CN108484361A - (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用 - Google Patents

(s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇及其制备方法和应用，所述(S)‑4‑氯‑1‑(2,5)‑二氟苯基丁‑1‑醇，具有式Ⅰ所示化学结构：

Description

(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：
(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，CAS号为：1218935-59-1，分子式为：C10H11F2N，分子量为：183.20，化学结构式为：
该化合物是合成larotrectinib的关键中间体，目前larotrectinib的制备通常都是采用一定的工艺路线先合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，然后将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷进行后续合成，最终制得larotrectinib。
目前关于(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成报道，主要有以下几种合成路线：
1)专利WO2010/048314公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：
该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，以(-)-sparteine碱为手性诱导试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不仅需要在-78℃的低温下进行反应，还需要使用对于空气过于敏感的仲丁基锂，以及昂贵的醋酸钯和(-)-sparteine，反应条件苛刻，成本高昂，不适用工业化生产。
2)专利US20160168156公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：
该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，经过四步合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，不仅路线较长，并且制备过程中需要使用价格昂贵的格氏试剂异丙基氯化镁，同时需要使用危险的三乙基硼氢化锂以及-78℃的低温反应，反应条件苛刻，成本高昂，不适用工业化生产。
3)专利CN104672121B公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：
该路线对路线2)进行了改进，采用1.4-二氟苯代替2-溴-1,4-二氟苯，用丁基锂代替异丙基氯化镁，使用还原剂硼氢化钠代替易燃的三乙基硼氢化锂，反应温度从-78℃提升到-50℃，最后采用柱层析分离得到产品，但是该方法的收率较低，也不适用工业化生产。
4)CN107286070A公开的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成路线：
该路线以卤代缩丙醛的格氏试剂与亚胺中间体进行加成反应，再经环化以及硼氢化钠还原得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，制备过程中需要使用价格昂贵的格氏试剂，生产成本较高，也不适用工业化生产。
综上可见，目前(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备主要是采用化学合成法，大多存在反应条件苛刻、生产成本高、产率低等缺点，不适用于工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供新的化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和在制备larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷上的应用，以满足(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和larotrectinib的工业化生产需求。
本发明所述的(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，具有式Ⅰ所示化学结构：
一种制备式Ⅰ所示的(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇的方法，包括如下反应：式Ⅱ化合物(即4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-酮)在乙醇脱氢酶催化作用下进行不对称还原反应得到式Ⅰ化合物(即(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇)，其反应式如下：
作为优选方案，所述乙醇脱氢酶具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
作为优选方案，所述不对称还原反应在含有葡萄糖脱氢酶、NAD+和葡萄糖的pH为6.0～8.0(进一步优选6.5～7.5，以7.0～7.2为佳)的水溶液中进行。
作为进一步优选方案，1g式Ⅱ化合物需要0.5～1.5mL葡萄糖脱氢酶、1.5～2.5mgNAD+以及0.5～1.5g葡萄糖。
作为进一步优选方案，不对称还原反应温度为20～35℃。
作为进一步优选方案，所述乙醇脱氢酶的酶活为3.0～4.5U/mL。
作为更进一步优选方案，1g式Ⅱ化合物需要10～20mL酶活为3.0～4.5U/mL的乙醇脱氢酶。
一种应用式Ⅰ所示的(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法，包括如下合成路线中的步骤a～b或a～c～d：
其中，R1为醇羟基保护基，R2为OH、叔丁基、或苄基。
作为优选方案，R1为烷基磺酰基(例如：甲磺酰基，简称Ms)、C6～C12芳基磺酰基(例如：苯磺酰基)或取代的C6～C12芳基磺酰基(例如：对甲苯磺酰基，简称Tos)。
作为优选方案，所述的步骤a是由式Ⅰ化合物在碱存在下与醇羟基保护试剂进行反应得到式Ⅲ化合物。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述的碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。
作为优选方案，所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与胺化合物进行反应得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，所述的胺化合物选自叠氮钠、氨水、氨气、1-Boc-乙酰胺中的任意一种。
作为优选方案，所述的步骤c是由式Ⅲ化合物与N取代的胺试剂进行反应得到式Ⅳ化合物，所述的N取代的胺试剂为盐酸羟胺、叔丁胺或苄胺。
作为优选方案，所述的步骤d是由式Ⅳ化合物进行脱R2取代基反应得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
1)应用本发明所提供的式Ⅰ化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，可使合成larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备工艺简单，所用试剂廉价易得，无需高温高压操作(反应温度整体不超过100℃)，对设备没有任何特殊要求，生产成本低，质量容易控制，收率高，有利于larotrectinib的制备；
2)所提供的式Ⅰ化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇由式Ⅱ化合物在乙醇脱氢酶催化作用下进行不对称还原反应一步得到，操作简单，易于纯化，质量可控性强，所得产品立体选择性高，无需使用昂贵的手性试剂，生产成本低。
总之，本发明利用廉价易得的原料(式Ⅱ化合物，即4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-酮)，采用生物酶法一步合成式Ⅰ化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，然后利用式Ⅰ化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇通过两三步即可合成larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，具有收率高、操作简单、生产成本低、反应条件温和等优点，对实现(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和larotrectinib的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
乙醇脱氢酶的制备：
1.1：酶基因的获得
根据酶序列，全合成醇脱氢酶，分别选择序列a、序列b、序列c和序列d的酶，其中序列a为来源于白色弯曲嗜酸菌(Streptacidiphilus albus)的氧化还原酶的序列，NCBI登录号为WP_034091183；序列b为土壤中提取的酶的序列(详见专利申请号为CN2014103171280中的序列2)；序列c为来源于短乳杆菌(Lactobacillus brevis)的乙醇脱氢酶的序列，NCBI登录号为BAN05992.1，详见本申请SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；序列d为来源于长野雷弗森菌(Leifsonia naganoensis)的乙醇脱氢酶的突变体(148位由S突变为I)，详见本申请SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
1.2：酶基因的表达
将酶基因酶连pET28a，酶切位点NdeI&HindIII，将酶连好的载体，转化宿主大肠杆菌BL21感受态细胞；菌种接种TB培养基于37℃下，200rpm摇床，加入IPTG浓度0.1mM诱导过夜，收菌；菌株加入终浓度为25％的无菌甘油后，编号，置于-80℃低温冰箱保藏备用。
1.3：酶菌株的培养
LB液体培养基组成：蛋白胨10g/L，酵母粉5g/L，NaCl 10g/L，用去离子水溶解后定容，121℃灭菌20min，待用；
将含有酶基因的工程菌在经平皿划线活化后，挑单菌落接种至含50μg/ml卡那霉素的5ml LB液体培养基中，37℃震荡培养12h，按2％接种量转接至50ml同样含50μg/ml卡那霉素的新鲜LB液体培养基中，37℃震荡至OD600达到0.8左右时，加入IPTG至其终浓度为0.5mM，18℃诱导培养16h，培养结束后，将培养液10000rpm离心10min，弃上清液，收集菌体，置于-80℃超低温冰箱中保存，待用。
1.4：粗酶液的制备以及酶活的测定
将制得的100g/L湿菌体均质破碎，12000rpm离心5-10min，收集上清粗酶液，待测。
酶活测定方法：1mL反应体系，pH6.5，50mM磷酸盐缓冲液，10mM底物(10％DMSO)，0.25μM NADH，最后加酶液10μL，检测吸光度340nm波长条件下，5min反应时间内吸光度的变化，做时间与吸光度变化曲线，并计算酶活(酶活定义：在特定反应条件(30℃)下，每分钟消耗1μmol NADH所需要的酶量)，测定结果如表1所示。
表1各序列的酶活测试数据
酶序列 酶活U/mL
序列a 1.5
序列b 2.3
序列c 3.2
序列d 4.4
实施例2：
式Ⅰ化合物：(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇的制备：
将实施例1中序列d的150mL乙醇脱氢酶的粗酶液和10mL葡萄糖脱氢酶加入反应容器中，搅拌使混合均匀，然后加入20mg NAD+和12.4g葡萄糖，搅拌使之完全溶解后，混合液升温至30℃，然后加入10g式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-酮CAS#1216260-42-2，0.0457mol)，加入200g/L的碳酸钠溶液使反应液的pH值为7.0～7.2之间，保温反应30小时，结束反应，向反应液中加入10g硅藻土，升温至50℃保温搅拌1小时，降温至0～5℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并乙酸乙酯，减压浓缩，得粗品，所得粗品用正己烷重结晶，即得式Ⅰ化合物(命名为：(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，6.2g，产率为61.4％)。
经测试：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.206-6.914(m，3H)，5.041-5.013(t，1H)，3.59-3.56(t，2H)，2.094(s，1H)，1.912-1.868(m，4H)。
相同条件下分别将序列a-d中的粗酶液与式Ⅱ化合物进行反应，制备式Ⅰ化合物，反应结果如表2所示。
表2不同酶反应结果
酶序列 转化率 产物S:R
序列a 77.8％ 40：60
序列b 85.3％ 45：55
序列c 89.9％ 97：3
序列d 92.3％ 99：1
从表2可见，由序列c和序列d合成的脱氢酶，反应的转化率较高，产物的立体选择性较好，适用于催化还原式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物。
实施例3：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基时，式Ⅲ化合物的制备：
将式Ⅰ化合物((S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，10g，1.0eq)溶于DCM(100mL，10V)中，加入碳酸钾(12.5g，2.0eq)，降温至0～5℃，滴加甲磺酰氯(6.25g，1.2eq)，滴加完毕后保温反应2小时，结束反应，加入水(100mL)淬灭反应，静置分层，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式Ⅲ化合物(命名为：(S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，11g，产率为81％)。
实施例4：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基时，式Ⅲ化合物的制备：
将式Ⅰ化合物((S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，10g，1.0eq)溶于DCM(100mL，10V)中，加入TEA(9.2g，2.0eq)，降温至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯(10.34g，1.2eq)，滴加完毕后保温反应2小时，结束反应，加入水(100mL)淬灭反应，静置分层，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式Ⅲ化合物(命名为：(S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，12.5g，产率为73.5％)。
实施例5：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，R2为苄基时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，10g，1.0eq)和苄胺(4.3g，1.2eq)溶于甲苯(200mL)中，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(12g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL EtOH中，加入催化剂Pd(OH)2/C(1.2g，10％)，在50℃下加氢催化(1MPa)反应5小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(4.5g，两步合计产率为73％)。
实施例6：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，R2为叔丁基时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，10g，1.0eq)和叔丁基胺(4.0g，1.2eq)溶于甲苯(100mL)中，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(8.2g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL MeOH中，加入加盐酸(3eq)，室温反应1小时，结束反应，反应液减压浓缩，剩余物用NaHCO3水溶液调pH至7，混合溶液用DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(4.1g，两步合计产率为67％)。
实施例7：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，R2为OH时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，10g，1.0eq)和盐酸羟胺(2.79g，1.2eq)溶于异丙醇(100mL)中，加入10％氢氧化钠溶液调节溶液的pH至6，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(10g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL乙醇中，加入催化剂雷尼镍(1g，10％)，在50℃下加氢催化(1MPa)反应5小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(3.2g，两步合计产率为52％)。
实施例8：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，胺化合物为氨水时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，1g，10.0eq)溶于氨水(100mL)中，然后在100℃下蒙罐反应5小时，结束反应，反应液冷却至室温后用DCM萃取，合并有机相，有机相减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(2.9g，产率为47％)。
实施例9：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，胺化合物为叠氮钠时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，10g，1.0eq)溶于DMF(100mL)中，然后加入叠氮钠(2.6g,1.2eq)，加料完毕后，室温搅拌反应4小时，结束反应，加入水(100mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取，分离的有机相用饱和食盐水洗涤后加入Pd/C(1g，0.1eq)，于室温下加氢15Psi反应4小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(4.7g，产率为69％)。
实施例10：
当R1醇羟基保护基为甲磺酰基，胺化合物为1-Boc-乙酰胺时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将乙酰基氨基甲酸叔丁酯(即1-Boc-乙酰胺，6.4g，1.2eq)溶于THF(100mL)，然后降温至-20℃，滴加入六甲基二硅氨基锂(6.7g，1.2eq)，然后保温搅拌30分钟，加入式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基甲磺酸盐，10g，1.0eq)，加料完毕后，保温反应4小时，结束反应，加入稀盐酸淬灭反应，反应液搅拌后静置分层，分离出的水相用THF萃取，合并有机相，有机相浓缩后直接加入30％氢氧化钠水溶液(100mL)，回流反应直至中间体原料消失，结束反应，反应液降到室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(3.6g，产率为59％)。
实施例11：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，R2为苄基时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)和苄胺(5.72g，2.0eq)溶于甲苯(100mL)中，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(12g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL EtOH中，加入催化剂Pd(OH)2(1g，10％)，在50℃下加氢催化(1MPa)反应5小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(3.2g，两步合计产率为65％)。
实施例12：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，R2为叔丁基时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)和叔丁基胺(2.34g，1.2eq)溶于甲苯(100mL)中，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(12g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL MeOH中，加入加盐酸(3eq)，室温反应1小时，结束反应，反应液减压浓缩，剩余物用NaHCO3水溶液调pH至7，混合溶液用DCM萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(2.8g，两步合计产率为57％)。
实施例13：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，R2为OH时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)和盐酸羟胺(2.23g,1.2eq)溶于异丙醇(100mL)中，加入10％氢氧化钠溶液调节溶液的pH至6，然后回流反应5小时，结束反应，反应液减压浓缩至无溶液馏出，即得式Ⅳ化合物(10g)；
所得式Ⅳ化合物无需纯化直接溶于100mL乙醇中，加入催化剂雷尼镍(1g，10％)，在50℃下加氢催化(1MPa)反应5小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(2.9g，两步合计产率为59％)。
实施例14：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，胺化合物为氨水时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)溶于氨水(100mL)中，然后在100℃下蒙罐反应5小时，结束反应，反应液冷却至室温后用DCM萃取，合并有机相，有机相减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(2.5g，产率为51％)。
实施例15：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，胺化合物为叠氮钠时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)溶于DCM(100mL)中，然后加入叠氮钠(2.1g，1.2eq)，加料完毕后，室温搅拌反应2小时，结束反应，反应液浓缩至原体积的五分之一左右后直接加入100mL乙醇，然后加入Pd/C(1g，0.1eq)，于室温下加氢15Psi反应2小时，结束反应，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(3.1g，产率为63％)。
实施例16：
当R1醇羟基保护基为对甲苯磺酰基，胺化合物为1-Boc-乙酰胺时，larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备：
将乙酰基氨基甲酸叔丁酯(即1-Boc-乙酰胺，5.1g，1.2eq)溶于THF(100mL)，然后降温至-20℃，滴加入六甲基二硅氨基锂(5.36g，1.2eq)，然后保温搅拌30分钟，加入式Ⅲ化合物((S)-4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基对甲苯磺酸盐，10g，1.0eq)，加料完毕后，保温反应4小时，结束反应，加入稀盐酸淬灭反应，反应液搅拌后静置分层，分离出的水相用THF萃取，合并有机相，有机相浓缩后直接加入30％氢氧化钠水溶液(100mL)，回流反应直至中间体原料消失，结束反应，反应液降到室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(3.0g，产率为61％)。
综上所述，本发明以4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-酮为原料，一步酶法直接合成新化合物(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，然后以(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇为原料，通过简单的反应即可制得larotrectinib关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，具有收率高(每个步骤的收率几乎都在50％以上)、操作简单、生产成本低、反应条件温和等优点，对实现(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和larotrectinib的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
序列表
<110> 上海弈柯莱生物医药科技有限公司
<120> (S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
<141> 2018-05-11
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 257
<212> PRT
<213> 短乳杆菌(Lactobacillus brevis)
<400> 1
Met Glu Val Val Gln Met Ser Asn Arg Leu Asp Gly Lys Val Ala Ile
1 5 10 15
Val Thr Gly Gly Thr Leu Gly Ile Gly Leu Ala Ile Ala Thr Lys Phe
20 25 30
Val Glu Glu Gly Ala Lys Val Met Ile Thr Gly Arg His Ser Asp Val
35 40 45
Gly Glu Lys Ala Ala Lys Ser Val Gly Thr Pro Asp Gln Ile Gln Phe
50 55 60
Phe Gln His Asp Ser Ser Asp Glu Asp Gly Trp Thr Lys Leu Phe Asp
65 70 75 80
Ala Thr Glu Lys Ala Phe Gly Pro Val Ser Thr Leu Val Asn Asn Ala
85 90 95
Gly Ile Ala Val Asn Lys Ser Val Glu Glu Thr Thr Thr Ala Glu Trp
100 105 110
Arg Lys Leu Leu Ala Val Asn Leu Asp Gly Val Phe Phe Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Gly Ile Gln Arg Met Lys Asn Lys Gly Leu Gly Ala Ser Ile Ile
130 135 140
Asn Met Ser Ser Ile Glu Gly Phe Val Gly Asp Pro Ser Leu Gly Ala
145 150 155 160
Tyr Asn Ala Ser Lys Gly Ala Val Arg Ile Met Ser Lys Ser Ala Ala
165 170 175
Leu Asp Cys Ala Leu Lys Asp Tyr Asp Val Arg Val Asn Thr Val His
180 185 190
Pro Gly Tyr Ile Lys Thr Pro Leu Val Asp Asp Leu Pro Gly Ala Glu
195 200 205
Glu Ala Met Ser Gln Arg Thr Lys Thr Pro Met Gly His Ile Gly Glu
210 215 220
Pro Asn Asp Ile Ala Tyr Ile Cys Val Tyr Leu Ala Ser Asn Glu Ser
225 230 235 240
Lys Phe Ala Thr Gly Ser Glu Phe Val Val Asp Gly Gly Tyr Thr Ala
245 250 255
Gln
<210> 2
<211> 251
<212> PRT
<213> 长野雷弗森菌(Leifsonia naganoensis)
<400> 2
Met Ala Gln Tyr Asp Val Ala Asp Arg Ser Ala Ile Val Thr Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ile Gly Arg Ala Val Ala Leu Thr Leu Ala Ala Ser Gly
20 25 30
Ala Ala Val Leu Val Thr Asp Leu Asn Glu Glu His Ala Gln Ala Val
35 40 45
Val Ala Glu Ile Glu Ala Ala Gly Gly Lys Ala Ala Ala Leu Ala Gly
50 55 60
Asp Val Thr Asp Pro Ala Phe Gly Glu Ala Ser Val Ala Ala Ala Asn
65 70 75 80
Ala Leu Ala Pro Leu Lys Ile Ala Val Asn Asn Ala Gly Ile Gly Gly
85 90 95
Glu Ala Ala Thr Val Gly Asp Tyr Ser Leu Asp Ser Trp Arg Lys Val
100 105 110
Ile Glu Val Asn Leu Asn Ala Val Phe Tyr Gly Met Gln Pro Gln Leu
115 120 125
Lys Ala Met Ala Ala Asn Gly Gly Gly Ala Ile Val Asn Met Ala Ser
130 135 140
Ile Leu Gly Ile Val Gly Phe Ala Asn Ser Ser Ala Tyr Val Thr Ala
145 150 155 160
Lys His Ala Leu Leu Gly Leu Thr Gln Asn Ala Ala Leu Glu Tyr Ala
165 170 175
Ala Asp Lys Val Arg Val Val Ala Val Gly Pro Gly Phe Ile Arg Thr
180 185 190
Pro Leu Val Glu Ala Asn Leu Ser Ala Glu Ala Leu Ala Phe Leu Glu
195 200 205
Gly Lys His Ala Leu Gly Arg Leu Gly Glu Pro Glu Glu Val Ala Ser
210 215 220
Leu Val Ala Phe Leu Ala Ser Asp Ala Ala Ser Phe Ile Thr Gly Ser
225 230 235 240
Tyr His Leu Val Asp Gly Gly Tyr Thr Ala Gln
245 250

Claims (10)

1.一种(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇，其特征在于，具有式Ⅰ所示化学结构：
2.一种制备权利要求1所述的(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇的方法，其特征在于，式Ⅱ化合物在乙醇脱氢酶催化作用下进行不对称还原反应得到式Ⅰ化合物，其反应式如下：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述乙醇脱氢酶具有SEQ ID NO:1或SEQID NO:2所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述不对称还原反应在含有葡萄糖脱氢酶、NAD+和葡萄糖的pH为6.0～8.0的水溶液中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：1g式Ⅱ化合物需要0.5～1.5mL葡萄糖脱氢酶、1.5～2.5mg NAD+以及0.5～1.5g葡萄糖。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：不对称还原反应温度为20～35℃。
7.一种应用权利要求1所述的(S)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤a～b或a～c～d：
其中，R1为醇羟基保护基，R2为OH、叔丁基、或苄基。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：R1为烷基磺酰基、C6～C12芳基磺酰基或取代的C6～C12芳基磺酰基。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的步骤a是由式Ⅰ化合物在碱存在下与醇羟基保护试剂进行反应得到式Ⅲ化合物。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与胺化合物进行反应得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，所述的胺化合物选自叠氮钠、氨水、氨气、1-Boc-乙酰胺中的任意一种；所述的步骤c是由式Ⅲ化合物与N取代的胺试剂进行反应得到式Ⅳ化合物，所述的N取代的胺试剂为盐酸羟胺、叔丁胺或苄胺；所述的步骤d是由式Ⅳ化合物进行脱R2取代基反应得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
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