CN112209938B - 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN112209938B
CN112209938B CN202010662235.2A CN202010662235A CN112209938B CN 112209938 B CN112209938 B CN 112209938B CN 202010662235 A CN202010662235 A CN 202010662235A CN 112209938 B CN112209938 B CN 112209938B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
source
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010662235.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112209938A (zh
Inventor
郭明
温剑锋
冯建鹏
吴天助
陆惠荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd, Suzhou Yasheng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Yasheng Pharmaceutical Group Hong Kong Co ltd
Publication of CN112209938A publication Critical patent/CN112209938A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112209938B publication Critical patent/CN112209938B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体，具体公开了式5化合物的制备方法。该制备方法较为简便，具有较好的立体选择性和收率。

Description

2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
p53肿瘤抑制因子在控制细胞周期进展、衰老以及细胞凋亡中起着重要作用。MDM2和p53是自调节反馈回路的一部分。MDM2在转录上是由p53和MDM2激活的。现有技术已公开了一类2-吲哚啉螺环酮类化合物具有MDM2和MDM2相关蛋白质的抑制活性，能有效治疗、改善或预防细胞过度增殖性疾病。增殖性疾病可以是人类常见的多种实体瘤疾病，例如胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、巨淋巴结增生病、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌等。其中一个2-吲哚啉螺环酮类化合物结构如下所示：
Figure BDA0002579030420000011
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法较为简便，具有较好的立体选择性和收率。
本发明提供了一种式2化合物：
Figure BDA0002579030420000012
本发明还提供了一种式3化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物、式2化合物和环己酮在金属源、膦配体和碱的存在下进行如下所示的1,3-偶极环加成反应，得到所述的式3化合物即可；
Figure BDA0002579030420000021
所述的1,3-偶极环加成反应可以在保护气体(例如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气中的一种或多种)氛围下进行。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的有机溶剂可以为本领域该类型反应常规的溶剂，例如芳烃类溶剂(例如甲苯和/或二甲苯，例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯)、环烷烃类溶剂(例如环戊烷、环己烷和环庚烷中的一种或多种，例如环己烷)、醚类溶剂(例如乙醚和/或四氢呋喃)、卤代烷烃类溶剂(例如氯代烷烃类溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、腈类溶剂(例如乙腈)和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂和/或芳烃类溶剂。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为环己烷。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为甲苯。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的有机溶剂的用量可以根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整，例如所述的有机溶剂与所述的式1化合物的体积质量比可以为10:1至50:1mL/g(例如20:1至40:1mL/g)。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的式2化合物与式1化合物的摩尔比可以为1:1至5:1，例如1:1至3:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、2:1或2.7:1，例如1.5:1至2.7:1。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的环己酮与式1化合物的摩尔比可以为1:1至10:1，例如1:1至8:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的碱可以为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱可以为吡啶、哌啶、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和
Figure BDA0002579030420000022
(例如三乙胺和/或二异丙基乙胺)中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基。所述的无机碱可以为碱金属醇盐(例如叔丁醇钾和/或叔丁醇钠)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾和/或碳酸钠)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和/或氢氧化钾)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的碱为有机碱。在一些实施方案中，所述的碱为
Figure BDA0002579030420000031
其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺和/或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的碱与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至2.5:1，例如0.1:1至2:1，例如0.1:1至1.5:1，例如0.1:1至0.3:1，例如0.1:1、0.2:1、0.27:1、0.3:1、0.5:1、1:1或1.5:1。
所述的1,3-偶极环加成反应的反应温度可以为20℃-所述有机溶剂的回流温度，例如50℃-所述有机溶剂的回流温度。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的金属源可以为Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源、Zn(II)源、Ni(II)源和Fe(II)源中的一种或多种。
所述的Cu(I)源可以为CuOAc、CuBr、Cu2O、CuCl、CuI和CuPF6中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的Cu(I)源为CuOAc。
所述的Cu(II)源可以为Cu(OTf)2和/或Cu(OAc)2。在一些实施方案中，所述的Cu(II)源为Cu(OAc)2。
所述的Ag(I)源可以为AgOAc、AgF、AgBr和AgOTf中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的Ag(I)源可以为AgOAc。
所述的Mg(II)源可以为MgCl2和/或MgBr2。在一些实施方案中，所述的Mg(II)源为MgBr2。
所述的Zn(II)源可以为Zn(OTf)2和/或Zn(OAC)2。
所述的Ni(II)源可以为NiCl2和/或Ni(ClO4)2。
所述的Fe(II)源可以为FeCl2和/或FeBr2。在一些实施方案中，所述的Fe(II)源为FeCl2。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源和Fe(II)源中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(I)源、Cu(II)源和Fe(II)源中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(I)源和/或Cu(II)源。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(I)源和/或Cu(II)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc，所述的Cu(II)源为Cu(OAc)2。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc。
在一些实施方案中，所述的金属源为Cu(II)源，其中所述的Cu(II)源为Cu(OAc)2。
所述金属源与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至1:1，例如0.05:1至0.5:1，例如0.05:1、0.1:1、0.13:1、0.2:1或0.3:1。
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的膦配体可以为本领域该类型反应常规的膦配体，例如下式6所示膦配体中的一种或多种：
Figure BDA0002579030420000041
其中R1为苯基，所述苯基任选被1、2或3个独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R2为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者，两个R2相互连接并与它们连接的原子共同形成7-12元碳环(例如7、8、9、10、11或12元碳环)或7-12元杂环(例如7、8、9、10、11或12元杂环)，所述7-12元杂环包含1、2或3个氧原子；
R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X为N或CR4；
R4为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者，R4、与其相邻的R2及其它们连接的原子共同形成5-7元碳环(例如5、6或7元碳环)或5-7元杂环(例如5、6或7元杂环)，所述5-7元杂环包含1、2或3个氧原子。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000042
其中，R1和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-1所示膦配体时，所述的式6-1所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000051
((R)-H8-BINAP)。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000052
其中，R1和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-2所示膦配体时，所述的式6-2所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000053
(R-BINAP)。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000054
其中，R1和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-3所示膦配体时，所述的式6-3所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000061
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000062
其中，R1和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-4所示膦配体时，所述的式6-4所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000063
(R-segphos)。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000064
其中，R1和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-5所示膦配体时，所述的式6-5所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000071
((R)-C3-TunePhos)。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000072
其中，R1、R2和R3的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-6所示膦配体时，所述的式6-6所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000073
(CTH-(R)-P-PhOS)。
在一些实施方案中，所述式6所示膦配体结构如下：
Figure BDA0002579030420000074
其中，R1和R2的定义如上所述。
当所述的膦配体为式6-7所示膦配体时，所述的式6-7所示膦配体可以为
Figure BDA0002579030420000081
((R)-MeO-BIPHEP)或
Figure BDA0002579030420000082
(R-3,5-xyl-MeOBIPHE)。
在一些实施方案中，所述的膦配体为式6-1所示的膦配体、式6-2所示的膦配体、式6-4所示的膦配体、式6-5所示的膦配体、式6-6所示的膦配体或式6-7所示的膦配体。
在一些实施方案中，所述的膦配体为式6-2所示的膦配体、式6-4所示的膦配体、式6-5所示的膦配体、式6-6所示的膦配体或式6-7所示的膦配体。
在一些实施方案中，所述的膦配体为
Figure BDA0002579030420000083
和/或
Figure BDA0002579030420000084
在一些实施方案中，所述的膦配体为
Figure BDA0002579030420000085
在一些实施方案中，所述的膦配体为
Figure BDA0002579030420000086
所述的1,3-偶极环加成反应中，所述的膦配体与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至1:1，例如0.05:1至0.5:1，例如0.05:1至0.3:1，例如0.05:1、0.06:1、0.1:1、0.13:1、0.2:1或0.3:1。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为如上任一方案中所述的式6所示膦配体；
所述的金属源为Cu(I)源和/或Cu(II)源；
所述有机溶剂为环烷烃类溶剂和/或芳烃类溶剂，例如环烷烃类溶剂，例如环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000091
和/或
Figure BDA0002579030420000092
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；
所述有机溶剂为环烷烃类溶剂和/或芳烃类溶剂，例如环烷烃类溶剂，例如环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000093
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000094
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；
所述的有机溶剂为环己烷和/或甲苯。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000095
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000101
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000102
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且，
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000103
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且，
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000104
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且，
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1，3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000111
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且，
所述的有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000112
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且
所述有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000113
所述的金属源为Cu(I)源，其中所述的Cu(I)源为CuOAc；且
所述有机溶剂为环己烷。
在一些实施方案中，所述的1,3-偶极环加成反应中：
所述膦配体为
Figure BDA0002579030420000114
所述的金属源为Cu(II)源，其中所述的Cu(II)源为Cu(OAc)2；且
所述有机溶剂为环己烷。
所述的1,3-偶极环加成反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的1,3-偶极环加成反应的反应时间可以为5-40h，例如18-24h。
所述的1,3-偶极环加成反应完成后，还可以进一步包含后处理步骤，例如：将反应液过滤，将滤饼干燥后得到所述的式3化合物粗品。所述的式3化合物粗品可以进一步采用重结晶进行纯化。其中所述重结晶(例如热溶冷析法)的溶剂可以为酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、四氢呋喃和醇类溶剂(例如甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)中的一种或多种。可以进行多次重结晶以获得更高纯度的产品。
所述的式3化合物的制备方法中，所述式2化合物的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂中，将式C化合物在酸存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的式2化合物即可；
Figure BDA0002579030420000121
所述的脱Boc反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。
所述的脱Boc反应中，所述的溶剂可以为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯和/或二甲苯)、醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、醚类溶剂(例如乙醚和/或四氢呋喃)、腈类溶剂(例如乙腈)和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的溶剂为醇类溶剂。
所述的脱Boc反应中，所述的酸可以为无机酸(例如氯化氢和/或硫酸)和/或有机酸(例如三氟乙酸和/或对甲基苯磺酸)。在一个实施方案中，所述的无机酸为氯化氢。
所述的脱Boc反应中，所述的酸与式C化合物的摩尔比可以为1:1至20:1，例如5:1至10:1。
在一些实施方案中，所述的脱Boc反应中，所述的溶剂为醇类溶剂，所述的酸为氯化氢。
所述的脱Boc反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。
所述的式2化合物的制备方法还可以进一步包括如下步骤：在溶剂中，将式A化合物与式B化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的式C化合物即可；
Figure BDA0002579030420000131
所述的缩合反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。
所述的缩合反应中，所述的溶剂可以为卤代烷烃类溶剂(例如氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的溶剂为二氯甲烷。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂可以为碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂或CDI(N,N'-羰基二咪唑)。
碳二亚胺类缩合剂可以为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和DIC(二异丙基碳二亚胺)中的一种或多种。
碳二亚胺类缩合剂可以与活性中间体稳定剂联用，所述的活性中间体稳定剂可以为DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOSU(N-羟基丁二酰亚胺)和NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)中的一种或多种。所述的活性中间体稳定剂与碳二亚胺类缩合剂的摩尔比可以为1:1至2:1。
所述鎓盐类缩合剂可以为HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)和TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)中的一种或多种。
所述有机磷类缩合剂可以为DPP-Cl(二苯基次膦酰氯)和/或DPPA(叠氮磷酸二苯酯)。
在一些实施方案中，所述的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI。在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI，其与活性中间体稳定剂联用。在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI，其与HOBt联用。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂与式B化合物的摩尔比可以为1:1至5:1，例如1:1至2:1。
所述的缩合反应中，所述的碱可以为
Figure BDA0002579030420000141
中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
在所述的缩合反应中，所述的碱与式B化合物的摩尔比可以为1:1至10:1，例如5:1至6:1。
所述的缩合反应中，所述的式A化合物与式B化合物的摩尔比可以为1:1至2:1，例如1.05:1至1.2:1。
所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的缩合反应的反应时间可以为10-20h。
本发明还提供了一种式4化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照如上所述的式3化合物的制备方法制得式3化合物；
(2)在溶剂中，将步骤(1)得到的式3化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行如下所述的还原胺化反应，得到所述的式4化合物即可；
Figure BDA0002579030420000142
所述的还原胺化反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。
所述的还原胺化反应中，所述的溶剂可以为有机溶剂或者“有机溶剂与水的混合溶剂”，其中所述的有机溶剂可以为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯和/或二甲苯、醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、腈类溶剂(例如乙腈)和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种。当所述溶剂为“有机溶剂与水的混合溶剂”时，所述的有机溶剂与水的体积比可以为1:2至10:1。在一些实施方案中，所述的溶剂为二氯甲烷和水的混合溶剂。
所述的还原胺化反应中，所述的溶剂的用量可以根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整，例如所述的溶剂与所述的式3化合物的体积质量比可以为5:1至50:1mL/g。
所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与式3化合物的摩尔比可以为1:1至50:1。
所述的还原胺化反应中，提供所述乙醛的试剂可以为40％乙醛水溶液、乙醛或多聚乙醛。在一些实施方案中，提供所述乙醛的试剂为40％乙醛水溶液。
所述的还原胺化反应中，所述的酸可以为乙酸。所述的酸与式3化合物的摩尔比可以为1:1至150:1，例如100:1至140:1。
所述的还原胺化反应中，所述的还原剂可以为金属硼氢化物，例如NaCNBH3、NaBH(OAc)3和NaBH4中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的还原剂为NaBH(OAc)3。
所述的还原胺化反应中，所述的还原剂与式3化合物的摩尔比可以为1:1至30:1，例如10:1至20:1。
所述的还原胺化反应的反应温度可以为-10℃至50℃，例如-10℃至10℃。
所述的还原胺化反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的还原胺化反应的反应时间可以为1-5h，例如1-2h。
本发明还提供了一种式5化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(a)按照如上所述的式4化合物的制备方法制得式4化合物；
(b)在溶剂中，将步骤(a)制得的式4化合物在碱存在的条件下进行如下所示的水解反应，得到所述的式5化合物；
Figure BDA0002579030420000151
所述的水解反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。
所述的水解反应中，所述的溶剂可以为水、醇类溶剂(例如甲醇)和醚类溶剂(例如四氢呋喃)三者的混合溶剂，例如水、甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。
所述的水解反应中，所述的碱可以为碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述的水解反应中，所述的碱与式4化合物的摩尔比可以为1:1至5:1，例如1:1至3:1。
所述的水解反应的反应温度可以为10至30℃。
所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的水解反应的反应时间可以为10-20h。
本发明还提供了一种式5化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式4化合物在碱存在的条件下进行如下所示的水解反应，得到所述的式5化合物；所述的水解反应的条件可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000161
所述的式5化合物的制备方法可以进一步包括制备式4化合物的步骤。
所述制备式4化合物的步骤可以采用方法A，所述方法A可以包括如下步骤：在溶剂中，将式3化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式4化合物即可；所述的还原胺化反应的条件可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000162
制备式4化合物的所述方法A可以进一步包括制备式3化合物的步骤，例如按照如上所述的式3化合物的制备方法制得式3化合物。
或者，所述制备式4化合物的步骤可以采用方法B，所述方法B可以包括如下步骤：在溶剂中，将式4C化合物与式4B化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的式4化合物即可；
Figure BDA0002579030420000171
在一些实施方案中，制备式4化合物的所述方法B中，所述的缩合反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件。
所述的缩合反应中，所述的溶剂可以为卤代烷烃类溶剂(例如氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的溶剂为二氯甲烷。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂可以为碳二亚胺类缩合剂或CDI(N,N'-羰基二咪唑)。在一些实施方案中，所述的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
碳二亚胺类缩合剂可以为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和DIC(二异丙基碳二亚胺)中的一种或多种。
碳二亚胺类缩合剂可以与活性中间体稳定剂联用，所述的活性中间体稳定剂可以为DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOSU(N-羟基丁二酰亚胺)和NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)中的一种或多种。所述的活性中间体稳定剂与碳二亚胺类缩合剂的摩尔比可以为1:1至2:1。
在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI。在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI，其与活性中间体稳定剂联用。在一些实施方案中，所述的缩合剂为EDCI，其与HOBt联用。
所述的缩合反应中，所述的缩合剂与式4B化合物的摩尔比可以为1:1至5:1，例如1:1至2:1(例如1.8:1)。
所述的缩合反应中，所述的碱可以为
Figure BDA0002579030420000172
中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺或二异丙基乙胺。
在所述的缩合反应中，所述的碱与式4B化合物的摩尔比可以为1:1至10:1，例如2:1至3:1。
所述的缩合反应中，所述的式4C化合物与式4B化合物的摩尔比可以为1:1至2:1，例如1.05:1至1.2:1(例如1:1.1)。
在一些实施方案中，所述的缩合反应中，所述的溶剂可以为二氯甲烷；所述的缩合剂可以为EDCI，其与HOBt联用；所述的碱可以为三乙胺。
所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。
制备式4化合物的所述方法B可以进一步包括制备式4C化合物的步骤，所述制备式4C化合物的步骤可以包括：在溶剂(例如乙酸乙酯)中，将式3C化合物在酸(例如HCl)存在的条件下进行如下所示的反应，得到所述的式4C化合物即可；
Figure BDA0002579030420000181
所述制备式4C化合物的步骤可以进一步包括制备式3C化合物的步骤，所述制备式3C化合物的步骤可以包括：在溶剂中，将式2C化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行如下所式的还原胺化反应，得到所述的式3C化合物即可；
Figure BDA0002579030420000182
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的溶剂可以为有机溶剂或者“有机溶剂与水的混合溶剂”，其中所述的有机溶剂可以为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、芳烃类溶剂(例如甲苯和/或二甲苯、醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、腈类溶剂(例如乙腈)和酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中的一种或多种。当所述溶剂为“有机溶剂与水的混合溶剂”时，所述的有机溶剂与水的体积比可以为1:2至10:1。在一些实施方案中，所述的溶剂为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)。在一些实施方案中，所述的溶剂为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)和水的混合溶剂。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的溶剂的用量可以根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整，例如所述的溶剂与所述的式2C化合物的体积质量比可以为5:1至50:1mL/g，优选为20:1至50:1mL/g。
在一些实施方案中，所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的溶剂可以为氯代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)和水的混合溶剂；其中氯代烷烃类溶剂与式2C化合物的体积质量比可以为5:1至40:1mL/g，优选为20:1至30:1mL/g；水与式2C化合物的体积质量比可以为1:1至10:1mL/g。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与式2C化合物的摩尔比可以为1:1至50:1，例如10:1至15:1。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，提供所述乙醛的试剂可以为乙醛水溶液(例如40％乙醛水溶液)、乙醛或多聚乙醛。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的酸可以为乙酸。所述的酸与式2C化合物的摩尔比可以为1:1至150:1，例如8:1至10:1。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的还原剂可以为金属硼氢化物，例如NaCNBH3、NaBH(OAc)3和NaBH4中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的还原剂为NaBH(OAc)3。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应中，所述的还原剂与式2C化合物的摩尔比可以为1:1至30:1，例如5:1至10:1(例如7.2:1)。
所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应的反应温度可以为-15℃至50℃，优选-15℃至-5℃(例如-10℃至-5℃)。
在一些实施方案中，所述制备式3C化合物的步骤中，所述的还原胺化反应的操作可以包括：向式2C化合物、酸、乙醛和溶剂的混合液中分批加入还原剂(分批的次数优选为10次以上)，加入还原剂的过程中控制体系温度为-15℃至5℃(优选-15℃至-5℃，例如-10℃至-5℃)，然后在-10℃至50℃(优选-15℃至-5℃，例如-10℃至-5℃)下进行反应即可。
所述的还原胺化反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的还原胺化反应完成后，还可以包括后处理步骤，所述后处理步骤可以包括：将反应液与氯化铵混合，所得有机相萃洗后浓缩即可。
所述制备式3C化合物的步骤可以进一步包括制备式2C化合物的步骤，所述制备式2C化合物的步骤可以包括：在有机溶剂中，将式1化合物、甘氨酸叔丁酯和环己酮在醋酸铜、R-BINAP和碱的存在下进行如下反应，得到所述的式2C化合物即可；
Figure BDA0002579030420000201
所述制备式2C化合物的步骤中，所述反应可以在保护气体(例如氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气中的一种或多种)氛围下进行。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的有机溶剂可以为本领域该类型反应常规的溶剂。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂(例如环戊烷、环己烷和环庚烷中的一种或多种，例如环己烷)和/或酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺)。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂(例如环己烷)。在一些实施方案中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)。当所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂时，反应过程中可以采取措施除去反应体系中的水分(例如采用分水器或干燥剂)，以促进反应的进行。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的有机溶剂的用量可以根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整，例如所述的有机溶剂与所述的式1化合物的体积质量比可以为10:1至50:1mL/g。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的甘氨酸叔丁酯与式1化合物的摩尔比可以为1:1至5:1，例如1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的环己酮与式1化合物的摩尔比可以为1:1至10:1，例如1:1至8:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的R-BINAP与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至1:1，例如0.05:1至0.5:1，例如0.05:1至0.3:1，例如0.05:1、0.06:1、0.1:1、0.13:1、0.2:1或0.3:1。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述醋酸铜与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至1:1，例如0.05:1至0.5:1，例如0.05:1、0.1:1、0.13:1、0.2:1或0.3:1。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的碱可以为有机碱，例如
Figure BDA0002579030420000211
其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺和/或二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述的碱为三乙胺。
所述制备式2C化合物的步骤中，所述的碱与式1化合物的摩尔比可以为0.01:1至5:1，例如0.1:1至3:1，例如0.1:1、0.5:1、1:1、2:1或3:1。
所述制备式2C化合物的步骤中，反应温度可以为5℃-所述有机溶剂的回流温度。
在一些实施方案中，所述制备式2C化合物的步骤中，所述的有机溶剂可以为N,N-二甲基乙酰胺；所述的甘氨酸叔丁酯与式1化合物的摩尔比可以为1:1至2:1；所述的环己酮与式1化合物的摩尔比可以为1:1至2:1；所述的R-BINAP与式1化合物的摩尔比可以为0.05:1至0.1:1；所述醋酸铜与式1化合物的摩尔比可以为0.05:1至0.1:1；所述的碱可以为三乙胺；所述的碱与式1化合物的摩尔比可以为0.1:1至0.2:1；反应温度可以为5至10℃。
在一些实施方案中，所述制备式2C化合物的步骤中，所述的有机溶剂可以为环己烷；所述的甘氨酸叔丁酯与式1化合物的摩尔比可以为1:1至2:1；所述的环己酮与式1化合物的摩尔比可以为6:1至8:1；所述的R-BINAP与式1化合物的摩尔比可以为0.1:1至0.3:1；所述醋酸铜与式1化合物的摩尔比可以为0.1:1至0.3:1；所述的碱可以为三乙胺；所述的碱与式1化合物的摩尔比可以为1:1至3:1；反应温度可以为所述有机溶剂的回流温度。
所述制备式2C化合物的步骤中，反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。
所述制备式2C化合物的步骤中，反应结束后，还可以进一步包括后处理步骤。当反应溶剂为酰胺类溶剂时，所述的后处理步骤可以包括：将反应液与氯化铵水溶液混合，萃取，有机相浓缩后得到的残留物经环己烷或者环己烷与乙酸乙酯的混合溶液打浆，滤得固体即可。当反应溶剂为环烷烃类溶剂时，所述后处理步骤可以包括：降温至40至45℃，从反应液中滤得固体，用环己烷洗涤，得到固体即可。
本发明还提供了如下任一式所示化合物：
Figure BDA0002579030420000221
本发明还提供了一种式4化合物的制备方法，其可以为方法A或方法B，所述方法A包括如下步骤：在溶剂中，将式3化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式4化合物即可；各步骤及具体反应条件均可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000222
所述方法B包括如下步骤：在溶剂中，将式4C化合物与式4B化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的式4化合物即可；各步骤及具体反应条件均可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000223
本发明还提供了一种式3C化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式2C化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式3C化合物即可；各步骤及具体反应条件均可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000231
本发明还提供了一种式2C化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物、甘氨酸叔丁酯和环己酮在醋酸铜、R-BINAP和碱的存在下进行如下反应，得到所述的式2C化合物即可；各步骤及具体反应条件均可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000232
本发明还提供了一种式2化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式C化合物在酸存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的式2化合物即可；
Figure BDA0002579030420000233
所述的式2化合物的制备方法的各步反应条件可以如上所述。
本发明还提供一种式C化合物：
Figure BDA0002579030420000234
本发明还提供一种式C化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式A化合物与式B化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的式C化合物即可；所述的缩合反应的条件可以如上所述；
Figure BDA0002579030420000241
除非另有说明，本申请中的式1化合物是指E构型化合物、Z构型化合物或者两者的混合物。
下表1为膦配体缩写对应的结构：
表1
Figure BDA0002579030420000242
Figure BDA0002579030420000251
本领域技术人员应当理解，本文中已经记载了化合物1+2→3→4→5和1→2C→3C→4C→4→5制备化合物5路线，那么其中的单步反应和各中间体的制备方法以及由各步反应形成的路线均属于本申请明确记载的技术方案。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供一种新的2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体。该制备方法较为简便，具有较好的立体选择性和收率。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。如无特别说明，下述实施例中的“室温”是指20℃～25℃。
实施例1：1,3-偶极环加成反应
Figure BDA0002579030420000261
表2：1,3-偶极环加成反应的反应条件及结果
Figure BDA0002579030420000262
在氮气保护下，将环己烷、配体、金属源加入反应釜中，25±5℃下搅拌2h，依次加入式1化合物(E构型和Z构型的混合物)、三乙胺、环己酮、式2化合物，氮气置换，油封保护，加热回流带水30小时，监测反应进程，降温至反应液内温25±5℃，过滤，滤饼在50℃下真空干燥3小时，得式3化合物粗品。
上述式3化合物粗品中，加入乙酸乙酯(加入质量为式3化合物粗品质量的15倍)，加热回流搅拌1.5小时，降至内温25±5℃后继续搅拌2h，抽滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤饼在48℃下真空干燥14小时，得式3化合物一次精制品。
上述式3化合物一次精制品中，加入乙醇(加入质量为式3化合物一次精制品质量的9倍)，搅拌，加热至回流。保持回流状态，滴加水，滴加完毕后，继续回流搅拌2小时，降至内温25±5℃后继续搅拌2小时，抽滤，所得滤饼在65℃下真空干燥，得到式3化合物。总收率50.2％，ee值72％。
表3：式3化合物ee值测定条件
Figure BDA0002579030420000263
Figure BDA0002579030420000271
Figure BDA0002579030420000272
式3化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.50(1H,s),7.55-7.60(2H,m),7.40(1H，d,J＝6.8),7.32(1H,t,J＝7.2),7.11(1H,t,J＝8.4),7.03(1H,d,J＝8.0),6.65(1H,s),4.48(1H,d,J＝9.2),4.3(1H,d,J＝8.8),3.56(3H,s),1.92-1.94(1H,m)；1.79-1.81(12H,m),1.32-1.71(8H,m),0.78-0.97(2H,m)。
表4：1,3-偶极环加成反应的其他反应条件及结果
Figure BDA0002579030420000273
Figure BDA0002579030420000281
Figure BDA0002579030420000291
实施例2：还原胺化反应
Figure BDA0002579030420000292
表5：还原胺化反应的反应条件与结果
Figure BDA0002579030420000301
将醋酸、二氯甲烷、式3化合物加入反应瓶中搅拌，控温降至0-5℃，加40％乙醛水溶液，搅拌30分钟，控制温度0-5℃，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠，加完后，移去冰浴，自然升至25±5℃，继续搅拌反应1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌20分钟，分液，收集有机相，水相再次采用二氯甲烷萃取，合并有机相，碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为8-9，有机相使用饱和食盐水洗涤，干燥，上硅胶柱层析，采用混合溶剂(乙酸乙酯与正庚烷体积比＝1:1)洗涤，旋干溶剂，得到式4化合物粗品。
上述式4化合物粗品中加入THF(加入质量为式4化合物粗品质量的4倍)，加热搅拌至回流溶清，缓慢滴加正庚烷(加入质量为式4化合物粗品质量的10倍)至固体析出，在室温25±5℃下，搅拌3h，过滤，干燥，得到式4化合物，收率78％，ee数值99.69％。
表6：式4化合物ee值测定条件
Figure BDA0002579030420000302
式4化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.50(1H,s),7.63(1H,t,J＝7.2),7.30-7.64(3H,m),7.11(1H，t,J＝8.0),7.01(1H,dd,J1＝1.6,J2＝8.4),6.63(1H,d,J＝2.0),4.30(1H,d,J＝10),3.92(1H,d,J＝10),3.57(3H,s),3.18-3.33(2H,m),2.03-2.05(1H,m),1.89-1.92(1H,m),1.72-1.79(12H,m),1.47-1.68(6H,m),1.07(3H,t,J＝6.8),0.78-0.87(2H,m)。
表7：还原胺化反应的其他反应条件与结果
Figure BDA0002579030420000311
实施例3：水解反应
Figure BDA0002579030420000312
表8：水解反应的反应条件和结果
Figure BDA0002579030420000313
将氢氧化钠溶于272mL水中，温度冷却至25℃以下，待用；将氢氧化锂一水合物溶于273mL水中，温度冷却至25℃以下，待用。
将式4化合物、四氢呋喃和甲醇全部一次性加入反应瓶，搅拌至澄清，分别滴加氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液至反应瓶中，温度控制25℃以下，搅拌反应16小时，等反应结束后，冷却至10-20℃，反应液的pH用6N盐酸调至pH＝6-7，搅拌15分钟，将体系冷却至10-20℃，滴加纯水595mL。搅拌1小时后，过滤，滤饼用纯水洗涤，干燥，得式5化合物，收率87.4％。
式5化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.10(1H,s),10.52(1H,s),7.64(1H,t,J＝6.8),7.39(dd,J＝8.4,J＝2.4,1H),7.36(s,1H),7.11(1H,t,J＝7.6),7.01(1H,dd,J1＝1.6,J2＝8.4),6.63(1H,d,J＝2.0),4.29(1H,d,J＝10),3.92(1H,d,J＝10),3.33-3.17(m,2H),2.06-2.03(1H,m),1.9-1.89(1H,m),1.82-1.76(m,12H)；1.68-1.59(2H,m),1.57-1.44(m,3H),0.87-0.76(1H,m)；1.61-1.59(1H,m)；1.08-1.05(3H,m),0.99-0.96(1H,m)。
实施例4：缩合反应
Figure BDA0002579030420000321
表9：缩合反应的反应条件和结果
Figure BDA0002579030420000322
在氮气保护下，依次加入二氯甲烷、Boc-甘氨酸、三乙胺、HOBt、EDCI盐酸盐和式B化合物，加完后，在25±5℃搅拌反应16小时，向反应液中加2N盐酸水溶液，然后搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，分液后，得有机相。
向有机相中依次加入稀盐酸水溶液洗涤，分液，碱水洗涤，分液，水洗，分液，干燥，硅胶过滤，用混合溶剂(二氯甲烷与甲醇体积比＝50:1)洗脱，滤液减压浓缩得到式C化合物1195g，收率94％。
式C化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.23(1H,s),6.75(1H,t,J＝5.6),3.56(3H,s),3.42(2H,d,J＝5.6),1.78-1.79(12H,m),1.37(9H,s)。
实施例5：脱Boc反应
Figure BDA0002579030420000323
表10：脱Boc反应的反应条件和结果
Figure BDA0002579030420000324
Figure BDA0002579030420000331
取上步式C化合物，加入四氢呋喃，加入32％氯化氢乙醇溶液，在25±5℃搅拌16h，反应结束后，过滤，加入四氢呋喃淋洗，合并滤液，浓缩，过滤，取滤饼，加入二氯甲烷(加入质量为式C化合物质量的10倍)，加入8％碳酸钾水溶液调pH至8-9，分液，得有机相，水相加入二氯甲烷再次洗涤2次，合并有机相，浓缩，加入正庚烷(加入质量为式C化合物质量的6倍)，析出固体，过滤，烘干，得到式2化合物，收率90％。
式2化合物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.35(1H,s),3.56(3H,s),2.97(2H,s),1.76-1.83(12H,m)。
实施例6：
Figure BDA0002579030420000332
步骤1：式2C化合物的合成
方法1：将式1化合物(20g)加入到N,N-二甲基乙酰胺(400mL)中，依次加入R-BINAP(2.43g)、醋酸铜(0.59g)、环己酮(9.75g)、三乙胺(0.99g)、甘氨酸叔丁酯(12.77g)，氮气置换三次，保温5～10℃，反应结束，体系用乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化铵水溶液，过滤除去析出的固体，静置分层，有机相浓缩，粗品用乙酸乙酯/环己烷混合液浆洗；过滤，固体干燥后得17.6g式2C化合物，收率52％，ee％：95％。
方法2：将式1化合物(2.0g)加入到环己烷(100mL)，依次加入R-BINAP(0.80g)、醋酸铜(0.24g)、环己酮(5.10g)、N,N-二异丙基乙胺(2.52g)、甘氨酸叔丁酯(1.70g)，氮气置换五次，升温至回流，配分水离器，保温搅拌，反应结束，降温至40～45℃，过滤，滤饼用环己烷洗涤三次，收集滤饼，固体真空干燥后得式2C化合物产品，收率43.2％，ee％：99.4％。
表11：式2C化合物ee值测定条件
Figure BDA0002579030420000341
Figure BDA0002579030420000342
步骤2：式3C化合物的合成
将步骤1中方法1制得的式2C化合物(15.0g)加入到二氯甲烷(300mL)中；加入乙酸(15mL)；氮气保护，降温至-10至-5℃，加入40％乙醛水溶液(38.16g)，搅拌0.5h，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(44.55g)，加毕，保温-10至-5℃搅拌，反应结束，体系用二氯甲烷稀释；加入饱和氯化铵水溶液，搅拌0.5h，静置分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩至干得17.4g，收率100％，粗品直接用于下一步反应。式3C化合物核磁数据1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(ddd,J＝6.8,5.2,1.9Hz,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.50(d,J＝10.2Hz,1H),4.06(d,J＝10.2Hz,1H),3.25(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),3.13(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.14(d,J＝11.4Hz,1H),1.86(d,J＝13.9Hz,1H),1.70(q,J＝12.5Hz,1H),1.58–1.37(m,5H),1.24(s,9H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.78(m,2H).
步骤3：式4C化合物的合成
将式3C化合物(17.1g)加入到乙酸乙酯(17mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(170mL)，氮气保护，室温搅拌。反应结束，浓缩，加入乙酸乙酯浓缩至干，粗品用乙酸乙酯/正庚烷混合液洗涤，过滤，干燥，得式4C化合物固体15.8g，收率100％，
步骤4：式5C化合物的合成
将式4C化合物(15.7g)加入到二氯甲烷(300mL)中，依次加入三乙胺(9.70g)、EDCI(12.25g)、HOBt(8.64g)、4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(6.44g)；室温搅拌，反应结束，加入二氯甲烷稀释；有机相分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤；有机相浓缩至干得式5C化合物20.6g，粗品直接用于下一步反应，收率98％。
步骤5：式5化合物的合成
将式5C化合物(20.4g)加入到四氢呋喃/甲醇的混合溶液(140mL/140mL)中；加入氢氧化钠和氢氧化锂一水合物混合水溶液(3.73g/3.91g溶于140mL水中)；室温搅拌，反应结束，用稀盐酸调节pH在4–5之间，加入晶种，加热至40℃搅拌1h，降温至10至20℃，滴加水，搅拌0.5h，过滤得粗品，粗品浓缩至干得15.4g，收率77％。
重结晶过程，将上步粗品(15.3g)用乙酸乙酯(500mL)溶解，过滤掉悬浮少量固体颗粒，滤液减压浓缩至约150mL，室温下滴加纯化水1.55g，加入晶种，搅拌1h，滴加正庚烷150mL，搅拌1.5h，过滤得产品，干燥得式5化合物11.7g，收率76％，ee％：100％。
表12：式5化合物ee值测定条件
Figure BDA0002579030420000361
式5化合物核磁数据1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.50(s,1H),7.63(ddd,J＝8.2,6.4,1.6Hz,1H),7.43–7.28(m,3H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.92(d,J＝10.0Hz,1H),3.34–3.14(m,2H),2.05(d,J＝11.4Hz,1H),1.91(d,J＝14.1Hz,1H),1.85–1.71(m,12H),1.68–1.43(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(d,J＝12.2Hz,1H),0.81(td,J＝13.4,5.9Hz,1H)。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (11)

1.一种如下任一式所示的化合物：
Figure FDA0003033902460000011
2.一种式3化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将式1化合物、式2化合物和环己酮在金属源、膦配体和碱的存在下进行如下所示的1,3-偶极环加成反应，得到所述的式3化合物即可；
Figure FDA0003033902460000012
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的1,3-偶极环加成反应在保护气体氛围下进行；
和/或，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、酯类溶剂、环烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的有机溶剂与所述的式1化合物的体积质量比为10:1至50:1mL/g；
和/或，所述的式2化合物与式1化合物的摩尔比为1:1至5:1；
和/或，所述的环己酮与式1化合物的摩尔比为1:1至10:1；
和/或，所述的碱为有机碱和/或无机碱；
和/或，所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.01:1至2.5:1；
和/或，所述的1,3-偶极环加成反应的反应温度为20℃至所述有机溶剂的回流温度；
和/或，所述的金属源为Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源、Zn(II)源、Ni(II)源和Fe(II)源中的一种或多种；
和/或，所述金属源与式1化合物的摩尔比为0.01:1至1:1；
和/或，所述的膦配体与式1化合物的摩尔比为0.01:1至1:1；
和/或，所述的膦配体为式6所示膦配体中的一种或多种：
Figure FDA0003033902460000021
其中R1为苯基，所述苯基任选被1、2或3个独立选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R2为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者，两个R2相互连接并与它们连接的原子共同形成7-12元碳环或7-12元杂环，所述7-12元杂环中的杂原子为1、2或3个氧原子；
R3为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X为N或CR4；
R4为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者，R4与其相邻的R2及其它们连接的原子共同形成5-7元碳环或5-7元杂环，所述5-7元杂环中的杂原子为1、2或3个氧原子。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的保护气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气中的一种或多种；
和/或，所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯；
和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；
和/或，所述的环烷烃类溶剂为环戊烷、环己烷和环庚烷中的一种或多种；
和/或，所述的醚类溶剂为乙醚和/或四氢呋喃；
和/或，所述的卤代烷烃类溶剂为氯代烷烃类溶剂；
和/或，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述的有机溶剂与所述的式1化合物的体积质量比为20:1至40:1mL/g；
和/或，所述的式2化合物与式1化合物的摩尔比为1:1至3:1；
和/或，所述的环己酮与式1化合物的摩尔比为1:1至8:1；
和/或，所述的碱为吡啶、哌啶、DBU、DABCO、
Figure FDA0003033902460000031
碱金属醇盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基；
和/或，所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.1:1至2:1；
和/或，所述的1,3-偶极环加成反应的反应温度为50℃-所述有机溶剂的回流温度；
和/或，所述的Cu(I)源为CuOAc、CuBr、Cu2O、CuCl、CuI和CuPF6中的一种或多种；
和/或，所述的Cu(II)源为Cu(OTf)2和/或Cu(OAc)2；
和/或，所述的Ag(I)源为AgOAc、AgF、AgBr和AgOTf中的一种或多种；
和/或，所述的Mg(II)源为MgCl2和/或MgBr2；
和/或，所述的Zn(II)源为Zn(OTf)2和/或Zn(OAC)2；
和/或，所述的Ni(II)源为NiCl2和/或Ni(ClO4)2；
和/或，所述的Fe(II)源为FeCl2和/或FeBr2；
和/或，所述的金属源与式1化合物的摩尔比为0.05:1至0.5:1；
和/或，所述的膦配体与式1化合物的摩尔比为0.05:1至0.5:1；
和/或，所述的式6所示膦配体为
Figure FDA0003033902460000032
Figure FDA0003033902460000041
Figure FDA0003033902460000042
其中，R1、R2和R3如权利要求3所述。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，所述的环烷烃类溶剂为环己烷；
和/或，所述的式2化合物与式1化合物的摩尔比为1.5:1至2.7:1；
和/或，所述的环己酮与式1化合物的摩尔比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1；
和/或，所述的
Figure FDA0003033902460000043
为三乙胺和/或二异丙基乙胺；
和/或，所述的碱金属醇盐为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
和/或，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾和/或碳酸钠；
和/或，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，所述的碱与式1化合物的摩尔比为0.1:1至0.3:1；
和/或，所述的1,3-偶极环加成反应的反应温度为所述有机溶剂的回流温度；
和/或，所述的Cu(I)源为CuOAc；
和/或，所述的Cu(II)源为Cu(OAc)2；
和/或，所述的Ag(I)源为AgOAc；
和/或，所述的Mg(II)源为MgBr2；
和/或，所述的Fe(II)源为FeCl2；
和/或，所述金属源与式1化合物的摩尔比为0.05:1、0.1:1、0.13:1、0.2:1或0.3:1；
和/或，所述的膦配体与式1化合物的摩尔比为0.05:1-0.3:1；
和/或，所述的式6所示膦配体为
Figure FDA0003033902460000051
Figure FDA0003033902460000052
Figure FDA0003033902460000053
中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂和/或芳烃类溶剂；
和/或，所述的碱为吡啶、哌啶、DBU、DABCO和
Figure FDA0003033902460000054
中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基；
和/或，所述的金属源为Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源和Fe(II)源中的一种或多种；
和/或，所述的膦配体为
Figure FDA0003033902460000061
Figure FDA0003033902460000062
Figure FDA0003033902460000063
其中，R1、R2和R3如权利要求4所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为环烷烃类溶剂；
和/或，所述的碱为
Figure FDA0003033902460000064
中的一种或多种，其中R10、R20和R30独立地为氢或C1-C4烷基；
和/或，所述的金属源为Cu(I)源和/或Cu(II)源；
和/或，所述的膦配体为
Figure FDA0003033902460000071
Figure FDA0003033902460000072
其中，R1、R2和R3如权利要求6所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为环己烷；
和/或，所述的碱为三乙胺；
和/或，所述的金属源为Cu(I)源；
和/或，所述的膦配体为
Figure FDA0003033902460000073
和/或
Figure FDA0003033902460000074
9.如权利要求3-8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述式2化合物的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将式C化合物在酸存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的式2化合物即可；
Figure FDA0003033902460000075
10.一种式4化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)按照如权利要求2-9中任一项所述的式3化合物的制备方法制得式3化合物；
(2)在溶剂中，将步骤(1)得到的式3化合物和乙醛在酸和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到所述的式4化合物；
Figure FDA0003033902460000081
11.一种式5化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(a)按照如权利要求10所述的式4化合物的制备方法制得式4化合物；
(b)在溶剂中，将步骤(a)制得的式4化合物在碱存在的条件下进行水解反应，得到所述的式5化合物；
Figure FDA0003033902460000082
CN202010662235.2A 2019-07-11 2020-07-10 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体 Active CN112209938B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2019/095604 2019-07-11
CN2019095604 2019-07-11
CN202010617212 2020-06-30
CN202010617212X 2020-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112209938A CN112209938A (zh) 2021-01-12
CN112209938B true CN112209938B (zh) 2021-06-11

Family

ID=74058824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010662235.2A Active CN112209938B (zh) 2019-07-11 2020-07-10 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11787814B2 (zh)
EP (1) EP3814358A4 (zh)
CN (1) CN112209938B (zh)
TW (1) TWI750728B (zh)
WO (1) WO2021004516A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202118488A (zh) * 2019-07-26 2021-05-16 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 Mdm2抑制劑的藥物組合物及其在預防和/或治療疾病中的用途
WO2021147982A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes
CN114057755B (zh) * 2021-10-17 2022-08-30 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物的制备方法及用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1143960A (zh) * 1994-01-26 1997-02-26 惠尔康基金会集团公司 治疗用杂环化合物
WO2016138288A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 William Marsh Rice University Desacetoxytubulysin h and analogs thereof
CN109988070A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 南京富润凯德生物医药有限公司 反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8217044B2 (en) * 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
EP2888268B1 (en) * 2012-10-12 2018-08-22 Okinawa Institute of Science and Technology School Corporation Novel spirooxindole derivative and process for producing the same
CN105555789B (zh) 2013-09-04 2018-08-10 第一三共株式会社 螺氧基吲哚衍生物的制备方法
US9745314B2 (en) * 2014-04-17 2017-08-29 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
CA2958193C (en) * 2014-08-18 2024-02-27 Hudson Biopharma Inc. Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors
CN113788818A (zh) * 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1143960A (zh) * 1994-01-26 1997-02-26 惠尔康基金会集团公司 治疗用杂环化合物
WO2016138288A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 William Marsh Rice University Desacetoxytubulysin h and analogs thereof
CN109988070A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 南京富润凯德生物医药有限公司 反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US11787814B2 (en) 2023-10-17
WO2021004516A1 (en) 2021-01-14
EP3814358A4 (en) 2022-04-06
US20210261558A1 (en) 2021-08-26
EP3814358A1 (en) 2021-05-05
TW202116777A (zh) 2021-05-01
CN112209938A (zh) 2021-01-12
TWI750728B (zh) 2021-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112209938B (zh) 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
JP5575921B2 (ja) テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びそれに用いられる新規化合物
JP2014524920A5 (zh)
JP2013532164A (ja) トロンビン特異的インヒビターを調製する方法
JP2009503120A (ja) イマチニブの調製方法
CA2863772C (en) Process for preparing tiotropium bromide
ES2791187T3 (es) Síntesis de dabigatrán
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN112592384A (zh) 一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法
JP6816274B2 (ja) （ｓ）−ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−アルコキシフェニル）プロパン−１，２−ジアミン三塩酸塩の製造方法
CN116751136A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
WO2022262548A1 (zh) 化合物盐酸法舒地尔的制备方法
JP2002502371A (ja) アクリジン誘導体多剤耐性阻害薬の合成
WO2018113277A1 (zh) 一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体
CN111848546B (zh) 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法
CN114805308A (zh) 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法
CN105001200A (zh) 一种抗血管新生化合物及其中间体的制备方法
CN103232429B (zh) (e)-n-[3-(甲氨基)丙基]-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺及其盐的制备方法
CN111269199A (zh) 一种卡利拉嗪的制备方法
CN108864113B (zh) 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
JP5279449B2 (ja) ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法
CN114907241B (zh) 一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用
CN107365299B (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体
EP4043439A1 (en) An improved process for the synthesis of ivacaftor [

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant