DE69830450T2 - Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen - Google Patents

Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen Download PDF

Info

Publication number
DE69830450T2
DE69830450T2 DE69830450T DE69830450T DE69830450T2 DE 69830450 T2 DE69830450 T2 DE 69830450T2 DE 69830450 T DE69830450 T DE 69830450T DE 69830450 T DE69830450 T DE 69830450T DE 69830450 T2 DE69830450 T2 DE 69830450T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
carbon
ring
formula
nitrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69830450T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69830450D1 (de
Inventor
Bertrand Leo Waterford Chenard
Jr. Willard McKowan Mystic Welch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of DE69830450D1 publication Critical patent/DE69830450D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69830450T2 publication Critical patent/DE69830450T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Atropisomere von 2,3-disubstituierten(5,6)-heteroarylkondensierten Pyrimidin-4-onen der Formel (I), die im Folgenden beschrieben sind, deren pharmazeutisch akzeptable Salze, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und drogen- und alkoholinduzierten Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems.
  • Die Rolle exzitatorischer Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure, als die vorherrschenden Mediatoren der exzitatorischen synaptischen Übertragung im Zentralnervensystem ist bekannt. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges und Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Diese Aminosäuren wirken bei der synaptischen Übertragung primär durch Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Diese Aminosäuren nehmen auch an einer Vielzahl anderer physiologischer Prozesse, wie motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation, sensorische Wahrnehmung und Erkenntnisvermögen, teil.
  • Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren werden in zwei allgemeine Typen eingeteilt. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung von Kationenkanälen in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wurde in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die Depolarisierungswirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kaininsäure (KA) defi niert sind. Der zweite allgemeine Typ ist das G-Protein oder der second-messenger-verknüpfte "metabotrope" Rezeptor exzitatorischer Aminosäuren. Dieser zweite Typ führt bei einer Aktivierung durch die Agonisten Quisqualat, Ibotenat oder trans-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure zu einer verstärkten Phosphoinosoitid-Hydrolyse in der postsynaptischen Zelle. Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung längs exzitatorischer Wege zu vermitteln, sondern nehmen auch an der Modifizierung der synaptischen Verbindung während der Entwicklung und Änderungen der Effizienz der synaptischen Übertragung während des ganzen Lebens teil. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
  • Die übermäßige oder unpassende Stimulierung von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren führt zu Schädigung oder Verlust neuronaler Zellen mittels eines als Exzitotoxizität bekannten Mechanismus. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Prozess die neuronale Degeneration unter einer Vielzahl von Bedingungen vermittelt. Die medizinischen Konsequenzen einer derartigen neuronalen Degeneration machen die Beseitigung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Die Exzitotoxizität exzitatorischer Aminosäuren wurde bei der Pathophysiologie einer Zahl von neurologischen Störungen impliziert. Diese Exzitotoxizität wurde bei der Pathophysiologie von akuten und chronischen neurodegenerativen Zuständen einschließlich von Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Augenschä digung und Retinopathie, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirndefiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation impliziert. Andere neurologische Zustände, die durch eine Glutamatdysfunktion verursacht sind, erfordern eine Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Zustände umfassen Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Opiattoleranz, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischen oder akuten Schmerz, Krämpfe, Retinaneuropathie, Tinnitus und Dyskinesia tardive. Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines AMPA-Rezeptorantagonisten, wird als zur Behandlung dieser Störungen und/oder Verringerung der Menge einer mit diesen Störungen in Verbindung stehenden neurologischen Schädigung verwendbar gehalten. Die Antagonisten eines Rezeptors exzitatorischer Aminosäuren (EAA) werden auch als als Analgetika verwendbar gehalten.
  • Mehrere Untersuchungen zeigten, dass AMPA-Rezeptorantagonisten bei Modellen einer fokalen und globalen Ischämie neuroprotektiv sind. Der kompetitive AMPA-Rezeptorantagonist NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]chinoxalin) wurde als bei der Verhütung einer globalen und fokalen ischämischen Schädigung wirksam berichtet. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Von dem nichtkompetitiven AMPA-Rezeptorantagonist GKYI 52466 wurde gezeigt, dass er in Rattenmodellen einer globalen Ischämie ein wirksames neuroprotektives Mittel ist. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Untersuchungen legen stark nahe, dass die verzögerte neuronale Degeneration bei Hirnischämie eine zumindest teilweise durch eine AMPA-Rezeptoraktivierung vermittelte Glutamatexzitotoxizität umfasst. Daher können sich AMPA-Rezeptorantagonisten als als neuroprotektive Mittel verwendbar erweisen und die neurologischen Folgen einer Hirnischämie bei Menschen verbessern.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Atropisomers der Formel (I)
    Figure 00040001
    worin entweder V, X, Y und Z alle Kohlenstoff bedeuten oder eines derselben Stickstoff bedeutet und die anderen Kohlenstoff bedeuten;
    jeder der Reste von R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio und C(=O)-O-(C1-C6)-Alkyl ausgewählt ist, mit dem Vorbehalt, dass: (a) R1 nicht gleich R5 sein kann, wenn V, X und Z jeweils Kohlenstoff sind; (b) mindestens einer der Reste von R1 und R5 von Wasserstoff verschieden sein muss; und (c) wenn V, X, Y oder Z Stickstoff ist, dann R5, R4, R3 bzw. R2 nicht vorhanden ist;
    der Ring A' einen ankondensierten heteroaromatischen Ring bedeutet, wobei der heteroaromatische Ring ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, wobei der 6-gliedrige heteroaromatische Ring zusammengenommen mit den den beiden Ringen des bicyclischen Systems gemeinsamen Kohlenstoffatomen die Formel
    Figure 00050001
    aufweist, und wobei der 5-gliedrige heteroaromatische Ring zusammengenommen mit den den beiden Ringen des bicyclischen Systems gemeinsamen Kohlenstoffatomen die Formel
    Figure 00050002
    aufweist,
    wobei die Ringpositionen "A", "B", "D" und "E" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine derselben Stickstoff bedeutet;
    wobei die Ringpositionen "F", "G" und "J" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass: (a) wenn mehr als zwei Positionen von "F", "G" oder "J" ein Heteroatom sind, der 5-gliedrige heteroaromatische Ring dann aus der Gruppe von (1,2,3)-Triazol, (1,2,3)-Thiadiazol, (1,2,5)-Thiadiazol und (1,2,5)-Oxadiazol ausgewählt ist; und (b) wenn zwei Positionen von "F", "G" oder "J" Heteroatome sind, nur eines der Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel sein kann;
    wobei die ankondensierten heteroaromatischen Ringe optional unabhängig voneinander an einem der Kohlenstoff- oder Stickstoffatome, die zur Bildung einer weiteren Bindung fähig sind, mit einem Substituenten substituiert sein können, der ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)n-, Di(C1-C6)alkyl-amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl-, -CN, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, Hydroxy, -NO2, R15-C(=O)-, R15-O-C(=O)-, Di(C1-C6)alkyl-N-C(=O)-, (C3-C7)Cycloalkyl und R15-NH-C(=O)- und Phenyl, das optional mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, -CN oder -CF3 substituiert ist;
    R6 Phenyl der Formel Ph1 oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei der 6-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00060001
    aufweist, worin "N" Stickstoff bedeutet; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass nur eine der Positionen von "K", "L" oder "M" Stickstoff sein kann;
    wobei der 5-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00060002
    aufweist, worin die Ringpositionen "P", "Q" und "T" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können; mit dem Vorbehalt, dass nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauer stoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; wobei Ph1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    bedeutet;
    wobei jedes R15 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    jeder Rest von R9, R10 und R11 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthio, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)-Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- CH2)p-, (C3-C7)-Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, (C1-C6)Alkyl(O=C)-NH-(CH2)p-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-N-[(C1-C6)alkyl](CH2)p-, H(O=C)-N-[(C1-C6)Alkyl](CH2)p-, Hydroxy, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)alkyl-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, Amino-(CH2)p-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl- und Cyano ausgewählt ist;
    jeder Rest von R7, R12 und R13 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthio, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)Alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)-Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-N-[(C1-C6)]alkyl(CH2)p, H(O=C)-N-[(C1-C6)Alkyl](CH2)p-, Hydroxy, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, Amino-(CH2)p-, Hydroxy-(C1-C6) alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CHO und Cyano ausgewählt ist;
    jedes R14 Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl bedeutet;
    R16 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- oder Di (C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet;
    R8 Wasserstoff, Cyano, (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    n eine ganze Zahl von null bis 3 bedeutet;
    p eine ganze Zahl von null bis 3 bedeutet; und
    worin die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derartiger Verbindungen.
  • Diese Erfindung betrifft auch Atropisomere und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die als die Atropisomere der obigen Formel I definiert sind, mit dem Vorbehalt, dass, wenn R11 Wasserstoff ist, einer der Reste von R13 und R14 von Wasserstoff verschieden ist.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Atropisomeren der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im Vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter (drug induced) Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, Dyskinesia tardive oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation bei einem Säuger, die eine pharmakologisch wirksame Menge eines Atropisomers der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der Verwendung eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall, Hirn ischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, Dyskinesia tardive oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung oder Prävention durch die Verringerung oder Hemmung der Glutamatneurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder ermöglicht werden kann, die eine pharmakologisch wirksame Menge eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der Verwendung eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, dessen Behandlung durch Verringerung oder Hemmung der Glutamatneurotransmission bewirkt oder ermöglicht werden kann.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schlag anfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, Dyskinesia tardive oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation bei einem Säuger, die eine auf dem AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Durch diese Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, Dyskinesia tardive oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation, bei einem Säuger, das das Verabreichen einer auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Verringerung oder Hemmung der Glutamatneurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder ermöglicht werden kann, die eine auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Verringerung oder Hemmung der Glutamatneurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder ermöglicht werden kann, das das Verabreichen einer auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge eines Atropisomers der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten anderer hier angegebenen Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Prävention der Störung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen dieser Störung oder dieses Zustands. Der hier verwendete Ausdruck "Behand lung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar Vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmakologisch wirksame Menge" bedeutet je nach Fall eine zur Behandlung der angegebenen Störung oder des angegebenen Zustands ausreichende Menge oder eine auf den AMPA-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnen die hier verwendeten Ausdrücke "Halo" und "Halogen" Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Verbindungen der Formel I, worin der ankondensierte Ring A' ein 6-gliedriger Arylheterocyclus ist, umfassen Verbindungen, worin die Ringpositionen A, B, D und E die folgenden jeweiligen Atomkombinationen annehmen:
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel I, worin der ankondensierte Ring A ein 5-gliedriger Arylheterocyclus ist, umfassen Verbindungen, worin die Heteroatomkombinationen die folgenden jeweiligen Atomkombinationen annehmen:
  • Figure 00140001
  • Wenn R6 Heteroaryl bedeutet, ist einem Fachmann üblicher Erfahrung klar, dass Heteroaryl substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin-2-yl, 1,3-Pyrazin-4-yl, 1,4-Pyrazin-2-yl, 1,3-Pyrimidin-2-yl, Pyrrol-2-yl, 1,3-Imidazol-4-yl, 1,3-Imidazol-2-yl, 1,3,4-Triazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3- Oxazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Fur-2-yl, 1,3-Oxazol-5-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl umfasst, wobei das Heteroaryl optional an einem der Atome, das eine weitere Bindung bilden kann, mit bis zu maximal drei Substituenten substituiert sein kann.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen Enantiomeren- und Diastereomerenformen existieren. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I und Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die im Vorhergehenden definiert sind, die diese jeweils enthalten oder verwenden.
  • Aufgrund des Substituenten an der Position "2" und der Carbonylgruppe an der Position "4" in dem Pyrimidin-4-on der Formel I kann der an den Stickstoff an Position "3" gebundene Ring nicht frei rotieren. Diese beschränkte Rotation bedeutet, dass Verbindungen der Formel I in zwei isomeren Formen oder Atropisomeren existieren. Diese Atropisomere können getrennt werden.
  • Diese Erfindung betrifft die Stereoisomere von Verbindungen der Formel I, die Atropisomere sind. Atropisomere sind isomere Verbindungen, die chiral sind, d. h. jedes Isomer ist mit dessen Spiegelbild nicht zur Deckung zu bringen, und die Isomere drehen, wenn sie getrennt sind, polarisiertes Licht gleich, jedoch in entgegengesetzte Richtungen. Atropisomere unterscheiden sich von Enantiomeren insofern, als Atropisomere nicht ein einzelnes asymmetrisches Atom besitzen. Derartige Verbindungen sind Konformationsisomere, die auftreten, wenn die Rotation um eine Einfachbindung im Molekül infolge sterischer Wechselwirkungen mit anderen Teilen des Moleküls verhindert oder stark verlangsamt ist und die Substituenten an beiden Enden der Einfachbindung unsymmetrisch sind. Eine detaillierte Würdigung von Atropisomeren findet sich bei Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101–102 (4. Auflage 1992) und bei Oki, Top. Stereochem., 14, 1–81 (1983).
  • Die fettgedruckten Linien in der obigen Formel I geben an, dass die durch fettgedruckte Linien verbundenen Atome und die daran gebundenen Gruppen sterisch so beschränkt sind, dass sie orthogonal über der Ebene des kondensierten Pyrimidin-4-on-Rings existieren. Diese sterische Beschränkung beruht auf einer Rotationsenergiebarriere, die eine freie Rotation um die Einfachbindung, die den Stickstoff an Position "3" des A' enthaltenden Kerns des bicyclischen Rings mit dem 6-gliedrigen, V, X, Y und Z enthaltenden aromatischen Ring verbindet, verhindert. Diese Erfindung betrifft alle Atropisomere der obigen Formel I sowie die entgegengesetzten Atropisomere aller derartiger Verbindungen, und alle nicht-racemischen Gemische von einem oder mehreren Atropisomeren. Der Ausdruck "Verbindungen der Formel I", der im Folgenden angegeben wird, soll alle Atropisomere dieser Erfindung, d. h. die der obigen Formel I sowie die entgegengesetzten Atropisomere derartiger Verbindungen, und alle nicht-racemischen Gemische von einem oder mehreren Atropisomeren, die aus den in Formel I angegebenen und deren entgegengesetzten Atropisomeren ausgewählt sind, umfassen.
  • Die obige Formel I umfasst Verbindungen, die mit den angegebenen mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope derselben ersetzt sind, identisch sind. Derartige Verbindungen sind als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge bei pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und bei Bindungstests verwendbar. Spezielle Anwendungen in der Forschung umfassen Radioligandenbindungstests, Autoradiographieuntersuchungen und in-vivo-Bindungsstudien.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R1 über der Ebene des bicyclischen, den A-Ring enthaltenden Kerns der Formel I ist.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin der Ring A' Thieno ist, R6 mit einer Methylgruppe substituiertes 2-, 4- oder 5-Thiazolyl ist, R1 Chlor oder Methyl ist, Z Kohlenstoff oder Stickstoff ist und jede der Positionen von V, X und Y Kohlenstoff ist.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin der Ring A' Thieno ist, R6 mit einer Methylgruppe substituiertes 2-, 4- oder 5-Thiazolyl ist, R1 Methyl oder Chlor ist, Z Stickstoff ist und jede der Positionen von V, X und Y Kohlenstoff ist.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin der Ring A' Thieno ist, R6 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl oder 2-Hydroxyphenyl ist, jeder Rest von R2, R3, R4 und R5, falls vorhanden, Wasserstoff ist, und R1 Methyl oder Chlor ist.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin der Ring A' Thieno ist, R6 2-Pyridyl ist, jede Position von V, X und Y Kohlenstoff ist, jeder Rest von R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff ist und R1 Chlor oder Methyl ist.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin der Ring A' Thieno ist, R6 2-Fluorphenyl ist, Z Stickstoff ist, jede Position von V, X und Y Kohlenstoff ist, jeder Rest von R3, R4 und R5 Wasserstoff ist und R1 Chlor oder Methyl ist.
  • Durchgängig werden in dieser Anmeldung die Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    die in Formel I erscheint, und die entgegengesetzten Atropisomere einer derartigen Gruppe gemeinsam als R17 bezeichnet.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren der Reaktionsschemata 1 und 2 hergestellt werden. In den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion sind A', A, B, D, E, F, G, J, K, L, M, P, Q, T, V, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph1, n und p, falls nicht anders angegeben, wie oben für Formel I definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00190001
    Racemat von I
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00200001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel V. Verbindungen der Formel V sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 4-Amino-(1,2)-pyridazin-5-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Het. Chem., 14, 1099 (1977); Aust. J. Chem., 22, 1745 (1969); und J. Het. Chem., 5, 845 (1968) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin "A" eine 4-Amino-(1,2)-pyridazin-3-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Het. Chem., 5, 523 (1968) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 2-Amino-(1,2)-pyridazin-3-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Het. Chem., 5, 523 (1968); und J. Org. Chem., 50, 346 (1995) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 5-Amino-(1,2,3)-thiadiazol-4-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Chem. Berichte, 99, 1618 (1966) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 4-Amino-(1,2,5)-thiadiazol-3-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem., 22, 944 (1979) und Tetrahedron Lett., 2143 (1971) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 4-Amino-(1,2,5)-oxadiazol-3-carbonsäure ist, können nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Heterocycles, 20, 2351 (1983) hergestellt werden. Verbindungen der Formel V, worin A' eine 3-Amino-thiophen-2-carbonsäure ist, können nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in der europäischen Patentveröffentlichung 269295, veröffentlicht am 1. Juni 1988 hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel V kann in ein Acetamid der Formel IV durch Umsetzung derselben mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran und Dioxan.
  • Methylenchlorid ist das bevorzugte Lösemittel. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine (beispielsweise Triethylamin und Tributylamin), Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat. Triethylamin ist bevorzugt. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 35 °C liegen, und sie beträgt vorzugsweise etwa 30 °C. Die Reaktion wird allgemein während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise etwa 3 h durchgeführt.
  • Das Acetamid der Formel IV kann zur Bildung einer Verbindung der Formel III durch Umsetzen desselben mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel cyclisiert werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Acetanhydrid, Phosphorpentoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und Acetylchlorid. Acetanhydrid ist bevorzugt. Beispiele für Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Natrium- oder Kaliumacetat, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluoridetherat. Der bevorzugte Katalysator ist Natriumacetat. Diese Reaktion wird allgemein in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel, wie Dioxan, Toluoldiglyme oder Dichlorethan, durchgeführt. Sie wird vorzugsweise in Dioxan durchgeführt. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 80 °C bis etwa 110 °C liegen. Die Reaktion wird typischerweise während etwa 1 h bis etwa 24 h durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 100 °C während etwa 3 bis 10 h durchgeführt.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel V direkt in eine Verbindung der Formel III durch Umsetzen derselben mit Acetanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Säurekatalysatoren umfassen Essigsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Essigsäure, Toluol und Xylol. Essigsäure ist der bevorzugte Katalysator und das bevorzugte Lösemittel. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 20 °C bis etwa 150 °C während etwa 10 min bis etwa 10 h liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 120 °C während etwa 2 bis 5 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel III, die durch eines der beiden obigen Verfahren gebildet wurde, kann dann mit einem Amin der Formel R17NH2 in einem polaren protischen Lösemittel in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird. Geeignete Säurekatalysatoren umfassen Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure. Geeignete polare protische Lösemittel umfassen Essigsäure, Methanol, Ethanol und Isopropanol. Essigsäure ist der bevorzugte Katalysator und das bevorzugte Lösemittel. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 20 °C bis etwa 117 °C liegen und sie beträgt vorzugsweise etwa 117 °C. Die Reaktion wird allgemein während etwa 1 h bis etwa 24 h ablaufen gelassen. Sie wird vorzugsweise etwa 6 h ablaufen gelassen.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV direkt in eine Verbindung der Formel II durch Umsetzen mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Amin der Formel R17NH2 und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid, wobei Phosphortrichlorid bevorzugt ist. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Lutidin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin und N-Methylmorpholin, wobei Pyridin bevorzugt ist. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Cyclohexan, Benzol und Xylol. Toluol ist das bevorzugte Lösemittel. Unter gewissen Umständen, wenn die vereinigten Reaktionsteilnehmer eine Flüssigkeit sind, kann die Reaktion pur durchgeführt werden. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von etwa 50 °C bis etwa 150 °C während etwa 1 h bis etwa 24 h liegen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 110 °C während etwa 4 h durchgeführt.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel R6CHO in Gegenwart eines Katalysators und eines Dehydratisierungsmittels in einem geeigneten Lösemittel ergibt die entsprechende Verbindung der Formel I. Der Katalysator ist aus Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid und Bortrifluoretherat ausgewählt, und er ist vorzugsweise Zinkchlorid. Das Dehydratisierungsmittel ist aus Acetanhydrid und Propionsäureanhydrid ausgewählt und vorzugsweise Acetanhydrid. Geeignete polare Lösemittel umfassen Essigsäure und Propionsäure. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 60 °C bis etwa 100 °C während etwa 30 min bis etwa 24 h liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 100 °C während etwa 3 h durchgeführt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel II gemäß den in Reaktionsschema 2 erläuterten Verfahren umgewandelt werden. Die so gebildete Verbindung der Formel II kann dann in eine Verbindung der Formel I gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 umgewandelt werden. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel V mit einem Kopplungsreagens, einem Amin der Formel R17NH2 und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel V gebildet wird. Geeignete Kopplungsreagenzien sind diejenigen, die die Carboxylfunktionalität aktivieren, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI) und Diethylphosporylcyanid. Geeignete Basen umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Hydroxybenzotriazol (HBT) und Triethylamin. Dimethylaminopyridin ist bevorzugt. Die Kopplung wird in einem inerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan oder Dimethylformamid, durchgeführt. Das bevorzugte Lösemittel ist Dichlormethan. Die Temperatur dieser Reaktion kann allgemein im Bereich von etwa –30 bis etwa 80 °C liegen, und sie beträgt vorzugsweise etwa 0 bis etwa 25 °C.
  • Die so gebildete Verbindung der Formel VI kann in eine Verbindung der Formel VII durch Umsetzen mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Base, wie einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin oder Tributylamin), Dimethylaminopyridin oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin, in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 35 °C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 30 °C während etwa 3 h umgewandelt werden.
  • Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VII durch Umsetzung mit Triphenylphosphin, einer Base und einem Dialkylazodicarboxylat in einem reaktionsinerten Lösemittel ergibt die entsprechende Verbindung der Formel II. Zur Verwendung in dieser Reaktion geeignete Basen umfassen Pyridin, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin. 4-Dimethylaminopyridin ist bevorzugt. Beispiele für Lösemittel, die verwendet werden können, umfassen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, wobei Dioxan bevorzugt ist. Die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von etwa 25 °C bis etwa 125 °C während etwa 1 h bis etwa 24 h liegen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 100 °C während etwa 8 bis 15 h durchgeführt. Die gebildete Verbindung der Formel II kann dann in die entsprechende Verbindung der Formel I gemäß dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel II können auch nach den Verfahren gemäß der Beschreibung bei Miyashita et al., Heterocycles, 42, 2, 691–699 (1996) hergestellt werden.
  • Die durch die Verfahren der Reaktionsschemata 1 und 2 hergestellten Verbindungen sind racemische Gemische von Atropisomeren. Um die reinen individuellen Atropisomere zu erhalten, müssen die racemischen Gemische getrennt werden. Diese Trennung kann durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule erreicht werden. Beispiele für geeignete chirale Säulen umfassen Chiralpak AD und Chiralcel OA, OB, OC, OD und OK, jedoch können andere chirale Säulen ebenfalls verwendet werden. Mit der passenden chiralen Säule eluieren die individuellen Atropisomere mit unterschiedlichen Retentionszeiten. Das Gewinnen und Einengen des Elutionsmittels von den individuellen Atropisomeren ergibt die reinen Atropisomere.
  • Alternativ kann für racemische Gemische von Atropisomeren, die eine saure oder basische Einheit enthalten, eine chirale Trennung durch die Bildung von Diastereomerensalzen mit optisch reinen Säuren (beispielsweise Weinsäure), wenn das Racemat eine basische Einheit enthält, oder mit optisch reinen Basen (beispielsweise α-Methylbenzylamin), wenn das Racemat eine saure Einheit enthält, erreicht werden. Wiederholte Umkristallisationen dieser Diastereomerensalze ermöglichen die Gewinnung des einzelnen reinen Atropisomers. Das einzelne reine Atropisomer kann direkt als Salz verwendet werden oder neutralisiert werden, wobei die freie Base oder freie Säure des Atropisomers erhalten wird.
  • Für die Atropisomere, die bei Erhitzen racemisiert werden können, kann es möglich sein, eine chirale Trennung dadurch zu bewirken, dass die oben angegebene Umkristallisation des Diastereomerensalzes bei einer Temperatur durchgeführt wird, bei der sich die Atropisomere leicht in einander umwandeln. Unter derartigen Bedingungen kann das gesamte racemische Material zwangsläufig in das gewünschte Atropisomer überführt werden, wenn es aus der Lösung auskristallisiert. Dies ist das bevorzugte Verfahren zur Durchführung der obigen Auftrennung eines chiralen Salzes insofern, als es Ausbeuten nahe 100 % ergibt.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktionen unkritisch. Allgemein werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa 3 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa einer Atmosphäre) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nichtakzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, ohne weiteres hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im Folgenden auch als die aktiven Verbindungen der Erfindung bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und drogen- oder alkoholinduzierten Defiziten verwendbar und wirksame AMPA-Rezeptorantagonisten. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher bei der Behandlung oder Prävention von Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, elektrischen Schlag oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Suchtentzug (wie Alkoholismus und Drogensucht einschließlich von Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, Dyskinesia tardive oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation verwendet werden.
  • Die in-vitro- und in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung bezüglich der antagonistischen Wirkung auf den AMPA-Rezeptor kann durch einem Fachmann üblicher Erfahrung zur Verfügung stehende Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt durch die Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen. Ein anderes Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung erfolgt durch die Blockade der durch die Aktivierung des AMPA-Rezeptors induzierten 45Ca2+-Aufnahme.
  • Ein spezifisches Verfahren zur Bestimmung der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen ist das folgende. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung bezüglich der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen bei Mäusen kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Dieser Test prüft die Fähigkeit von Verbindungen zur Blockierung von Anfällen und Tod, die durch PTZ hervorgerufen werden. Die ermittelten Messgrößen sind die Latenz für clonische und tonische Anfälle und Tod. ID50-Werte werden auf der Basis des prozentualen Schutzes bestimmt.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14 – 16 g bei der Ankunft und 25 – 35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Subjekte für diese Experimente. Die Mäuse werden zu dreizehnt pro Käfig unter Standardlaborbedingungen mit einem Beleuchtungszyklus L:D/7 Uhr:19 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten gehalten. Futter und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelvehikel hängen von der Verbindungslöslichkeit ab, doch erfolgt das Screening typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E:D:S/5:5:90 (5 % Emulphor, 5 % DMSO und 90 % Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die Mäuse erhalten die Testverbindungen oder Vehikel (i.p., s.c. oder p.o) verabreicht und werden in Gruppen von fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nach diesen Injektionen erhalten die Mäuse eine Injektion von PTZ (i.p., 120 mg/kg) und werden in individuelle Plexiglaskäfige gesetzt. Die während dieser 5-minütigen Testperiode ermittelten Messgrößen sind: (1) Latenz für clonische Anfälle, (2) Latenz für tonische Anfälle und (3) Latenz für Tod. Behandlungsgruppen werden mit den mit Vehikel behandelten Gruppen durch Kruskal-Wallis-Anova und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen. Der prozentuale Schutz wird für jede Gruppe (Zahl der Subjekte, die keinen Anfall oder Tod zeigen, was durch eine Punktezahl von 300 s angezeigt wird) bei jeder Messgröße berechnet. Die ID50-Werte werden durch Probitanalyse (Biostat) bestimmt.
  • Ein anderes Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen ist die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen auf die motorische Koordination bei Mäusen. Diese Aktivität kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14 – 16 g bei der Ankunft und 25 – 35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Subjekte für diese Experimente. Die Mäuse werden zu dreizehnt pro Käfig unter Standardlaborbedingungen mit einem Beleuchtungszyklus L:D/7 Uhr:19 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten gehalten. Futter und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelvehikel hängen von der Verbindungslöslichkeit ab, doch erfolgt das Screening typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E:D:S/5:5:90 (5 % Emulphor, 5 % DMSO und 90 % Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die bei diesen Untersuchungen verwendete Apparatur besteht aus einer Gruppe von fünf Drahtnetzquadraten von 13,34 × 13,34 cm, die an Stahlstäben von 11,43 cm aufgehängt sind, die mit einem Stab von 165,1 cm verbunden sind, der sich 38,1 cm über den Labortisch erhebt. Diese Drahtnetzquadrate können auf den Kopf gestellt werden.
  • Die Mäuse erhalten Testverbindungen oder Vehikel (i.p., s.c. oder p.o) verabreicht und werden in Gruppen von fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorgegebenen Zeitpunkt nach diesen Injektionen werden die Mäuse oben auf die Drahtnetzquadrate gesetzt und so umgeschnippt, dass sie kopfüber hängen. Während des einminütigen Tests werden Mäuse mit 0 be wertet, wenn sie vom Sieb abfallen, mit 1 bewertet, wenn sie kopfüber hängen, oder mit 2 bewertet, wenn sie auf die Oberseite klettern. Behandlungsgruppen werden mit den mit Vehikel behandelten Gruppen mit Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Blockade der durch die Aktivierung des AMPA-Rezeptors induzierten 45Ca2+-Aufnahme wird im Folgenden beschrieben.
  • Neuronale Primärkulturen
  • Primärkulturen von Rattenkleinhirngranulaneuronen werden gemäß der Beschreibung bei T. N. Parks, L. D. Artman, N. Alasti und E. F. Nemeth, Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13–22 (1991) hergestellt. Nach diesem Verfahren werden Kleinhirne aus 8 Tage alten CD-Ratten entfernt, in Stücke von 1 mm zerkleinert und 15 min bei 37 °C in einer 0,1 % Trypsin enthaltenden, von Calcium und Magnesium freien Tyrode-Lösung inkubiert. Das Gewebe wird dann unter Verwendung einer Pasteur-Pipette mit einer feinen Bohrung verrieben. Die Zellsuspension wird auf mit Poly-D-lysin beschichtete 96-Vertiefungen-Gewebekulturplatten mit 105 Zellen pro Vertiefung plattiert. Das Medium besteht aus Minimal Essential Medium (MEM) mit Earle-Salzen, 10 % hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum, 2 mM L-Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten pro ml) und 25 mM KCl. Nach 24 h wird das Medium durch frisches Medium, das 10 mM Cytosin arabinosid zur Hemmung der Zellteilung enthält, ersetzt. Die Kulturen sollten mit 6 – 8 DIV verwendet werden.
  • Durch Aktivierung des AMPA-Rezeptors induzierte 45Ca2+-Aufnahme
  • Die Wirkungen von Arzneimitteln auf eine durch die Aktivierung des AMPA-Rezeptors induzierte 45Ca2+-Aufnahme kann in Rattenkleinhirngranulazellkulturen geprüft werden. Kulturen in 96-Vertiefungen-Platten werden etwa 3 h in serumfreiem Medium und dann 10 min in einer Mg2+-freien ausgeglichenen Salzlösung (in mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0,33 NaH2PO4, 1,8 CaCl2, 22,0 Glucose und 10,0 HEPES bei pH 7,4), die 0,5 mM DTT, 10 μM Glycin und Arzneimittel mit 2X Endkonzentration enthält, vorinkubiert. Die Reaktion wird durch die rasche Zugabe eines gleichen Volumens der ausgeglichenen Salzlösung, die 100 mM des AMPA-Rezeptorantagonisten Kaininsäure und 45Ca2+ (endgültige spezifische Aktivität 250 Ci/mmol) enthält, gestartet. Nach 10 min bei 25 °C wird die Reaktion durch Absaugen der 45Ca2+ enthaltenden Lösung und fünfmaliges Waschen der Zellen in einer eiskalten ausgeglichenen Salzlösung, die kein zugesetztes Calcium und 0,5 mM EDTA enthält, gestoppt. Die Zellen werden dann durch Inkubation in 0,1 % Triton-X100 über Nacht lysiert, und die Radioaktivität in dem Lysat wird dann bestimmt. Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, hatten IC50-Werte von weniger als 5 mM.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, transdermalen (beispielsweise als Pflaster), intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (bei spielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch einschlägig bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt wurden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion einschließlich der Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können die Formen von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung üblicherweise in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraypräsentation aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, geliefert. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der druckbeaufschlagte Behälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung der Erfindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einem Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis für die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (beispielsweise Schlaganfall) beträgt 0,01 bis 50 mg/kg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (beispielsweise Schlaganfall) bei dem durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols 20 mg bis 1000 mg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 mg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle NMR-Daten wurden mit 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform, falls nicht anders angegeben, aufgezeichnet und sind in parts per million (d) angegeben und auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösemittels bezogen. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden in trockener Glasware mit trockenen Lösungsmitteln unter einer inerten Atmosphäre in vorteilhafter Weise und zur Maximierung der Ausbeute durchgeführt. Alle Reaktionsgemische wurden, falls nicht anders angegeben, mit einem magnetischen Rührstäbchen gerührt. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von Chemical-Impact-Bedingungen erhalten. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezeichnet 20 – 25 °C. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
  • Beispiel 1
  • 3-(2-Methyl-phenyl)-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Kristallwasserfreies Zinkchlorid (7,0 g, 51,4 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (100 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 2-Methyl-3-(2- methylphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on (7,0 g, 27,34 mmol, Herstellungsbeispiel 2), Acetanhydrid (7,7 ml, 82,0 mmol) und 2-Fluorbenzaldehyd (8,6 ml, 10,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde abfiltriert, wobei eine geringe Menge Produkt, das ausgefallen war, erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein senffarbener Feststoff zurückblieb. Dieses Material wurde zu dem Produkt, das zuvor gesammelt worden war, gegeben, und das vereinigte Material wurde auf Silicagel (60 × 185 mm) unter Elution mit 25 – 40 Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert, wobei 5,06 g (51 %)
    3-(2-Methyl-phenyl)-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
    Fp 220 – 221 °C; 1H NMR δ 8,03 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 – 7,37 (m, 4H), 7,25 – 7,10 (m, 3H), 7,07 – 6,99 (m, 2H), 6,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H). Analyse berechnet für: C21H15FN2OS: C, 68,76; H, 4,23; N, 7,64. Gefunden: C, 68,89; H, 4,16; N, 7,72.
  • Beispiel 2
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einem Gemisch aus geschmolzenem Zinkchlorid (0,35 g, 2,56 mmol) und Dioxan (15 ml), 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on (0,344 g, 1,24 mmol, Herstellungsbeispiel 3) und Acetanhydrid (0,35 ml, 3,73 mmol) wurde 2-Fluorbenzaldehyd (0,39 ml, 3,73 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Was ser verdünnt. Das zweiphasige Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, bis die wässrige Schicht basisch blieb. Die Phasen wurden filtriert, wobei ein unlöslicher Rückstand entfernt wurde, und dann getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Rückstand zurückblieb. Dieses Material wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Hexan verdünnt, bis sich ein Niederschlag (0,153 g, 32 %) von 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als gelber Feststoff bildete.
    Fp 215 – 216 °C; 1H NMR δ 8,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65 – 7,61 (m, 1H), 7,51 – 7,40 (m, 2H), 7,39 – 7,36 (m, 1H), 7,29 – 7,22 (m, 2H), 7,08 – 7,00 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,5 Hz, 1H). Analyse berechnet für: C20H12FClN2OS: C, 62,75; H, 3,14; N, 7,32. Gefunden: C, 62,45; H, 3,14; N, 7,40.
  • Beispiel 3
  • 3-(2-Methyl-phenyl)-2-[2-pyrid-2-yl-vinyl]-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einem Gemisch aus geschmolzenem Zinkchlorid (2,13 g, 15,6 mmol) und Dioxan (75 ml), 2-Methyl-3-(2-methylphenyl)-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on (2,0 g, 7,81 mmol, Herstellungsbeispiel 2) und Acetanhydrid (2,2 ml, 23,4 mmol) wurde 2-Pyridincarboxaldehyd (2,2 ml, 23,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieses Material wurde auf Silicagel (45 × 125 mm) flashchromatographiert. Die Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan entfern te eine nicht gewogene Verunreinigung. Die fortgesetzte Elution mit 40 % Ethylacetat/Hexan ergab einen klebrigen gelben Schaum. Der Schaum wurde mit 5 % Ethylacetat/Hexan verrieben, wobei 1,9 g (70 %) 3-(2-Methyl-phenyl)-2-[2-pyrid-2-yl-vinyl]-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als gelber Feststoff erhalten wurden.
    Fp 203 °C; 1H NMR δ 8, 47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 7,26 – 7,12 (m, 3H), 6,89 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H). Analyse berechnet für C20H15N3OS: C, 69,36; H, 4,62; N, 12,14. Gefunden: C, 69,10; H, 4,50; N, 12,19.
  • Beispiel 4
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden alle durch im Wesentlichen das gleiche Verfahren, das in den Beispielen 1 – 3 als Beispiel angegeben wurde, hergestellt.
  • Figure 00380001
  • Tabelle 1
    Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Beispiel 5
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 wurden durch im Wesentlichen die gleiche Methodik, die in den Beispielen 1 – 3 beschrieben ist, mit Ausnahme der Verwendung der Produkte der Herstellungsbeispiele 15 und 17 in den Reaktionen hergestellt.
  • Figure 00460002
  • Tabelle 2
    Figure 00460003
  • Figure 00470001
  • Beispiel 6
  • 2-[2-(2-Fluorphenyl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-pteridin-4-on
  • Ein Gemisch aus geschmolzenem Zinkchlorid (0,17 g, 1,25 mmol), Dioxan (15 ml), 2-Methyl-3-(2-methyl-phenyl)-3H-pteridin-4-on (0,174 g, 0,69 mmol, Herstellungsbeispiel 8) und 2-Fluorbenzaldehyd (0,22 ml, 2,07 mmol) und Acetanhydrid (0,195 ml, 2,07 mmol) wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und eingeengt. Das verbliebene Material wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Schichten wurden sorgfältig geschüttelt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (0,75 × 4 inch) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: 50 % Ethylacetat/Hexan (300 ml), Vorlauf; 60 % Ethylacetat/Hexan (400 ml). 2-[2-(2-Fluorphenyl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-pteridin-4-on (0,137 g, 55 %) wurde als gelber kristalliner Feststoff isoliert. Eine Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Fp >250 °C; 1H NMR δ 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8, 80 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,54 – 7,40 (m, 3H), 7,35 – 7, 20 (m, 3H), 7,15 – 6,98 (m, 2H), 6,49 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H). Analyse berechnet für Ca21H15FN4O: C, 70,38; H, 4,22; N, 15,63. Gefunden C, 70,07; H, 4,21; N, 15,78.
  • Beispiel 7
  • Die Verbindungen in Tabelle 3 wurden im Wesentlichen gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 ausgehend von dem Produkt von entweder Herstellungsbeispiel 8 oder Herstellungsbeispiel 11 hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Beispiel 8
  • 2-[2-(2-Fluorphenyl)-vinyl]-3-o-tolyl-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1 – 3 aus dem Produkt von Herstellungsbeispiel 20 hergestellt.
    Fp 211 – 211,55 °C; 1H NMR δ 9,26 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1h), 8,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54 – 7,48 (m, 3H), 7,46 – 7,15 (m, 3H), 7,13 – 7,00 (m, 2H), 6,47 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Analyse berechnet für C22H16FN3O·0,125 H2O: C, 73,47; H, 4,55; N, 11,68. Gefunden C, 73,35; H, 4,49; N, 11,66.
  • Beispiel 9
  • 3-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlor-phenyl)-2-[2-pyrid-2-yl-vinyl)-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on (0,12 g, 0,33 mmol), Ethanol, 10 ml), Ameisensäure (0,55 ml, 14,8 mmol) und 10 % Palladium-auf-Kohle (0,12 g) wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und mit Ethanol und Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde über Celite® (Marke) filtriert, und der Pfropfen wurde mit Ethylacetat und Wasser gespült. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,094 g 3-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-thieno-[3,2-d] pyrimidin-4-on als lohfarbener Film erhalten wurden. Das Material wurde in Dioxan (3 ml) gelöst und mit mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ether behandelt. Der Feststoff wurde gewonnen und als 0,094 g gewogen. Der Feststoff wurde in Wasser aufgenommen, eingeengt und durch Suspendieren des Produkts in Chloroform und dreimaliges Einengen azeotrop getrocknet, wobei 3-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on-hydrochlorid (0,038 g, 31 %) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp 136 °C. Analyse berechnet für C19H14ClN3OS·HCl·1,5 H2O: C, 52,13; H, 4,11; N, 9,15. Gefunden C, 51,96; H, 3,78; N, 9,27.
  • Beispiel 10
  • Die Verbindungen in Tabelle 4 wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 hergestellt.
  • Tabelle 4
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Beispiel 11
  • Die Verbindungen in Tabelle 5 wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 hergestellt.
  • Tabelle 5
    Figure 00540002
  • Figure 00550001
  • Beispiel 12
  • 5-(2-Pyridin-2-yl-vinyl)-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3,]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einem Gemisch aus geschmolzenem Zinkchlorid (0,551 g, 4,04 mmol) und Dioxan (20 ml) wurden 5-Methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on (0,488 g, 2,02 mmol), 2-Pyridincarboxaldehyd (0,58 ml, 6,06 mmol) und Acetanhydrid (0,57 ml, 6,06 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h auf 70 °C erhitzt, gekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde bei vermindertem Druck entfernt und die erhaltene schwarze Flüssigkeit wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (1,5 g) wurde auf Silicagel (50 g) flashchromatographiert. Die Elution mit 50 % und 60 % Ethylacetat/Hexan ergab 5-(2-Pyridin-2-yl-vinyl)-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3,]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on (0, 023 g, 3, 5 %).
    1H NMR δ 9,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,70 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 – 7,00 (m, 4H), 6,80 (t, J = 8,2 Hz, 1H) 6,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); MS m/e = 330. Das Produkt wurde mit Chlorwasserstoff (HCl) in Dioxan behandelt, wobei das Hydrochloridsalz gebildet wurde, das einen Schmelzpunkt (Fp) von 80 – 85 °C hatte.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 3-Acetamidothiophen-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (10 g, 0,0637 mol) und Triethylamin (10,3 g, 0,102 mol) in Methylenchlorid wurde tropfenweise Acetylchlorid (8,0 g, 0,102 mol in 10 ml Methylenchlorid) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Ge misch wurde mit Wasser gequencht und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 14,0 g von gelbem festen Produkt erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung zur Umsetzung geeignet war.
    1H NMR δ 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,20 (s, 3H); MS m/e = 199.
  • Das Produkt wurde zu 200 ml von 10 % methanolischem Kaliumhydroxid gegeben und 4 h auf 60 – 65 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Ether extrahiert und dann mit 6N Salzsäure (HCl) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 9,5 g (80 %) 3-Acetamidothiophen-2-carbonsäure als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp 212 – 213 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 2-Methyl-3-(2-methylphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einem Gemisch von 3-Acetamidothiophen-2-carbonsäure (15,1 g, 75,67 mmol) und Natriumacetat (6,45 g, 78,6 mmol) in Dioxan (200 ml) wurde Acetanhydrid (71 ml, 75,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 15,1 g 2-Methyl-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-on als braunes Öl, das langsam fest wurde, zurückblieben.
    1H NMR δ 7,78 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H); MS m/e = 167. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2-Methyl-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-on (12,7 g, 76 mmol) und o-Toluidin (16,2 ml, 152 mmol) wurden in Essigsäure (175 ml) vereinigt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat behandelt, bis die wässrige Schicht basisch war, und die Phasen wurden dann getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein schwarzes Öl zurückblieb. Dieser Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (60 × 200 mm) gereinigt. Die Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan ergab 16,2 g eines unreinen Produkts und 3 g eines nicht-cyclisierten Diamidbiprodukts. Das unreine Produkt wurde ein zweites Mal wie oben, jedoch mit einer Elution mit 10 % und 15 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Auf diese Weise wurden 9,2 g (47 %) 2-Methyl-3-(2-methylphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als hellgelber Feststoff isoliert.
    1H NMR δ 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,39 – 7,30 (m, 3H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • 2-Methyl-thieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-on (1,67 g, 10 mmol) und o-Chloranilin (2,1 ml, 20 mmol) wurden in Essigsäure (20 ml) vereinigt und 4,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ver teilt. Das zweiphasige Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat behandelt, bis die wässrige Schicht basisch war, und die Phasen wurden dann getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Dieser Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (30 × 150 mm) gereinigt. Die Elution mit 10 % und 20 % Ethylacetat/Hexan ergab 1,42 g (51 %) 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, das als braunes Öl isoliert wurde, das beim Stehenlassen fest wurde.
    Fp 118 – 121 °C; 1H NMR δ 7,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,46 – 7,43 (m, 2H), 7,33 – 7,29 (m, 2H), 2,20 (2, 3H); MS m/e = 276.
  • Herstellungsbeispiel 4
  • 2-Methyl-3-(2-chlorpyrid-3-yl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einem Gemisch aus Pyridin (4 ml), 3-Amino-2-chlorpyridin (0,514 g, 4 mmol) und 3-Acetamidothiophen-2-carbonsäure (0,370 g, 4 mmol) wurde Phosphortrichlorid (0,02 ml, 2,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 105 °C erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem grünlich-braunen Öl eingeengt. Dieser Rückstand wurde auf Silicagel (20 × 120 mm) unter Elution mit 20 – 40 Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert, wobei 0,350 g (63 %) 2-Methyl-3-(2-chlorpyrid-3-yl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als gelber Schaum erhalten wurden.
    1H NMR δ 8,58 – 8,56 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 – 7,71 (m, 1H), 7,50 – 7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H); MS m/e 277.
  • Herstellungsbeispiel 5
  • 2-Methyl-3-(2-bromphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einem Gemisch von Pyridin (6 ml), 2-Bromanilin (1,03 g, 6 mmol) und 3-Acetamidothiophen-2-carbonsäure (0,555 g, 3 mmol) wurde Phosphortrichlorid (0,03 ml, 3,45 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 105 °C erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Chloroform und Wasser verteilt (ein unlöslicher Niederschlag wurde durch Filtration entfernt). Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem mattgelben Film eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (30 × 125 mm) unter Elution mit 15 – 25 % Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert, wobei 0,411 g (47 %) 2-Methyl-3-(2-bromphenyl)-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on als gelber Schaum erhalten wurden.
    1H NMR δ 7,76 – 7,55 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,05 (m, 3H), 2,10 (s, 3H); MS m/e = 320 und 322.
  • Herstellungsbeispiel 6
  • 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure-o-toluamid
  • Ein Gemisch von 3-Aminopyrazincarbonsäure (5,0 g, 35,94 mmol), Methylenchlorid (110 ml), 4-Dimethylaminopyridin (10,98 g, 89,85 mmol), o-Toluidin (4,22 ml, 39,53 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,27 g, 43,13 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Diese organische Phase wurde mit 1N Lithiumchlorid (LiCl), Wasser und Kochsalzlö sung extrahiert, über Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (2,75 × 4 inch) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: Hexan (300 ml), nichts; 20 % Ethylacetat/Hexan (500 ml), nicht gewogenes zurückgewonnenes o-Toluidin; 20 Ethylacetat/Hexan (1000 ml) und 30 % Ethylacetat/Hexan (2000 ml), 4,79 g (58 %) 3-Aminopyrazin-2-carbonbsäure-o-toluamid als gelber kristalliner Feststoff.
    Fp 135 – 137 °C; 1H NMR δ 9,80 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33 – 7,23 (m, 2H), 7,10 (dt, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 7
  • 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-o-toluamid
  • Ein Gemisch von 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure-o-toluamid (1,0 g, 4,39 mmol) und Acetanhydrid (12 ml) wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit heißem Ethylacetat verrieben. Die Ethylacetataufschlämmung wurde gekühlt und das Produkt wurde gewonnen und mit Ether gespült, wobei 0,893 g (76 %) 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-o-toluamid erhalten wurden.
    1H NMR δ 11,88 (br s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 – 7,24 (m, 2H), 7,20 – 7,11 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 8
  • 2-Methyl-3-(2-methylphenyl)-3H-pteridin-4-on
  • Zu einem Gemisch von 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-o-toluamid (1,0 g, 3,70 mmol), Triphenylphosphin (2,91 g, 11,1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,045 g, etwa 10 Mol-%) in Dioxan (45 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (1,75 ml, 11,1 mmol) über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (2,25 × 4 inch, in Hexan gepackt) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: 20 % – 80 % Ethylacetat/Hexan, Vorlauf; 85 % Ethylacetat/Hexan (1000 ml), 0,71 g (76 %) 2-Methyl-3-(2-methylphenyl)-3H-pteridin-4-on, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
    Fp 186 – 187 °C; 1H NMR δ 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8, 83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51 – 7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 9
  • 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid
  • Ein Gemisch von 3-Aminopyrazincarbonsäure (7,0 g, 50,32 mmol), Methylenchlorid (60 ml), Dimethylformamid (40 ml), 4-Dimethylaminopyridin (15,37 g, 126 mmol), 2-Chloranilin (5,82 ml, 55,35 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (11,58 g, 60,38 mmol) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 1N Lithiumchlorid gemischt. Der Niederschlag, der gebildet wurde, wurde abfiltriert und mit 1N Lithiumchlorid, Ethylacetat und Ether gespült und dann luftgetrocknet, wobei 6,22 g (50 %) 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid als flaumige gelbe Kristalle erhalten wurden.
    Fp 177 – 179 °C; 1H NMR δ 10,47 (brs, 1H), 8,52 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 10
  • 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid
  • Ein Gemisch aus 3-Aminopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid (4,0 g, 16,1 mmol) und Acetanhydrid (25 ml) wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (2,25 × 4 inch) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: Hexan (200 ml) und 25 % Ethylacetat/Hexan (500 ml), Vorlauf; 40 % Ethylacetat/Hexan (700 ml), 0,69 g eines nicht identifizierten Materials; 40 % Ethylacetat/Hexan (200 ml) und 60 % Ethylacetat/Hexan (500 ml), 0,836 g (18 %) 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid.
    Fp 194 – 196 °C; 1H NMR δ 11,70 (br s, 1H), 10,65 (br s, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,5, 10 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 1,5, 9 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 11
  • 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-pteridin-4-on
  • Zu einem Gemisch von 3-Acetamidopyrazin-2-carbonsäure-2-chlorphenylamid (0,816 g, 2,81 mmol), Triphenylphosphin (2,21 g, 8,43 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,034 g, 0,28 mmol) in Dioxan (35 ml) wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (1,33 ml, 8,43 mmol) über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (1,5 × 5 inch, in Hexan gepackt) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: 20 % Ethylacetat/Hexan (250 ml), Vorlauf; 40 % Ethylacetat/Hexan (1600 ml), nicht gewogenes Triphenylphosphinoxid; 60 % Ethylacetat/Hexan (500 ml) und 75 % Ethylacetat/Hexan (500 ml), nichts; 80 % Ethylacetat/Hexan (1000 ml), 0,62 g (81 %) 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-pteridin-4-on als brauner Schaum, der zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. Eine Probe wurde mit Hexan verrieben.
    Fp 74 – 80 °C; 1H NMR δ 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 – 7,63 (m, 1H), 7,53 (sym m, 2H), 7,42 – 7,33 (m, 1), 2,34 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 12
  • Methyl-3-acetamidothiophen-4-carboxylat
  • Ein Gemisch von Methyl-3-aminothiophen-4-carboxylathydrochlorid (3,1 g, 16 mmol) und Triethylamin (6,7 ml, 48 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde 30 min gerührt und dann über nassem Eis gekühlt. Acetylchlorid (1,4 ml, 19,2 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gequencht und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,85 g (91 %) Methyl-3-acetamidothiophen-4-carboxylat als braunes Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, erhalten wurde. Das Produkt war zur Verwendung ohne Reinigung geeignet.
    1H NMR δ 7,98 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 13
  • 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure
  • Methyl-3-acetamidothiophen-4-carboxylat (10,0 g, 50,25 mmol) wurde zu einer 5 % methanolischen Kaliumhydroxidlösung (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Azidität wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure (HCl) auf pH 1 eingestellt. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 8,66 g (93 %) 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure erhalten wurden.
    Fp 206 °C; 1H NMR δ 8,29 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 2,11 (s, 3H). Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 14
  • 2-Methyl-thieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-on
  • Ein Gemisch von 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure (1,6 g, 8,65 mmol), Dioxan (40 ml), Acetanhydrid (10,2 ml, 86,5 mmol) und Natriumacetat (0,75 g, 9,08 mmol) wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,39 g (96 %) 2-Methyl-thieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    1H NMR δ 8,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H). 7,40 D, J = 3,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). Das Produkt war zur Verwendung ohne Reinigung geeignet.
  • Herstellungsbeispiel 15
  • 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Methyl-thieno[3,4-d][1,3]oxazin-4-on (1,0 g, 5,99 mmol) und Essigsäure (15 ml) wurde o-Toluidin (1,2 ml, 10,78 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Phase wurde durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem schwarzen Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel (30 × 100 mm) unter Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, wobei 0,303 g 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-on als lohfarbenes Öl, das beim Stehenlassen fest wurde, erhalten wurden.
    Fp 122 – 123 °C; 1H NMR δ 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 3H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
  • Mischfraktionen wurden ein zweites Mal chromatographiert. Die Produktfraktionen von dieser Reinigung wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand wurde mit 10 % Ethylacetat/Hexan verrieben, wobei weitere 0,447 g Produkt erhalten wurden. Auf diese Weise wurden 0,75 g (49 %) Produkt erhalten. Spätere Fraktionen der Chromatographie enthielten nicht-cyclisiertes Diamid-Nebenprodukt, das nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 17 cyclisiert werden konnte.
  • Herstellungsbeispiel 16
  • 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure-2-chlorphenlyamid
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Methyl-thieno[3,4-d]oxazin-4-on (1,3 g, 7,78 mmol) und Essigsäure (15 ml) wurde 2-Chloranilin (1,64 ml, 15,57 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Phase wurde durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem schwarzen Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel (30 × 100 mm) unter Elution mit 10 Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert. Die als erste von der Säule eluierende Komponente, 0,363 g eines weißen Feststoffs, wurde als 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure-2-chlorphenlyamid identifiziert.
    1H NMR δ 8,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,23 (br s 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 – 7,41 (m, 1h), 7,30 – 7,24 (m, 1H), 7,14 – 7,11 (m, 1H), 2,19 (s, 3H); MS m/e = 294.
  • Die fortgesetzte Elution ergab 0,273 g eines nicht-identifizierten weißen Feststoffs, der zeigte:
    1H NMR δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1h), 7,56 (br s, 1h), 7,35 –7,33 (m, 1h), 7,28 – 7,22 (m, 1H), 7,04 – 6,99 (m, 1H), 2,22 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 17
  • 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • Ein Gemisch von 3-Acetamidothiophen-4-carbonsäure-2-chlorphenylamid (0,36 g, 1,23 mmol), Toluol (15 ml) und Phosphoroxychlorid (0,35 ml, 3,7 mmol) wurde 8 h unter azeotropem Entfernen von Wasser (Dean-Stark-Vorrichtung) unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (20 × 85 mm) unter Elution mit 10 % Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert. Nach einem nicht gewogenen Vorlauf wurde 2-Methyl-3-(2-chlorphenyl)-3H-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißlicher Feststoff isoliert.
    1H NMR δ 8,28 – 8,26 (m, 1H), 7,56 – 7,55 (m, 1H), 7,49 –7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); MS m/e = 277.
  • Herstellungsbeispiel 18
  • 3-Aminopyridin-4-carbonsäure
  • Zu einem eiskalten Gemisch von 3,4-Pyridindicarboximid (5,2 g, 35,11 mmol) in 10 %igem Natriumhydroxid (85 ml) wurde tropfenweise Brom (1,84 ml, 35,8 mmol) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 h auf 80 °C erhitzt, auf Eis gekühlt, und die Azidität wurde mit Essigsäure vorsichtig auf den pH-Wert 5,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde gewonnen, gut mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 3-Aminopyridin-4-carbonsäure (2,74 g, 57 %) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5 Hz, 1H). Das Material wurde ohne Reinigung verwendet
  • Herstellungsbeispiel 19
  • 2-Methyl-3-oxa-1,7-diaza-naphthalin-4-on
  • Ein Gemisch von 3-Aminopyridin-4-carbonsäure (3,38 g, 24,5 mmol), Acetanhydrid (15 ml) und Schwefelsäure (3 Tropfen) wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktions gemisch wurde gekühlt und vorsichtig mit festem Natriumbicarbonat gequencht. Das Gemisch wurde über Celite® (Marke) filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2-Methyl-3-oxa-1,7-diaza-naphthalin-4-on (1,95 g, 49 %) als braunes kristallines Material erhalten wurde.
    1H NMR δ 9,00 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Das Produkt war zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet.
  • Herstellungsbeispiel 20
  • 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • 2-Methyl-3-oxa-1,7-diaza-naphthalin-4-on (1,95 g, 12,0 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst und o-Toluidin (1,92 ml, 18 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel (2 × 4 inch, in Hexan gepackt) flashchromatographiert, wobei die Elution wie folgt erfolgte: 10 % Ethylacetat/Hexan (500 ml); 25 % Ethylacetat/Hexan (800 ml); 25 Ethylacetat/Hexan (200 ml) und 40 % Ethylacetat/Hexan (200 ml), nicht gewogenes zurückgewonnenes 2-Methyl-3-oxa-1,7-diaza-naphthalin-4-on; 40 % Ethylacetat/Hexan (300 ml), nicht gewogene Mischfraktion; 40 % Ethylacetat/Hexan (3000 ml), 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (2,47 g, 81 %) als weißlicher Feststoff.
    1H NMR δ 9,15 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,46 – 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,23 (s, 3 h), 2,13 (s, 3H). Dieses Produkt war zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet.
  • Herstellungsbeispiel 21
  • Cyanoessigsäure-o-toluamid
  • Ein Gemisch von o-Toluidin (5,0 ml, 47 mmol), Methylenchlorid (15 ml), Cyanessigsäure (8,0 g, 94 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (12,7 g, 94 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (5 Kristalle, katalytische Menge) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (16,2 g, 94 mmol) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und das verbliebene blassgelbe Öl wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 5,2 g eines weißlichen Feststoffs eingeengt. Dieser Feststoff wurde aus Methylenchlorid in zwei Chargen umkristallisiert, wobei Cyanessigsäure-o-toluamid (4,71 g, 57 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
    Fp 129 – 130 °C; 1H NMR δ 9,66 (s, 1H), 8,00 – 7,07 (m, 6H), 3,92 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 22
  • 5-Amino-1-benzyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure-o-toluamid
  • Ein Gemisch aus Natrium (0,598 g, 26 mmol) und Ethanol (50 ml) wurde gerührt, bis das gesamte Natrium unter Bildung von Natriumethoxid umgesetzt war. Zu dieser Lösung wurde Cyanessigsäure-o-toluamid (2,32 g, 13 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde kurz homogen und gelb, und dann fiel ein gelber Feststoff aus. An diesem Punkt wurde Benzylazid (1,73 ml, 13 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und der gelbe feste Rückstand wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Die Aufschlämmung wurde 30 min gerührt und der leuchtendrote Feststoff, der sich bildete, wurde gewonnen und getrocknet (5,2 g). Der Feststoff wurde auf Silicagel (100 g) unter Elution mit 0,05 % Ammoniumhydroxid/1 % Methanol/Methylenchlorid flashchromatographiert, wobei 3,5 g unreines Produkt in zwei Fraktionen erhalten wurden. Dieses rohe Produkt wurde aus 16 Methanol/Isopropylether umkristallisiert, wobei 5-Amino-1-benzyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure-o-toluamid (1,52 g, 38 %) als blassorangefarbener Feststoff erhalten wurde.
    Fp 140 – 144 °C; 1H NMR δ 8,54 (s, 1 h), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 – 7,22 (m, 7H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). Das Einengen der Mutterlaugen ergab weitere 0,618 g Produkt.
  • Herstellungsbeispiel 23
  • 1-Benzyl-5-methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
  • Ein Gemisch aus Natrium (1,14 g, 49,5 mmol) und Ethanol (100 ml) wurde gerührt, bis das gesamte Natrium unter Bildung von Natriumethoxid umgesetzt war. Zu dieser Lösung wurden 5-Amino-1-benzyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure-o-toluamid (7,6 g, 24,7 mmol) und Ethylacetat (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und zu einem orangefarbenen Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen dieser organischen Phase ergab 0,5 g Produkt. Die wässrige Schicht von der Extraktion wurde mit Essigsäure auf pH 6,5 angesäuert und mit Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert. Methanol (20 ml) wurde zu dem Chloroform gegeben, um das Verhindern eines Ausfallens des Produkts zu unterstützen. Diese organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 6,93 g weiße Kristalle erhalten wurden. Die Produkte wurden vereinigt, wobei 7,43 g (90 %) 1-Benzyl-5-methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on erhalten wurden.
    Fp 178 – 180 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 7,49 – 7,09 (m, 6H), 5,49 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (br s, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 24
  • 5-Methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
  • Ein Gemisch von 1-Benzyl-5-methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on (4,0 g, 12,07 mmol), Essigsäure (150 ml), Ethanol (25 ml) und Palladiumhydroxid-auf-Kohle (4,0 g) wurde in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Nach 5 h wurde der Katalysator abfiltriert und durch frisches Palladiumhydroxid-auf-Kohle (4,0 g) ersetzt. Die Hydrierung wurde weitere 48 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 5-Methyl-6-o-tolyl-3,6-dihydro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7-on (0,488 g, 17 %) als weißes Pulver erhalten wurde.
    1H NMR δ 9,31 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,30 – 6,95 (m, 3H), 1,88 (s, 6H). Das Produkt wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 25
  • 4-Methylthiazol-2-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 4-Methylthiazol (0,91 ml, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –78 °C gekühlt und Butyllithium (6,0 ml, 15 mmol, 2,5 molare Lösung in Hexan) wurde tropfenweise während 15 min zugesetzt. Die blassgelbe Lösung wurde 1 h bei –78 °C gerührt und wurde zu einer dicken Aufschlämmung. Dimethylformamid (1,2 ml, 15 mmol) wurde über 5 min zu dem Reaktionsgemisch über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei –79 °C gerührt, dann sich auf 0 °C erwärmen gelassen und auf nasses Eis gegossen. Die Azidität des Gemischs wurde mit 1N HCl auf pH 4 eingestellt und es wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 4-Methylthiazol-2-carboxaldehyd (0,734 g, 57 %) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H NMR δ 9,88 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 26
  • 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von Ethyl-2-methylthiazol-4-carboxylat (1,0 g, 5,8 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf –50 °C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (12 ml, 11,97 mmol, 1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise über 15 min über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde 30 min bei –50 °C gerührt und dann sich über 3 h auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde über nassem Eis gekühlt und vorsichtig mit 10 ml 50 % Methanol/Tetrahydrofuran gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer halbgesättigten wässrigen Natriumkaliumtartratlösung (Rochelle-Salz) behandelt und das Gemisch wurde filtriert. Der Filterpfropfen wurden sorgfältig mit Ether und Wasser gewaschen. Das gesamte Filtrat wurde vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 4-Hydroxymethyl-2-methylthiazol (0,57 g, 76 %) als lohfarbenes Öl eingeengt.
    1H NMR δ 6,97 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 2,63 (2, 3H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-methylthiazol (1,0 g, 7,75 mmol) und Dichlormethan (50 ml) bei Umgebungstemperatur wurde mit Dess-Martin-Periodinan (4,12 g, 9,69 mmol) auf einmal behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Weiteres Periodinan (1,2 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung gegosssen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,901 g (92 %) 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd als weißlicher wachsartiger Feststoff erhalten wurden, der zeigte:
    1H NMR δ 9,96 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 2,77 (s, 3H). Das Produkt war zur Verwendung ohne Reinigung geeignet.
  • Herstellungsbeispiel 27
  • 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid (7,7 g, 50 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Ethylbrompyruvat (6,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Weiteres Ethylbrompyruvat (3,2 ml auf insgesamt 75 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf pH 10 gebracht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und dann wurde sie über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (120 g) gereinigt. Die Elution erfolgte wie folgt: 2 % Methanol/Chloroform, 200 ml, Vorlauf; 10 % Methanol/Chloroform, 75 ml, nichts; 750 ml, 10,7 g (100 %) Ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-carboxylat als klares gelbes Öl. Das Material war zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet.
    1H NMR δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Zu einem Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (4,5 g, 119 mmol) in eiskaltem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise Ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-carboxylat (8,5 g, 39,7 mmol in 40 ml Tetrahydrofuran) über 40 min gegeben, wobei eine Innentemperatur von 5 – 10 °C beibehalten wurde. Das Gemisch wurde 90 min in diesem Temperaturbereich gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht. Die gebildete graue Aufschlämmung wurde 15 min gerührt und über Celite filtriert. Der Pfropfen wurde mit Ethylacetat gut gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengen dieser organischen Lösung ergab 4,2 g (62 %) 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol als bernsteinfarbenes Öl. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR δ 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (br s, 1H), 2,32 (s, 6H).
  • Eine Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol (4,2 g, 27,3 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde mit Dess-Martin-Reagens (14,5 g, 34,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiteres Dess-Martin-Reagens (2,9 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung (100 ml) gequencht, und der pH-Wert des gebildeten Gemischs wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Das zweiphasige Gemisch wurde filtriert. Die Phasen wurden ausgehend von dem Filtrat getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (50 × 130 mm) unter Elution zunächst mit Chloroform (200 ml) und dann 2 % Methanol/Chloroform flashchromatographiert, wobei 25-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 51 – 80 wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,9 g eines milchigen gelben Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde mit 50 % etherischem Chloroform verrieben und ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 2,6 g (62 %) 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR δ 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,36 (s, 6H).
  • Trennung von Atropisomeren
  • Die Trennung individueller Atropisomere ausgehend von racemischen Gemischen von Verbindungen der Formel I oder ausgehend von Gemischen, die ungleiche Mengen entgegengesetzter Atropisomere der Formel I enthalten, kann unter Verwendung von HPLC wie im Folgenden durch Beispiele angegeben durchgeführt werden.
  • Alle im Folgenden beschriebenen Versuchsbedingungen einer analytischen Trennung mittels HPLC wurden mit einem Hewlett Packard Modell 1050 HPLC durchgeführt. Die Abmessungen der analytischen Säulen betrugen 4,6 mm × 25 cm und die Teilchengröße der stationären Phase betrug 10 μm. Alle Proben wurden in Methanol gelöst.
  • Beispiel 13
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 1, wobei R1 2-Methylphenyl ist und R2 2-Fluorphenyl ist.
  • Figure 00770001
  • Beispiel 14
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 4, wobei R1 2-Chlorpyrid-3-yl ist und R2 Fluorphenyl ist.
  • Figure 00770002
  • Beispiel 15
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 4, wobei R1 2-Methylphenyl ist und R2 2-Chlorphenyl ist.
  • Figure 00780001
  • Beispiel 16
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 4, wobei R1 2-Chlorphenyl ist und R2 2-Methoxyphenyl ist.
  • Figure 00780002
  • Beispiel 17
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 4, wobei R1 2-Methylphenyl ist und R2 2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl ist.
  • Figure 00790001
  • Beispiel 18
  • HPLC-Bedingungen zur Trennung von Atropisomeren von Beispiel 4, wobei R1 2-Methylphenyl-3-yl ist und R2 2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl ist.
  • Figure 00790002

Claims (14)

  1. Atropisomer der Formel
    Figure 00800001
    worin entweder V, X, Y und Z alle Kohlenstoff bedeuten oder eines derselben Stickstoff bedeutet und die anderen Kohlenstoff bedeuten; jeder der Reste von R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio und C(=O)-O-(C1-C6)Alkyl ausgewählt ist, mit dem Vorbehalt, dass: (a) R1 nicht gleich R5 sein kann, wenn V, X und Z jeweils Kohlenstoff sind; (b) mindestens einer der Reste von R1 und R5 von Wasserstoff verschieden sein muss; und (c) wenn V, X, Y oder Z Stickstoff ist, dann R5, R4, R3 bzw. R2 nicht vorhanden ist; der Ring A' einen ankondensierten heteroaromatischen Ring bedeutet, wobei der heteroaromatische Ring ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, wobei der 6-gliedrige heteroaromatische Ring zusammengenommen mit den beiden Ringen des bicyclischen Systems gemeinsamen Kohlenstoffatomen die Formel
    Figure 00810001
    aufweist, und wobei der 5-gliedrige heteroaromatische Ring zusammengenommen mit den beiden Ringen des bicyclischen Systems gemeinsamen Kohlenstoffatomen die Formel
    Figure 00810002
    aufweist, wobei die Ringpositionen "A", "B", "D" und "E" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine derselben Stickstoff bedeutet; wobei die Ringpositionen "F", "G" und "J" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass: (a) wenn mehr als zwei Positionen von "F", "G" oder "J" ein Heteroatom sind, der 5-gliedrige heteroaromatische Ring dann aus der Gruppe von (1,2,3)-Triazol, (1,2,3)-Thiadiazol, (1,2,5)-Thiadiazol und (1,2,5)-Oxadiazol ausgewählt ist; und (b) wenn zwei Positionen von "F", "G" oder "J" Heteroatome sind, nur eines der Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel sein kann; wobei die ankondensierten heteroaromatischen Ringe optional unabhängig voneinander an einem der Kohlenstoff- oder Stickstoffatome, die zur Bildung einer weiteren Bindung fähig sind, mit einem Substituenten substituiert sein können, der ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)n-, Di (C1-C6)alkyl-amino-(CH2)n-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, (C1-C6)Alkyl-CO-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-CO-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-CO-O-, Hydroxy, -NO2, R15-C(=O)-, R15-O-C(=O)-, Di(C1-C6)alkyl-N-C(=O)-, (C3-C7)Cycloalkyl und R15-NH-C(=O)- und Phenyl, das optional mit Halogen, (C1-C6)Alkyl, -CN oder -CF3 substituiert ist; R6 Phenyl der Formel Ph1 oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, wobei der 6-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00820001
    aufweist, worin "N" Stickstoff bedeutet; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff oder Stickstoff ausgewählt sein können, mit dem Vorbehalt, dass nur eine der Positionen von "K", "L" oder "M" Stickstoff sein kann; wobei der 5-gliedrige Heterocyclus die Formel
    Figure 00820002
    aufweist, worin die Ringpositionen "P", "Q" und "T" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauer stoff oder Schwefel ausgewählt sein können; mit dem Vorbehalt, dass nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauerstoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; wobei Ph1 eine Gruppe der Formel
    Figure 00830001
    bedeutet; wobei jedes R15 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; jeder Rest von R9, R10 und R11 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthio, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-N-[(C1-C6)alkyl](CH2)p-, H(O=C)-N-[(C1-C6)Alkyl](CH2)p-, Hydroxy, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)alkyl-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, Amino-(CH2)p-, Hydroxy(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl- und Cyano ausgewählt ist; jeder Rest von R7, R12 und R13 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthio, R16O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di(C1-C6)Alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)- CH2)p-, R16O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-N-[(C1-C6)alkyl](CH2)p-, H(O=C)-N-[(C1-C6)Alkyl](CH2)p-, Hydroxy, H-C(=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-C(=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-C(=O)-, R15-(CH2)p-O-C(=O)-, Amino-(CH2)p-, Hydroxy-(C1-C6) Alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CHO und Cyano ausgewählt ist; jedes R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen bedeutet; jedes R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O), (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- oder Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet; jedes R8 Wasserstoff, Cyano, (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; n eine ganze Zahl von null bis 3 bedeutet; p eine ganze Zahl von null bis 3 bedeutet; und worin die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass, wenn R11 Wasserstoff ist, einer der Reste von R13 und R14 von Wasserstoff verschieden ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze eines derartigen Atropisomers.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ring A' Thieno bedeutet, R6 mit einer Methylgruppe substituiertes 2-, 4- oder 5-Thiazolyl bedeutet, R1 Methyl bedeutet, Z Kohlen stoff oder Stickstoff bedeutet und jede der Positionen von V, X und Y Kohlenstoff bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ring A' Thieno bedeutet, R6 mit einer Methylgruppe substituiertes 2-, 4- oder 5-Thiazolyl bedeutet, R1 Chlor bedeutet, Z Stickstoff bedeutet und jede der Positionen von V, X und Y Kohlenstoff bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ring A' Thieno bedeutet, R6 Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl oder 2-Hydroxyphenyl bedeutet, jeder Rest von R2, R3, R4 und R5, falls vorhanden, Wasserstoff bedeutet und R1 Methyl oder Chlor bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ring A' Thieno bedeutet, R6 2-Pyridyl bedeutet, jede Position von V, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet, jeder Rest von R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeutet und R1 Chlor bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Ring A' Thieno bedeutet, R6 2-Fluorphenyl bedeutet, Z Stickstoff bedeutet, jede Position von V, X, Y und Z Kohlenstoff bedeutet, jeder Rest von R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeutet und R1 Chlor bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 5, wobei der Ring A' Thieno bedeutet und zusammengenommen mit dem Pyrimidinonring ein 3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on bildet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die durch eine durchgezogene und eine gestrichelte Linie dargestellte Bindung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z Stickstoff bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z Kohlenstoff bedeutet und wobei der Ring A' Thieno bedeutet und zusammengenommen mit dem Pyrimidinonring ein 3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on bildet.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz und -entzug, Augenschädigung und Retinopathie, idiopathischer und drogen-, arzneimittelinduzierter (drug induced) Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardive Dyskinesie oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation bei einem Säuger, die eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung oder Prävention durch Verringerung oder Hemmung der Glutamat-Neurotransmission bewirkt oder ermöglicht werden kann, bei einem Säuger, die eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, perinataler Hypoxie, Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz und -entzug, Augenschädigung und Retinopathie, idiopathischer und drogen-, arzneimittelinduzierter (drug induced) Parkinson-Krankheit, Angst, Erbrechen, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardive Dyskinesie oder zerebralen Defiziten in der Folge einer Herz-Bypass-Operation und Transplantation.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Verringerung oder Hemmung der Glutamat-Neurotransmission bewirkt oder ermöglicht werden kann.
DE69830450T 1997-09-05 1998-08-24 Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen Expired - Fee Related DE69830450T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5799097P 1997-09-05 1997-09-05
US57990P 1997-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69830450D1 DE69830450D1 (de) 2005-07-14
DE69830450T2 true DE69830450T2 (de) 2006-03-23

Family

ID=22013963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69830450T Expired - Fee Related DE69830450T2 (de) 1997-09-05 1998-08-24 Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6323208B1 (de)
EP (1) EP0900799B1 (de)
JP (1) JP3351748B2 (de)
AT (1) ATE297396T1 (de)
BR (1) BR9803385A (de)
CA (1) CA2246595C (de)
DE (1) DE69830450T2 (de)
ES (1) ES2242261T3 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056124A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating trpv3 function
AU2007288198A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Neurogen Corporation Haloalkyl-substituted pyrimidinone derivatives
US8003656B2 (en) * 2006-08-23 2011-08-23 Neurogen Corporation 2-phenoxy pyrimidinone analogues
KR101477579B1 (ko) 2007-04-09 2014-12-30 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피롤 유도체의 아트로프 이성체
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
JP5419894B2 (ja) * 2008-01-11 2014-02-19 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐｖ３モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EP3394056B1 (de) 2015-12-22 2021-04-14 Shy Therapeutics LLC Verbindungen zur behandlung von krebs und entzündungskrankheiten
MX2019014875A (es) 2017-06-21 2021-01-29 SHY Therapeutics LLC Compuestos que interaccionan con la superfamilia ras para el tratamiento de cancer, enfermedades inflamatorias, rasopatias y enfermedad fibrotica.
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN108440395A (zh) * 2018-04-04 2018-08-24 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种米力农杂质的制备方法
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670416A1 (de) 1966-12-30 1971-02-11 Chem Fab Von Heyden Gmbh Muenc Verfahren zur Herstellung von aminosubstituierten Chinazolinonderivaten
US3748325A (en) 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
BE769844A (en) 1970-07-14 1972-01-12 Ucb Sa Thieno(3,4-d)-4-pyrimidones - having cardiovascular, analgesic, antiinflammatory, cytostatic,bacteriostatic, fungistatic, and cns -st
EP0364598A4 (en) * 1988-03-02 1992-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3,4-dihydrothieno 2,3-d¨pyrimidine compounds and pharmaceutical application thereof
US5268378A (en) 1990-05-31 1993-12-07 Merck Sharp & Dohme, Limited Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives
GB9022785D0 (en) 1990-10-19 1990-12-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9026389D0 (en) 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992013535A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9206266D0 (en) 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5284957A (en) 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
WO1994026746A1 (en) 1993-05-06 1994-11-24 Novo Nordisk A/S [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE
EP0807633B1 (de) 1996-05-15 2002-11-06 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one
DE69824157T2 (de) 1997-02-28 2004-10-14 Pfizer Products Inc., Groton Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
DE69823339T2 (de) 1997-02-28 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen

Also Published As

Publication number Publication date
DE69830450D1 (de) 2005-07-14
BR9803385A (pt) 2000-02-08
JPH11193283A (ja) 1999-07-21
ES2242261T3 (es) 2005-11-01
CA2246595A1 (en) 1999-03-05
CA2246595C (en) 2005-03-15
EP0900799B1 (de) 2005-06-08
JP3351748B2 (ja) 2002-12-03
EP0900799A1 (de) 1999-03-10
US6323208B1 (en) 2001-11-27
ATE297396T1 (de) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
DE69824157T2 (de) Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
JP3270360B2 (ja) 新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン
DE69830450T2 (de) Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen
JP3591760B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
DE69823339T2 (de) Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen
DE60206652T2 (de) Benzothiazolderivate als adenosin-rezeptor-liganden
DE60214408T2 (de) 5-methoxy-8-aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivative als adenosin-rezeptor antagonisten
DE69922936T2 (de) Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
KR101633453B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1, 5에 활성을 보이는 신규 테트라하이드로티에노[2,3-ｃ]피리딘 유도체
KR100267707B1 (ko) Nmda 수용체 길항제로 작용하는 4-치환-퀴놀린-2-카복실산 유도체
MXPA98007227A (en) New atropisomeros de (5,6) -heteroarilcondensado-pirimidin-4-onas 2,3 disustitui
MXPA97003610A (en) New (5,6) -heteroaril condensate-pyrimidin-4-onas 2,3 disustitui
MXPA98004631A (en) Antagonists quinazolin-4-ona del a
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee