elučné činidlo sa najprv použil chloroform (200 ml) a následne 2% metanol v chloroforme. Týmto spôsobom sa zhromaždilo 25 ml frakcií. Frakcie 51-80 sa spojili a po zahustení poskytli
2,9 g mliečne žltého oleja. Tento olej sa trituroval s 50% roztokom chloroformu v éteri a tuhá látka sa odstránila filtráciou. Filtrát sa zahustil a poskytol 2,6 g (62 %) 2-dimetylaminometyltiazol-4-karboxaldehydu vo forme žltého oleja.
NMR δ 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,36 (S, 6H). Tento produkt sa použil bez ďalšej purifikácie.
• · ·· ·
Príprava 70
2-Metyloxazol-4-karboxaldehyd
Etyl-2-metyloxazolin-4-karboxylát sa pripravil publikovaným spôsobom (Heterocycles 1976, 4, 1688) .
K roztoku etyl-2-metyloxazolín-4-karboxylátu (6,28 g, 40 mmol) v benzéne (300 ml) sa pri izbovej teplote pridal bromid metylénchloriďný (6,31 g, 44 mmol) a následne octan meďnatý (7,99 g, 44 mmol). Do tejto zmesi sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridal terc-butylperbenzoát (11,4 ml, 60 mmol) a reakční zmes sa na dotyk mierne zohriala. Čierna zmes sa varila 24 hodín pod spätným chladičom, ochladila na izbovú teplotu a prefiltrovala cez vložku celíte (éterový preplach). Filtrát sa prepláchol vodným roztokom chloridu
amónneho, vodou a solankou, potom sa vysušil nad síranom
sodným a zahustil. Bronzovo hnedý zvyšok sa purifikoval
bleskovou chromatografiou na silikagéli (80 g) . Ako elučná
sústava sa použil 40% etylacetát v hexáne. Po 100 ml predkvapu sa odobralo 20 ml frakcii. Odobrané frakcie 11 až 22 po zahustení poskytli 4,27 g (69 %) etyl-2-metyloxazol-4
-karboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý mal nasledujúce NMR:
δ 8,04 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (t, J -- 7 Hz, 3H) . Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.
Roztok etyl-2-metyloxazol-4-karboxylátu (0,31 g, 2,0 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa prudko ochladil na
-65 °C a v priebehu 15 minút sa k nej po kvapkách pridal diizobutylaluminiumhydrid (4,1 ml IN roztoku v toluéne, 4,1 mmol). Roztok sa nechal zohriať na teplotu okolia a 15 minút miešal. Reakčná zmes sa prudko ochladila na 5 °C a reakcia sa opatrne ukončila pridaním metanolu (2 ml) . Reakčná zmes sa opäť ochladila na teplotu okolí, potom sa pridala • · · ···· ··· • t « · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · voda (0,18 ml) a následne fluorid sodný (1,68 g). Táto zmes sa miešala 30 minút, potom sa vysušila nad síranom horečnatým a prefiltrovala. Filtrát sa zahustil a po azeotropnej destilácii s chloroformom poskytol 0,215 g (96 %) 4hydroxymetyl-2-metyloxazolu vo forme bledého oleja, ktorý mal nasledujúce NMR: δ 7,45 (s, 1H), 4,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,42 (s, 3H).
Roztok 4-hydroxymetyl-2-metyloxyzolu (0,79 g, 6,99 mmol) v metylénchloride (25 ml) sa ošetril Dessovým-Martinovým reakčným činidlom (8,9 g, 20,97 mmol) a 24 hodín miešal. Reakcia sa zastavila pridaním nasýteného vodného roztoku tiosiranu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Po uplynurí tohto času sa prefiltrovala. Filtrát sa opakovane extrahoval metylénchloridom. Zlúčená organická vrstva sa prepláchla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu (dvakrát), vodou a solankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a po zahustení poskytla olejovú bielu tuhú látku. Tento zvyšok sa trituroval s éterom a prefiltroval. Filtrát po zahustení poskytol 0,541 g (69 %) 2-metyloxazol-4karboxaldehydu vo forme svetložltej tuhej látky s nasledujúcim NMR δ 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).
Prípravy 71 až 87
Zlúčeniny z príprav 71 až 87 sa pripravili postupmi analogickými s postupmi prípravy 1.
Β· • · • • ···· • • ·· • · • · • • · • • e · • · ·· B B B
• ••a ·· ·· ··· ·· ···
TABUĽKA 3
Pr. Názov podlá IUPAC Údaje NMR
71 3-(2-Chlórfenyl)-2-[2-(6-difluórmetylpyridin-2yl) vinyl ] -6-fluór-3H•chinazolin-4-ón (CDC13)Ô 6,41 (1H, t, J=45), 6,92 (1H, d, J=15), 7,37-7,40 (2H, m), 7,43-7,56 (4H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,90-7,98 (2H, m).
72 3- (2-Chlórfenyl)-6-fluór-2-[2- (6-metoxypyridin-2-yl) vinyl]-3H-chinazolin-4-ón (CDC13) δ 3,50 (3H, s), 6,53 (1H, d, J=12), 6,78 (1H, d, J=12), 6,88 (1H, d, J=15), 7,30 - 7,48 (4H, m), 7,51 - 7,55 (1H, m), 7,69 - 7,74 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=12).
73 2-(2-[3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]vinyl}-6•metylnikotinonitril (CDCI3) δ 2,46 (3H, s), 7,11 (1H, d, J=10), 7,23 - 7,25 (1H, m), 7,38 - 7,42 (1H, m), 7,46 - 7,64 (4H, m), 7,75 (1H, d, J=10), 7,83 7,98 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=15).
74 3-(2-Chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometylpyridin—2-yl) vinyl] -3H-chinazolin-4-ón (CDCI3) δ 1,23 (6H, t, J=7), 3,01 (2H, br s), 3,09 (2H, br s), 4,22 (2H, dd, J=14, 17), 6,26 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=15), 7,36 - 7,41 (3H, m), 7,47 - 7,56 (3H, m), 7,62 - 7,65 (1H, m), 7,74 - 7,83 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=15), 7,95 (1H, m).
3- (2-Chlórfenyl)-2-[2-(6etylaminometylpyridin-2-yl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ón
2-{2-[3-(2-Chlórfenyl)-6“fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]etyl}-6-metylnikotinonitril
3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-pyrimidin-2-yletyl) -3H-chinazolin-4-ón
3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-2-[2- (4-metylpyrimidin-2-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ón
3- (2-Chlórfenyl)-2-[2-(4,6dimetylpyrimidin—2-yl) vinyl] -6-fluór-3H-chinazolin-4ón
·· ···· · · • · ·· • · • · • ·· • • • • · •
···· ·· ·· • ·· ·· •
(CDCI3) δ 1,26 (3H, J=8), 2,72 (3H, s), (2H, br s), br s), 7,12 m), m), m), m), m) .
3,08 (2Η, (1Η, (1H, (4H, (2H, (2H, (CDC13)
2,70 3,10 7,09 7,55 8,04 t,
4^35 - 7,21 7,38 7,68
7,32
7,44
7,80 - 7,90
7,93 - 8,03
2,44 (3H
2,91
3,44
7,12
7,77
8,09 , s), (2H, m), 2H, m), (1H, m), (6H, m), (1H, m) .
(CDC 13) δ 2,80 - 2, 98
(2H, m), 3,36 - 3,60
(2H, m), 7,02 - 7,08
(1H, m), 7,35 - 7,48
(4H, m), 7,56 - 7,63
(2H, m), 7,84 - 7,88
(1H, m), 8,54 - 8,60
(1H, d) .
(CDCI3) δ 2,45 (3H, s),
6,94 (1H, m), 7,13 (1H
d, J= =15), 7,37 - 7,40
(1H, m), 7,42 - 7,57
(3H, m), 7,59 - 7,62
(1H, m), 7,76 - 7,80
(1H, m), 7,86 - 8,00
(2H, m), 8,44 (1H, m) .
(CDCI3) δ 2,40 (6H, s),
6,82 (1H, s), 7,14 (1H
d, J= =15), 7,37 - 7,41
(1H, m), 7,46 - 7,54
(4H, m), 7,60 - 7,64
(1H, m), 7,76 - 7,80
(1H, m), 7,90 - 8,00
(2H, m) .
·· • · • · ·· ·
80 2-(2-(3-(2-Chlórfenyl)-6•fluór-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl ] vinyl} nikotinonitril (CDC13) Ô 7,18 - 7,29 (3H, m), 7,37 - 7,40 (1H, m), 7,44 - 7,64 (4H, m), 7,82 - 7,97 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=15), 8,60 (1H, m) .
81 3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-2•{2- [6- (izopropylaminometyl) pyridin-2-yl]etyl}-3H-chinazolin-4-ón (CDCI3) δ 1,01 (6H, d, J=7), 2,70 - 2,82 (2H, m), 3,11 - 3,28 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,98 (2H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,38 - 7,50 (4H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m), 7,83 - 7,90 (1H, m) .
82 3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-2-(2— {6- [ (3-metylbutylamino) mety]]pyridin-2-yl}etyl}-3Hchinazolin-4-ón (CDCI3) δ 0,86 (6H, d, J=12), 1,44 - 1,64 (4H, m), 2,74 - 2,82 (4H, m), 3,12 - 3,29 (2H, m), 3,98 (2H, s), 7,08 - 7,14 (2H, m), 7,29 7,34 (2H, m) 7,42 7,70 (6H, m), 7,86 7,92 (1H, m) .
83 2-(2-(3-(2-Chlórfenyl)-6-fluór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]etyl}nikotinonitril (CDCI3) δ 3,45 - 3,60 (2H, m), 4,07 - 4,17 (2H, m), 6,82 - 7,50 (5H, m), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 7,83 - 7,93 (2H, m), 8,59 - 8,64 (1H, m) .
84 2-(2-(6-Chlór-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydrochinazolin-2yl) vinyl ] benzonitril (CDCI3) δ 2,14 (3H, s), 6,52 (1H, d, J=15), 7,15 - 7,54 (6H, m), 7,62 - 7,85 (4H, m), 8,24 - 8,30 (2H, m).
85 3-(2-Chlórfenyl)-2-[2-(5dietylaminometyl-2-fluórfenyl)vinyl]-6-fluór-3Hchinazolin-4-ón (CDC13) δ 1,00 (6H, t, J=10), 2,50 (4H, q, J=10), 3,52 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=15), 6.88 - 6,96 (1H, m), 7,20 - 7,65 (9H, m), 7,76 - 7,83 (1H, m), 7.89 - 7,94 (1H, m), 7,99 (1H, d, J=15).
86 2-(2-(3-(2-Chlórfenyl)-6-f luór-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2yl] vinyl}-4-metylbenzonitril (CDCI3) δ 2,32 (3H, s), 6,51 (1H, d, J=15), 7,12 - 7,28 (3H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m), 7,48 - 7,59 (4H, m),7,63 - 7,70 (1H, m), 7,81 - 7,98 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=15). |
87 2-(2-(3-(2-Chlór-4-jódfenyl) -6-f .luór-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl ] vinyl} nikotinonitril (CDCI3) δ 7,10 (1H, d, I J=10), 7,15 - 7,35 (7H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m), 7,78 - 7,99 (5H, m), 8,27 (1H, d, J=15), 8, 68 (1H, m) .
Príprava 88
3- (2-Chlórfenyl-6-fluór-2-(2-pyridin-2-yletyl)-3H-chinazolin-
4- ón, hydrochlorid
Roztok 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-(2-
-.pyridin-2-ylvinyl) -3H-chinazolin-4-ónu približne v 100 ml
etylacetátu sa ošetril 0,5 g 10% Pd/C a výsledná zmes sa dve
hodiny hydrogenovala približne Pri tlaku 2,7 kPa až do
ukončenia spotreby vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval pomocou supercelu (filtračný prostriedok) a etylacetát sa odstránil odparovaním. Zvyšky sa rozpustili v dietyléteri a ošetrili nadbytkom roztoku plynného chlorovodíka v dietyléteri. Produkt sa okamžite vyzrážal a nechal sa tri hodiny miešať, potom sa separoval filtráciou a vysušil v prúde suchého ···· ·· ·· ··· dusíka. Týmto spôsobom sa získalo 1,10 g (100 %) 3—(2— • chlórfenyl-6-fluór-2-(2-pyridin-2-yletyl)-3H-chinazolin-4-ónu, hydrochloridu vo forme amorfnej bielej látky.
Príprava 89
6-Dietylaminometylpyridin-2-karbaldehyd
Suspenzia 1 500 g 2,6-dibrómpyridínu (6,33 mol, 1,0 ekviv., MW 236,9) v 12 1 (8 obj.) suchého IPE sa nechala cez noc pod dusíkom v 22-litrovej banke s gulatým dnom. Suspenzia sa následne ochladila na -60 °C, po kvapkách sa pomocou lievika pridalo 2 532 ml n-BuLi (6,33 mmol, 2,5 M v hexánoch, 1,0 ekviv.) a teplota sa udržiavala na -60 °C. Reakčná suspenzia sa 30 minút miešala. (Suspenzia postupne redla). TLC (50:50 hexén/metylénchlorid) alikvotného podielu naliateho do metanolu ukázala len stopové množstvo východiskového materiálu.
Pomocou lievika sa po kvapkách pridal dietylformamid (775 ml, 6,96 mmol, 1,1 ekviv., MW 101,15, d=0,908), a to rýchlosťou, pri ktorej sa teplota suspenzie udržiavala približne na -60 “C. Po 30-minútovom miešaní sa suspenzia zohriala na -10 °C.
Do 50-litrovej nádoby sa dali 3 1 suchého tetrahydrofuránu (2 obj.) a 1 313 ml dietylaminu (12,7 mol, 2,0 ekviv., MW 73,14, d=0,707). 22 1 reakčnej zmesi sa premiestnilo do korčekov a následne do 50-litrovej nádoby. V tomto okamihu sa pridalo 1 475 g nátriumtriacetoxyborohydridu (6,96 mol, 1,1 ekviv., MW 211,94). Po zohriatí na izbovú teplotu sa po kvapkách pridalo 725 ml ladovej kyseliny octovej (12,7 mol, 2,0 ekviv. MW 60, d=l,05). Reakcia sa následne monitorovala pomocou chromatografie na tenkej vrstve (95:5 metylénchlorid/metanol) až do vymiznutia východiskového materiálu.
Reakčná suspenzia sa ochladila pridaním 15 ml IN roztoku hydroxidu sodného (10 obj.) do 50-litrového reaktoru. Pozor na vývoj plynu. Konečná pH hodnota dosahovala približne 10,5. Dve fázy sa miešali 60 minút a potom sa nechali oddeliť. Organická vrstva sa prepláchla 3 x 1,5 1 vody. Potom, čo sa prchavé látky stripovali za vákua, sa získal produkt vo forme oleja, ktorý sa udržiaval cez noc vo vákuu a poskytol 1,430 g titulnej zlúčeniny (93 % teoretického výťažku, surový). Tento materiál bol dostatočne čistý, aby sa mohol použiť v nasledujúcom kroku ako taký.
XH NMR (250 MHz, CDC13)Ô 7,46 - 7,48 (m, 2H), 7,26 7,32 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,53 (q, J - 7,2 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 6H), Hmotnostná spektrometria (M+l) +=243.
Produkt z predchádzajúceho kroku (1 430 g, MW 243,15,
1,0 ekviv.) sa rozpustil v 0,5 1 suchého IPE a následne
premiestnil do lievika. Do 22-litrovej banky sa pridalo
ďalších 12 1 (8 obj.) IPE. Systém sa cez noc premýval
dusíkom.
22-litrová banka sa ochladila na -78 °C a pri teplote nižšej ako -60 °C sa do banky pomocou kanyly pridalo butyllitium (2,5M, 6,17 mol, 1,05 ekviv.). Za udržiavania teploty na hodnote nižšej ako -60 eC sa po kvapkách pridal roztok CP-457445 a v miešaní zmesi sa pokračovalo ďalších 30 minút. Analýza TLC alikvotného podielu naliateho do metanolu ukázala, že došlo k vyčerpaniu celého východiskového materiálu.
Rýchlosťou, pri ktorej sa teplota udržiavala na hodnote nižšej ako -60 °C, sa pridalo 478 ml bezvodého DMF (MW 73,14, d = 0,944, 6,17 mol, 1,05 ekviv.). Roztok sa nechal zohriať • ···· ···· na teplotu -20 °C. V tomto okamihu sa reakčná zmes naliala nasledovným spôsobom do 50-litrového reaktora. Reakčný roztok sa pomaly nalial do 980 ml (12N, 11,8 mol, 2,0 ekviv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej zriedenej na 7,5 1 (5 obj.). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala 7,5 1 etylacetátu (5 obj.). Konečná hodnota pH dosahovala približne 10,5. Spojené organické vrstvy sa filtráciou zbavili častíc a zahustili vo vákuu.
Surový olej sa ošetril 917 g hydrogensiričitanu sodného (MW 104, 8,8 mol, 1,5 ekviv.) v 15 1 (10 obj.) vody a 1,5 1 (1 obj.) 1PE. Dvojfázová zmes sa miešala raz hodinu (pH približne 6,5). K zmesi sa pridalo 985 g hydrogenuhličitanu sodného (MW 84, 11,8 mol, 2,0 ekviv.), čim sa dosiahla hodnota pH približne 8,0. Pozor na vývoj plynu! Zmes sa zriedila 7,5 1 (5 obj.) etylacetátu a vrstvy sa separovali. Potom nasledovali ďalšie dve premytia 7,5 1 etylacetátu.
Vodná vrstva obsahujúca uhličitanový adukt sa ošetrila
7,5 1 (5 obj.) etylacetátu a následne 412 g (MW 40, 10,3 mol,
1,75 ekviv.) hydroxidu sodného rozpusteného v 1,5 1 vody. V prípade potreby sa hodnota pH nastavila na 11. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala
7,5 1 (5 obj.) etylacetátu. Prchavé podiely sa stripovali vo vákuu a získalo sa 904 g (80 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, tento materiál bol dostatočne čistý na priame použitie v ďalšom kroku.
hl NMR (250 MHz, CDC13)ô 10,02 (s,lH), 7,69 - 7,84 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H) . MS (MH)* = 193.

Claims (17)

    PATENTOVÉ NÁROKY ·· ···· • · • · • · · ···* ·· la v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu všeobecného vzorca Ph2 alebo päť- alebo šesťčlenný heterocyklus; pričom uvedený šesťčlenný heterocyklus má všeobecný vzorec v ktorom ”N znamená i atóm dusíka; K, L a M sa nezávisle zvolí z atómu uhlíka a atómu dusíka s tou výhradou, že i) len jeden z K, L a M znamená atóm dusíka a ii) ak K, L alebo M znamená atóm dusíka, potom je k nemu prislúchajúci substituent R15, R16 alebo R17 neprítomný; uvedený päťčlenný heterocyklus má všeobecný vzorec v ktorom T znamená -CH-, atóm dusíka, iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, pričom polohy kruhu P a Q sa nezávisle zvolia z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry s tou výhradou, že (i) len jeden z P, Q a T môže znamenať atóm kyslíka, iminoskupinu alebo atóm síry (ii) aspoň jeden z P, Q a T musí znamenať heteroatóm a (iii) ak „P alebo „Q znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, potom je k nemu prislúchajúci substituent R15 alebo R16 neprítomný; a Ph2 znamená skupinu všeobecného vzorca v ktorom R3 znamená atóm vodíka, halogénskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyltiolovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R6 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu; R7 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu; R8 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu; R9 znamená atóm vodíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným aí troma atómami halogénu, alkyltiolovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, amíno (CH2)s~, alkyl-NH-(CH2)s_ s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N(CH2)s~* s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH-(CH2) s s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovom zvyšku, H2N(C=0)-(CH2) s-, alkyl-HN-(C=0) - (CH2) s- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-HN-(C=0) - (CH2) s~ s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN-(C=0) - (CH2) s- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, R130- (CH2) s“» R13O-(C=O)(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) s- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl87 ···· ·· · ·· • · · · · ·· ··· • · · · · · (C=0) -N- (CH2)s- s 1 až 6 I alkyl atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H-(C=O)N-(CH2)S- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom I alkyl zvyšku, H-(C=0) - (CH2) s-, alkyl- (C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-O-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku a kyanoskupinu; R10 znamená atóm vodíka alebo halogénskupinu; R11 a R14 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, halogénskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkyltiolovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, amino-(CH2)P-, alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkylN-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH- (CH2) P- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aminoalkylNH-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-HN-alkyl-NH-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylNH-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH2) P- s 1 alkyl až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H2N(C=O)-(CH2)p-, alkyl-HN-(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(C=0)(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN-(C=O) - (CH2) p- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, R130-(CH2) P-z Rn0- (C=0) - (CH2) p-, H (0=C) -0-, H (0=C) -O-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, H(0=C)-NH-(CH2)p-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, -CHO, H-(C=O)(CH2)P-, alkyl-(C=0)-CH2=) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-(C=0)-N-CH2) P- s 1 až 6 I alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H-(C=O)-N-(CH2)p- s 1 až I alkyl atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, HO-dialkyl-N(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom dialkylovom zvyšku, alkyl-(C0=)-O-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkyl(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-Nalkyl (C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkyl-O-(C=0)-(CH2) Ps 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylNH-alkyl-O-(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-O-(C=0)(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkyl-NH-(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v ·· ···· ·· · ·· · • · · · · ·· ···· • · · · · ··· • ···· ···· · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··· alkylovom zvyšku, alkyl-O-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, piperidín-(CH2) P-, pyrolidín-(CH2) p- a 3-pyrolin-(CH2) p~, v ktorých je piperidínová, pyrolidínová a 3-pyrolínová časť prípadne substituovaná na ľubovoľnom z kruhových atómov uhlíka schopných niesť dalšiu väzbu výhodne až dvoma substituentmi, pričom tieto substituenty sa nezávisle zvolia z halogénskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným až troma atómami halogénu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaná jedným až troma atómami halogénu, alkyltiolovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, amino(CH2)p-, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-NH-(CH2) p- s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aminoalkyl-NH-(CHj) ?- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-HNalkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-H-alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylO-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl-N-(CH2) PI alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H2N(C=0)-(CH2) P-, alkyl-HN(C=0) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-HN-(C=O) - (CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, cykloalkyl-HN(C=0) - (CHa) p- s 3 až 7 atómami uhlíka v ·· ···· • · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · · • · ··· ·· ·· ··· ·· · cykloalkylovom zvyšku, R13O-(CH2) p-, R13O-(C=O)(CH2) p-, H (O=C)-0-, H (0=0 -O-alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, H(O=C)-NH(CH2)P-, alkyl-(C=0)-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, -CHO, H-(C=0)-(CH2) p-, alkyl-(C=0)-CH2=) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-(C=0)-N-CH2) pI alkyl s 1 až 6 uhlíka v každom alkylovom zvyšku, H-(C=0)N-(CH2>p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloalkyl vom zvyšku, HO-dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom dialkylovom zvyšku, alkyl-(C0=)-0NH-(CHi)p- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, aminoalkyl-(C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NH-alkyl-(C=0)-0(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkyl (C=0)-O-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, hydroxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku, hydroxyalkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku a kyanoskupiny; R12 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu alebo halogénskupinu; R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-O-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NHalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkylNH- (C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom ·· ···· ·· • ·· e · · • • ·· • · · • · 0 • • • · • · • · • • • · · ···· ·· ·· ··· ·· · zvyšku alebo dialkyl-N-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlika v každom alkylovom zvyšku; R15 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R16 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R17 znamená atóm vodíka, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyl-NHalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, halogénskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -CHO alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; n znamená celé číslo od 0 do 3; každé p nezávisle znamená celé číslo od 0 do 4; s znamená celé číslo od 0 do 4; prerušovaná väzba reprezentuje prípadnú dvojitú väzbu; a farmaceutický prijateľných solí tohto atropoizoméru.
  1. ·· ···· ·· • ·· • · · • · ·· • · 1 • · • · • • · • · • · · • • · · ···· ·· ·· ··· ·· e
  2. 2. Atropoizomér podľa nároku 1, v ktorom R3 znamená atóm vodíka, halogénskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika.
    ·· ···· e· · ·· • · · • · ·· • · a • 9 • 9 • 9 · ···· ·· ·· ··· 99 «
  3. 3. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R5, R6, R7 alebo R® znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
  4. 4. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R5 znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
  5. 5. Atropoizomér podía nároku 2, v ktorom R5 znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru.
    metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
  6. 6. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R2 znamená Ph2 a R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu alebo R11 znamená formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu.
  7. 7. Atropoizomér podía nároku 2, v ktorom R2 znamená Ph2 a R9 znamená atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu alebo R11 znamená formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu.
  8. 8. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R2 znamená heteroarylovú skupinu, ktorou je buď prípadne substituovaný ·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · 9 · 9 9 ···· ·· ·· šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L a M znamenajú atóm uhlíka alebo K a L znamenajú atóm uhlíka a M znamená atóm dusíka (t.j. 2-pyrimidinyl) alebo je uvedeným heteroarylom prípadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T znamená atóm dusíka, P znamená atóm síry a Q znamená atóm uhlíka alebo T znamená atóm dusíka alebo síry, Q znamená atóm dusíka alebo atóm síry a P znamená atóm uhlíka alebo T znamená atóm kyslíka a P a Q znamená atóm uhlíka.
  9. 9. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R2 znamená prípadne substituovaný šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L a M znamenajú atóm uhlíka a v ktorých R14 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-N-(CH2) p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu; R17 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu., alkyl-NH-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, dialkyl-N-alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu; R15 alebo Rls nezávisle znamenajú atóm vodíka, formylovú skupinu, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
  10. 10. Atropoizomér podía nároku 1, v ktorom R2 znamená prípadne substituovaný šesťčlenný heterocyklus, v ktorom K, L” a M znamenajú atóm uhlíka a v ktorých R14 znamená atóm vodíka, formylovú skupinu, metylovú skupinu, alkyl-NH-(CH2)Ps 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, dialkyl-NH(CH2)p- s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo kyanoskupinu.
  11. 11. Atropoizomér podlá nároku 1, v ktorom R2 znamená pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T znamená atóm dusíka, P znamená atóm siry a Q znamená atóm uhlíka a R14, R15 alebo R16 každý nezávisle znamená atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
  12. 12. Atropoizomér podlá nároku 1, v ktorom R2 znamená pripadne substituovaný päťčlenný heterocyklus, v ktorom T znamená atóm dusíka alebo atóm síry, Q znamená atóm síry alebo atóm dusíka a P” znamená atóm uhlíka a R14 alebo R15 sa nezávisle zvoli z atómu vodíka, atómu chlóru, atómu fluóru, metylovej skupiny alebo kyanoskupiny.
  13. 13. Atropoizomér podlá nároku 1, ktorý sa zvoli z množiny pozostávajúcej z:
    (S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(5-dietylaminometyl-2fluórfenyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S) -3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S)-3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(4-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S) -3-(2-chlórfenyl)-2-[2-(6-etylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S) -3- (2-brómfenyl) -2- [2- (6-dietylaminometyl-2-pyridinyl)vinyl]-6-fluór-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S) -3- (2-chlórfenyl) -6-fluór-2- [2- (6-methoxymetyl-2pyridinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ónu;
    ·· • · · • · ·· · (S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(4-metyl-2-pyrimidinyl)vinyl]-3H-chinazolin-4-ónu;
    (S)-3-(2-chlórfenyl)-6-fluór-2-[2-(6-izopropylaminometyl-2-pyridinyl)etyl]-3H-chinazolin-4-ónu; a (S)-6-fluór-2-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)vinyl]-3-(2metylfenyl)-3H-chinazolin-4-ónu.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej choroby, sklerózy, hypoxie, ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Huntingtonovej chorey, amyotropnej epilepsie, demencie vyvolané hypoxie (napríklad stavy chirurgickým nedostatku elektrickým alkoholom), poškodenia, (napríklad pri závislosti kokaínu a závislosti od
    Alzheimerovej laterálnej perinatálnej zaškrtením zákrokom, vzduchu, prúdom zastavenia opiátovej
    AIDS, (napríklad stavy spôsobené vdychovaním dymu, udusením utopením, uškrtením, alebo predávkovaním drogou alebo srdca, hypoglykemického nervového tolerancie, abstinenčného stavu od alkoholu a drog vrátane opiátu a nikotínu), idiopaticky a pomocou v dôsledku usmrtením liečiv vyvolanej Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému;
    svalového spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia očí, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardívnej dyskinézy u cicavcov, vyznaču júca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 na liečenie alebo prevenciu takého stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
    ·· ···· ·· · ·· ·· ····· · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ··· ··
  15. 15. Spôsob liečenia alebo prevencie stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickkým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia nervového poškodenia, opiátovej stavu (napríklad pri závislosti od opiátu a kokaínu a závislosti od vyvolanej svalovému a pomocou liečiv mozgového edému; močovej inkontinencie, akútnej bolesti, poškodenia neuropatie, srdca, hypoglykemického tolerancie, abstinenčného alkoholu a drog vrátane nikotínu), idiopaticky
    Parkinsonovej choroby alebo spazmu, migrény hlavy, kŕčov, chronickej alebo retinopatie, retinálnej zvracania a tardivnej dyskinézy u cicavcov, psychózy, bolesti, poškodenia očí, tinitu, úzkosti, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 na liečenie alebo prevenciu takého stavu cicavcovi, u ktorého taká potreba liečby alebo prevencie nastane.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickkým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením ·· ···· ·· · ·· ·· ····· ·· · · · · · · • ···· · · · · • · · ··· ·· ···· ·· ·· ··· ·· elektrickým alkoholom), poškodenia, prúdom alebo predávkovaním drogou alebo zastavenia srdca, hypoglykemického nervového opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog vrátane opiátu a kokaínu a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému; svalovému spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia oči, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardívnej dyskinézy u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistický účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 1 pre AMPA-receptor a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Spôsob liečenia alebo prevencie stavu zvoleného z cerebrálnych deficitov, ktoré sú dôsledkom chirurgicky zavedeného srdcového by-passu a štepov, mŕtvice, cerebrálnej ischémie, úrazu chrbtice a hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotropnej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, perinatálnej hypoxie, hypoxie (napríklad stavy spôsobené zaškrtením chirurgickkým zákrokom, vdychovaním dymu, udusením v dôsledku nedostatku vzduchu, utopením, uškrtením, usmrtením elektrickým prúdom alebo predávkovaním drogou alebo alkoholom), zastavenia srdce, hypoglykemického nervového poškodenia, opiátovej tolerancie, abstinenčného stavu (napríklad pri závislosti od alkoholu a drog vrátane opiátu a kokaínu a závislosti od nikotínu), idiopaticky a pomocou liečiv vyvolanej Parkinsonovej choroby alebo mozgového edému; svalovému spazmu, migrény hlavy, močovej inkontinencie, psychózy, kŕčov, chronickej alebo akútnej bolesti, poškodenia oči, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, úzkosti, zvracania a tardívnej dyskinézy u cicavcov, vyzná • * čujúci sa tým, že zahŕňa podanie antagonistický účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pre AMPA-receptor cicavcovi, u ktorého taká potreba liečby alebo prevencie nastane.
    Zastupuje:
SK1132-99A 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists SK113299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3890597P 1997-02-28 1997-02-28
PCT/IB1998/000150 WO1998038173A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK113299A3 true SK113299A3 (en) 2001-05-10

Family

ID=21902563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1132-99A SK113299A3 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6306864B1 (sk)
EP (1) EP0968194B1 (sk)
JP (1) JP2000509731A (sk)
KR (1) KR100358636B1 (sk)
CN (1) CN1248248A (sk)
AP (1) AP859A (sk)
AR (1) AR011170A1 (sk)
AT (1) ATE267817T1 (sk)
AU (1) AU744028B2 (sk)
BG (1) BG103689A (sk)
BR (1) BR9807872A (sk)
CA (1) CA2282277C (sk)
DE (1) DE69824157T2 (sk)
DK (1) DK0968194T3 (sk)
DZ (1) DZ2440A1 (sk)
EA (1) EA001963B1 (sk)
ES (1) ES2219866T3 (sk)
GT (1) GT199800038A (sk)
HR (1) HRP980106A2 (sk)
HU (1) HUP0000914A3 (sk)
ID (1) ID22711A (sk)
IL (1) IL130900A0 (sk)
IS (1) IS1952B (sk)
MA (1) MA24484A1 (sk)
NO (1) NO313630B1 (sk)
NZ (1) NZ336628A (sk)
OA (1) OA11089A (sk)
PA (1) PA8447001A1 (sk)
PE (1) PE58399A1 (sk)
PL (1) PL335418A1 (sk)
PT (1) PT968194E (sk)
SK (1) SK113299A3 (sk)
TN (1) TNSN98035A1 (sk)
TR (1) TR199902093T2 (sk)
TW (1) TW504508B (sk)
UA (1) UA61097C2 (sk)
UY (1) UY24897A1 (sk)
WO (1) WO1998038173A1 (sk)
YU (1) YU41299A (sk)
ZA (1) ZA981666B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL330042A1 (en) 1996-05-15 1999-04-26 Pfizer Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
WO2001081346A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
ATE420862T1 (de) 2000-06-12 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
CN1832941A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 尤利塞斯药品公司 作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1700850B1 (en) 2003-12-22 2015-07-15 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
CN101429166B (zh) * 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
ES2674719T3 (es) 2008-11-13 2018-07-03 Gilead Calistoga Llc Terapias para neoplasias hematológicas
US8440677B2 (en) 2009-03-24 2013-05-14 Gilead Calistoga Llc Atropisomers of 2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
UY34656A (es) 2012-03-05 2013-10-31 Gilead Calistoga Llc Polimorfos de (s)?2?(1?(9h?purin?6?ilamino)propil)?5?fluor?3?fenilquinazolin?4(3h)?ona, composición y método de preparación
CN103275086B (zh) * 2013-05-30 2015-04-15 温州大学 一种6-取代喹唑啉并喹唑啉酮化合物及其合成方法和用途
EP3083623A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
EA201690990A1 (ru) 2013-12-20 2016-11-30 Джилид Калистога Ллс Способы получения ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
US9533909B2 (en) 2014-03-31 2017-01-03 Corning Incorporated Methods and apparatus for material processing using atmospheric thermal plasma reactor
BR112016028642A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DE102014217021A1 (de) * 2014-08-27 2016-03-03 Skf Lubrication Systems Germany Ag Gehäuse für eine Vorrichtung zum dosierten Verteilen eines Mediums sowie eine Dosiereinrichtung zur Verwendung in dem Gehäuse
BR112021010953A2 (pt) 2018-12-14 2021-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Formulações farmacêuticas de base aquosa de compostos de 1,2-di-hidropiridina
EP4096661A4 (en) 2020-01-29 2024-03-06 Kamari Pharma Ltd COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING SKIN DISEASES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1195321B (de) * 1962-03-16 1965-06-24 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DE1670416A1 (de) * 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US3748325A (en) * 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
GB9022785D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5777271A (en) * 1996-01-18 1998-07-07 Commscope, Inc. Cable having an at least partially oxidized armor layer
PL330042A1 (en) * 1996-05-15 1999-04-26 Pfizer Novel 2,3-disubstituted 4(3h)-quinazolynones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ336628A (en) 2001-03-30
AP9801199A0 (en) 1998-03-31
HUP0000914A2 (hu) 2001-04-28
ATE267817T1 (de) 2004-06-15
AU744028B2 (en) 2002-02-14
NO994177L (no) 1999-08-27
ES2219866T3 (es) 2004-12-01
IL130900A0 (en) 2001-01-28
IS5140A (is) 1999-07-30
BG103689A (bg) 2000-11-30
PL335418A1 (en) 2000-04-25
HUP0000914A3 (en) 2001-09-28
UA61097C2 (uk) 2003-11-17
DE69824157D1 (de) 2004-07-01
CA2282277C (en) 2005-10-11
DE69824157T2 (de) 2004-10-14
KR20000075814A (ko) 2000-12-26
NO994177D0 (no) 1999-08-27
GT199800038A (es) 1999-08-13
OA11089A (en) 2003-09-22
EA199900693A1 (ru) 2000-02-28
EP0968194A1 (en) 2000-01-05
YU41299A (sh) 2002-09-19
ZA981666B (en) 1999-08-27
JP2000509731A (ja) 2000-08-02
AU5676898A (en) 1998-09-18
AP859A (en) 2000-07-21
NO313630B1 (no) 2002-11-04
TNSN98035A1 (fr) 2005-03-15
TW504508B (en) 2002-10-01
EA001963B1 (ru) 2001-10-22
HRP980106A2 (en) 1999-02-28
US6306864B1 (en) 2001-10-23
IS1952B (is) 2004-10-13
CN1248248A (zh) 2000-03-22
CA2282277A1 (en) 1998-09-03
TR199902093T2 (xx) 1999-12-21
UY24897A1 (es) 2000-12-29
DK0968194T3 (da) 2004-08-16
AR011170A1 (es) 2000-08-02
PA8447001A1 (es) 2000-05-24
MA24484A1 (fr) 1998-10-01
PT968194E (pt) 2004-08-31
BR9807872A (pt) 2000-03-21
DZ2440A1 (fr) 2003-01-11
EP0968194B1 (en) 2004-05-26
WO1998038173A1 (en) 1998-09-03
ID22711A (id) 1999-12-09
KR100358636B1 (ko) 2002-10-31
PE58399A1 (es) 1999-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK113299A3 (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
EP0901487B1 (en) 2,3,6 trisubstituted-4(3h)-quinazolinones
EP0807633B1 (en) Novel 2,3-disubstituted-(5,6)- heteroarylfused-pyrimidine-4-ones
US6060479A (en) Quinazoline-4-one AMPA antagonists
EP0900799B1 (en) Novel atropisomers of 2,3-disubstituted-(5,6)-heteroarylfused-pyrimidin-4-ones
SK113199A3 (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
CZ9902994A3 (cs) Aťropoisomery 3-aryl-4(3H)-chinazolinonů a jejich použití jako antagonizujících činidel receptoru AMPA
CZ9902995A3 (cs) Atropoisomery 3-heteroaryl-4(3H)-chinazolinonů I pro léčení neurodegenaritivních stavů a stavů odvozených od CNS-traumatu
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists