JPH11193283A

JPH11193283A - ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体

Info

Publication number: JPH11193283A
Application number: JP10294735A
Authority: JP
Inventors: Bertrand L Chenard; エル．ケナードバートランド; Willard M Welch; エム．ウェルチウィラード
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-08-31
Publication date: 1999-07-21
Anticipated expiration: 2018-08-31
Also published as: CA2246595A1; US6323208B1; ATE297396T1; JP3351748B2; BR9803385A; ES2242261T3; EP0900799B1; CA2246595C; DE69830450T2; DE69830450D1; EP0900799A1

Abstract

(57)【要約】【課題】２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリー
ル縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】で表される化合物［例えば、３−（２−メチル−フェニ
ル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、以下に記載の式
（Ｉ）で表される２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロ
アリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ
異性体、薬剤学的に許容することのできるその塩、それ
らを含む医薬組成物、並びに神経変性、向精神性、及び
薬剤及びアルコール誘発性の中枢神経系及び末端神経系
の障害を治療することへのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】中枢神
経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質とし
ての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパ
ラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉ
ｎｓ＆Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８
１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄＣ
ｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋ
ｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，及びＨ
ｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１
１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に興
奮性アミノ酸レセプターを介してシナプス伝達において
機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の生理
的過程、例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、感覚
的知覚、及び認識にも関係する。

【０００３】興奮性アミノ酸レセプターは、２つの総括
的タイプに分類される。神経の細胞膜中のカチオンチャ
ンネルの開口部に直接結合するレセプターを、「イオノ
トロピック（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と称する。この
タイプのレセプターは、選択的アゴニスト［Ｎ−メチル
−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピ
オン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）］の脱分
極作用によって規定される少なくとも３つのサブタイプ
に分かれる。第２の総括的タイプは、Ｇ−タンパク質又
はセカンドメッセンジャーと結合する「メタボトロピッ
ク（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」な興奮性アミノ酸レ
セプターである。この第２のタイプのレセプターは、ア
ゴニスト［キスカレート、イボテネート（ｉｂｏｔｅｎ
ａｔｅ）、又はトランス−１−アミノシクロペンタン−
１，３−ジカルボン酸］によって活性化された場合に、
シナプス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の向上を
もたらす。いずれのタイプのレセプターも、興奮性経路
に沿って正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、生
涯を通じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の間に、
シナプス連絡の変形にも関係していると考えられる［Ｓ
ｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄＳｌａｄｅｃ
ｚｅｋ．ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓ
ｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄ
ａｎｄＪｏｈｎｓｏｎ，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒ
ｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）］。

【０００４】興奮性アミノ酸レセプターの過剰又は不適
当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によっ
て、神経細胞に、損傷又は欠損をもたらす。この過程
は、多様な状態における神経変性を媒介すると示唆され
ている。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変
性的神経過程の減少が、重要な治療の目標となる。

【０００５】興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経
障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮毒性
は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作（ｓｔ
ｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、
てんかん、エイズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症
（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰ま
り、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によ
って起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚
損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン
病、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］
の病理生態学と結びつけられてきた。グルタメート機能
障害によって起こる他の神経学的状態は、神経修飾を必
要とする。これらの他の神経学的状態としては、筋けい
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、
アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コ
カイン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不
安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網
膜神経障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げる
ことができる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプター
アンタゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及
び／又は前記の障害に関連する神経学的損傷の総量を減
少することに有用であると考えられている。また、興奮
性アミノ酸レセプター（ＥＡＡ）アンタゴニストは、鎮
痛剤としても有用であると考えられている。

【０００６】ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストが病巣
の及び全体の虚血モデルにおいて神経保護的であること
が、いくつかの研究によって示されている。競合的ＡＭ
ＰＡレセプターアンタゴニストのＮＢＱＸ（２，３−ジ
ヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ−］キノキサリン）が、全体及び病巣の虚血性損傷
の防止に有効であると報告されている［Ｓｈｅａｒｄｏ
ｗｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，５７１（１９０
０）；Ｂｕｃｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２，
４７３（１９９１）；ＬａＰｅｉｌｌｅｔら，Ｂｒａｉ
ｎＲｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９
２）］。非競合的ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストＧ
ＫＹＩ５２４６６が、全体虚血モデルラットにおいて有
効な神経保護剤であることが示されている［ＬｅＰｅｉ
ｌｌｅｔら，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，５７１，
１１５（１９９２）］。これらの研究は、脳虚血におけ
る遅延した神経変性が、ＡＭＰＡレセプター活性化によ
って少なくとも一部が媒介されたグルタメート興奮毒性
に関係することを強く示唆している。従って、ＡＭＰＡ
レセプターアンタゴニストは、神経保護剤として有用で
あることがわかり、またヒトにおける大脳虚血の神経学
的結果を改善することができる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化７】［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは、すべてが炭素原子である
か、又は、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺいずれか一つが窒素原子で
あって他がすべて炭素原子であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１
〜６のアルキルチオ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（炭素数１
〜６のアルキル）基であるが、但し、（ａ）Ｖ、Ｘ及び
Ｚが、それぞれ、炭素原子である場合には、Ｒ¹はＲ⁵と
同じであることはできず、（ｂ）Ｒ¹及びＲ⁵の少なくと
も一つが水素原子以外の基であることが必要であり、及
び（ｃ）Ｖ、Ｘ、Ｙ又はＺが窒素原子である場合には、
Ｒ⁵、Ｒ⁴、Ｒ³又はＲ²は、それぞれ存在せず；環Ａ’
は、縮合複素環式芳香族環であり、前記複素環式芳香族
環は、５員又は６員の複素環式芳香族環であり、前記の
６員複素環式芳香族環は、二環式系の両方の環に共通な
炭素原子と一緒になって、式：

【化８】で表され、そして前記の５員複素環式芳香族環は、二環
式系の両方の環に共通な炭素原子と一緒になって、式：

【化９】で表され；前記環のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの位置は、それぞ
れ独立して、炭素原子又は窒素原子から選ぶことがで
き；前記環のＦ、Ｇ及びＪの位置は、それぞれ独立し
て、炭素原子、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子から
選ぶことができるが、但し、（ａ）Ｆ、Ｇ又はＪの二つ
より多くがヘテロ原子である場合には、前記の５員複素
環式芳香族環は、（１，２，３）−トリアゾール基、
（１，２，３）−チアジアゾール基、（１，２，５）−
チアジアゾール基及び（１，２，５）−オキサジアゾー
ル基から成る群より選ばれ、そして（ｂ）Ｆ、Ｇ又はＪ
の二つがヘテロ原子である場合には、前記ヘテロ原子の
一つのみが酸素原子又はイオウ原子であることができ；
前記縮合複素環式芳香族環は、場合により、独立して、
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン基、ト
リフルオロメチル基、アミノ−（ＣＨ₂）ｎ−基、（炭
素数１〜６のアルキル）−アミノ−（ＣＨ₂）ｎ−基、
ジ（炭素数１〜６のアルキル）−アミノ−（ＣＨ₂）ｎ
−基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ−（炭
素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、ＣＮ基、
（炭素数１〜６のアルキル）基−ＣＯ−Ｏ−（炭素数１
〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアルキル）基−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素
数１〜６のアルキル）−ＣＯ−Ｏ基、ヒドロキシ基、Ｎ
Ｏ₂基、Ｒ¹⁵−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ¹⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）
−基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、及びＲ¹⁵−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基から選ばれる置換基、並びに場合に
よりハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ＣＮ基
又はＣＦ₃基によって置換されているフェニル基によ
り、追加の結合を形成することができる炭素原子又は窒
素原子のいずれかにおいて置換されていることができ；
Ｒ⁶は、式Ｐｈ¹で表されるフェニル基、又は、５員若し
くは６員の複素環式環であり、前記の６員複素環式環
は、式：

【化１０】で表され；Ｎは、窒素原子であり、前記環のＫ、Ｌ及び
Ｍの位置は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子
から選ぶことができるが、但し、Ｋ、Ｌ又はＭの一つだ
けが窒素原子であることができ；前記の５員複素環式環
は、式（Ｉ）：

【化１１】で表され；前記環のＰ、Ｑ及びＴの位置は、それぞれ独
立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子
から選ぶことができるが、但し、Ｐ、Ｑ又はＴの一つだ
けが酸素原子又はイオウ原子であることができ、且つ、
Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも一つがヘテロ原子であること
が必要であり；前記Ｐｈ¹は、式：

【化１２】で表される基であり；Ｒ¹⁵は、それぞれ独立して、水素
原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰
及びＲ¹¹は、それぞれ独立して、水素原子、場合により
ハロゲン原子１〜３個で置換されていることのある炭素
数１〜６のアルキル基、ハロゲン基、ＣＦ₃基、場合に
よりハロゲン原子１〜３個で置換されていることのある
炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル
チオ基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６
のアルキル）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ（炭素数１
〜６のアルキル）−Ｎ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数３
〜７のシクロアルキル）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ₂
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６の
アルキル）−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
₂）ｐ−基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−ＮＨ
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）
−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアル
キル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝
Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアル
キル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６のアルキル］
（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６
のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ−基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ
（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）基−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ¹⁵−（ＣＨ₂）ｐ−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、アミノ−（ＣＨ₂）ｐ−基、ヒドロキシ
−（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のア
ルキル）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基及びシア
ノ基から選ばれ；Ｒ⁷、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立
して、水素原子、場合によりハロゲン原子１〜３個で置
換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ハ
ロゲン原子、ＣＦ₃基、場合によりハロゲン原子１〜３
個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキ
シ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＮＨ−
（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ
−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数３〜７のシクロアルキ
ル）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＨＮ
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ（炭素数１〜６の
アルキル）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭
素数３〜７のシクロアルキル）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ
−基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアル
キル）−Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキ
ル）基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
−基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ
−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ
−基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−
［炭素数１〜６のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ
＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ
−基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−
基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−基、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ
¹⁵−（ＣＨ₂）ｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、アミノ−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、ヒドロキシ−（炭素数１〜６のアルキ
ル）基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−（炭素数１
〜６のアルキル）基、ＣＨＯ基及びシアノ基から選ば
れ；Ｒ¹⁴は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ¹⁶は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、（炭素数１〜６のアル
キル）−（Ｃ＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）−
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−基、又はジ（炭素数１〜６のアルキ
ル）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−基であり；Ｒ⁸は、水素原子、
シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ＣＨＯ基又は炭素数１〜６のア
ルコキシ基であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、
０〜３の整数であり；そして破線は、場合により存在す
ることのできる二重結合を表す］で表されるアトロプ異
性体、及び薬剤学的に許容することのできる前記化合物
の塩を提供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明は、前記式（Ｉ）で表され
るアトロプ異性体においてＲ¹¹が水素原子である場合
に、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の一つが水素原子以外の基であるアト
ロプ異性体及び薬学的に許容することのできるその塩に
も関する。また、本発明は、前記式（Ｉ）で表されるア
トロプ異性体の薬剤学的に許容することのできる酸付加
塩にも関する。本発明の前記塩基性化合物の薬剤学的に
許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することの
できるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及
びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する
酸である。

【０００９】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、又は心臓バイパス
手術及び移植の後の大脳欠損を、哺乳動物において治療
するための医薬組成物であり、薬理学的に有効な量の前
記式（Ｉ）で表されるアトロプ異性体、及び薬剤学的に
許容することのできる担体を含む前記医薬組成物も提供
する。

【００１０】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、又は心臓バイパス
手術及び移植の後の大脳欠損の治療が必要な哺乳動物
に、薬理学的に有効な量の前記式（Ｉ）で表されるアト
ロプ異性体、又は薬剤学的に許容することのできるその
塩を投与することを含む、前記治療方法に用いることが
できる。

【００１１】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とする
か又は促進することができる障害又は状態を哺乳動物に
おいて治療するための医薬組成物であり、薬理学的に有
効な量の前記式（Ｉ）で表されるアトロプ異性体又は薬
剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容することの
できる担体を含む前記医薬組成物も提供する。

【００１２】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態を哺乳動物において治
療す方法であって、前記治療が必要な哺乳動物に、前記
式（Ｉ）で表されるアトロプ異性体又は薬剤学的に有効
なその塩を、前記障害又は状態を治療するのに有効な量
で投与することを含む前記治療方法にも用いることがで
きる。

【００１３】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、又は心臓バイパス
手術及び移植の後の大脳欠損を、哺乳動物において治療
するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターアン
タゴナイズ有効量の前記式（Ｉ）で表されるアトロプ異
性体又は薬剤学的なその塩、及び薬剤学的に許容するこ
とのできる担体を含む前記医薬組成物も提供する。

【００１４】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択された状態を、
哺乳動物において治療する方法であって、前記治療が必
要な哺乳動物に、前記式（Ｉ）で表されるアトロプ異性
体又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ＡＭ
ＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量で投与することを
含む前記治療方法に用いることができる。

【００１５】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態を哺乳動物において治
療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターア
ンタゴナイズ有効量の前記式（Ｉ）で表されるアトロプ
異性体又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬
組成物にも関する。

【００１６】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、前記式（Ｉ）で表されるアトロプ異性体又は薬剤
学的に許容することのできるその塩を、ＡＭＰＡレセプ
ターアンタゴナイズ有効量で投与することを含む、哺乳
動物における前記障害又は状態を治療する方法に用いる
こともできる。

【００１７】本明細書において、アルキル基、及び他の
基（例えば、アルコキシ基）におけるアルキル部分は、
特に断らない限り、直鎖状又は分枝状であることがで
き、また、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基）で
あるか、又は直鎖状若しくは分枝状であることもでき、
そして環状部分を含んでいることもできる。

【００１８】本明細書において、「治療する」とは、そ
の用語が適用される障害若しくは状態、又は前記障害若
しくは状態の一つ若しくはそれ以上の症状の進行を逆転
する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉ
ａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、
あるいは前記の用語が適用される障害若しくは状態、又
は前記障害若しくは状態の一つ若しくはそれ以上の症状
を予防することを意味する。本明細書において、「治
療」とは、前記の「治療する」行為を意味する。本明細
書において、「薬理学的に有効な量」とは、前記の障害
又は状態を治療するのに充分な量又はＡＭＰＡレセプタ
ーアンタゴナイズ有効量（あてはまる場合）を意味す
る。

【００１９】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原
子、又はヨウ素原子を意味する。縮合Ａ’環が６員のア
リール複素環式環である前記式（Ｉ）で表される化合物
は、環のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの位置が下記の各原子の組合
せからなる化合物を含んでいる。

【００２０】ＡＢＤＥ窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子炭素原子窒素原子炭素原子窒素原子炭素原子炭素原子窒素原子炭素原子窒素原子窒素原子窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子窒素原子縮合Ａ’環が５員のアリール複素環式環である前記式
（Ｉ）で表される化合物は、ヘテロ原子が下記の各原子
の組合せからなる化合物を含んでいる。

【００２１】ＦＧＪ窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子炭素原子炭素原子炭素原子窒素原子窒素原子窒素原子炭素原子窒素原子炭素原子窒素原子炭素原子窒素原子窒素原子窒素原子窒素原子窒素原子酸素原子炭素原子炭素原子炭素原子酸素原子炭素原子炭素原子炭素原子酸素原子イオウ原子炭素原子炭素原子炭素原子イオウ原子炭素原子炭素原子炭素原子イオウ原子窒素原子酸素原子炭素原子窒素原子炭素原子酸素原子酸素原子窒素原子炭素原子酸素原子炭素原子窒素原子炭素原子酸素原子窒素原子炭素原子窒素原子酸素原子窒素原子イオウ原子炭素原子窒素原子炭素原子イオウ原子イオウ原子窒素原子炭素原子イオウ原子炭素原子窒素原子炭素原子イオウ原子窒素原子炭素原子窒素原子イオウ原子窒素原子窒素原子イオウ原子窒素原子イオウ原子窒素原子窒素原子酸素原子窒素原子

【００２２】Ｒ⁶がヘテロアリール基である場合には、
当業者には、前記ヘテロアリール基が、置換された又は
置換されていないピリジン−２−イル基、１，３−ピラ
ジン−４−イル基、１，４−ピラジン−２−イル基、
１，３−ピリミジン−２−イル基、ピロール−２−イル
基、１，３−イミダゾール−４−イル基、１，３−イミ
ダゾール−２−イル基、１，３，４−トリアゾール−２
−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、１，３
−オキサゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−４
−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル基、１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル基、フル−２−イル基、１，３
−オキサゾール−５−イル基、及び１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル基を含んでおり、それらのヘテロ
アリール基が場合により、追加の結合を形成することが
できる任意の原子において、最大３個までの置換基で置
換されていることができることは理解されるところであ
る。

【００２３】前記式（Ｉ）で表される化合物は、キラル
中心を有していることができ、従って、種々のエナンチ
オマー型及びジアステレオマー型で存在することができ
る。本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物の全ての
光学異性体及び全ての立体異性体、及びそれらの混合物
に、並びに、それらを含む全ての前記医薬組成物及びそ
れらを用いる全ての前記治療方法に関する。

【００２４】前記式（Ｉ）で表されるピリミジン−４−
オン中の、２位の置換基及び４位のカルボニル基によっ
て、３位で窒素原子に結合する環は、自由に回転するこ
とができない。この限定された回転は、前記式（Ｉ）で
表される化合物が、２種の異性体型又はアトロプ異性体
で存在することを意味している。これらのアトロプ異性
体は、分離することができる。

【００２５】本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物
の立体異性体、すなわちアトロプ異性体に関する。アト
ロプ異性体とは、キラルな異性体化合物である。すなわ
ち、各異性体は、その鏡像と重なることができず、それ
らの異性体は、一度分離されると、偏光を等しく、しか
し、反対方向に回転させる。アトロプ異性体は、不整原
子を１個も持たない点で、エナンチオマーとは区別され
る。前記化合物は、配座的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ａｌ）異性体である。それは、分子中の単結合の回りの
回転が、その分子中の他の部分との立体的相互作用の結
果として、妨げられるか又は非常に遅延化され、そして
前記単結合の両端部における各置換基が非対称である場
合に生ずる。アトロプ異性体の詳細な説明は、Ｊｅｒｒ
ｙＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０１−１０２（第４版，１９９
２）及びＯｋｉ，Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１
４，１−８１（１９８３）に記載されている。

【００２６】前記式（Ｉ）において、太線は、前記の太
線部の原子及びそれらに結合する基が、縮合ピリミジン
−４−オン環の平面に対して直交して存在するように立
体的に制限されていることを示している。この立体的制
限は、二環式環Ａ’を含む環の３位窒素原子を、６員の
Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む芳香族環に結合している単結合
の回りの自由回転を妨げる回転エネルギー障害によるも
のである。本発明は、前記式（Ｉ）で表される全てのア
トロプ異性体、並びに前記の全ての化合物の反対のアト
ロプ異性体及びいずれか１種又はそれ以上のアトロプ異
性体の全ての非ラセミ混合物に関する。本明細書におい
て、「式（Ｉ）で表される化合物」とは、本発明の全て
のアトロプ異性体、すなわち、前記式（Ｉ）によって表
されるアトロプ異性体、並びに前記化合物の反対のアト
ロプ異性体、及び前記式（Ｉ）によって示されるアトロ
プ異性体及びその反対のアトロプ異性体から選ばれる１
種又はそれ以上のアトロプ異性体の全ての非ラセミ混合
物を含むものである。

【００２７】前記式（Ｉ）で表される化合物は、１個又
はそれ以上の水素原子又は炭素原子がその同位体によっ
て置き換えられるということを除いては、前記式（Ｉ）
で表される化合物と同一の化合物を含む。前記化合物
は、代謝の薬物動態学的研究及び結合分析において、研
究及び診断の道具として有用である。研究における特定
の適用としては、放射性リガンド結合分析、オートラジ
オグラフィー研究、及びイン・ビボ結合研究を挙げるこ
とができる。

【００２８】本発明の好ましい化合物の例は、Ｒ¹が、
前記式（Ｉ）の二環式Ａ’環を含む環の平面より上にあ
る、前記式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の好
ましい化合物の他の例は、環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ
⁶がメチル基で置換された２，４又は５−チアゾリル基
であり、Ｒ¹が塩素原子又はメチル基であり、Ｚが炭素
原子又は窒素原子であり、そして、Ｖ、Ｘ及びＹのそれ
ぞれが炭素原子である、前記式（Ｉ）で表される化合物
である。本発明の好ましい化合物の他の例は、環Ａ’が
チエノ基であり、Ｒ⁶がメチル基で置換された２，４又
は５−チアゾリル基であり、Ｒ¹がメチル基又は塩素原
子であり、Ｚが窒素原子であり、そしてＶ、Ｘ及びＹの
それぞれが炭素原子である、前記式（Ｉ）で表される化
合物である。本発明の好ましい化合物の他の例は、環
Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶がフェニル基、２−クロロ
フェニル基、２−フルオロフェニル基、２−ブロモフェ
ニル基又は２−ヒドロキシフェニル基であり、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵（存在する場合）のそれぞれが、水素
原子であり、そしてＲ¹がメチル基又は塩素原子であ
る、前記式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の好
ましい化合物の他の例は、環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ
⁶が２−ピリジル基であり、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺのそれぞ
れが炭素原子であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれ
が水素原子であり、そしてＲ¹が塩素原子又はメチル基
である、前記式（Ｉ）で表される化合物である。本発明
の好ましい化合物の他の例は、環Ａ’がチエノ基であ
り、Ｒ⁶が２−フルオロフェニル基であり、Ｚが窒素原
子であり、Ｖ、Ｘ及びＹのそれぞれが炭素原子であり、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが水素原子であり、そして
Ｒ¹が塩素原子又はメチル基である、前記式（Ｉ）で表
される化合物である。本明細書において、前記式（Ｉ）
に示した式：

【化１３】で表される基及び前記基の反対のアトロプ異性体を、集
合的にＲ¹⁷と称する。前記式（Ｉ）で表される化合物
は、反応工程式（１）及び（２）の方法に従って製造す
ることができる。反応工程式及び下記の説明において
Ａ’、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、
Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、
Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｐｈ¹、ｎ及びＰは、特に断らない
限り、前記式（Ｉ）で定義した意味と同じ意味である。

【００２９】反応工程式（１）：

【化１４】

【００３０】反応工程式（２）：

【化１５】

【００３１】反応工程式（１）は、前記式（Ｖ）で表さ
れる化合物から前記式（Ｉ）で表される化合物への製造
を示すものである。前記式（Ｖ）で表される化合物は、
市販されているか、又は、当業者に周知の方法により製
造することができる。Ａ’が４−アミノ−（１，２）−
ピリダジン−５−カルボン酸である前記式（Ｖ）で表さ
れる化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１４，１０９
９（１９７７）；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２２，１
７４５（１９６９）；及びＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，
５，８４５（１９６８）に記載の方法に従って製造する
ことができる。Ａ’が４−アミノ−（１，２）−ピリダ
ジン−３−カルボン酸である前記式（Ｖ）で表される化
合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５，５２３（１９６
８）に記載の方法に従って製造することができる。Ａ’
が２−アミノ−（１，２）−ピリダジン−３−カルボン
酸である前記式（Ｖ）で表される化合物は、Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．，５，５２３（１９６８）；及びＪ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，３４６（１９９５）に記載の
方法に従って製造することができる。Ａ’が５−アミノ
−（１，２，３）−チアジアゾール−４−カルボン酸で
ある前記式（Ｖ）で表される化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒｉｃｈｔｅ，９９，１６１８（１９６６）に記載の方
法に従って製造することができる。Ａ’が４−アミノ−
（１，２，５）−チアジアゾール−３−カルボン酸であ
る前記式（Ｖ）で表される化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，２２，９４４（１９７９）及びＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２１４３（１９７１）に記載の方
法に従って製造することができる。Ａ’が４−アミノ−
（１，２，５）−オキサジアゾール−３−カルボン酸で
ある前記式（Ｖ）で表される化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ，２０，２３５１（１９８３）に記載の方法
に従って製造することができる。Ａ’が３−アミノ−チ
オフェン−２−カルボン酸である前記式（Ｖ）で表され
る化合物は１９８８年６月１日に公開された欧州特許公
報第２６９，２９５号に記載の方法に従って製造するこ
とができる。前記式（Ｖ）で表される化合物は、反応に
不活性な溶媒中で、塩基の存在下に、塩化アセチル又は
無水酢酸と反応させることによって、前記式（IV）で表
されるアセトアミドに変換することができる。適当な溶
媒として、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン及びジオキサンを挙げることができる。塩化メ
チレンが好ましい溶媒である。適当な塩基として、トリ
アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン及びトリブ
チルアミン）、ジメチルアミノピリジン及び炭酸カリウ
ムを挙げることができる。トリエチルアミンが好まし
い。この反応の温度は約０℃〜約３５℃の範囲であるこ
とができ、そして約３０℃が好ましい。反応は概して約
１時間〜約１０時間で実施し、好ましくは約３時間で実
施する。

【００３２】前記式（IV）で表されるアセトアミドは、
乾燥した反応不活性溶媒中で、触媒の存在下に、脱水剤
と反応させることによって環化して、前記式（III）で
表される化合物を形成することができる。適当な脱水剤
としては、無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、及び塩化アセチルを挙げることができ、
無水酢酸が好ましい。使用することができる触媒として
は、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、及びボロントリフルオライドエ
ーテレートを挙げることができる。好ましい触媒は酢酸
ナトリウムである。この反応は、概して、乾燥した反応
不活性溶媒、例えば、ジオキサン、トルエン、ジグライ
ム（ｄｉｇｌｙｍｅ）又はジクロロエタン中で実施す
る。好ましくは、ジオキサン中で実施する。この反応の
温度は、約８０℃〜約１１０℃の範囲にすることができ
る。この反応は、典型的には、約１時間〜約２４時間で
実施する。前記反応は、好ましくは、約１００℃で、約
３〜１０時間で実施する。

【００３３】あるいは、前記式（Ｖ）で表される化合物
は、溶媒中で、酸触媒の存在下に、無水酢酸と反応させ
ることによって、前記式（III）で表される化合物に直
接変換することができる。適当な酸触媒としては、例え
ば、酢酸、硫酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を挙げる
ことができる。適当な溶媒としては、酢酸、トルエン及
びキシレンを挙げることができる。酢酸は好ましい触媒
であり且つ好ましい溶媒でもある。この反応の温度は約
２０℃〜約１５０℃の範囲であることができ、約１０分
〜約１０時間とすることができる。前記の反応は、好ま
しくは、約１２０℃で、約２〜５時間で実施する。

【００３４】続いて、前記のいずれかの方法で形成され
た前記式（III）で表される化合物は、酸触媒の存在下
に、極性プロトン性溶媒中で、式Ｒ¹⁷ＮＨ₂で表される
アミンと反応させて、前記式（II）で表される化合物を
形成することができる。適当な酸触媒としては、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸を挙げることができ
る。適当な極性プロトン性溶媒としては、酢酸、メタノ
ール、エタノール、及びイソプロパノールを挙げること
ができる。酢酸は好ましい触媒であり且つ好ましい溶媒
である。この反応の温度は、約２０℃〜約１１７℃の範
囲であることができ、好ましくは１１７℃である。この
反応は、概して、約１時間〜約２４時間で行う。好まし
くは、約６時間で実施する。

【００３５】あるいは、前記式（IV）で表される化合物
は、反応不活性溶媒中で、脱水剤、式Ｒ¹⁷ＮＨ₂で表さ
れるアミン、及び塩基と反応させることによって、前記
式（II）で表される化合物に直接変換することもでき
る。適当な脱水剤としては、例えば、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、及び塩化チオニルを挙げるこ
とができ、三塩化リンが好ましい。適当な塩基として
は、ピリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、及びＮ−メチルモルホリンを挙げるこ
とができ、ピリジンが好ましい。適当な溶媒としては、
トルエン、シクロヘキサン、ベンゼン、及びキシレンを
挙げることができる。トルエンが好ましい溶媒である。
或る状況下では、前記の反応体の組合せが液体である場
合に、前記の反応をそれらのみで実施することができ
る。その反応の温度は約５０℃〜約１５０℃の範囲で、
約１時間〜約２４時間とすることができる。前記の反応
は、好ましくは、約１１０℃で、約４時間で実施する。

【００３６】適当な溶媒中での、触媒及び脱水剤の存在
下における、前記式（II）で表される化合物と式Ｒ⁶Ｃ
ＨＯで表されるアルデヒドとの反応によって、対応する
前記式（Ｉ）で表される化合物が生成する。触媒は、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ、及びボロントリ
フルオライドエーテレートから選ばれ、塩化亜鉛が好ま
しい。脱水剤は、無水酢酸及び無水プロピオン酸から選
ばれ、無水酢酸が好ましい。適当な極性溶媒として酢酸
及びプロピオン酸を挙げることができる。この反応の温
度は約６０℃〜約１００℃の範囲で、約３０分間〜約２
４時間とすることができる。好ましくは、この反応は約
１００℃で約３時間で実施する。

【００３７】あるいは、前記式（Ｖ）で表される化合物
は、反応工程式（２）に記載の方法に従って、前記式
（II）で表される化合物に変換することができる。形成
された前記式（II）で表される化合物は、次いで反応工
程式（１）の方法に従って、前記式（Ｉ）で表される化
合物に変換することができる。反応工程式（２）に記載
のように、前記式（Ｖ）で表される化合物は、反応不活
性溶媒中で、カップリング剤である式Ｒ¹⁷ＮＨ₂で表さ
れるアミン及び塩基と反応させて、前記式（VI）で表さ
れる化合物を形成する。適当なカップリング剤として
は、カルボキシル官能性の活性化剤、例えば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロ
ピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１
−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（Ｅ
ＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及び
ジエチルホスホリルシアニドを挙げることができる。適
当な塩基としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）及びト
リエチルアミンを挙げることができる。ジメチルアミノ
ピリジンが好ましい。カップリングは、不活性溶媒、好
ましくは非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はジメチルホルム
アミド中で実施する。好ましい溶媒はジクロロメタンで
ある。この反応の温度は、概して、約−３０℃〜約８０
℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の範囲にあることがで
きる。

【００３８】前記のように形成した前記式（VI）で表さ
れる化合物は、塩基、例えば、トリアルキルアミン（例
えば、トリエチルアミン又はトリブチルアミン）、ジメ
チルアミノピリジン、又は炭酸カリウム、好ましくはト
リエチルアミンの存在下に、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン又はクロロホルム、好ましくは
塩化メチレン中で、約０℃〜約３５℃の温度で、約１時
間〜約１０時間にわたり、好ましくは、約３０℃で約３
時間にわたり、塩化アセチル又は無水酢酸と反応させる
ことによって、前記式（VII）で表される化合物に変換
することができる。

【００３９】前記式（VII）で表される化合物は、反応
不活性溶媒中で、トリフェニルホスフィン、塩基、及び
ジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応により環化
して、対応する前記式（II）で表される化合物を生成す
る。この反応に用いるのに適当な塩基としては、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミ
ノピリジンを挙げることができる。４−ジメチルアミノ
ピリジンが好ましい。用いることができる溶媒として
は、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン及びジオキサンを挙げることができる。ジオキサンが
好ましい。この反応の温度は、約２５℃〜約１２５℃の
範囲で、約１時間〜約２４時間とすることができる。こ
の反応は、好ましくは、約１００℃で、約８〜約１５時
間で実施する。得られた前記式（II）で表される化合物
は、次いで、反応工程式（１）に記載の方法に従って対
応する前記式（Ｉ）で表される化合物に変換することが
できる。

【００４０】また、前記式（II）で表される化合物は、
「Ｍｉｙａｓｈｉｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，
４２，２，６９１−６９９（１９９６）」に記載の方法
によっても製造することができる。

【００４１】反応工程式（１）及び（２）の方法に従っ
て製造された化合物は、アトロプ異性体のラセミ混合物
である。純粋な個々のアトロプ異性体を得るためには、
ラセミ混合物を分離することが必要である。この分離
は、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー
によって達成することができる。適当なキラルカラムの
例として、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ及びＣｈｉｒａ
ｌｃｅｌＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ及びＯＤを挙げる
ことができるが、他のキラルカラムを用いることもでき
る。適当なキラルカラムを用いれば、個々のアトロプ異
性体は、種々の保持時間で溶離する。個々のアトロプ異
性体からの溶離物の収集及び濃縮により純粋なアトロプ
異性体が得られる。

【００４２】あるいは、酸性部分又は塩基性部分を含む
アトロプ異性体のラセミ混合物については、ラセミ体が
塩基性部分を含む場合には光学的に純粋な酸（例えば、
酒石酸）を用いて、又は、ラセミ体が酸性部分を含む場
合には光学的に純粋な塩基（例えば、α−メチルベンジ
ルアミン）を用いてジアステレオマーの塩を形成するこ
とによってキラル分割を達成することができる。これら
のジアステレオマーの塩を繰り返し再結晶させることに
よって、単独の純粋なアトロプ異性体を得ることができ
る。この単独の純粋なアトロプ異性体は塩として直接に
用いることができるか、又は、中和して遊離の塩基性又
は遊離の酸性のアトロプ異性体を得ることができる。加
熱後によってラセミ化することができるアトロプ異性体
については、前記アトロプ異性体が容易に変換する（ｉ
ｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｔ）温度において上記のジアステ
レオマーの塩の再結晶を行うことにより、キラル分割を
行うことができる。前記条件下で、全てのラセミ材料
を、前記材料が溶液から結晶することにより、所望のア
トロプ異性体として集めることができる。この方法は、
上記キラル塩分割を実施する方法として好ましいもので
あり、１００％に近い収率を与える。特に断らない限
り、前記反応の各圧力は、臨界的ではない。一般的に、
前記の反応は、約１〜約３気圧、好ましくは雰囲気圧力
（約１気圧）で実施する。

【００４３】本質的に塩基性である前記式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、種々の無機酸及び有機酸と、広範で多様
な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物
に投与するためには薬剤学的に許容することのできるも
のでなければならないが、実際的には、最初に、反応混
合物から薬剤学的に許容することのできない塩として前
記式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にアルカリ性
試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離の塩
基性化合物に変換して戻し、続いて、その遊離の塩基性
化合物を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変
換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物
の酸付加塩は、水性溶媒媒体中、又は適当な有機溶媒
（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記
塩基性化合物を、実質的に等量の選ばれた鉱酸又は有機
酸で処理することによって、容易に調製される。この溶
媒を注意深く蒸発させると所望の固体の塩が得られる。

【００４４】本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無
毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することので
きるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸
性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。

【００４５】前記式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学
的に許容することのできるその塩（以後、本発明の活性
化合物とも称する）は、強力なＡＭＰＡレセプターアン
タゴニストであり、そして神経変性、向精神性、及び薬
剤又はアルコール誘発の欠損の治療に有用である。従っ
て、本発明の活性化合物は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大
脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイ
ズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けい
れん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手
術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若
しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心
拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断
症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、
オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損
傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘
発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手
術及び移植の後の大脳欠損の治療又は予防に用いること
ができる。

【００４６】ＡＭＰＡレセプターアンタゴニズムに関す
る本発明の化合物のイン・ビトロ及びイン・ビボの活性
は、当業者に利用可能な方法によって測定することがで
きる。本発明の化合物の活性を測定する方法の一つは、
ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚ
ｕｒｅ）の阻害によるものである。本発明の化合物の活
性を測定する別の方法は、ＡＭＰＡレセプターの活性化
により誘発される⁴⁵Ｃａ²⁺摂取の封鎖によるものであ
る。

【００４７】ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害を測定する特定の方法の１
つを以下に記載する。マウスにおけるペンチレンテトラ
ゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害に
関する本発明化合物の活性は、以下の手順に従って測定
することができる。この分析は、ＰＴＺにより発生する
発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）及び死を防止する化合物の能力
を試験するものである。間代性及び持続性の発作（ｓｅ
ｉｚｕｒｅ）並びに死亡に関する反応時間（ｌａｔｅｎ
ｃｙ）を測定する。ＩＤ₅₀値は、保護パーセントに基づ
いて決定する。

【００４８】雄性ＣＤ−１マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２５〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水（ｓａｌｉｎｅ）、蒸留水、又はＥ：Ｄ：
Ｓ／５：５：９０（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及
び９０％塩水）を注射用ベヒクルとして用いて実施す
る。

【００４９】供試化合物又はベヒクルをマウスに投与
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹の群でプレキシガラス檻に入れる。これらの注射後の
予め決めておいた時間に、マウスに、ＰＴＺの注射（腹
腔内、１２０ｍｇ／ｋｇ）を行い、個々のプレキシガラ
ス檻に入れる。５分間のテスト時間内に、（１）間代性
発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する反応時間、（２）持続
性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する反応時間、及び
（３）死亡に関する反応時間の測定を行う。処理群を、
Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌｉｓＡｎｏｖａ及びＭａｎ
ｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ試験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によっ
てベヒクル処理群と比較する。各測定における保護パー
セントを、それぞれの群について計算する［３００秒で
の数値によって示される、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）又は
死亡を示さない被験体の数］。ＩＤ₅₀値は、阻止（ｐｒ
ｏｈｉｂｉｔ）分析（Ｂｉｏｓｔａｔ）によって決定す
る。

【００５０】前記化合物の活性を測定するための別の方
法は、マウスの運動協調における化合物の効果を測定す
ることによるものである。この活性は、以下の手順によ
って測定することができる。

【００５１】雄性ＣＤ−１マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲ
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２３〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０
（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及び９０％塩水）を
注射用ベヒクルとして用いて実施する。

【００５２】これらの実験に用いる機器は、実験台の面
から３８．１ｃｍ上に持ち上げた棒（１６５．１ｃｍ）
に接続したスチールの棒（１１．４３ｃｍ）につるした
正方形のワイヤーメッシュ（１３．３４ｃｍ×１３．３
４ｃｍ）の５つの群からなる。これらの正方形のワイヤ
ーメッシュは、上面を下側に回転させることができる。

【００５３】供試化合物又はベヒクルをマウスに投与
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹の群でプレキシガラス檻に入れる。前記の注射後の予
め決めておいた時間に、マウスを正方形のワイヤーメッ
シュの上面に置き、そしてマウスが逆さに吊されるよう
にひっくり返す。１分間の試験の間に、前記のスクリー
ンからマウスが落ちた場合には０と評価し、逆さになっ
てつかまっていた場合には１と評価し、又は上面に登っ
てきた場合には２と評価する。処理群を、Ｋｒｕｓｋａ
ｌ−Ｗａｌｌｉｓ及びＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ試
験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によってベヒクル処理群と比較
する。

【００５４】ＡＭＰＡレセプターの活性化により誘発さ
れる⁴⁵Ｃａ²⁺摂取の封鎖を測定するための特定な方法の
１つを、以下に記載する。

【００５５】ニューロン一次培養ラット小脳顆粒ニューロンの一次培養物を、Ｐａｒｋ
ｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔ
ｉ，Ｎ．，及びＮｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，“Ｍｏｄｕｌ
ａｔｉｏｎＯｆＮ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒ
ｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒ−ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎ
ｃｒｅａｓｅｓＩｎＣｙｔｏｓｏｌｉｃＣａｌｃｉ
ｕｍＩｎＣｕｌｔｕｒｅｄＲａｔＣｅｒｅｂｅ
ｌｌａｒＧｒａｎｕｌｅＣｅｌｌｓ”，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）に記載の通り
に調製する。この方法に従って、８日齢ＣＤラットから
小脳を摘出し、１ｍｍの小片に切り刻み、そして０．１
％トリプシンを含むカルシウム−マグネシウム不含Ｔｙ
ｒｏｄｅ溶液中で、３７℃で１５分間インキュベートす
る。続いて、微細穴（ｆｉｎｅｂｏｒｅ）のパスツー
ル・ピペットを用いてその組織をトリチュレートする。
ポリ−Ｄ−リシンでコートした９６ウェル組織培養プレ
ート上に、その細胞懸濁液を、ウェル当たり１０⁵個の
細胞で入れた。培地は、アール塩、１０％熱不活性化牛
胎児血清、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、グルコース（２
１ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単
位／ｍｌ）、及びＫＣｌ（２５ｍＭ）を含む最小必須培
地（ＭＥＭ）からなる。２４時間後に、培地を、シトシ
ンアラビノシッド（１０ｍＭ）を含む新鮮な培地と交換
して、細胞分裂を阻害する。培養は、６〜８ＤＩＶで用
いるのが好ましい。

【００５６】ＡＭＰＡレセプター活性化誘発⁴⁵Ｃａ²⁺摂
取ＡＭＰＡレセプター活性化誘発⁴⁵Ｃａ²⁺摂取における薬
剤の効果は、ラット小脳顆粒細胞培養物中で試験するこ
とができる。９６ウェルプレート中の培養物を、血清不
含培地中で約３時間、続いてＤＴＴ（０．５ｍＭ）、グ
リシン（１０μＭ）、及び薬剤（２×最終濃度）を含
み、Ｍｇ²⁺を含まない平衡化塩溶液［ＮａＣｌ（１２０
ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ₂ＰＯ₄（０．３３ｍ
Ｍ）、ＣａＣｌ₂（１．８ｍＭ）、グルコース（２２．
０ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（１０．０ｍＭ）（ｐＨ７．
４）］中で１０分間プレインキュベートする。前記の反
応は、ＡＭＰＡレセプターアゴニストであるカイニン酸
（１００ｍＭ）及び⁴⁵Ｃａ²⁺（最終比放射能＝２５０Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ）を含む前記平衡化塩溶液の等容量を急速
に添加することによって開始する。２５℃で１０分後、
⁴⁵Ｃａ²⁺含有溶液をアスピレートし、そしてカルシウム
添加がなくＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）を含む氷冷の平衡化
塩溶液中で前記細胞を洗浄（５×）することによって反
応を停止する。続いて、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１０
０中で一晩インキュベートすることによって細胞を溶解
し、続いて溶解液中の放射能を測定する。試験した本発
明の化合物の全ては、５ｍＭより低いＩＣ₅₀値を有して
いた。

【００５７】本発明の組成物は、薬剤学的に許容するこ
とのできる担体１種又はそれ以上を用いて、常法で製剤
化することができる。従って、本発明の活性化合物は、
経口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口
（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸
投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入によ
る投与に適した形態に製剤化することができる。

【００５８】経口投与用に、前記の医薬組成物は、薬剤
学的に許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤
（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビ
ニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セル
ロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリ
カ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナト
リウムスターチグリコレート）；又は湿潤剤（例えば、
ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて常法によって製造さ
れる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態にすることが
できる。前記錠剤は、当業者に周知の方法によってコー
トすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば
溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態にすることができ
るか、又は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと構
成するための乾燥製品として提供することができる。前
記液体製剤は、薬剤学的に許容することのできる添加
剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、
メチルセルロース、又は水素添加した食用油脂）；乳化
剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒ
クル（例えば、アーモンド油、油状体エステル、又はエ
チルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しく
はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン
酸）を用いて常法によって調製することができる。

【００５９】経頬投与用に、前記の組成物を、常法で製
剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることができ
る。本発明の活性化合物は、注射（通常のカテーテル法
又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化す
ることができる。注射用の製剤は、保存剤を添加した単
位投与形態［例えば、アンプル又は複数回投与用容器の
形態］にすることができる。前記組成物は、例えば、油
性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョ
ンの形態とすることができ、また、製剤化剤（例えば、
懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含んでいること
ができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なベ
ヒクル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によっ
て再構成する粉末の形態であることができる。

【００６０】本発明の活性化合物は、直腸用組成物、例
えば、坐剤又は保留浣腸（例えば、ココアバター又は他
のグリセリドのような通常の坐薬基材を含む）中に配合
することもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与用
に、本発明の活性化合物は、患者に握られ又はポンプ操
作されポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形態
で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガ
ス）の使用による、加圧した容器又はネブライザーから
のエーロゾルスプレーの提供として、便利に送り届ける
ことができる。加圧したエーロゾルの場合には、バルブ
を装備して計測量を送り届けることによって、投与量単
位を測定することができる。加圧した容器又はネブライ
ザーは、前記活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでいる
ことができる。吸入器又はガス注入器に用いるカプセル
及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の
化合物と適当な粉末基材（例えば、ラクトース又はデン
プン）との粉末混合物を含んで製剤化することもでき
る。

【００６１】前記の状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋ
ｅ）］を治療するために、平均的成人への経口、非経
口、又は経頬投与するための、本発明の活性化合物の推
奨投与量は、単位投与量当たりの有効成分が０．０１〜
５０ｍｇ／ｋｇとなる量であり、これを例えば１日当た
り１〜４回で投与することができる。

【００６２】平均的成人における前記の状態［例えば、
発作（ｓｔｒｏｋｅ）］を治療するためのエーロゾル製
剤は、好ましくは、エーロゾルの各計量投与量又は「パ
フ」が、本発明の化合物２０ｍｇ〜１０００ｍｇを含む
ように調節する。エーロゾルによる１日の全投与量は、
１００ｍｇ〜１０ｍｇの範囲になるであろう。投与は、
１日当たり数回、例えば、２、３、４、又は８回である
ことができ、例えば各回１、２、又は３回分の投与量で
与えることができる。

【００６３】

【実施例】以下の実施例において、本発明の化合物の製
造を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用し
た。融点は修正していない。特に断らない限り、全ての
ＮＭＲデータは、ジューテロクロロホルム中で、２５
０、３００、又は４００ＭＨｚにおいて記録し、供試溶
媒からのジューテリウムロックシグナルを参照して、ｐ
ｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）の
単位で報告する。便利さ及び収率を最大にするために、
非水性の反応は全て、不活性雰囲気下で、乾燥溶媒を用
いて乾燥ガラス器具中で実施した。特に断らない限り、
全ての反応は、磁石製攪拌棒によって攪拌した。特に断
らない限り、全てのマススペクトルは、化学的インパク
トの条件を用いて得た。周囲温度又は室温とは、２０℃
〜２５℃を意味する。

【００６４】

【実施例１】《３−（２−メチル−フェニル）−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン》無水塩化
亜鉛（７．０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ
内にて裸火で窒素パージガスにより溶融させた。反応容
器を放置して周囲温度に戻し、続いてジオキサン（１０
０ｍｌ）を加えた。この混合物に、２−メチル−３−
（２−メチルフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２，−
ｄ］ピリミジン−４−オン（７．０ｇ，２７．３４ｍｍ
ｏｌ；調製例２）、無水酢酸（７．７ｍｌ，８２．０ｍ
ｍｏｌ）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（８．６
ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４時間
還流し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を
濾過し、沈殿した小量の生成物を得た。濾液を水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、濃縮す
るとマスタード色の固体が得られた。この材料を、前記
で収集した生成物に加え、一緒にした材料を、シリカゲ
ル（６０×１８５ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにて、２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
ると、明黄色固体として、３−（２−メチル−フェニ
ル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン５．０６ｇ（５１％）が得られた。融点：２２０−２２１℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
４５−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１０
（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．
４４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ）元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＦＮ₂ＯＳに関する）：理論値＝Ｃ，６８．７６；Ｈ，４．２３：Ｎ，７．６
４；実測値＝Ｃ，６８．８９；Ｈ，４．１６；Ｎ，７．７
２。

【００６５】

【実施例２】《３−（２−クロロ−フェニル）−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン》溶融塩化
亜鉛（０．３５ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン
（１５ｍｌ）、２−メチル−３−（２−クロロフェニ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン（０．３４４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，調製例３）、及
び無水酢酸（０．３５ｍｌ，３．７３ｍｍｏｌ）の混合
物に、２−フルオロベンズアルデヒド（０．３９ｍｌ，
３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０時間還流
し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。２
相混合物を水性重炭酸ナトリウムで処理し、水性層を塩
基性のままとした。各相を濾過して不溶性残さを除去し
てから分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、一緒に
した有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾かし、濃縮すると褐色の残さが得られた。この
材料を酢酸エチル上に取り、ヘキサンで希釈すると、３
（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−フルオロ
−フェニル）ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オン（０．１５３ｇ，３２％）が黄色固
体として沈殿した。融点：２１５−２１６℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．
２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００
（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ）元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₂ＦＣＩＮ₂ＯＳに関する）：理論値＝Ｃ，６２．７５；Ｈ，３．１４：Ｎ，７．３
２；実測値＝Ｃ，６２．４５；Ｈ，３．１４；Ｎ，７．４
０。

【００６６】

【実施例３】《３−（２−メチル−フェニル）−２−
［２−ピリド−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン》溶融塩化亜鉛
（２．１３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７５
ｍｌ）、２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．
０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ、調製例２）及び無水酢酸
（２．２ｍｌ，２３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ピ
リジンカルボキシアルデヒド（２．２ｍｌ，２３．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を１．５時間還流し、周囲温
度に冷却し、水性重炭酸ナトリウムで希釈した、混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水及びブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、濃縮すると暗色
浅さが得られた。この材料を、シリカゲル（４５×１２
５ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにて処理し
た。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、未秤量不
純物を除去した。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出を
続けると粘着性の黄色泡状体が得られた、この泡状体を
５％酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートすると、３
−（２−メチル−フェニル）−２−［２−ピリド−２−
イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン１．９ｇ（７０％）が黄色固体として得ら
れた。融点：２０３℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４
Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９
（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３
Ｈ）元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳに関する）：理論値＝Ｃ，６９．３６；Ｈ，４．６２：Ｎ，１２．１
４；実測値＝Ｃ，６９．１０；Ｈ，４．５０；Ｎ，１２．１
９。

【００６７】

【実施例４】以下の表中に記載の化合物を、前記実施例
１〜３に示した操作と本質的に同じ方法に従って調製し
た。

【化１６】

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】

【表３】

【００７１】

【表４】

【００７２】

【表５】

【００７３】

【実施例５】以下の表に記載の化合物を，調製例１５及
び１７の生成物を用いること以外では、実施例１〜３に
記載の方法と実質的に同じ方法で調製した。

【００７４】

【化１７】

【００７５】

【表６】

【００７６】

【実施例６】《２−［２−（２−フルオロ−フェニル−
ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−プテリジン−４−オ
ン》溶融塩化亜鉛（０．１７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、
ジオキサン（１５ｍｌ）、２−メチル−３−（２−メチ
ル−フェニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン（０．１
７４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，調製例８）、及び２−フル
オロベンズアルデヒド（０．２２ｍｌ，２．０７ｍｍｏ
ｌ）、及び無水酢酸（０．１９５ｍｌ，２．０７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を一晩還流した。反応物を冷却し、濃縮し
た。残留材料を飽和水性重炭酸ナトリウムと塩化メチレ
ンとに分配した。各層を注意深く振とうして分離した。
有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残
さを、シリカゲル（０．７５×４インチ）上のフラシュ
クロマトグラフィーで処理した。溶出処理は以下のとお
りであった。５０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍ
ｌ），先行処理（ｆｏｒｅｒｕｍ）：６０％酢酸エチル
／ヘキサン（４００ｍｌ）。２−［２−（２−フルオロ
−フェニル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−プテ
リジン−４−オン（０．１３７ｇ，５５％）が黄色結晶
性固体として単離された。サンプルは、酢酸エチルから
再結晶した。融点：＞２５０℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４０
（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．
１５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏに関する）：理論値＝Ｃ，７０．３８；Ｈ，４．２２：Ｎ，１５．６
３；実測値＝Ｃ，７０．０７；Ｈ，４．２１；Ｎ，１５．７
８。

【００７７】

【実施例７】以下の表に記載の化合物は、調製例８又は
調製例１１のいずれかの生成物から出発して、実施例６
に記載の操作と実質的に同じ操作に従って調製した。

【００７８】

【化１８】

【００７９】

【表７】

【００８０】

【実施例８】《２−［２−（２−フルオロ−フェニル）
−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−ピリド［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン》標記の化合物は、調製例２
０の生成物から、実施例１〜３の操作に従って調製し
た。融点：２１１−２１１．５℃；¹ ＨＮＭＲ δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７０
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１５．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−
７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，２
Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
１３（ｓ，３Ｈ）元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ・０．１２５Ｈ₂Ｏに関す
る）：理論値＝Ｃ，７３．４７；Ｈ，４．５５：Ｎ，１１．６
８；実測値＝Ｃ，７３．３５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１１．６
６。

【００８１】

【実施例９】《３−（２−クロロ−フェニル）−２−
（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン塩酸塩》３−（２
−クロロ−フェニル）−２−［２−ピリド−２−イル−
ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−オン（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、エタノール
（１０ｍｌ）、ギ酸（０．５５ｍｌ，１４．８ｍｍｏ
ｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（０．１２ｇ）の混
合物を４時間還流し、冷却し、そして、エタノールと水
で希釈した。混合物をセライト（商品名）に通して濾過
し、パッドを酢酸エチル及び水でゆすいだ。濾液を飽和
水性重炭酸ナトリウムで処理し、各相を分離した。水性
層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし、濃縮する
と、３−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ピリジ
ン−２−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン０．０９４ｇが黄褐色のフィルム
状体として得られた。この材料をジオキサン（３ｍｌ）
に溶解し、塩化水素飽和エーテルで処理した。固体を収
集して秤量すると０．０９４ｇであった。この固体を水
中に取り、濃縮し、生成物をクロロホルム中に懸濁さ
せ、濃縮することによる共沸的乾燥を３回行うことによ
り、３−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ピリジ
ン−２−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン塩酸塩（０．０３８ｇ，３１％）
を黄色固体として得た。融点：１３６℃；元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＮ₃ＯＳ・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ
に関する）：理論値＝Ｃ，５２．１３；Ｈ，４．１１：Ｎ，９．１
５；実測値＝Ｃ，５１．９６；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．２
７。

【００８２】

【実施例１０】以下の表に記載の化合物は、実施例９に
記載の操作に従って調製した。

【化１９】

【００８３】

【表８】

【００８４】

【実施例１１】以下の表に記載の化合物は、実施例９に
記載の操作に従って調製した。

【化２０】

【００８５】

【表９】

【００８６】

【実施例１２】《５−（２−ピリジン−２−イル−ビニ
ル）−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，
３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン》
溶融塩化亜鉛（０．５５１ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）及び
ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物に、５−メチル−６−
ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリア
ゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．４８８
ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアル
デヒド（０．５８ｍｌ，６．０６ｍｍｏｌ）、及び無水
酢酸（０．５７ｍｌ，６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を７０℃にて６時間加熱し、冷却し、飽和重炭
酸ナトリウムで急冷した。この混合物を周囲温度で一晩
撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、得られた黒色
液を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。
残さ（１．５ｇ）を、シリカゲル（５０ｇ）上のフラッ
シュクロマトフィーで処理した。５０％及び６０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出したところ、５−（２−ピリジ
ン−２−イル−ビニル）−６−ｏ−トリル−３，６−ジ
ヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン（０．０２３ｇ，３．５％）が得られ
た。¹ ＨＮＭＲ δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．８０
（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｅ＝３３０。この生成物をジオキサン中の塩化
水素（ＨＣｌ）で処理して塩酸塩を得た。その融点は８
０〜８５℃であった。

【００８７】

【調製例１】《３−アセトアミドチオフェン−２−カル
ボン酸》塩化メチレン中のメチル３−アミノチオフェ
ン−２−カルボキシレート（１０ｇ，０．０６３７ｍｏ
ｌ）及びトリエチレンアミン（１０．３ｇ，０．１０２
ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル［８．０ｇ，０．１０
２ｍｏｌ（塩化メチレン１０ｍｌ中）］を滴下した。反
応物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水で急冷
し、各相を分離した。水性層を塩化メチレンで２回抽出
し、一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾かし、濃縮すると黄色固体生成物（１
４．０ｇ）が得られた。これは更に精製しなくても反応
用として適していた。¹ ＨＮＭＲ δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８
６（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ／ｍｅ＝
１９９。この生成物を、１０％メタノール性水酸化カリウム２０
０ｍｌへ加え、６０〜６５℃にて４時間加熱した。反応
物を濃縮し、残さを水中に取った。水溶液をエーテルで
抽出し、続いて６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で酸性にした。沈殿
を濾過し、水で充分に洗浄し、風乾させると３−アセト
アミドチオフェン−２−カルボン酸９．５ｇ（８０％）
が黄褐色固体として得られた。融点：２１２−２１３℃；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝
５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。

【００８８】

【調製例２】《２−メチル−３−（２−メチルフェニ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン》ジオキサン（２００ｍｌ）中の３−アセトアミドチ
オフェン−２−カルボン酸（１５．１ｇ，７５．６７ｍ
ｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６．４５ｇ，７８．６ｍ
ｍｏｌ）の混合物へ、無水酢酸（７１ｍｌ，７５．７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流し、周囲温度へ
冷却し、クロロホルムと水とに分配した。各相を分離
し、水性層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機
相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
かし、濃縮すると２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］
［１，３］オキサジン−４−オン１５．１ｇが褐色油状
体（これは徐々に固化した）として得られた。¹ ＨＮＭＲ δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４
０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ＝１６７。この材料を更に精製せずに使用し
た。２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［ｌ，３］オキ
サジン−４−オン（１２．７ｇ，７６ｍｍｏｌ）及びｏ
−トルイジン（１６．２ｍｌ，１５２ｍｍｏｌ）を酢酸
（１７５ｍｌ）中で一緒にし、３時間還流した。反応物
を濃縮し、残さを酢酸エチルと水とに分配した。２相混
合物を、水性層が塩基性になるまで重炭酸ナトリウムで
処理し、各相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出
し、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾かし、濃縮すると黒色油状体が得られ
た。この残さをシリカゲル（６０×２００ｍｍ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーで処理した。２０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出すると不純生成物１６．２ｇと非
環状ジアミン副生成物３ｇとが得られた。この不純生成
物について前記と同様に（但し、１０％及び１５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出）２度目のクロマトグラフィー
処理を行うと、２−メチル−３−（２−メチルフェニ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン９．２ｇ（４７％）が明黄色固体として単離された。¹ ＨＮＭＲ δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０
（ｓ，３Ｈ）。

【００８９】

【調製例３】《２−メチル−３−（２−クロロフェニ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン》２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキ
サジン−４−オン（１．６７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びｏ
−クロロアニリン（２．１ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を酢酸
（２０ｍｌ）中で一緒にし、４．５時間還流した。反応
物を酢酸エチルと水とに分配した。２相混合物を、水性
層が塩基性になるまで、重炭酸ナトリウムで処理し、次
に各相を分離した、水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒
にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾かし、濃縮すると褐色の油状体が得られた。こ
の残さを、シリカゲル（３０×１５０ｍｍ）上のフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した。１０％及び２０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、２−メチル−３−
（２−クロロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン１．４２ｇ（５１％）が褐色油状
体として得られ、これを放置しておくと固化した。融点：１１８−１２１℃；¹ ＨＮＭＲδ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３
（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ／ｍｅ＝２７６。

【００９０】

【調製例４】《２−メチル−３−（２−クロロピリド−
３−イル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−オン》ピリジン（４ｍｌ）、３−アミノ−２−クロ
ロピリジン（０．５１４ｇ，４ｍｍｏｌ）、及び３−ア
セトアミドチオフェン−２−カルボン酸（０．３７０
ｇ，４ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化リン（０．０２ｍ
ｌ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０５℃で３
時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分
配した。各相に分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾かし、濃縮すると緑褐色油状体が得ら
れた。残さを、シリカゲル（２０×１２０ｍｍ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにて、２０〜４０％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出すると、２−メチル−３−（２−
クロロピリド−３−イル）−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン０．３５０ｇ（６３％）が黄
色泡状体として得られた。¹ ＨＮＭＲ δ ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），
７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−
７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２
４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ／ｍｅ＝２７７。

【００９１】

【調製例５】《２−メチル−３−（２−ブロモフェニ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン》ピリジン（６ｍｌ）、２−ブロモアニリン（１．０
３ｇ，６ｍｍｏｌ）及び３−アセトアミドチオフェン−
２−カルボン酸（０．５５５ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物
へ、三塩化リン（０．０３ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応物を１０５℃で４時間加熱し、周囲温度へ
冷却し、クロロホルムと水とに分配した。不溶性の沈殿
は濾過によって除去した。各相を分離し、水性層をクロ
ロホルムで抽出した。一緒にした有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、濃縮すると
曇った黄色のフィルム状物が得られた。この残さを、シ
リカゲル（３０×１２５ｍｍ）上のフラッシュクロマト
グラフィーにて、１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出すると、２−メチル−３−（２−ブロモフェニル）
−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
０．４１１ｇ（４７％）が、黄状泡状体として得られ
た。¹ ＨＮＭＲ δ ７．７６−７．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−
７．０５（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ＝３２０及び３２２。

【００９２】

【調製例６】《３−アミノピラジン−２−カルボン酸ｏ
−トルアミド》３−アミノピラジンカルボン酸（５．０
ｇ，３５．９４ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１１０ｍ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．９８ｇ，８
９．８５ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイジン（４．２２ｍｌ，
３９．５３ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．２７
ｇ，４３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹
拌した。溶媒を除去し、残さを酢酸エチルで希釈した。
この有機相を１Ｎ塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、水、及び
ブラインで抽出し、硫酸カルシウム上で乾かし、濃縮し
た。残さを、シリカゲル（２．７５×４インチ）上に
て、フラッシュクロマトグラフィーで、以下のように溶
出した。ヘキサン（３００ｍｌ），なし；２０％酢酸エ
チル／ヘキサン（５００ｍｌ），未秤量回収ｏ−トルイ
ジン；２０％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍｌ）及
び３０％酢酸エチル／ヘキサン（２０００ｍｌ），３−
アミノピラジン−２−カルボン酸ｏ−トルアミド（黄色
結晶性固体）４．７９ｇ（５８％）。融点：１３５−１３７℃；¹ ＨＮＭＲ δ ９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２
２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０
（ｄｔ，Ｊ＝ｌ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，
３Ｈ）。

【００９３】

【調製例７】《３−アセトアミドピラジン−２−カルボ
ン酸ｏ−トルアミド》３−アミノピラジン−２−カルボ
ン酸ｏ−トルアミド（１．０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及
び無水酢酸（１２ｍｌ）の混合物を２時間還流した。溶
媒を除去し、残さを熱酢酸エチルでトリチュレートし
た。酢酸エチルスラリーを冷却し、生成物を収集して、
エーテルでゆすぐと、３−アセトアミドピラジン−２−
カルボン酸ｏ−トルアミド０．８９３ｇ（７６％）が得
られた。¹ ＨＮＭＲ δ １１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１
０．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），
８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２
４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），
２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。この材料を、更に精製せずに使用した。

【００９４】

【調製例８】《２−メチル−３−（２−メチル−フェニ
ル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン》ジオキサン（４５
ｍｌ）中の３−アセトアミドピラジン−２−カルボン酸
ｏ−トルアミド（１．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（２．９１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）
及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４５ｇ，約１
０ｍｏｌ％）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシ
レート（１．７５ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）を注射器に
よって滴下した。反応物を一晩還流し、周囲温度に冷却
し、濃縮した。残さを塩化メチレンと水とに分配した。
各相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濃
縮した。残さを、シリカゲル（２．２５×４インチ；ヘ
キサン中に充填）上のフラッシュクロマトグラフィーに
て、以下のとおりに溶出した。２０％〜８０％酢酸エチ
ル／ヘキサン，先行処理；８５％酢酸エチル／ヘキサン
（１０００ｍｌ），２−メチル−３−（２−メチル−フ
ェニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン０．７１ｇ（７
６％）［これは、更に精製しなくても、使用するのに適
していた］。サンプルは酢酸エチルから再結晶した。融点：１８６−１８７℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−
７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。

【００９５】

【調製例９】《３−アミノピラジン−２−カルボン酸２
−クロロフェニルアミド》３−アミノピラジンカルボン
酸（７．０ｇ，５０．３２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン
（６０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）、４
−ジメチルアミノピリジン（１５．３７ｇ，１２６ｍｍ
ｏｌ）、２−クロロアニリン（５．８２ｍｌ，５５．３
５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１．５８ｇ，６
０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて一晩撹拌
した。溶媒を除去し、残さを酢酸エチル及び１Ｎ塩化リ
チウムと混合した。形成された沈殿を濾過し、１Ｎ塩化
リチウム、酢酸エチル及びエーテルでゆすぎ、続いて風
乾すると３−アミノピラジン−２−カルボン酸２−クロ
ロフェニルアミド６．２２ｇ（５０％）が、綿毛状の黄
色結晶として得られた。融点：１７７−１７９℃；¹ ＨＮＭＲ δ １０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．
５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２
３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８
Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）。

【００９６】

【調製例１０】《３−アセトアミドピラジン−２−カル
ボン酸２−クロロフェニルアミド》３−アミノピラジン
−２−カルボン酸２−クロロフェニル（４．０ｇ，１
６．１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２５ｍｌ）の混合物を
２時間還流した。溶媒を除去し、残さを塩化メチレンと
飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配した。各相を分離
し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
残さをシリカゲル（２．２５×４インチ）上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで処理した。溶出は以下のとおり
に実施した。ヘキサン（２００ｍｌ）及び２５％酢酸エ
チル／ヘキサン（５００ｍｌ），先行処理；４０％酢酸
エチル／ヘキサン（７００ｍｌ），未同定材料０．６９
ｇ；４０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）及び６
０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ），３−アセト
アミドピラジン−２−カルボン酸２−クロロフェニルア
ミド０．８３６ｇ（１８％）。融点：１９４−１９６℃；¹ ＨＮＭＲ δ １１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１
０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，
１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６
（ｄｔ，Ｊ＝１．５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ
ｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，
３Ｈ）。この材料を、更に精製せずに使用した。

【００９７】

【調製例１１】《２−メチル−３−（２−クロロ−フェ
ニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン》ジオキサン（３
５ｍｌ）中の３−アセトアミドピラジン−２−カルボン
酸２−クロロフェニルアミド（０．８１６ｇ，２．８１
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２１ｇ，
８．４３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン
（０．０３４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエ
チルアゾジカルボキシレート（１．３３ｍｌ，８．４
３ｍｍｏｌ）を、注射器により滴下した。反応物を一晩
還流し、周囲温度に冷却し、そして濃縮した。残さを塩
化エチレンと水とに分配した。各相を分離し、有機層を
ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残さを
シリカゲル（１．５×５インチ；ヘキサン内に充填）上
のフラッシュクロマトグラフィーにより処理した。溶出
操作は以下のとおりに実施した。２０％酢酸エチル／ヘ
キサン（２５０ｍｌ），先行処理；４０％酢酸エチル／
ヘキサン（１６００ｍｌ），未秤量トリフェニルホスフ
ィンオキサイド；６０％酢酸エチル／ヘキサン（５００
ｍｌ）及び７５％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ
ｌ），なし；８０％酢酸エチル／ヘキサン（１０００ｍ
ｌ），２−メチル−３−（２−クロロ−フェニル）−３
Ｈ−プテリジン−４−オン０．６２ｇ（８１％）（褐色
泡状体；これは更に精製しなくても使用に適してい
た）。サンプルは、ヘキサンからトリチュレートした。融点：７４−８０℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ．１Ｈ），７．７０−
７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓｙｍｍ，２Ｈ），
７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３
Ｈ）。

【００９８】

【調製例１２】《メチル３−アセトアミドチオフェン
−４−カルボキシレート》塩化メチレン（７５ｍｌ）中
のメチル３−アミノチオフェン−４−カルボキシレー
ト塩酸塩（３．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（６．７ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間
撹拌し、湿潤氷上で冷却した。塩化アセチル（１．４ｍ
ｌ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度に暖
め、１時間撹拌した。反応物を水で急冷し、塩化メチレ
ンで希釈した。各相を分離し、水性層を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾かし、そして濃縮すると、メチル３−アセ
トアミドチオフェン−４−カルボキシレート２．８５ｇ
（９１％）が、褐色油状体として得られ、これを放置す
ると固化した。この生成物は、精製しなくても使用に適
していた。¹ ＨＮＭＲ δ ７．９８（ｄ，２Ｈ），３．８７
（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

【００９９】

【調製例１３】《３−アセトアミドチオフェン−４−カ
ルボン酸》メチル３−アセトアミドチオフェン−４−
カルボキシレート（１０．０ｇ，５０．２５ｍｍｏｌ）
を５％メタノール性水酸化カリウム溶液（１００ｍｌ）
に加えた。混合物を２時間還流し、冷却し、そして濃縮
した。残さを水に溶解し、１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を加える
ことによりｐＨを１に調整して酸性化した。沈殿を集
め、水で洗浄し、風乾すると、３−アセトアミドチオフ
ェン−４−カルボン酸８．６６ｇ（９３％）が得られ
た。融点：２０６℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。この生成物を精
製せずに使用した。

【０１００】

【調製例１４】《２−メチル−チエノ［３，４−ｄ］
［ｌ，３］オキサジン−４−オン》３−アセトアミドチ
オフェン−４−カルボン酸（１．６ｇ，８．６５ｍｍｏ
ｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）、無水酢酸（１０．２ｍ
ｌ，８６．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．７５
ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応
物を冷却し、そして濃縮した。残さを酢酸エチルと水と
に分配した。各相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出
した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾かし、そして濃縮すると、２−メチ
ル−チエノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−
オン１．３９ｇ（９６％）が黄褐色の固体として得られ
た。¹ ＨＮＭＲ δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４０（Ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３
８（ｓ，３Ｈ）。この生成物は、精製しなくても、使用
するのに適していた。

【０１０１】

【調製例１５】《２−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン》２−メチ
ル−チエノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−
オン（１．０ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍ
ｌ）のスラリーへ、ｏ−トルイジン（１．２ｍｌ，１
０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、
冷却し、そして濃縮した。残さを、酢酸エチルと水とに
分配し、そして水性相を、飽和水性重炭酸ナトリウムの
注意深い添加により、塩基性にした。各相を分離し、水
性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及
びブラインを洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし、そし
て濃縮して黒色油状体を得た。この油状体を、シリカゲ
ル（３０×１００ｍｍ）のフラッシュクロマトグラフィ
ーにて、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。生成
物分画を一緒にして、２−メチル−３−ｏ−トリル−３
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン０．３
０３ｇを、黄褐色油状体として得た。これを放置すると
固化した。融点：１２２−１２３℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ）。混合した分画について２度目のクロマトグラフィー処理
を行った。この精製から得た生成物分画を一緒にし、濃
縮し、そして残さを１０％酢酸エチル／ヘキサンでトリ
チュレートして生成物０．４４７ｇを得た。この方法に
より、生成物０．７５ｇ（４９％）を得た。クロマトグ
ラフィー処理によって得られた後者の分画は非環状ジア
ミンを含有していた。これは、調製例１７の操作によっ
て環化することができた。

【０１０２】

【調製例１６】《３−アセトアミドチオフェン−４−カ
ルボン酸２−クロロフェニルアミド》２−メチル−チエ
ノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
（１．３ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍｌ）
のスラリーへ、２−クロロアニリン（１．６４ｍｌ，１
５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流
し、冷却し、そして濃縮した。残さを酢酸エチルと水と
に分配し、水性相を、飽和水性重炭酸ナトリウムの注意
深い添加によって塩基性にした。各相を分離し、水性層
を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし、そして濃
縮して黒色油状体を得た。この油状体を、シリカゲル
（３０×１００ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。カラ
ムから溶出された最初の成分、すなわち、白色固体
（０．３６３ｇ）は、３−アセトアミドチオフェン−４
−カルボン酸２−クロロフェニルアミドと同定された。¹ ＨＮＭＲ δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２
３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１ｈ），７．３０−
７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１
Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ／ｍｅ＝２９４。溶出を続けたところ白色固体（未同定）０．２７３４ｇ
が得られた。¹ ＨＮＭＲ δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１ｈ），７．３５−７．３３
（ｍ，１ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．
０４−６．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

【０１０３】

【調製例１７】《２−メチル−３−（２−クロロ−フェ
ニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン》３−アセトアミドチオフェン−４−カルボン酸２
−クロロフェニルアミド（０．３６ｇ，１．２３ｍｍｏ
ｌ）、トルエン（１５ｍｌ）及びオキシ塩化リン（０．
３５ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）の混合物を８時間還流し、
同時に水を共沸的に除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装
置）。反応物を冷却し、そして酢酸エチルと水とに分配
した。各相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾かし、そして濃縮した。残さを、シリカゲ
ル（２０×８５ｍｍ）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した、未秤
量の先行処理の後で、２−メチル−３−（２−クロロ−
フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−オンを灰白色固体として単離した。¹ ＨＮＭＲ δ ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），
７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０
（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，
３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ＝２７７。

【０１０４】

【調製例１８】《３−アミノピリジン−４−カルボン
酸》１０％水酸化ナトリウム（８５ｍｌ）中の３，４−
ピリジンジカルボキシイミド（５．２ｇ，３５．１１ｍ
ｍｏｌ）の氷冷混合物に、臭素（ｌ．８４ｍｌ，３５．
８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を８０℃で１時
間加熱し、氷上で冷却し、酢酸で注意深く酸性化し、ｐ
Ｈ５．５に調整した。沈殿を収集し、水で充分に洗浄
し、風乾して３−アミノピリジン−４−カルボン酸
（２．７４ｇ，５７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） δ ８．２０（ｓ，１
Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。この材料を、精製せずに使用した。

【０１０５】

【調製例１９】《２−メチル−３−オキサ−１，７−ジ
アザナフタレン−４−オン》３−アミノピリジン−４−
カルボン酸（３．３８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）、無水酢
酸（１５ｍｌ）及び硫酸（３滴）の混合物を４時間還流
した。反応物を冷却し、固体の重炭酸ナトリウムで注意
深く急冷した。混合物をセライト（商品名）に通して濾
過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。この有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし、濃縮し
て２−メチル−３−オキサ−１，７−ジアザ−ナフタレ
ン−４−オン（１．９５ｇ，４９％）を褐色結晶性材料
として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７８
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。

【０１０６】

【調製例２０】《２−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン》２−メチ
ル−３−オキサ−１，７−ジアザ−ナフタレン−４−オ
ン（１．９５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてｏ−トルイジン（１．９２ｍｌ，
１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７時間還流し、冷却
し、濃縮した。残さを酢酸エチルに取り、水、飽和水性
重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾かし、濃縮した。残さを、シリカ
ゲル（２×４インチ；ヘキサン内に充填）上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで処理した。溶出は以下のとおり
実施した。１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ
ｌ）；２５％酢酸エチル／ヘキサン（８００ｍｌ）；２
５％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ）及び４０％酢
酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ），未秤量の回収され
た２−メチル−３−オキサ−ｌ，７−ジアザ−ナフタレ
ン−４−オン；４０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍ
ｌ），未秤量の混合分画；４０％酢酸エチル／ヘキサン
（３００ｍｌ），２−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−
ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．４７
ｇ，８１％）（灰白色固体）。¹ ＨＮＭＲ δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７０
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１
６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３ｈ），
２．１３（ｓ，３Ｈ）。この生成物は、更に精製しなくても、使用に適してい
た。

【０１０７】

【調製例２１】《シアノ酢酸ｏ−トルアミド》ｏ−トル
イジン（５．０ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン
（１５ｍｌ）、シアノ酢酸（８．０ｇ，９４ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．７
ｇ，９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５
結晶体、触媒量）、及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．２
ｇ，９４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し
た。反応物を濃縮し、残留した淡黄色油状体を酢酸エチ
ルと水とに分配した。各相を分離し、有機層を飽和重炭
酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾かし、濃縮して灰白色固体５．２ｇを得た。この固
体を塩化エチレンから２回の収集物として再結晶し、シ
アノ酢酸ｏ−トルアミド（４．７１ｇ，５７％）を白色
結晶として得た。融点：１２９−１３０℃；¹ ＨＮＭＲ δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．００−
７．０７（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ）。

【０１０８】

【調製例２２】《５−アミノ−１−ベンジル−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボン酸ｏ−トルアミド》ナ
トリウム（０．５９８ｇ，ｌ２６ｍｍｏｌ）及びエタノ
ール（５０ｍｌ）の混合物を、全てのナトリウムが反応
してナトリウムエトキシドを形成するまで撹拌した。こ
の溶液に、シアノ酢酸ｏ−トルアミド（２．３２ｇ，１
３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は簡単に均質な黄色
となり、続いて黄色固体が沈殿した。この時点でベンジ
ルアジド（１．７３ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加え、反応
物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、黄
色固体残さを水中でスラリー化し、酢酸を添加すること
によってｐＨ４に酸性化した。スラリーを３０分間撹拌
し、形成される明赤色固体を収集し、乾燥させた（５．
２ｇ）。この固体を、シリカゲル（１００ｇ）上で、フ
ラッシュクロマトグラフィーで処理し、０．０５％水酸
化アンモニウム／１％メタノール／塩化メチレンで溶出
して、２つの分画に、不純生成物３．５ｇを得た。この
粗生成物を１６％メタノール／イソプロピルエーテルか
ら再結晶して、５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボン酸ｏ−トルアミド（１．
５２ｇ，３０％）を淡オレンジ色固体として得た。融点：１４０−１４４℃；¹ ＨＮＭＲ δ ８．５４（ｓ，１ｈ），８．００
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２２
（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），
２．３７（ｓ，３Ｈ）。母液を濃縮して、更に生成物０．６１８ｇを得た。

【０１０９】

【調製例２３】《１−ベンジル−５−メチル−６−ｏ−
トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン》ナトリウム
（１．１４ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１
００ｍｌ）の混合物を、全てのナトリウムが反応してナ
トリウムエトキシドを形成するまで撹拌した。この溶液
に、５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−カルボン酸ｏ−トルアミド（７．６ｇ，２
４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え
た。反応物を４８時間撹拌し、冷却し、そして濃縮して
オレンジ色固体を得た。この固体を水と塩化メチレンと
に分配した。各相を分離し、オレンジ色層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。このオレンジ色相を濃縮して生
成物０．５ｇを得た。抽出物からの水性層を酢酸でｐＨ
６．５に酸性化し、クロロホルム（２×１００ｍｌ）で
抽出した。クロロホルムにメタノール（２０ｍｌ）を加
え、生成物が沈殿しないようにした。この有機相を硫酸
マグネシウム上で乾かし、濃縮して、白色結晶６．９３
ｇを得た。生成物を一緒にして１−ベンジル−５−メチ
ル−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，
３］トリアゾール［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
７．４３ｇ（９０％）を得た。融点：１７８−１８０℃；¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆） δ ９．８６（ｓ，１
Ｈ），７．４９−７．０９（ｍ，６Ｈ），５．４９
（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ
ｓ，３Ｈ）。

【０１１０】

【調製例２４】《５−メチル−６−ｏ−トリル−３，６
−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］
ピリミジン−７−オン》１−ベンジル−５−メチル−６
−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（４．０
ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍｌ）、エタ
ノール（２５ｍｌ）、及び炭素上水酸化パラジウム
（４．０ｇ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置上で水
素化した。５時間後、触媒を濾去し、新鮮な炭素上水酸
化パラジウム（４．０ｇ）と置き換えた。水素化を４８
時間継続した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して５−メ
チル−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，
３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
（０．４８８ｇ，１７％）を白色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５
（ｍ，１Ｈ），７．３０−６．９５（ｍ，３Ｈ），１．
８８（ｓ，６Ｈ）。この生成物は、精製せずに使用し
た。

【０１１１】

【調製例２５】《４−メチルチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒド》テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の４
−メチルチアゾール（０．９１ｍｌ，１０．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（６．
０ｍｌ，１５ｍｍｏｌ，ヘキサン中の２．５モル溶液）
を１５分間かけて滴下した。淡黄色溶液を１時間−７８
℃にて撹拌したところ、粘稠なスラリーとなった。反応
物にジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ，１５ｍｍｏ
ｌ）を、注射器によって５分間かけて加えた。反応物を
更に２時間−７９℃にて撹拌し、続いて放置して０℃ま
で暖め、湿潤氷上に注いだ。この混合物を１Ｎ−ＨＣｌ
によってｐＨ４に酸性化し、エーテルで抽出した、一緒
にしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾かし、濃縮して、４−メチルチアゾール−２−
カルボキシアルデヒド（０．７３４ｇ，５７％）を褐色
油状体として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．２９
（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。この材料は更に
精製せずに使用した。

【０１１２】

【調製例２６】《２−メチルチアゾール−４−カルボキ
シアルデヒド》テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のエ
チル２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート
（１．０ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却
し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２ｍｌ，１
１．９７ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中の１ｍｏｌ溶
液）を注射器によって１５分間かけて滴下した。この溶
液を３０分間−５０℃にて撹拌し、続いて放置し、３時
間かけて周囲温度へ暖めた。反応物を湿潤氷上で冷却
し、５０％メタノール／テトラヒドロフラン１０ｍｌで
注意深く急冷した。反応物を半飽和水性酒石酸ナトリウ
ムカリウム（ロシェル塩）で処理し、混合物を濾過し
た。フィルターパッドをエーテル及び水で充分に洗浄し
た。全ての濾液を一緒にし、酢酸エチルで抽出した。一
緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾かし、濃縮して４−ヒドロキシメチル−２−メチル
チアゾール（０．５７ｇ，ｌ７６％）を黄褐色油状体と
して得た。¹ ＨＮＭＲ δ ６．９７（ｓ，１Ｈ）．４．５４
（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６３
（２，３Ｈ）。この材料は、更に精製せずに使用した。
４−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾール（１．０
ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）の周囲温度溶液を、デス−マーチン・ペリオダイネ
イン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎ
ｅ）（４．１２ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）で１度に処理し
た。この混合物を一晩撹拌下に放置した。追加のペリオ
ダイネイン（１．２ｇ）を加え、反応物を撹拌下に更に
４時間放置した。反応物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム
５０ｍｌに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。一緒にした
有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾かし、濃縮して、２−メチル
チアゾール−４−カルボキシアルデヒド０．９０１ｇ
（９２％）を灰白色のロウ状固体として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０３
（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。この生成物は、精製しなくても、使用に適していた。

【０１１３】

【調製例２７】《２−ジメチルアミノメチルチアゾール
−４−カルボキシアルデヒド》エタノール（１００ｍ
ｌ）中の２−ジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩
（７．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ブロモピル
ビン酸エチル（６．３ｍｌ）を加えた。この混合物を６
時間撹拌し、続いて室温まで冷却した。更にブロモピル
ビン酸エチル（３．２ｍｌ，合計７５ｍｍｏｌ）を加
え、反応物を更に２．５時間撹拌した。混合物を周囲温
度へ冷却し、減圧下で濃縮した。残さを水と酢酸エチル
とに分配し、固体の炭酸カリウムを添加してｐＨ１０に
した。各相に分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。
一緒にした有機相を水及びブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾かし、濃縮してコハク色油状体を得
た。この油状体をシリカゲル（１２０ｇ）上のフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。溶出は以下のとおり
実施した。２％メタノール／クロロホルム，２００ｍ
ｌ，先行処理；１０％メタノール／クロロホルム，７５
ｍｌ，なし；７５０ｍｌ，エチル２−ジメチルアミノ
メチルチアゾール−４−カルボキシレート［１０．７ｇ
（１００％）；透明な黄色油状体］。この材料は、更に
精製しなくても、使用するのに適していた。¹ ＨＮＭＲ δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３
（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。氷冷テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（４．５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）の混合
物に、エチル２−ジメチルアミノメチルチアゾール−
４−カルボキシレート（８．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中）を、内部温度を５〜１
０℃に維持しながら４０分間かけて滴下した。混合物
を、この温度範囲で９０分間撹拌した。反応物を飽和水
性塩化アンモニウム（３０ｍｌ）で注意深く急冷した。
得られた灰色スラリーを１５分間撹拌し、セライトに通
して濾過した。パッドを酢酸エチルで充分に洗浄した。
濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾かし
た。この有機溶液を濃縮して、２−ジメチルアミノメチ
ル−４−ヒドロキシメチルチアゾール４．２ｇ（６２
％）をコハク色油状体として得た。この材料を更に精製
しないで使用した。¹ ＨＮＭＲ δ ７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７１
（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）。塩化メチレン（２００ｍｌ）中の２−ジメチルアミノメ
チル−４−ヒドロキシメチルチアゾール（４．２ｇ，２
７．３ｍｍｏｌ）の溶液をデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−
Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１４．５ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）
で処理した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。追
加のデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬
（２．９ｇ）を加え、混合物に更に４時間撹拌した。反
応物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）で急
冷し、得られた混合物のｐＨを、固体の炭酸カリウムの
添加によって１０に調整した。２相混合物を濾過した。
各相を濾液から分離し、水性層を塩化メチレンで抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾かし、そして濃縮して黄色固体を得た。この
固体をシリカゲル（５０×１３０ｍｍ）上でフラッシュ
クロマトグラフィーで処理し、最初にクロロホルム（２
００ｍｌ）で溶出し、続いて２％メタノール／クロロホ
ルムで２５ｍｌ分画を溶出した。分画５１〜８０を一緒
にし、濃縮してミルク状黄色油状体２．９ｇを得た。こ
の油状体を５０％エーテル性クロロホルムでトリチュレ
ートし、固体を濾去した。濾液を濃縮して２−ジメチル
アミノメチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒド
２．６ｇ（６２％）を黄色油状体として得た。この生成
物は、更に精製せずに使用した。¹ ＨＮＭＲ δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４
（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，
６Ｈ）。

【アトロプ異性体の分離】前記式（Ｉ）で表される化合
物のラセミ混合物から、あるいは、前記式（Ｉ）で表さ
れる反対のアトロプ異性体を異なる量で含有する混合物
から、個々のアトロプ異性体への分離は、以下に具体的
に示すように、ＨＰＬＣを用いて実施することができ
る。以下に記載のすべてのＨＰＬＣ分析分離実験条件
は、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄモデル１０５０Ｈ
ＰＬＣによって実施した。分析カラムの寸法は４．６ｍ
ｍ×２５ｃｍであり、固定相の粒径は１０μｍであっ
た。すべてのサンプルを、メタノール中に溶解した。

【０１１４】

【実施例１３】実施例１の生成物（Ｒ¹が２−メチルフ
ェニル基であり、Ｒ²が２−フルオロフェニル基であ
る）からアトロプ異性体を分離するＨＰＬＣ条件は、以
下のとおりである。カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（９０／１０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）２８．３２５分保持時間（第二アトロプ異性体）３１．８０９分

【０１１５】

【実施例１４】実施例４の生成物（Ｒ¹が２−クロロピ
リド−３−イル基であり、Ｒ²が２−フルオロフェニル
基である）からアトロプ異性体を分離するＨＰＬＣ条件
は、以下のとおりである。カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（８０／２０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）１８．６７９分保持時間（第二アトロプ異性体）２２．１０２分

【０１１６】

【実施例１５】実施例４の生成物（Ｒ¹が２−メチルフ
ェニル基であり、Ｒ²が２−クロロフェニル基である）
からアトロプ異性体を分離するＨＰＬＣ条件は、以下の
とおりである。カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（８０／２０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）１８．４３４分保持時間（第二アトロプ異性体）２０．５８５分

【０１１７】

【実施例１６】実施例４の生成物（Ｒ¹が２−クロロフ
ェニル基であり、Ｒ²が２−メトキシフェニル基であ
る）からアトロプ異性体を分離するＨＰＬＣ条件は、以
下のとおりである。カラムＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（８０／２０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）９．１６２分保持時間（第二アトロプ異性体）１７．３９７分

【０１１８】

【実施例１７】実施例４の生成物（Ｒ¹が２−メチルフ
ェニル基であり、Ｒ²が２−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−イル基である）からアトロプ異性体を分離する
ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。カラムＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（８０／２０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）１０．７５５分保持時間（第二アトロプ異性体）１４．２３０分

【０１１９】

【実施例１８】実施例４の生成物（Ｒ¹が２−メチルフ
ェニル−３−イル基であり、Ｒ²が２−メチル−１，３
−チアゾール−４−イル基である）からアトロプ異性体
を分離するＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ移動相０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン／イソプロピルアルコール（９０／１０）流速１ｍｌ／分検出ＵＶ（２５０ｎＭ）保持時間（第一アトロプ異性体）３８．０３８分保持時間（第二アトロプ異性体）４５．０３２分

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６２５Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５Ｂ６２５Ｎ６２６６２６Ｎ６２６Ｅ６２６Ｆ６２６Ａ６２６Ｇ６２６Ｋ６２７６２７Ａ６４３６４３Ｄ 31/505 ６０６ 31/505 ６０６Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ｎ 487/04 １４６ 487/04 １４６ 495/04 １０３ 495/04 １０３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺは、すべてが炭素原子である
か、又は、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか一つが、窒素原
子であって他がすべて炭素原子であり；Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロ
メチル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭
素数１〜６のアルキルチオ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（炭
素数１〜６のアルキル）基であるが、但し、（ａ）Ｖ、
Ｘ及びＺが、それぞれ、炭素原子である場合には、Ｒ¹
はＲ⁵と同じであることはできず、（ｂ）Ｒ¹及びＲ⁵の
少なくとも一つが水素原子以外の基であることが必要で
あり、及び（ｃ）Ｖ、Ｘ、Ｙ又はＺが窒素原子である場
合には、Ｒ⁵、Ｒ⁴、Ｒ³又はＲ²は、それぞれ存在せず；
環Ａ’は、縮合複素環式芳香族環であり、前記複素環式
芳香族環は、５員又は６員の複素環式芳香族環であり、
前記の６員複素環式芳香族環は、二環式系の両方の環に
共通な炭素原子と一緒になって、式：【化２】で表され、そして前記の５員複素環式芳香族環は、二環
式系の両方の環に共通な炭素原子と一緒になって、式：【化３】で表され：前記環のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの位置は、それぞ
れ独立して、炭素原子又は窒素原子から選ぶことがで
き；前記環のＦ、Ｇ及びＪの位置は、それぞれ独立し
て、炭素原子、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子から
選ぶことができるが、但し、（ａ）Ｆ、Ｇ又はＪの二つ
より多くがヘテロ原子である場合には、前記の５員複素
環式芳香族環は、（１，２，３）−トリアゾール基、
（１，２，３）−チアジアゾール基、（１，２，５）−
チアジアゾール基及び（１，２，５）−オキサジアゾー
ル基から成る群より選ばれ、そして（ｂ）Ｆ、Ｇ又はＪ
の二つがヘテロ原子である場合には、前記ヘテロ原子の
一つのみが酸素原子又はイオウ原子であることができ；
前記縮合複素環式芳香族環は、場合により、独立して、
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アミノ−（ＣＨ₂）ｎ−基、
（炭素数１〜６のアルキル）−アミノ−（ＣＨ₂）ｎ−
基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）−アミノ−（Ｃ
Ｈ₂）ｎ−基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキ
シ−（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６の
アルキル）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、ＣＮ
基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＣＯ−Ｏ−（炭素数
１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアルキル）−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素
数１〜６のアルキル）−ＣＯ−Ｏ基、ヒドロキシ基、Ｎ
Ｏ₂基、Ｒ¹⁵−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ¹⁵−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）
−基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、及びＲ¹⁵−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基から選ばれる置換基、並びに場合に
よりハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、ＣＮ基
又はＣＦ₃基によって置換されていることのあるフェニ
ル基により、追加の結合を形成することができる炭素原
子又は窒素原子のいずれかにおいて置換されていること
ができ；Ｒ⁶は、式Ｐｈ¹で表されるフェニル基、又は、
５員若しくは６員の複素環式環であり、前記の６員複素
環式環は、式：【化４】で表され；Ｎは、窒素原子であり、前記環のＫ、Ｌ及び
Ｍの位置は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子
から選ぶことができるが、但し、Ｋ、Ｌ又はＭの一つだ
けが窒素原子であることができ；前記の５員複素環式環
は、式：【化５】で表され；前記環のＰ、Ｑ及びＴの位置は、それぞれ独
立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子
から選ぶことができるが、但し、Ｐ、Ｑ又はＴの一つだ
けが酸素原子又はイオウ原子であることができ、且つ、
Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも一つがヘテロ原子であること
が必要であり；前記Ｐｈ¹は、式：【化６】で表される基であり；Ｒ¹⁵は、それぞれ独立して、水素
原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ⁹、Ｒ¹⁰
及びＲ¹¹は、それぞれ独立して、水素原子、場合により
ハロゲン原子１〜３個で置換されていることのある炭素
数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ＣＦ₃基、場合
によりハロゲン原子１〜３個で置換されていることのあ
る炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキ
ルチオ基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜
６のアルキル）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ（炭素数
１〜６のアルキル）−Ｎ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数
３〜７のシクロアルキル）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、
Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６
のアルキル）−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、
ジ（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（Ｃ＝
Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）
−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアル
キル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝
Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアル
キル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６のアルキル］
（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６
のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ−基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ
（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキ
ル）−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ¹⁵−（ＣＨ₂）ｐ−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−基、アミノ−（ＣＨ₂）ｐ−基、ヒドロキシ−
（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアル
キル）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキル）基及びシアノ
基から選ばれ；Ｒ⁷、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立し
て、水素原子、場合によりハロゲン原子１〜３個で置換
されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロ
ゲン原子、ＣＦ₃基、場合によりハロゲン原子１〜３個
で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ
基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（ＣＨ
₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、ジ（炭素数１〜６のアルキル）−Ｎ−
（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数３〜７のシクロアルキル）
−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
₂）ｐ−基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＨＮ−（Ｃ
＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、ジ（炭素数１〜６のアルキ
ル）−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−基、（炭素数３
〜７のシクロアルキル）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、Ｒ¹⁶−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−
基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
（炭素数１〜６のアルキル）基、（炭素数１〜６のアル
キル）−Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（炭素数１〜６のアルキ
ル）基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
−基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ
−（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ
−基、（炭素数１〜６のアルキル）−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ−
［炭素数１〜６のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ−基、Ｈ（Ｏ
＝Ｃ）−Ｎ−［炭素数１〜６のアルキル］（ＣＨ₂）ｐ
−基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）ｐ−
基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−基、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ
¹⁵−（ＣＨ₂）ｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、アミノ−（Ｃ
Ｈ₂）ｐ−基、ヒドロキシ−（炭素数１〜６のアルキ
ル）基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−（炭素数１
〜６のアルキル）基、ＣＨＯ基及びシアノ基から選ば
れ；Ｒ¹⁴は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン
原子であり；Ｒ¹⁶は、それぞれ独立して、水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基、（炭素数１〜６のアルキル）
−（Ｃ＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−基、（炭素数１〜６のアルキル）−ＮＨ−
（Ｃ＝Ｏ）−基、又はジ（炭素数１〜６のアルキル）−
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−基であり；それぞれは、水素原子、シ
アノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、ＣＨＯ基又は炭素数１〜６のアル
コキシ基であり；ｎは、０〜３の整数であり；ｐは、０
〜３の整数であり；そして破線の結合は、場合により存
在することができる二重結合を表し；但し、Ｒ¹¹が水素
原子である場合は、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の一つは水素原子以外
の基である］で表されるアトロプ異性体、又は薬剤学的
に許容することのできる前記アトロプ異性体の塩。
【請求項２】環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶がメチル
基で置換された２，４又は５−チアゾリル基であり、Ｒ
¹がメチル基であり、Ｚが炭素原子又は窒素原子であ
り、そしてＶ、Ｘ及びＹのそれぞれが炭素原子である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶がメチル
基で置換された２，４又は５−チアゾリル基であり、Ｒ
¹が塩素原子であり、Ｚが窒素原子であり、そしてＶ、
Ｘ及びＹのそれぞれが炭素原子である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項４】環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶がフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル
基、２−ブロモフェニル基又は２−ヒドロキシフェニル
基であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が、それぞれが存在す
る場合には、水素原子であり、そしてＲ１がメチル基又
は塩素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶が２−ピ
リジル基であり、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺのそれぞれが炭素原
子であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のそれぞれが水素原子
であり、そしてＲ¹が塩素原子である、請求項１に記載
の化合物。
【請求項６】環Ａ’がチエノ基であり、Ｒ⁶が２−フ
ルオロフェニル基であり、Ｚが窒素原子であり、Ｖ、
Ｘ、Ｙ及びＺのそれぞれが炭素原子であり、Ｒ³、Ｒ⁴及
びＲ⁵のそれぞれが水素原子であり、そしてＲ¹が塩素原
子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】環Ａ’がチエノ基であり、そしてピリミ
ジノン環と一緒になって３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オンを形成する、請求項２、３又は５の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】実線と破線とで示されている結合が炭素
−炭素二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｚが窒素原子である、請求項４に記載の
化合物。
【請求項１０】Ｚが炭素原子であり、環Ａ’がチエノ
基であり、そしてピリミジノン環と一緒になって３Ｈ−
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを形成す
る、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】哺乳動物における発作、大脳虚血、脊
髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞
踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素
症、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性及び
禁断症状、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性
パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の
痛み、晩発性ジスキネジー、又は心臓バイパス手術及び
移植の後の大脳欠損を治療するための医薬組成物であ
り、薬理学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬
組成物。
【請求項１２】グルタメート神経伝達を減少又は阻害
することにより治療又は予防を有効とするか又は促進す
ることができる障害又は状態を哺乳動物において治療す
るための医薬組成物であり、薬理学的に有効な量の請求
項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容することので
きる担体を含む前記医薬組成物。