CN1238327A - 羰基化合物的立体选择性还原 - Google Patents

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Abstract

一种通过Meerwein－Ponndorf－Verley(MPV)反应，将羰基化合物立体选择性还原为相应醇的方法。一种优选的起始羰基化合物为酮化合物，其中羰基碳为前手性碳。起始羰基化合物与MPV介体，如异丙氧基铝接触。反应在温和条件，例如温度为约50℃或以下进行，反应时间少于4小时，可以制备出所需光学活性手性醇的过量(约90%—97%或更高)。这种温和的反应条件保留了羰基化合物起始原料中其它不对称中心的光学取向。

Description

羰基化合物的立体选择性还原
在将醛和酮还原为相应的羟基化合物的反应中，Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)反应是一类重要的反应，多数情况下，它通过一种六元环过渡态来进行，在这种过渡态中，还原剂和氧化剂都与金属烷氧化物催化剂的金属中心配位。
习惯上，作为还原反应的介体，铝化合物不使用催化剂量(少于化学计量)，这是因为配位体交换通常太慢。相反，需要化学计量的铝催化剂(De Graauw,C.F.,等(1994),“Meerwein-Ponndorf-Verley还原和Oppenauer氧化：一种联合方法，”合成(10月1日，1994)10:1007-1016)。
同时，习惯上反应中用醇作为氢给予体：
已经用氯化二异丙氧基铝部分替代异丙氧基铝作为介体以加快还原速度(De Graauw等，[1994]同上)。然而，必须使用化学计量的铝化合物。
据报道(De Graauw等，[1994]同上)，为加速反应，还使用了较少量的镧系元素，钐，锆和铪的配合物代替铝化合物作为MPV介体。
这些反应还使用稀土元素的三氟甲磺酸盐代替铝的氧化物做为MPV介体。(Castellani,C.B.,等(1993)，“一些Meerwein-Ponndorf-Verley型还原中的稀土元素三氟甲磺酸盐催化剂，”分子催化杂志(J.Molec.Catalysis)85:65-74.)这篇文章报道，当阳离子尺寸减小和使用弱配位能力的抗衡离子时，反应速率增加。三氟甲磺酸钪在已报道的催化剂中是最好的；然而，这种试剂的高价格阻碍其在商业化规模中的应用。
据报道，在将环己醇氧化为环己酮以及将苯甲醛还原为苯甲醇的反应中，使用略少于化学计量摩尔比(同0.5当量相比)的三氟乙酸(TFA)和其它质子酸(氢氯酸，丙酸以及氟磺酸)能加快反应速率。然而，这种方法在合成中的应用受到限制，因为TFA-铝氧化物混合物是醇醛缩合反应的潜在催化剂(Kow,R.,等[1977]，“质子酸存在下Meerwein-Ponndorf-Verley-Oppenauer反应的加速，”有机化学杂志(J.Org.Chem.)42:826-828)。
据报道，加入化学计量的三氟乙酸可使某些以异丙氧基铝作为介体的MPV还原反应在室温下大约15分钟完成。(Akamanchi,K.G.和Varalakshmy,N.R.[1995]，“异丙氧基铝-TFA，一种大大加速Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)还原的改进催化剂，”四面体通信(Tetrahedron Letters)36:3571-3572)。
该作者还报道使用一摩尔当量的异丙醇可使得室温下在对-硝基苯甲醛(一种高活性醛)还原为相应醇的MPV反应中，异丙氧基铝的摩尔比降低至0.0833以及TFA的摩尔比降低至0.0032。(Akamanchi,K.G.和Varalakshmy,R.N.[1995]，“精确催化(truly Catalytic)的Meerwein-Ponndorf-Verley[MPV]还原，”四面体通信(Tetrahedron Letters),36:5085-5088)。同一篇文章的数据表明酮需要较长的反应时间，例如环己酮需6小时，其它酮需22-24小时。
Akamanchi等的另一篇文章报道，用异丙氧基铝与TFA反应形成的二异丙氧基三氟乙酸铝做为MPV介体，可使各种醛和酮转化为醇的反应在15分钟到24小时的时间范围内完成。醛的还原需一当量该MPV介体，而酮的还原需3-5摩尔当量(Akamanchi,K.G.,等[1997]，“二异丙氧基三氟乙酸铝∶醛酮还原中的一种新型现成的金属烷氧化物类还原剂(Diisopropoxyaluminium Trifluoroacetate:ANew offthe Shelf Metal Alkoxide Type Reducing Agent for Reductionof Aldehydes and ketones，”合成通信(Synlett):371-372)。
以上报道均未讨论用于立体选择性MPV反应的特殊催化剂。
在2-丙醇中曾使用一种手性钐配合物作为室温下芳基烷基酮立体选择性MPV还原的介体。然而，已经证明，还原反应的对映选择性对烷基取代基的尺寸高度敏感。例如，将甲基变为乙基可使对映选择性还原的对映体过量(e.e.)由96％降至73％(Evans,D.A.,等(1993)，“不对称Meerwein-Ponndorf-Verley还原的一种手性含钐催化剂，”美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)115:9800-9801)。
已经用辅助化合物以促进立体选择性还原反应。已经报道了由异丙醇为介体，在手性二醇(4)-(-)-1-苯基-2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇和(4)-(+)-1,1′-联二萘-2,2′-二醇存在下，用三异丙氧基铝进行的苯乙酮不对称还原(Xianming,H.和Kellogg,R.M.[1996]，“在光学纯的1-芳基-2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇存在下的前手性芳香酮的不对称还原和Meerwein-Ponndorf-Verley反应，”Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.115:410-417)。然而，由于手性辅助化合物的高成本使得这类反应成本很昂贵。
在使用二甲基氯化铝情况下，一种具有硫醇部分的手性醇已被用于将α,β-不饱和酮转化为相应的饱和仲醇。然而这种还原所产生的醇具有高度非对映选择性，随后的还原脱硫步骤消耗化学计量当量的手性巯基醇(Nishide,K.,等[1996]“不对称1,7-氢负离子转移：通过一种新型串联Michael加成-Meerwein-Ponndorf-Verley还原的从α,β-不饱和酮到第二醇的高度不对称还原，”美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.(118:13103-13104)。
一种沸石MPV介体已被用于将4-叔丁基环己酮转化为4-叔丁基环己醇的顺式异构体，其立体选择性高于95％。(Creyghton,E.J.,等[1997]，“由沸石BEA催化的立体选择性Meerwein-Ponndorf-Verley和Oppenauer反应，”J.Molec.Catalysis A:Chemical115:457-472。)
美国专利USP.5,523,463和5,591,885报道了在异丙醇溶液中用化学计量或更大量的异丙氧基铝进行的由(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代-丙基)-氨基甲酸甲酯到相应醇的还原反应。其产物，(1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基-丙基)氨基甲酸酯的立体异构体纯度达89％。
在异丙醇中用化学计量或更大量的异丙氧基铝通过MPV反应将[3-氯-2-氧代-(R)-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸甲酯还原为相应的醇，重结晶后，获得产率为75％的异构体纯的(1R,2S)-[3-氯-2-羟基-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸甲酯。而且建议使用低级烷烃类似物和具有其它卤素取代基的类似物，此方法会更有效，并可能获得纯度高达90％的立体异构体。
上述文献的均没有公开或荐议使用催化量，即少于化学计量的异丙氧基铝的MPV反应，以提供前手性酮还原反应的立体选择性。并且，上述参考文献均未讲授或推荐在没有异丙醇或其它醇溶剂或反应物存在下的芳基或硫芳基氨基甲酸酯起始原料的立体选择性MPV反应。还有，上述文献均未公开这种在所需位置产生新手性中心时，保留相邻手性中心的反应。
制备药物中间体和最终产物需要立体选择性和立体定向反应，以得到所需的光学活性醇。使用烷氧基铝进行立体选择性和立体定向MPV反应是可取的。而且更合理的是，从成本和环境的角度看，更需要减少铝化合物的用量以及减少要求处理的所用试剂的量。另外，从成本方面考虑以及为达到最佳的立体选择性或立体定向，需使反应在如下条件实施：即反应温度低于约50℃，优选低于约45℃，经济可行的反应时间，如一到三小时之内，产率高于大约85％，以及所需光学异构体与所不需的异构体比率为95∶5或更高。定义
以下为本文用到的定义和缩略语：
C*表示手性碳原子
“Ac”表示乙酰基。
“Boc”表示叔-丁氧基羰基。
“CBZ”表示苄氧羰基。
“MPV”表示Meerwein-Ponndorf-Verley
“MSA”表示甲磺酸
“TFA”表示三氟乙酸
根据本方法，术语“立体选择性”表示所需光学活性产物对所不需要的光学活性产物的过量。优选此过量高于约80％，即所需光学活性产物与所不需要的光学活性产物的比率高于大约90∶10。
根据本方法，术语“高度立体选择性”表示一种方法，其中所需光学活性产物的过量为90％或更高。最优选的是，该过量至少大约为94-96％。通过选择最适于特定的欲还原的含羰基化合物的MPV和其它试剂，可使立体选择性最佳化。
“羰基化合物”是指任何包含羰基(-C=O)的化合物。在本发明的方法中，将如上所述的位于C-2的C=O基还原为C*-OH时，该碳原子成为“手性碳原子”，即该碳原子与四个不同的取代基相连，由此可产生两种非对映异构的醇，其中所需的非对映体过量。若在羰基化合物中已存在一个手性碳原子，还原将可能产生非对映异构体的混合物。这里所用的术语“对映体过量”是指d,l混合物中一种对映体的过量。优选如果已存在一个手性碳，例如如上所述的C-1，则在醇的形成过程中保留该碳原子的立体化学完整性。
术语“非对映过量”是指包含所需新形成的手性碳和被保留的已存在手性碳的化合物对所不需要的非对映化合物的过量。术语“对映体过量”包括非对映过量，并且用于描述涉及包括一或多个手性碳的化合物的情况，对映体过量特别是指新形成的手性。
羰基化合物到相应醇的“还原”是指将-C=O基转变为-C*-OH基。
这里的“相应的醇”对于“羰基化合物”来说是指发生了由-C=O基到-C*-OH基的还原。
关于本发明的MPV介体，所用“化学计量”是指基于起始羰基化合物摩尔数的摩尔当量。
反应组份互相“接触”是指提供一种介质和/或反应室，其中各反应组份放置在一起互相反应。优选反应组份悬浮或溶解在作为液态介质的载液，例如甲苯，苯，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，四氢呋喃以及其它合适的本领域已知的载体中，其中产物可以容易地纯化，例如所需反应完成后，通过蒸馏来纯化。
“足够制备所需光学活性产物过量的时间”是指足够形成可检测量的所需光学活性产物的时间。在立体选择性和高度立体选择性方法中，可检测量的所需光学活性产物形成先于可检测量的不希望得到的的光学活性产物。优选反应物保持接触的时间能至少足够得到约85％的产率(基于两种光学活性产物)，优选基于两种光学活性产物的产率为大约90％-95％。反应所需时间优选少于4小时，更优选2小时或更少，最优选1小时或更少。
术语“胺基”指伯，仲或叔胺基。
“3-卤代-1-氨基-2-丙酮”指胺基(NH2,-NHR或NR2)连在C-1原子上。本发明的多数3-卤代-1-氨基-2-丙酮在C-1和C-2位置上被烃基取代。
酰胺基乙基酮具有一个酰胺基(R-CO-NR′-)，其中R为烃基，R′为H或R)，该酰胺基与相邻于酮起始原料的羰基的碳原子相连。同样，多数这类酮在C-1和C-2上被取代。
“手性碳”，如本领域所知，是指具有四个不同取代基的碳。包含手性碳的分子以光学活性异构体(包括(S)和(R)构型)存在。
“前手性碳”，如本领域所知，是指与三个不同部分相连，并可通过反应取代其四个键之一而成为手性的碳原子，即如这里描述的酮化合物，羰基的前手性碳与O及两个不同部分相连，通过将羰基还原为相应醇的反应，羰基碳成为手性，即与四个不部分相连。
这里用到的术语“烃基”通常指包含与之相连的氢和任选的其它元素的碳链的有机基团。烃基碳链上的CH2或CH基团以及C原子可以被一种或更多杂原子(即非碳原子)取代。适当的杂原子包括(但不限于)O,S和N原子。术语烃基包括(但不限于)烷基，烯基，炔基，醚，硫醚，氨基烷基，羟烷基，硫烷基，芳基和杂环芳基，混合含有饱和及不饱和键的基团，碳环以及这些基团的组合。该术语还包括直链，支链和环状的结构或它们的组合。烃基可被任意取代。烃基取代包括在一或多个烃基碳上被包含杂原子残基取代的情况。烃基上合适的取代基包括但不限于OH,SH,NH2,COH,CO2H,ORa,SRa,NRaRb,CONRaRb，和卤原子，其中Ra和Rb独立地代表烷基，不饱和烷基或芳基。
术语“烷基”为本领域通常含义，并包括直链，支链和环状烷基。该术语包括，但不限于甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，1,1-二甲基丙基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，2-乙基丁基，1-乙基丁基，1,3-二甲基丁基，正-庚基，5-甲基己基，4-甲基己基，3-甲基己基，2-甲基己基，1-甲基己基，3-乙基戊基，2-乙基戊基，1-乙基戊基，4,4-二甲基戊基，3,3-二甲基戊基，2,2-二甲基戊基，1,1-二甲基戊基，正辛基，6-甲基庚基，5-甲基庚基，4-甲基庚基，3-甲基庚基，2-甲基庚基，1-甲基庚基，1-乙基己基，1-丙基戊基，3-乙基己基，5,5-二甲基己基，4,4-二甲基己基，2,2-二乙基丁基，3,3-二乙基丁基，和1-甲基-1-丙基丁基。烷基可被任意取代。低级烷基为C1-C6烷基并尤其包括甲基，乙基，正丙基，和异丙基。
术语“环烷基”指具有烃环的烷基，尤指包含3至7个碳原子的烃环。包括环上有烷基取代基的那些环烷基。环烷基可以包括直链和支链部分。环烷基包括，但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基。环烷基可被任意取代。
术语“不饱和烷基”通常包括其中一或多个碳-碳单键被转化为碳-碳双键或叁键的烷基。按最通用的含意，该术语包括烯基和炔基。该术语还包括具有多于一个的双键或叁键的基团，或双键和叁键组合的基团。不饱和烷基包括但不限于不饱和直链，支链或环状烷基。不饱和烷基包括，但不限于乙烯基，烯丙基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，己二烯基，庚烯基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，和2-庚炔基。不饱和烷基可被任意取代。
烷基，环烷基和不饱和烷基的取代基包括在一或多个碳上被含杂原子残基取代的取代基。这些基团上适当的取代基包括，但不限于OH,SH,NH2,COH,CO2H,ORc,SRc,NRcRd,CONRcRd和卤素(特别是氯和溴)，其中Rc和Rd独立地代表烷基，不饱和烷基或芳基。优选的烷基和不饱和烷基为具有1到约3个碳原子的低级烷基，烯基和炔基。
这里的术语“芳基”指具有至少一个含共轭π电子体系的环的芳香基，包括但不限于碳环芳基，芳烷基，杂环芳基，联芳基和杂环联芳基，所有这些取代基均可被任意取代。优选的芳基含一或两个芳香环。
这些芳基上有一，二或多个简单取代基的化合物，其性质基本上与本发明的未取代芳基化合物相同，是其相等物，可用相同方法制备。这些芳基的取代基包括，但不限于低级烷基，如甲基，乙基，丁基；卤素，如氯，溴；硝基；硫酸根合；磺酰氧基；羧基；羰基-低级烷氧基，如甲氧甲酰基，乙氧甲酰基；氨基；单和双-低级烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，甲乙氨基；酰氨基，羟基；低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基；以及低级链烷酰氧基，如乙酰氧基。
“碳环芳基”指芳环上原子均为碳原子的芳基，包括但不限于苯基，联苯基和萘基。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基。适当的芳烷基包括苄基，苯乙基和吡啶甲基，并可被任意取代。芳烷基包括具有杂环和碳环芳香残基的基团。
“杂环芳基”指包含至少一个具有1到3个杂原子的芳香杂环的基团，其余原子为碳。适当的杂原子包括，但不限于氧，硫和氮。杂环芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-烷基吡咯并，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并呋喃基，喹啉基和吲哚基，以上所有基团均可被任意取代。
“杂环联芳基”指如下杂环芳基：其苯环上相对于与萘烷或环己烷相连位置的邻、间或对位被杂环芳基取代。杂环联芳基尤其包括那些具有被杂芳环取代的苯基的基团。杂环联芳基中的芳香环可被任意取代。
“联芳基”指如下碳环芳基：其苯环上相对于与萘烷或环己烷相连位置的邻、间或对位被碳环芳基取代。联芳基包括如下：第一个苯基上相对于与萘烷或环己烷结构相连位置的邻、间或对位被第二个苯环取代。优选对位取代。联芳基中的芳香环可被任意取代。
芳基的取代包括其一或多个碳原子上的H原子被非芳基取代，或被取代的也可能是芳环中一或更多杂原子上的H。芳基上适当的取代基包括烷基，不饱和烷基，卤原子，OH,SH,NH2,COH,CO2H,ORe,SRe,NReRf,CONReRf，其中Re和Rf独立地表示烷基，不饱和烷基或芳基。优选的取代基为OH,SH,ORe和SRe，其中Re为低级烷基，即包含1到大约3个碳原子的烷基。其它优选的取代基为卤原子，更优选氯或溴，以及包含1到大约3个碳原子的低级烷基和不饱和低级烷基。取代基包括芳基中芳香环之间的桥基，例如-CO2-,-CO-,-O-,-S-,-NH-,-CH=CH-和-(CH2)l-，其中l为1到大约5的整数，特别是-CH2-。这些具有桥接取代基的芳基包括苯甲酸苯酯。取代基还包括这些残基，例如-(CH2)l-,-O-(CH2)l-或-OCO(CH2)l-，其中l为大约2到7的整数，这种适当的残基将单个芳香环上的两个环原子桥接，例如1,2,3,4-四氢萘基团。而芳基上烷基和不饱和烷基取代基也可被如上描述的取代烷基和不饱和烷基任意取代。
术语“烷氧基”和“硫代烷氧基”(也被称为硫醇基，烷氧基的硫类似物)为通常接受的含意。烷氧基包括，但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，正己氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，1-乙基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，正庚氧基，5-甲基己氧基，4-甲基己氧基，3-甲基己氧基，2-甲基己氧基，1-甲基己氧基，3-乙基戊氧基，2-乙基戊氧基，1-乙基戊氧基，4,4-二甲基戊氧基，3,3-二甲基戊氧基，2,2-二甲基戊氧基，1,1-二甲基戊氧基，正辛氧基，6-甲基庚氧基，5-甲基庚氧基，4-甲基庚氧基，3-甲基庚氧基，2-甲基庚氧基，1-甲基庚氧基，1-乙基己氧基，1-丙基戊氧基，3-乙基己氧基，5,5-二甲基己氧基，4,4-二甲基己氧基，2,2-二乙基丁氧基，3,3-二乙基丁氧基，1-甲基-1-丙基丁氧基，乙氧基甲基，正丙氧基甲基，异丙氧基甲基，仲丁氧基甲基，异丁氧基甲基，(1-乙基丙氧基)甲基，(2-乙基丁氧基)甲基，(1-乙基丁氧基)甲基，(2-乙基戊氧基)甲基，(3-乙基戊氧基)甲基，2-甲氧基乙基，1-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-甲氧基丙基，1-甲氧基丙基，2-乙氧基丙基，3-(正丙氧基)丙基，4-甲氧基丁基，2-甲氧基丁基，4-乙氧基丁基，2-乙氧基丁基，5-乙氧基戊基和6-乙氧基己基。硫代烷氧基包括但不限于如上具体列出的烷氧基的硫类似物。
“任选”或“任选地”表示下面描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包含如下情形：即所述事件或情况发生或不发生。例如，“任选取代的苯基”表示苯基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括未取代苯基和取代的苯基。
这里的“α-氨基酸”包括天然形成和可通过商业途径得到的氨基酸和其外消旋物及其光学异构体。典型的天然和商品化的氨基酸为甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，组氨酸，精氨酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，O-,m-，和p-酪氨酸，色氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，脯氨酸和羟脯氨酸。α-氨基酸的残基为NHCH(R)C(O)-，其中R为α-氨基酸的侧链，脯氨酸和羟脯氨酸除外，其残基分别为-N(CH2-CH2-CH2)CHC(O)和-N(CH-CHOHCH2)CHC(O)-。α-氨基酸的侧链为这里定义的α-氨基酸的α-碳上的残基，其中该残基为，例如，氢(甘氨酸侧链)，甲基(丙氨酸侧链)，或通过亚甲基(-CH2-)与α-碳相连的残基或苯基。
“任选保护的α-氨基酸残基”意为具有任选保护的α-氨基酸侧链的α-氨基酸残基。
“任选保护的α-氨基酸侧链”包括未保护的α-氨基酸侧链，例如甘氨酸的H，丙氨酸的CH3，和丝氨酸的CH2OH；或者如果侧链包含诸如氧，硫或氮的杂原子，这些杂原子可被O-,S-,N-保护基任选地保护。
“O-,S-，或N-保护基”指分别与氧，硫或氮原子相连的基团，这些基团保护氧，硫或氮原子官能团防止发生所不希望的反应，和/或改进与之相连分子的性质(如溶解性，亲油性，生物利用率等)。这些保护基团为本领域所熟知，其中许多描述在以下文献中：“肽”(“peptides”),E.Gross和J.Meienhofer，编著，第3卷，学术出版社(Academic Press),NY(1981)，和“氨基酸化学”，J.P.Greenstein和M.Winitz，第2卷，J.Wiley and Sons,NY(1961)。
在肽的N-端或氨基酸的侧链，保护氨基酸氨基官能团的“N-保护基团”为本领域所熟知。一种为人所知的氨基N-保护基团的示例描述在“肽”中，E.Gross和J.Meienhofer，编著，学术出版社(AcademicPress),NY(1981)，第3卷，第1章；“有机合成中的保护基，”T.W.Greene,J.Wiley and Sons,NY(1981)，第7章；以及“氨基酸化学”，J.P.Greenstein和M.Winitz,J.Wiley and Sons,NY(1961)，第2卷，885-924页；其它的(不太为人熟知的)N-保护基包括甲氧基琥珀酰基(CH3-OCOCH2-CH2-CO-)，羟基琥珀酰基(HOOCCH2CH2CO)，对-甲氧羰基苯甲酰基(P-CH3-O-C6H4-CO-)，对-苯磺酰胺基羰基-苯甲酰基，(P-C6H5-SO2-NHCO-C6H4-CO-)，和2-(1-金刚烷基)-乙氧羰基。
通常，这些N-保护基可被分为5类：N-酰基，N-烷氧羰基，N-芳甲氧羰基，N-芳甲基，和N-芳基磺酰基。N-酰基保护基为低级烷羰基，三氟乙酰基，甲氧基琥珀酰基(CH2-OCOCH2-CH2-CO-)，羟基琥珀酰基(HOOC-CH2-CH2-CO-)或在苯环上被对-甲氧羰基，对-苯磺酰氨基羰基(P-C6H5-SO2NHCO-)，对-甲氧基，或对-硝基任选取代的苯基羰基(苯甲酰基)。N-烷氧羰基保护基为低级烷氧羰基或1-(1-金刚烷基)乙氧羰基。N-芳甲氧羰基保护基为9-芴甲氧羰基(Fmoc)；或芳环上可被对-甲氧基，对-硝基，对-氯或O-(N,N-二甲基-羧酰胺基)任选取代的苄氧羰基。N-芳甲基保护基为苄基，它可在芳环上被对-甲氧基，对-硝基，或对-氯任选取代。N-芳基磺酰基保护基为苯磺酰基，它可在芳环上被对-甲基(“对甲苯磺酰基)或对-甲氧基任选取代。
保护精氨酸侧链上胍官能团的“N-保护基团”为本领域所熟知，并描述在以下文献中，“肽”，第3卷，60-70页和“氨基酸化学，”第2卷，1068-1077页，如前所述。这些基团中包括硝基，对-甲苯磺酰基，对-甲氧基苯磺酰基，CBZ和Boc N-保护基团。
保护组氨酸侧链上咪唑官能团的“N-保护基团”为本领域所熟知，并描述在以下文献中，“肽”，第3卷，70-80页，和“氨基酸化学”，第2卷，1060-1068页，如前所述。这些基团中包括苄基，三苯甲基(trityl),2,4-二硝基苯基，对-甲苯磺酰基，苯甲酰基，和CBZ N-保护基团。
保护色氨酸侧链上吲哚官能团的“N-保护基团”为本领域所知，并在“肽，”第3卷，82-84页(如前所述)中得到描述，包括甲酰基和CBZ N-保护基。
保护氨基酸侧链上羟基官能团的“O-保护基”为本领域所知，并被以下文献描述，“肽”，第3卷，169-201页，和“氨基酸化学”，第2卷，1050-1056页(如前所述)。对于脂族羟基官能团，适当的O-保护基包括苄基，叔丁基和甲基。对于芳族羟基，适当的O-保护基包括苄基，叔丁基，甲基，CBZ和甲苯磺酰基。
保护氨基酸侧链上羧基官能团的“O-保护基”为本领域所熟知，并在如前所述的“肽”，第3卷，101-135页中被描述，包括甲基，乙基，叔丁基和苄基。
保护氨基酸侧链上硫羟基官能团的“S-保护基”为本领域所知，并在以下文献中被描述，“肽”，第3卷，137-167页和“氨基酸化学”，1077-1092页，如前所述。它们包括甲基，叔丁基，苄基，对-甲氧基苯甲基，乙氨基-羰基和CBZ基。
本发明提供一种立体选择性还原的方法，用于将一系列羰基化合物还原为相应的光学活性醇。该方法对制备蛋白酶抑制剂的中间体合成特别有用，例如那些对治疗HIV有用的抑制剂，如噻喹努佛(Saquinaviv)和纳芬努佛(nelfinavir)。
本方法包括将包含具有手性中心和前手性碳原子的羰基化合物与一种Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)介体相接触，在大约50℃或更低温度下，经过足够的时间，一般少于4小时，得到所需光学活性醇的过量。
在一个对制备噻喹努佛中间体特别有用的实施方案中，该方法包括：
(a)提供一种包含羰基部分和手性碳原子的羰基化合物。
(b)将所述羰基化合物和氢给予体，例如异丙醇与一种Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)介体，例如异丙氧基铝相接触，介体用量为等于或优选少于化学计量，即基于起始羰基化合物用量等于或优选少于一摩尔当量。
(c)在约50℃或以下，优选约42℃或以下，将所述羰基化合物，MPV介体和氢给予体保持接触一段时间，优选大约四小时或更短，更优选约二小时或更短，使得足够产生所需光学活性醇的过量，对映体过量优选至少约80％，即大约为90∶10的比例。
在另一个对制备纳芬努佛中间体特别有用的实施方案中，该方法包括：
(1)提供一种包含羰基和手性碳原子的羰基化合物；
(2)在没有醇反应物存在下，优选在非极性溶剂中，将所述羰基化合物与一种化学计量或更大量的MPV介体相接触；以及
(3)在约50℃或以下，优选约42℃或以下，更优选约25℃或以下，最优选约10℃或以下，将所述羰基化合物与MPV介体保持接触一段时间，优选约4小时或更短，更优选2小时或更短，使得足够产生所需光学活性醇的过量，对映体过量优选至少为约80％，即大约为90∶10，优选约97∶3的比例。
此实施方案对易于分解的羰基化合物特别有用，醇溶剂或反应物的不存在有利于防止这种分解。
所需光学活性醇可以通过色谱分离，结晶或其它本领域公知的方法从包含有任何所不需要的对映体和/或非对映异构体的反应组分中纯化出来。
在MPV反应中，氢给予体在羰基化合物还原的同时被氧化。通常通过将氢给予体的氧化产物除去，以使反应平衡向有利于羰基化合物还原为相应醇的方向移动(在一个优选的实施方案中，异丙醇为氢给予体，丙酮，例如可通过蒸馏被除去)；然而，在本方法中，无需将氢给予体的氧化产物除去，即可获得好的产率。
羰基化合物可以是任何含羰基并且不具有干扰所需MPV反应的结构的化合物。可能干扰该反应的结构包括其它羰基，或未保护的硫或氮基团，它们可能与氢给予体竞争质子。如果这类可能参与竞争的官能团存在，这些官能团可以通过任何本领域的常用方法加以保护(将在以下详述)，包括在MPV反应中使用保护基团，并且如果需要，可随后将这些保护基除去。
起始原料优选为酮，更优选以3-卤代-1-氨基-2-丙酮为中心(Core)，在丙基第一个碳原子(C-1)上具有氨基取代基，在第二个碳原子位置(C-2)具有羰基官能团。还优选大体积的疏水基(即，如以下所述被任选取代的一个或多个芳香环)通过插入的低级烷基与丙基的第一个碳原子(C-1)相连。卤原子可与C-3直接相连或通过插入的低级烷基与羰基相连。其它取代基也可以连在C-1或C-3上，只要它们和如上讨论的MPV反应不发生冲突。
这里提及的氢给予体为任何能为还原反应提供氢的化合物，如醇，特别是易被氧化的伯醇或仲醇。优选的氢给予体为C1-6醇，如乙醇，异丙醇，异冰片，2-丁醇或2-甲基-1-丁醇。最优选的氢给予体是异丙醇。优选氢给予体的用量大于化学计量，如优选约为基于起始酮的5摩尔当量。
Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)反应介体是任何为本领域所知，能介导此反应的介体。这些介体包括铝化合物，例如异丙氧基铝，叔丁氧基铝，苯氧基铝，仲丁氧基铝，以及其它为本领域所知的这类介体，上述铝化合物的盐，如二异丙氧基甲磺酸铝，二异丙氧基三氟乙酸铝等。其它能介导该还原反应的金属烷氧化物包括镧系金属的烷氧化物，如烷氧基钐，烷氧基钆，以及锆和铪配合物。这里使用的MPV介体优选异丙氧基铝。术语“异丙氧基铝”包括二-和三-异丙氧基铝，相应的二异丙氧基氯化铝，及其与酸形成的盐，优选甲磺酸盐。同样，这里描述的其它铝化合物也包括“二-”和“三-”形式。在一个优选的实施方案中，基于起始羰基化合物的用量，MPV介体用量大约为0.5当量，作为氢给予体的异丙醇至少为约二倍化学计量。对于不太稳定的羰基起始原料，例如在与前手性羰基碳相邻的碳上具有芳硫基取代基和/或其它不稳定芳基的起始原料，优选反应在没有醇反应物或溶剂，如异丙醇存在下进行，MPV介体的用量等于或大于化学计量。
使用氢给予体和用量少于化学计量的MPV介体的MPV还原优选在强酸存在下进行。该强酸可以是任何为本领域所知的强酸。强酸在这里定义为其Pka值小于2的酸。这里优选甲磺酸，三氟乙酸(TFA)，三氟甲磺酸和全氟亚乙基二磺酸(perfluroethylenesulfonicacid)。更优选甲磺酸，乙磺酸或其它C1-5烷基磺酸，最优选甲磺酸。作为比TFA强的酸，甲磺酸的用量可以少于TFA，优选少于化学计量。酸的用量应足够保证有效的转化，优选其用量为羰基化合物的0.5当量。在一些实施方案中，在与羰基化合物起始原料接触前，先将MPV介体与酸预反应，形成复合物。这种情况下，MPV介体可以是酸的盐或复合物，例如异丙氧基甲磺酸铝。
不使用醇反应物或溶剂的MPV反应优选在没有强酸存在，并在非质子溶剂，如甲苯中实施。优选反应中不使用己烷，还优选不使用酸。
本发明的MPV反应充分，根据所需光学活性异构体对起始羰基化合物用量的百分比计算，其产率通常大于约85％，一般大于约95％。最优选起始羰基化合物的1％或更少未反应。
在一个优选的实施方案中，与羰基化合物起始原料的羰基部分相邻的碳原子，如上定义为C-1，是一个手性碳原子。同样在优选的实施方案中，该化合物为卤代烷，优选为氯代烷，氯原子位于C-3上。本方法特别适合起始原料中C-1的手性原子取向的保留，因其反应条件相对温合。
在一个优选的实施方案中，一个被保护的氨基(-NHR或-NR2)与起始原料的手性碳原子(C-1)相连，即起始原料为1-氨基-2-丙酮。
另一类羰基化合物起始原料选自具有如下结构的丙酮。
Figure A9910832800191
其中*表示手性碳原子；R1和R2可以是对反应没有不利影响的任何取代基，并且独立地为烃基；X为Cl,F,Br或I，优选Cl, R2优选为疏水性残基，优选烷基，芳基，芳硫基，芳烷基或芳硫基烷基。
一类优选的羰基化合物起始原料为如下所示的酮：
Figure A9910832800192
其中*,R2和X如上所述，R3为烃基。本发明的另一类优选的羰基化合物起始原料为下式所示的化合物：
其中*和X定义如上；
m为0,1或2；
Z为H,N-保护基，或取代的链烷酰基或芳酰基；
Y独立地为任选被保护的α-氨基酸残基；并且
R2为芳硫基，芳硫基烷基或任选被保护的α-氨基酸侧链。
这类侧链可以是，如H(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，苯基(苯基甘氨酸)，苄基(苯丙氨酸)，异丙基(缬氨酸)，2-丁基(异亮氨酸)，甲硫基乙基(蛋氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，或羟乙基(苏氨酸)。可以将含有如羟基，氨基或羧基的氨基酸反应性侧链保护起来。
本发明另一类优选的起始原料为下式所示的化合物：
Figure A9910832800201
X=卤原子P=N-保护基
羰基化合物起始原料最优选为[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯或[3-氯-2-氧代-(R)-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。
制备噻喹努佛关键中间体需将[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯还原为(1S,2S)-[3-氯-2-羟基-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯。本发明的方法是高度立体选择性的，所需对映体相对不需要的(1S,2R)-[3-氯-2-羟基-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯的对映体过量至少为90％，即(1S,2S)产物对(1S,2R)产物的比率至少为约95∶5，对映体过量优选为约92％-94％或更高，即(1S,2S)对(1S,2R)的比率至少为大约96∶4-97∶3或更高。
制备纳芬努佛的关键中间体需将[3-氯-2-氧代-(R)-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯还原为(1R,2S)-[3-氯-2-羟基-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。
在噻喹努佛羰基化合物中间体的转化中，即从[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]氨基甲酸甲酯到相应的醇，起始羰基化合物与氢给予体接触，优选将一定量的起始羰基化合物悬浮在载液，优选甲苯中，溶剂比例为约6∶1到约8∶1。羰基化合物在载液中浓度越大，生产量越高。
向形成的淤浆中加入MPV载体，优选加入仲丁氧基铝或异丙氧基铝，相对于起始酮其用量少于化学计量，优选约0.3到约0.7摩尔当量，最优选约0.5摩尔当量。可以使用更大量的MPV介体；然而，这将造成浪费，需将用量减至最少。MPV介体用量显著减少，如0.1当量或更少，将导致反应速率明显降低。
还要加入氢给予体，优选加入大于化学计量的异丙醇，相对于起始酮，其用量优选为大约2至7当量，更优选大约5至6当量。如果没有副作用，可以加入更大量的氢给予体。也可以加入较少量的氢给予体，然而，如果用量少于约三当量，反应速率将会显著降低。
优选将反应混合物冷却以使温和放热反应降至最小程度，其温度优选约0℃至15℃，并将酸，优选甲磺酸，加入到反应混合物中。相对于起始酮，酸用量优选至少约0.5当量。酸的用量也可以多于0.5当量，但不超过引起反应物和产物分解的量，这样可以加快反应速率；然而为降低试剂成本，酸用量优选0.5当量或更少。也可以使用少于约0.5当量的酸，其下限为反应速率降至所要求的产率不能在少于3或4个小时之内达到的程度的量，所有这些可以由本领域的技术人员容易地确定，而不需要特别的试验。
然后，优选将反应混合物加热至室温以上，优选约38到42℃之间，并优选不高于50℃。较高的温度可能导致酮底物的分解，杂质的形成以及立体选择性的降低。温度过低会减慢反应，例如在大约30℃到室温下，反应进行得相当好，其光学纯度很高，但反应时间比在较高温度下的时间长大约3至6小时。
优选在以上讨论的最佳温度下，将反应物保持接触，直至产生所需量的所选光学活性醇。可以在反应不同程度点取样并分析，如通过HPLC，以确定起始原料的剩余量。一般反应一或二小时后，起始原料剩余量少于1％。
然后将反应混合物冷却，例如至15±5℃，以使反应的放热效应最小。然后加入酸，例如盐酸水溶液，将混合物pH值调至大约3，使MPV介体离解。这将防止进一步的副反应。然后除去载液，如通过蒸发或减压蒸馏。可加入另外的氢给予体，从而有助于除去载液，可以重复该步骤，直到通过气相色谱测得的载液残余量最少，例如少于约5％。
然后可以将反应产物纯化，例如，优选用稀盐酸或其它适当的酸，将反应产物进一步酸化至pH为大约1，然后加热至大约50～55℃，以使产物溶解，再通过蒸馏，使产物结晶。可通过冷却以促进结晶，然后分离产物，如通过过滤。用氢给予体和水洗涤产物，产物也可以干燥以完成整个操作。
为转化纳芬努佛羰基化合物中间体，即将[3-氯-2-氧代-(R)-1-苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯转化为相应的醇，需在5-10℃及氮气下，在甲苯中将起始羰基化合物与MPV介体，优选仲丁氧基铝或叔丁氧基铝(摩尔比优选为1或更多，如最高约1.1)互相接触。反应中优选不存在四氢呋喃(THF)和水或醇，或者其含量低于0.5％，优选水和醇的含量少于0.05％。还优选反应混合物中没有己烷。
作为一个替代的方法，可以通过如下方法将[3-氯-2-氧代-(R)-1-苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯转化为相应的醇，即在一种载液，优选甲苯中，将起始羰基化合物与MPV介体(优选异丙氧基铝)互相接触。反应混合物优选冷却至大约10℃，再将酸，优选甲磺酸，加入到其中。反应混合物加热至约40℃，保持约60分钟，然后冷却至25℃，直到残余的酮不足1％。然后将反应中止，再按上述步骤进行后处理。
在10℃下，经过大约2至3小时，反应进行完全(未反应的起始原料少于约1％)。然后可将反应混合物加热至约65℃并保持一段时间，直到达到均一，然后移去水层，再将有机物蒸除。然后可以加入己烷，形成约40％的己烷/甲苯混合物，冷却该混合物以形成结晶产物。该方法得到92％的产率，所需与非所需的非对映体的比率为97∶3。
使用本发明的方法，基于羰基化合物起始原料可获得的可重复产率为90-92％的所需光学活性异构体，所需与非所需的光学活性产物的比率为大约96∶5-97∶3或者更高。
本发明将由以下实施例进一步说明。实施例1
将起始原料[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯，按照溶剂比为6∶1到8∶1，悬浮于甲苯中。向所得淤浆中加入0.5当量的异丙氧基铝和6-7当量的异丙醇。将该反应混合物冷却至10℃，并加入甲磺酸(0.5当量)，将反应容器的温度保持在10-15℃之间。然后将淤浆加热至40±2℃并在该温度下保持30分钟。分析反应混合物(此阶段为均相)中的氯甲基酮剩余量。反应再继续进行30分钟，并再次取样并分析混合物。由HPLC测定的起始羰基化合物残余量少于1％。然后将物料温度冷却至约20-25℃。
然后用足够的盐酸将淤浆酸化至pH值为3，使铝化合物解离，将混合物汽提(strip)为稠浆以除去大部分甲苯。混合物用与减压蒸馏除去的甲苯/水混合物等量的异丙醇稀释，然后再次汽提为稠浆，再用与减压蒸馏除去的混合物等量的异丙醇稀释，此阶段，由气相色谱测定的淤浆中甲苯残余量少于5％。
蒸馏后，混合物用稀盐酸酸化至pH值为1，得到(在50-55℃用水稀释后)所需产物的晶体淤浆。该淤浆冷却至24-28℃，通过过滤分离产物。湿的滤饼先用20％异丙醇水溶液洗涤，再用水洗涤，在60℃下真空干燥至恒重。
所需产物，(1S,2S)-[3-氯-2-羟基-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯，按羰基化合物起始原料计，得到87-90％的可重复产率。还原反应的粗产物立体选择性为94∶6到95∶5(S,S对S,R)实施例2
将5mmol(1.27g)的[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯加入到甲苯(25ml)中，得到20∶1的溶液。再加入1当量的异丙醇和0.1当量的异丙氧基铝。混合物冷却至0-5℃，再加入0.08当量的甲磺酸。所得淤浆加热至室温，并搅拌36-40小时。氯代酮在甲苯中的溶解性很差。16小时后，由面积归一化HPLC测定的相应醇的转化率为24％。还原的立体选择性为93∶7(S,S对S,R)。实施例3
用实施例1和2的反应物，测定不同的温度、时间和溶剂比条件对反应的影响。结果示于表1。结果表明，虽然较低温度给出较好的光学纯度，但长时间反应后，仍有大量的起始羰基化合物(酮)未反应，所以温度为40℃通常好于30℃。溶剂比为6∶1时，反应进行很好；然而提高溶剂比例可改进反应的搅拌状况以并有利于反应物在容器间的转移。
                                  表1
   酮(g)     甲苯(ml)   温度(□C)   溶剂比  反应时间(hr)    对映体过量(％)     剩余酮(％)
  3.835     30.6    40    8∶1     1.0     92％     0.9
  3.825     23.0    30    6∶1     6.0     94％     2.3
  21.20     127.0    40    6∶1     1.5     93％     0.93
  42.4     424.0    40    10∶1     1.0     92％     0.87
  31.8     189.0    40    6∶1     1.0     93％     0.72
实施例4
上述实施例的反应中可用的起始原料在用异丙醇稀释时，可含有16-17％的己烷和约1-2％的THF。为此，进行了测试，以确定这些杂质对该反应的影响。结果示于表2，结果表明这些杂质对反应没有不利影响。
                              表2
    酮(g)    己烷(ml)   四氢呋喃(ml)    温度(□C)  反应时间(hr)  对映体过量(％)   剩余酮(％)
   3.835    6.22    0.37     40     1.5    93％    0.61
   3.825    6.22    0.00     50     1.0    93％    0.88
实施例5
用20-50g起始原料进行放大实验，结果示于表3。
                     表3
    酮(g)    产率(％)    (S,R)(％)     (S,S)(％)  还原时间(hr)  粗品的对映体过量(％) 残余起始原料(％)
   21.2    89.9    0.09     99.15     1.5     93％     0.93
   42.4    88.7    0.07     99.17     1.0     92％     0.87
   31.8    88.8    0.05     99.57     1.0     93％     0.72
在所有情况下，产率均很好并且(S,R)含量在正常范围内。表3中第一个实验(S,R)的高含量是由于该批物料的过度气提(overstripping)导致异丙醇与水的比例(约22％)比正常值低。正常的异丙醇与水的比例在30∶70范围内，并在2％上下变动。相对最好的先有技术的88-90％对映体过量，粗反应阶段的光学纯度大大提高到92-93％。噁唑烷酮(oxazolidinone)和其它杂质含量继续降低。实施例6
使用实施例1的起始原料和方法，用0.5当量的三正丁氧基铝，三仲丁氧基铝，或三叔丁氧基铝代替实施例1中使用的异丙氧基铝催化剂。比较各种化合物与异丙氧基铝在30分钟到4小时的S,S异构体产率，结果示于表4。表4
使用0.5当量不同催化剂的S,S异构体产率
    催化剂                       时间(分钟)
   0    30    60    90    120    180    240
三异丙氧基铝    0   87.3   93.8   94.6   95.1   94.3   94.2
三丁氧基铝    0   11.57   19.66   26.2   31.78   41.23   46.9
仲丁氧基铝    0   93.21   95.61   95.42   94.71   94.04   94.68
叔丁氧基铝    0   88.8   93.92   94.51   94.34   94.02   93.5
实施例7
向装有冷凝管，惰气系统，加热板，温控系统和机械搅拌的250ml圆底三口烧瓶内加入4.20g(16.4mmol)实施例1的起始原料，7.0ml(约6-7当量)的异丙醇和2.0g(0.5当量，8.2mmol)的溶于40ml甲苯中的三仲丁氧基铝，。混合物冷却至10-15℃，加入0.5ml(8.2mmol,0.5当量)的甲磺酸。将混合物加热至40℃约30分钟，这时反应混合物呈均相。温度保持在40±2℃，直到剩余的起始原料少于1％(约0.75到1.0小时)。对反应混合物的HPLC分析表明，还原选择性最终给出95.21％(S,S-异构体)和3.01％(S,R-异构体)，给出94.8％的对映体过量。噁唑烷酮副产物的含量为0.86％。实施例8
在氮气氛下，向1升的三颈套层装置中加入117.4mM(28.9g,1.05当量)三仲丁氧基铝和150ml(3.7体积)甲苯，混合物在氮气下搅拌冷却至5℃以下。于175ml甲苯(4.3体积)中，将固体[3-氯-2-氧代-(R)-1-苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯制成淤浆，一次加入到反应器中(历时约5分钟)。混合物用时30分钟升至10℃，并在该温度下保持至反应完全。反应混合物总体积为440ml(10.8体积)。2.0-3.0小时的总反应时间后，未反应的起始原料少于1％。
然后将混合物冷却至5℃，在30分钟内缓慢加入70ml 25％HCl(在大约一小时内因放热温度由5-12℃升至65℃)，同时激烈搅拌至成为均相。总体积为575ml(14.2体积)。在65℃下移去水层。有机相在60-65℃用75ml水洗涤一次，并在分离前于60-65℃激烈搅拌5分钟。减压蒸除3体积(120ml)馏出液(蒸馏时间30分钟，150mmHg下，蒸馏头温度为50-55℃，反应容器温度(pot temperature)65℃)。将混合物保持在65～68℃，用1小时加入3.7体积(150ml)己烷，形成40％的己烷/甲苯混合物，同时反应容器温度保持在65℃。加完己烷后，混合物在65-66℃保持1小时，然后按20度每小时的速度从65-60℃冷却。之后混合物在5℃下保持1小时(总结晶时间为4-6小时)。混合物在25℃下过滤，并用4体积的1∶1甲苯/己烷协助过滤。用4-5体积的己烷洗涤温滤饼(总过滤时间15-30分钟)。固体在40℃的氮气流中减压(150mmHg)干燥4小时。
通过这种方法，得到产率为92％的纯度极高(＞98.8％)的1R,2S)-[3-氯-2-羟基-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。粗还原混合物中所需非对映体的选择性大于97.0∶3∶0。损失在母液中的氯代醇少于1.5％。母液中所需非对映体与非所需的非对映体比率为2∶5。还原反应中，溶剂体积成功地减少了20％，因酸终止减少了60％。
粘稠的悬浮液使其在酸终止过程中不能很好的搅拌。在相分离前加热时，悬浮液在30℃被破坏。蒸馏结束前，发现一些固体氯代醇沉淀出来。然而，在67℃下激烈搅拌30分钟又恢复为均相溶液。加入约20％的己烷后，开始出现结晶。实施例9
使用与实施例8的MPV试剂叔丁氧基铝不同的还原剂，重复实施例8的步骤。其结果，示于表5，表明了MPV试剂在获得高立体选择结果上的优越性--(1R,2S)∶(1R,2R)=97∶3。实施例10
使用各种MPV试剂和不同溶剂，重复实施例8的步骤，结果如以下表6所示，表明使用非极性溶剂获得了优异的立体选择性。实施例11
使用各种不同的MPV试剂和酸，重复实施例8的步骤。结果示于表7，表明甲磺酸和异丙氧基铝在加入起始原料前预混，获得了高达98.0∶2.0的立体选择性。
通过以上说明，本领域的技术人员可以很清楚的了解各种不同的实施方案。例如，本发明参照噻喹努佛和纳芬努佛中间体的立体选择性制备进行了阐述。本领域的技术人员可以容易地明白，不需要特别的试验，使用很小的可探知的改变，即可通过类似反应立体选择性地制备出许多其它蛋白酶抑制剂的中间体和其它化合物。这些改变也在本发明的范围和精神实质之内。
表5
  表值     试剂       溶剂    Δ℃    R,S∶R,R     时间   转化率
    1     NaBH4     THF/MeOH     25     60∶40     0.1h    ＞99％
    2     Bu4NBH4       甲苯     -78     72∶28     0.5h    ＞99％
    3     Me4NBH4       甲苯     -78     67∶33     0.5h    ＞99％
    4     Li-9-BBNhydride*   甲苯/四氢呋喃     -78     71∶29     0.1h    ＞99％
5 **       甲苯     -78     67∶33     0.5h    ＞99％
    6     DIBAL-H***       甲苯     -78     46∶54     0.2h    ＞99％
    7     LiAlH4       甲苯     -78     50∶50     1.0h    99％
    8     Al(仲-BuO)3       甲苯     10     97∶3     2.0h    ＞99％
*氢化9-硼杂双环[3.3.1]壬烷锂**氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠***氢化二异丁基铝表6
  表值     试剂/量(eq.)     溶剂 Δ℃ R,S∶R,R 时间 转化率
   1     Al(IprO)3,1.00     IPrOH     60     90∶10     3h     ＞99％
   2     Al(IprO)3,1.03     甲苯     25     92.7∶7.3     24h     95％
   3     Al(仲-BuO)3,1.04     甲苯     25     96.0∶4.0     1h     ＞99％
   4     Al(仲-BuO)3,1.00     甲苯     10     97.0∶3.0     2h     ＞99％
5 Al(仲-BuO)3,1.04     1∶1甲苯/己烷 25 97.0∶3.0 2.5h ＞99％
   6     Al(仲-BuO)3,1.05     THF     25     86∶14     4h     ＞99％
   7     Al(仲-BuO)3,1.00    2-丁醇     25     92.1∶7.9     1h     ＞99％
   8     Al(仲-BuO)3,1.05    CH3CN     25     92.0∶8.0     1h     ＞99％
   9     Al(仲-BuO)3,1.03    CH2Cl2     25     95.4∶3.6     1h     99％
   10     Al(仲-BuO)3,1.02    MTBE     25     93.5∶6.5     2.5h     ＞99％
   11     Zr(IPrO)4IPA,1.05     甲苯     25     86.5∶13.5     24h     53％
MTBE=甲基叔丁基醚表7
  表值     试剂/量(eq.)      酸/量(eq.)    Δ℃     R,S∶R,R    时间   转化率
   1    Al(IprO)3,1.03     MSA/0.99   10-25     97.0∶3.0     4h     ＞99％
   2    Al(IPrO)3,1.10     MSA/1.00     40     96.3∶3.7     ＜2h     ＞99％
   3*    Al(IprO)3,1.40     MSA/1.30     25     98.0∶2.0     8h     ＞99％
   4    Al(IprO)3,1.02     MSA/0.50   10-25     96.0∶4.0     4h     ＞99％
   5    Al(IprO)3,1.00     HOT**/1.00     25     85.0∶15.0     5h     55％
   6    Al(IPrO)3,1.03     TFA/1.01     25     77.0∶23.0     12h     ＞99％
   7    Al(IprO)3,1.00     TCA***/1.00     25     79.0∶21.0     24h     90％
   8    Al(仲-BuO)3,1.04     MSA/1.00   10-25     96.8∶3.2     2h     ＞99％
   9    Al(仲-BuO)3,1.03     HOAc/0.99    25     94.0∶6.0     17h     37％
   10    Al(仲-BuO)3,1.05     (+)Camp****/1.04    25     84.0∶16.0     17h     91％
   11    Zr(IPrO)4IPA,1.02     MSA/1.00    25     95.1∶4.9     24h     99％
*加入酮前将MSA和Al(IprO)3预混。**三氟甲磺酸。***三氯乙酸****樟脑磺酸。

Claims (16)

1．一种将羰基化合物立体选择性还原为相应的具有光学活性的醇的方法，该方法包括将含手性中心和具有前手性碳原子的羰基的化合物与Meerwein-Ponndorf-Verley(MPV)介体在约50℃或以下，接触足够的时间，通常少于4小时，从而得到所需光学活性醇的过量。
2．根据权利要求1的方法，其中所述MPV介体的用量少于化学计量，并且加入大约至少两倍化学计量的氢给予体。
3．根据权利要求1或2的方法，其特征在于它是在强酸存在下进行的。
4．根据权利要求3的方法，其中所述酸选自三氟乙酸，对甲苯磺酸，C1-5烷基磺酸，例如甲磺酸或三氟甲磺酸。
5．根据权利要求1-4的方法，其中所述MPV介体选自异丙氧基铝，叔丁氧基铝，苯氧基铝和仲丁氧基铝。
6．根据权利要求5的方法，其中所述MPV介体为仲丁氧基铝或异丙氧基铝。
7．根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述氢给予体为一种醇。
8．根据权利要求7的方法，其中所述醇为异丙醇。
9．根据权利要求1的方法，其中所述MPV介体的用量为化学计量或更多，并且所述方法是在不存在醇溶剂或反应物条件下进行的。
10．根据权利要求1-9任一项的方法，其中所述羰基化合物包含一个与所述羰基的前手性碳原子相邻的手性碳原子。
11．根据权利要求10的方法，其中所述羰基化合物选自由下式表示的化合物：
其中R1和R2独立地为烃基；
X为Cl,F,Br或I并且
*表示手性碳原子。
12．根据权利要求11的方法，其中R1为烃基-CO-NH-；并且所述星号，R2和X如上定义。
13．根据权利要求11或12的方法，其中R2为烷基，芳基，芳烷基，芳硫基或芳硫基烷基。
14．根据权利要求11的方法，其中R1为
      Z——(Y)m——NH——
其中m为0,1或2；
Z为H或N-保护基；
Y独立地为任选被保护的α-氨基酸残基；并且
R2为芳硫基，芳硫基烷基或任选被保护的α-氨基酸侧链。
15．根据权利要求1-14任一项的方法，其中所述羰基化合物为[3-氯-2-氧代-(S)-1-(苄基)-丙基]-氨基甲酸甲酯。
16．根据权利要求1-14任一项的方法，其中所述的羰基化合物为[3-氯-2-氧代-(R)-1-(苯硫基甲基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。
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