CN112592384A - 一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法。所述制备方法包括以立他司特为起始原料，经过缩合和水解反应得到立他司特杂质I。所述去除方法，使得立他司特成品中的杂质I残留≤0.10％，从而提高立他司特的用药安全性。

Description

一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法
技术领域
本发明涉及但不限于医药化工领域，具体地，涉及一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法。
背景技术
立他司特(lifitegrast)，化学名为((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)，是一种新的细胞间黏附因子的抑制剂，可以通过阻断细胞间黏附分子-1和整合素蛋白淋巴细胞功能相关抗原-1之间的结合起效。2016年07月11FDA批准该药上市并用于眼部干燥综合症，分子式：C29H24Cl2N2O7S相对分子质量：615.4，结构式如下所示：
Figure BDA0002840068160000011
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
本申请的发明人在立他司特研究中发现，在立他司特成品制备过程中必然会产生(S)-2-[(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺基]-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙酸杂质I化合物，成为立他司特主要杂质之一，为了满足立他司特的质量研究要求，保证临床用药安全性，需要制备纯度较高的杂质I作为立他司特质量研究中的杂质对照品使用。
由于该杂质的物理化学性质与立他司特相似，常规方法去除困难，而本发明人采用特定的去除方法，使得立他司特成品中的杂质I残留≤0.10％，从而提高立他司特的用药安全性。
本发明提供一种立他司特杂质，其化学名称为(S)-2-[(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺基]-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙酸，化学结构为：
Figure BDA0002840068160000021
另一方面，本发明提供了上述杂质的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1)化合物1与化合物2进行缩合反应，得到化合物3；
Figure BDA0002840068160000022
2)步骤1)得到的化合物3经过水解反应脱保护基，得到杂质I。
Figure BDA0002840068160000023
在上述的制备方法中，化合物2、化合物3中的取代基R为未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，优选地，R为甲基、乙基、叔丁基、或苄基。
在上述制备方法中，所述步骤1)是在缩合试剂存在条件下进行，所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)或其混合物，优选地，缩合试剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在上述制备方法中，所述步骤1)中化合物1与缩合试剂的摩尔比为1:(1.1-1.5)，优选地，为1:1.1。
在上述制备方法中，所述步骤1)的缩合反应的反应温度为0℃-50℃，优选20℃-30℃。
在上述制备方法中，所述步骤1)的缩合反应是在有机碱存在的条件下进行，所用的有机碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，优选地，有机碱选自三乙胺或DIPEA；任选地，化合物1与所述有机碱的摩尔比为1:(1-6.0)，优选地，为1:4.0。
在上述制备方法中，所述步骤1)中缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
在上述制备方法中，所述步骤1)中所述缩合反应的反应温度为20℃至30℃。
在上述制备方法中，所述步骤2)中水解反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二氧六环中的一种或多种。
在上述制备方法中，所述步骤2)中水解反应是在碱存在下进行的，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和碳酸铯中的一种或多种。
在上述制备方法中，所述步骤2)中游离使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一种或多种。
另一方面，本发明还提供了将立他司特杂质I从立他司特粗品中去除的方法，包括将立他司特粗品成钙盐后，打浆，再在酸性条件下游离得到立他司特成品。
在上述去除的方法中，所述去除的方法包括以下步骤：
i)立他司特粗品成盐，然后滴加成钙盐溶液，得到立他司特的钙盐；
ii)将步骤i)得到的立他司特的钙盐打浆；
iii)将步骤ii)得到的打浆后的立他司特的钙盐，置换成钠盐，在酸性条件下游离得到立他司特成品。
在上述去除的方法中，所述步骤i)中成盐是在溶剂中进行的，所用到的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
在上述去除的方法中，所述步骤i)中，成盐所用到的成盐试剂为氢氧化钠、甲醇钠中的一种。
在上述去除的方法中，所述步骤i)中，所述成钙盐溶液的成钙盐试剂为氢氧化钙、氧化钙、氯化钙、溴化钙、氟化钙和硝酸钙中的一种；任选地，所述成钙盐溶液的浓度为0.2-1.0mol/L，优选地为0.5mol/L。
在上述去除的方法中，所述步骤ii)中所用到的打浆溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
在上述去除的方法中，所述步骤iii)中置换钠盐是在溶剂中进行的，所用到的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
在上述去除的方法中，所述步骤iii)中用碱置换钠盐，所用到的碱为碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种。
在上述去除的方法中，所述步骤iii)中游离使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一种或多种。
在上述去除的方法中，所述步骤iii)中游离温度为0℃-10℃。
另一方面，本发明提供了一种根据上述去除的方法制得的立他司特成品，其中，所述立他司特成品中的杂质I残留≤0.10％。
再一方面，本发明提供了立他司特杂质I作为立他司特原料药或立他司特制剂的质量研究中的对照品的用途。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1是实施例1的杂质I的HPLC图；
图2是实施例1的杂质I的MS图；
图3是实施例1的杂质I的HNMR图；
图4是实施例1的杂质I的CNMR图；
图5是实施例6的立他司特粗品HPLC图；
图6是实施例6立他司特精制品HPLC图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实验所用的主要原料、试剂及溶剂均为市售化学纯或分析纯产品，未经纯化直接使用。
本实验例所用的主要仪器及型号：核磁共振仪：AVANCE III 600型核磁共振仪；质谱:Bruker(Impact II)质谱仪；Agilent 1260II高效液相色谱。
HPLC方法
立他司特及其杂质采用高效液相色谱法进行分析，其参数如下：
Figure BDA0002840068160000061
对比例1
1)于反应瓶中加入2g立他司特粗品(参照专利WO2019043724A1实施例13制备得到，纯度97.67％，杂质I 0.64％)，加入20mL四氢呋喃，搅拌溶清，加入0.8mL二环己基胺，室温搅拌反应24小时，加入4mL甲基叔丁基醚，室温搅拌16小时，过滤，干燥，得立他司特二环己基胺盐。
2)将22.5g立他司特二环己基胺盐加入反应瓶中，加入112mL二氯甲烷和112mL1质量％磷酸水溶液，搅拌静置分层，收集二氯甲烷层，用112mL1质量％磷酸水溶液洗涤三次，减压浓缩，加入90mL丙酮，溶解后滴入预冷至0℃的900mL甲基叔丁基醚中，搅拌1小时，过滤，干燥，得立他司特成品。(纯度98.84％，杂质I 0.60％)。
杂质I的合成
实施例1
Figure BDA0002840068160000071
1)于反应瓶中依次加入5.0g化合物1、3.4g HATU、100.0g二氯甲烷、4.2g N,N-二异丙基乙胺，20-30℃搅拌反应3小时，加入2.6g化合物2(R为甲基)，反应2小时，TLC监控反应完全，加入1N盐酸，搅拌，分液，收集下层有机层，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩至干。
2)于反应瓶中加入上步产物、50.0mL四氢呋喃，加入32mL 0.5mol/L的氢氧化锂水溶液，20-30℃反应2小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯反萃水相两次，收集水相，减压浓缩除去残留乙酸乙酯，滴加1N盐酸调pH至4，过滤，干燥，得目标产物立他司特杂质I(纯度94.72％，收率55.6％)。ESI m/z＝840.12(M+1)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.96(s,1H),8.84(t,J＝9.1Hz,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,0H),8.11(s,1H),7.89(d,J＝13.5Hz,1H),7.83–7.67(m,5H),7.63(t,J＝7.0Hz,1H),7.54(tq,J＝21.3,7.6Hz,3H),7.32(s,2H),7.04(s,1H),4.92–4.57(m,4H),3.62(s,2H),3.28–3.22(m,2H),3.20–3.11(m,6H),3.04(dq,J＝22.6,8.7,7.1Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.73(s,2H).；13C NMR(151MHz,DMSO)δ172.26,172.19,170.15,169.91,169.37,163.40,153.62,147.65,140.65,140.62,140.54,140.45,139.25,139.15,138.95,138.92,136.92,136.85,134.59,134.51,134.40,131.59,131.52,131.48,130.99,129.22,129.07,128.97,128.62,128.26,127.69,127.66,127.61,127.56,125.54,125.09,125.05,124.90,124.80,121.94,121.38,110.25,106.78,53.44,53.36,53.19,53.05,43.68,43.60,43.53,39.94,39.80,39.66,39.52,39.38,39.24,39.10,37.29,37.19,36.95,36.57.
实施例2
1)于反应瓶中依次加入5.0g化合物1、3.4g HATU、100.0g四氢呋喃、3.3g三乙胺，20-30℃搅拌反应3小时，加入2.6g化合物2(R为甲基)，反应2小时，TLC监控反应完全，减压蒸馏至干，加入二氯甲烷，加入1N盐酸，搅拌，分液，收集下层有机层，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩至干。
2)于反应瓶中加入上步产物、50.0mL四氢呋喃，加入32mL 0.5mol/L的氢氧化锂水溶液，20-30℃反应2小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯反萃水相两次，收集水相，减压浓缩除去残留乙酸乙酯，滴加1N盐酸调pH至4，过滤，干燥，得目标产物立他司特杂质I(纯度93.45％，收率48.5％)。
实施例3
1)于反应瓶中依次加入5.0g化合物1、3.4g HATU、100.0g二氯甲烷、4.2g N,N-二异丙基乙胺，20-30℃搅拌反应3小时，加入2.6g化合物2(R为甲基)，反应2小时，TLC监控反应完全，加入1N盐酸，搅拌，分液，收集下层有机层，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩至干。
2)于反应瓶中加入上步产物、50.0mL二氧六环，加入32mL 0.5mol/L的氢氧化钠水溶液，20-30℃反应2小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯反萃水相两次，收集水相，减压浓缩除去残留乙酸乙酯，滴加1N盐酸调pH至4，过滤，干燥，得目标产物立他司特杂质I(纯度92.89％，收率40.2％)。
实施例4
Figure BDA0002840068160000091
1)于反应瓶中依次加入5.0g化合物1、3.4g HATU、100.0g二氯甲烷、4.2g N,N-二异丙基乙胺，20-30℃搅拌反应3小时，加入3.0g化合物2(R为苄基)，反应3小时，TLC监控反应完全，加入1N盐酸，搅拌，分液，收集下层有机层，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩至干。
2)于反应瓶中加入上步产物、50.0mL四氢呋喃，加入32mL 0.5mol/L的氢氧化锂水溶液，20-30℃反应2小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯反萃水相两次，收集水相，减压浓缩除去残留乙酸乙酯，滴加1N盐酸调pH至4，过滤，干燥，得目标产物立他司特杂质I(纯度93.62％，收率36.0％)。。
实施例5
1)于反应瓶中依次加入5.0g化合物1、3.4g HATU、100.0g二氯甲烷、3.3g三乙胺，20-30℃搅拌反应3小时，加入3.0g化合物2(R为苄基)，反应3小时，TLC监控反应完全，加入1N盐酸，搅拌，分液，收集下层有机层，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，减压浓缩至干。
2)于反应瓶中加入上步产物、50.0mL二氧六环，加入16mL 1mol/L的氢氧化钠水溶液，20-30℃反应2小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯反萃水相两次，收集水相，减压浓缩除去残留乙酸乙酯，滴加1N盐酸调pH至4，过滤，干燥，得目标产物立他司特杂质I(纯度93.33％，收率35.5％)。
立他司特精制
实施例6
1)反应瓶中加入10.0g立他司特粗品(参照专利WO2019043724A1实施例13制备得到，纯度98.59％，杂质I 0.32％)，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液，调pH至8-9，搅拌至溶清，降温至0-10℃，滴加36mL 0.5mol/L的氯化钙水溶液，固体析出，过滤，纯化水洗涤滤饼，用于下一步。
2)于反应瓶中加入上步滤饼，加入100mL乙醇，升温至回流，打浆2-3小时，降温至30-40℃，过滤，滤饼备用。
3)于反应瓶中加入上步滤饼，加入100mL纯化水，搅拌，加入48mL 0.5mol/L的碳酸钠溶液，搅拌3-4小时，固体逐渐溶解，抽滤，得澄清溶液备用，降温至0-10℃，滴加1N盐酸溶液，调pH至2-3，固体析出，过滤，纯化水洗涤，得立他司特成品(纯度99.75％，杂质I0.04％，收率88.6％)。
实施例7
1)反应瓶中依次加入5.0g立他司特粗品(参照专利WO2019043724A1实施例13制备得到，纯度98.59％，杂质I 0.32％)，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液，调pH至8-9，搅拌至溶清，降温至0-10℃，滴加18mL 0.5mol/L的溴化钙水溶液，固体析出，过滤，纯化水洗涤滤饼，用于下一步。
2)于反应瓶中加入上步滤饼，加入50mL乙醇，升温至回流，打浆2-3小时，降温至30-40℃，过滤，滤饼备用。
3)于反应瓶中加入上步滤饼，加入50mL纯化水，搅拌，加入24mL 0.5mol/L的碳酸氢钠溶液，搅拌3-4小时，固体逐渐溶解，抽滤，得澄清溶液备用，降温至0-10℃，滴加1N盐酸溶液，调pH至2-3，固体析出，过滤，纯化水洗涤，得立他司特成品(纯度99.64％，杂质I0.06％，收率80.2％)。
实施例8
1)反应瓶中依次加入5.0g立他司特粗品(参照专利WO2019043724A1实施例13制备得到，纯度98.59％，杂质I 0.32％)，加入0.5mol/L的氢氧化钠溶液，调pH至8-9，搅拌至溶清，降温至0-10℃，滴加18mL 0.5mol/L的氯化钙水溶液，固体析出，过滤，纯化水洗涤滤饼，用于下一步。
2)于反应瓶中加入上步滤饼，加入50mL乙醇，升温至回流，打浆2-3小时，降温至30-40℃，过滤，滤饼备用。
3)于反应瓶中加入上步滤饼，加入20mL乙醇、30mL纯化水，搅拌，加入24mL0.5mol/L的碳酸钠溶液，搅拌3-4小时，固体逐渐溶解，抽滤，得澄清溶液备用，降温至0-10℃，滴加1N盐酸溶液，调pH至2-3，固体析出，过滤，纯化水洗涤，得立他司特成品(纯度99.72％，杂质I 0.04％，收率70.2％)。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (11)

1.一种立他司特杂质，其化学结构如式I所示：
Figure FDA0002840068150000011
2.权利要求1所述的立他司特杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)化合物1与化合物2进行缩合反应，得到化合物3；
Figure FDA0002840068150000012
2)步骤1)得到的化合物3经过水解反应脱保护基，得到杂质I
Figure FDA0002840068150000013
在上述制备方法中，化合物2和化合物3中的取代基R为未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，优选地，R为甲基、乙基、叔丁基、或苄基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)中缩合反应在缩合剂存在下进行，所述缩合试剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)或其混合物；和/或
步骤1)中缩合反应在有机碱存在下进行，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、DMAP中的一种或多种；和/或
步骤1)中缩合反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环、和二氯甲烷中的一种或多种；和/或
所述缩合反应的反应温度为0℃至50℃，优选为20℃至30℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤2)中所述水解反应是在溶剂中进行的，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二氧六环中的一种或多种；和/或
步骤2)中所述水解反应是在碱存在下进行的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂和碳酸铯中的一种或多种；和/或
步骤2)在水解反应后还包括酸游离，所述游离使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一种或多种。
5.一种将权利要求1所述的杂质从立他司特粗品中去除的方法，包括将立他司特粗品成钙盐后，打浆，再在酸性条件下游离得到立他司特成品。
6.根据权利要求5所述的去除的方法，包括如下步骤：
i)立他司特粗品成盐后，滴加成钙盐溶液，得到立他司特的钙盐；
ii)将步骤i)得到的立他司特的钙盐打浆；
iii)将步骤ii)得到的打浆后的立他司特的钙盐，置换成钠盐，在酸性条件下游离得到立他司特成品。
7.根据权利要求6所述的去除的方法，其中，所述步骤i)中所述成盐是在溶剂中进行的，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和/或
所述成盐所用到的成盐试剂为氢氧化钠和甲醇钠中的一种；
所述成钙盐溶液的成钙盐试剂为氢氧化钙、氧化钙、氯化钙、溴化钙、氟化钙和硝酸钙中的一种。
8.根据权利要求6所述的去除方法，其中，所述步骤ii)中打浆所用到的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水，二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的去除方法，其中，所述步骤iii)中置换成钠盐是在溶剂中进行的，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；和/或
所述步骤iii)中用碱置换成钠盐，所用到的碱为碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种；和/或
所述步骤iii)中游离所用到的酸为盐酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的去除的方法，其中，所述步骤iii)中游离的温度为0-10℃。
11.根据权利要求5至10所述的去除的方法制得的立他司特成品，其中，所述立他司特成品中的杂质I残留≤0.10％。
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