ES2219866T3 - Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas y su uso como antagonistas del receptor de ampa. - Google Patents
Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas y su uso como antagonistas del receptor de ampa.Info
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Abstract
Atropisómeros de fórmula (Ia), en la que R{sup,2} es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R{sup,5} es alquilo, haluro, CF{sub,3}, alcoxi o alquiltio, R{sup,6}, R{sup,7} y R{sup,8} son hidrógeno o haluro, y R{sup,3} es hidrógeno, haluro, CN, NO{sub,2}, CF{sub,3}, alquilo o alcoxi. Estos compuestos son útiles como antagonistas de los receptores de AMPA, particularmente en el tratamiento estados neurodegenerativos y relacionados con traumatismos del sistema nervioso central.
Description
Atropisomeros de
3-aril-4(3H)-quinazolinonas
y su uso como antagonistas del receptor de AMPA.
La presente invención se refiere a atropisómeros
de 3-aril-4(3H)-
quinazolinonas de la fórmula I, descritos más adelante, a sus sales
farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y
procedimientos para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas
y relacionadas con traumas del SNC.
Los atropisómeros son compuestos isoméricos que
son quirales, es decir, cada isómero no se puede superponer sobre
su imagen especular y los isómeros, una vez separados, hacen rotar
la luz polarizada en cantidades iguales pero en direcciones
opuestas. Los atropisómeros se distinguen de los enantiómeros en que
los atropisómeros no poseen un sólo átomo asimétrico. Los
atropisómeros son isómeros conformacionales que aparecen cuando la
rotación alrededor de un enlace sencillo de la molécula se ve
impedida o disminuye en gran medida como resultado de interacciones
estéricas con otras partes de la molécula y los sustituyentes de
los dos extremos del enlace sencillo son asimétricos. Puede
encontrarse una lista detallada de atropisómeros en Jerry March,
Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4ª ed.
1992) y en Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81
(1983).
Los compuestos de la invención proporcionan la
primera evidencia de que los atropisómeros de quinazolinonas se
pueden separar y de que los isómeros separados poseen diferentes
actividades antagonistas del receptor de AMPA. Colebrook et al.,
Can. J. Chem.., 53, 3431-4, (1975),
observaron una rotación impedida alrededor de enlaces
C-N de grupos arilo en las quinazolinonas, pero no
separaron ni sugirieron que podían separarse los isómeros
rotacionales. La solicitud de Patente de los Estados Unidos
60/017.738, presentada el 15 de mayo de 1996 y titulada "Novel
2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones"
("Nuevas 4-(3H)-Quinazolinonas
2,3-Disustituidas") y la Solicitud de Patente
de los Estados Unidos 60/017.737, presentada el 15 de Mayo de 1996
y titulada "Novel
2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones"
("Nuevas Pirimidin-4-onas
(5,6)-Heteroarilcondensadas
2,3-Disustituidas"), estando las dos
solicitudes incorporadas aquí en su totalidad por referencia, se
refieren a quinazolinas y pirimidinonas racémicas. Los inventores de
la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, un
isómero de quinazolinona, definido por las posiciones espaciales de
los sustituyentes debidas a las interacciones estéricas, posee toda
la actividad antagonista del receptor de AMPA. Los receptores de
AMPA son subespecies de receptores de glutamato, identificados por
su capacidad de unirse al ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico
(AMPA), que están implicados como receptores de neurotransmisores
post-sinápticos para aminoácidos excitadores.
El papel de los aminoácidos excitadores, tales
como el ácido glutámico y el ácido aspártico, como mediadores
predominantes de la transmisión sináptica excitadora en el sistema
nervioso central, está bien establecido. Watkins y Evans, Ann.
Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y
Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989);
Watkins, Krogsgaard-Larsen y Honore, Trans.
Pharm. sci., 11, 25 (1990). Estos aminoácidos funcionan en la
transmisión sináptica principalmente a través de receptores de
aminoácidos excitadores. Estos aminoácidos también participan en
una diversidad de procesos fisiológicos distintos, tales como el
control motor, la respiración, la regulación cardiovascular, la
percepción sensorial y la cognición.
Los receptores de aminoácidos excitadores se
clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan
directamente en la membrana celular de las neuronas para la
apertura de canales de cationes, se denominan "ionotrópicos".
Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos
que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas
selectivos
N-metil-D-aspartato
(NMDA), ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA) y ácido caínico (KA). El segundo tipo general es la proteína
G o receptor "metabotrópico" de aminoácidos excitadores unidos
a segundos mensajeros. Este segundo tipo, cuando se activa por los
agonistas quiscualato, ibotenato o ácido
trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico,
produce un aumento de la hidrólisis de fosfoinosítido en la célula
post-sináptica. Parece ser que los dos tipos de
receptores no sólo median la transmisión sináptica normal a lo largo
de las vías excitadoras, sino que también participan en la
modificación de la conexión sináptica durante el desarrollo y
cambian la eficacia de la transmisión sináptica a lo largo de la
vida. Schoepp, Bockaert y Sladeczek. Trends in Pharmacol.
Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research
Reviews, 15, 41 (1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de
receptores de aminoácidos excitadores, produce lesiones o pérdida
de células neuronales por medio de un mecanismo conocido como
excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media la
degeneración neuronal en una diversidad de afecciones. Las
consecuencias médicas de tal degeneración neuronal, hacen al alivio
de estos procesos neurológicos degenerativos un objetivo
terapéutico importante.
La excitotoxicidad de aminoácidos excitadores se
ha implicado en la patofisiología de varios trastornos
neurológicos. Esta excitotoxicidad se ha implicado en la
patofisiología de afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas,
que incluyen déficits cerebrales posteriores o resultantes de una
cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético,
isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma cefálico,
Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia
perinatal, hipoxias (tales como las afecciones provocadas por
estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogamiento,
obstrucción de las vías respiratorias, electrocución o sobredosis
de drogas o de alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal
hipoglucémica, lesión ocular, retinopatía y Enfermedad de Parkinson
idiopática e inducida por fármacos. También requieren
neuromodulación otras afecciones neurológicas provocadas por la
disfunción de glutamato. Estas otras afecciones neurológicas
incluyen espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria,
psicosis, síndrome de abstinencia (tal como el producido por
alcoholismo y por adicción a drogas, incluyendo la adicción a
opiáceos, cocaína y nicotina), tolerancia a los opiáceos, ansiedad,
emesis, edema cerebral, dolor crónico, convulsiones, neuropatía
retiniana, tinnitus y discinesia tardía. Se cree que el uso de un
agente neuroprotector, tal como un antagonista del receptor de
AMPA, es útil para tratar estos trastornos y/o para reducir la
dimensión de las lesiones neurológicas asociadas con estos
trastornos. Los antagonistas de los receptores de aminoácidos
excitadores (EAA) también son útiles como agentes analgésicos.
Varios estudios han demostrado que los
antagonistas del receptor de AMPA son neuroprotectores en modelos
de isquemia focal y global. Se ha informado que el antagonista
competitivo del receptor de AMPA NBQX
(2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f-]quinoxalina)
es eficaz en la prevención de lesiones isquémicas globales y
focales. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900);
Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet
et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Se ha
demostrado que los antagonistas no competitivos del receptor de
AMPA GKYI 52466, son agentes neuroprotectores eficaces en modelos
de isquemia global de rata. LaPeillet et al., Brain
Research, 571, 115 (1992). Estos estudios sugieren fuertemente
que la degeneración neuronal retardada de la isquemia cerebral
implica una excitotoxicidad de glutamato mediada al menos en parte
por la activación del receptor de AMPA. Así pues, los antagonistas
del receptor de AMPA pueden resultar útiles como agentes
neuroprotectores y para mejorar los resultados neurológicos de la
isquemia cerebral en los seres humanos.
La presente invención se refiere a un
atropisómero de la fórmula
en la que R^{2} es un grupo
fenilo de la fórmula Ph^{2} o un heterociclo de cinco o seis
miembros;
donde dicho heterociclo de 6 miembros tiene la
fórmula
en la que "N" es nitrógeno;
donde dichas posiciones del anillo "K", "L" y "M"
pueden seleccionarse independientemente entre carbono y nitrógeno,
con la condición de que i) sólo uno de "K", "L" y "M"
puede ser nitrógeno y ii) cuando "K", "L" o "M" es
nitrógeno, entonces está ausente el respectivo R^{15}, R^{16} o
R^{17};
donde dicho heterociclo de cinco miembros tiene
la fórmula
en la que dicho "T" es -CH-,
N, NH, O o S; donde dichas posiciones del anillo "P" y
"Q" pueden seleccionarse independientemente entre carbono,
nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que (i) sólo uno
de "P", "Q" o "T" puede ser oxígeno, NH o azufre;
(ii) al menos uno de "P", "Q" o "T" tiene que ser un
heteroátomo; y (iii) cuando "P" o "Q" es oxígeno o azufre,
entonces está ausente el respectivo R^{15} o
R^{16}.
donde dicho Ph^{2} es un grupo de la
fórmula
R^{3} es hidrógeno, halo, -CN, -NO_{2},
CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{5} es
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquiltiol(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} es hidrógeno o halo;
R^{8} es hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno, halo, CF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(C=O)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-
(O=C)-
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(C=O)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-
(O=C)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{s}-,
H(O=C)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{s}-,
H-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, hidroxi,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) y -CN;
R^{10} es hidrógeno o halo;
R^{11} y R^{14} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, halo, CF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alquiltiol(C_{1}-C_{6}),
amino-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-alquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-,
H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-,alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-{}\hskip17cm (C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-,
-CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H(O=C)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
HO-{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6})
-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-{}\hskip17cm C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-
C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}-, y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, donde dicho radical piperidina, pirrolidina y 3-pirrolina de dichos grupos piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}- y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un enlace adicional, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, seleccionándose un sustituyente independientemente entre halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-,
alquilo-(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-{}\hskip17cm (CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(C=O)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)- (CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H(O=C)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-{}\hskip17cm O-NH-(CH_{2})_{p}-, aminoalquilo-(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-
(CH_{2})_{p}- y -CN;
R^{12} es hidrógeno, -CN o halo;
R^{13} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
o
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-;
R^{15} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
-CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{16} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
-CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
halo, CF_{3}, -CHO o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
n es un número entero de cero a 3;
cada p es, independientemente, un número entero
de cero a 4.
s es un número entero de cero a 4;
donde el enlace de trazos representa un doble
enlace opcional;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula Ia. Los ácidos que se usan para preparar las
sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención, son
los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir,
sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales
como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato,
sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato,
citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de
adición de bases de fórmula Ia. Las bases químicas que pueden
usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula Ia que son de naturaleza
ácida, son las que forman sales de bases no tóxicas con tales
compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin
limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables
tales como cationes de metales alcalinos, (por ejemplo, potasio y
sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y
magnesio), sales de adición de amonio o de amina solubles en agua,
tales como N-metilglucamina (meglumina), las sales
de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas
orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos preferidos de fórmula Ia, aquellos
en los que R^{3} es hidrógeno, halo o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Son compuesto preferidos de fórmula Ia, aquellos
en los que uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es fluoro,
bromo, cloro, metilo o trifluorometilo, preferiblemente R^{5} es
fluoro, bromo, cloro, metilo o trifluorometilo. Los compuestos más
preferidos de fórmula Ia, son aquellos en los que R^{5} es cloro
o metilo.
Son compuestos preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es Ph^{2}, aquellos en los que R^{9} es fluoro, cloro,
-CN o hidroxi; o R^{11} es -CHO, cloro, fluoro, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano. Los compuestos más preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es Ph^{2}, son aquellos en los que R^{9} es fluoro o
-CN; o R^{11} es metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano.
Los compuestos preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es heteroarilo, son aquellos en los que dicho heteroarilo
es un heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido en el
que "K", "L" y "M" son carbonos (es decir,
piridin-2-ilo) o "K" y "L"
son carbonos y "M" es nitrógeno (es decir,
pirimidin-2-ilo), o dicho
heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente
sustituido en el que "T" es nitrógeno, "P" es azufre y
"Q" es carbono (es decir,
1,3-tiazol-4-ilo),
"T" es nitrógeno o azufre, "Q" es nitrógeno o azufre y
"P" es carbono (es decir,
1,3-tiazol-2-ilo) o
"T" es oxígeno y "P" y "Q" son, cada uno, un carbono
(es decir, fur-2-ilo).
Los compuestos preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es un heterociclo de seis miembros opcionalmente
sustituido, en el que "K", "L" y "M" son carbonos
(es decir, piridin-2-ilo), son
aquellos en los que R^{14} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro,
metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano; R^{17} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})
o ciano; o R^{15} o R^{16} son, independientemente, hidrógeno,
-CHO, cloro, fluoro, metilo o ciano. Los compuestos más preferidos
de fórmula Ia en la que R^{2} es un heterociclo de seis miembros
opcionalmente sustituido, en el que "K", "L" y "M"
son carbonos (es decir,
piridin-2-ilo), son aquellos en los
que R^{14} es hidrógeno, -CHO, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano.
Los compuestos preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente
sustituido en el que "T" es nitrógeno, "P" es azufre y
"Q" es carbono (es decir,
1,3-tiazol-4-ilo)
son aquellos en los que R^{14}, R^{15} o R^{16} son, cada
uno, independientemente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o
ciano.
Los compuestos preferidos de fórmula Ia en la que
R^{2} es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente
sustituido en el que "T" es nitrógeno o azufre, "Q" es
azufre o nitrógeno y "P" es carbono (es decir,
1,3-tiazol-2-ilo),
son aquellos en los que R^{14} o R^{15} son independientemente
hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano.
Los ejemplos de los compuestos específicos
preferidos de la invención incluyen:
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoximetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(4-metil-pirimidina-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il]-etil}-3H-quinazolin-4-ona;
y
(S)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
Otros compuestos específicos de la invención
incluyen:
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-cloro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-cloro-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridina-2-carbaldehído;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil)-N-metil-acetamida;
(S)-6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridina-2-carbonitrilo;
(S)-3-(2-fluoro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-N-(6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil)-N-etil-aceta-
mida;
mida;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-fluorometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-
ona;
ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etoximetil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-{2-[6-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(4-metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-vinil}-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-bromo-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-bromo-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-metil-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dimetilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[2-(6-metil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quina-
zolin-4-ona;
zolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-il
metil éster del ácido (S)-acético;
(S)-6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridina-2-carbaldehído;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
6-{2-[3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil
éster del ácido (S)-acético;
6-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-piridin-2-ilmetil
éster del ácido
(S)-dietilamino-acético;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-difluorometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-6-metil-nicotinonitrilo;
(S)-2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-etil}-6-metil-nicotinonitrilo;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-pirimidina-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4,6-dimetil-pirimidina-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-nicotinonitrilo;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-{6-[(3-metil-butilamino)-metil]-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-etil}-nicotinonitrilo;
(S)-2-[2-(6-cloro-4-oxo-3-o-tolil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-vinil]-benzonitrilo;
(S)-2-{2-[3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il]-vinil}-4-metil-benzonitrilo;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
y
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-vinil-3H-quinazolin-4-ona.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
seleccionada entre déficits cerebrales posteriores o resultantes de
una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético,
isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma cefálico,
Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia
perinatal, hipoxias (tales como las afecciones provocadas por
estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogamiento,
obstrucción de las vías respiratorias, electrocución o sobredosis
de drogas o de alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal
hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal
como el producido por alcoholismo y por adicción a drogas,
incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad
de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema cerebral;
espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria, psicosis,
convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad de un
compuesto de fórmula Ia eficaz para tratar o prevenir tal afección,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula Ia en la preparación
de un medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada
entre déficits cerebrales posteriores o resultantes de una cirugía
de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia
cerebral, trauma de la médula espinal, trauma cefálico, Enfermedad
de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica,
epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia perinatal,
hipoxias (tales como las afecciones provocadas por estrangulación,
cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogamiento, obstrucción de
las vías respiratorias, electrocución o sobredosis de drogas o de
alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal hipoglucémica, tolerancia
a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal como el producido por
alcoholismo y por adicción a drogas, incluyendo la adicción a
opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad de Parkinson idiopática e
inducida por fármacos o edema cerebral; espasmos musculares,
migrañas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, dolor
crónico o agudo, lesiones oculares, retinopatía, neuropatía
retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y discinesia tardía, en un
mamífero.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
seleccionada entre déficits cerebrales posteriores o resultantes de
una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético,
isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma cefálico,
Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia
perinatal, hipoxias (tales como las afecciones provocadas por
estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogamiento,
obstrucción de las vías respiratorias, electrocución o sobredosis
de drogas o de alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal
hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal
como el producido por alcoholismo y por adicción a drogas,
incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad
de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema cerebral;
espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria, psicosis,
convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad
eficaz para antagonizar el receptor de AMPA de un compuesto de
fórmula Ia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de una
cantidad efectiva una cantidad eficaz para antagonizar el receptor
de AMPA de un compuesto de fórmula Ia para tratar o prevenir una
afección seleccionada entre déficits cerebrales posteriores o
resultantes de una cirugía de desviación cardíaca e injertos,
ataque apoplético, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal,
trauma cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el
SIDA, hipoxia perinatal, hipoxias (tales como las afecciones
provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia,
ahogamiento, obstrucción de las vías respiratorias, electrocución o
sobredosis de drogas o de alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal
hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal
como el producido por alcoholismo y por adicción a drogas,
incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad
de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema cerebral;
espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria, psicosis,
convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía, en un
mamífero.
mamífero.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los estereoisómeros y todos los isómeros ópticos de los compuestos
de la fórmula Ia (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como
mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales
isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener
dobles enlaces semejantes a los de las olefinas. Cuando tales
enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en
las configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos
alquilo mencionados en este documento, así como los radicales
alquilo de otros grupos mencionados en este documento (por ejemplo,
alcoxi), pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser
cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener
radicales cíclicos.
A menos que se indique otra cosa, halo o halógeno
se refiere a fluoro, bromo, cloro o yodo.
Las líneas gruesas de las fórmulas Ia y Ib,
representadas más adelante, indican que los átomos en negrita y los
grupos unidos a los mismos, están restringidos estéricamente, de
forma que existen ortogonalmente por encima del plano del anillo de
quinazolinona u ortogonalmente por debajo del plano del anillo de
quinazolinona. Esta restricción estérica es debida a una barrera de
energía rotacional creada por un sustituyente R^{5} que impide la
rotación libre alrededor del enlace sencillo que conecta el anillo
de quinazolinona con el anillo que contiene fenilo (R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}).
En los compuestos de la fórmula Ia, los grupos
R^{5} y R^{6} están restringidos estéricamente de forma que
existen ortogonalmente por encima del plano del anillo de
quinazolinona cuando el anillo está con el grupo vinilo a la
derecha del anillo de quinazolinona. Los compuestos de fórmula Ia se
denotan con la estereoquímica (S). En los compuestos de fórmula Ib
(que está fuera del alcance de la presente invención), la imagen
especular de los compuestos de fórmula Ia mostrada más adelante,
los grupos R^{5} y R^{6} están restringidos estéricamente, de
forma que existen ortogonalmente por encima del plano del anillo de
quinazolinona cuando el grupo vinilo está a la izquierda del anillo
de quinazolinona. Los compuestos de la fórmula Ib se denotan con la
estereoquímica (R). Los compuestos de fórmula Ia poseen
sustancialmente toda la actividad antagonista del receptor de AMPA,
mientras que los compuestos de fórmula Ib carecen esencialmente de
la actividad antagonista del receptor de AMPA.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. En el Esquema de
reacción y en la discusión que sigue, K, L, M, P, Q, T, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
Ph^{2}, n, m y p, a menos que se indique otra cosa, son como se
han definido anteriormente para la fórmula Ia.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
2
\newpage
Esquema
3
El Esquema 1 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula Ia o Ib, a partir de compuestos de la fórmula
V. Los compuestos de la fórmula V están disponibles en el mercado o
pueden preparase por procedimientos bien conocidos para las
personas de experiencia habitual en la técnica.
Un compuesto de la fórmula V puede convertirse en
una acetamida de la fórmula IV mediante reacción con cloruro de
acetilo o anhídrido acético, en presencia de una base, en un
disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, dicloroetano, tetrahidrofurano y dioxano,
preferiblemente cloruro de metileno. Las bases adecuadas incluyen
trialquilaminas tales como trietilamina y tributilamina,
dimetilaminopiridina y carbonato potásico, preferiblemente
trietilamina. La temperatura de la reacción mencionada
anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 10 horas, preferiblemente a aproximadamente 25ºC
durante aproximadamente 3 horas.
La acetamida de la fórmula IV se cicla para
obtener un compuesto de la fórmula III, mediante la reacción con un
agente deshidratante, en presencia de un catalizador, en un
disolvente seco e inerte a la reacción. Los agentes deshidratantes
adecuados incluyen anhídrido acético, pentóxido de fósforo,
diciclohexilcarbodiimida y cloruro de acetilo, preferiblemente
anhídrido acético. Los catalizadores adecuados incluyen acetato de
sodio o potasio, ácido acético, ácido p-tolueno
sulfónico o eterato trifluoruro de boro, preferiblemente acetato
sódico. Los disolventes adecuados incluyen dioxano, tolueno,
diglime o dicloroetano, preferiblemente dioxano. La temperatura de
la reacción mencionada anteriormente está en el intervalo de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC, durante
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente
se usa una temperatura de aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 3 a 10 horas.
Como alternativa, el compuesto de fórmula V,
puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula III
mediante reacción con anhídrido acético en presencia de un
catalizador ácido en un disolvente. Los catalizadores ácidos
adecuados incluyen ácido acético, ácido sulfúrico o ácido
p-tolueno sulfónico, preferiblemente ácido acético.
Los disolventes adecuados incluyen ácido acético, tolueno o xileno,
preferiblemente ácido acético. La temperatura de la reacción
anterior es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 150ºC,
durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas,
preferiblemente se usa una temperatura de aproximadamente 120ºC
durante aproximadamente 2 a 5 horas.
El compuesto de fórmula III, formado por
cualquiera de los procedimientos anteriores, se hace reaccionar con
una amina de la fórmula
en un disolvente prótico polar, en
presencia de un catalizador ácido, para formar un compuesto de la
fórmula II. Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido
acético, ácido p-tolueno sulfónico o ácido
sulfúrico, preferiblemente ácido acético. Los disolventes próticos
polares adecuados incluyen ácido acético, metanol, etanol o
isopropanol, preferiblemente ácido acético. La temperatura de la
reacción mencionada anteriormente es de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 117ºC, durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 24 horas, preferiblemente se usa una temperatura de
aproximadamente 117ºC durante aproximadamente 6
horas.
Como alternativa, un compuesto de la fórmula IV
puede convertirse directamente en un compuesto de la fórmula II
mediante la reacción con un agente deshidratante, una amina de la
fórmula VIII y una base, en un disolvente inerte a la reacción. Los
agentes deshidratantes adecuados incluyen tricloruro de fósforo,
oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo,
preferiblemente tricloruro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen
piridina, lutidina, dimetilaminopiridina, trietilamina o
N-metil morfolina, preferiblemente piridina. Los
disolventes adecuados incluyen tolueno, ciclohexano, benceno o
xileno, preferiblemente tolueno. Bajo algunas circunstancias,
cuando la mezcla de reactivos es un líquido, la reacción puede
realizarse en estado puro. La temperatura de la reacción anterior es
de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, durante de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente
se usa una temperatura de aproximadamente 110ºC durante
aproximadamente 4 horas.
El compuesto de fórmula II se hace reaccionar con
un aldehído de fórmula R^{2}CHO en presencia de un catalizador y
de un agente deshidratante, en un disolvente adecuado, para formar
un compuesto de la fórmula I, donde la línea de trazos es un doble
enlace. Los catalizadores adecuados incluyen cloruro de cinc,
acetato sódico, cloruro de aluminio, cloruro de estaño o eterato
trifluoruro de boro, preferiblemente cloruro de cinc o acetato
sódico. Los agentes deshidratantes adecuados incluyen anhídrido
acético, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluoroacético o
anhídrido propiónico, preferiblemente anhídrido acético. Los
disolventes polares adecuados incluyen ácido acético, dioxano,
dimetoxietano o ácido propiónico. La temperatura de la reacción
mencionada anteriormente es de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 100ºC, durante de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 24 horas, preferiblemente se usa una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 3 horas.
Los compuestos de fórmula I en los que la línea
discontinua representa un enlace sencillo
carbono-carbono, pueden prepararse mediante la
hidrogenación de los correspondientes compuestos en los que la
línea de trazos representa un doble enlace
carbono-carbono, usando técnicas convencionales que
son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por
ejemplo, la reducción del doble enlace puede realizarse con gas
hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre
carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}),
platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un
disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o
acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic
Press Inc., San Diego, 1979, págs. 31-63. Se
prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, acetato de
etilo a 25ºC y una presión de gas hidrógeno de 15-60
psi (103,421-413,685 kPa). Este procedimiento
también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es
decir, deuterio, tritio) reemplazando ^{1}H_{2} por
^{2}H_{2} o ^{3}H_{2} en el procedimiento anterior.
Los compuestos de la fórmula I pueden separase en
compuestos de la fórmula Ia y Ib mediante Cromatografía Líquida de
Alta Presión (HPLC) usando una columna de HPLC quiral y eluyendo
con un disolvente apropiado. Una persona de experiencia habitual en
la técnica comprenderá que pueden usarse muchos tipos de
instrumentos, columnas y eluyentes, para separar los atropisómeros
individuales. Los instrumentos de HPLC adecuados incluyen LC
SpiderLing®, Waters 4000®, Hewlett Packard 1050® y Analytical Grade
Thermo Separation Products HPLC. Las HPLC adecuadas se configuran
de acuerdo con procedimientos bien conocidos por las personas de
experiencia habitual en la técnica. Tal configuración incluye,
invariablemente, una bomba, un orificio de inyección y un detector.
Las columnas quirales adecuadas pueden adquirirse
pre-rellenas o pueden rellenarse por una persona de
experiencia habitual en la técnica. Las columnas quirales adecuadas
incluyen columnas quirales OA, OD, OG, AD y AS, que pueden
adquirirse en Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO
Box 564, Exton, PA 19341. Una persona de experiencia habitual en la
técnica apreciará que para separar los isómeros de la invención,
pueden ser adecuadas otras muchas columnas quirales adquiridas de
otros vendedores. El material de relleno también puede adquirirse
con diferentes tamaños de las perlas. Las perlas adecuadas para las
separaciones preparativas tienen un tamaño de 20 micrómetros de
diámetro. Las perlas adecuadas para la separación analítica tienen
un tamaño de aproximadamente 10 micrómetros de diámetro.
Los compuestos de fórmula I, en la que está
presente un grupo básico, también pueden resolverse mediante
tratamiento con un ácido enantioméricamente puro en un disolvente
adecuado para formar sales diastereoméricas separables. Los ácidos
enantioméricamente puros adecuados incluyen ácido canfosulfónico,
ácido tartárico (y derivados del mismo), ácido mandélico y ácido
láctico. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como
etanol, metanol y butanol, tolueno, ciclohexano, éter y
acetona.
Como alternativa, un compuesto de fórmula V puede
convertirse en un compuesto de fórmula II de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Esquema 2. El compuesto de fórmula
II así formado, puede convertirse en un compuesto de fórmula I de
acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. Haciendo referencia
al Esquema 2, un compuesto de la fórmula V se hace reaccionar con un
reactivo de acoplamiento, una amina de la fórmula VIII, descrita
anteriormente, y una base, en un disolvente inerte a la reacción,
para formar un compuesto de la fórmula VI. Los ejemplos de los
reactivos de acoplamiento adecuados que activan la funcionalidad
carboxílica son diciclohexilcarbodiimida,
N-3-dimetilaminopropil-N-etilcarbodiimida,
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
(EEDQ), carbonil diimidazol (CDI) y dietilfosforilcianuro. Las bases
adecuadas incluyen dimetilaminopiridina (DMAP), hidroxibenzotriazol
(HBT) o trietilamina, preferiblemente dimetilaminopiridina. El
acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente en
un disolvente aprótico. Los disolventes adecuados incluyen
acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano y dimetilformamida. El
disolvente preferido es diclorometano. La temperatura de la reacción
anterior generalmente es de aproximadamente -30 a aproximadamente
80ºC, preferiblemente de aproximadamente 0 a aproximadamente
25ºC.
El compuesto de la fórmula VI se convierte en un
compuesto de la fórmula VII mediante reacción con cloruro de
acetilo o anhídrido acético, en presencia de una base, en un
disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, tetrahidrofurano y cloroformo, preferiblemente
cloruro de metileno. Las bases adecuadas incluyen trialquilaminas
tales como trietilamina y tributilamina, dimetilaminopiridina y
carbonato potásico, preferiblemente trietilamina. La temperatura de
la reacción anterior está en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 10 horas, preferiblemente se usa una temperatura de
aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula VII se cicla para obtener
un compuesto de fórmula II, mediante reacción con trifenilfosfina,
una base, y un azodicarboxilato de dialquilo, en un disolvente
inerte a la reacción. Las bases adecuadas incluyen piridina,
trietilamina y 4-dimetilaminopiridina,
preferiblemente 4-dimetilaminopiridina. Los
disolventes adecuados incluyen dimetilformamida, tetrahidrofurano y
dioxano, preferiblemente dioxano. La temperatura de la reacción
anterior está en el intervalo de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 125ºC, durante de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 24 horas, preferiblemente se usa una temperatura de
aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 8 a 15 horas. El
compuesto de la fórmula II puede convertirse en un compuesto de la
fórmula Ia de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema
1.
Los compuestos de fórmula II también pueden
obtenerse de acuerdo con los procedimientos descritos en Miyashita,
et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699
(1996).
En el Esquema 3, el compuesto de fórmula II se
convierte en el correspondiente compuesto de fórmula VIII mediante
reacción con una base, tal como diisopropilamida de litio, en un
disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano. La solución se
agita a la temperatura ambiente entre aproximadamente -100ºC y
aproximadamente 0ºC, preferiblemente a -78ºC durante un período de
tiempo comprendido entre aproximadamente 15 minutos y
aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 30 minutos.
El producto aniónico así formado, se hace reaccionar con una
solución en tetrahidrofurano de un aldehído de la fórmula
R^{2}CHO. La solución de aldehído puede añadirse a la solución de
anión (adición normal) o la solución de anión puede añadirse a la
solución del aldehído (adición inversa). Aunque pueden usarse los
dos procedimientos para producir compuestos de la fórmula VIII, se
prefiere la adición inversa. La mezcla de reacción resultante se
agita durante un período de tiempo entre aproximadamente 15 minutos
y aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 30
minutos, a una temperatura comprendida entre aproximadamente
-100ºC, preferiblemente -78ºC, y después se deja calentar a la
temperatura ambiente. En la reacción 2 del Esquema 3, el compuesto
de fórmula VIII se convierte en el correspondiente compuesto de
fórmula I mediante reacción de VIII con un agente deshidratante, tal
como anhídrido trifluoroacético, en un disolvente seco e inerte a
la reacción, tal como dioxano, tolueno, diglime o dicloroetano,
preferiblemente dioxano. La mezcla de reacción se agita a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante un período
de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora y
aproximadamente 14 horas, preferiblemente aproximadamente 12
horas.
Los compuestos de fórmula I, en la que la línea
de trazos representa un enlace sencillo
carbono-carbono, pueden prepararse mediante
hidrogenación de los correspondientes compuestos en los que la línea
de trazos representa un doble enlace
carbono-carbono, usando técnicas convencionales que
son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por
ejemplo, la reducción del doble enlace puede realizarse con gas
hidrógeno (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre
carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}),
platino sobre carbono (Pt/C) o cloruro de
tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en
un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o
acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente
10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic
Press Inc., San Diego, 1979, págs. 31-63. Se
prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, acetato de
etilo a 25ºC y presión de gas hidrógeno de 15-20 psi
(103,421-137,895 kPa). Este procedimiento también
proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir,
deuterio, tritio) reemplazando ^{1}H_{2} por ^{2}H_{2} o
^{3}H_{2} en el procedimiento anterior.
A menos que se indique otra cosa, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente,
las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión
ambiental (aproximadamente una atmósfera).
Cuando R^{2} es heteroarilo, una persona de
experiencia habitual en la técnica comprenderá que el heteroarilo
se selecciona entre el grupo compuesto por
piridin-2-ilo,
1,3-pirazin-4-ilo,
1,4-pirazin-3-ilo,
1,3-pirazin-2-ilo,
pirrol-2-ilo,
1,3-imidazol-4-ilo,
1,3-imidazol-2-ilo,
1,3,4-triazol-2-ilo,
1,3-oxazol-4-ilo,
1,3-oxazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
fur-2-ilo,
1,3-oxazol-5-ilo y
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
donde dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en
cualquiera de los átomos capaces de formar un enlace adicional, con
un máximo de hasta tres sustituyentes.
Los compuestos de la fórmula Ia que son de
naturaleza básica, pueden formar una amplia diversidad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para
administrarse a los animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula Ia a partir de una
muestra de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable,
después simplemente convertir esta última en el compuesto de base
libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y
posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente
mediante el tratamiento del compuesto base con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido,
en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado
tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula Ia que son de
naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con diversos
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y de potasio.
Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las
bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de
bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que
forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I descritos en este documento. Estas sales de bases no
tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente
aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas
sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y,
posteriormente, la evaporación de la solución resultante hasta la
sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa,
también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas
inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino
deseado y después evaporando la solución resultante hasta la
sequedad, de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En
cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de reactivos para asegurar que se completa la
reacción y que se obtienen rendimientos máximos del producto final
deseado.
Los compuestos de la fórmula Ia y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo también
denominados compuestos activos de la invención) son útiles para el
tratamiento de afecciones neurodegenerativas y relacionadas con
traumas del SNC y son potentes antagonistas del receptor de AMPA.
Por lo tanto, los compuestos activos de la invención pueden usarse
en el tratamiento o prevención de déficits cerebrales posteriores o
resultantes de una cirugía de desviación cardíaca e injertos,
ataque apoplético, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal,
trauma cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el
SIDA, hipoxia perinatal, hipoxias (tales como las afecciones
provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de humo,
asfixia, ahogamiento, obstrucción de las vías respiratorias,
electrocución o sobredosis de drogas o de alcohol), paro cardíaco,
lesión neuronal hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de
abstinencia (tal como el producido por alcoholismo y por adicción a
drogas, incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina),
Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema
cerebral; espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria,
psicosis, convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía.
La actividad in vitro e in vivo de
los compuestos de la invención con respecto al antagonismo del
receptor de AMPA, puede determinarse por procedimientos disponibles
para una persona de experiencia habitual en la técnica. Un
procedimiento para determinar la actividad de los compuestos de la
invención es mediante la inhibición de ataques inducidos por
pentilentetrazol (PTZ). Otro procedimiento para determinar la
actividad de los compuestos de la invención, es mediante el bloqueo
de la captación de ^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del
receptor de AMPA.
Un procedimiento específico para determinar la
actividad de los compuestos de la invención en la inhibición de los
ataques inducidos por el pentilentetrazol (PTZ) en ratones, puede
determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Este ensayo
examina la capacidad de los compuestos para bloquear los ataques y
la muerte producidos por PTZ. Las medidas tomadas son la latencia
para los ataques clónicos y tónicos y la muerte. Los valores de
DI_{50} se determinan basándose en la protección en
porcentaje.
Como sujetos para estos experimentos, sirven
ratones machos CD-1 de Charles River, que pesan
14-16 g tras la llegada y 25-35 g en
el momento del ensayo. Los ratones se encierran, 13 por jaula, bajo
condiciones convencionales de laboratorio, en un ciclo de luz L:O/
7 a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación.
El alimento y el agua están disponibles ad libitum hasta el
momento del ensayo.
Todos los compuestos se administran en un volumen
de 10 ml/kg. Los vehículos del fármaco dependerán de la solubilidad
del compuesto, pero la selección típicamente se realizará usando
solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de
DMSO y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
A los ratones se les administran los compuestos
de ensayo o el vehículo (i.p., s.c. o p.o.) y se colocan en jaulas
de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado
después de estas inyecciones, los ratones reciben una inyección de
PTZ (i.p., 120 mg/kg) y se colocan en jaulas individuales de
plexiglás. Las medidas tomadas durante este período de ensayo de
cinco minutos son: (1) latencia para los ataques clónicos, (2)
latencia para los ataques tónicos y (3) latencia para la muerte.
Los grupos de tratamiento se comparan con el grupo tratado con
vehículo mediante ensayos Kruskal-Wallis Anova y
Mann-Whitney U (Statview). Se calcula el porcentaje
de protección para cada grupo (número de sujetos que no muestran
ataque o muerte según se indica por una puntuación de 300 segs.) en
cada medida. Los valores de DI_{50} se determinan por análisis
prohibit (Biostat).
Otro procedimiento para determinar la actividad
de los compuestos, es determinar el efecto de los compuestos sobre
la coordinación motora en ratones. Esta actividad puede
determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Como sujetos para estos experimentos, sirven
ratones machos CD-1 de Charles River, que pesan
14-16 g tras la llegada y 23-35 g en
el momento del ensayo. Los ratones se encierran, 13 por jaula, bajo
condiciones de laboratorio convencionales en un ciclo de luz L:O/7
a.m.: 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación.
El alimento y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento
del ensayo.
Todos los compuestos se administran en un volumen
de 10 ml/kg. Los vehículos del fármaco dependerán de la solubilidad
del compuesto, pero típicamente se realizará la selección usando
solución salina, agua destilada o E:D:S/5:5:90 (5% de emulfor, 5% de
DMSO y 90% de solución salina) como vehículo de inyección.
El aparato usado en estos estudios consta de un
grupo de cinco cuadrados de malla de alambre de 13,34 x 13,34 cm
suspendidos en varas de acero de 11,43 cm conectadas con una vara
de 165,1 cm que está elevada 38,1 cm por encima de la mesa de
laboratorio. Estos cuadrados de malla de alambre pueden
invertirse.
A los ratones se les administran los compuestos
de ensayo o el vehículo (i.p., s.c. o p.o.) y se colocan en jaulas
de plexiglás en grupos de cinco. En un momento predeterminado
después de estas inyecciones, los ratones se colocan encima de los
cuadrados de malla de alambre y éstos se mueven bruscamente de
forma que los ratones queden suspendidos hacia abajo. Durante el
ensayo de un minuto, los ratones reciben una evaluación de 0 si
caen del tamiz, de 1 si se quedan agarrados en la posición inversa
o de 2 si suben a la parte superior. Los grupos de tratamiento se
comparan con los grupos tratados con vehículo con los ensayos
Kruskal-Wallis y Mann-Whitney U
(Statview).
A continuación, se describe un procedimiento
específico para determinar el bloqueo de la captación de
^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de
AMPA.
Se preparan cultivos primarios de neuronas de los
gránulos cerebelares de rata como se describe por Parks, T.N.,
Artman, L.D., Alasti, N., y Nemeth, E.F., Modulation Of
N-Methyl-D-Aspartate
Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In
Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552,
13-22 (1992). De acuerdo con este procedimiento, se
retiran los cerebelos de ratas CD de 8 días de edad, se cortan en
piezas de 1 mm y éstas se incuban durante 15 minutos a 37ºC en
solución de Tyrode sin calcio ni magnesio, que contiene un 0,1% de
tripsina. El tejido después se tritura usando una pipeta Pasteur de
boquilla fina. La suspensión celular se introduce en placas de
cultivo de tejidos de 96 pocillos, recubiertas con
poli-D-lisina, a 10^{5} células
por pocillo. El medio consta de Medio Esencial Mínimo (MEM), con
sales de Earle, Suero Bovino Fetal inactivado térmicamente al 10%,
L-glutamina 2 mM, glucosa 21 mM,
Penicilina-Estreptomicina (100 unidades por ml) y
KCl 25 mM. Después de 24 horas, el medio se reemplaza por medio
nuevo que contiene citosina arabinósido 10 \muM para inhibir la
división celular. Los cultivos deben usarse a 6-8
DIV.
Los efectos de los fármacos sobre la captación de
^{45}Ca^{2+} inducida por la activación del receptor de AMPA
puede examinarse en cultivos de células de los gránulos cerebelares
de rata. Se preincuban cultivos en placas de 96 pocillos, durante
aproximadamente 3 horas, en medio sin suero, y después durante 10
minutos en una solución salina equilibrada sin Mg^{2+} (en mM:
NaCl 120, KCl 5, NaH_{2}PO_{4} 0,33, CaCl_{2} 1,8, glucosa
22,0 y HEPES 10,0 a pH 7,4) que contiene DTT 0,5 mM, glicina 10
\muM y fármacos a una concentración final 2X. La reacción se
comienza mediante la adición rápida de un volumen igual de la
solución salina equilibrada que contiene 100 \muM del agonista
del receptor de AMPA ácido caínico y ^{45}Ca^{2+} (actividad
específica final 250 Ci/mmol). Después de 10 minutos a 25ºC, la
reacción se interrumpe aspirando la solución que contiene
^{45}Ca^{2+} y lavando las células 5 veces en una solución
salina equilibrada y enfriada con hielo que no contiene calcio
añadido y que contiene EDTA 0,5 mM. A continuación, las células se
lisan mediante incubación durante una noche en
triton-X100 al 0,1% y entonces se determina la
radiactividad en el lisado. Todos los compuestos de la invención
que se ensayaron, tenían valores de CI_{50} menores de 500 nM.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de
la invención pueden formularse para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para la administración
por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil hipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos
pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o
pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstituirse
con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres de aceites o alcohol etílico); y conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo
o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de una
forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluyendo las técnicas de cateterización o infusión
convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse
en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o
recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. En forma alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse
con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos,
antes del uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención convenientemente se suministran en forma de una solución
o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se
aprieta o bombea por el paciente, o en forma de una presentación de
pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse disponiendo una válvula para liberar una cantidad
medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y
cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para uso en un
inhalador o insuflador, pueden formularse de forma que contengan una
mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto medio, para el tratamiento de las afecciones
mencionadas anteriormente (por ejemplo, ataque apoplético), es de
0,01 a 20 mg/kg del ingrediente activo por unidad de dosificación,
que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, ataque
apoplético) en un ser humano adulto medio, preferiblemente se
disponen de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol
contenga de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención.
La dosis diaria media con un aerosol estará dentro del intervalo de
100 \mug a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces
al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Se utilizaron reactivos
comerciales sin purificación adicional. Los puntos de fusión están
sin corregir. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400
MHz en deuteriocloroformo, a menos que se especifique otra cosa, se
presentan en partes por millón (\delta) y hacen referencia a la
señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra.
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en recipientes de
vidrio secos, con disolventes secos, bajo una atmósfera inerte, por
motivos de conveniencia y para maximizar los rendimientos. A menos
que se indique otra cosa, todas las reacciones se agitaron con una
barra de agitación magnética. A menos que se indique otra cosa,
todos los espectros de masas se realizaron usando condiciones de
impacto químico. La temperatura ambiente se refiere a una
temperatura de 20 a 25ºC.
Se disolvió el compuesto del título de la
preparación 80 (1 mg) en 1 ml de metanol y se diluyó 1:10 en 90/10
hexano/isopropanol con dietilamina al 0,1%. Se inyectó una alícuota
de 10 \mul de esta solución en una columna de Cromatografía
Líquida de Alta Presión ChiralPak AD de 250 x 4,6 mm de diámetro
interno (Chiral Technologies, Exton, PA, Parte No. 19042). La
detección se realizó con un detector
Hewlett-Packard 1050 con una serie de diodos a 2500
nanómetros. Para cada pico del cromatograma, se recogieron todos los
espectros de exploración en un intervalo de 190 a 600 nm. La
separación resultante dio dos picos que eluian a 42,167 y a 49,906
minutos, respectivamente. Los espectros de todos los componentes
del pico fueron idénticos entre sí e idénticos al del racemato, lo
que confirma que los componentes son enantiómeros.
Se disolvió el producto racémico de la
Preparación 1 (120 mg) en 12,4 ml de etanol y se inyectó con una
jeringa en una columna de HPLC preparativa (Chiracel OD® 5 cm x 50
cm). Los enantiómeros puros se eluyeron usando etanol al 10% en
hexano a un caudal de 100 ml por minuto. El eluyente se controló con
detección ultravioleta a 250 nm. Se recogieron dos fracciones, el
primer componente centrado alrededor de un tiempo de elución de
10,7 min y el segundo alrededor de un tiempo de elución de 15,0
minutos. El tiempo total del ciclo para el ensayo fue de 40
minutos. Los espectros de cada componente de los picos fueron
idénticos entre sí e idénticos al del racemato, lo que confirma que
los componentes son enantiómeros.
([\alpha]_{D} = +43,2 C=1,
CH_{3}OH)
([\alpha]_{D} = 43,5 C=1,
CH_{3}OH)
Se disolvió el producto racémico de la
Preparación 24 (150 mg) en 5 ml de isopropanol con dietilamina al
0,1%. Después, la solución se aplicó a una columna de HPLC
(Chiracel OD® 5 x 50 cm) y se eluyó con una mezcla 30/70 de
isopropanol/hexano con dietilamina al 0,1% a un caudal de 100 ml por
minuto. El eluyente se controló con detección ultravioleta a 265
nm. Se recogieron dos fracciones, el primer componente centrado
alrededor de un tiempo de elución de 13,8 min y el segundo alrededor
de un tiempo de elución de 20,1 minutos. Los espectros de cada
componente de los picos fueron idénticos entre sí e idénticos al
del racemato, lo que confirma que los componentes son
enantiómeros.
([\alpha]_{D} = +47,2 (C=0,25,
CH_{3}OH)
([\alpha]_{D} = -47,6 (C=0,25,
CH_{3}OH)
Ejemplos
4-15
Los Ejemplos 4-15 se prepararon
de acuerdo con procedimientos análogos a los del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Procedimiento
A
Una solución de 12,95 g (70,0 mmoles) de ácido
2-nitro-5-fluorobenzoico
en 200 ml de ácido acético glacial y 20 ml de anhídrido acético, se
trató con 0,625 g de paladio al 10% sobre carbono y se redujo a una
presión inicial de 54,5 psi (375,764 kPa). La captación de
hidrógeno se había completado después de dos horas. El catalizador
se retiró por filtración y el filtrado se calentó a reflujo durante
dos horas, después de lo cual la TLC (1:1 hexano/acetato de etilo)
indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se
evaporó hasta obtener una masa semicristalina que se disolvió en
una cantidad mínima de 2-propanol y se agitó en un
baño de hielo durante una hora. El sólido cristalino se separó por
filtración, se lavó con una cantidad mínima de
2-propanol enfriado y se secó al aire para dar 5,79
g (46%) del producto deseado en forma de un sólido de color pardo,
p.f. 127,5-128,5ºC.
Slothouwer, J.H., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas. 33, 336 (1914) describe una
síntesis del ácido
5-fluoro-2-nitrobenzoico.
\newpage
Procedimiento
B
Una solución de 2,50 g (14,0 mmoles) de
6-fluoro-2-metilquinoxalin-4-ona
y 1,96 g (15,4 mmoles) de 2-cloroanilina en
aproximadamente 20 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se evaporó la
mayor parte del disolvente de la mezcla de reacción enfriada y los
residuos se recogieron en etanol y se refrigeraron. Después de 6
días en el refrigerador, los cristales formados se separaron por
filtración, se lavaron con una cantidad mínima de etanol enfriado y
se secaron al aire para dar 1,79 g (44%) del producto. p.f.
137-138ºC.
Procedimiento
C
Se añadió una cantidad catalítica
(aproximadamente 100 mg) de cloruro de cinc anhidro a una solución
de 576 mg (2,0 mmoles) de
3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona
y 270 mg (2,0 mmoles) de 2,6- piridinadicarboxaldehído en
20-25 ml de dioxano y 1,0 ml de anhídrido acético.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 3 horas, hasta que la TLC indicó que los
materiales de partida se habían consumido. La mezcla de reacción
enfriada se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos reunidos se secaron con salmuera y sulfato de
magnesio, se trataron con carbono decolorante, se filtraron y se
retiró el disolvente para dar el producto deseado. Éste se recogió
en 2:1 éter/pentano y los cristales se filtraron para dar 266 mg del
producto, 33%, p.f. 247-248ºC.
Papadopoulos, et al., J. Org. Chem.
31, 615 (1966) describen una síntesis de
piridina-2,6-dicarboxaldehído.
Procedimiento
D
Una solución de 65 mg (0,16 mmoles) de
6-{2-[3-(2-clorofenil)-6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-vinil)piridina-2-carbaldehído
en 10 ml de cloruro de metileno, a la temperatura ambiente, bajo
una atmósfera de nitrógeno, se trató con 3 gotas de dietilamina y
73 mg (0,34 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico. Después de
agitar durante 2,5 horas a la temperatura ambiente, el disolvente
se evaporó, los residuos se repartieron entre ácido clorhídrico
diluido y éter y se agitaron durante 30 minutos. Se separó la capa
etérea, la capa acuosa se extrajo otra vez con éter y se desecharon
los extractos etéreos. La solución ácida acuosa se ajustó a un pH
de aproximadamente 14 con hidróxido sódico al 10% (enfriando con un
baño de hielo) y después se extrajo dos veces con éter. Los
extractos etéreos reunidos se secaron con salmuera y con sulfato de
magnesio y el disolvente se evaporó. Después de un intento de
formar la sal mesilato, la base libre tratada, en acetato de etilo,
se trató con 7,5 mg (0,06 mmoles) de ácido maleico disuelto en un
poco de acetato de etilo. En las soluciones resultantes, se formaron
cristales que se filtraron y se lavaron con acetato de etilo para
dar 22 mg de la sal monomaleato, (24%), p.f.
170,5-171,5ºC.
Preparaciones
2-50
Las Preparaciones 2-50 se
obtuvieron de acuerdo con procedimientos análogos a los de la
Preparación 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Preparación
46
- RMN:
- (CDCl_{3}) (2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35-7,37 (1H, m), 7,47-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,72-7,75 (2H, m), 7,89-7,92 (1H, m).
\newpage
Preparación
47
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN:
- (CDCl_{3}) (7,10-7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 15), 7,38-7,40 (1H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,92 -?? (2H, m), 8,64 (2H, s).
Preparación
48
- RMN:
- (CDCl_{3}) (7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
\vskip1.000000\baselineskip
- RMN:
- (CDCl_{3}) (7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
\newpage
Preparación
50
- RMN:
- (CDCl_{3}) \delta 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80-6,88 (1H, m), 6,99-7,06 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,56-7,72 (4H, m), 7,88-7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
Preparación
51
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,136 g, 1,0
mmoles) con purga de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo con
llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la
temperatura ambiente y después se añadió dioxano (10 ml). A esta
mezcla se añadieron
6-fluoro-2-metil-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
(0,134 g, 0,5 mmoles), anhídrido acético (0,141 ml, 1,5 mmoles) y
2-metiltiazol-4-carboxaldehído
(0,191 g, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3,5 horas, después de lo cual la reacción se dejó enfriar a
la temperatura ambiente. Cuando la reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, se diluyó con agua. La mezcla resultante se
extrajo repetidamente con cloroformo. Los extractos de cloroformo
se reunieron y la capa de cloroformo resultante se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dejar un
residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se
secó para producir 0,04 g (21%) de
6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
en forma de un sólido de color castaño.
Punto de fusión: 211-212ºC; RMN
\delta 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H),
7,75 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 (m
sim., 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Preparación
52
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,133 g, 0,98
mmoles) con purga de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo con
llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la
temperatura ambiente, después de lo cual se añadió dioxano (7 ml).
A esta mezcla se añadieron
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
(0,14 g. 0,49 mmoles), anhídrido acético (0,138 ml, 1,46 mmoles) y
2-metiltiazol-4-carboxaldehído
(0,185 g, 1,46 mmoles en 4 ml de dioxano). La reacción se calentó a
reflujo durante 4 horas, después de lo cual se dejó enfriar a la
temperatura ambiente. Cuando la reacción se había enfriado a la
temperatura ambiente, se diluyó con agua. La mezcla se extrajo
repetidamente con cloroformo. Los extractos de cloroformo se
reunieron hasta formar una capa de cloroformo que se lavó con agua
y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un
residuo oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se
secó para producir 0,16 g (57%) de
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona
en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 231-232ºC. RMN
\delta 7,87-7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 4,8, 9
Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H),
7,52-7,47 (m, 3H), 7,38-7,35 (m,
1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H). Análisis
calculado para C_{20}H_{13}ClFN_{3}OS: C, 60,45; H, 3,27; N,
10,58. Encontrado: C, 59,68; H, 3,17; N, 10,44.
Preparación
53
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,106 g, 0,78
mmoles) con purga de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo con
llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la
temperatura ambiente, después de lo cual se añadió dioxano (6 ml). A
esta mezcla, se añadieron
6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
(0,108 g, 0,39 mmoles), anhídrido acético (0,111 ml, 1,18 mmoles) y
2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxaldehído
(0,280 g, 1,18 mmoles en 4 ml de dioxano). La reacción se calentó a
reflujo durante cuatro días, después de lo cual se dejó enfriar a
la temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se añadió carbonato
sódico hasta que la mezcla se hizo básica. La mezcla se extrajo
repetidamente con cloroformo. Los extractos de cloroformo se
reunieron hasta formar una capa de cloroformo que se lavó con
bisulfito acuoso, agua y salmuera y finalmente se secó sobre
sulfato sódico y se concentró para dar un residuo oscuro. Este
residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir
0,051 g (31%) de
2-[2-(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-vinil]-6-fluoro-3-(2-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 163-165ºC; RMN
\delta 7,90 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H),
7,76 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J =
15 Hz, 1H), 2,48 (s a, 5H), 1,58 (s a, 3H). Análisis calculado para
C_{22}H_{18}F_{2}N_{4}OS 0,75 H_{2}O: C, 60,34; H, 4,46;
N, 12,80. Encontrado: C, 60,37; H, 4,38; N, 12,39.
Preparación
54
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,150 g, 1,1
mmoles) con purga de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo con
llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la
temperatura ambiente, después de lo cual se añadió dioxano (5 ml). A
esta mezcla, se añadieron
3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
(0,182 g, 0,55 mmoles), anhídrido acético (0,156 ml, 1,65 mmoles) y
2-metiltiazol-4-carboxaldehído
(0,209 g, 1,65 mmoles en 3 ml de dioxano). La reacción se calentó a
reflujo durante 3 horas y después se enfrió a la temperatura
ambiente. Cuando la reacción se había enfriado a la temperatura
ambiente, se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo
repetidamente con cloroformo. Las capas de cloroformo reunidas se
lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de
magnesio y a continuación se concentraron para dar un residuo
oscuro. Este residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para
producir 0,116 g (52%) de
3-(2-bromo-fenil)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona
en forma de un sólido castaño.
Punto de fusión: 233-234ºC; RMN
\delta 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz,
1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,55-7,53
(m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d,
J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). Análisis calculado para
C_{20}H_{13}BrFN_{3}OS\cdot0,5H_{2}O: C, 53,22; H, 3,10;
N, 9,31. Encontrado: C, 53,07; H, 2,93; N, 9,25.
Preparación
55
Se fundió cloruro de cinc anhidro (0,136 g, 1,0
mmoles) con purga de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo con
llama abierta. Se dejó que el recipiente de reacción volviera a la
temperatura ambiente, después de lo cual se añadió dioxano (10 ml).
A esta mezcla, se añadieron
3-(2-cloro-fenil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona
(0,135 g, 0,50 mmoles), anhídrido acético (0,141 ml, 1,5 mmoles) y
2-metiltiazol-4-carboxaldehído
(0,191 g, 1,5 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3
horas y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Cuando
la reacción se había enfriado a la temperatura ambiente, se diluyó
con agua. La mezcla resultante se extrajo repetidamente con
cloroformo. Las capas de cloroformo reunidas se lavaron con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y después se concentraron
para dar un sólido ceroso de color castaño. Este residuo se trituró
con éter, se filtró y se secó para producir 0,139 g (73%) de
3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona
en forma de un sólido de color castaño.
Punto de fusión: 219-221ºC; RMN
\delta 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78
(m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (s, 1H),
6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). Análisis calculado para
C_{20}H_{14}ClN_{3}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 61,85; H, 3,87;
N, 10,82. Encontrado: C, 61,83; H, 3,75; N, 10,55.
Preparaciones
56-68
Los compuestos de la Tabla 1 se obtuvieron
esencialmente mediante los mismos procedimientos que los
ejemplificados para las Preparaciones 51-55.
Preparación
69
A una suspensión de clorhidrato de
2-dimetilaminotioacetamida (7,7 g, 50 mmoles) en
etanol (100 ml), se añadió bromopiruvato de etilo (6,3 ml). La
mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas y después se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió más bromopiruvato de etilo (3,2 ml
para un total de 75 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo
durante 2,5 horas más. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre
agua y acetato de etilo y se llevó hasta un pH de 10 con la adición
de carbonato potásico sólido. Las fases se separaron y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica reunida se
lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se
concentró para producir un aceite ámbar. Este aceite se purificó
por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (120 g). La elución
se realizó como se muestra a continuación: metanol al 2%/cloroformo,
200 ml, frentes; metanol al 10%/cloroformo, 75 ml, nada; 750 ml,
10,7 g (100%) de
2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo claro que tenía: RMN
\delta 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s,
2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H). El material era adecuado
para uso sin purificación adicional.
A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (4,5
g, 119 mmoles) en tetrahidrofurano enfriado con hielo (100 ml), se
añadió gota a gota, durante 40 minutos,
2-dimetilaminometiltiazol-4-carboxilato
de etilo (8,5 g, 39,7 mmoles en 40 ml de tetrahidrofurano),
manteniendo una temperatura interna de 5-10ºC. La
mezcla se agitó a este intervalo de temperaturas durante 90 minutos.
La reacción se interrumpió cuidadosamente con cloruro amónico
saturado (30 ml). La suspensión gris resultante se agitó durante 15
minutos y se filtró a través de celite. La capa se lavó bien con
acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre
sulfato sódico. La concentración de esta solución orgánica dio 4,2
g (62%) de
2-dimetilaminometil-4-hidroximetiltiazol
en forma de un aceite ámbar que tenía RMN \delta 7,12 (s, 1H),
4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (s a, 1H), 2,32 (s, 6H). El
material se usó sin purificación adicional.
Se trató una solución de
2-dimetilaminometil-4-hidroximetiltiazol
(4,2 g, 27,3 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) con reactivo
de Dess-Martin (14,5 g, 34,1 mmoles). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más
reactivo de Dess-Martin (2,9 g) y la mezcla se agitó
durante 4 horas más. La reacción se interrumpió mediante la adición
de tiosulfato sódico acuoso saturado (100 ml) y el pH de la mezcla
resultante se ajustó a 10 mediante la adición de carbonato potásico
sólido. La mezcla de las dos fases se filtró. Las fases se
separaron del filtrado y la capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró para producir un sólido
amarillo. Este sólido se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (50 x 130 mm), eluyendo primero con
cloroformo (200 ml) y después con metanol al 2%/cloroformo, y
recogiendo fracciones de 25 ml. Las fracciones 51-80
se reunieron y se concentraron para dejar 2,9 g de un aceite
amarillo lechoso. Este aceite se trituró con cloroformo etéreo al
50% y se retiró un sólido por filtración. El filtrado se concentró
para dar 2,6 g (62%) de
2-dimetilaminometil-tiazol-4-carboxaldehído
en forma de un aceite amarillo.
RMN \delta 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s,
2H), 2,36 (s, 6H). Este producto se usó sin purificación
adicional.
Preparación
70
Se preparó
2-metiloxaxolina-4-carboxilato
de etilo de acuerdo con el procedimiento publicado
(Heterocycles, 1976, 4, 1688).
A una solución a la temperatura ambiente de
2-metiloxaxolina-4-carboxilato
de etilo (6,28 g, 40 mmoles) en benceno (300 ml), se añadió bromuro
de cobre (I) (6,31 g, 44 mmoles) y después acetato de cobre (II)
(7,99 g, 44 mmoles). A esta mezcla se añadió gota a gota, durante
15 minutos, perbenzoato de butilo terciario (11,4 ml, 60 mmoles) y
la reacción se calentó ligeramente al tacto. La mezcla negra se
calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a la temperatura
ambiente y se filtró a través de una capa de celite (aclarado con
éter). El filtrado se lavó con cloruro amónico acuoso, agua y
salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
residuo de color castaño se purificó por cromatografía ultrarrápida
en gel de sílice (80 g) eluyendo con acetato de etilo al
40%/hexano. Después de 100 ml de frentes, se recogieron fracciones
de 20 ml. Las fracciones 11-22 se recogieron y se
concentraron para producir 4,27 g (69%) de
2-metiloxazol-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo que tenía: RMN \delta
8,04 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7
Hz, 3H). Este material se usó sin purificación adicional.
Se enfrió a -65ºC una solución de
2-metiloxazol-4-carboxilato
de etilo (0,31 g, 2,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se
añadió gota a gota, durante 15 minutos, hidruro de
diisobutilaluminio (4,1 ml de una solución 1N en tolueno, 4,1
mmoles). Se dejó que la solución se calentara a la temperatura
ambiente y se agitó durante 15 minutos. La reacción se enfrió a 5ºC
y se interrumpió cuidadosamente mediante la adición de metanol (2
ml). La mezcla de reacción se volvió a la temperatura ambiente y se
añadió agua (0,18 ml) seguida por fluoruro sódico (1,68 g). Esta
mezcla se agitó durante 30 minutos, después se secó con sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y se destiló
azeotrópicamente con cloroformo para producir 0,215 g (96%) de
4-hidroximetil-2-metiloxazol
en forma de un aceite claro que tenía: RMN \delta 7,45 (s, 1H),
4,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (s a, 1H), 2,42 (s, 3H).
Una solución de
4-hidroximetil-2-metiloxazol
(0,79 g, 6,99 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) se trató con
reactivo de Dess-Martin (8,9 g, 20,97 mmoles) y se
agitó durante 24 horas. La reacción se interrumpió mediante la
adición de tiosulfato sódico acuoso saturado y se agitó durante 30
minutos. La mezcla se filtró. El filtrado se extrajo repetidamente
con cloruro de metileno. Las capas orgánicas reunidas se lavaron
con bicarbonato acuoso saturado (dos veces), agua y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta
obtener un sólido blanco aceitoso. Este residuo se trituró con éter
y se filtró. El filtrado se concentró para producir 0,541 g (69%) de
2-metiloxazol-4-carboxaldehído
en forma de un sólido amarillo claro que tenía: RMN \delta 9,88
(s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).
Preparaciones
71-87
Los compuestos de las Preparaciones
71-87 se prepararon mediante procedimientos
análogos a los de la Preparación 1.
Preparación
88
Se trató una solución de 1,00 gramos (2,65
mmoles) de
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-vinil)-3H-quinazolin-4-ona
en aproximadamente 100 ml de acetato de etilo, con 0,5 gramos de Pd
al 10% sobre C y la mezcla resultante se hidrogenó a
aproximadamente 2 cm de Hg durante dos horas, después de lo cual
había cesado la captación de hidrógeno. El catalizador se separó
por filtración con la ayuda de supercel (adyuvante de filtro) y el
acetato de etilo se retiró por evaporación. Los residuos se
disolvieron en éter dietílico y se trataron con exceso de una
solución de gas HCl en éter dietílico. El producto precipitó
inmediatamente y se dejó en agitación durante 3 horas, después de
lo cual se separó por filtración y se secó en una corriente de
nitrógeno seco. El producto era 1,15 g (100%) de clorhidrato de
3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-(2-piridin-2-il-etil)-3H-quinazolin-4-ona,
un sólido blanco amorfo.
Preparación
89
Una suspensión de 1500 g de
2,6-dibromopiridina (6,33 moles, 1,0 equiv. PM
236,9) en 12 l (8 vol) de IPE seco, se mantuvo bajo una atmósfera de
nitrógeno durante una noche en un matraz de fondo redondo de 22 l.
La suspensión después se enfrió a -60ºC y se añadieron gota a gota
2532 ml de n-BuLi (6,33 mmoles, 2,5 M en hexanos,
1,0 eq.) mediante un embudo de adición, para mantener la
temperatura a -60ºC. La suspensión de reacción después se agitó
durante 30 minutos. (La suspensión se aclara gradualmente) La TLC
(50:50 hexano/cloruro de metileno) de una alícuota inactivada en
metanol mostró sólo trazas del material de partida.
Después se añadió gota a gota dimetilformamida
(775 ml, 6,96 mmoles, 1,1 equiv., PM 101,15, d=0,908) mediante el
embudo de adición, a una velocidad adecuada para mantener la
temperatura a aproximadamente -60ºC. Después de agitar durante 30
minutos, la suspensión se calentó a -10ºC.
En un recipiente de 50 l, se añadieron 3 l de THF
seco (2 vol) y 1313 ml de dietilamina (12,7 moles, 2,0 eq. PM
73,14, d=0,707). Los 22 l de reacción se transfirieron a cubetas y
después al recipiente de 50 l. En este momento, se añadieron 1475 g
de triacetoxiborohidruro sódico (6,96 moles, 1,1 eq., PM 211,94).
Después de calentar a la temperatura ambiente, se añadieron gota a
gota 725 ml de ácido acético glacial (12,7 moles, 2,0 eq., PM 60,
d=1,05). Después, la reacción se controló por TLC (95:5 cloruro de
metileno/metanol) hasta que desapareció el material de partida.
La suspensión de reacción se inactivó mediante la
adición de 15 l de hidróxido sódico 1N (10 vol.) al reactor de 50
l. Debe tenerse cuidado con el desprendimiento de gas. El pH final
fue de aproximadamente 10,5. Las dos fases se agitaron durante 60
minutos y después se dejaron separar. La capa orgánica se lavó con
3 x 1,5 l de agua. Los volátiles se eliminaron al vacío para
proporcionar el producto en forma de un aceite que se mantuvo al
vacío durante una noche para proporcionar 1.430 g del compuesto del
título (93% del teórico, en bruto). Este material tenía la
suficiente pureza como para usarse en la siguiente etapa tal
cual.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,46-7,48 (m, 2H), 7,26-7,32 (m,
1H), 3,67 (s, 2H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz,
6H), EM (M+1)^{+}=243.
El producto de la etapa anterior (1.430 g, PM
243,15, 5,88 moles, 1,0 equiv.) se disolvió en 0,5 l de IPE seco y
después se transfirió a un embudo de adición. En un matraz de 22 l,
se pusieron 22 l (8 vol) más de IPE. El sistema se purgó con una
purga de nitrógeno durante una noche.
El matraz de 22 l se enfrió a -78ºC y se
añadieron 2470 ml de n-BuLi (2,5M, 6,17 mmoles,
1,05 equiv.) mediante una cánula, al matraz de 22 l, a <-60ºC. Se
añadió gota a gota la solución de CP-457445 para
mantener la temperatura por debajo de -60ºC y se agitó durante 30
minutos más. El análisis de TLC de una alícuota inactivada en
metanol, mostró que el material de partida se había consumido.
Se añadieron 478 ml de DMF anhidra (PM 73,14,
d=0,944, 6,17 moles, 1,05 equiv.) a una velocidad adecuada para
mantener la temperatura a aproximadamente -60ºC. La solución se
dejó calentar a -20ºC. En este momento la reacción se interrumpió
en un reactor de 50 l de la siguiente forma. La solución de reacción
se vertió lentamente en 980 ml (12 N, 11,8 moles, 2,0 equiv.) de
HCl concentrado diluido hasta 7,5 l (5 vol). Las capas se separaron
y la capa acuosa se extrajo dos veces con 7,5 l de acetato de etilo
(5 vol). El pH final es de aproximadamente 10,5. Las capas
orgánicas reunidas se filtraron para eliminar los particulados y se
concentraron al vacío.
El aceite bruto se trató con 917 g de bisulfito
sódico (PM 104, 8,8 moles, 1,5 equiv.) en 15 l (10 vol.) de agua y
1,5 l (1 vol.) de IPE. La mezcla bifásica se agitó durante una hora
(con un pH de aproximadamente 6,5). La mezcla se trató con 985 g de
bicarbonato sódico (PM 84, 11,8 moles, 2,0 equiv.) para dar un pH
de aproximadamente 8,0. ¡Debe tenerse precaución con el
desprendimiento de gas!. La mezcla se diluyó con 7,5 l (5 vol.) de
acetato de etilo y las capas se separaron. Esto estuvo seguido por
dos lavados adicionales con 7,5 l de acetato de etilo.
La capa acuosa que contenía el aducto de
bisulfito se trató con 7,5 l (5 vol.) de acetato de etilo, seguido
por 412 g (PM 40, 10,3 moles, 1,75 equiv.) de hidróxido sódico
disuelto en 1,5 l de agua. El pH se ajustó hasta 11 cuando fue
necesario. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo
dos veces más con 7,5 l (5 vol.) de acetato de etilo. Los volátiles
se eliminaron al vacío para proporcionar 904 g (80% del teórico)
del compuesto del título en forma de un aceite. Este material tenía
la suficiente pureza como para usarse directamente en la siguiente
etapa.
^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,02
(s, 1H), 7,69-7,84 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (q, J
= 7,2 Hz, 4H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EM (M + 1)^{+} =
193.
Claims (17)
1. Un atropisómero de la fórmula
en la que R^{2} es un grupo
fenilo de la fórmula Ph^{2} o un heterociclo de cinco o seis
miembros; donde dicho heterociclo de 6 miembros tiene la
fórmula
en la que "N" es nitrógeno;
donde dichas posiciones del anillo "K", "L" y "M"
pueden seleccionarse independientemente entre carbono y nitrógeno,
con la condición de que i) sólo uno de "K", "L" y "M"
puede ser nitrógeno y ii) cuando "K", "L" o "M" es
nitrógeno, entonces está ausente el respectivo R^{15}, R^{16} o
R^{17};
donde dicho heterociclo de cinco miembros tiene
la fórmula
en la que dicho "T" es -CH-,
N, NH, O o S; donde dichas posiciones del anillo "P" y "Q"
pueden seleccionarse independientemente entre carbono, nitrógeno,
oxígeno y azufre; con la condición de que (i) sólo uno de "P",
"Q" o "T" puede ser oxígeno, NH o azufre; (ii) al menos
uno de "P", "Q" o "T" tiene que ser un heteroátomo; y
(iii) cuando "P" o "Q" es oxígeno o azufre, entonces está
ausente el respectivo R^{15} o
R^{16}.
donde dicho Ph^{2} es un grupo de la
fórmula
R^{3} es hidrógeno, halo, -CN, -NO_{2},
CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{5} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquiltiol(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} es hidrógeno o halo;
R^{8} es hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno, halo, CF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-
(O=C)-
{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -CN;
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{s}-, H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
R^{13}O-(CH_{2})_{s}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{s}-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{s}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-
(O=C)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{s}-,
H(O=C)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{s}-,
H-(C=O)-(CH_{2})_{s}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, hidroxi,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o -CN;
R^{10} es hidrógeno o halo;
R^{11} y R^{14} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, halo, CF_{3},
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno,
alquiltiol(C_{1}-C_{6}),
amino-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-
{}\hskip17cm (C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-,
-CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-
{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-
{}\hskip17cm C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-
C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}-, y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, donde dichos radicales piperidina, pirrolidina y 3-pirrolina de dichos grupos piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}- y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un enlace adicional, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, seleccionándose un sustituyente independientemente entre halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-
{}\hskip17cm (C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-
{}\hskip17cm (CH_{2})_{p}-, aminoalquilo-(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}- y -CN;
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H_{2}N-(C=O)- (CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-HN-{}\hskip17cm (C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(C=O)-O-, H(C=O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-,
-CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H(C=O)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
HO-{}\hskip17cm alquilo(C_{1}-C_{6})-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo
(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-,
amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-{}\hskip17cm C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-
C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-O-
(C=O)-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CN, piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}-, y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, donde dichos radicales piperidina, pirrolidina y 3-pirrolina de dichos grupos piperidina-(CH_{2})_{p}-, pirrolidina-(CH_{2})_{p}- y 3-pirrolina-(CH_{2})_{p}-, pueden estar sustituidos opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de soportar un enlace adicional, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, seleccionándose un sustituyente independientemente entre halo, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquiltiol(C_{1}-C_{6}), amino-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(CH_{2})_{p}-, amino-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H_{2}N-(C=O)-(CH_{2})_{p}-,
alquilo-(C_{1}-C_{6})-HN-(C=O)-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-{}\hskip17cm (C=O)-(CH_{2})_{p}-, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-NH-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, R^{13}O-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-, H(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-alquilo(C_{1}-C_{6})-(O=C)-NH-(CH_{2})_{p}-, -CHO, H-(C=O)-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-, alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-
\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
H(O=C)-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
HO-alquilo(C_{1}-C_{6})-\delm{N}{\delm{\para}{alquilo(C _{1} -C _{6} )}}-(CH_{2})_{p}-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-NH-{}\hskip17cm (CH_{2})_{p}-, aminoalquilo-(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(CH_{2})_{p}-, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}- y -CN;
R^{12} es hidrógeno, -CN o halo;
R^{13} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-
o
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(C=O)-;
R^{15} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
-CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{16} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halo, CF_{3},
-CHO o alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{17} es hidrógeno, -CN,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
halo, CF_{3}, -CHO o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
n es un número entero de cero a 3;
cada p es, independientemente, un número entero
de cero a 4.
s es un número entero de cero a 4;
donde el enlace de trazos representa un doble
enlace opcional;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{3} es hidrógeno, halo o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es fluoro,
bromo, cloro, metilo o trifluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{5} es fluoro, bromo, cloro, metilo o
trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{5} es fluoro, bromo, cloro, metilo o
trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es Ph^{2} y R^{9} es fluoro, cloro, -CN o
hidroxi; o R^{11} es -CHO, cloro, fluoro, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{2} es Ph^{2} y R^{9} es fluoro, cloro, -CN o
hidroxi; o R^{11} es -CHO, cloro, fluoro, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es heteroarilo, donde dicho heteroarilo es un
heterociclo de seis miembros opcionalmente sustituido, en el que
"K", "L" y "M" son carbonos o "K" y "L" son
carbonos y "M" es nitrógeno (es decir,
pirimidin-2-ilo), o dicho
heteroarilo es un heterociclo de cinco miembros opcionalmente
sustituido en el que "T" es nitrógeno, "P" es azufre y
"Q" es carbono, "T" es nitrógeno o azufre, "Q" es
nitrógeno o azufre y "P" es carbono o "T" es oxígeno y
"P" y "Q" son, cada uno, un carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es un heterociclo de seis miembros
opcionalmente sustituido, en el que "K", "L" y "M"
son carbonos y en el que R^{14} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro,
metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-(CH_{2})_{p}-,
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}-
o ciano; R^{17} es hidrógeno, -CHO, cloro, fluoro, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}),
dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-alquilo(C_{1}-C_{6})
o ciano; o R^{15} o R^{16} son, independientemente, hidrógeno,
-CHO, cloro, fluoro, metilo o ciano.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es un heterociclo de seis miembros
opcionalmente sustituido, en el que "K", "L" y "M"
son carbonos y R^{14} es hidrógeno, -CHO, metilo,
alquilo(C_{1}-C_{6})-NH-
(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano.
(CH_{2})_{p}-, dialquilo(C_{1}-C_{6})-N-(CH_{2})_{p}- o ciano.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros
opcionalmente sustituido, en el que "T" es nitrógeno, "P"
es azufre y "Q" es carbono; y R^{14}, R^{15} o R^{16}
son, cada uno, independientemente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo
o ciano.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} es un heterociclo de cinco miembros
opcionalmente sustituido en el que "T" es nitrógeno o azufre,
"Q" es azufre o nitrógeno y "P" es carbono; y R^{14} o
R^{15} son, independientemente, hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o
ciano.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, estando dicho compuesto seleccionado entre el grupo compuesto
por:
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(5-dietilaminometil-2-fluoro-fenil)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(4-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-2-[2-(6-etilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-bromo-fenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(6-metoximetil-piridin-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-[2-(4-metil-pirimidina-2-il)-vinil]-3H-quinazolin-4-ona;
(S)-3-(2-cloro-fenil)-6-fluoro-2-{2-[6-(isopropilamino-metil)-piridin-2-il]-etil}-3H-quinazolin-4-ona;
y
(S)-6-fluoro-2-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-3-(2-metil-fenil)-3H-quinazolin-4-ona.
14. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir una afección seleccionada entre déficits cerebrales
posteriores o resultantes de una cirugía de desviación cardíaca e
injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, trauma de la médula
espinal, trauma cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia
inducida por el SIDA, hipoxia perinatal, hipoxias (tales como las
afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de
humo, asfixia, ahogamiento, obstrucción de las vías respiratorias,
electrocución o sobredosis de drogas o de alcohol), paro cardíaco,
lesión neuronal hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de
abstinencia (tal como el producido por alcoholismo y por adicción a
drogas, incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina),
Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema
cerebral; espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria,
psicosis, convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 eficaz para tratar o
prevenir tal afección, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
15. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir una afección seleccionada entre
déficits cerebrales posteriores o resultantes de una cirugía de
desviación cardíaca e injertos, ataque apoplético, isquemia
cerebral, trauma de la médula espinal, trauma cefálico, Enfermedad
de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica,
epilepsia, demencia inducida por el SIDA, hipoxia perinatal,
hipoxias (tales como las afecciones provocadas por estrangulación,
cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogamiento, obstrucción de
las vías respiratorias, electrocución o sobredosis de drogas o de
alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal hipoglucémica, tolerancia
a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal como el producido por
alcoholismo y por adicción a drogas, incluyendo la adicción a
opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad de Parkinson idiopática e
inducida por fármacos o edema cerebral; espasmos musculares,
migrañas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, dolor
crónico o agudo, lesiones oculares, retinopatía, neuropatía
retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y discinesia tardía.
16. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir una afección seleccionada entre déficits cerebrales
posteriores o resultantes de una cirugía de desviación cardíaca e
injertos, ataque apoplético, isquemia cerebral, trauma de la médula
espinal, trauma cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia
inducida por el SIDA, hipoxia perinatal, hipoxias (tales como las
afecciones provocadas por estrangulación, cirugía, inhalación de
humo, asfixia, ahogamiento, obstrucción de las vías respiratorias,
electrocución o sobredosis de drogas o de alcohol), paro cardíaco,
lesión neuronal hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de
abstinencia (tal como el producido por alcoholismo y por adicción a
drogas, incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina),
Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema
cerebral; espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria,
psicosis, convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares,
retinopatía, neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y
discinesia tardía, en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz
para antagonizar el receptor de AMPA de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de una cantidad eficaz para antagonizar
el receptor de AMPA de un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una
afección seleccionada entre déficits cerebrales posteriores o
resultantes de una cirugía de desviación cardíaca e injertos, ataque
apoplético, isquemia cerebral, trauma de la médula espinal, trauma
cefálico, Enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis
lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por el SIDA,
hipoxia perinatal, hipoxias (tales como las afecciones provocadas
por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia,
ahogamiento, obstrucción de las vías respiratorias, electrocución o
sobredosis de drogas o de alcohol), paro cardíaco, lesión neuronal
hipoglucémica, tolerancia a opiáceos, síndrome de abstinencia (tal
como el producido por alcoholismo y por adicción a drogas,
incluyendo la adicción a opiáceos, cocaína y nicotina), Enfermedad
de Parkinson idiopática e inducida por fármacos o edema cerebral;
espasmos musculares, migrañas, incontinencia urinaria, psicosis,
convulsiones, dolor crónico o agudo, lesiones oculares, retinopatía,
neuropatía retiniana, tinnitus, ansiedad, emesis y discinesia
tardía, en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que
requiere tal tratamiento o prevención.
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