DE69824157T2 - Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor - Google Patents

Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Atropisomere von 3-Heteraryl-4(3H)-chinazolinonen der im Folgenden beschriebenen Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Erkrankungen.
  • Atropisomere sind isomere Verbindungen, die chiral sind, d. h. das einzelne Isomer kann nicht mit seinem Spiegelbild in Deckung gebracht werden, und die Isomere drehen, wenn sie getrennt sind, polarisiertes Licht in der gleichen Menge, jedoch in entgegengesetzten Richtungen. Atropisomere unterscheiden sich von Enantiomeren insofern, als Atropisomere kein einzelnes asymmetrisches Atom besitzen. Atropisomere sind Konformationsisomere, die auftreten, wenn eine Drehung um eine Einfachbindung im Molekül in Folge sterischer Wechselwirkungen mit anderen Teilen des Moleküls verhindert oder stark verlangsamt wird und die Substituenten an beiden Enden der Einfachbindung unsymmetrisch sind. Eine detaillierte Behandlung von Atropisomeren findet sich bei Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101–102 (4. Auflage 1992) und bei Oki, Top. Stereochem. 14, 1–81 (1983).
  • Die Verbindungen der Erfindung belegen zum ersten Mal, dass Atropisomere von Chinazolinonen auftrennbar sind und dass die aufgetrennten Isomere unterschiedliche AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität besitzen. Colebrook et al., Can. J. Chem., 53, 3431–4 (1975) beobachteten eine gehinderte Rotation um Aryl-C-N-Bindungen bei Chinazolinonen, führten jedoch keine Trennung der Rotationsisomere durch oder legten auch nicht nahe, dass die Rotationsisomere getrennt werden konnten. Die US-Patentanmeldung 60/017 738, eingereicht am. 15. Mai 1996, mit dem Titel "Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones" und die US-Patentanmeldung 60/017 737, eingereicht am 15. Mai 1996, mit dem Titel "Novel 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones", wobei beide Anmeldungen hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, betreffen racemische Chinazolinone und Pyrimidinone. Überraschenderweise entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass ein Chinazolinonisomer, das durch die aufgrund sterischer Wechselwirkungen entstandenen räumlichen Positionen der Substituenten definiert ist, die gesamte AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität besitzt. AMPA-Rezeptoren sind eine Unterart von Glutamatrezeptoren, die durch ihre Fähigkeit zur Bindung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) identifiziert werden, die implizit postsynaptische Neutrotransmitterrezeptoren für exzitatorische Aminosäuren sind.
  • Die Rolle exzitatorischer Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure, als vorherrschende Mediatoren der exzitatorischen synaptischen Übertragung im Zentralnervensystem wurde klar festgestellt. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Diese Aminosäuren wirken bei der synaptischen Übertragung primär über Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Diese Aminosäuren sind auch an einer Vielzahl anderer physiologischer Prozesse, wie der motorischen Steuerung, Atmung, kardiovaskulären Regulation, sensorischen Wahrnehmung und kognitiven Wahrnehmung beteiligt.
  • Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren werden in zwei allgemeine Arten eingeteilt. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung von Kationenkanälen in der Zellmembran der Neuronen verbunden sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wurde in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die Depolarisierungswirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kaininsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Typ ist der mit dem G-Protein oder einem second messenger verknüpfte "metabotrope" Rezeptor exzitatorischer Aminosäuren. Dieser zweite Typ führt, wenn er durch die Agonisten Quisqualat, Ibotenat oder trans-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure aktiviert wurde, in der postsynaptischen Zelle zu einer verstärkten Phosphoinosoitidhydrolyse. Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung längs der exzitatorischen Pfade zu vermitteln, sondern auch an der Modifizierung der synaptischen Verbindung während der Entwicklung und Änderungen der Effizienz der synaptischen Übertragung während des ganzen Lebens teilzunehmen. Schoepp, Bockaert und Sladczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
  • Die übermäßige oder ungeeignete Stimulierung von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren führt zu einer Schädigung oder einem Verlust von Nervenzellen über einen als Exzitotoxizität bekannten Mechanismus. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Prozess eine neuronale Degeneration bei einer Vielzahl von Erkrankungen vermittelt. Die medizinischen Folgen einer derartigen neuronalen Degeneration machen die Beseitigung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Die Exzitotoxizität exzitatorischer Aminosäuren wurde bei der Pathophysiologie einer Zahl neurologischer Erkrankungen impliziert. Diese Exzitotoxizität wurde bei der Pathophysiologie akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, die zerebrale Defizite im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierte Demenz, perinatale Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämische Neuronenschädigung, Augenschäden und Retinopathie und idiopathische und arzneimittelinduzierte Parkinson-Krankheit umfassen, impliziert. Andere neurologische Erkrankungen, die durch eine Glutamatdysfunktion verursacht sind, erfordern eine Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Erkrankungen umfassen Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), Opiattoleranz, Angstzustände, Erbrechen, Hirnödem, chronische Schmerzen, Krämpfe, Retinaneuropathie, Tinnitus und tardive Dyskinesie. Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines AMPA-Rezeptorantagonisten, wird als zur Behandlung dieser Erkrankungen und/oder Verringerung des Grades einer mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehenden neurologischen Schädigung verwendbar angenommen. Die Antagonisten der Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren (EAA) sind auch als Analgetika verwendbar.
  • Mehrere Untersuchungen zeigten, dass AMPA-Rezeptorantagonisten bei Modellen einer fokalen und globalen Ischämie neuroprotektiv sind. Es wurde berichtet, dass der kompetitive AMPA-Rezeptorantagonist NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]chinoxalin) zur Verhinderung einer globalen und fokalen ischämischen Schädigung wirksam ist. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Es wurde gezeigt, dass der nichtkompetitive AMPA-Rezeptorantagonist GKYI 52466 ein wirksames neuroprotektives Mittel bei Rattenmodellen einer globalen Ischämie ist; LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Untersuchungen legen stark nahe, dass die verzögerte neuronale Degeneration bei Hirnischämie eine Glutamatexzitotoxizität, die zumindest teilweise durch die AMPA- Rezeptoraktivierung vermittelt wurde, umfasst. Daher können sich AMPA-Rezeptorantagonisten als als neuroprotektive Mittel verwendbar erweisen und die neurologischen Folgen einer Hirnischämie bei Menschen verbessern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Atropisomer der Formel
    Figure 00050001
    worin R2 eine Phenylgruppe der Formel Ph2 oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet; wobei der sechsgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00050002
    worin "N" Stickstoff ist; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt werden können, wobei i) nur eine Position von "K", "L" und "M" Stickstoff sein kann und ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist;
    wobei der fünfgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00060001
    worin "T" -CH-, N, NH, O oder S ist; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können; wobei (i) nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauerstoff, NH oder Schwefel sein kann; (ii) mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; und (iii) wenn "P" oder "Q" Sauerstoff oder Schwefel ist, dann das jeweilige R15 oder R16 nicht vorhanden ist;
    wobei Ph2 eine Gruppe der folgenden Formel ist
    Figure 00060002
    R3 Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R5 (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkylthiol bedeutet;
    R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, CN, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)–(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl- HN-(C=O)–(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)–(CH2)s-; (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)–(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-,
    Figure 00070001
    bedeutet;
    R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R11 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)P-,
    Figure 00070002
    (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)–(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)–(CH2)p- , (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)P-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)–(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)–(CH2)p-,
    Figure 00070003
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)- O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Piperidin-(CH2)P-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)P-, wobei das Piperidin, Pyrrolidin und 3-Pyrrolin der Piperidin-(CH2)P-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Einheiten an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung, vorzugsweise null bis zwei Substituenten tragen kann, optional mit einem Substituenten substituiert sein können, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, Di-(C1-
    Figure 00080001
    (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)–(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)–(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)p-, R13O-(C=O)(CH2)P-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-
    Figure 00080002
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)P- and -CN;
    R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet;
    R13 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)– oder Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)– bedeutet;
    R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6) Alkoxy bedeutet;
    R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino- (C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    jedes p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von null bis vier bedeutet;
    s eine ganze Zahl von null bis vier ist; wobei die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel Ia. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im Vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methan sulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel Ia. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind, verwendet werden können, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammoniumsalze oder Additionssalze wasserlöslicher Amine, wie N-Methylglucamin (Meglumine), und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin R3 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin einer der Reste von R5, R6, R7 oder R8 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, vorzugsweise R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin R5 Chlor oder Methyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Ph2 bedeutet sind diejenigen, worin R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy bedeutet; oder R11 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet. Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Ph2 ist, sind diejenigen, worin R9 Fluor oder -CN bedeutet; oder R11 Methyl, (C1-C6)Alkyl-N-(CH2)P-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Heteroaryl ist, sind diejenigen, worin das Heteroaryl entweder einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyrimidin-2-yl) oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist, (d. h. Pyrimidin-2-yl) bedeutet, oder das Heteroaryl einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl) oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-2-yl) oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind (d. h. Fur-2-yl), bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl) bedeutet, sind diejenigen, worin R14 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)P-Pyrrolidin-(CH2)P- oder Cyano bedeutet; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano bedeutet; oder R15 oder R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  • Stark bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl), bedeutet, sind diejenigen worin R14 Wasserstoff, -CHO, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)P- oder Cyano bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl), bedeutet, sind diejenigen, worin R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-2-yl), sind diejenigen, worin R14 oder R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen:
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)-pyridin-2-yl]-ethyl}-3H-chinazolin-4-on und
    (S)-6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on.
  • Andere spezielle Verbindungen der Erfindung umfassen:
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-[(2-fluor-phenyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Chlor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Chlor-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbaldehyd;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-acetamid;
    (S)-6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbonitril;
    (S)-3-(2-Fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(4-Brom-2-chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-N-(6-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-yl-methyl)-N-ethyl-acetamid;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-fluormethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-pyrrolidin-1-yl-methyl-pyridin-2-yl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-{[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylaminomethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(2-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-{2-[6-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-vinyl)-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-pyridin-2yl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Brom-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Brom-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3-o-tolyl-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-methyl-2-(2-pyridin.-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-dimethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-[2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-{[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-Essigsäure-6-{2-[3-(2-chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]vinyl}-pyridin-2yl-methylester;
    (S)-6-{2-[3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-diyhdrochinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-carbaldehyd;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-Essigsäure-6-{2-[3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]vinyl}-pyridin-2-ylmethylester;
    (S)-Diethylaminoessigsäure-6-{2-[3-(2-chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-pyridin-2-ylmethylester;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-difluormethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-6-methyl-nicotinonitril;
    (S)-2-{2-(3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-ethyl}-6-methyl-nicotinonitril;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyrimidin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-nicotinonitril;
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-{6-[(3-methyl-butylamino)-methyl]-pyridin-2-yl}-ethyl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-ethyl}-nicotinonitril;
    (S)-2-[2-(6-Chlor-4-oxo-3-o-tolyl-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-vinyl]-benzonitril;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-4-methyl-benzonitril;
    (S)-3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl)-3H-chinazolin-4-on; und
    (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyridin-2-yl)-vinyl)-3H-chinazolin-4-on.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus: zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem; Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel Ia zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronen schädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem; Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus: zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem; Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, die eine auf AMPA-Rezeptoren antagonistisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel Ia und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge einer Verbindung der Formel Ia zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem; und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel Ia (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische, Diastereomeren- und andere Gemische derartiger Isomere.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können olefin-ähnliche Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen enthalten sind, existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Chemische derselben.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten anderer Gruppen, die hier angegeben sind (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnen Halo oder Halogen Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Die fettgedruckten Linien in den im Folgenden angegebenen Formeln Ia und Ib geben an, dass die fettgedruckten Atome und die daran gebundenen Gruppen sterisch derart beschränkt sind, dass sie entweder orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings oder orthogonal unter der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind. Diese sterische Beschränkung beruht auf einer durch einen R5-Substituenten erzeugten Rotationsenergiebarriere, die eine freie Drehung um die Einfachbindung, die den Chinazolinonring mit dem Phenyl (R5, R6, R7, R8)ring verbindet, verhindert.
  • In den Verbindungen der Formel Ia sind die Gruppen R5 und R6 sterisch derart beschränkt, dass sie orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind, wenn der Ring mit der Vinylgruppe rechts vom Chinazolinonring dargestellt wird. Die Verbindungen der Formel Ia werden mit der Stereochemie (S) bezeichnet. Bei den Verbindungen der Formel Ib, (die außerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung sind), dem Spiegelbild der Verbindungen der Formel Ia und die im Folgenden gezeichnet sind, sind die Gruppen R5 und R6 sterisch derart beschränkt, dass sie orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind, wenn die Vinylgruppe links vom Chinazolinonring dargestellt wird. Die Verbindungen der Formel Ib werden mit der Stereochemie (R) bezeichnet. Die Verbindungen der Formel Ia besitzen im Wesentlichen die gesamte AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität, während den Verbindungen der Formel Ib AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität im Wesentlichen fehlt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel Ia können gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 hergestellt werden. In dem folgenden Reaktionsschema und der folgenden Diskussion sind K, L, M, P, Q, T, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph2, n, m und p, falls nicht anders angegeben, wie im Vorhergehenden für Formel Ia definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00220001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00230001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia oder Ib aus Verbindungen der Formel V. Verbindungen der Formel V sind im Handel erhältlich oder können nach einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel V kann in ein Acetamid der Formel IV durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 25°C während etwa 3 h.
  • Das Acetamid der Formel IV wird zu einer Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel cyclisiert. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und Acetylchlorid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeignete Katalysatoren umfassen Natrium- oder Kaliumacetat, Essigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Natriumacetat. Geeignete Lösemittel umfassen Dioxan, Toluol, Diglyme oder Dichlorethan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung liegt im Bereich von etwa 80°C bis etwa 110°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa 3 bis 10 h.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel V direkt in eine Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete saure Katalysatoren um fassen Essigsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Essigsäure, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 20°C bis etwa 150°C während etwa 10 min bis etwa 10 h, vorzugsweise etwa 120°C während etwa 2 bis 5 h.
  • Die Verbindung der Formel III, die nach einem der obigen Verfahren gebildet wurde, wird mit einem Amin der Formel
    Figure 00250001
    in einem polaren protischen Lösemittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird. Geeignete saure Katalysatoren umfassen Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete polare protische Lösemittel umfassen Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 20°C bis etwa 117°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 117°C während etwa 6 h.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV direkt in eine Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Amin der Formel VIII und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Phosphortrichlorid. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Lutidin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin, vorzugsweise Pyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Cyclohexan, Benzol oder Xylol, vorzugsweise Toluol. Unter bestimmten Umständen, wenn die vereinigten Reaktionsteilnehmer eine Flüssigkeit sind, kann die Reaktion ohne Lösemittel durchgeführt werden. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 50°C bis etwa 150°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 110°C während etwa 4 h.
  • Die Verbindung der Formel II wird mit einem Aldehyd der Formel R2CHO in Gegenwart eines Katalysators und eines Dehydratisierungsmittels in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird. Geeignete Katalysatoren umfassen Zinkchlorid, Natriumacetat, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Zinkchlorid oder Natriumacetat. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanyhdrid oder Propionsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeignete polare Lösemittel umfassen Essigsäure, Dioxan, Dimethoxyethan oder Propionsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion beträgt vorzugsweise etwa 100°C während etwa 3 h.
  • Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeutet, können durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen, worin die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeutet, unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Reduktion der Doppelbindung mit gasförmigem Wasserstoff (H2) unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium-auf-Kohle (Pd/C), Palladium-auf-Bariumsulfat (Pd/BaSO4), Platin-auf-Kohle (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von 1 bis etwa 5 atm und einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 60°C gemäß der Beschreibung in Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, S. 31 –63, durchgeführt werden. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd-auf-Kohle, Ethylacetat bei 25°C und 15–60 psi Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren gilt auch für die Einführung von Wasserstoffisotopen (d. h. Deuterium, Tritium) durch Ersetzen von 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in dem obigen Verfahren.
  • Die Verbindungen der Formel I können in die Verbindungen der Formeln Ia und Ib durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule und Elution mit einem geeigneten Lösemittel aufgetrennt werden. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass viele Arten von Instrumenten, Säulen und Elutionsmitteln zur Auftrennung der einzelnen Atropisomere verwendet werden können. Geeignete HPLC-Instrumente umfassen LC SpiderLing®, Waters 4000®, Hewlett Packard 1050© und Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC. Geeignete HPLCs werden gemäß einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren konfiguriert. Diese Konfiguration umfasst fest eine Pumpe, eine Einspritzöffnung und einen Detektor. Geeignete chirale Säulen können vorgepackt gekauft werden oder durch einen Fachmann üblicher Erfahrung gepackt werden. Geeignete chirale Säulen umfassen chirale OA-, OD-, OG-, AD- und AS-Säulen, die bei Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341 gekauft werden können. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass viele andere chirale Säulen, die bei anderen Lieferanten gekauft werden können, zur Auftrennung der Isomere gemäß der Erfindung adäquat sind. Das Packungsmaterial kann ebenfalls in unterschiedlichen Perlengrößen gekauft werden. Geeignete Perlengrößen für präparative Trennungen sind ein Durchmesser von etwa 20 μm. Geeignete Perlengrößen zur analytischen Trennung sind ein Durchmesser von etwa 10 μm.
  • Verbindungen der Formel Ia, in denen eine basische Gruppe vorhanden ist, können auch durch eine Behandlung mit einer enatiomerenreinen Säure in einem geeigneten Lösemittel, wo bei trennbare Diastereomerensalze gebildet werden, getrennt werden. Geeignete enatiomerenreine Säuren umfassen Camphersulfonsäure, Weinsäure (und Derivate derselben), Mandelsäure und Milchsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, Methanol und Butanol, Toluol, Cyclohexan, Ether und Aceton.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel II gemäß den in Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 umgewandelt werden. Im Hinblick auf Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel V mit einem Kopplungsreagens, einem Amin der Formel VIII, das oben beschrieben ist, und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI gebildet wird. Beispiele für geeignete Kopplungsreagenzien, die die Carboxylfunktionalität aktivieren, sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI) und Diethylphosphorylcyanid. Geeignete Basen umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Hydroxybenzotriazol (HBT) oder Triethylamin, vorzugsweise Dimethylaminopyridin. Die Kopplung wird in einem inerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel durchgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan und Dimethylformamid. Das bevorzugte Lösemittel ist Dichlormethan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt im Allgemeinen etwa –30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 0 bis 25°C.
  • Die Verbindung der Formel VI wird in eine Verbindung der Formel VII durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 30°C während etwa 3 h.
  • Die Verbindung der Formel VII wird zu einer Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit Triphenylphosphin, einer Base und einem Dialkylazodicarboxylat in einem reaktionsinerten Lösemittel cyclisiert. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 25°C bis etwa 125°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa 8–15 h. Die Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I gemäß dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel II können auch gemäß den bei Miyashita et al., Heterocycles, 42, 2, 691–699 (1996) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen von II mit einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa –78°C über einen Zeitraum zwischen etwa 15 min bis etwa 1 h, vorzugsweise etwa 30 min gerührt. Das auf diese Weise gebildete anionische Produkt wird mit einer Tetrahydrofuran-Lösung eines Aldehyds der Formel R2CHO umgesetzt. Die Lösung des Aldehyds kann zu der Anionlösung gegeben werden (normale Zugabe) oder die Anionlösung kann zu der Lösung des Aldehyds gegeben werden (umgekehrte Zugabe). Obwohl beide Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendet werden können, ist die umgekehrte Zugabe bevorzugt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum zwischen etwa 15 min bis etwa 1 h, vorzugsweise von etwa 30 min bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C, vorzugsweise etwa –78°C gerührt und dann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Bei der Umsetzung 2 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel VIII in die entsprechende Verbindung der Formel I durch Umsetzen von VIII mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel, wie Dioxan, Toluol, Diglyme oder Dichlorethan, vorzugsweise Dioxan umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h bis etwa 14 h, vorzugsweise etwa 12 h gerührt.
  • Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeutet, können durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen, worin die gestrichelte Linie für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht, unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Reduktion der Doppelbindung mit gasförmigem Wasserstoff (H2) unter Verwendung von Katalysatoren, wie Palladium-auf-Kohle (Pd/C), Palladium-auf-Bariumsulfat (Pd/BaSO4), Platin-auf-Kohle (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 atm und einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 60°C gemäß der Beschreibung in Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 1979, S. 31–63, durchgeführt werden. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd-auf-Kohle, Ethylacetat mit 25°C und 15–20 psi Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren gilt auch für die Einführung von Wasserstoffisotopen (d. h. Deuterium, Tritium) durch Ersetzen von 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in dem obigen Verfahren.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder obigen Reaktion unkritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre) durchgeführt.
  • Wenn R2 Heteroaryl bedeutet, ist einem Fachmann üblicher Erfahrung klar, dass Heteroaryl aus der aus Pyridin-2-yl, 1,3-Pyrazin-4-yl, 1,4-Pyrazin-3-yl, 1,3-Pyrazin-2-yl, Pyrrol-2-yl, 1,3-Imidazol-4-yl, 1,3-Imidazol-2-yl, 1,3,4-Triazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Fur-2-yl, 1,3-Oxazol-5-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei das Heteroaryl optional an einem der Atome, das eine weitere Bindung bilden kann, mit bis zu maximal drei Substituenten substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und das Letztere dann einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemit tel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel Ia bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergleichen, abgeleitet sind. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetalloxid und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene auf die im Vorhergehenden beschriebene Weise hergestellt werden. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Produktausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel Ia und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im Folgenden auch als "die aktiven Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Erkrankungen verwendbar und sie sind wirksame AMPA-Rezeptoragonisten. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung oder Prävention von zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem; Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie verwendet werden.
  • Die in-vitro und in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich antagonistischer Wirkung auf den AMPA-Rezeptor kann durch einem Fachmann üblicher Erfahrung zur Verfügung stehende Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung bedient sich der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen. Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung bedient sich der Blockade der durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen bei Mäusen kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Dieser Test prüft die Fähigkeit von Verbindungen zur Blockierung von Anfällen und Tod, die durch PTZ hervorgerufen werden. Die durchgeführten Messungen umfassen die Latenz für klonische und tonische Anfälle und Tod. ID50-Werte werden auf der Basis des prozentualen Schutzes bestimmt.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 25–35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Objekte dieser Experimente. Mäuse werden zu jeweils 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen bei einem Hell-Dunkel-Zyklus mit Beleuchtung von 7:00 bis 19:00 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten im Käfig gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelvehikel hängen von der Löslichkeit der Verbindung ab, doch erfolgt die Durchmusterung typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die Mäuse erhalten die Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und werden zu Gruppen von 5 Mäusen in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorbestimmten Zeitpunkt nach diesen Injektionen erhalten die Mäuse eine Injektion von PTZ (ip 120 mg/kg) und sie werden in individuelle Plexi glaskäfige gesetzt. Die während dieser Testperiode von 5 min durchgeführten Messungen sind: (1) Latenzzeit bis zu klonischen Anfällen, (2) Latenzzeit bis zu tonischen Anfällen und (3) Latenzzeit bis zum Tod. Die Behandlungsgruppen werden mit der Vehikel-behandelten Gruppe durch Kruskal-Wallis-Anova- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen. Der prozentuale Schutz wird für jede Gruppe bei jeder Messung berechnet (Zahl der Objekte, die keine Anfälle oder Tod, was durch eine Punktezahl von 300 s angegeben wird, zeigen). ID50-Werte werden durch Prohibitanalyse (Biostat) bestimmt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen ist die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen auf die motorische Koordination bei Mäusen. Diese Aktivität kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 23–35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Objekte für diese Experimente. Die Mäuse werden zu jeweils 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen bei einem Hell-Dunkel-Zyklus mit Beleuchtung von 7:00 bis 19:00 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten im Käfig gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindung werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Arzneimittelvehikel hängen von der Löslichkeit der Verbindung ab, doch erfolgt die Durchmusterung typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die bei diesen Untersuchungen verwendete Vorrichtung besteht aus einer Gruppe von fünf Drahtgitterquadraten von 13,34 × 13,34 cm, die an Stahlstäben von 11,43 cm, die mit einem Stab von 165,1 cm, der 38,1 cm über den Labortisch hinaus ragt, verbunden sind, aufgehängt sind. Diese Drahtgitterquadrate können umgedreht werden.
  • Die Mäuse erhalten Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und werden in Gruppen von 5 Mäusen in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorbestimmten Zeitpunkt nach diesen Injektionen werden die Mäuse oben auf die Drahtgitterquadrate gesetzt und so weggeschnippt, dass sie kopfunter hängen. Während des 1-minütigen Tests erhalten Mäuse die Rate 0, wenn sie vom Gitter herabfallen, die Rate 1, wenn sie kopfüber hängen oder die Rate 2, wenn sie nach oben klettern. Behandlungsgruppen werden mit der Vehikelbehandelten Gruppe mit Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Blockade der durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme wird im Folgenden beschrieben.
  • Neuronale Primärkulturen
  • Primärkulturen von Rattenkleinhirngranulaneuronen werden gemäß der Beschreibung bei T. N. Parks, L. D. Artman, N. Alasti und E. F. Nemeth, Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13–22 (1991) präpariert. Gemäß diesem Verfahren werden Kleinhirne aus 8 Tage alten CD-Ratten entnommen, in Stücke von 1 mm zerteilt und 15 min bei 37°C in Calcium-Magnesium-freier Tyrode-Lösung, die 0,1% Trypsin enthält, inkubiert. Das Gewebe wird dann unter Verwendung einer feinkalibrigen Pasteuer-Pipette zerrieben. Die Zellsuspension wird auf mit Poly-D-Lysin beschichteten 96-Vertiefungen-Gewebe-Kultur-Platten mit 105 Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Das Medium besteht aus Minimal Essential Medium (MEM) mit Earle-Salzen, 10% hitzeinaktiviertem Rinderfetusserum, 2 mM L-Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten pro ml) und 25 mM KCl. Nach 24 h wird das Medium durch 10 μM Cytosinarabinosid enthaltendes frisches Medium ersetzt, um die Zellteilung zu hemmen. Die Kulturen sollten mit 6–8 DIV verwendet werden.
  • Durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme Die Wirkungen von Arzneimitteln auf die durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme kann in Rattenkleinhirngranulazellkulturen geprüft werden. Kulturen in 96-Vertiefungen-Platten werden etwa 3 h in serumfreiem Medium und dann 10 min in einer Mg2+-freien ausbalancierten Salzlösung (in mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0, 33 NaH2PO4, 1,8 CaCl2, 22,0 Glucose und 10,0 HEPES mit einem pH-Wert von 7,4), die 0,5 mM DTT, 10 μM Glycin und Arzneimittel in der 2-fachen Endkonzentration enthielt, vorinkubiert. Die Reaktion wird durch rasche Zugabe eines gleichen Volumens der ausbalancierten Salzlösung, die 100 μM des AMPA-Rezeptoragonisten Kaininsäure und 45Ca2+ (letztendliche spezifische Aktivität 250 Ci/mmol) enthält, gestartet. Nach 10 min bei 25°C wird die Reaktion durch Absaugen der 45Ca2+ enthaltenden Lösung und 5-maliges Waschen der Zellen in einer eiskalten ausbalancierten Salzlösung, die kein zugesetztes Calcium und 0,5 mM EDTA enthält, gestoppt. Die Zellen werden dann durch Inkubation in 0,1% Triton-X100 über Nacht lysiert, und die Radioaktivität im Lysat wird anschließend bestimmt. Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, besaßen IC50-Werte von weniger als 500 nM.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Aufziehen geeigneten Weise formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Feuchthaltemitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden, erhalten. Die Tabletten können nach einschlägig bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Diese flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, die die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungsverfahren oder eine Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetztem Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öl- oder wässrigen Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraydarreichung aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch das Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine hergestellt wurden) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einer Aufziehvorrichtung können so formu liert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im Vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Schlag) beträgt 0,01 bis 20 mg/kg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1–4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im Vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Schlag) beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise derart arrangiert, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" eines Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden, erfolgen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle NMR-Daten wurden bei 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform, falls nicht anders angegeben, aufgezeichnet und sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuteriumlocksignal des Probenlösemittels bezogen. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden in trockenen Glasgefäßen mit trockenen Lösemitteln unter einer inerten Atmosphäre aus praktischen Gründen und zur Maximierung der Ausbeuten durchgeführt. Alle Reaktionsgemische wurden, falls nicht anders angegeben, mit einem magnetischen Rührstäbchen gerührt. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung der Bedingungen von chemischem Stoß durchgeführt. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • (S)-{2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-nicotinonitril und (R)-{2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]-vinyl}-nicotinonitril.
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 80 (1 mg) wurde in 1 ml Methanol gelöst und 1/10 in 90/10 Hexan/Isopropanol mit 0,1% Diethylamin verdünnt. Ein 10-μl-Aliquot dieser Lösung wurde in eine ChiralPak AD High Pressure Liquid Chromatography-Säule von 250 × 4,6 mm Innendurchmesser (Chiral Technologies, Exton, PA, Teil 19042) injiziert. Die Detektion erfolgte mit einem Hewlett Packard 1050 Detektor mit Diodenanordnung bei 2500 nm. Gesamtabtastungsspektren wurden von 190 bis 600 nm für jeden Peak im Chromatogram gewonnen. Die erhaltene Trennung ergab zwei Peaks, die bei 42,167 bzw. 49,906 min eluierten. Die Spektren für jede Peak-Komponente waren zueinander identisch und mit dem Racemat identisch, was bestätigte, dass die Komponenten Enantiomere sind.
  • Beispiel 2
  • (S)-3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on und (–)-3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Das racemische Produkt von Herstellungsbeispiel 1 (120 mg) wurde in 12,4 ml Ethanol gelöst und per Spritze auf eine präparative HPLC-Säule (Chiracel OD® 5 cm × 50 cm) injiziert. Die reinen Enantiomere wurden unter Verwendung von 10%igem Ethanol in Hexan mit einer Durchflussrate von 100 ml pro min eluiert. Das Eluat wurde durch W-Detektion bei 250 nm überwacht. Zwei Fraktionen wurden gewonnen, wobei die erste Komponente um eine Elutionszeit von 10,7 min zentriert war und die zweite um eine Elutionszeit von 15,0 min zentriert war. Die Gesamtzyklusdauer für den Durchlauf betrug 40 min. Die Spektren für jede Peak-Komponente waren zueinander identisch und mit dem Racemat identisch, was bestätigte, dass die Komponenten Enantiomere sind.
    ([α]D = +43,2, c = 1, CH3OH)
    ([α]D = –43,5, c = 1, CH3OH)
  • Beispiel 3
  • (S)-3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on und (-)-3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Das racemische Produkt von Herstellungsbeispiel 24 (150 mg) wurde in 5 ml Isopropanol mit 0,1% Diethylamin gelöst. Die Lösung wurde dann auf eine HPLC-Säule (Chiracel OD® 5 × 50 cm) appliziert und mit 30/70 Isopropanol/Hexan mit 0,1% Diethylamin mit einer Durchflussrate von 100 ml pro min eluiert. Das Eluat wurde mit W-Detektion bei 265 nm überwacht. Zwei Fraktionen wurden gewonnen, wobei die erste Komponente um eine Elutionszeit von 13,8 min zentriert war und die zweite um eine Elutionszeit von 20,1 min zentriert war. Die Spektren für jede Peak-Komponente waren zueinander identisch und mit dem Racemat identisch, was bestätigte, dass die Komponenten Enantiomere sind.
    ([α]D = +47,2, c = 0, 25, CH3OH)
    ([α]D = –47,6, c = 0, 25, CH3OH)
  • Beispiele 4–15
  • Die Beispiele 4–15 wurden gemäß Verfahren, die analog zu denen von Beispiel 1 sind, hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Verfahren A
  • 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on
  • Eine Lösung von 12,95 g (70,0 mmol) 2-Nitro-5-fluorbenzoesäure in 200 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 0,625 g von 10% Palladium-auf-Kohle behandelt und mit einem Anfangsdruck von 54,5 psi reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 h beendet. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei dann DC (1 : 1 Hexan/Ethylacetat) zeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer halbkristallinen Masse eingedampft, die in einer minimalen Menge von 2-Propanol zerbrochen und 1 h in einem Eisbad gerührt wurde. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit einer minimalen Menge von kaltem 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5,79 g (46%) des gewünschten Produkts als brauner Feststoff erhalten wurden. Fp 127,5–128,5°C.
  • Eine Synthese von 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure ist bei J. H. Slothouwer, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 33, 336 (1914) beschrieben.
  • Verfahren B
  • 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon
  • Eine Lösung von 2,50 g (14,0 mmol) 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on und 1,96 g (15,4 mmol) 2-Chloranilin in etwa 20 ml Eisessig wurde 6 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt. Der größte Teil des Lösemittels wurde aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen und in den Kühlschrank gegeben. Nach 6 Tagen im Kühlschrank wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer minimalen Menge von kaltem Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 1,79 g (44%) des Produkts erhalten wurden. Fp 137–138°C.
  • Verfahren C
  • 6-(2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl-vinyl)pyridin-2-carbaldehyd
  • Eine katalytische Menge (etwa 100 mg) von wasserfreiem Zinkchlorid wurde zu einer Lösung von 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon und 270 mg (2,0 mmol) 2,6-Pyridindicarboxaldehyd in 20–25 ml Dioxan und 1,0 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt, bis DC zeigte, dass die Ausgangsmaterialien verbraucht waren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert, und das Lösemittel wurde entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Dieses wurde in 2 : 1 Ether/Pentan aufgenommen und die Kristalle wurden abfiltriert, wobei 266 mg des Produkts erhalten wurden; 33%, Fp 247–248°C.
  • Eine Synthese von Pyridin-2,6-dicarboxaldehyd ist bei Papadopoulos, et al., J. Org. Chem. 31, 615 (1966) beschrieben.
  • Verfahren D
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Eine Lösung von 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl-vinyl)pyridin-2-carbaldehyd in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 3 Tropfen Diethylamin und 73 mg (0,34 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Ether verteilt und 30 min gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und der wässrige Extrakt wurde noch einmal mit Ether extrahiert und die Etherextrakte wurden verworfen. Die wässrige saure Lösung wurde mit 10% Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 14 eingestellt (Eisbadkühlung) und dann 2-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde abgedampft. Nach einem Versuch zur Bildung eines Mesylatsalzes wurde die wiederhergestellte freie Base in Ethylacetat mit 7,5 mg (0,06 mmol) Maleinsäure, die in wenig Ethylacetat gelöst war, behandelt. Kristalle bildeten sich aus den entstandenen Lösungen, die dann filtriert und mit Ethylacetat gewaschen wurden, wobei 22 mg des Monomaleatsalzes erhalten wurden; (24%), Fp 170,5–171,5°C.
  • Herstellungsbeispiel 2–50
  • Die Herstellungsbeispiele 2–50 wurden nach zu den von Herstellungsbeispiel 1 analogen Verfahren durchgeführt.
  • Figure 00480001
  • Tabelle 2
    Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Herstellungsbeispiel 46
    Figure 00600002
  • NMR: (CDCl3) 2,05 (3H, s), 4,95 (2H, s), 6,12 (1H, d, J = 15), 6,40 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,35–7,37 (1H, m), 7,47–7,55 (3H, m), 7,63–7,65 (1H, m), 7,72–7,75 (2H, m), 7,89– 7,92 (1H, m)
  • Herstellungsbeispiel 47
    Figure 00610001
  • NMR: (CDCl3) 7,10–7,12 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 15), 7,38–7,40 (1H, m), 7,48–7,55 (3H, m), 7,73–7,65 (1H, m), 7,81–7,84 (1H, m), 7,92 (2H, m), 8,64 (2H, s)
  • Herstellungsbeispiel 48
  • NMR: (CDCl3) 7,98 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,50–7,70 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 2,46 (s, 3H)
  • Figure 00610002
  • Herstellungsbeispiel 49
    Figure 00620001
  • NMR: (CDCl3) 7,90 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40–7,55 (m, 4H), 7,20–7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (q, 4H), 1,00 (t, 6H)
  • Herstellungsbeispiel 50
    Figure 00620002
  • NMR: (CDCl3) 2,92 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,42 (1H, m), 6,80–6,88 (1H, m), 6,99–7,06 (1H, m), 7,12–7,20 (2H, m) 7,34–7,42 (1H, m), 7,56–7,72 (4H, m), 7,88–7,96 (1H, m), 8,56 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 51
  • 6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,136 g, 1,0 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (10 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-2-methyl-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on (0,134 g, 0,5 mmol), Essigsäureanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0,191 g, 1,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Sobald das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt war, wurde es mit Wasser verdünnt. Das gebildete Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, und die gebildete Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,04 g (21%) 6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 211–212°C: NMR δ 7,91 (dd, J = 3, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,75 (dd J = 5, 9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3, 9 Hz, 1H), 7,24 (sym m, 3H), 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H)
  • Herstellungsbeispiel 52
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,133 g, 0,98 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (7 ml zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,14 g, 0,49 mmol), Essigsäureanhydrid (0,138 ml, 1,46 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0,185 g, 1,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Sobald das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt war, wurde es mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, und die gebildete Chloroformschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,16 g (57%) 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 231–232°C: NMR δ 7,87–7,84 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 4, 8, 9 Hz, 1H), 7,63–7,61 (m, 1H), 7,52–7,47 (m, 3H), 7,38–7,35 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H). Analyse berechnet für C20H13ClFN3OS: C, 60,45; H, 3,27; N, 10,58. Gefunden: C, 59,68; H, 3,17; N, 10,44.
  • Herstellungsbeispiel 53
  • 2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluor-phenyl)-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,106 g, 0,78 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (6 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-3-(2-fluor-phenyl)-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,108 g, 0,39 mmol), Essigsäureanhydrid (0,111 ml, 1,18 mmol) und 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd (0,280 g, 1,18 mmol in 4 ml Dioxan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt, und danach wurde das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Das Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, und die gebildete Chloroformschicht wurde mit wässriger Bisulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wo bei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,051 g (31%) 2-[2-(2-Dimethylaminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-fluor-phenyl)-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 163–165°C: NMR δ 7,90 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 6,74 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,48 (br s, 5H), 1,58 (br s, 3H). Analyse berechnet für C22H18F2N4OS·0,75 H2O: C, 60,34; H, 4,46; N, 12,80. Gefunden: C, 60,37; H, 4,38; N, 12,39.
  • Herstellungsbeispiel 54
  • 3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,150 g, 1,1 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (5 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,182 g, 0,55 mmol), Essigsäureanhydrid (0,156 ml, 1,65 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0,209 g, 1,65 mmol in 3 ml Dioxan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Sobald das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt war, wurde es mit Wasser verdünnt. Das gebildete Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,116 g (52%) 3-(2-Brom-phenyl)-6-fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 233–234°C: NMR δ 7,96–7,90 (m, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,77–7,75 (m, 2H), 7,55–7,53 (m, 2H), 7,46–7,38 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,60 (d, J = 15 Hz), 1H), 2,61 (s, 3H). Analyse berechnet für C20H13BrFN3OS·0,5H2O: C, 53,22; H, 3,10; N, 9,31. Gefunden: C, 53,07; H, 2,93; N, 9,25.
  • Herstellungsbeispiel 55
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (0,136 g, 1,0 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (10 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,135 g, 0,50 mmol), Essigsäureanhydrid (0,141 ml, 1,5 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (0, 191 g, 1, 5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Sobald das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde es mit Wasser verdünnt. Das gebildete Gemisch wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein wachsartiger lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 0,139 g (73%) 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 219–221°C: NMR δ 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H). Analyse berechnet für C20H14ClN3OS·0,5 H2O: C, 61,85; H, 3,87; N, 10,82. Gefunden: C, 61,83; H, 3,75; N, 10,55.
  • Herstellungsbeispiel 56–68
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden durch im Wesentlichen die gleichen Verfahren wie durch die Herstellungsbeispiele 51–55 als Beispiel angegeben hergestellt.
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Herstellungsbeispiel 69
  • 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid (7,7 g, 50 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Ethylbrompyruvat (6,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Weiteres Ethylbrompyruvat (3,2 ml für insgesamt 75 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und unter Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (120 g) gereinigt. Die Elution erfolgte wie folgt: 2% Methanol/Chloroform, 200 ml, Vorlauf; 10% Methanol/Chloroform, 75 ml, nichts 750 ml, 10,7 g (100%) Ethyl-2-dimethylaminomethyl thiazol-4-carboxylat als klares gelbes Öl, das zeigte: NMR 8,07 (d, J = 1, 4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H). Das Material war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Zu einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (4,5 g, 119 mmol) in eiskaltem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-carboxylat (8,5 g, 39,7 mmol in 40 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise während 40 min unter Beibehalten einer Innentemperatur von 5–10°C gegeben. Das Gemisch wurde in diesem Temperaturbereich 90 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (30 ml) vorsichtig gequencht. Die gebildete graue Aufschlämmung wurde 15 min gerührt und über Celite filtriert. Der Pfropfen wurde mit Ethylacetat gut gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengen dieser organischen Lösung ergab 4,2 g (62%) 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol als bernsteinfarbenes Öl, das zeigte: NMR δ 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (br s, 1H), 2,32 (s, 6H). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol (4,2 g, 27,3 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde mit Dess-Martin-Reagenz (14,5 g, 34,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiteres Dess-Martin-Reagenz (2,9 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumthiosulfat (100 ml) gequencht, und der pH-Wert des gebildeten Gemischs wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 10 eingestellt. Das zweiphasige Gemisch wurde filtriert. Die Phasen wurden ausgehend von dem Filtrat getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (50 × 130 mm) unter Elution zunächst mit Chloroform (200 ml) und dann 2% Methanol/ Chloroform gereinigt, wobei 25-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 51–80 wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,9 g eines milchigen gelben Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde mit 50%igem etherischem Chloroform verrieben, und ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 2,6 g (62%) 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd als gelbes Öl erhalten wurden.
    NMR δ 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,36 (s, 6H). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 70
  • 2-Methyloxazol-4-carboxaldehyd
  • Ethyl-2-methyloxazolin-4-carboxylat wurde gemäß dem veröffentlichen Verfahren hergestellt (Heterocycles 1976, 4, 1688)
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-methyloxazolin-4-carboxylat (6,28 g, 40 mmol) in Benzol (300 ml) bei Umgebungstemperatur wurden Kupfer(I)-bromid (6,31 g, 44 mmol) und dann Kupfer(II)-acetat (7,99 g, 44 mmol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde tert-Butyl-perbenzoat (11,4 ml, 60 mmol) tropfenweise während 15 min gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde leicht handwarm erwärmt. Das schwarze Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und über einen Celite-Pfropfen filtriert (Spülen mit Ether). Das Filtrat wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der lohfarbene Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (80 g) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Nach einem Vorlauf von 100 ml wurden 20-ml-Fraktionen gewonnen. Die Fraktionen 11–22 wurden gewonnen und eingeengt, wobei 4,27 g (69%) Ethyl-2-methyloxazol-4-carboxylat als gelbes Öl erhalten wurde, das zeigte: NMR δ 8,04 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (s,3H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von Ethyl-2-methyloxazol-4-carboxylat (0,31 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf –65°C gekühlt und tropfenweise während 15 min mit Diisobutylaluminiumhydrid (4,1 ml einer 1N Lösung in Toluol, 4,1 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und vorsichtig durch Zugabe von Methanol (2 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur zurückgebracht und mit Wasser (0,18 ml) und anschließend Natriumfluorid (1,68 g) versetzt. Dieses Gemisch wurde 30 min gerührt, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und unter Azeotropbildung mit Chloroform behandelt, wobei 0,215 g (96%) 4-Hydroxymethyl-2-methyloxazol als blassgelbes Öl erhalten wurde, das zeigte: NMR δ 7,45 (s, 1H), 4,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,42 (s, 3H).
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-methyloxazol (0,79 g, 6,99 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Dess-Martin-Reagenz (8,9 g, 20,97 mmol) behandelt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumthiosulfat gequencht und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit gesättigter wässrigem Bicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen weißen Feststoff eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 0,541 g (69%) 2-Methyloxazol-4-carboxaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten wurde, der zeigte: NMR δ 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,52 (2, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 71–87
  • Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 71–87 wurden nach zu den von Herstellungsbeispiel 1 analogen Verfahren hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Herstellungsbeispiel 88
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl--ethyl)-3H-chinazolin-4-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1,00 g (2,65 mmol) 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-vinyl)-3H-chinazolin-4-on in etwa 100 ml Ethylacetat wurde mit 0,5 g von 10% Pd/C behandelt, und das gebildete Gemisch wurde bei etwa 2 cm Hg 2 h hydriert, wobei an diesem Zeitpunkt die Aufnahme von Wasserstoff aufgehört hatte. Der Katalysator wurde mit Hilfe von Supercel (Filterhilfsstoff) abfiltriert, und das Ethylacetat wurde durch Abdampfen entfernt. Die Rückstände wurden in Diethylether gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von gasförmigem HCl in Diethylether behandelt. Das Produkt fiel unmittelbar aus und wurde 3 h gerührt, und dann durch Filtra tion abgetrennt und in einem Strom von trockenem Stickstoff getrocknet. Das Produkt war 1,15 g (100%) 3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-chinazolin-4-on-hydrochlorid, ein amorpher weißer Feststoff.
  • Herstellungsbeispiel 89
  • 6-Diethylaminomethyl-pyridin-2-carbaldehyd
  • Eine Aufschlämmung von 1500 g 2,6-Dibrompyridin (6,33 mmol, 1,0 Äquiv., MG 236,9) in 12 l(8 Vol.) trockenem IPE wurde über Nacht in einen 22-l-Rundkolben unter einem Stickstoffstreichstrom gehalten. Die Aufschlämmung wurde dann auf –60°C gekühlt und tropfenweise mit 2532 ml n-BuLi (6,33 mmol, 2,5 M in Hexanen, 1,0 Äq.) über einen Zugabetrichter, um die Temperatur bei –60°C zu halten, versetzt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde dann 30 min gerührt. (Die Aufschlämmung wird allmählich dünner.) DC (50 : 50 Hexan/Methylenchlorid) eines Aliquots, das in Methanol gequencht wurde, zeigte nur Spuren von Ausgangsmaterial.
  • Diethylformamid (775 ml, 6,96 mmol, 1,1 Äquiv., MG 101,15, d = 0,908) wurde dann tropfenweise über einen Zugabetrichter mit einer Rate, bei der die Temperatur bei etwa –60°C gehalten wurde, zugegeben. Nach 30 minütigem Rühren wurde die Aufschlämmung auf –10°C erwärmt.
  • In ein 50-l-Gefäß wurden 3 l trockenes THF (2 Vol.) und 1313 ml Diethylamin (12, 7 mmol, 2, 0 Äq., MG 73, 14, d = 0, 707) gegeben. Das 22-l-Reaktionsgemisch wurde in Eimer übertragen und dann in das 50-l-Gefäß übertragen. An diesem Punkt wurden 1475 g Natriumtriacetoxyborhydrid (6,96 mol, 1,1 Äq., MG 211,94) zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 725 ml Eisessig (12,7 mol, 2,0 Äquiv., MG 60, d = 1,05) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde dann mittels DC (95 : 5 Methylenchlorid/Methanol) im Hinblick auf das Verschwinden von Ausgangsmaterial überwacht.
  • Die Reaktionsaufschlämmung wurde durch die Zugabe von 15 l 1N Natriumhydroxid (10 Vol.) zu dem 50-l-Reaktor gequencht. Vorsicht vor einer Gasentwicklung. Der End-pH-Wert betrug etwa 10,5. Die zwei Phasen wurden 60 min gerührt und dann sich auftrennen gelassen. Die organische Schicht wurde mit 3 × 1,5 lWasser gewaschen. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum abgezogen, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde, das über Nacht unter Vakuum gehalten wurde, wobei 1430 g der Titelverbindung (93% der Theorie, roh) erhalten wurden. Dieses Material war von so ausreichender Reinheit, dass es in die nächste Stufe so, wie es ist, überführt werden konnte.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,46–7,48 (m, 2H), 7,26–7,32 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,53 (1, J = 7, 2 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS (M+ + 1)+ = 243.
  • Das Produkt von der obigen Stufe (1430 g, MG 243,15, 5,88 mol, 1,0 Äquiv.) wurde in 0,5 l trockenem IPE gelöst und dann in einen Zugabetrichter überführt. Weitere 12 l (8 Vol.) IPE wurden in einen 22-l-Kolben gegeben. Das System wurde über Nacht mit einem Stickstoffstrom gespült.
  • Der 22-l-Kolben wurde auf –78°C gekühlt und 2470 ml n-BuLi (2,5 M, 6,17 mol, 1,05 Äquiv.) wurden über eine Kanüle in den 22-l-Kolben bei < –60°C gegeben. Die Lösung von CP-457445 wurde tropfenweise zugegeben, um die Temperatur unter –60°C zu halten, und es wurde weitere 30 min gerührt. Eine DC-Analyse eines in Methanol gequenchten Aliquots zeigte, dass das Ausgangsmaterial aufgebraucht war.
  • 478 ml wasserfreies DMF (MG 73,14, d = 0,944, 6,17 mol, 1,05 Äquiv.) wurden mit einer derartigen Rate, dass die Temperatur bei etwa –60°C gehalten wurde, zugegeben. Die Lösung wurde sich auf –20°C erwärmen gelassen. An diesem Punkt wurde das Reaktionsgemisch in einen 50-l-Reaktor in der folgenden Weise gequencht. Die Reaktionslösung wurde langsam zu 980 ml (12 N, 11, 8 mol, 2, 0 Äquiv.) konz. HCl, die auf 7,5 l (5 Vol.) verdünnt wurde, gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 7,5 l Ethylacetat (5 Vol.) extrahiert. Der End-pH-Wert beträgt etwa 10,5. Die vereinigten organischen Schichten wurden filtriert, um teilchenförmiges Material zu entfernen, und unter Vakuum eingeengt.
  • Das Rohöl wurde mit 917 g Natriumbisulfit (MG 104, 8,8 mol, 1,5 Äquiv.) in 15 l (10 Vol.) Wasser und 1,5 l (1 Vol.) IPE behandelt. Das zweiphasige Gemisch wurde 1 h gerührt (pH-Wert etwa 6,5). Das Gemisch wurde mit 985 g Natriumbicarbonat (MG 84, 11,8 mol, 2,0 Äquiv.) behandelt, wobei ein pH-Wert von etwa 8,0 erhalten wurde. Vorsicht vor einer Gasentwicklung! Das Gemisch wurde mit 7,5 l (5 Vol.) Ethylacetat verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Darauf folgten zwei weitere Waschvorgänge mit 7,5 lEthylacetat.
  • Die das Bilsulfitaddukt enthaltende wässrige Schicht wurde mit 7,5 l (5 Vol.) Ethylacetat und anschließend 412 g (MG 40, 10,3 mol, 1,75 Äquiv.) Natriumhydroxid, das in 1,5 l Wasser gelöst war, behandelt. Der pH-Wert wurde, falls notwendig, auf 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zwei weitere Male mit 7,5 l (5 Vol.) Ethylacetat extrahiert. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum abgezogen, wobei 904 g (80% der Theorie) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden. Dieses Material war von so ausreichender Reinheit, dass es direkt in die nächste Stufe überführt werden konnte.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 7,69–7,84 (m, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,58 (q, J = 7, 2 Hz, 4H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H). MS (M + 1)+ = 193.

Claims (17)

  1. (S)-Atropisomer der Formel
    Figure 00860001
    worin R2 eine Phenylgruppe der Formel Ph2 oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet; wobei der sechsgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00860002
    worin "N" Stickstoff ist; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt werden können, wobei i) nur eine Position von "K", "L" und "M" Stickstoff sein kann und ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist wobei der fünfgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00870001
    worin "T" -CH-, N, NH, O oder S ist; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können; wobei (i) nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauerstoff, NH oder Schwefel sein kann; (ii) mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; und (iii) wenn "P" oder "Q" Sauerstoff oder Schwefel ist, dann das jeweilige R15 oder R16 nicht vorhanden ist; wobei Ph2 eine Gruppe der folgenden Formel ist
    Figure 00870002
    R3 Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R5 (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy oder (C1-C6)Alkylthiol bedeutet; R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, CN, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino- (CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)–(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)–(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)–(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-, H-(C=O)–(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-,
    Figure 00880001
    bedeutet; R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R11 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)ALkylthiol, Amino-(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)P-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH32)p-, Di-(C1-C6)alkyl-
    Figure 00880002
    (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)–(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)P-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)–(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)–(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)–(CH2)P-,
    Figure 00880003
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)–(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-, wobei das Piperidin, Pyrrolidin und 3-Pyrrolin der Piperidin-(CH2)P-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Einheiten an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung, vorzugsweise null bis zwei Substituenten tragen kann, optional mit einem Substituenten substituiert sein können, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, (C1-C6) Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)P-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, Di-
    Figure 00890001
    (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)–(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)P-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)–(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)P-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)P-, -CHO, H-(C=O)-
    Figure 00890002
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl- (C=O)-O-(CH2)P-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p- und -CN; R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet; R13 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- oder Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet; R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6) Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6) Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino- (C1-C6)Alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)Alkyl-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; jedes p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von null bis vier bedeutet; s eine ganze Zahl von null bis vier ist; wobei die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin einer der Reste von R5, R6, R7 oder R8 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R5 Fluor, Brom, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Ph2 bedeutet und entweder R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy bedeutet; oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)P-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 Ph2 bedeutet und entweder R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy bedeutet; oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 Heteroaryl bedeutet und das Heteroaryl entweder einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist, bedeutet (d. h. Pyrimidin-2-yl), oder das Heteroaryl einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist, oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind, bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, bedeutet, worin R19 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano bedeutet; oder R15 oder R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, bedeutet; und R14 Wasserstoff, -CHO, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, bedeutet; und R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist, bedeutet; und R14 oder R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(5-diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(6-ethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Brom-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(6-methoxymethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-[2-(4-methyl-pyrimidin-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; (S)-3-(2-Chlor-phenyl)-6-fluor-2-{2-[6-(isopropylamino-methyl)-pyridin-2-yl]ethyl}-3H-chinazolin-4-on; und (S)-6-Fluor-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3-(2-methyl-phenyl)-3H-chinazolin-4-on.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten im Anschluss an eine oder in Folge einer Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophisrher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine zur Behandlung oder Prävention eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  15. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten im Anschluss an eine oder in Folge einer Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten im Anschluss an eine oder in Folge einer Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, die eine zur antagonistischen Wirkung auf den AMPA-Rezeptor wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  17. Verwendung einer zur antagonistischen Wirkung auf den AMPA-Rezeptor wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der ausgewählt ist aus cerebralen Defiziten im Anschluss an eine oder in Folge einer Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit oder Hirnödem, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie.
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