CN108164455A - 马来酸非尼拉敏的合成方法 - Google Patents

马来酸非尼拉敏的合成方法 Download PDF

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邓军
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Abstract

本发明提供了一种马来酸非尼拉敏的合成新方法:苄硼酸与2‑卤吡啶缩合反应得到2‑苄基吡啶，2‑苄基吡啶与2‑二甲氨基卤乙烷盐酸盐取代反应制备非尼拉敏，经马来酸成盐得到马来酸非尼拉敏；该新路线工艺简单，收率高，成本低，易于工业化生产。

Description

马来酸非尼拉敏的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种马来酸非尼拉敏的合成方法。
背景技术
马来酸非尼拉敏，化学名为1-苯基-1-(2-吡啶基)-3-二甲氨基丙烷马来酸盐，化学结构式如下：
本品具有抗组胺作用，能够缓解感冒症状。适应症用于感冒及皮肤粘膜过敏性疾病，对眼部过敏性疾病效果较好，功能主治主要用于缓解因尘埃、感冒、过敏、揉眼、佩戴角膜接触镜(隐形眼镜)、游泳以及眼睛疲劳等引起的眼睛充血、瘙痒、灼热感以及其他刺激症状。
国内关于马来酸非尼拉敏的合成资料报道仅有专利CN105175318A，其制备工艺采用苯乙腈与乙炔反应制备2-苄基吡啶，2-苄基吡啶在氨基钠作用下2-二甲氨基氯乙烷取代生成非尼拉敏。该方法制备2-苄基吡啶需要高温加压下通入乙炔气体，反应条件苛刻，不适合工业化放大生产；制备非尼拉敏使用氨基钠需用时制备，且具有腐蚀性和吸潮性，在空气中易转化为爆炸品叠氮化物，不利于工业化安全生产。
因此，进行马来酸非尼拉敏的制备新路线方法研究具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种马来酸非尼拉敏的合成方法。针对现有技术缺陷，本发明人对马来酸非尼拉敏的合成路线进行了大量探索，预料不到地发现：通过苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下可以缩合反应得到2-苄基吡啶，反应条件温和，无需高温加压反应，且所使用的起始原料为工业化可大量获得的苄硼酸；采用2-苄基吡啶与2-二甲氨基溴乙烷盐酸盐或2-二甲氨基碘乙烷盐酸盐在有机溶剂中，无需采用危险性氨基钠作强碱即可发生取代反应制备非尼拉敏，提高了安全性。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，包括以下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶缩合反应得到2-苄基吡啶；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。
可以选择的是：本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。
较好的是，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.6-1.5；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1-2；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:5-30。
更好的是，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.8-1.1；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.6；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6-20。
在本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法中，在步骤A)中，所述2-卤吡啶为2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶，优选2-溴吡啶。
在本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法中，在步骤A)中，反应溶剂选自DMSO、DMF、THF中的一种或其混合溶剂，催化剂为茂铁类催化剂，优选氯化钯茂铁，更优选1,1'-双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯。
在本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法中，在步骤B)中，所述的2-二甲氨基卤乙烷为2-二甲氨基溴乙烷或2-二甲氨基碘乙烷，优选2-二甲氨基溴乙烷。
在本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法中，在步骤B)中，所述的有机溶剂选自DMF、THF中的一种或其混合溶剂，强碱为氢化钠、氢化锂铝或硼氢化钾，更优选氢化钠。
在本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法中，在步骤C)中，有机醇试剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种混合物。
本发明的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)苄硼酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-卤吡啶与催化剂氯化钯茂铁、弱碱碳酸钠或碳酸钾，50～90℃缩合反应，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩制备得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.8-1.1；
B)在有机溶剂四氢呋喃中，加入2-苄基吡啶，氢化钠，温度在10～20℃反应1h，然后滴加2-二甲氨基溴乙烷或2-二甲氨基碘乙烷的甲苯溶液，温度控制在20～30℃，滴加完毕后，在30～40℃反应3h，反应结束后，降至常温，然后加水洗有机相至中性，有机相浓缩甲苯得非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.6；
C)在甲醇、乙醇或异丙醇中加入马来酸，搅拌溶解后，加入非尼拉敏，加完后，搅拌0.5h，降温至0～5℃保温1h，抽滤得马来酸非尼拉敏粗品，用1.5倍量(体积重量比)的95％乙醇精制的马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6-20。
进一步的，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺6ml，四氢呋喃37ml，加入苄硼酸4.3g，2-溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯0.044g,水6ml，碳酸钠6.7g，氮气保护下，加热至75℃反应3h，TLC监控反应毕，降至室温，加水130ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干得到黄色液体4.7g。
B)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，加入苄硼酸4.3g，2-溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯0.028g,水6ml，磷酸钾13.4g，氮气保护下，加热至80℃反应2.5h，TLC监控反应毕，降至室温，加水150ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干黄色液体4.5g。
C)反应容器中加入甲醇30ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.7g。
较好的是，本发明的马来酸非尼拉敏的合成方法，包括如下步骤：
A)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，加入苄硼酸4.3g，2-溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯0.028g,水6ml，磷酸钾13.4g，氮气保护下，加热至80℃反应2.5h，TLC监控反应毕，降至室温，加水150ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干黄色液体4.5g；
B)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，二甲氨基溴乙烷氢溴酸盐7.37g，加入碳酸钾5g室温搅拌15min，加入2-苄基吡啶4.5g，升温至80℃反应5h，TLC监控反应毕，趁热过滤，滤液加入150ml水和150ml乙酸乙酯萃取，水相复用100ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，浓缩干得到非尼拉敏6g；
C)反应容器中加入乙醇50ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏5.1g；
或：
C)反应容器中加入异丙醇100ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.6g。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)通过新的路线方法制备2-苄基吡啶，反应条件温和，无需高温加压反应，适合工业化生产；
(2)通过使用活性比2-二甲氨基氯乙烷更高的2-二甲氨基溴乙烷或2-二甲氨基碘乙烷与2-苄基吡啶进行取代反应，避免了危险性物质氨基钠的使用，更适合工业化安全生产。
具体实施方式
以下通过具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规商购得到。
实施例1 2-苄基吡啶的合成
反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺6ml，四氢呋喃37ml，加入苄硼酸4.3g(0.0316mol)，2-溴吡啶5g(0.0316mol)搅拌溶解，加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯0.044g(0.6mmol),水6ml，碳酸钠6.7g(0.0632mol)，氮气保护下，加热至75℃反应3h，TLC监控反应毕，降至室温，加水130ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干得到黄色液体4.7g。
实施例2 2-苄基吡啶的合成
反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，加入苄硼酸4.3g(0.0316mol)，2-溴吡啶5g(0.0316mol)搅拌溶解，加入1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯0.028g(0.6mmol),水6ml，磷酸钾13.4g(0.0632mol)，氮气保护下，加热至80℃反应2.5h，TLC监控反应毕，降至室温，加水150ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干黄色液体4.5g。
实施例3非尼拉敏的合成
反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，二甲氨基溴乙烷氢溴酸盐7.37g(0.0318mol)，加入碳酸钾5g室温搅拌15min，加入2-苄基吡啶4.5g(0.0265mol)，升温至80℃反应5h，TLC监控反应毕，趁热过滤，滤液加入150ml水和150ml乙酸乙酯萃取，水相复用100ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，浓缩干得到非尼拉敏6g。
实施例4马来酸非尼拉敏的合成
反应容器中加入甲醇30ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.7g。
实施例5马来酸非尼拉敏的合成
反应容器中加入乙醇50ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏5.1g。
实施例6马来酸非尼拉敏的合成
反应容器中加入异丙醇100ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.6g。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶缩合反应得到2-苄基吡啶；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏。
2.如权利要求1或2所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1-2；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:5-30。
3.如权利要求1或2所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A)苄硼酸与2-卤吡啶在反应溶剂中催化剂存在下缩合反应得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.6-1.5，更优选1:0.8-1.1；
B)2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐在有机溶剂中强碱作用下取代反应制备非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.6；
C)非尼拉敏在有机醇试剂中成盐析晶得到马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6-20。
4.如权利要求1-3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤A)中，2-卤吡啶为2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶，优选2-溴吡啶。
5.如权利要求1-3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤A)中，反应溶剂选自DMSO、DMF、THF中的一种或其混合溶剂，催化剂为茂铁类催化剂。
6.如权利要求1-3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤B)中，所述的2-二甲氨基卤乙烷为2-二甲氨基溴乙烷或2-二甲氨基碘乙烷。
7.如权利要求1-3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤B)中，所述的有机溶剂选自DMF、THF中的一种或其混合溶剂，强碱为氢化钠、氢化锂铝或硼氢化钾。
8.如权利要求1-3之一所述的一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于在步骤C)中，有机醇试剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种混合物。
9.一种马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A)苄硼酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-卤吡啶与催化剂氯化钯茂铁、弱碱碳酸钠或碳酸钾，50～90℃缩合反应，加入饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩制备得到2-苄基吡啶，苄硼酸与2-卤吡啶的摩尔比为1:0.8-1.1；
B)在有机溶剂四氢呋喃中，加入2-苄基吡啶，氢钠，温度在10～20℃反应1h，然后滴加2-二甲氨基溴乙烷或2-二甲氨基碘乙烷的甲苯溶液，温度控制在20～30℃，滴加完毕后，在30～40℃反应3h，反应结束后，降至常温，然后加水洗有机相至中性，有机相浓缩甲苯得非尼拉敏，2-苄基吡啶与2-二甲氨基卤乙烷盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.6；
C)在甲醇、乙醇或异丙醇中加入马来酸，搅拌溶解后，加入非尼拉敏，加完后，搅拌0.5h，降温至0～5℃保温1h，抽滤得马来酸非尼拉敏粗品，用1.5倍量(体积重量比)的95％乙醇精制的马来酸非尼拉敏，非尼拉敏与有机醇的使用量比为1:6-20。
10.如权利要求8所述的马来酸非尼拉敏的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
A)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺6ml，四氢呋喃37ml，加入苄硼酸4.3g，2-溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯0.044g,水6ml，碳酸钠6.7g，氮气保护下，加热至75℃反应3h，TLC监控反应毕，降至室温，加水130ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干得到黄色液体4.7g。
B)反应容器中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml，加入苄硼酸4.3g，2-溴吡啶5g搅拌溶解，加入1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯0.028g,水6ml，磷酸钾13.4g，氮气保护下，加热至80℃反应2.5h，TLC监控反应毕，降至室温，加水150ml搅拌30min，加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，水相复用乙酸乙酯75ml萃取，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和氯化钠150ml洗涤1次，收集乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩干黄色液体4.5g。
C)反应容器中加入甲醇30ml，非尼拉敏5g搅拌溶解，加入马来酸2.9g室温搅拌析晶，过滤，45℃真空干燥得到马来酸非尼拉敏4.7g。
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