KR101129868B1 - 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 - Google Patents

칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101129868B1
KR101129868B1 KR1020097008869A KR20097008869A KR101129868B1 KR 101129868 B1 KR101129868 B1 KR 101129868B1 KR 1020097008869 A KR1020097008869 A KR 1020097008869A KR 20097008869 A KR20097008869 A KR 20097008869A KR 101129868 B1 KR101129868 B1 KR 101129868B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyrido
pyrimidin
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020097008869A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090074066A (ko
Inventor
펭 비
마리 테레사 디디우크
데이비드 앤드류 그리피스
앤젤 구즈만-페레즈
케빈 쿤-친 리우
다니엘 패트릭 월커
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20090074066A publication Critical patent/KR20090074066A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101129868B1 publication Critical patent/KR101129868B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Abstract

본 발명은 청구항 1에 정의된 화학식 I의 신규한 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다[화학식 I에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 기술된 바와 같다]. 또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애(예컨대, 부갑성선기능저하증, 골다공증, 골감소증, 치주병, 파제트병, 골절, 골관절염, 류마티스관절염 및 악성 종양으로 인한 체액성 고칼슘혈증)를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법을 제공한다.

Description

칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체{PYRIDO[4,3-D]PYRIMIDIN-4(3H)-ONE DERIVATIVES AS CALCIUM RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 신규한 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 유도체는 칼슘 수용체 활성을 저해할 수 있고 따라서 칼슘 수용체 길항제로서 작용한다.
포유동물에서, 세포외 Ca2+는 건강한 포유동물에서 약 1.1 내지 1.3 mM의 농도로 엄격하게 유지되는 혈청 칼슘 농도의 견고한 항상성 조절하에 있다. 세포외 Ca2+ 항상성은 장, 신장 및 골에 관해서는 Ca2+유동의 통합된 조절에 달려 있다. 세포외 Ca2+는 혈액응고, 신경 및 근육 자극, 및 정상 골 항상성과 같은 다양한 과정을 조절한다. 혈청 Ca2+ 농도가 50 % 감소하는 경우 근육 경직이 발생하고, 혈청 Ca2+ 농도가 50 % 증가하는 경우 의식이 흐려지는데, 두 경우 모두 잠재적으로 생명을 위협하는 상태이다. 또한, 세포외 Ca2+는 부갑상선 세포로부터 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비를 저해하고, 파골세포에 의한 골 재흡수를 저해하고, C 세포로부터 칼시토닌의 분비를 자극하고 신장에서의 재흡수 및 재분비에 관련되어 있다.
세포외 칼슘 감지 수용체(CaSR)는 호르몬 유사 수용체로, 보다 상세하게는 GPCR(G 단백질 결합 수용체) 상위군(superfamily)의 군 3에 속하는 혈장 막 결합 GPCR이다. GPCR 상위군의 군 3은 대사자극성 글루타메이트 수용체(mGluR), γ-아미노뷰티르 산 B-유형 수용체(GABABR) 뿐 아니라 잠정 페로몬 및 미각 수용체를 포함한다. CaSR은 "끈끈이주걱" 토폴로지를 나타내는 큰 세포외 도메인, 7-트랜스멤브레인 도메인 및 비교적 큰 세포질 도메인을 갖는다. 인간 CaSR은 1078 개의 아미노산으로 구성되고 소의 CaSR과 93 %의 아미노산 상동성을 갖는다. CaSR은 세포외 Ca2+ 수준의 변화를 감지하고 이에 의해 활성화된다. 특정 분화된 세포에서의 CaSR의 존재는 이러한 Ca2+ 감지 세포가 세포외 Ca2+ 농도의 변화에 반응하도록 한다. Ca2+ 감지 세포의 예는 부갑상선의 부갑상선 분비 세포, 갑상선의 칼시토닌 분비 C 세포 및 신장의 특정 세포를 포함한다. 또한, CaSR은 장, 골, 골수, 뇌, 피부, 이자, 폐 및 심장을 포함하는 광범위한 다른 조직에서도 발견되었다.
부갑상선 주 세포의 표면상의 CaSR은 부갑상선 세포로부터 PTH의 분비를 조 절하는 주요 독립체(entity)이다. 세포외 Ca2+에 의한 부갑상선 주 세포상의 CaSR의 활성화는 PTH 생성 및 분비를 억제하고, 부갑상선 세포의 증식을 저해하고 PTH 유전자 발현을 저해하는 것으로 보인다. 갑상선의 칼시토닌 분비 C 세포의 표면상의 CaSR은 칼시토닌 분비에 대한 세포외 Ca2+ 고농도의 자극 작용을 매개하여, Ca2+ 저하 호르몬 칼시토닌의 순환 수준을 증가시킨다. 또한, CaSR은 신장에, 많은 네프론을 따라서 그리고 피질의 굵은 상행각(thick ascending limb)의 기저외측 표면에 존재한다. 피질의 굵은 상행각의 기저외측 표면에서 CaSR이 Ca2+ 및 마그네슘의 세뇨관 재흡수의 고 Ca2+ 유도 저해를 매개하는 것으로 생각된다. 1,25(OH)2 비타민 D의 신장 피질 합성의 감소 및 희석된 소변의 다뇨증은 부분적으로 네프론에서의 CaSR의 고칼슘혈증 작용의 결과이다.
PTH는 혈액 및 세포외액에서의 Ca2+ 항상성을 조절하는 주요 내분비 호르몬이다. PTH는 골 및 신장 세포에 작용함으로써 혈장에서의 Ca2+ 수준을 증가시킨다. 이어서, 이러한 혈장 Ca2+ 농도의 증가는 네거티브 피드백 신호로서 작용하여, PTH 분비를 감소시킨다. 세포외 Ca2+와 PTH 간의 상호 관계는 체내 Ca2+ 항상성을 유지하기 위한 중요한 메커니즘을 형성한다. PTH는 골 턴오버(turnover)를 증가시키는 것으로 밝혀졌지만, 골에 대한 전체 효과는 PTH의 순환 수준에서의 일시적인 변화 에 의존한다. 부갑상선기능항진증에서 발생하는 바와 같이, 순환하는 혈장 PTH 수준의 지속된 증가는 골에 대한 순 이화 작용 효과의 결과로 밝혀졌다. 대조적으로, 외인성 호르몬의 일일 또는 약 일일 주입에 의해 달성되는 혈장 PTH 수준의 일시적인 증가는 골에 대한 순 동화 작용의 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 골에 대한 PTH의 효과는 PTH가 골로부터 칼슘을 빠르게 방출하도록 유도하고 골아세포에 직접적으로, 파골세포에 간접적으로 작용하여 다른 변화를 매개할 수 있기 때문으로 보인다. PTH는 골아세포에 있어서 세포의 대사 활성, 이온 수송, 세포 모양, 유전자 전사 활성 및 단백질분해효소의 분비에 영향을 준다. 또한, PTH는 파골세포 분화 및 활성에 중요한 역할을 하는 단백질로서 RANKL의 생성을 자극한다.
CaSR에서 세포외 Ca2+의 효과를 조절하는 다양한 화합물이 공지되어 있다. 칼슘 유사작용제제(calcimimetic)는 세포외 Ca2+에 의한 활성에 대한 CaSR의 민감도를 증가시키는 CaSR의 알로스테릭(allosteric) 조절자로서 작용하는 제제이다. 칼실리틱(calcilytic), 또는 칼슘 수용체 길항제는 CaSR 활성을 저해하는 CaSR의 조절자로서 작용하는 제제이다. CaSR 활성의 상기 저해는 세포외 Ca2+에 의해 시작되는 하나 이상의 CaSR 활성의 감소를 초래한다.
특정 유레아 유도체, 예컨대 PCT 국제 공개 WO 02/059102 호에 개시된 유레아 유도체는 칼슘 유사작용 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다. 또한, 특정 페닐알킬아민 유도체는 칼슘 유사작용제제로서 동정되었다. 페닐알킬아민 칼슘 유사 화합물은 (R)-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-3-페닐프로판-l-아민 하이드로클로라이 드(NPS-467); (R)-3-(2-클로로페닐)-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)프로판-l-아민 하이드로클로라이드(NPS R-568, 테칼셋(tecalcet) 하이드로클로라이드) 및 (R)-(-)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-l-아민 하이드로클로라이드(NPS-1493, 시나칼셋(cinacalcet) 하이드로클로라이드)를 포함한다. 시나칼셋 하이드로클로라이드 및 이의 용도는 미국 특허 제 6,011,068 호, 6,031,003 호, 6,211,244 호 및 6,313,146 호에 개시되어 있다. 시나칼셋 하이드로클로라이드는 미국 및 유럽 각각에서 센시파(Sensipar, 등록상표) 및 민파라(Minpara, 등록상표)로서 시판되고 있고 투석 중인 만성 신장 질환이 있는 환자의 2차 부갑상선기능항진 및 부갑상선 암종이 있는 환자의 고칼슘혈증의 치료에 지시된다.
칼실리틱, 또는 칼슘 수용체 길항제는 다양한 특허 공개, 예컨대 PCT 국제 공개 WO 93/04373 호, WO 94/18959 호, WO 95/11211 호, WO 97/37967 호, WO 98/44925 호, WO 98/45255 호, WO 99/51241 호, WO 99/51569 호, WO 00/45816 호, WO 02/14259 호, WO 02/38106 호, WO 2004/041755 호 및 WO 2005/030746 호, 및 문헌[Nemeth, E.F., Journal of Molecular Endocrinology (2002) 29, 15-21; Kessler, A. et al., ChemBioChem (2004) 5, 1131; Steddon, SJ. et al., Lancet (2005) 365, 2237-2239; 및 Shcherbakova, I. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 1557-1560]에 기술되어 있다.
칼슘 수용체 길항제는 하나 이상의, 발현 및/또는 분비가 하나 이상의 CaSR에서 활성에 의해 조절되거나 영향받는 성분, 예컨대 호르몬, 효소 또는 성장 인자와 같은 폴리펩티드의 비정상적인 수준을 특징으로 하는 다양한 질환 상태의 치료 에 유용하다. 칼슘 수용체 길항제에 대한 표적 질환 또는 장애는 비정상적인 골 및 미네랄 항상성과 연관된 질환을 포함한다. 비정상적 칼슘 항상성은 하나 이상의 다음 증상을 특징으로 한다: 혈청 칼슘의 비정상적 증가 또는 감소; 소변내 칼슘 배출의 비정상적 증가 또는 감소; 골 칼슘 수준(예컨대, 골 미네랄 밀도 측정에 의해 측정됨)의 비정상적 증가 또는 감소; 식이 칼슘의 비정상적 흡수; PTH 및 칼시토닌과 같은 혈청 칼슘 수준에 영향을 주는 전달자의 생성 및/또는 방출의 비정상적인 증가 또는 감소; 및 혈청 칼슘 수준에 영향을 주는 전달자에 의해 유도되는 반응의 비정상적인 변화.
본 발명의 신규한 칼슘 수용체 길항제는 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성과 연관된 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 이러한 칼슘 수용체 길항제는 부갑성선기능저하증, 골다공증, 골감소증, 치주병, 골절, 골관절염, 류마티스관절염, 파제트병 및 악성 종양으로 인한 체액성 고칼슘혈증의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 칼슘 수용체 길항제 화합물, 칼슘 수용체 길항제 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 칼슘 수용체 길항제 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
보다 자세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 칼슘 수용체 길항제에 관한 것이다:
Figure 112009026072527-pct00001
상기 식에서,
R1은 -Q 또는 (C1-C6)알킬-Q이고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 하이드록시로 치환되고 부가적으로 R2의 정의 내의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR7R8이되, 이때 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체 로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 1 내지 3 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR6이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬아릴 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴이되, 이때 각각의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬아릴 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴은 할로, 하이드록시 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, N(R9)n, 산소 및 S(O)P로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 3 원 내지 7 원의 완전 포화된, 부분 포화된, 또는 완전 불포화된 고리를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
Q는 각각의 경우에 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"할로"는 플로오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"(C1-C6)알킬"은 탄소-탄소 단일 결합에 의해 연결된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 지칭한다. (C1-C6)알킬기는 직쇄이거나 하나 이상의 분지를 함유할 수 있고 상술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. (C1-C6)알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, (1-메틸)뷰틸, (2-메틸)뷰틸, (3-메틸)뷰틸, (l,2-다이메틸)프로필, n-헥실, (1-메틸)펜틸, (2-메틸)펜틸, (3-메틸)펜틸, (4-메틸)펜틸, (1-에틸)뷰틸, (2-에틸)뷰틸, (1,2-다이메틸)뷰틸, (l,3-다이메틸)뷰틸, (2,3-다이메틸)뷰틸 등을 포함한다.
"(C1-C6)알콕시"는 (C1-C6)알킬기에 산소가 결합된 것을 지칭한다. (C1-C6)알콕시 잔기의 (C1-C6)알킬기는 직쇄이거나 하나 이상의 분지를 함유할 수 있고 상술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. (C1-C6)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, n-펜톡시 등을 포함한다. 마찬가지로, "(C1-C3)알킬" 또는 "(C1-C3)알콕시"와 같이 다른 길이의 알킬 또는 알콕시기는 같은 방법으로 정의되나 존재하는 탄소의 수가 한정된다.
"(C3-C7)사이클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화된 탄소환기를 지칭하고 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. (C3-C7)사이클로알킬기는 상술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
"아릴"은 공액된 파이전자계가 있는 적어도 하나의 고리를 갖는 6 원 내지 16 원의 탄소환 방향족 기를 지칭한다. 아릴기는 공액되거나 융합된 고리를 가질 수 있고 상술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈렌일, 안트라센일, 페난트렌일, 아쥴렌일 및 바이페닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 공액된 파이전자계가 있는 적어도 하나의 고리를 갖고 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 16 원의 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 공액되거나 융합된 고리를 가질 수 있고 상술된 바와 같이 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 티엔일, 퓨란일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리디진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 퓨린일, 퀴놀리진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 프터리딘일, 카바졸일, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일 또는 페녹사진일을 포함한다.
도 1은 정상 래트에서 실시예 1의 화합물인 2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 1 mg/kg으로 정맥 주사한 때부터 480 분까지의 혈장 PTH 수준을 도시한 도표이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009026072527-pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 기술한 바와 같다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 염(이염을 포함함)을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이센티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프닐레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 적합한 염에 대해 문헌[Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액 및 필요에 따라 목적 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 수거될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 하기 정의될 다형체, 및 이의 이성질체(광학, 기하 및 토오토머(tautomeric) 이성질체를 포함함) 및 화학식 I의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전구약물(prodrug)로서 투여될 수 있다. 따라서, 체내로 투여되는 경우, 자체에 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 예컨대 가수분해에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 유도체를 '전구약물'로 지칭한다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems' Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi 및 W Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
예컨대, 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예컨대 문헌[H Bundgaard, "Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985)]에 기술된 '전구-잔기'와 같이 당 분야의 숙련가에게 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조될 수 있다.
상기 전구약물의 예는 하기의 일부 예를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복시산 작용기(-COOH)를 함유하는, 이의 에스터의 경우, 예컨대 수소를 (C1-C8)알킬로 치환;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는, 이의 에스터의 경우, 예컨대 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1 급 또는 2 급 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 수소가 아님)를 함유하는, 이의 아미드의 경우, 예컨대 1 또는 2 개의 수소를 (C1-C10)알카노일로 치환. 상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 참고문헌에서 찾을 수 있다. 결국, 화학식 I의 특정 화합물 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이 예컨대 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우, 토오토머 이성('토오토머리즘(tautomerism)')이 발생할 수 있다. 이는 하나의 화합물이 하나 이상의 유형의 이성을 보일 수 있음을 말한다.
청구된 화학식 I의 화합물의 범위에 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 토오토머 형태(하나 이상의 유형의 이성을 보이는 화합물을 포함함), 및 이들 하나 이상의 혼합물이 포함된다. 또한, 반대이온이 광학 활성 산 부가 또는 염기 염, 예컨대, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미 혼합물, 예컨대, DL-타트레이트 또는 DL-아르기닌을 포함한다. 시스/트랜스 이성질체는 당 분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리의 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는 예컨대, 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미 혼합물(또는 염 또는 유도체의 라세미 혼합물)의 분리를 포함한다.
한편, 라세미 혼합물(또는 라세미 전구체)은 적합한 광학 활성 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 알코올, 또는 타타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응할 수 있다. 생성 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고 부분입체 이성질체의 하나 또는 모두는 숙련가에게 널리 공지된 수단에 의하여 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 본 발명의 카이랄 화합물(및 이의 카이랄 전구체)은 0 내지 50 %의 이소프로판올(전형적으로, 2 내지 20 %) 및 0 내지 5 %의 알킬 아민(전형적으로, 0.1 %의 다이에틸아민)을 함유하는, 탄화수소(전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지상의 크로마토그래피(전형적으로, HPLC)를 이용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액을 농축하여 농축 혼합물을 제공한다. 입체 이성질체의 혼합물은 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 예컨대, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)]을 참조할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 같은 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자에 의해 치환된, 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소(예: 2H 및 3H), 탄소(예: 11C, 13C 및 14C), 염소(예: 36Cl), 불소(예: 18F), 요오드(예: 123I 및 125I), 질소(예: 13N 및 15N), 산소(예: 15O, 17O 및 18O), 인(예: 32P) 및 황(예: 35S)의 동위원소이다. 특정 동위원소로 표지된, 예컨대 방사성 동위원소가 혼입된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 혼입의 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소(즉, 2H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소에서 초래된 특정 치료상 장점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 기법 또는 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적합한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 하기 실시예 및 제조예에서 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R2가 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시에 의해 치환되고 (C1-C6)알콕시 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 상기 기술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C6)알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 (C1-C6)알킬-Q이되, 이때 Q는 1 또는 2 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐인 상기 기술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR7R8이되, 이때 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 (C1-C6)알킬이고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 (C1-C6)알킬-Q이고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 아릴이되, 이때 아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 헤테로아릴이되, 이때 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 OR6이고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 NR7R8이고; R4 및 R5가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R3이 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R2가 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴이 하이드록시로 치환되고 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 바람직한 실시양태는 R2가 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리딜이되, 이때 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리딜은 메틸, 메톡시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 (C1-C6)알킬-Q이고; Q가 플루오로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; R2가 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리딜이되, 이때 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리딜은 메틸, 메톡시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 플루오로로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고; R2가 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리elf이되, 이때 하이드록시-페닐 또는 하이드록시-피리딜은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 트라이플루오로메틸이고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 할로, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R2가 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 2-하이드록시-페닐 또는 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R3이 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR6이되, 이때 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, NR7R8 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(R)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(S)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(R,S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
(S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시페닐)-3-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시페닐)-3-(3-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-3-(페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
3-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메틸아미노-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소프로필아미노-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-피롤리딘-1-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-피페라진-1-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-다이메틸아미노-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-모폴린-4-일-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-아제티딘-1-일-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-페닐-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-벤질-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메틸-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-(6-다이메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-(6-피롤리딘-5-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-(1-메틸-사이클로프로필메톡시)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-프로폭시-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
5-사이클로뷰틸옥시-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소뷰톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소프로폭시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2,3-다이플루오로펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(5-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-플루오로-6-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(1-(2-플루오로페닐)뷰탄-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(3-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-사이클로펜틸에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-사이클로헥실에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(S)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-(1H-이미다졸-2-일)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
(R)-3-(1-페닐프로판-2-일)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-펜에틸-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(2-하이드록시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-플루오로펜에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-사이클로펜틸-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-이소프로필-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-사이클로펜틸-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-사이클로헥실에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-(2-사이클로헥실에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)벤조니트릴;
2-(3-아미노피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
N-(2-(4-옥소-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드;
3-(1-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-이소펜틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-플루오로-5-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-플루오로-3-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)벤조니트릴;
N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드;
(R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-옥소-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
3-사이클로헥실-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-(5-아미노티아졸-4-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
2-(3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
3-(2-사이클로헥실에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 및
3-(2-사이클로헥실에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
본 발명의 다른 실시양태는 임의의 전술한 실시양태에 기술된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 신규한 중간체 화합물인 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산 또는 4-아미노-2-클로로니코틴산, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 실시양태는 임의의 전술한 실시양태에 기술된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애가 골다공증, 골감소증, 치주병, 파제트병, 골절, 골관절염, 류카티스관절염 및 악성 종양으로 인한 체액성 고칼슘혈증로 구성된 군으로부터 선택되는, 전술한 실시양태에 따른 방법이다. 다른 바람직한 실시양태는 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애가 골다공증으로서 전술한 실시양태에 따른 방법이다.
하기 반응식 I 내지 IV는 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 도시한다. 하기의 화학식 I의 화합물의 일반적 제조 방법에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 다른 언급이 없는 한 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다. 본원에 기술된 반응식은 제공된 많은 실시예의 제조에 사용된 방법론의 일반적 설명을 제공하고자 함이다. 그러나, 사용된 제조 방법은 본원에 기술된 일반적 과정보다 확장될 수 있음은 실험 부분에 제공된 상세한 설명으로부터 분명할 것이다. 특히, 하기 반응식에 따라 제조된 화합물은 보다 변형되어 본 발명의 범위 내의 새로운 실시에를 제공할 수 있음이 주목된다. 하기 예에서 사용되는 시약 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 유기 합성의 분야의 숙련가에게 표준적인 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다.
하기에서, 반응식 I은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 화학식 V의 중간체의 합성을 도시한다. 적절하게 치환된 화학식 IX의 피리딘을 리튬 다이이소프로필에틸아미드와 같은 적절한 염기로 THF와 같은 적합한 용매 중에서 약 -65 ℃ 내지 -78 ℃에서 처리한 후 CO2 첨가 및 후처리시 산성화하여 화학식 VIII의 상응하는 니코틴산을 제공한다. 적절하게 치환된 화학식 VIII의 니코틴산을 n-뷰틸 리튬 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드(LiTMP)와 같은 적합한 염기로 처리한 후, 헥사클로로에탄과 같은 적합한 할로젠 공급원으로 트랩한 후, 예컨대 다이아조메탄으로 에스터화시켜 화학식 VII의 상응하는 염화된 피리딘 에스터를 제공한다. 이어서, 화학식 VII의 염화된 피리딘 에스터를 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 전형적으로 40 ℃ 내지 50 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 아자이드 음이온(예: 아자이드화 나트륨)과 같은 적합한 질소 공급원으로 처리하여 화학식 VI의 아자이도 피리딘 에스터를 제공한다(문헌[Kiyama, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 450] 참조). 촉매 수소화, 주위 온도에서 수성 요오드화 수소산으로 처리 또는 트라이페닐포스핀으로 처리와 같은 당 분야에 공지된 몇몇 과정을 이용하여 화학식 VI의 화합물의 아자이드 기를 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 1 내지 24 시간 동안 40 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃의 온도에서 다이옥산:메탄올:물(3:2:1)과 같은 적합한 용매 중의 수성 수산화 리튬과 같은 다양한 방법으로 에스터의 비누화 반응을 수행하여 화학식 V의 상응하는 니코틴산을 제공할 수 있다. 화학식 IX, VIII, VII, VI 및 V의 화합물에서의 R3 기는 화학식 I의 화합물에서의 R3기에 대해 정의된 의미와 같거나 다르게는 화학식 I의 화합물에서 정의된 R3기로 전환될 수 있는 작용기일 수 있음이 인식될 것이다. 예컨대, 화학식 IX, VIII, VII, VI 및 V의 R3은 클로로와 같은 할로 기일 수 있고, 이는 이어서 예컨대, 하기의 반응식 VI에 나타난 바와 같이 화학식 I의 화합물에서 정의된 R3기로 전환될 수 있다.
Figure 112009026072527-pct00003
하기의 반응식 II는 화학식 I의 화합물의 제조를 도시한다. 화학식 V의 상응하는 산을 4 내지 24 시간 동안 표준 아미드 커플링 조건하에 화학식 R1NH2의 다양한 1 급 아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한다. 화학식 IV의 화합물을 1 내지 24 시간 동안 55 ℃ 내지 100 ℃, 전형적으로 80 ℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 적합한 반응 불활성 용매 중에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 화학식 R2'CHO의 적절한 알데히드와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 제조한다. 화학식 R2'CHO의 알데히드의 R2' 잔기에는 보호된 하이드 록시기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시가 전형적으로 존재하고, 이는 탈보호되어 화학식 I의 화합물의 R2 기의 자유 하이드록시가 된다. 이어서, 화학식 III의 화합물을 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 전형적으로 주위 온도에서 아세톤과 같은 극성 용매 중에서 과망간산 칼륨과 같은 산화제로 처리하여 1 내지 24 시간 후에 화학식 II의 화합물을 제공한다. 적합한 메틸 에터 잔기 또는 벤질옥시 잔기와 같은 보호된 하이드록시 기를 함유하는 화학식 II의 화합물은 표준 탈보호 조건에 의해 자유 하이드록시(예컨대, 페놀릭 하이드록시 기)로 전환될 수 있다.
Figure 112009026072527-pct00004
본원에 기술된 반응식에서 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체의 하이드록시 기는 당 분야의 숙련가에게 공지된 다른 통상적인 보호 기에 의해 보호될 수 있음이 이해될 것이다. 예컨대, 하이드록시 기를 함유한 중간체를 상응하는 벤질옥시 에터로서 보호하고, 이어서 수소화에 의해 탈보호하여 자유 하이드록시 유도체를 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이의 제거 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Ed., Theodora W. Greene, and Peter G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1999)]에 예시되어 있다. 예컨대, 화학식 II의 화합물이 적합한 메틸 에터 잔기를 함유한 경우에, 화학식 II의 화합물은 -78 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에 용해되고, 이어서 삼염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소를 가한다. 반응 혼합물을 1 내지 24 시간 동안 10 ℃ 내지 50 ℃에서 교반하여 목적 화학식 I의 탈보호된 화합물을 제공한다. 유사하게, 적합한 벤질옥시 잔기를 함유한 화학식 II의 화합물을 탈보호하여 주위 온도에서 용매로서 메탄올을 사용하여 수행되는 H-큐브 수소화(Pd/C 카트리지(cartridge))와 같은 수소화에 의해 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009026072527-pct00005
반응식 III은 4 내지 24 시간 동안 표준 아미드 커플링 조건하에 상응하는 화학식 Va의 산을 화학식 R1NH2의 다양한 1 급 아민과 반응시켜 제조된 화학식 IVa의 화합물을 도시한다. 화학식 IVa의 화합물을 1 내지 24 시간 동안 55 ℃ 내지 100 ℃, 전형적으로 80 ℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 적합한 반응 불활성 용매 중에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 화학식 R2'CHO의 적절한 알데히드와 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 R2'CHO의 알데히드의 R2' 잔기에는 보호된 하이드록시기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시가 존재하고, 이어서 이는 탈보호되어 화학식 I의 화합물의 R2 기의 자유 하이드록시가 될 수 있다. 이어서, 화학식 IIIa의 화합물을 20 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 전형적으로 주위 온도에서 아세톤과 같은 극성 용매 중에서 과망간산 칼륨과 같은 산화제로 처리하여 1 내지 24 시간 후 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112009026072527-pct00006
반응식 IV는 화학식 I의 제조에 유용한 다양한 중간체의 R3 위치에 있는 작용기의 전환을 도시한다. R3이 클로로인 화학식 IIa의 화합물을 1 내지 24 시간 동안 55 ℃ 내지 120 ℃, 전형적으로 100 ℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 암 조건에서 요오드화 나트륨 및 트라이메틸실릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 R3이 요오도인 화학식 IIb의 화합물로 전환한다. 화학식 IIb의 화합물을 1 내지 24 시간 동안 55 ℃ 내지 120 ℃, 전형적으로 80 ℃의 온도에서 HMPA 및 DMF와 같은 용매의 혼합물 중에서 메틸-2,2-다이플루오로-2-(플루오로-설폰일)아세테이트 및 요오드화 구리와 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 제조한다. 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 R2' 기에는 보호된 하이드록시기, 예컨대 메톡시 또는 벤질옥시가 존재하고, 이어서 이는 탈보호되어 상응하는 화학식 I의 화합물의 R2 기의 자유 하이드록시가 될 수 있다.
Figure 112009026072527-pct00007
반응식 V는 R2가 2-메톡시페닐인 화학식 VI 또는 화학식 VI'의 특정 중간체의 메틸 에터 잔기의 화학식 Ia 또는 화학식 Ia'의 화합물의 자유 페놀릭 하이드록시 잔기로의 전환을 도시한다. 메틸 에터 잔기를 함유하는 화학식 VI(또는 R3이 CF3인 화학식 VI')의 화합물을 -78 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에 화학식 VI 또는 VI'의 화합물을 용해시키고, 이어서 삼염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소를 가함으로써 자유 페놀로 전환할 수 있다. 반응 혼합물을 1 내지 24 시간 동안 10 ℃ 내지 50 ℃에서 교반하여 화학식 Ia 또는 Ia'의 화합물과 같은 목적 화합물을 제공한다.
하기 반응식 VI은 화학식 IIa 또는 화학식 IIa'의 클로로 유도체의 알콕 시(R3이 OR6인 화학식 Ib의 화합물), 아미노(R3이 NR7R8인 화학식 Ic의 화합물) 및 탄소-결합된 유도체((R3이 아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C6)알킬 붕소산과 같은 적절한 붕소산 유도체로부터 초래된 화학식 Id의 화합물) 각각으로의 전환을 보여주는 세 반응을 도시한다. 화학식 IIa의 화합물을 6 내지 24 시간 동안 20 ℃ 내지 80 ℃에서 DMF 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 화학식 R6OH의 상응하는 알코올로 처리한 후, 필요에 따라 탈보호하여 화학식 Ib의 화합물을 제공함으로써 화학식 Ib의 화합물로 전환할 수 있다.
R2의 하이드록시 잔기가 탈보호된 형태인 화학식 IIa'의 화합물을 1 내지 24 시간 동안 20 ℃ 내지 80 ℃에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 화학식 R7R8NH의 적절한 아민과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 화학식 IIa의 화합물을 50 ℃ 내지 150 ℃에서 1 내지 25 분 동안 전자레인지에서 수성 탄산 나트륨 및 다이옥산과 같은 극성 용매의 혼합물 중에서 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)과 같은 촉매의 존재하에 화학식 R3B(OH)2의 적절한 상응하는 붕소산 유도체로 처리하고, 이어서 필요에 따라 탈보호하여 화학식 Id의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009026072527-pct00008
용어 "이의 치료가 필요한 환자"는 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 다른 동물을 의미한다. 상기 "이의 치료가 필요한 환자"는 골다공증, 골감소증, 치주병, 파제트병, 골절, 골관절염, 류마티스관절염 및 악성 종양으로 인한 체액성 고칼슘혈증으로 구성된 군으로부터 선택된, 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖거나 또는 가질 위험이 있을 수 있다. 치료 대상이 되는 몇몇 상태가 여성에게서 발병률이 높기 때문에, 바람직한 환자는 여성 및 특히 폐경후의 여성이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지(즉, 예방), 완화, 보조 및 치유의 치료를 포함한다. 예컨대, 본원에서 사용된 골다공증의 치료는 골다공증을 갖거나 가질 위험이 있는 환자가 본원에 기술한 방법에 따라 치료될 수 있는 것을 의미한다. 예방 치료를 받는 환자에게, 예방 치료의 대상인 질환 상태의 발병률의 결과적 감소는 예방 치료의 상당한 성과이다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 골감소증 및 골다공증의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 골감소증 및 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다. 골감소증은 뼈의 얇아짐을 보이고, 다만 골다공증보다는 덜하고 실제 골다공증 전 단계이다. 국제보건기구(The World Health Organization)는 환자의 뼈가 정상인지, 골감소증인지 골다공증인지를 지시하기 위해 골량 밀도(BMD)를 기준으로 진단 카테고리를 개발하였다. 정상 골밀도는 젊은 성인 평균 골밀도의 1 표준편차 이내(+1 또는 -1)에 있다. 골감소증(낮은 골량)은 젊은 성인 평균보다 1 내지 2.5 낮은 표준편차의 골밀도(-1 내지 -2.5)로서 정의되고, 골다공증은 젊은 성인 평균보다 2.5 표준편차 이상 낮은 골밀도(-2.5 초과)로서 정의된다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 골절의 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 골절을 치료하는 방법을 제공한다. 골절은 신체의 임의의 뼈에 대한 골절일 수 있고 고관절 골절이 주요 관심 대상이다. 고관절 골절은 의학적 자원 및 환자의 사망률 및 치사율에 상당한 영향을 주고 있다. 고관절 골절 환자에 있어 더 이상의 골절 위험을 감소시키기 위한 예방 조치가 거의 고려되지 않는다. 현재, 10 내지 13 %의 환자는 후에 2 차 고관절 골절을 겪을 것이다. 2 차 고관절 골절을 겪은 환자 중, 1 차 고관절 골절 후보다 2 차 고관절 골절 후 혼자 걸을 수 있는 환자가 더 적었다(각각 53 % 및 91 %, P<0.0005)(문헌[Pearse E.O. et al, Injury, 2003, 34(7), 518-521]). 2 차 고관절 골절 후, 환자의 이동성 수준은 그들의 장래 사회적 독립을 결정하였다. 나이든 환자 및 다수의 낙하를 겪은 환자들은 골절 간 시간 간격이 짧았다. 2 차 고관절 골절은 환자의 이동성 및 사 회적 독립에 상당한 추가의 영향을 준다. 그러므로, 고관절 골절을 포함한 골절을 치료하는 새로운 방법이 요구되고 있다.
화학식 I의 화합물은 비정상적인 골 또는 미네랄 항상성을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 부가적인 제제와 함께 투여될 수 있다. 특히 고려되는 부가적인 제제로는 화학식 I의 화합물과 다른 칼슘 수용체 길항제로서 선택적 에스트로겐 수용체 변형체(SERM), 비스포스포네이트, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 분절 및 유사체, 에스트로겐, 칼시토닌, 합성 스테로이드, 합성 이소플라본, 비타민 D 유도체, 비타민 K 유도체, 스트론튬 염, 카뎁신 K 저해제, αvβ3 인테그린(비트로넥틴) 길항제, 프로스타글란딘(PGE2) 수용체 작용제 및 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성제(RANKL) 저해제가 포함된다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 부가적인 칼슘 수용체 길항제로는 PCT 국제 공개 WO 93/04373 호, WO 94/18959 호, WO 95/11211 호, WO 97/37967 호, WO 98/44925 호, WO 98/45255 호, WO 99/51241 호, WO 99/51569 호, WO 00/45816 호, WO 02/14259 호, WO 02/38106 호, WO 2004/041755 호 및 WO 2005/030746 호; 및 문헌 [Nemeth, E.F.; Journal of Molecular Endocrinology (2002) 29, 15-21], [Kessler, A. et al.; ChemBioChem (2004) 5, 1131], [Steddon, S.J. et al.; Lancet (2005) 365, 2237-2239] 및 [Shcherbakova, L; et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 1557-1560]에 기술된 화합물이 포함된다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I 의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특이적인 칼실리틱 화합물로는 NPS-2143 및 423562가 포함된다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 SERM으로는 라소폭시펜(오포리아(Oporia, 등록상표)), 랄록시펜(E 비스타(E vista, 등록상표)), 아족시펜, 바제독시펜, 오스페미펜, 치시(Chiesi)사의 CHF-4227 및 프로스타칸(Prostrakan)사의 PSK-3471이 포함된다(이에 제한되지 않음). 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 비스포스포네이트로는 틸루드로네이트(스켈리드(Skelid, 등록상표)), 클론드로네이트(보네포스(Bonefos, 등록상표)), 에티드로네이트(디드로넬(Didronel, 등록상표)), 알렌드로네이트(포사막스(Fosamax, 등록상표)), 리세드로네이트(악토넬(Actonel, 등록상표)), 이반드로네이트(보니바(Boniva, 등록상표)), 졸레드로네이트(조메타(Zometa, 등록상표)), 미노드로네이트(오노비스(Onobis, 등록상표)), 네리드로네이트 및 파미드로네이트가 포함된다(이에 제한되지 않음).
인간에 있어서, PTH는 다양한 세포에 작용함으로써 혈청 칼슘 수준을 조절하는 부갑상선에 의해 생성된 84 아미노산 폴리펩티드이다. 1-31, 1-34, 1-38 분절(PTH-관련 단백질; "PTHrP")을 포함하는 PTH의 몇몇 N-말단 아미노산 분절은 전체 길이의 호르몬과 생물학적으로 동등하다고 생각된다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 분절 및 유도체로는 전체 길이의 PTH(예컨대, PTH 1-84, 프레오스(Preos, 등록상표)/프레오탁트(Preotact, 등록상표), 유니진(Unigene)사의 768974 또는 본메디 칼(Bone Medical)사의 BN-003), 1-31(예컨대, 젤로스 세라퓨틱스(Zelos Therapeutics)사의 오스타볼린-C(Ostabolin-C)), 1-34(예컨대, 테리파라티드(teriparatide, 포테오(Forteo, 등록상표)) 또는 입센(Ipsen)사의 BIM-44058) 또는 1-38 분절이 포함된다(이에 제한되지 않음).
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 에스트로겐으로는 에스트라디올, 복합 말 에스트로겐(와이이쓰(Wyeth)사의 프레마린(Premarin, 등록상표) 또는 다른 에스트로겐이 포함된다(이에 제한되지 않음).
칼시토닌은 세포의 표면상의 칼시토닌 수용체에 결합함으로써 파골세포 활성을 저해하는 갑상선에 의해 생성되는 32 아미노산 펩티드 호르몬이다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 칼시토닌으로는 인간 칼시토닌, 또는 연어 또는 뱀장어 칼시토닌이 포함된다(이에 제한되지 않음). 칼시토닌은 예컨대, 미아칼신(Miacalcin, 등록상표), 미아칼식(Miacalcic, 등록상표), 칼시토니아(Calcitonia, 등록상표), 포티칼(Fortical, 등록상표) 또는 엘시토닌(Elcitonin, 등록상표)과 같은 주사가능하거나 비강내 제형으로 또는 예컨대, 노바티스(Novartis)사의 SMC-021, 본메디칼사의 BN-002(캅시토닌(Capsitonin, 등록상표)) 또는 노벡스(Nobex)사의 NCT-025(오라토닌(Oratonin, 등록상표))와 같은 경구 제형으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 합성 스테로이드로는 혼합 에스트로겐 및 예컨대, 리비알(Livial, 등록상표)로 시판되는 티볼론과 같은 프로게스테론 작용제가 있다(이에 제한되지 않음). 합성 이소 플라본은 화학적으로 합성된 식물 이소플라본의 유도체로, 예컨대 콩 산물에서 추출되는 파이토에스트로겐이 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 합성 이소플라본으로는 이프로스텐(Iprosten, 등록상표) 및 오스텐(Osten, 등록상표)으로서 타케다(Takeda)에 의해 시판되는 이프라플라본이 포함된다(이에 제한되지 않음).
비타민 D 유사체는 골아세포에서 비타민 D 수용체에 결합함으로써 작용하는 화합물이다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 비타민 D 유사체로는 츄가이(Chugai)사의 ED-71 및 델타노이드(Deltanoid)사의 2MD가 포함된다(이에 제한되지 않음).
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 스트론튬 염으로는 스트론튬 라넬레이트(서비어(Servier)사의 프로텔로스(Protelos, 등록상표))가 포함된다(이에 제한되지 않음). 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 카뎁신 K 저해제로는 노바티스사의 AAE-581, 발리카팁(balicatib), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사의 SB-462795 및 머크(Merck)사의 c-3578이 포함된다(이에 제한되지 않음). 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 αvβ3 인테그린(비트로넥틴) 길항제로는 머크사의 MRL-123이 포함된다(이에 제한되지 않음).
본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수용체 작용제로는 PGE2 아형 2(EP2) 수용체 작용제, 예컨 대 (3-{[4-tert-뷰틸-벤질)-(피리딘-3-설폰일)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 PGE2 아형 4(EP4) 수용체 작용제, 예컨대 ONO-4819가 포함된다(이에 제한되지 않음). 본 발명의 방법 및 조성물에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성제(RANKL) 저해제로는 암젠(Amgen)사의 RANKL 항체 AMG-162가 포함된다(이에 제한되지 않음).
주요 관심 대상인 특이 조합으로는 화학식 I의 화합물과 라소폭시펜, 또는 화학식 I의 화합물과 (3-{[4-tert-뷰틸-벤질)-(피리딘-3-설폰일)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
약학적 사용을 목적으로 한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 예컨대, 화합물은 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조 또는 증발건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다.
상기 언급한 치료상 사용에 있어서, 물론, 투여량은 사용되는 화합물, 투여 형태, 목적 치료 및 지시된 장애에 따라 변화한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물/염/용매화물(활성 성분)의 총 일일 투여량은 1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg일 것이다. 총 일일 투여량은 단회 또는 분할된 양으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 지속 방출형 조성물을 포함한다.
예컨대, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출형 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사, 연고 또는 크림으로서 국부 투여, 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학 조성물은 정확한 양의 단회 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다. 물에 잘 용해되지 않는 화합물의 용해율은 분무건조된 분산액, 예컨대 문헌[Takeuchi, H., et al. in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent depostion method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987)]에 기술된 분산액의 사용에 의해 강화될 수 있다.
전형적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여량 형태는 필요에 따라 적절하게 완충될 수 있다.
적합한 약학 담체로는 비활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 필요에 따라, 약학 조성물은 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 녹말, 알긴산 및 특정 규산 복합체와 같은 다양한 분해제, 및 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 타정 목적으로 종종 사용된다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 이에 바람직한 물질로는 락토오즈 또는 유당 및 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우, 이의 활성 화합물이 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향료, 착색 물질 또는 염료 및 필요한 경우, 유화제 또는 현탁제와 결합될 수 있다. 활성 화합물의 특정량을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법이 당 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 자명할 것이다. 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)] 참조.
투여 계획은 적정 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예컨대, 단회의 환약이 투여될 수 있고, 몇 개의 분할된 양이 경시적으로 투여되거나 투여량이 치료 상황의 긴급에 의해 지시된 바와 같이 비례하여 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 편이 및 투여량의 균일을 위해 투여량 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 투여량 단위 형태는 치료 대상인 포유동물에 대해 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위, 즉 요구된 약학 담체와 관련하여 목적 치료 효과를 발생시키기 위해 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유하는 각 단위를 지칭한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 설명은 (a) 화학요법 제제의 유일한 특성 및 달성될 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개인의 민감성의 치료용의 그러한 활성 화합물을 합성하는 분야에 내재된 한계에 의해 기술되고 직접적으로 의존한다. 따라서, 당 분야의 숙련가는 본원에 제공된 개시에 기초하여, 치료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 투여량 및 투여 계획이 조정됨을 인식할 것이다. 즉, 최대 허용량은 용이하게 정해질 수 있고, 또한 환자에 대해 감지가능한 치료상 장점을 제공하기 위해 각 제제를 투여하기 위한 일시적인 요건이 결정되는 것과 같이, 환자에 대한 감지가능한 치료상 장점을 제공하는 유효량이 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 투여 계획이 본원에서 예시되었지만, 본 발명을 실시함에 있어 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 계획이 이러한 예시로써 제한되지 않는다.
투여량 수치는 완화될 상태의 중증도 및 유형에 따라 변화할 수 있고, 단회 또는 다회 투여량을 포함할 수 있음이 주목될 것이다. 임의의 특정 대상에 대해, 구체적인 투여 계획이 개인의 필요 및 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 직업적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에 지시된 투여 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한할 의도가 아님은 추가로 이해될 것이다. 예컨대, 투여량은 약물동력학적 또는 약력학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있고, 이는 독성 결과 및/또는 실험적인 수치와 같은 임상적인 결과를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당 분야의 숙련가에 의해 결정된 동일 환자의 투여량 확대를 포함한다. 화학요법 제제의 적절한 투여량 및 투여 계획의 결정은 관련 분야에 널리 공지되어 있고 본원에 개시된 교시가 제공된다면 당 분야의 숙련가에 의해 완수될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 단회 단위 투여량으로서 또는 복수의 단회 단위 투여량으로서 제조되거나, 포장되거나, 대량으로 판매될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 개별 양이다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 대상에게 투여될 활성 성분의 투여량 또는 예컨대 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같은 투여량의 통상적인 분획과 동일하다.
본 발명의 약학 조성물 중의 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 부가적인 성분의 상대적인 양은 치료 대상의 본질, 크기 및 상태, 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 변화할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1 % 내지 100 %(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 성분에 더하여, 본 발명의 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 부가적인 약학적으로 활성인 제제를 포함할 수 있다. 특히 고려되는 부가적인 제제로는 상기 기술된 바와 같은 에스트로겐 수용체 변형체(SERM), 비스포스포네이트, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 분절 및 유사체, 에스트로겐, 칼시토닌, 합성 스테로이드, 합성 이소플라본, 비타민 D 유도체, 비타민 K 유도체, 스트론튬 염, 카뎁신 K 저해제, αvβ3 인테그린(비트로넥틴) 길항제, 프로스타글란딘(PGE2) 수용체 작용제 및 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성제(RANKL) 저해제가 포함된다.
본 발명의 약학 조성물의 제어 방출형 또는 지속 방출형 제형은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학 조성물의 "비경구 투여"는 대상의 조직의 물리적 돌파를 특징으로 하는 투여 및 조직의 돌파를 통한 약학 조성물의 투여의 임의의 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여로는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직-투과 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약학 조성물의 투여가 포함된다(이에 제한되지 않음). 특히, 비경구 투여는 피하, 복막내, 근육내, 흉골내 주사 및 신장 투석 주입 기술을 포함하는 것으로 생각된다(이에 제한되지 않음).
비경구 투여에 적합한 약학 조성물의 제형은 멸균수 또는 멸균 등장성 염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 상기 제형은 일시 투여 또는 계속적인 투여에 적합한 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 주사가능한 제형은 보존제를 함유한 앰풀 또는 다중 투여 용기와 같은 단위 투여량 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형으로는 하기에 논의되는 바와 같이 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 에멀젼, 페이스트, 및 매몰식 지속 방출형 또는 생체분해성 제형이 포함된다(이에 제한되지 않음). 상기 제형은 추가로 현탁화제, 안정화제 또는 분산제를 포함하는(이에 제한되지 않음) 하나 이상의 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형의 한 실시양태에서, 활성 성분이 재구성된 조성물의 비경구 투여에 앞서 적합한 비히클(예: 멸균 발열성물질제거 수)로 재구성을 하기 위한 건조된(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 양식은 목적 결과에 따라 변화한다. 활성 화합물은 주입, 경피 패치 및 미세피막 운반 체계를 포함하는 제어 방출형 제형과 같이, 화합물의 빠른 방출을 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산과 같은 생체분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 상기 제형을 제조하는 많은 방법이 예컨대 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, (1978)]에 기술되어 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 GMP 조건하에 제조된다.
약학 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 이러한 현탁액 또는 용액은 당 분야에 따라 제형화될 수 있고 활성 성분에 더하여, 본원에 기술된 분산제, 습윤제 또는 현탁화제와 같은 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 상기 멸균의 주사가능한 제형은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 물 또는 1,3-뷰탄 다이올을 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용가능한 희석제 및 용매로는 링거(Ringer) 용액, 등방성의 염화 나트륨 용액, 및 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리트와 같은 고정유가 포함된다(이에 제한되지 않음). 다른 유용한 비경구적으로 투여가능한 제형은 미세결정질 형태로, 리포솜 제제로, 또는 생체분해성 중합체 체계의 한 성분으로서 활성 성분을 포함하는 제형을 포함한다. 지속 방출 또는 주입을 위한 조성물은 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 수지 또는 난용성 염과 같은 약학적으로 허용가능한 중합체의 또는 소수성의 물질을 포함할 수 있다.
각 활성 성분의 정밀한 투여량은 치료되는 동물의 유형 및 질환 상태의 유형, 동물의 나이 및 투여 경로를 포함하는(이에 제한되지 않음) 임의의 수의 인자에 따라 변화할 것이다. 투여되는 화학식 I의 다양한 CaR 길항제 화합물의 양은 화합물의 IC50, EC50, 화합물의 생체 반감기, 환자의 나이, 크기 및 체중, 및 환자에 관련된 상태 또는 증상의 유형과 같은 인자를 고려한 표준적인 과정에 의해 결정될 수 있다. 고려되는 이러한 및 기타 인자의 중요성은 당업자에게 공지되어 있다.
PTH 분비는 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있다(예컨대, 본원에 참조로 혼입되는 미국 특허 6,031,003호 참조). 예컨대, PTH 분비는 0.5 mM의 CaCl2 및 0.1 % 소 혈청 알부민을 함유하는 부갑상선 세포 완충액 중의 처음 부유하는 세포에 의해 측정될 수 있다. 배양이 작은 부피의 CaCl2 및/또는 유기 다중양이온이 있거나 없는 0.3 ml의 세포 현탁액이 들어있는 플라스틱 튜브(팔콘(Falcon) 2058)에서 수행될 수 있다. 37 ℃에서 전형적으로 30 분 동안의 배양 후, 이어서 튜브를 얼음에 놓고 2 ℃에서 세포를 펠렛으로 만든다. 이어서, 상청액의 시료를 아세트산을 사용하여 pH 4.5로 만들고, 필요한 경우 -70 ℃에서 저장한다. 소 세포 상청액 중의 PTH의 양은 최종적으로 1/45,000로 희석된 GW-1 항체 또는 이의 등가물을 이용한 상동 방사선면역측정법에 의해 결정될 수 있다. 125I-PTH(65-84; 인스타(INCSTAR); 미국 미네소타주 스틸워터 소재)는 추적자 및 덱스트란-활성화된 챠콜에 의해 분리된 분획으로 사용될 수 있다. 시료의 계수 및 자료 정리는 패커드 코브라(Packard Cobra) 5005 감마 계수기상에서 수행될 수 있다. 인간 세포 상청액의 PTH 수위를 시험하기 위해, GW-1 항체는 인간 PTH를 잘 인식하지 못하기 때문에 그대로의 N-말단 인간 PTH를 인식하는 상업적으로 입수가능한 방사선면역측정 키트(인스(INS)-PTH; 니콜스 인스티튜트(Nichols Institute); 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스 소재)가 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물을 평가하는 데 유용한 특정 분석으로는 시험 화합물의 효능 및 선택성 평가를 위한 FLIPR 분석, PTH 내분비에 대한 시험 화합물의 효과 평가를 위한 분석, 생체내 PTH 분비에 대한 시험 화합물의 효과 평가, 화학식 I의 칼슘 수용체 길항제 화합물의 나이든 원래 및 난소적출 암컷 래트의 체중, 체조성 및 골밀도에 대한 효과 및 골절 치유 분석이 포함된다.
시험 화합물의 효능 및 선택성 평가를 위한 FLIPR 분석
칼슘 수용체(CasR)를 발현하는 인간 신장 세포(HEK 293)를 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR; 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices); 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 이용하여 수용체의 길항제를 검출하기 위해 사용하였다. 세포외 칼슘에 의한 수용체의 활성화는 세포내 공간으로부터 세포질로의 칼슘의 방출을 초래한다. 형광 지표(Fluo-4)는 성장 매질로부터 세포에 의해 흡수되고 세포질로 방출된 칼슘과 상호작용하여 세포내 Ca2+ 수위 및 수용체 작용/길항작용을 정량화하는 수단을 제공한다. 형광 강도는 FLIPR CCD 카메라에 의해 검출되고 시간의 함수로 추적된다. 효능있는 길항제는 이의 형광 반응을 감소시키는 능력에 의해 동정된다.
IC50 값을 결정하기 위해 37 ℃에서 1 시간 동안 세포를 Fluo4(2.05 mM Fluo-4, 0.04 % 플루론산, 90 % DMEM 고 포도당 중의 2.6 mM 프로베네시드, 10 % 투석된 소 태아 혈청, 1X 펜 스트렙(Pen Strep), 1X L-글루타민, 3 μg/ml 퓨로마이신, 27.5 nM 메토트렉세이트)와 함께 둔다. 시험 화합물을 가하기 전에 세포를 10 mM HEPES 완충액으로 세척한다. 시험 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물을 다양한 양(1 μM 내지 3 nM)으로 가하고 30 분 동안 세포와 함께 미리 배양한 후, 1.7 mM Ca2+를 가하여 CasR을 자극한다. IC50 값은 세포내 Ca2+에 있어서 Ca2+ 유도된 증가를 저해하는 세포의 능력에 기초한다. 형광 신호는 1.7 mM Ca2+를 가하여 CaSR을 자극하고 42 초 후에 판독된다.
PTH 내분비에 대한 시험 화합물의 효과 평가를 위한 분석
이 분석에서 목정맥 도관 삽입한 성체 수컷 또는 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(찰스 리버 레버러토리즈(Charles River Laboratories); 미국 메사추세츠주 윌밍턴 소재)를 사용하였다. 다양한 양의 시험 화합물을 피하 주사 또는 정맥내 주사를 포함하는 다양한 투여 경로에 의해 동물에 투여하였다. 혈청 또는 혈장 PTH 농도를 상업적으로 입수가능한 래트 원래의 PTH ELISA 키트(이뮤노토픽스 인코포레이티드(Immutopics, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌클레멘트 Cat.#60-2500)를 사용하여 다양한 시간에 투여 전 및 후에 검사하였다.
생체내 PTH 분비에 대한 시험 화합물의 효과 평가
목정맥 도관 삽입한 밤새 금식시킨 수컷 스프라그-돌리 래트(250 g)를 이 연구에 사용한다. 전체 혈액 시료를 화합물 처리 전에 각 동물로부터 수거하여 기준 PTH 농도를 측정한다. 이어서, 시험 동물에게 글리세롤 형태:2 % DMSO의 1 mg/kg의 시험 화합물을 단회 투여량으로 목정맥을 통해 정맥내 투여에 의해 투여한다. 전체 혈액 시료를 투여 후 2, 5, 15, 30 및 45 분, 및 1, 2, 3, 4 6 및 8 시간에 수거한다. 혈장 시료를 원심분리에 의해 수득하고 PTH 농도를 상업적으로 입수가능한 래트 원래의 PTH ELISA 키트(이뮤노토픽스 인코포레이티드(Immutopics, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌클레멘트 Cat.#60-2500)를 사용하여 결정한다. 시험 화합물의 처리 후에 PTH의 상당한 분출이 관찰되었다. 시험 화합물에 의해 유도된 증가한 PTH 분비는 투여 2 분 후에 최대량이었고 30 분 후에 기준 수위로 돌아왔다(도 1).
화학식 I의 칼슘 수용체 길항제 화합물의 나이든 원래 및 난소적출 암컷 래트의 체중, 체조성 및 골밀도에 대한 효과
이 연구의 목적은 나이든 원래 또는 난소적출(OVX) 암컷 래트 모델에 대한 화학식 I의 화합물을 포함하는 시험 조성물의 효과를 시험하기 위함이다. 하기의 프로토콜에서 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물로서 투여할 수 있다.
연구 프로토콜
스프라그-돌리 암컷 래트를 18 개월 된 때 모의수술하거나 난소적출하고, 한편 기준 대조군을 제공하기 위해 한 군의 래트를 0 일째 부검한다. 수술 후 1 일째, 래트를 비히클 또는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 시험 화합물 및 다른 활성 제제 시험 화합물의 조합으로 59 일 동안 처리한다. 비히클 또는 화학식 I의 시험 화합물을 치료 유효량으로 투여된 시험 화합물과 함께 경구 섭식에 의해 경구로 또는 피하 주사(s.c.)로 투여한다.
모든 래트를 부검 2 및 12 일 전에 형광 골 표지를 위해 칼세인(시그 마(Sigma), 미국 미주리주 세인트루이스 소재)을 10 mg/kg으로 피하 주사하였다. 부검 날에, 케타민/자일라진 마취하의 모든 래트를 무게를 재고 마른 및 살찐 체질량 결정을 위해 래트 전신스캔(Rat Whole Body Scan) 소프트웨어를 장착한 듀얼-에너지 X-선 흡수계측(DXA, QDR-4500/W, 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.), 미국 메사추세츠주 월탐 소재)을 실시하였다. 래트를 부검하고, 이어서 검시하고 혈액을 심장 천자에 의해 수득한다. 각 래트로부터 원위 대퇴 말단골 및 대퇴골간을 말단골 정량적 전산화 단층촬영(pQCT)에 의해 분석하고, 부피의 총, 해면골 및 피질골 미네랄 함량 및 밀도를 결정한다.
말단골 정량적 전산화 단층촬영(pQCT) 분석 : 절개한 대퇴골을 5.40 버전의 소프트웨어를 장착한 pQCT X-선 기계(스트라텍 XCT 리서치 엠(Stratec XCT Research M), 놀란드 메디칼 시스템즈(Norland Medical Systems), 미국 위스콘신주 포트 앳킨슨 소재)에 의해 스캔한다. 대퇴 말단골의 1 밀리미터(mm) 두께 교차 단면을 0.10 mm의 복셀 크기로 원위로부터 5.0 mm(대퇴 말단골 근위부, 주요 망상골 부위) 및 13 mm(대퇴골간, 피질 골 부위) 근위부를 얻는다. 피질 골은 윤곽 모드 2 및 피질 모드 4를 사용하여 정의되고 분석된다. 연 조직으로부터 피질 껍질을 구별하기 위해 340 mg/cm3로 맞춘 바깥 역치를 사용하고 내막 표면을 따라 피질 골을 구별하기 위해 529 mg/cm3의 안쪽 역치를 사용한다. 해면골을 망상골로부터 (하위)피질골을 구별하기 위해 655 mg/cm3의 역치를 갖는 박피 모드 4를 사용하여 결정한다. 정의된 망상골의 1 %의 부가적인 동심 박피를 (하위)피질골이 분석에서 제 거된 것을 확인하기 위해 사용한다. 부피 함량, 밀도, 및 면적이 해면골 및 피질골 모두에 대해 결정되었다(문헌[Jamsa T. et al., Bone 23: 155-161, 1998; Ke, H.Z. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 16:765-773, 2001]).
프로토콜에 대한 시험군은 하기와 같다:
군 I : 기준 대조군
군 II : 모의 + 비히클
군 III : OVX + 비히클
군 IV : OVX + (비히클 중의) 화학식 I의 시험 화합물
군 V : OVX + 화학식 I의 시험 화합물 및 부가적인 활성 제제
주 : 군 V는 화학식 I의 화합물 및 부가적인 활성 제제의 조합을 시험하기 위해 필요한 경우에만 실험하였다.
골절 치유 분석
전신 투여후 골절 치유에 미치는 효과에 대한 분석
골절 기법: 3 개월 된 스프라그-돌리 래트를 케타민으로 마취시킨다. 우측 경골 또는 대퇴골의 근위 부의 전내측면을 1 cm 절개한다. 하기에 경골 수술 기법을 기술한다. 골을 통해 절개하고, 경골 융기의 원위로부터 4 mm 근처에 내부 융선의 2 mm 내측까지 1 mm 구멍을 뚫는다. 0.8 mm 스테인레스 강 튜브로 골수내 고정술(nailing)을 수행한다(36.3 N의 최대 하중, 61.8 N/mm의 최대 강성, 골과 동일한 조건하에 시험됨). 골수관의 골확장은 수행하지 않는다. 둔턱이 있는 특수 고안된 조절가능한 핀셋을 사용하여 3점 굽힘으로 경비골 접합부 2mm 위에서 표준화 된 폐쇄 골절을 시행한다. 연질 조직의 손상을 최소화하기 위해 골절이 다른 위치로 벗어나지 않도록 주의한다. 피부를 모노필라멘트 나일론 봉합사로 봉합한다. 멸균 조건하에 수술을 수행한다. 고정술을 수행한 직후 모든 골절부에 대한 방사선사진촬영을 수행하고, 특정화된 골간 영역 이외의 부위가 골절되거나 못이 다른 위치에 고정된 래트는 제외시킨다. 남은 동물을 골절 치유 시험 시점마다 각 하위 군당 10 내지 12 마리씩 무작위로 다음과 같은 군으로 나눈다. 제 1 군에는 래트 1 마리당 1 ml 비히클(물:100 % 에탄올=95:5)을 매일 위관 공급하는 반면, 나머지 군에는 10, 20, 40 및 80일 동안 시험될 화학식 I의 화합물(래트 1마리당 1 ml)을 0.01 내지 100mg/kg/일의 용량으로 매일 위관 공급한다.
10, 20, 40 및 80 일째, 각 군으로부터의 10 내지 12 마리의 래트를 케타민으로 마취하고, 방혈시켜 죽인다. 절개하여 경비골 둘다를 떼어내고, 모든 연질 조직을 제거한다. 각 군의 5 내지 6 마리 래트로부터의 골은 조직학적 분석을 위해 70 % 에탄올 중에 저장하고, 각 군의 또다른 5 내지 6 마리의 래트로부터의 골은 수행될 방사선사진촬영 및 생체역학 시험을 위해 완충된 링거 용액(+4 ℃, pH 7.4) 중에 저장한다.
조직학 분석: 골절된 골의 조직학 분석 방법은 문헌[Mosekilde 및 Bak, The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description, Bone, 14: 19-27, 1993]에 이미 공개되어 있다. 약술하면 골절 부위를 골절 선의 각 면에 대해 8 mm 위치에서 톱으로 자르고, 칼슘을 제거하지 않은 채로 메틸메타크릴레이트에 함침시키고, 라이처트-정 폴리컷(Reichert-Jung Polycut) 박절기로 정단면을 8㎛ 두께로 절단한다. 매슨-트리크롬(Masson-Trichrome) 염색된 정중앙 단면(경골 및 비골 모두 포함)을 사용하여 골절 치유에 대한 처치된 및 처치되지 않은 세포 및 조직 반응을 가시화한다. 시리우스 레드(Sirius red) 염색된 부분을 사용하여 가골 구조의 특성을 입증하고 골절 부위에서 무층골 및 층판골을 차별화한다. 하기 측정을 수행한다: (1) 골절 간격-골절시 피질 골 말단 간 최단 거리로서 측정됨, (2) 가골 길이 및 가골 직경, (3) 가골의 총 골 부피 면적, (4) 가골 영역 내의 조직 면적당 골질의 조직, (5) 가골 내의 섬유 조직, 및 (6) 가골 내의 연골 면적.
생체역학 분석: 생체역학 분석 방법은 문헌[Bak 및 Andreassen, The Effects of Aging on Frcature Healing in Rats, Calcif Tissue Int 45: 292-297, 1989]에 이미 공개되어 있다. 약술하면, 생체역학 시험에 앞서 모든 골절의 방사선사진촬영을 한다. 파괴적 3점 또는 4점 굽힙 과정으로 골절 치유의 기계적 특성을 분석한다. 최대 하중, 강성, 최대 하중에서의 에너지, 최대 부하에서의 편향 및 최대 응력을 결정한다.
칼슘 수용체 길항제는 특히 골다공증의 치료에 있어, 다른 약리학적으로 활성인 화합물 또는 2 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 유용하게 결합될 수 있다. 예컨대, 칼슘 수용체 길항제, 특히 상기 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 하기로부터 선택된 하나 이상의 제제와 결합하여 투여될 수 있다: 상기 기술한 바와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 변형체(SERM), 비스포스포네이 트, 부갑상선 호르몬(PTH) 및 이의 분절 및 유사체, 에스트로겐, 칼시토닌, 합성 스테로이드, 합성 이소플라본, 비타민 D 유도체, 비타민 K 유도체, 스트론튬 염, 카뎁신 K 저해제, αvβ3 인테그린(비트로넥틴) 길항제, 프로스타글란딘(PGE2) 수용체 작용제 및 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성제(RANKL) 저해제.
하기의 비제한적 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제시된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크를 지시하기 위한 관습적인 약어(예: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; q, 사중피크; m, 다중피크; br, 넓은 피크)를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 ppm 단위로 표현된다. 질량 스펙트럼(m/z)은 전기분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 사용하여 기록되었다. 하기의 약어가 통상적인 용매 및 다양한 시약에 대해 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로폼; DIEA, 다이이소프로필에틸아민; DMF, 다이메틸폼아미드; CD3OD, 듀테로메탄올; D6-DMSO, 듀테로다이메틸설폭사이드; HBTU, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl, 염산; HI, 요오드화수소산; HMPA, 헥사메틸포스포아미드; KMnO4, 과망간산 칼륨; MgSO4, 황산 마그네슘; NaHCO3, 중탄산 나트륨; NaHSO3, 중아황산 나트륨; NaOH, 수산화 나트륨; Na2SO4, 황산 나트륨; NH4Cl, 염화 암모늄; TEA, 트라이에틸아민; THF, 테트라하이드로퓨란. '암모니아'는 0.88의 비중을 갖는 물 중의 암모니아의 농축된 용액을 지칭한다. 박막 크로마토그래피(TLC)가 사용되면 이는 실리카 젤 60 F254 플레이트를 사용한 실리카 젤 TLC를 지칭하고, Rf는 TLC 플레이트의 전방에서 화합물이 이동한 거리를 용매가 이동한 거리로 나눈 값이다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
하기 구체적인 실시예는 예시적인 목적에서 포함되는 것이고 본 개시에 대한 제한으로서 해석되지 않는다.
중간체의 제조예
2,4-다이클로로니코틴산의 제조:
Figure 112009026072527-pct00009
THF(50 ml) 중의 다이이소프로필 에틸 아민(11.1 ml, 81.08 mmol)의 교반하고 있는 용액에 -65 ℃ 미만에서 헥산 중의 BuLi의 용액(1.46 M, 43.3 ml, 73.65 mmol)을 적가하고 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 생성 용액에 -78 ℃에서 THF(15 ml) 중의 2,4-다이클로로피리딘(10 g, 67.57 mmol)을 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 바로 부순 드라이아이스로부터 생성된 이산화탄소를 CaCl2 보호 튜브를 통해 지나가게 한 후, 반응 혼합물에 10 분 동안 채우고 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 최소한의 부피의 물 중에 용 해시켰다. 수층을 물로 세척하고 농축된 염산으로 pH 4까지 산성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 2,4-다이클로로니코틴산을 회백색 고체로서 제공하였다(10.6 g, 82 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.88-14.54 (br s, 1H), 8.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.5 Hz, 1H). FIA MS [M+H]: 191.8.
메틸 2,4-다이클로로니코티네이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00010
다이에틸 에터(30 ml) 중의 니트로소메틸 유레아(8 g, 78.16 mmol)를 0 ℃까지 냉각시키고 25 %의 수성 KOH 용액을 냉각하에 천천히 가했다. 에터층을 수거하여 KOH로 건조시키고 0 ℃에서 메탄올(5ml) 중의 2,4-다이클로로니코틴산의 교반하고 있는 용액(3 g, 15.62 mmol)에 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 내에 실온이 되도록 하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고 조질의 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5 내지 10 % EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 메틸 2,4-다이클로로니코티네이트를 무색의 오일로서 수득하였다(3.00 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
메틸 4-아자이도-2-클로로니코티네이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00011
메틸 2,4-다이클로로니코티네이트(20 g, 96.67 mmol)로부터 문헌[J. Prakt.Chem, 2000; 342, 33-39]의 과정(메틸 2,4-다이클로로니코티네이트를 50 ℃에서 DMF 중의 NaN3와 반응시킨 후 수성 후처리)에 의해 메틸 4-아자이도-2-클로로니코티네이트를 크림색 고체로서 수득하였다(15 g, 73 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). FIA MS [M+H] : 213.1 (작은 피크). IR (KBr): 2126, 1741 cm-1.
메틸 4-아미노-2-클로로니코티네이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00012
메틸 4-아자이도-2-클로로니코티네이트(15 g, 70.75 mmol)로부터 문헌[Tetrahedron letters, 2002; 43, 6629-6631]의 과정(메틸 4-아자이도-2-클로로니코티네이트의 아자이도기를 메틸 4-아자이도-2-클로로니코티네이트를 실온에서 수성 HI에서 교반함으로써 상응하는 아민으로 환원)에 의해 메틸 4-아미노-2-클로로니코티네이트를 담황색 고체로서 제조하였다(11.2 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J=5.79 Hz, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.62 (d, J=5.81 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). FIA MS [M+H] : 186.9.
4-아미노-2-클로로니코틴산의 제조:
Figure 112009026072527-pct00013
메틸 4-아미노-2-클로로니코티네이트(21.0 g, 112.9 mmol) 및 LiOH(10.3 g, 247.5 mmol)를 다이옥산 : MeOH : 물(3:2:1, ml)의 혼합물에 넣고 반응 혼합물을 2 시간 동안 85 ℃까지 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 최소한의 부피의 물 중에 용해시키고 포화된 시트르산으로 산성화시켰다(pH 4까지). 수용액을 침전이 막 시작될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 10 ℃에서 밤새 유지하여 침전이 완료되도록 하였다. 생성된 백색 고체를 정제에 의하여 수거하고 이소프로필 알콜-헥산으로부터 재결정화하여 4-아미노-2-클로로니코틴산을 수득하였다(13 g, 66 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.37 (brs, 2H).
4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산의 제조:
Figure 112009026072527-pct00014
-78 ℃ 수조 안의 무수 THF(200 ml) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 교반된 용액(21.0 ml, 124 mmol)에 n-뷰틸 리튬(헥산 중의 2.5 M 용액의 66.2 ml, 166 mmol)을 가한다. 생성 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 캐뉼러(canula)를 통해 THF(35 ml) 중의 2-(트라이플루오로메틸)니코틴산의 용액(7.90 g, 41.4 mmol)을 가한다. 생성 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 1 시간 동안 -50 ℃까지 가온한다(그리하여 상응하는 석화된 피리딘을 제공한다). 별개의 플라스크에서, 헥사클로로에탄(29.4 g, 124 mmol)을 THF(200 ml) 중에 용해시키고 -15 ℃까지 냉각시키고 빠르게 교반한다. 석화된 피리딘을 함유하는 용액을 캐뉼러를 통해 헥사클로로에탄 용액에 가한다. 모두 가한 후, 혼합물을 실온까지 가온한다. 물(약 200 ml)을 가한 후, 테트라하이드로퓨란을 진공하에 제거한다. 남은 수성 잔여물을 에터-펜탄(1:1, 100 ml)으로 추출한다. 유기층을 버린다. 수층을 염산(1.0 M 용액의 약 50 ml)으로 산성화시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 8.75 g(94 %)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.63 (d, 1H), 7.79(d, 1H). LC/MS(M+1)=226.1; 문헌[Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559] 참조.
메틸 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00015
얼음 수조 안의 에틸 아세테이트(100 ml) 중의 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산(8.75 g, 38.8 mmol)의 교반된 용액에 다이에틸 에터(200 ml) 중의 다이아조메탄[12 g(116 mmol)의 N-니트로소-N-메틸유레아로부터 생성]의 용액을 가한다. 생성 용액을 15 분 동안 교반한 후 아세트산을 가한다(비등이 멈출 때까지 ). 용액을 진공하에 농축시켜 9.75 g(99 %)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다: 1H ΝMR (400 MHz, CD3OD), 8.686 (d, 1H), 7.828 (d, 1H), 3.937(s, 3H). LC/MS(M+l)=240.1.
메틸 4-아자이도-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00016
DMF(300 ml) 중의 메틸 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트(9.75 g, 40.7 mmol)의 교반된 용액에 아자이드화 나트륨(21.2 g, 326 mmol)을 가한다. 생성 용액을 3 시간 동안 45 ℃까지 가온하고 이어서, 1 시간 동안 50 ℃까지 가온한다. 반응을 물(300 ml)로 희석하고 에터-펜탄(1:1, 약 1 L)으로 추출한다. 유기층을 물로 역 추출한다(3 회). 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 9.50 g(95 %)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득한다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.65 l(d, 1H), 7.603(d, 1H), 3.878(s, 3H).
메틸 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트 및 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산의 제조:
Figure 112009026072527-pct00017
차가운(0 ℃ 얼음 수조) 농축시킨 요오드화 수소산(182 ml의 57 % 수용액)을 플라스크 안의 메틸 4-아자이도-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트 (7.50 g, 30.5 mmol)에 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 TLC(에틸 아세테이트-헥산, 75:25)에서 출발 물질이 완전히 없어질 때까지 교반한다. 혼합물을 빙냉의 수산화 칼륨 용액(95 g 의 고체 KOH를 300 ml의 물 중에 용해시킴)에 붓는다. 혼합물을 다이에틸 에터로 추출한다. 에터층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 고체를 최소량의 다이클로로메탄 중에 용해시키고 실라카 젤 플러그(plug)를 관통하게 하여 에틸 아세테이트-헥산(10:90)으로 용리하였다. 용리제를 농축시켜 회백색 고체로서 3.42 g(51 %)의 메틸 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코티네이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.11(d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.878(s, 3H). LC/MS(M+1)=221.2
상기로부터 남은 수층을 농축시킨 염산으로 pH 2까지 산성화시킨다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다(16 회). 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 주황색 고체를 제공한다. 주황색 고체를 다이에틸 에터 중에서 가루로 빻아 황색 고체로서 2.5 g(40 %)의 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.09 (d, 1H), 6.93 (d, 1H). LC/MS(M+l)=207.1.
4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산의 제조:
Figure 112009026072527-pct00018
다이옥산/메탄올/물(부피비 3:2:1) 중의 메틸 4-아미노-2-(트라이플루오로메 틸)니코티네이트(1.97 g, 8.97 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(0.365 g, 15.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 85 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축된 염산을 적가하여 pH를 2 내지 3까지 조절하였다. 포화된 NaCl 용액을 가했다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(12 회). 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 1.75 g(95 %)의 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.09 (d, 1H), 6.93 (d, 1H). LC/MS(M+l)=207.1
에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00019
물 및 중탄산 나트륨 포화 용액(80 ml) 중의 에틸 (하이드록시아미노)시아노아세테이트의 교반된 용액(10 g, 70.4 mmol)에 나트륨 다이티오나이트(34.3 g, 197 mmol)를 가했다. 반응을 3 시간 동안 35 ℃까지 가열하였다. 이어서, 용액을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트의 오일을 수득하였다(1.6 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
에틸 2-시아노-2-폼아미도아세테이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00020
다이클로로메탄(5 ml) 중의 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트(800mg, 6.24 mmol)에 0 ℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 중의 시아노메틸 포메이트(531 mg, 6.24 mmol)를 적가했다. 반응을 12 시간 동안 실온까지 가온하였다. 반응을 농축시키고 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-시아노-2-폼아미도아세테이트의 오일(500mg)을 제공하였다. NMR 스펙트럼은 1:1 비의 출발 물질 및 목적 생성물의 혼합물을 나타내었다. 상기 생성물을 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중에 용해시켰다. 생성 용액에 시아노메틸 포메이트(797 mg, 9.37 mmol)를 가하고 반응을 12 시간 동안 더 교반하였다. 반응을 농축시키고 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-시아노-2-폼아미도아세테이트의 오일을 수득하였다(460 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.55 (d, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
에틸 5-아미노티아졸-4-카복실레이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00021
톨루엔(5 ml) 중의 에틸 2-시아노-2-폼아미도아세테이트(480 mg, 3.07 mmol)의 용액 및 로손 시약(746 mg, 1.84 mmol)을 밤새 80 ℃까지 가열하였다. 이어서 반응을 탄산 나트륨 수용액(20 ml) 및 메틸렌 클로라이드(50 ml)로 희석시켰다. 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-아미노티아졸-4-카복실레이트의 고체 물질을 수득하였다(120 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 5.98 (s, br, 2H), 4.38 (q, 2H), 1.41 (t, 3H). MS m/z 173.2 (M+H)+.
에틸 5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카복실레이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00022
에틸 5-아미노티아졸-4-카복실레이트(91.3 mg, 0.53 mmol), 스칸듐(III) 트리플레이트(2.61 mg, 0.005 mmol) 및 2,5-헥산다이온(1.5 ml)의 혼합물을 전자레인지로 1 시간 동안 180 ℃까지 가열하였다. 이어서, 반응을 농축시키고 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카복실레이트의 황갈색 고체를 수득하였다(104 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.20 (t, 3H). MS m/z 251.3 (M+H)+.
에틸 5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카복실레이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00023
THF 중의 에틸 5-(2,5-다이메틸-lH-피롤-1-일)티아졸-4-카복실레이트(104 mg, 0.415 mmol)에 -78 ℃에서 1 M의 DIBAL/THF(1.24 ml, 1.24 mmol)를 천천히 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 얼음물(5 ml)로 급냉하고, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 2 N NaOH(20 ml)로 희석하였다. 이어서 유기층을 염수(10 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 에틸 5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카복실레이트의 반고체를 수득하였다(86 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.00 (s, 6H). MS m/z 209.3 (M+H)+.
5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카브알데히드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00024
메틸렌 클로라이드 중의 (5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-일)메탄올(86 mg, 0.41 mmol)의 용액에 이산화 망간(359 mg, 4.13 mmol)을 가했다. 반응을 3 시간 동안 가온 환류시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-카브알데히드의 오일을 수득하였다(17 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.05 (s, 6H). MS m/z 207.2 (M+H)+.
2-(5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로 메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00025
톨루엔 중의 4-아미노-N-펜에틸-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드(25.5 mg, 0.082 mmol), 5-(2,5-다이메틸-lH-피롤-1-일)티아졸-4-카브알데히드(17 mg, 0.082 mmol) 및 TsOH(1.4 mg, 0.008 mmol)의 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 이어서 반응을 여과하고 조질의 혼합물에 산화 망간을 가했다. 반응을 4 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 2-(5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 제공하였다(7 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.07 (s, 6H). MS m/z 496.5 (M+H)+.
메틸 2-(다이플루오로메틸)벤조에이트의 제조:
Figure 112009026072527-pct00026
메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 메틸 2-포밀벤조에이트(1.0 g, 6.09 mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노-설퍼 트라이플루오라이드(4.04 g, 18.3 mmol)의 용액을 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 ml) 및 물(100 ml)로 희석하였다. 중탄산 나트륨 고체를 사용하여 혼합물을 천천히 pH 8까지 중화시켰다. 이어서 유기층을 분리하고 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(다이플루오로메틸)벤조에이트를 오일로서 수득하였다(700 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.52 (m, 1H). 7.39 (t, 1H), 3.93 (s, 3H).
(2-(다이플루오로메틸)페닐)메탄올의 제조:
Figure 112009026072527-pct00027
THF 중의 메틸 2-(다이플루오로메틸)벤조에이트(700 mg, 3.76 mmol)의 용액에 THF 중의 1 M 수소화 리튬 알루미늄(5.64 ml, 11.3 mmol)을 실온에서 1 시간 동안 적가했다. 이어서 반응을 얼음물(100 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(200 ml) 및 2 N 수산화 나트륨 수용액(100 ml)으로 희석하였다. 이어서 유기층을 분리하고 염수(50 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜, (2-(다이플루오로메틸)페닐)메탄올을 오일로서 수득하였다(480 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 4.82 (s, 2H).
2-(다이플루오로메틸)벤즈알데히드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00028
다이클로로메탄 중의 (2-(다이플루오로메틸)페닐)메탄올(100 mg, 0.632 mmol) 및 산화 망간(275 mg, 3.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 이어서 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 농축시켜, 2-(다이플루오로메틸)벤즈알데히드를 오일로서 수득하였다(99 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.2 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 6.93 (t, 1H).
2-메틸니코틴알데히드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00029
다이클로로메탄(10 ml) 중의 (2-메틸피리딘-3-일)메탄올(1.0 g, 8.12 mmol) 및 산화 망간(7.06 g, 81.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고 이어서, 45 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트 및 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 젤의 플러그(5x7 cm)를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 농축하여 2-메틸 니코틴알데히드를 오일로서 수득하였다(680 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H).
3-(다이플루오로메틸)-2-메틸피리딘의 제조:
Figure 112009026072527-pct00030
다이클로로에탄(10 ml) 중의 2-메틸니코틴알데히드(680 mg, 5.61 mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노-설퍼 트라이플루오라이드(3.72 g, 16.8 mmol)의 용액을 밤새 가온 환류시켰다. 반응을 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 ml) 및 물(100 ml)로 희석하였다. 중탄산 나트륨 고체를 사용하여 혼합물을 천천히 pH 8까지 중화시켰다. 이어서, 유기층을 분리하고 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(25+S 바이오태지(Biotage), 헵탄/에틸 아세테이트=100:0 내지 80:20)로 정제하여, 3-(다이플루오로메틸)-2-메틸피리딘을 오일로서 수득하였다(110 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 2.64 (s, 3H).
3-(다이플루오로메틸)피콜린알데히드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00031
1,4-다이옥산(3 ml) 중의 3-(다이플루오로메틸)-2-메틸피리딘(110 mg, 0.768 mmol) 및 산화 셀레늄(102 mg, 0.922 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 가온 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(12+S 바이오태지, 헵탄/에틸 아세테이트=l:0 내지 1:1)로 정제하여, 3-(다이플루오로메틸)피콜린알데히드를 오일로서 수득하였다(11 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.59 (t, 1H).
1,2-다이플루오로-4-(2-니트로프로프-1-엔일)벤젠의 제조:
Figure 112009026072527-pct00032
3,4-다이플루오로벤즈알데히드 (54 g, 380 mmol), 아세트산 암모늄(19 g, 247 mmol), 및 4A 분자체(molecular sieve)(54 g)를 니트로에탄(810 ml) 중에서 혼합하고 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml) 및 물(300 ml) 사이에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 2 시간 동안 40 ℃까지 냉각시키고 이어서, 에탄올(100 ml)을 가하고 여과에 의해 수거하여 황색 결정을 수득하였다(57.2 g 75.6 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.15 내지 7.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H), 2.4 (s, 3H).
1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00033
(E,Z)-1,2-다이플루오로-4-(2-니트로프로프-1-엔일)벤젠(2.52 g, 12.65 mmol)을 무수 THF(30 ml) 중에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 생성물에 수소화 리튬 알루미늄의 1.0 M THF 용액(38 ml, 38 mmol)을 가했다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하고 이어서, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(1.5 ml), 15 % NaOH(1.5 ml) 및 물(4.5 ml)의 계속적인 첨 가에 의한 후처리를 하였다. 반응 혼합물을 교반하고 여과하여 백색 침전물로 과립화시켰다. 여과액을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ml). 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (25 ml) 중에 다시 용해시키고, 여기에 4 N HCl/다이옥산 용액(7 ml)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산과 함께 가루로 빻아 무색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.32 g, 88 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.2 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.8 내지 3.0 (dd, 2H), 1.25 (d, 3H). MS m/z 172.2 (M+H)+.
4-아미노-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00034
4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산(4.4 g, 18.14 mmol)을 무수 DMF(100 ml) 및 무수 다이클로로메탄(200 ml)의 혼합물 중에 부유시켰다. 생성물에 트라이에틸아민(6 g, 60 mmol)을 가한 후, 1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-아민(3.75 g, 21.90 mmol)을 가했다. HBTU(9.63 g, 25.4 mmol)를 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 생성된 DMF 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH 및 물로 계속적으로 세척하고 이어서, 황산 마그네슘으 로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리제로서 20 내지 40 % 아세톤/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색의 고체로서 제공하였다(6.57 g, 55 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.9 (bd, 2H), 4.4 (m, 1H), 2.7-2.9 (dd, 2H), 1.2 (d, 2H). MS m/z 360.2 (M+H)+.
(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올의 제조:
Figure 112009026072527-pct00035
2-하이드록시메틸-3-하이드록시피리딘(100.3 g, 620.7 mmol)을 아세톤(1 L) 중에 용해시켰다. 탄산 칼륨(180 g, 1.3 mol)을 가한 후 벤질 브로마이드(127 g, 745 mmol)를 가했다. 혼합물을 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 찌꺼기를 아세톤(1 L)으로 세척하였다. 혼합된 여과액을 진공하에 농축시켜 주황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 용리제로서 10 내지 40 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 황갈색 고체를 헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 제공하였다(88.2 g, 66 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (t, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (d, 2H), 4.3 (t, 1H).
3-(벤질옥시)피콜린알데히드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00036
(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올(87 g, 400 mmol)을 무수 다이옥산(80 ml)에 용해시켰다. 이산화 망간(351 g)을 가하고 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 찌꺼기를 에틸 아세테이트(300 ml)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이는 정치시 고화되었다(84.12 g, 98 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 7.25 내지 7.45 (m, 8H), 5.25 (s, 2H).
2-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00037
4-아미노-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드(3.61 g,10.05 mmol) 및 3-(벤질옥시)피콜린알데히드(2.57 g, 12.1 mmol)를 무수 톨루엔(150 ml) 중의 4-톨루엔설폰산(0.03 g, 0.20 mmol)의 촉매량과 함께 혼합하였다. 생성물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 밤새 가열 환류시켰다. 생성된 진한 용액을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축시켜 진한 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리제로서 30 % 아세톤/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 생성물 부분입체 이성질체를 제공하였다(4.61 g, 82 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.3 내지 7.6 (m, 7H), 5.15 (d, 2H), 3.0 (dd, 1H), 2.8 (m, 1H), 1.25 (d, 3H). MS m/z 555.2 (M+H)+.
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00038
2-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온(4.61 g, 8.31 mmol)을 무수 에탄올(150 ml) 중에 용해시켰다. 생성물에 탄소상의 10 % 팔라듐(0.50 g)을 가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 45 PSI에서 파(Parr) 교반기상에서 수소화시켰다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 찌꺼기를 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여과액을 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리제로서 20 % 내지 40 % 아세톤/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 포말로서 생성물 부분입체 이성질체를 수득하였다(3.86 g, 77 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.0 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7 내지 7.2 (m, 5H), 4.8 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.8 내지 3.1 (dd, 2H), 1.3 (d, 3H), 1.0 (d, 3H). MS m/z 465.3 (M+H)+.
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00039
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온(27.3 g, 58.8 mmol)을 4-메틸-2-펜탄온(500 ml) 중에 용해시켰다. 생성물에 이산화 망간(76.7 g, 882 mmol)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 찌꺼기를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여과액을 진공하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다(8.35 g). 이 고체를 헥산에서 슬러리화하고 생성된 무색의 고체를 수거하였다. 여과액을 농축시키고 용리제로서 20 내지 30 % 아세톤/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부가적인 생성물을 수득하였다(3.47 g, 43.5 % 전체 수율).
(R)-4-아미노-N-(1-페닐프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드의 제조:
Figure 112009026072527-pct00040
4-아미노-2-(트라이플루오로메틸)니코틴산(15 g, 61.83 mmol)을 무수 DMF(300 ml) 및 무수 다이클로로메탄(500 ml)의 혼합물 중에서 부유시켰다. 생성물에 트라이에틸아민(30.4 ml, 216 mmol)을 가한 후, L-암페타민 하이드로클로라이드(12.7 g, 74.2 mmol)를 가했다. HBTU(30.5 g, 80.4 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 생성된 DMF 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(1 L). 유기층을 1 N NaOH, 포화된 중탄산 나트륨, 물로 계속적으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리제로서 40 내지 70 % 에틸 아세테이트/헵탄을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 포말로서 생성물을 제공하였다(18.3 g, 92 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.2 내지 7.4 (m, 5H), 6.6 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 4.7 (bs, 2H), 4.5 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 1.25 (d, 3H). MS m/z 324.3 (M+H)+.
2-(2-메톡시페닐)-3-((R)-1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00041
(R)-4-아미노-N-(1-페닐프로판-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (16.23 g, 50.2 mmol) 및 o-아니스알데히드(8.2 g, 60.2 mmol)를 무수 톨루엔(550 ml) 중의 4-톨루엔설폰산의 촉매량(0.174 g, 1.0 mmol)과 함께 혼합하였다. 생성 혼합물을 딘-스타크 트랩이 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 밤새 가열 환류시켰다. 생성된 진한 용액을 실온까지 냉각시키고 이어서, 진공하에 농축시켜 진한 갈색 페이스트(paste)를 수득하였다. 상기 페이스트를 에틸 아세테이트 중에 부유시키고 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 생성물을 제공하였다(6.94 g). 여과액을 진공하에 농축시키고 이어서 용리제로서 40 내지 60 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 12.1 g의 부가적인 생성물 부분입체 이성질체를 수득하였다(84 % 전체 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.1 내지 7.3 (mm, 7H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.0 (dd, 1H), 2.4 (dd, 1H), 1.3 (d, 3H). MS m/z 442.4 (M+H)+.
(R)-2-(2-메톡시페닐)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조:
Figure 112009026072527-pct00042
2-(2-메톡시페닐)-3-((R)-1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온(19.04 g, 43.13 mmol)을 아세톤(800 ml) 중에 용해시켰다. 생성물에 과망간산 칼륨의 5 % 수용액(물 중의 34.1 g KMnO4)을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 중아황산 나트륨의 10 % 수용액(3 L)에 가하여 급냉시켰다. 생성 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 700 ml). 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 용리제로서 25 내지 50 % 에틸 아세테이트/헵탄을 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 고체로서 제공하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/ 헥산으로부터 재결정화하여 무색의 고체를 수득하였다(12.5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.8 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (m, 7H), 6.95 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (dd, 1H), 2.9 (dd, 1H), 1.75 (d, 3H). MS m/z 440.3 (M+H)+.
실시예 1
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온)의 제조
제조예 1a: 4-아미노-2-클로로-N-펜에틸-니코틴아미드
Figure 112009026072527-pct00043
4-아미노-2-클로로-니코틴산(1 g, 5.795 mmol)을 DMF(30 ml) 및 다이클로로메탄(50 ml) 중에 용해시켰다. 펜에틸아민(0.87 ml, 6.954 mmol, 1.2 당량)을 가하고 TEA(1.21 ml, 8.693 mmol, 1.5 당량) 및 HBTU(2.64 g, 6.954 mmol, 1.2 당량)를 가하고 반응을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 수층을 20 % 이소프로필 알콜/다이클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 부분을 0.5 N NaOH 용액, NH4Cl 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 물질을 2:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.23 g (77 %)의 생성물을 제공하였다.
제조예 1b: 5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00044
20 ℃에서 8 ml의 아세토니트릴 중의 4-아미노-2-클로로-N-펜에틸-니코틴아미드(808 mg, 2.93 mmol)의 용액에 o-아니스알데히드(399 mg, 2.93 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(10 mg, 0.059 mmol) 촉매량을 가했다. 이어서, 생성 용액을 12 시간 동안 딘-스타크 트랩하에 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산 나트륨 사이에 분할하였다. 유기층을 NaHCO3로 3 회, 물로 1 회, 염수로 1 회 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 마를 때까지 증발시켰다. 1.08 g의 담황색의 끈적한 고체를 수득하였다. 생성된 조질의 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 1c: 5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리딘[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00045
5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(1.0 g, 2.54 mmol)을 플라스크에 놓고, 아세톤(10 ml)을 가하고 혼합물을 20 ℃에서 격렬하게 교반하였다. 과망간산 칼륨(KMnO4)의 5 % 수용액을 가했다(50.8 mmol, 2 당량). 반응의 진행을 HPLC로 감시하였다. 반응을 12 시간 동안 교반하였다. 다른 2 당량의 KMnO4 를 가하고 반응을 주위 온도에서 4 시간 동안 반응이 HPLC에 따라 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응을 10 % 수성의 NaHSO3로 급냉시키고, 중력 여과에 의해 여과하고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 1 회, 염 수로 1 회 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 398 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. 원래의 필터 찌꺼기를 다이클로로메탄 중에 부유시키고 5 분 동안 초음파처리하고, 이어서 2 회 더 반복하였다. 현탁액을 나일론 필터를 통해 여과하고, 혼합시키고 마를 때까지 증발시켜 부가적인 282 mg의 생성물을 680 mg (68 %)의 황갈색 고체의 혼합된 전체 조질의 양에 대해 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 1d: 5-요오도-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00046
프리피오니트릴(7.66 ml) 중의 5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(300 mg, 0.766 mmol), 트라이메틸실릴 클로라이드(0.097 ml, 0.766 mmol) 및 요오드화 나트륨(344 mg, 2.297 mmol, 3 당량)의 혼합물을 질소하에 4 시간 동안 어둠 속에서 가열 환류시켰다. TLC는 남은 출발 물질을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 1 N NaOH (30 ml)에 부었다. 생성 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하고 혼합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 235 mg (64 %)의 생성물을 제공하였다.
제조예 1e: 2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리 도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00047
불꽃에 건조시킨 2-드램 바이얼(vial)에서, DMF (2 ml) 중의 5-요오도-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(67 mg, 0.138 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로-설폰일)아세테이트(0.035 ml, 0.277 mmol, 2 당량), 요오드화 구리(32 mg, 0.167 mmol, 1.2 당량), HMPA(0.048 ml, 0.277 mmol, 2 당량)의 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 3 회 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 물질을 50:50 에틸 아세테이트:헥산의 제조용 TLC(preparative TLC)상에서 정제하여 16.8 mg의 생성물(29 %)을 제공하였다.
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온)
Figure 112009026072527-pct00048
2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(8.4 mg, 0.0197 mmol)을 다이클로로메탄 (0.5 ml) 중에서 용해시키고, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 삼염화 붕소의 용액을 가했다(헥산 중의 1 M, 0.16 ml, 8 당량). 이어서, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 메탄올(2 ml)로 희석한 후 70 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 메틸렌 클로라이드 및 포화된 NaHCO3 용액 사이에 분할하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물을 50:50 에틸 아세테이트:헥산의 제조용 TLC를 사용하여 정제하여 5 mg (62 %)의 최종 생성물을 수득하였다.
Figure 112009026072527-pct00049
한편, 2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도t4,3-d]피리미딘-4-온)은 출발 물질로서 4-아미노-2-(트라이플루오로메틸) 니코틴산을 사용하여 제조될 수 있다.
제조예 1f : 4-아미노-N-펜에틸-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure 112009026072527-pct00050
4-아미노-2-(트라이플루오로메틸) 니코틴산(150 mg, 0.78 mmol)을 DMF(4 ml) 및 다이클로로메탄(6 ml) 중에 용해시켰다. 펜에틸아민(106 mg, 0.87 mmol, 1.2 당량)을 가한 후 TEA(0.15 ml, 1.1 mmol, 1.5 당량) 및 HBTU (331 mg, 0.87 mmol, 1.2 당량)를 가하고 반응을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 혼 합된 유기 부분을 0.5 N NaOH 용액, NH4Cl 용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 물질을 2: 1 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 79 mg (36 %)의 생성물을 수득하였다. 생성물은 상기 제조예 1f의 표제 화합물을 사용하여, 상기 기술한 바와 같이 제조예 1b(화학식 R2'CHO의 적절한 알데히드와 축합반응), 제조예 1c(KMnO4와 산화반응) 및 BCl3를 사용한 탈보호화 단계(R2'에서의 메톡시 잔기를 R2에서의 하이드록시기로 전환시)에서 기술한 과정에 따라 2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온)으로 전환될 수 있다.
하기의 표제 화합물은 제조예 1a의 4-아미노-2-클로로-N-펜에틸-니코틴아미드, 4-아미노-2-클로로-6-메틸니코틴산, 제조예 1f의 4-아미노-N-펜에틸-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 또는 다른 적절한 니코틴아미드 유도체를 화학식 R2'CHO의 상응하는 알데히드와 함께 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조될 수 있다(R2' 잔기에서의 메톡시기 또는 벤질옥시기는 상응하는 하이드록시기로 탈보호되어 화학식 I의 화합물의 R2 잔기를 제공할 수 있음이 이해될 것이다).
실시예 2
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00051
Figure 112009026072527-pct00052
실시예 3
2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00053
실시예 4a
(R)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00054
(R)-2-(2-메톡시페닐)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(6.6 g, 15.02 mmol)을 무수 다이클로로메탄(75 ml) 중에 용해시키고 얼음 수조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 생성물에 삼염화 붕소의 1 M 다이클로로메탄 용액(31.5 ml, 31.5 mmol)을 천천히 가하여 온도를 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2 내지 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 캐뉼러를 통해 0 ℃의 다이에탄올아민의 수용액(10.3 g, 150 ml 물 중의 97.6 mmol)에 교반하면서 옮겼다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 포말을 제공하였다. 상기 포말을 용리제로서 20 내지 40 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 포말을 수득하고, 이어서 이를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 생성물을 제공하였다(4.2 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.00 (m, 6H), 6.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (t, 3H). MS m/z 426.3 (M+H)+.
실시예 4b
(5)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00055
(S)-2-(2-메톡시페닐)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 4a와 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.00 (m, 6H), 6.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.99 (t, 3H). MS m/z 426.3 (M+H)+.
실시예 5
(R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00056
실시예 6
(R,S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00057
실시예 6의 라세미 화합물은 475 ml/분의 유속에서 이동상으로서 헵탄/EtOH(90/10)를 사용한 키랄팩(Chiralpak, 상표) AS(10 cm x 50 cm) 컬럼상의 제조용 크로마토그래피(다이셀 케미컬 인더스트리 리미티드(Daicel(U.S.A) Chemical Industries, Ltd.), 미국 뉴저지주 07024 포트 리)에 의해 이의 단일의 거울상이성질체 성분(실시예 6a 및 6b)으로 분리될 수 있다.
실시예 6a
거울상이성질체 1: 2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00058
실시예 6b
거울상이성질체 2: 2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00059
실시예 7
2-(2-하이드록시페닐)-3-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00060
실시예 8
2-(2-하이드록시페닐)-3-(3-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00061
실시예 9
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00062
실시예 10
2-(2-하이드록시-페닐)-7-메틸-3-(페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00063
실시예 11
2-(3-플루오로-2-하이드록시-페닐)-3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00064
실시예 12
3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00065
실시예 13
3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라 이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00066
실시예 14
3-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00067
실시예 15
3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00068
실시예 16
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메틸아미노-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00069
5-클로로-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(실시예 1, 제조예 1c 및 탈보호화 1f로부터 수득된다)(0.0048 mmol, 1 당량)을 메탄올(0.5 ml) 중에 용해시키고 이어서, 500 uL의 메틸아민(메탄올 중의 2M 용액)을 가했다. 이어서, 반응 혼합물을 48 시간 동안 50 ℃까지 가열하였다. 용매를 제거하고 조질의 생성물을 제조용 HPLC 또는 제조용 TLC(헥산 중의 80 % 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.
Figure 112009026072527-pct00070
하기의 표제 화합물(실시예 17 내지 23)은 상응하는 아민을 사용하여 실시예 16의 과정 후 실시예 1의 최종 단계에서의 BCl3를 사용한 탈보호화 조건을 사용하여 실시예 16과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 17
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소프로필아미노-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00071
실시예 18
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-피롤리딘-1-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00072
실시예 19
2-(2-하이드록시-페닐)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00073
실시예 20
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-피페라진-1-일-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00074
실시예 21
5-다이메틸아미노-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00075
실시예 22
2-(2-하이드록시-페닐)-5-모폴린-4-일-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00076
실시예 23
5-아제티딘-1-일-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00077
Figure 112009026072527-pct00078
실시예 24
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-페닐-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112009026072527-pct00079
5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온, 페닐붕소산(1.1 당량), 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀)(7 몰 %) 및 2 N 수성 Na2CO3(4 당량)을 다이옥산(0.5 ml) 중에서 혼합하고 전자레인지에서 15 분 동안 140 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세트로 추출하였다(3 회). 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 조질의 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 제조용 TLC상에서 정제하였다. 목적 생성물은 실시예 1의 최종 단계에서의 BCl3를 사용한 메틸 에터 탈보호화 조건 및 단리 조건을 사용하여 수득될 수 있다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.79 (t, 2H). MS m/z 420.4 (M+H)+.
하기의 표제 화합물(실시예 25 내지 29)은 상응하는 붕소산을 사용하고 이후 실시예 1의 최종 단계에서의 BCl3를 사용한 탈보호화 조건 및 단리 조건을 사용한 실시예 24의 과정을 이용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 25
5-벤질-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00080
Figure 112009026072527-pct00081
실시예 26
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메틸-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00082
실시예 27
5-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00083
실시예 28
5-(6-다이메틸아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00084
실시예 29
5-(6-피롤리딘-5-피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00085
실시예 30
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온의 제조
2-(2-벤질옥시-페닐)-5-클로로-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112009026072527-pct00086
5-클로로-2-(2-메톡시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 실시예 1의 최종 단계에서의 동일한 탈보호화 조건으로 하여 목적 5-클로로-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 제공하였다. 2 ml의 아세톤 중의 5-클로로-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온(88 mg, 0.233 mmol), 탄산 칼륨(64 mg, 0.466 mmol, 2 당량) 및 벤질 브로마이드(0.029 ml, 0.245 mmol, 1.05 당량)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔여물을 1: 1 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하는 제조용 TLC 플레이트상에서 정제하여 95 mg(87 %)의 목적 생성물을 수득하였다.
2-(2-벤질옥시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112009026072527-pct00087
THF 중의 2-(2-벤질옥시-페닐)-5-클로로-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60 % 현탁액)(1.5 당량) 및 상응하는 알콜(1.5 당량)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 용매를 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 가하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고(2 회), 유기 부분을 혼합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 1:1 에틸 아세테이트: 헵탄을 사용한 제조용 TLC 플레이트상에서 정제하였다.
2-(2-하이드록시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00088
메탄올(0.05 M) 중에 용해시킨 2-(2-벤질옥시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 H-큐브 수소화하도록 하였다(실온, Pd/C 카트리지) 이어서, 용매를 제거하고 생성물을 제조용 TLC 플레이트상에서 정제하여 목적 2-(2-하이드록시-페닐)-5-메톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.
Figure 112009026072527-pct00089
하기의 표제 화합물(실시예 31 내지 36)은 상응하는 알콜을 사용하여 이후 H-큐브 수소화하는 실시예 30의 과정을 이용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 31
2-(2-하이드록시-페닐)-5-(1-메틸-사이클로프로필메톡시)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00090
실시예 32
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-프로폭시-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00091
실시예 33
5-사이클로뷰틸옥시-2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00092
실시예 34
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소뷰톡시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00093
실시예 35
2-(2-하이드록시-페닐)-5-이소프로폭시-3-펜에틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00094
실시예 36
2-(2-하이드록시-페닐)-3-펜에틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00095
실시예 37
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure 112009026072527-pct00096
상기 기술된 동일한 반응 조건에 의해 제조된 2-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온(12.1 g, 21.8 mmol)을 300 ml의 에탄올 중에 용해시키고 10 % Pd(C)를 함유하는 파(parr) 병에 가했다. 혼합물을 2 시간 동안 수소화 조건(45 psi)에 두었다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 포말의 3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온을 수득하였다.
Figure 112009026072527-pct00097
3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4(1H)-온(5.90 g, 12.7 mmol)을 500 ml의 4-메틸-2-펜탄온에 용해시켰다. 생성 용액에, 이산화 망간(16.6 g, 191 mmol)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃까지 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 수거하고 황색 고체로서 진공하에 농축시켜 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 혼합물 3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다.
실시예 37의 라세미 화합물은 65 g/분의 유속에서 이동상으로서 MeOH/CHCl3 (3/1)를 사용한 키랄셀(Chiralcel) OD-H(2.1 cm x 25 cm) 컬럼상의 제조용 크로마토그래피(다이셀 케미컬 인더스트리 리미티드(Daicel(U.S.A) Chemical Industries, Ltd.), 미국 뉴저지주 07024 포트 리)에 의해 이의 단일의 거울상이성질체 성분(실시예 37a 및 37b)으로 분리될 수 있다.
실시예 37a
(R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00098
실시예 37b
(S)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00099
Figure 112009026072527-pct00100
실시예 38a
3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00101
실시예 38b
3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00102
실시예 39
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00103
실시예 40
3-(2,3-다이플루오로펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00104
실시예 41
3-(5-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00105
실시예 42
3-(2-플루오로-6-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00106
실시예 43
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00107
Figure 112009026072527-pct00108
실시예 43a
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도l4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00109
실시예 43b
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00110
실시예 44
3-(1-(2-플루오로페닐)뷰탄-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00111
실시예 45
3-(3-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00112
실시예 46
3-(2-사이클로펜틸에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00113
실시예 47
3-(2-사이클로헥실에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00114
실시예 48a
(R)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00115
실시예 48b
(S)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00116
실시예 49
(R,S)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)에 틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
실시예 50
(R)-2-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00118
Figure 112009026072527-pct00119
실시예 51
(R)-2-(1H-이미다졸-2-일)-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00120
실시예 52
N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112009026072527-pct00121
실시예 53
(R)-3-(1-페닐프로판-2-일)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00122
실시예 54
3-펜에틸-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00123
실시예 55
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(2-하이드록시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00124
실시예 56
3-(2-플루오로펜에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00125
실시예 57
(R)-2-사이클로펜틸-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00126
실시예 58
2-이소프로필-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00127
실시예 59
2-사이클로펜틸-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00128
실시예 60
3-(2-메톡시펜에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00129
실시예 61
3-(2-사이클로헥실에틸)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00130
실시예 62
2-(3-(2-사이클로헥실에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)벤조니트릴
Figure 112009026072527-pct00131
실시예 63
2-(3-아미노피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피 리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00132
실시예 64
N-(2-(4-옥소-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure 112009026072527-pct00133
실시예 65
3-(1-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00134
Figure 112009026072527-pct00135
실시예 66
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-이소펜틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00136
실시예 67
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00137
실시예 68
2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00138
실시예 69
3-(2-플루오로-5-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00139
실시예 70
3-(2-플루오로-3-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00140
실시예 71
2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로 퀴나졸린-2-일)벤조니트릴
Figure 112009026072527-pct00141
실시예 72
N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드
Figure 112009026072527-pct00142
Figure 112009026072527-pct00143
실시예 73
(R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-옥소-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure 112009026072527-pct00144
실시예 74
3-사이클로헥실-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00145
실시예 75
3-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00146
실시예 76
3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온
Figure 112009026072527-pct00147
실시예 77
Figure 112009026072527-pct00148
실시예 78
2-(5-아미노티아졸-4-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00149
에탄올 중의 2-(5-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)티아졸-4-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온(7 mg, 0.014 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.82 mg, 0.14mmol)를 가하고 혼합물을 60 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 이어서, 반응을 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체를 제공하였다(1.5 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.93 (s, br, 2H), 4.89 (t, 2H), 3.17 (t, 2H). MS m/z 418.3 (M+H)+.
실시예 79
2-(2-(다이플루오로메틸)페닐)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00150
2-(다이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 4-아미노-N-펜에틸-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.19 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.95 (m, 2H). MS m/z 446.4 (M+H)+.
실시예 80
2-(3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00151
2-(다이플루오로메틸)피콜린알데히드 및 4-아미노-N-펜에틸-2-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.12 (m, 2H). MS m/z 447.5 (M+H)+.
실시예 81
3-(2-사이클로헥실에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00152
실시예 82
3-(2-사이클로헥실에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온
Figure 112009026072527-pct00153
하기 표는 상술한 실시예에 대한 FLIPR IC50 자료를 제공한다. IC50은 마이크로몰 단위의 농도로서 보고되고 여기서 n은 특정 화합물을 분석한 회수이다.
FLIPR 분석 자료 표
Figure 112009026072527-pct00154
Figure 112009026072527-pct00155
Figure 112009026072527-pct00156
과학 분야의 공개, 특허 및 특허출원을 포함하는 본 출원에 인용된 모든 문서는 본원에 전체로서 참조로 혼입되었다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011068519241-pct00157
    상기 식에서,
    R1은 -Q 또는 (C1-C6)알킬-Q이고;
    R2는 피리딜이되, 이때 피리딜은 하이드록시로 치환되고 추가적으로 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR7R8이되, 이때 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 1 내지 3 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR6이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬아릴 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴이되, 이때 각각의 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬아릴 또는 (C1-C6)알킬헤테로아릴은 할로, 하이드록시 또는 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각의 경우에 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께, N(R9)n, 산소 또는 S(O)P로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 3 원 내지 7 원의 완전 포화된 고리를 형성하고;
    n은 1이고,;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    Q는 각각의 경우에 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
    상기에서 아릴은 하나 이상의 고리를 갖는 6 원 내지 16 원의 탄소환 방향족 기이고, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 갖고 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 원 내지 16 원의 방향족 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 피리딜이되, 이때 피리딜은 하이드록시로 치환되고 (C1-C6)알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C6)알콕시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)알킬-Q이되, 이때 Q는 1 또는 2 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 할로로 선택적으로 치환되고;
    R2가 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴, OR6 또는 NR7R8이되, 이때 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, NR7R8 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3이 트라이플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 트라이플루오로메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 하이드록시피리딜이되, 이때 하이드록시피리딜이 (C1-C6)알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 하이드록시-피리딜이되, 이때 하이드록시-피리딜은 (C1-C6)알콕시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 (C1-C6)알킬-Q이고;
    Q가 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 9 항에 있어서,
    R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 1 또는 2 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 9 항에 있어서,
    R2가 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1이 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸이되, 이때 펜에틸 또는 1-메틸-2-(페닐)에틸은 페닐상에서 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2가 3-하이드록시-피리딘-2-일이되, 이때 3-하이드록시-피리딘-2-일은 (C1-C3)알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R3이 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-Q, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR6이되, 이때 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 플루오로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, NR7R8 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-페닐-에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    (R,S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    (R)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    (S)-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-3-(1-메틸-2-(2-플루오로페닐)에틸)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    3-[2-(2,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    3-[2-(3,4-다이플루오로-페닐)-에틸]-2-(3-하이드록시-피리딘-2-일)-5-트라이플루오로메틸-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(1-(2,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2,3-다이플루오로펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(5-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-플루오로-6-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(1-(2-플루오로페닐)뷰탄-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(3-플루오로-2-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-사이클로펜틸에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-사이클로헥실에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-3-(1-사이클로헥실프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(3-아미노피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-이소펜틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-플루오로-5-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(2-플루오로-3-메톡시펜에틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    N-(2-(3-(2-플루오로펜에틸)-4-옥소-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드;
    (R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-(4-옥소-3-(1-페닐프로판-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    3-사이클로헥실-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-(사이클로헥실메틸)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;
    3-펜에틸-5-트라이플루오로메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온;
    2-(3-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-펜에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온; 및
    3-(2-사이클로헥실에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온.
  17. 삭제
  18. (R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는, 부갑성선기능저하증, 골다공증, 골감소증, 치주병, 골절, 골관절염, 류마티스관절염, 파제트병 또는 악성 종양으로 인한 체액성 고칼슘혈증의 치료를 위한 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 19 항에 있어서, 화합물이 (R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  27. 제 2 항에 있어서,
    R2가 피리딜이되, 이때 피리딜은 하이드록시로 치환되고 (C1-C6)알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항에 있어서,
    R2가 피리딜이되, 이때 피리딜은 하이드록시로 치환되고 (C1-C6)알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1 항에 있어서,
    (R)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일) 5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 또는 (S)-3-(1-(3,4-다이플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(3-하이드록시피리딘-2-일)5-(트라이플루오로메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
KR1020097008869A 2006-10-04 2007-09-26 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 KR101129868B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82816206P 2006-10-04 2006-10-04
US60/828,162 2006-10-04
US96908307P 2007-08-30 2007-08-30
US60/969,083 2007-08-30
PCT/IB2007/002976 WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2007-09-26 Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090074066A KR20090074066A (ko) 2009-07-03
KR101129868B1 true KR101129868B1 (ko) 2012-04-12

Family

ID=39183043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097008869A KR101129868B1 (ko) 2006-10-04 2007-09-26 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7829572B2 (ko)
EP (1) EP2079739A2 (ko)
JP (1) JP2010505811A (ko)
KR (1) KR101129868B1 (ko)
CN (1) CN101547922B (ko)
AR (1) AR063122A1 (ko)
AU (1) AU2007303846B2 (ko)
CA (1) CA2663436A1 (ko)
CL (1) CL2007002864A1 (ko)
HK (1) HK1137753A1 (ko)
IL (1) IL197536A0 (ko)
MX (1) MX2009003673A (ko)
NO (1) NO20091328L (ko)
PE (1) PE20081455A1 (ko)
TW (1) TW200822929A (ko)
UY (1) UY30620A1 (ko)
WO (1) WO2008041118A2 (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8845672B2 (en) 2002-05-09 2014-09-30 Reshape Medical, Inc. Balloon system and methods for treating obesity
US20070100368A1 (en) 2005-10-31 2007-05-03 Quijano Rodolfo C Intragastric space filler
US8226602B2 (en) * 2007-03-30 2012-07-24 Reshape Medical, Inc. Intragastric balloon system and therapeutic processes and products
US8142469B2 (en) 2007-06-25 2012-03-27 Reshape Medical, Inc. Gastric space filler device, delivery system, and related methods
US9174031B2 (en) * 2009-03-13 2015-11-03 Reshape Medical, Inc. Device and method for deflation and removal of implantable and inflatable devices
US8840952B2 (en) * 2009-04-03 2014-09-23 Reshape Medical, Inc. Intragastric space fillers and methods of manufacturing including in vitro testing
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
EP2456507A4 (en) 2009-07-22 2013-07-03 Reshape Medical Inc REMOVAL MECHANISMS FOR IMPLANTABLE MEDICAL DEVICES
EP2456487A4 (en) 2009-07-23 2017-05-17 ReShape Medical, Inc. Inflation and deflation mechanisms for inflatable medical devices
WO2011011743A2 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Reshape Medical, Inc. Deflation and removal of implantable medical devices
EP2533846B1 (en) 2010-02-08 2018-08-22 ReShape Medical LLC Materials and methods for improved intragastric balloon devices
WO2011097636A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Reshape Medical, Inc. Improved and enhanced aspiration processes and mechanisms for intragastric devices
US9681973B2 (en) 2010-02-25 2017-06-20 Reshape Medical, Inc. Enhanced explant processes and mechanisms for intragastric devices
WO2011127205A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Reshape Medical , Inc. Inflation devices for intragastric devices with improved attachment and detachment and associated systems and methods
WO2012011591A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
EP2413139B1 (en) 2010-07-30 2015-05-20 Universität Leipzig Method and compositions for the identification of agents that have a potential effect against chronic inflammatory diseases
AU2012226375B2 (en) 2011-03-10 2017-04-13 Lupin Atlantis Holdings Sa Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
KR20140051846A (ko) 2011-03-18 2014-05-02 루핀 리미티드 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 벤조[ｂ][1,4]옥사진 유도체
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SG10201702513SA (en) 2011-12-28 2017-05-30 Univ California Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
MY171374A (en) 2012-02-24 2019-10-10 Lupin Ltd Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2013136288A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Lupin Limited Substituted 3,4-dihydro-2h-benzo[b] [1,4]oxazine compounds as calcium sensing receptor modulators
US9227919B2 (en) 2012-08-27 2016-01-05 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902711C (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20190041548A (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
MX2015011445A (es) 2013-03-15 2016-04-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina.
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ITTO20130430A1 (it) * 2013-05-28 2014-11-29 Illinois Tool Works Dispositivo per il pre-riscaldamento ad induzione e la saldatura testa a testa di lembi adiacenti di almeno un elemento da saldare
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
CA2920818A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP3102208B1 (en) 2014-02-07 2021-01-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorph of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
US11172549B2 (en) * 2014-10-14 2021-11-09 Illinois Tool Works Inc. High-productivity hybrid induction heating/welding assembly
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN108164455A (zh) * 2017-03-23 2018-06-15 广东众生药业股份有限公司 马来酸非尼拉敏的合成方法
CN107903209B (zh) * 2017-12-29 2021-05-14 宁夏忠同生物科技有限公司 一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
KR102338609B1 (ko) * 2019-05-20 2021-12-14 보령제약 주식회사 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2023512754A (ja) 2019-12-27 2023-03-29 ルピン・リミテッド ＣａＳＲモジュレーターの医薬組成物ならびにその方法および使用
AU2021207775A1 (en) 2020-01-17 2022-08-11 Lupin Limited Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds
CN113956268B (zh) * 2021-11-19 2022-07-15 西安欧得光电材料有限公司 一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041755A2 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics

Family Cites Families (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US646572A (en) * 1899-03-15 1900-04-03 Archibald C Floyd Bath-cabinet.
CH624395A5 (ko) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
US4343940A (en) 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4422711A (en) 1981-12-21 1983-12-27 Amp Incorporated Active pin contact
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
US4588812A (en) * 1984-05-30 1986-05-13 Pennwalt Corporation Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives
GB8429739D0 (en) * 1984-11-24 1985-01-03 Fbc Ltd Fungicides
GB8513754D0 (en) 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8811435D0 (en) * 1988-05-13 1988-06-15 Ici Plc Fungicides
ES2118769T3 (es) 1988-11-21 1998-10-01 Zeneca Ltd Fungicidas.
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IE62559B1 (en) * 1989-02-02 1995-02-08 Ici Plc Fungicides
US5145856A (en) 1989-02-10 1992-09-08 Imperial Chemical Industries Plc Fungicides
BE1003002A6 (fr) 1989-03-21 1991-10-22 Coppe Jan Composition a mettre en oeuvre pour le traitement de la calvitie, et procedes faisant usage de celle-ci.
GB8914797D0 (en) * 1989-06-28 1989-08-16 Ici Plc Fungicides
US5240928A (en) 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
US5187779A (en) * 1989-08-11 1993-02-16 Micral, Inc. Memory controller with synchronous processor bus and asynchronous i/o bus interfaces
GB9016783D0 (en) 1989-09-01 1990-09-12 Ici Plc Agrochemical compositions
GB8928547D0 (en) * 1989-12-18 1990-02-21 Ici Plc Fungicides
AU6812790A (en) 1989-12-22 1991-06-27 Ici Americas Inc. Fungicidal compounds
GB9000130D0 (en) * 1990-01-04 1990-03-07 Ici Plc Fungicides
US5264439A (en) 1990-02-13 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Quinazolinone, triazolinone and pyrimidinone angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
GB9012017D0 (en) * 1990-05-30 1990-07-18 Ici Plc Fungicidal compounds
GB9013615D0 (en) 1990-06-19 1990-08-08 Wellcome Found Pharmaceutical compounds
US5225318A (en) * 1990-07-02 1993-07-06 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected photoactive methylolated cyclohexanol compounds and their use in forming positive resist image patterns
MY107955A (en) * 1990-07-27 1996-07-15 Ici Plc Fungicides.
GB9016584D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
GB9016578D0 (en) 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
GB9018408D0 (en) 1990-08-22 1990-10-03 Ici Plc Fungicides
US5110471A (en) * 1990-08-30 1992-05-05 Conoco Specialty Products Inc. High efficiency liquid/liquid hydrocyclone
GB9023294D0 (en) 1990-10-25 1990-12-05 Ici Plc Fungicides
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5385894A (en) * 1991-03-06 1995-01-31 Merck & Co., Inc. Disubstituted 6-aminoquinazolinones
NZ242290A (en) 1991-04-15 1994-12-22 Zeneca Ltd Pyridyl and pyrimidinyl substituted oxime-o-benzyl ether derivatives; preparatory processes, fungicidal compositions and an intermediate
US5252574A (en) 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
ATE159009T1 (de) * 1991-05-10 1997-10-15 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5158953A (en) 1991-08-13 1992-10-27 National Science Council 2-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5(6H)-ones (thiones), the preparation and use thereof
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
DE4130298A1 (de) 1991-09-12 1993-03-18 Basf Ag Fungizide mischungen
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4243340A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Sued Chemie Ag Sorptionsmittel
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ES2085812T3 (es) 1993-09-24 1996-06-01 Basf Ag Mezclas fungicidas.
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
JP3364727B2 (ja) * 1993-10-22 2003-01-08 イハラケミカル工業株式会社 ２，２−ビス（３，５−ジ置換−４−ヒドロキシフェニル）プロパン誘導体とその製造方法およびこの誘導体を用いるピロガロールの製造法
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
EP0787122B9 (en) * 1994-10-21 2007-10-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19501481A1 (de) * 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,8-Disubstituierte Chinazolinone
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
MY115814A (en) 1995-06-16 2003-09-30 Bayer Ip Gmbh Crop protection compositions
EP0844818B1 (de) 1995-08-17 1999-09-22 Basf Aktiengesellschaft Fungizide mischungen eines oximethercarbonsäureamids mit azolderivaten
US6897213B1 (en) 1995-11-21 2005-05-24 Warner-Lambert Company Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands
JPH09241110A (ja) * 1996-03-08 1997-09-16 Sumitomo Chem Co Ltd 殺菌剤組成物
EP0900010B1 (de) * 1996-04-26 2002-04-03 Basf Aktiengesellschaft Fungizide mischung
EP0900021B1 (de) * 1996-04-26 2002-06-19 Basf Aktiengesellschaft Fungizide mischung
US6303615B1 (en) 1996-05-15 2001-10-16 Pfizer Inc 2,3 disubstituded-4(3H)-quinazolinones
ATE227283T1 (de) * 1996-07-13 2002-11-15 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
DE19629825A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Bayer Ag Dihydrofuran-carboxamide
EP0961616A4 (en) 1996-09-13 2000-11-22 Trustees Of Board Of NON-HORMONAL CONTRACEPTIVE METHOD
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
ID23435A (id) * 1997-02-28 2000-04-20 Pfizer Prod Inc Atropisomer dari 3-heteroaril-4(3h)-kuinazolinon untuk pengobatan neurodegeratif dan kondisi-kondisi yang terkait dengan trauma-cns
PT968194E (pt) 1997-02-28 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Atropisomeros de 3-aril-4(3h)-quinazolinonas e sua utilizacao como antagonistas dos receptores ampa
US5948775A (en) * 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
FR2762841B1 (fr) * 1997-04-30 1999-07-02 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv
CO5050364A1 (es) 1997-05-28 2001-06-27 Basf Ag Metodo para controlar hongos nocivos
DE59804901D1 (de) * 1997-06-04 2002-08-29 Basf Ag Fungizide mischung
US6627755B1 (en) 1997-06-09 2003-09-30 Pfizer Inc Quinazolin-4-one AMPA antagonists
US6060479A (en) * 1997-06-09 2000-05-09 Pfizer Inc Quinazoline-4-one AMPA antagonists
US5753851A (en) * 1997-06-16 1998-05-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Spinning mine with concentrated projectiles
IL125950A0 (en) 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
EP0900567A3 (en) 1997-09-05 2001-05-02 Pfizer Products Inc. Quinazoline-4-one AMPA antagonists for the treatment of dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
JP2959765B2 (ja) * 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
TW431861B (en) * 1997-12-18 2001-05-01 Basf Ag Fungicidal mixtures based on amide compounds and azoles
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
WO1999037304A1 (en) * 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
JPH11279158A (ja) 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
JPH11228643A (ja) * 1998-02-17 1999-08-24 Menicon Co Ltd 眼用レンズ材料およびその製法
JP2002505288A (ja) 1998-03-02 2002-02-19 コセンシス，インコーポレイテッド 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用
US6337332B1 (en) * 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US6187779B1 (en) * 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6225315B1 (en) * 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
GB9828340D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
US6270781B1 (en) * 1999-01-08 2001-08-07 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for topical treatment of damaged tissue using reactive oxygen metabolite production or release inhibitors
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
WO2001016114A2 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Chemocentryx, Inc. Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function
US7060706B1 (en) * 1999-09-28 2006-06-13 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6562830B1 (en) * 1999-11-09 2003-05-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl quinazolinone derivatives
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
US6697213B2 (en) * 2000-03-31 2004-02-24 Seagate Technology Llc Cover including multiple cover plates with damped layers
EP1365806A2 (en) 2000-04-19 2003-12-03 Johns Hopkins University Use of no acttivators for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DK1939203T3 (en) * 2000-04-25 2015-02-23 Icos Corp INHIBITORS OF HUMAN phosphatidyl-inositol 3-kinase DELTA ISOFORM
DE60136187D1 (de) * 2000-08-11 2008-11-27 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
EP1188438A1 (en) 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
MXPA03002410A (es) * 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
AU2001292936A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
DE60140200D1 (de) * 2000-10-13 2009-11-26 Univ Johns Hopkins Ex vivo verfahren und zusammensetzungen zur nukleinsäureverabreichung
US20040009980A1 (en) * 2000-10-25 2004-01-15 Pradip Bhatnagar Calcilytic compounds
KR100883184B1 (ko) 2000-12-11 2009-02-12 암젠 인코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제
US6900220B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
ES2274035T3 (es) * 2001-06-01 2007-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US7220777B2 (en) * 2001-10-15 2007-05-22 Smithkline Beecham P.L.C. Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors
US7060705B2 (en) 2001-11-07 2006-06-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US20040110777A1 (en) * 2001-12-03 2004-06-10 Annis Gary David Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
EP1471910A2 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
EP1501605A1 (en) 2002-04-26 2005-02-02 ALTANA Pharma AG Novel use of guanylate cyclase activators for the treatment of respiratory insufficiency
RU2004135386A (ru) 2002-05-06 2005-07-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиадиазолы или оксадиазолы и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы jak
EP1553931A4 (en) * 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US7038048B2 (en) * 2002-05-23 2006-05-02 Cytokinetics, Inc. 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use
US7858631B2 (en) * 2002-05-23 2010-12-28 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted pyrido [2,3-d] pyrimidinone compounds
US20050203110A1 (en) 2002-05-23 2005-09-15 Coleman Paul J. Mitotic kinesin inhibitors
EP1537089A4 (en) * 2002-07-23 2008-04-16 Cytokinetics Inc CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES
EP1539180A4 (en) 2002-08-21 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
US7557115B2 (en) 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
KR20050056227A (ko) 2002-10-03 2005-06-14 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
GB0223730D0 (en) * 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
US20040132732A1 (en) * 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
FR2846657B1 (fr) * 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1581225A1 (en) * 2002-12-13 2005-10-05 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
ES2305744T3 (es) 2003-03-12 2008-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina como inhibidores e tgf-beta.
US7488757B2 (en) * 2003-03-24 2009-02-10 Becton, Dickinson And Company Invisible antimicrobial glove and hand antiseptic
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004085382A1 (ja) 2003-03-27 2004-10-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 生体内リン輸送を阻害する化合物およびそれを含んでなる医薬
US7893096B2 (en) * 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
EP1615897B1 (en) * 2003-04-07 2010-11-24 NPS Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinone compounds as calcilytics
CN1835928A (zh) * 2003-04-07 2006-09-20 Nps制药公司 作为钙敏感受体拮抗剂的嘧啶酮化合物
US20070161792A1 (en) * 2003-04-07 2007-07-12 Nps Pharmacueticals, Inc Methods for preparing 2,3,5,6-substituted 3h-pyrimidin-4-ones
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EA012279B1 (ru) * 2003-05-22 2009-08-28 Никомед Гмбх Композиция, включающая ингибитор pde4 и ингибитор pde5
CA2523015A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
BRPI0410720A (pt) 2003-05-27 2006-06-20 Pfizer Prod Inc quinazolinas e pirido[3,4-d]pirimidinas como inibidores do receptor de tirosina cinase
EP1631295B1 (en) 2003-06-06 2010-03-03 Arexis AB Use of condensed heterocyclic compounds as scce inhibitors for the treatment of skin diseases
US20050038051A1 (en) * 2003-06-09 2005-02-17 Jodi Nunnari Novel molecules for regulating cell death
ES2383206T3 (es) 2003-06-16 2012-06-19 Nycomed Gmbh Composición que comprende un tensioactivo pulmonar y sildenafilo para el tratamiento de neumopatías
CA2572324A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
BRPI0412285A (pt) * 2003-07-02 2006-09-19 Hoffmann La Roche os compostos de quinazolinona substituìda por arilamina
CN1984660B (zh) * 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
JP2007512230A (ja) * 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
US8362264B2 (en) * 2003-08-22 2013-01-29 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with Trp-p8 expression
US20050059862A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Cannula with integrated imaging and optical capability
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US20050059851A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Vincent Ardizzone Flexible magnetic pad with multi-directional constantly alternating polarity zones
TW200524892A (en) 2003-09-24 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Calcilytic compounds
GB0325175D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005051391A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
BRPI0416852A (pt) * 2003-11-21 2007-02-27 Array Biopharma Inc inibidores da quinase akt
DK2305221T3 (en) 2003-12-01 2015-08-24 Kudos Pharm Ltd DNA damage repair inhibitors for the treatment of cancer
CN1898249A (zh) * 2003-12-19 2007-01-17 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
US20070060601A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-15 Arrington Kenneth L Mitotic kinesin inhibitors
US20050136085A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 David Bellamy Panthenol and natural organic extracts for reducing skin irritation
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
EP1711504A2 (en) 2004-01-21 2006-10-18 Molecular Probes Inc. Derivatives of cephalosporin and clavulanic acid for detecting beta-lactamase in a sample
WO2005077905A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環４－オキソ－ピリミジン誘導体
CA2557792C (en) 2004-03-05 2012-12-18 Altana Pharma Ag Novel use for pde5 inhibitors
WO2005100342A1 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2007533686A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 性的障害ｉｉ治療用の新規医薬組成物
EP1742924A4 (en) 2004-05-06 2010-10-06 Glaxosmithkline Llc CALCILYTIC COMPOUNDS
EP1750714A1 (en) * 2004-05-13 2007-02-14 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
JP2008501675A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アストラゼネカ アクチボラグ Ｅｒｂｂ受容体型チロシンキナーゼとしてのキナゾリン誘導体
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7939538B2 (en) * 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
TW200605430A (en) * 2004-07-20 2006-02-01 Avision Inc Electrical magnetic interference inspecting system
US7203079B2 (en) * 2004-07-23 2007-04-10 System General Corp. Switching controller having frequency hopping for power supplies
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
US7718658B2 (en) * 2004-09-02 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
WO2006034196A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
US8011027B2 (en) * 2004-11-17 2011-09-06 Interspiro, Inc. Protective seal mechanism
JP2006151028A (ja) * 2004-11-25 2006-06-15 Sumitomo Rubber Ind Ltd タイヤとリムとの組立体およびこれに用いるサポートリング
US7466645B2 (en) * 2004-12-21 2008-12-16 Panasonic Corporation OFDM signal receiving apparatus
US20070032506A1 (en) * 2005-07-02 2007-02-08 Peter Giannousis Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
RU2008130111A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) (индазол-5-ил)пиразины и (1,3-дигидроиндол-2-он)пиразины для лечения опосредованнызх rно-киназой заболеваний и состояний
TWI338846B (en) * 2006-12-22 2011-03-11 Univ Nat Pingtung Sci & Tech A method for grid-based data clustering
EP1964548A1 (en) 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent
ES2463097T3 (es) * 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041755A2 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics

Also Published As

Publication number Publication date
HK1137753A1 (en) 2010-08-06
IL197536A0 (en) 2009-12-24
US20080085887A1 (en) 2008-04-10
CA2663436A1 (en) 2008-04-10
EP2079739A2 (en) 2009-07-22
CN101547922A (zh) 2009-09-30
MX2009003673A (es) 2009-04-22
KR20090074066A (ko) 2009-07-03
UY30620A1 (es) 2008-05-31
CN101547922B (zh) 2012-06-20
US20110028452A1 (en) 2011-02-03
PE20081455A1 (es) 2008-10-18
TW200822929A (en) 2008-06-01
AR063122A1 (es) 2008-12-30
CL2007002864A1 (es) 2008-04-04
JP2010505811A (ja) 2010-02-25
US7829572B2 (en) 2010-11-09
WO2008041118A2 (en) 2008-04-10
NO20091328L (no) 2009-05-04
AU2007303846B2 (en) 2011-03-10
WO2008041118A3 (en) 2008-10-23
AU2007303846A1 (en) 2008-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101129868B1 (ko) 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
WO2009001214A2 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
TW201920081A (zh) 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
CN105026373A (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
EP2968330B1 (en) Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN104968647A (zh) 作为钠通道调节剂的酰胺
CN108349893A (zh) 类法尼醇x受体激动剂及其用途
TW201736334A (zh) 雌激素受體調節劑
KR20010033248A (ko) 인테그린 수용체 길항제
KR20030024799A (ko) 캡사이신 수용체 리간드
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
HRP970696A2 (en) Prevention of loss and restoration of bone mass by certain prostaglandin agonists
SK286136B6 (sk) Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom
JP2010531361A (ja) Ｃｂ１アタゴニストとしての置換ピペラジン
JP2010522218A (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのナフタレン及びキノリンスルホニル尿素誘導体
KR20200100696A (ko) sGC 자극제
KR101471585B1 (ko) 트라마돌 및 콕시브의 공결정
KR102168738B1 (ko) 히단토인 유도체
US11160797B2 (en) Pyridinone derivatives and their use as selective ALK-2 inhibitors
KR20030017642A (ko) 칼실리틱 화합물
JP7278273B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
WO2010103429A1 (en) 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
US11964964B2 (en) Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
AU2008291814A1 (en) Polymorphs of 3- ( ( (4-tert-butyl-benzyl) - (pyridine-3-sulfonyl) -amino) -methyl) -phenoxy) -acetic acid sodium salt or a hydrate thereof and methods for making the same
US20210115022A1 (en) Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee