CN104945319A - 一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 - Google Patents
一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104945319A CN104945319A CN201510150071.4A CN201510150071A CN104945319A CN 104945319 A CN104945319 A CN 104945319A CN 201510150071 A CN201510150071 A CN 201510150071A CN 104945319 A CN104945319 A CN 104945319A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvate
- compound
- formula
- salt
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Quinolinone alkaloid compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 Cc(c(*)c1C(C2)c3ccccc3)ccc1NC2=O Chemical compound Cc(c(*)c1C(C2)c3ccccc3)ccc1NC2=O 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUJVJXZGYKDWGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UUJVJXZGYKDWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPOIISJTLIQOV-AATRIKPKSA-N CC/C=C(\CC)/N Chemical compound CC/C=C(\CC)/N LTPOIISJTLIQOV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XJNIQSWIQVDLJK-GMTAPVOTSA-N C[C@H](C[C@@](C)(CC1)C(C)=C)[C@@H]1O Chemical compound C[C@H](C[C@@](C)(CC1)C(C)=C)[C@@H]1O XJNIQSWIQVDLJK-GMTAPVOTSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical class ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 231100001134 median toxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005003 perfluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用，具体涉及式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物及其作为抗病毒剂的应用。本发明提供的喹啉酮生物碱类化合物具有高效、低毒的特点，具有被开发为抗病毒药物的潜力，尤其是可用于预防和/或治疗RSV感染引起的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹啉酮生物碱类化合物及其制备方法，本发明还涉及上述喹啉酮生物碱类化合物在制备抗病毒药物中的应用。特别是涉及一种对副粘病毒科的呼吸道合胞病毒(RSV)具有极强的抑制活性的喹啉酮生物碱类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus pneumonia，简称合胞病毒，RSV，也属副粘病毒科)，是一种RNA病毒，属副粘病毒科。RSV感染会引发肺炎和多种下呼吸道疾病，每年全世界至少有300万婴幼儿因为RSV病毒感染而入院，其中至少有16万人死亡，因此RSV也被称为儿童杀手(Science,2013,342,546-547)。目前没有可应用于临床的疫苗，利巴韦林(三氮唑核苷)是唯一应用于临床的化学治疗药物(J.Med.Chem.2008,51,875–896)。综上所述，开发预防和/或治疗RSV感染引起的疾病的药物成为当务之急。
发明内容
本发明提供一种式I-2结构的喹啉酮生物碱类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I-2化合物具有如下结构：
其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C7-C10芳基烷基，“-----”表示单键或不存在；所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基中的一个或两个取代，氨基酸中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。
本文中所述“烷基”优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；“卤代烷基”优选三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、全氟丁基；“烷基酰基”优选乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基；“卤代烷基酰基”优选氯乙酰基、溴乙酰基；“烯基”优选烯丙基、丙烯基、丁-2-烯基；“环烷基”优选环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基；“环烷基酰基”优选环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基；“芳基烷基”优选苄基、苯基乙基；“卤素”优选氟、氯、溴、碘。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Saltselection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。无机或有机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸等。
本发明中术语“溶剂化物”是指本发明式I-2化合物或其盐与有机溶剂或水形成的溶剂合物，有机溶剂优选丙酮、乙腈、甲醇、乙醇，形成的溶剂化物优选式I-2化合物或其盐的一水合物、二水合物、三水合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物等。
本发明中术语“几何异构体”是指当“-----”为单键时，式I-2化合物包括双键为Z、E两种几何构型的化合物。
式I-2化合物选自如下化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物：
式I-2化合物或其盐的溶剂化物可选自如下化合物：
式I-2化合物可不包括化合物35。
式I-2化合物还可包括如下化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物：
在另一优选例中，式I-2化合物中R1、R2是如上述具体化合物21-84、101-127中相应位置的具体基团。
应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物，限于篇幅，在此不一一累述。
本发明的另一实施方案提供一种抗病毒剂，其特征在于该抗病毒剂含有式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种作为有效成分。
本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于包含式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种，以及至少一种其他抗病毒药物。该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。
本发明的另一实施方案提供式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗病毒药物中的用途。
本发明的另一实施方案提供式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防呼吸道疾病的药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防由RSV引起的疾病的药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供式I-2化合物的制备方法，包括如下步骤：
方法一：
步骤(1)：
首先确定化合物4的绝对构型，化合物4(由陈敏博士2013年的《中国海洋大学博士学位论文》记载的方法制备，在该博士论文中只确定了环己烷中手性碳的相对构型，并未对其绝对构型做进一步研究)在CH3OH/CH3ONa条件下将酯键水解后，采用阳离子交换树脂中和，得到化合物5、6，接下来化合物5采用文献J.Org.Chem.1969,34(9),2543-2549中记载的Mosher分析法，确定化合物5的绝对构型，经1H NMR分析判断出化合物5的绝对构型；化合物6采用文献Amino Acids(2004)27:231–247、Carlsberg Research Communications January 1984,Volume 49,Issue 6,pp 591-596中记载的Marfey’s方法进行分析，确定化合物6的绝对构型，进而确定化合物4的绝对构型为
化合物4经烃化反应得式I-2-1化合物，烃化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃化试剂作用下反应，其中烃化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C7-C10芳基烷基；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)；
或者化合物4经酰化反应得式I-2-2化合物，酰化反应条件也为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R′为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，碱优选碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH)、三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等；其中有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环等。
方法二：
式I-2-1化合物在CH3OH/CH3ONa的作用下，得到式II-1化合物，II-1化合物直接与各种氨基被取代或未取代的氨基酸发生缩合反应，缩合条件优选DCC/DAMP，得到式I-2-3化合物；或者式II-1化合物可在H2作用下，还原双键得到式II-2化合物后，与各种任选被取代的氨基酸(对应于式I-2中定义的氨基酸残基)发生缩合反应，缩合条件优选DCC/DAMP，得到式I-2-3化合物；得到的式I-2-3化合物可进一步在合适的条件下脱除氨基上的取代基得到式I-2-4化合物。
步骤(1)：化合物5经烃化反应或选择性酰化反应得到式II-3化合物，烃化反应条件为本领域常规条件：有机溶剂中，在碱、烃化试剂作用下反应，其中烃化试剂优选R2X，其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R2为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C7-C10芳基烷基；碱优选碱金属碳酸盐(如Na2CO3、K2CO3)；酰化反应时要严格控制酰化试剂的用量，化合物5与酰化试剂的摩尔比为1：1，同时要控制反应温度在-10-0℃，酰化条件其他条件为：有机溶剂中，在碱或酸、酰化试剂作用下反应，其中酰化试剂优选R′COX(酰卤)、R′COOCOR′(酸酐),其中X为卤素，优选氯、溴、碘，R′为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，碱优选三乙胺、吡啶、醋酸钠、喹啉、咪唑、二甲基苯胺等，酸优选对甲苯磺酸、樟脑磺酸或醋酸等；其中有机溶剂优选二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六环等。
步骤(2)：II-3化合物直接与各种氨基被取代或未取代的氨基酸发生缩合反应，缩合条件优选DCC/DAMP，得到式I-2-5化合物；
或者式II-3化合物可在H2作用下，还原双键得到式II-4化合物后，与各种任选被取代的氨基酸(对应于式I-1中定义的氨基酸残基)发生缩合反应，缩合条件优选DCC/DAMP，得到式I-2-5化合物；或者得到的式I-2-5化合物可进一步在合适的条件下脱除氨基上的取代基得到式I-2-6化合物。
上述合成方法中给出了包含在式I-2化合物范围内的式I-2-1、式I-2-2、式I-2-3、式I-2-4、式I-2-5、式I-2-6的合成方法。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
称取500mg化合物4，溶于20mL丙酮中，加入150mg Na2CO3，室温下搅拌半小时后，加入1.0mL MeI，30℃下反应4h后，TLC检测反应原料几乎完全消失，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝12：1～8：1)，得到淡黄色固体472mg，即为化合物37，产率92％，ESI-MS m/z:565.3[M+H]+，587.3[M+Na]+。
实施例2
称取10mg化合物4，溶于2mL二氯甲烷中，加入3μL Ac2O，50μL吡啶，室温下搅拌2h后，TLC检测反应原料几乎完全消失，加入20mL二氯甲烷稀释，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝12：1～10：1)，得到淡黄色固体9.5mg，即为化合物38，产率88.2％，ESI-MS m/z:593.3[M+H]+，615.3[M+Na]+。
实施例3
步骤(1)：称取400mg化合物37溶于15mL甲醇中，加入催化量的CH3ONa调pH 9.0～10.0，室温下搅拌反应2h后，加入阳离子交换树脂调pH 7.0，过滤除去阳离子交换树脂，浓缩得淡黄色固体319mg，即为化合物11，产率99.7％，ESI-MS m/z:474.2[M+Na]+。
步骤(2)：称取Boc-L-缬氨酸(300mg,1.38mmol)溶于干燥的甲苯(10mL)中，加入DCC(285mg,1.38mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物11(27mg,0.06mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝12/1)，得到淡黄色固体35mg，即为化合物30，产率90％，ESI-MS(m/z):651.3[M+H]+，673.4[M+Na]+。
实施例4
化合物4、30、37、38可在CH3OH-CH2Cl2中(体积比1:1)于室温下于1atm H2、催化量的Pd-C作用下反应2-4h后，得到双键被还原的产物36、81、82、83。
实施例5
步骤(1)：称取Boc-D-天冬酰胺(100mg,0.43mmol)溶于干燥的甲苯(10mL)中，加入DCC(89mg,0.43mmol)、DMAP(2mg,0.0167mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物11(10mg,0.0221mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝8/1)，得到淡黄色固体12mg，即为化合物58，产率81.4％，ESI-MS(m/z):666.3[M+H]+，688.3[M+Na]+。
化合物58可进一步经历步骤(2)转化为化合物84，在酸性条件下脱除Boc的同时，D-天冬酰胺发生消旋化。
步骤(2)：称取10mg化合物58(0.015mmol)溶于2mL二氯甲烷中，于冰浴下滴加5μL三氟乙酸(TFA)，保持在冰浴下，反应0.5小时后，TLC检测原料消失，加入20mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1)，得到淡黄色固体8mg，即为化合物84，产率94.1％，ESI-MS(m/z):566.3[M+H]+，588.3[M+Na]+。
实施例6
步骤(1)：称取30mg化合物5(0.0686mmol)，溶于3mL二氯甲烷中，于-5℃下加入5.2μL氯乙酰氯，25μL吡啶，保持-5℃反应0.5h后，TLC检测反应原料几乎完全消失，加入20mL二氯甲烷稀释，水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后，经硅胶柱层析(洗脱剂为EtOAc/石油醚＝10：1～6：1)，得到淡黄色固体20mg，即为化合物12，产率56.7％，ESI-MS m/z:514.2[M+H]+。
步骤(2)：称取TBS保护的对羟基Boc-DL-苯丙氨酸(395mg,1.0mmol，可通过商业渠道定制购买或由对羟基苯丙氨酸经简单反应制得)溶于干燥的甲苯(10mL)中，加入DCC(206mg,1.0mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物12(20mg,0.039mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝15/1)，得到淡黄色固体32mg，即为化合物13，产率92％，ESI-MS(m/z):891.4[M+H]+，913.4[M+Na]+。
步骤(3)：称取30mg化合物13溶于THF(3.0mL)中，加入1mL新配制的pH 7.0左右的Bu4NF的THF溶液(用AcOH调pH 7.0,Bu4NF的浓度为1.0mol/L)，室温反应1h，加水(0.5mL)终止反应，减压蒸除THF，EtOAc(20mL)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩后，溶于2mL二氯甲烷中，于冰浴下滴加10μL三氟乙酸(TFA)，保持在冰浴下，反应0.5小时后，TLC检测原料消失，加入20mL二氯甲烷稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝3/1)，得到淡黄色固体18mg，即为化合物67，产率79％，ESI-MS(m/z):677.3[M+H]+，699.2[M+Na]+。
实施例7
称取Boc-L-组氨酸(110mg,0.43mmol)溶于干燥的甲苯(10mL)中，加入DCC(89mg,0.43mmol)、DMAP(2mg,0.0167mmol)，室温下搅拌5分钟，加入化合物11(10mg,0.0221mmol)，加热至65℃反应48小时后，过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝8/1)，得到淡黄色固体13mg，即为化合物71，产率85％，ESI-MS(m/z):689.3[M+H]+，711.3[M+Na]+。
实施例8
采用实施例1-7任一项中记载的制备方法或现有技术中类似反应官能团间的反应或在其基础上进行本领域常规替换，可制备得到化合物21-84，以上所有化合物均经1HNMR、ESI-MS(见表2)进行结构确证，部分化合物经CD、1H-1H COSY、HMQC、HMBC、NOESY进行结构确证。
实施例9
本发明还涉及实施例1-8中所述化合物21-84或其盐与有机溶剂或水形成的溶剂合物。
(1)富马酸盐一乙醇合物(101-109)及富马酸盐二水合物(110-118)的制备
分别称取化合物21、35、42、49、56、63、70、72、79各100mg溶于8mL无水乙醇中，室温下，向其中加入1.0当量的富马酸和7mL无水乙醇，加热至60℃搅拌1分钟后(富马酸完全溶解)，冷却至室温下，继续搅拌两小时，过滤收集沉淀，干燥，分别得到富马酸盐一乙醇合物(101-109)90-105mg不等；分别称取上述溶剂合物101-109各50mg于60℃下溶于5mL乙醇和1mL水中，过滤除去不溶物，并在室温下搅拌12小时，过滤收集沉淀，干燥后，将得到的固体置于25℃、60％相对湿度的条件下，静置两天，得到富马酸盐二水合物(110-118)30-40mg不等。经1HNMR、固态13C NMR或比旋光度测试未发现上述溶剂合物中含手性氨基酸的溶剂合物发生消旋化现象。
(2)一水合物式I-1·H2O(119-127)的制备
分别称取化合物21、35、42、49、56、63、70、72、79各10mg混悬于10mL水中，于28-30℃下搅拌两小时，过滤收集沉淀，将得到固体置于35℃、75％相对湿度的条件下，静置3天，得到一水合物119-127。
上述溶剂合物101-127分别进行了差示热分析/热重分析、元素分析、红外吸收光谱、固态13C-NMR分析，以下仅列出差示热重分析数据：使用Thermo plus TG8120差示热重分析仪(用于测量的样品量分别为3-5mg不等，加热速率：10℃/min，基准物质：氧化铝)来进行差示热重分析，吸热峰：78.5-87.3℃附近有一吸热峰，178.5-181.6℃附近有一吸热峰。
实施例10
储存稳定性试验
在40℃、75％相对湿度的条件下(结果见表1)及50℃敞口容器中，分别对化合物21、35、101、102、110、111、119、120进行储存，并检测2个月后的储存稳定性。关于储存稳定性，通过HPLC对初始时和储存2个月后每个试验化合物的纯度进行测量，并对结果进行比较(具体方法可参见WO2009128421A1中记载的方法)。
表1 在40℃、75％相对湿度的条件下储存稳定性试验
由表1中的测试结果可以看出，溶剂合物具有极其优良的储存稳定性，此外，在50℃敞口容器中测试试验也显示两个月后溶剂合物的纯度几乎没有变化，而化合物21、35的纯度降低1.6％-2.2％，由此亦可以看出溶剂合物具有超高稳定性的优点，便于长期储存。
实施例11
本发明测试了所有化合物对呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性，为了本发明撰写的方便以及便于更加简明直观的理解本发明，以下仅列出本发明化合物的ESI-MS及呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性数据(见表2)。
本发明化合物对呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性按照如下文献方法测试：Zhang,Y.J.；Stein,D.A.；Fan,S.M.；Wang,K.Y.；Kroeker,A.D.；Meng,X.J.；Iversen,P.L.；Matson,D.O.Vet.Microbiol.2006,117(2-4),117-129；或可按照现有技术中其他类似文献中报道的方法进行测试。本发明所有化合物(21-84)对RSV均具有显著的抑制作用，其半数有效浓度(EC50)在0.1至120ng/mL，且半数中毒浓度(TC50)在1-100μg/mL，抑毒指数(TI)＝TC50/EC50最高达600，可见本发明化合物或其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物可用于制备高效低毒的抗RSV感染药物。
表2 本发明化合物(21-84)的ESI-MS数据及其对呼吸道合胞病毒(RSV)的抑制活性数据。
表2中“A”表示化合物浓度为0.1-2.0ng/mL，“B”表示化合物浓度为10-25ng/mL，“C”表示化合物浓度为50-75ng/mL，“D”表示化合物浓度为90-120ng/mL；“++++”表示LC50/EC50在500-600之间，“+++”表示LC50/EC50在350-450之间，“++”表示LC50/EC50在200-300之间，“+”表示LC50/EC50在50-150之间。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考文献，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I-2结构的喹啉酮生物碱类化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物，其特征在于式I-2化合物具有如下结构：
其中R1为羧基端脱掉羟基的氨基酸残基，R2为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基酰基、C1-C4卤代烷基酰基、C3-C6环烷基酰基、C2-C4烯基、C7-C10芳基烷基，“-----”表示单键或不存在；所述氨基酸为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)中的一种，其中氨基酸的构型为D型、L型、或DL型，氨基酸中的氨基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、C1-C4烷氧基羰基中的一个或两个取代，氨基酸中的亚烷基或芳基任选被C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷基酰基、羟基、卤素、硝基、氰基中的一个或多个取代。
2.权利要求1所述的式I-2化合物选自如下化合物：
3.一种抗病毒剂，其特征在于该抗病毒剂含有权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种作为有效成分。
4.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物包含权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物中的任一种或几种，以及至少一种其他抗病毒药物。
6.权利要求5所述的药物组合物为注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂。
7.权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抗病毒药物中的用途。
8.权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防呼吸道疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备治疗和/或预防由RSV引起的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-2任一项所述的式I-2化合物、其立体异构体、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物的制备方法，其特征在于采用本申请说明书中方法一至三中任意一种方法或采用实施例1-9中任意一种方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510150071.4A CN104945319B (zh) | 2014-03-31 | 2015-03-31 | 一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014101253271 | 2014-03-31 | ||
| CN201410125327 | 2014-03-31 | ||
| CN201510150071.4A CN104945319B (zh) | 2014-03-31 | 2015-03-31 | 一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104945319A true CN104945319A (zh) | 2015-09-30 |
| CN104945319B CN104945319B (zh) | 2019-03-29 |
Family
ID=54160452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510150071.4A Expired - Fee Related CN104945319B (zh) | 2014-03-31 | 2015-03-31 | 一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104945319B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106496202A (zh) * | 2015-09-06 | 2017-03-15 | 中国海洋大学 | 一种生物碱类化合物及其制备方法与作为抗单纯疱疹ⅰ型病毒剂的应用 |
| WO2018177296A1 (zh) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | 中国海洋大学 | 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1238327A (zh) * | 1998-06-09 | 1999-12-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 羰基化合物的立体选择性还原 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
-
2015
- 2015-03-31 CN CN201510150071.4A patent/CN104945319B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1238327A (zh) * | 1998-06-09 | 1999-12-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 羰基化合物的立体选择性还原 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SCOTT A. NEFF,ET AL.: "Aflaquinolones A−G: Secondary Metabolites from Marine and Fungicolous Isolates of Aspergillus spp.", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 * |
| 陈敏: "三株南海柳珊瑚来源真菌次级代谢产物及其抗污损作用", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106496202A (zh) * | 2015-09-06 | 2017-03-15 | 中国海洋大学 | 一种生物碱类化合物及其制备方法与作为抗单纯疱疹ⅰ型病毒剂的应用 |
| CN106496202B (zh) * | 2015-09-06 | 2019-08-06 | 中国海洋大学 | 一种生物碱类化合物及其制备方法与作为抗单纯疱疹ⅰ型病毒剂的应用 |
| WO2018177296A1 (zh) * | 2017-03-28 | 2018-10-04 | 中国海洋大学 | 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| US10993938B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-05-04 | Ocean University Of China | Lactam compound, preparation method and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104945319B (zh) | 2019-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104761571B (zh) | 一种依度沙班的合成方法 | |
| EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| CN105473579A (zh) | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 | |
| CN105418581A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| CN111647040B (zh) | 一种天然活性多肽Tubulysin U的制备方法 | |
| CN105198821B (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| CN104945319A (zh) | 一种喹啉酮生物碱类化合物及其作为抗病毒药物的应用 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| CN105837493A (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
| CN104945320A (zh) | 一种抗rsv活性的喹啉酮生物碱衍生物及其制备方法 | |
| CN103288758A (zh) | 一种达克米替尼的制备方法 | |
| CN112592384A (zh) | 一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法 | |
| CN108947989A (zh) | 氘代光学异构体及其医药用途 | |
| KR20120101017A (ko) | 6-치환 1-메틸-1ｈ-벤즈이미다졸 유도체의 제조법 및 그 제조 중간체 | |
| CN108727372B (zh) | 一种快速识别谷胱甘肽的荧光探针及其制备方法 | |
| CN106749486A (zh) | 一种以乙二胺为连接臂的齐墩果酸衍生物及其应用 | |
| CN110483433A (zh) | 4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法 | |
| CN104803998B (zh) | 一种降低杂质含量的方法 | |
| CN104327098B (zh) | 一种头孢他美酸二异丙胺盐 | |
| WO2022017317A1 (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
| CN107216271A (zh) | 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法 | |
| CN113845504A (zh) | 一种槲皮万寿菊素的酯化方法 | |
| CN101781272B (zh) | 一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体 | |
| CN110684002B (zh) | 一种基于黄酮的酰腙类氟离子探针 | |
| KR20130141528A (ko) | 치환 ｎ-(3-아미노-퀴녹살린-2-일)-술폰아미드 및 이들의 중간체인 ｎ-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)술폰아미드의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 225001 Huaihailu Road Medical College,, Guangling District, Jiangsu, China, No. 11, Yangzhou University Applicant after: Yu Yue Address before: 225127 No. 196, Yang Hua Xi Road, Yangzhou, Jiangsu Applicant before: Yu Yue |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20181206 Address after: 225009 No. 131 Jiangyang Middle Road, Yangzhou City, Jiangsu Province Applicant after: YANGZHOU BLUE BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 225001 Medical College of Yangzhou University, No. 11 Huaihai Road, Guangling District, Yangzhou City, Jiangsu Province Applicant before: Yu Yue |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190329 |