CN108101820A - 一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体，所述合成工艺采用2,5‑二氟卤苯或5‑氟‑3卤代吡啶为原料底物，采用手性催化剂诱导手性反应的发生，从而将酮化合物还原为对应的手性醇化合物，再通过取代反应在醇羟基上引入好离去集团，以便进行成环反应（或者直接成环反应）。本发明提供的工艺具有显著提高产品收率、降低成本的优点，且反应温度温和，易于控制和工业化。

Description

一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体
技术领域
本发明涉及抗肿瘤医药中间体合成技术领域，特别涉及一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体。
背景技术
手性吡咯烷作为一种高级医药中间体，可用于多种抗癌药物的合成，目前公开的Trk抑制剂中，美国临床肿瘤学会2017年公布的抗癌新药larotrectinib的结构中，都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构
在手性吡咯烷的合成方法中，手性诱导的方法是常用的方法之一，该类型反应中常常需要很低的温度，随着温度的升高，手性诱导的结果变差。例如，公开号为US2015/005280A1的US专利申请公开一种手性吡咯烷的制备方法，该方法采用如下方式进行：
上述方法采用手性剂(S)-2-叔丁基-磺酰胺来诱导手性中间体的合成，然而上述工艺在采用三乙基硼氢化锂(LiBEt3)还原叔丁基亚磺酰亚胺时，需要在-78℃的过冷条件下进行，且上述还原步骤及合成最终产品手性吡咯烷时，这两步收率只有36％；此外，在此工艺方法中，由于三乙基硼氢化锂需求量大且价格昂贵，另外由于温度条件比较苛刻，导致生产成本较高。因此，需要开发成本更低的合成工艺路线。
发明内容
本发明的第一、二个目的分别是提供一种手性吡咯烷的合成工艺，该合成工艺的反应条件温和，能显著提高产品收率，并降低成本，且能带来较高的经济效益。
本发明的第三个目的是提供一种制备手性吡咯烷的中间体。
本发明的第一个技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，在格氏试剂的作用下，使式(ⅰ)的卤代物与N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺在有机溶剂A中发生偶联反应，得到式(ⅱ)的卤代丁酮，
步骤二，采用手性催化剂，并以硼烷为还原剂，使式(ⅱ)的卤代丁酮被还原成式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物，
步骤三，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的醇羟基发生取代反应，生成式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型手性化合物，
步骤四，向式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物中加入氨的甲醇溶液，使发生成环反应，得到式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，
其中，
式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；
式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I；所述N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺中的卤素为Cl、Br或I；
式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X2代表基团-Cl、-Br或-I；
式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基团-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。
通过采用上述技术方案，本发明采用价格较低的手性催化剂诱导手性反应的发生，从而将酮化合物还原为对应的手性醇化合物，再通过取代反应在醇羟基上引入好离去集团，以便进行成环反应(或者直接成环反应)，减少了反应步骤，降低了成本，产品收率高，且反应温度温和，易于控制和工业化。
进一步地，步骤一中，式(ⅰ)卤代物是N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺的1～3当量；所述格氏试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁；所述有机溶剂A为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，步骤二中，手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，手性催化剂是式(ⅰ)卤代物的0.05～2当量；硼烷是式(ⅰ)卤代物的1～3当量；反应温度为-50-30℃，反应时间为3-24h。
进一步地，步骤三中，在缚酸剂的存在下，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物与磺酰氯反应；其中，磺酰氯是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.1-2当量；所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺或吡啶，所述缚酸剂是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.2～3.5当量。
进一步地，步骤四中，氨是式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物的1.5～10当量；反应过程在回流操作下进行，且反应温度为70～100℃，反应时间为4～24h。
本发明的第二个目的是通过以下技术方案实现的：一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：
(1)使金属镁与作为底物的式(ⅰ)卤代物制成格氏试剂，使N-BOC吡咯烷酮与制得的所述格氏试剂发生偶联，生成式(Ⅱ)的酮化合物，
(2)采用手性催化剂，使式(Ⅱ)的酮化合物被还原成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物，
(3)使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物结构式中的醇羟基与叔丁氧羰基亚胺基发生成环反应，生成式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷，
(4)将式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷溶于有机溶剂B，并加入酸，回流，反应完全后，分离，纯化，得式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，
其中，
式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；
式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I。
通过上述技术方案，本发明同样采用价廉易得的N-BOC吡咯烷酮和手性催化剂将酮化合物还原为对应的手性醇化合物，然后使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物结构式中的醇羟基与叔丁氧羰基亚胺基直接发生成环反应，更是大大减少了反应步骤，降低了成本，且产品产率高。
进一步地，步骤(2)中，N-BOC吡咯烷酮是式(ⅰ)卤代物的0.3～1当量；反应温度为-50～30℃。
进一步地，步骤(2)采用以下方法实现：采用手性催化剂，并以硼烷为还原剂，使式(Ⅱ)的酮化合物被还原成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物；所述手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；所述手性催化剂是式(Ⅱ)的酮化合物的0.05～2当量，所述硼烷是式(Ⅱ)的酮化合物的1～3当量。
进一步地，步骤(2)采用以下方法实现：采用手性有机铑配体或者有机钌配体，使式(Ⅱ)的酮化合物发生Noyori不对称氢化反应，生成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物；所述手性有机铑配体或者有机钌配体是式(Ⅱ)的酮化合物的0.01-0.1当量。
进一步地，步骤(3)采用下列方法实现：在有机酸或路易斯酸的存在下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物在脱水剂的作用下，发生成环反应，得到式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOB-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸有机酸，所述路易斯酸为三氯化铁或三氟化硼乙醚配合物、三氟化硼四氢呋喃配合物、四氯化钛或四氯化锡，所述脱水剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原苯甲酸三甲酯、三氟甲磺酸酐或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
进一步地，步骤(3)采用下列方法实现：在偶氮类试剂及有机磷试剂的作用下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物结构式的醇羟基与叔丁氧羰基亚胺基发生光延反应而成环，得到式(Ⅳ-1)的(R)-NBOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二甲酯，偶氮类试剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5-3当量；有机磷试剂为三叔丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三丁基膦，有机磷试剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5-3当量。
进一步地，步骤(3)包括以下步骤：
(3-1)：在缚酸剂的存在下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物与磺酰氯反应，得到式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物；其中，磺酰氯是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.1～2当量；所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺或吡啶，所述缚酸剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5～2.5当量,
(3-2)：将步骤(3-1)得到的式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物溶于有机溶剂C中，滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液，反应完毕后，分离纯化反应产物，得到式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；其中，氢化钠是式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物的1.1～2当量，所述有机溶剂C为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤(4)中反应在回流条件下进行，回流时控温在40～90℃，反应2～6h；有机溶剂B为二氯甲烷、甲醇或乙醇，所述酸为盐酸、甲酸或三氟醋酸。
此外，本发明的第三个目的是通过提供一种制备R型手性吡咯烷或S型手性吡咯烷的中间体而实现的，其结构式分别如式(J)、式(J′)、式(O)、式(O′)所示：
采用上述R型手性吡咯烷或S型手性吡咯烷的中间体，可直接地实现成环，从而易于获得终产品R型手性吡咯烷或S型手性吡咯烷。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的工艺能显著提高产品收率，且高对映体超量(ee％)较高，具有较高的经济价值。
2、本发明的工艺条件温和，易于实现。
3、本发明的工艺所采用原料廉价易得，且反应步骤较少，有利于降低成本，适于规模化产业生产。
具体实施方式
本发明以2,5-二氟卤苯或5-氟-3-卤代吡啶为原料底物，提供了两种合成手性吡咯烷的工艺路线，分别如路线一、路线二所示。
在路线一所述的反应式中，式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I；式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X2代表基团-Cl、-Br或-I；式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基团-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。
在路线一所述的反应式中，式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I。
本发明的创新之处在于，本发明可以在较温和的温度条件下，以低成本、高产率和高ee％获得式(ⅴ-1)或式(ⅴ-2)以及式(Ⅴ-1)或式(Ⅴ-2)的手性吡咯烷。
本发明中，收率是以投料量最小的物料反应完全来进行计算的，因为其他的物料大都是过量的。比如路线一中，收率以相对于N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺(路线二中，相对于N-BOC吡咯烷酮)作为1eq计算。理论上以该投料量最小的物料完全反应后产生的产品量作为100％，以实际得到的产品量/理论产量的百分比，即为收率。
以下结合实施例对本发明做出进一步的具体说明。
实施例1
本实施例用于说明路线一的合成工艺。
步骤一：式(A)化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)-1-丁酮)的合成
在500ml三口瓶中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，60ml，120mmol)，冷却到0度，开始滴加2,5-二氟溴苯(19.3g，100mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液，滴加完毕后，室温反应2h；然后，控制温度低于20℃，滴加N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺(16.5g，100mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，滴加完毕后，室温反应过16h；向反应混合物中滴加当量浓度为2N的盐酸50ml，搅拌30min，分液，水相再用乙酸乙酯(EA)100ml分2次萃取，合并有机相，并用饱和盐水50ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，移去有机溶剂，得到式(A)化合物17.3g，为浅棕色液体。
步骤二：式(B)化合物的合成
在250ml三口瓶中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(简称R-CBS，1.6ml，4.8mmol)、硼烷二甲硫醚(10M，5ml，50mmol)配合物和四氢呋喃(50ml)，控制温度低于20℃，滴加步骤一制得的4-氯-1-(2,5-二氟苯基)-1-丁酮(11g，50.3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液；滴加完毕后，室温搅拌过夜(约20h)，使反应充分进行；然后，向反应混合物中滴加甲醇(25ml)，移去溶剂，再向残留物加入甲醇(15ml)并移去溶剂且这样操作2次后，得到式(B)化合物11.2g，为油状液体。
步骤三：式(C)化合物的合成
在500ml三口瓶中加入步骤二所得的式(B)化合物(18.3g，83mmol)、三乙胺(12.6g，125mmol)和二氯甲烷(150ml)，冷却到0℃，滴加甲烷磺酰氯(11.4g，99.6mmol)；滴加完毕后，室温搅拌过夜(约16h)；然后，加入50ml水，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷50ml，分别萃取两次，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥移去溶剂，得到粗品21.5g，过柱纯化，得到式(C)化合物17g，为无色透明液体。
步骤四：式(D)化合物即R型手性吡咯烷的合成
将步骤三制得的式(C)化合物(5g，16.7mmol)和氨/甲醇(3eq氨，制成28wt％氨水，溶于甲醇中)20ml溶液混合，加热回流4h，加热温度为70℃，然后，移去甲醇，得到式(D)化合物2.47g，为无色液体。
本实施例中，产品的收率为80.4％，ee％为90％。
事实上，在本实施例中，若用S-CBS代替R-CBS，即可以得到式(D′)化合物，即S型手性吡咯烷，其收率和ee％与采用R-CBS时大致相同。
此外，在步骤三中，可通过使式(C)化合物发生卤代反应，使式(C)化合物上的好离去基团OMs被基团-Cl、-Br或-I取代，从而获得更多类型的式(ⅲ-1)、(ⅲ-2)的手性醇化合物。
实施例2
本实施例用于说明路线一的合成工艺。
步骤一：式(E)化合物的合成
在500ml三口瓶中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液，60ml，120mmol)，冷却到0℃，开始滴加5-氟-3-溴吡啶(17.5g，100mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液，滴加完毕后，室温反应2h；然后，控制温度低于20℃，滴加N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺(16.5g，100mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，滴加完毕后，室温反应16h；然后，向反应混合物中滴加当量浓度为2N的盐酸50ml，搅拌30min，分液，水相再用乙酸乙酯(EA)100ml分2次萃取，合并有机相，并用饱和盐水50ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，移去有机溶剂，得到式(E)化合物14.3g。
步骤二：式(F)化合物的合成
在250ml三口瓶中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(简称R-CBS，1.6ml，4.8mmol)、硼烷二甲硫醚(10M，5ml，50mmol)配合物和四氢呋喃(50ml)，控制温度低于20℃，滴加步骤一制得的式(E)(12.3g，50mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液；滴加完毕后，室温搅拌过夜(约20h)，使反应充分进行；然后，向反应混合物中滴加甲醇(25ml)，移去溶剂，再向残留物加入甲醇(15ml)并移去溶剂且这样操作2次后，得到式(F)化合物13g，为油状液体。
步骤三：式(G)化合物的合成
具体制备方法：
在250ml三口瓶中加入步骤二所得的式(F)化合物(11g，44.4mmol)、三乙胺(9.1g，90mmol)和二氯甲烷(100ml)，冷却到0℃，滴加对甲基苯磺酰氯(9.3g，49mmol)；滴加完毕后，室温搅拌过夜(约16h)；然后，加入30ml水，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷30ml萃取两次，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥移去溶剂，得到粗品20.7g，过柱纯化，得到式(G)化合物16.1g。
步骤四：式(H)化合物的合成
将步骤三制得的式(G)化合物(10g，16.7mmol)和氨/甲醇(5eq氨，制成28wt％氨水，溶于甲醇中)40ml溶液混合，加热回流4h，加热温度为70℃，然后，移去甲醇，得到式(H)化合物3.5g，为无色液体。
本实施例中，产品的收率为84.9％，ee％为91％。
实施例3
本实施例用于说明路线一的合成工艺。
与实施例1不同的是，步骤三中，以对甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯，即向原料中滴加对甲苯磺酰氯(19.0g，99.6mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。
本实施例中，产品的收率为76％，ee％为90％。
实施例4
本实施例用于说明路线一的合成工艺。
与实施例1不同的是，步骤一中，2,5-二氟溴苯与N-甲氧基-N-甲基-4-氯丁酰胺的当量比为2，其他操作不变。
本实施例中，产品的收率为81.2％，ee％为93％。
实施例5
本实施例用于说明路线一的合成工艺。
与实施例1不同的是，步骤二中，R-CBS与4-氯-1-(2,5-二氟苯基)-1-丁酮的当量比为0.1，并采用硼烷四氢呋喃配合物(1M，50mL，50mmol)代替硼烷二甲硫醚配合物。
本实施例中，产品的收率为76％，ee％为89％。
实施例6
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
步骤(1)：式(I)的合成
在3000ml三口瓶中，加入镁屑(26.4g，1.1mmol)和10ml左右2,5-二氟溴苯溶液(2,5-二氟溴苯200g，1.036mol)的四氢呋喃(1500ML)，滴加完毕，全程控温(水浴)在35-45℃度反应；然后，自然冷却到25℃，开始冰水浴冷却，并开始滴加N-BOC吡咯烷酮(150g，810mmol)的四氢呋喃300ml溶液，滴加完毕后，室温反应2h；通过TLC(PE/EA＝2)观察N-BOC-吡咯烷酮反应完全后，开始用稀盐酸(2N)淬灭，调节pH到2-3；分液，水相用EA萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，蒸除有机溶剂，再加入正庚烷600ml搅拌，加入20g活性炭脱色，加热回流，趁热过滤，固体析出，冷却至20℃左右，抽滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥，得到式(I)化合物158g白色固体(收率：65.3％)
步骤(2)：式(J)化合物的合成
在1000ml三口瓶中加入R-CBS催化剂(13ml，，38.5mmol)和10M硼烷二甲硫醚(46ml，461mmol)配合物，冷却到-10℃，滴加式(Ⅱ)化合物(115g，384.6mmol)的四氢呋喃溶液(450ml)，滴加完毕后，室温搅拌3h，TLC(PE/EA＝5)显示反应情况；待原料已经反应完全，冷却到20℃以下，滴加270ml甲醇，然后移去溶剂，再向残留液加入180ml甲醇，混匀后蒸去甲醇，这样操作两次后，向残留液加入360ml乙酸乙酯和180ml饱和氯化铵搅拌10min，分液，水相再用150ml乙酸乙酯萃取，萃取两次后，合并有机相，饱和盐水200ml洗涤，干燥，移去溶剂，得到式(J)化合物118g。
产品核磁数据(400，MHz,CDCl3)：δ1.378(s，9H)，1.513-1.630(m，2H)，1.667-1.720(q，2H)，3.047-3.153(m，2H)，4.71(br，1H)，4.937-4.968(t，1H)，6.813-6.933(m，2H)，7.137-7.182(m，1H)。
步骤(3)：式(K)化合物的合成
将118g式(J)化合物加入到1000ml三口瓶中，并加入二氯甲烷500ml，加入对甲苯磺酸12g，加入原苯甲酸三甲酯120ml，温度从11℃升温到15℃，开始加热回流2h(加热温度40-60℃)或室温反应过夜，使反应完全；通过TLC(PE/EA＝5)显示反应情况，并待反应完全后，冷却至25℃，加入碳酸氢钠溶液(10wt％)100ml淬灭，分液，饱和盐水洗涤，干燥移去溶剂，得粗品120g；将粗品过硅胶柱纯化，得到式(K)化合物80g，为无色透明液体。
步骤(2)中收率超过100％，步骤(2)、(3)总的收率为73.5％，ee％为89％。
步骤(4)：式(L)化合物的合成
将69g式(K)化合物加入乙醇300ml，加入浓盐酸(质量分数为36.5％)65ml，加热回流3h(加热温度80-100℃)，然后冷却，移去溶剂，得到固体，加水溶解，用甲基叔丁基醚100ml进行两次萃取杂质后，丢弃有机相，向水相加入碳酸钠调节pH到8-9，然后用甲基叔丁基醚150ml进行三次萃取，分离有机相，旋干，得到下述式(M)化合物40g，为淡黄色液体。
取上述式(M)化合物产品41g，加入15倍体积的乙醇600ml和0.85倍当量的苹果酸25g，加热到60-70℃之间，冷却到室温，抽滤，除去液体，滤饼直接收集，加入280ml乙醇，加热到溶解，冷却至室温，抽滤，滤饼用50ml乙醇分两次洗涤，收集固体，干燥，得到式(L)化合物65g，为白色固体。
以上两步(脱BOC以及拆分式(M)化合物)的收率：91.7％。ee％为98.1％。
事实上，在本实施例的步骤(2)，若用S-CBS代替R-CBS，即可以得到式(L′)化合物，即S型手性吡咯烷，其收率和ee％与采用R-CBS时大致相同。
实施例7
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
与实施例6不同的是，步骤(2)中加入R-CBS催化剂和硼烷二甲硫醚后，冷却到25℃后再加入式(Ⅱ)化合物，随后进行后续反应。相比于实施例6，产品的收率和ee％没有显著变化。
实施例8
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
步骤一：式(N)化合物的合成
在500ml三口瓶中，加入镁屑(2.64g，110mmol)和2ml左右5-氟-3-溴吡啶溶液(5-氟-3-溴吡啶18g，102.8mmol)的四氢呋喃(150ML)，滴加完毕，全程控温(水浴)在35-45℃度反应；然后，自然冷却到25℃，开始冰水浴冷却，并开始滴加N-BOC吡咯烷酮(15g，81mmol)的四氢呋喃30ml溶液，滴加完毕后，室温反应2h；开始用当量浓度为2N的稀盐酸淬灭，调节pH到2-3；分液，水相用EA萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，干燥，蒸除有机溶剂，再加入正庚烷50ml搅拌，加入3g活性炭脱色，加热回流，趁热过滤，固体析出，冷却至20℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥，得到式(N)化合物17g白色固体(收率：74.5％)。
步骤二：式(O)化合物的合成
在100ml三口瓶中加入R-CBS催化剂(1.5ml，，4.5mmol)和10M硼烷二甲硫醚(4.5ml，45mmol)配合物，冷却到-10℃，滴加式(N)化合物(11g，39mmol)的四氢呋喃溶液(45ml)，滴加完毕后，室温搅拌过夜。冷却到20℃以下，滴加20ml甲醇，然后移去溶剂，再向残留液加入15ml甲醇，混匀后蒸去甲醇，这样操作两次后，向残留液加入30ml乙酸乙酯和15ml饱和氯化铵搅拌10min，分液，水相再用15ml*2乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水20ml洗涤，干燥，移去溶剂，得到式(O)化合物12g。
步骤三：式(P)化合物的合成
将12g式(O)化合物加入到250ml三口瓶中，并加入二氯甲烷50ml，加入对甲苯磺酸1g，加入原苯甲酸三甲酯12ml，温度从5℃升温到13℃，开始加热回流2h(加热温度40-60℃)或室温反应过夜，使反应完全；冷却至25℃，加入碳酸氢钠溶液(10wt％)10ml淬灭，分液，饱和盐水洗涤，干燥移去溶剂，得粗品13g；将粗品过硅胶柱纯化，得到式(P)化合物7.8g，为无色透明液体。
步骤(2)中收率超过100％，步骤(2)、(3)总的收率为75.2％，ee％为88％。
步骤四：式(Q)化合物的合成
将5g式(P)化合物加入二氯甲烷20ml，加入三氟醋酸5ml，室温搅拌过夜，移去溶剂，得到固体，加水溶解，用甲基叔丁基醚15ml进行两次萃取杂质后，丢弃有机相，向水相加入碳酸钠调节pH到8-9，然后用甲基叔丁基醚15ml进行三次萃取，分离有机相，旋干，得到下述式(M)化合物2.9g。
实施例9
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
与实施例6不同的是，步骤(2)中采用Noyori不对称氢化反应来合成式(Ⅲ-1)化合物，具体如下：
在100ml单口瓶中加入2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘二氯化钌(Ⅱ)(简称R-BINAP-RuCl2，0.08g，0.1mmol)、式(Ⅰ)化合物(3g，10mmol)和甲醇30ml，氢气置换三次，加热到30℃，反应30h；反应完毕后，移去溶剂，得到式(J)化合物产品3.1g。
实施例10
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
与实施例6不同的是，步骤(3)中采用光延反应来合成式(K)化合物，具体如下：将1g式(J)化合物加入到100ml三口瓶，加入四氢呋喃10ml，三叔丁基膦(2eq)，偶氮二甲酸二异丙酯(2eq)，开始加热回流20h，冷却，加入碳酸氢钠溶液(10wt％)100ml淬灭；分液，用饱和盐水洗涤，干燥移去溶剂，得粗品5g；将粗品过硅胶柱纯化，得到0.5g式(K)化合物，为无色透明液体。
本实施例中，步骤(2)、(3)两步收率为58.9％，ee为90％。
实施例11
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
与实施例6不同的是，本实施例步骤(3)中式(K)化合物合成时，采用路线一的步骤三、四的方法来分别实现醇羟基的取代以及叔丁氧羰基亚胺基的成环过程。具体如下：将式(J)化合物(1g，1.0eq)加入到100ml三口瓶中，加入二氯甲烷10ml，加入三乙胺(0.67g)，控温低于5℃下，滴加甲烷磺酰氯(0.46g，1.2eq)，室温反应过夜(16h)；然后加入水，分液，再用二氯甲烷5ml进行2次萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥，移去二氯甲烷，得到无色透明液体0.6g(收率：47％)；接着，直接加入2ml四氢呋喃溶解，滴加到氢化钠(76mg，1.9mmol，1.2eq)四氢呋喃(5ml)的溶液，控温在0℃，搅拌，反应在室温下进行20h；然后将反应液倒入饱和氯化铵(5ml)中，加入乙酸乙酯10ml萃取，水相再用乙酸乙酯5ml萃取2次，合并有机相，用饱和盐水洗涤，干燥，蒸去有机溶剂，得到产品0.4g(收率：89％)。
实施例12
本实施例用于说明路线二的合成工艺。
与实施例6不同的是，本实施例步骤(4)中，脱BOC时用三氟醋酸代替盐酸，溶剂用二氯甲烷代替乙醇。产品收率和ee％没有显著变化。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有对本发明进行创新性的改动，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (14)

1.一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，在格氏试剂的作用下，使式(ⅰ)的卤代物与N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺在有机溶剂A中发生偶联反应，得到式(ⅱ)的卤代丁酮，
步骤二，采用手性催化剂，并以硼烷为还原剂，使式(ⅱ)的卤代丁酮被还原成式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物，
步骤三，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的醇羟基发生取代反应，生成式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型手性化合物，
步骤四，向式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物中加入氨的甲醇溶液，使发生成环反应，得到式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，
其中，
式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；
式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I；所述N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺中的卤素为Cl、Br或I；
式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X2代表基团-Cl、-Br或-I；
式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基团-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤一中，式(ⅰ)卤代物是N-甲氧基-N-甲基-4-卤丁酰胺的1～3当量；所述格氏试剂为异丙基溴化镁或异丙基氯化镁；所述有机溶剂A为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤二中，手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，手性催化剂是式(ⅰ)卤代物的0.05～2当量；硼烷是式(ⅰ)卤代物的1～3当量；反应温度为-50-30℃，反应时间为3-24h。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤三中，在缚酸剂的存在下，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物与磺酰氯反应；其中，磺酰氯是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.1-2当量；所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺或吡啶，所述缚酸剂是式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.2～3.5当量。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征是：步骤四中，氨是式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物的1.5～10当量；反应过程在回流操作下进行，且反应温度为70～100℃，反应时间为4～24h。
6.一种手性吡咯烷的合成工艺，包括以下步骤：
(1)使金属镁与作为底物的式(ⅰ)卤代物制成格氏试剂，使N-BOC吡咯烷酮与制得的所述格氏试剂发生偶联，生成式(Ⅱ)的酮化合物，
(2)采用手性催化剂，使式(Ⅱ)的酮化合物被还原成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物，
(3)使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物结构式中的醇羟基与叔丁氧羰基亚胺基发生分子内成环反应，生成式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷，
(4)将式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷溶于有机溶剂B，并加入酸，回流，反应完全后，分离，纯化，得式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，
其中，
式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R1代表基团1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；
式(ⅰ)中X1代表基团-Cl、-Br或-I。
7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是，步骤(2)中，N-BOC吡咯烷酮是式(ⅰ)卤代物的0.3～1当量；反应温度为-50～30℃。
8.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是，步骤(2)采用以下方法实现：
采用手性催化剂，并以硼烷为还原剂，使式(Ⅱ)的酮化合物被还原成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物；
所述手性催化剂为(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷；所述手性催化剂是式(Ⅱ)的酮化合物的0.05～2当量，所述硼烷是式(Ⅱ)的酮化合物的1～3当量。
9.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是，步骤(2)采用以下方法实现：
采用手性有机铑配体或者有机钌配体，使式(Ⅱ)的酮化合物发生Noyori不对称氢化反应，生成式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物；所述手性有机铑配体或者有机钌配体是式(Ⅱ)的酮化合物的0.01-0.1当量。
10.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是：步骤(3)采用下列方法实现：
在有机酸或路易斯酸的存在下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物在脱水剂的作用下，发生成环反应，得到式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；
所述有机酸为对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸有机酸，所述路易斯酸为三氯化铁或三氟化硼乙醚配合物、三氟化硼四氢呋喃配合物、四氯化钛或四氯化锡，所述脱水剂为原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原苯甲酸三甲酯、三氟甲磺酸酐或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
11.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是：步骤(3)采用下列方法实现：
在偶氮类试剂及有机磷试剂的作用下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物结构式的醇羟基与叔丁氧羰基亚胺基发生光延反应而成环，得到式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；
偶氮类试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二甲酯，偶氮类试剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5-3当量；有机磷试剂为三叔丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三丁基膦，有机磷试剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5-3当量。
12.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是：步骤(3)包括以下步骤：
(3-1)：在缚酸剂的存在下，使式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物与磺酰氯反应，得到式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物；其中，磺酰氯是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.1～2当量；所述缚酸剂为碳酸钾、三乙胺或吡啶，所述缚酸剂是式(Ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(Ⅲ-2)的R型手性醇化合物的1.5～2.5当量，
(3-2)：将步骤(3-1)得到的式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物溶于有机溶剂C中，滴加到氢化钠的四氢呋喃溶液，反应完毕后，分离纯化反应产物，得到式(Ⅳ-1)的(R)-N-BOC-吡咯烷或式(Ⅳ-2)的(S)-N-BOC-吡咯烷；其中，氢化钠是式(Ⅵ-1)的S型化合物或式(Ⅵ-2)的R型化合物的1.1～2当量，所述有机溶剂C为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征是：步骤(4)中，反应在回流条件下进行，回流时控温根据不同溶剂在40～90℃，反应2～6h；有机溶剂B为二氯甲烷、甲醇或乙醇，所述酸为盐酸、甲酸或三氟醋酸。
14.一种制备R型手性吡咯烷或S型手性吡咯烷的中间体，其结构式分别如式(J)、式(J′)、式(O)、式(O′)所示：
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