TW202116777A - 2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體，具體公開了式5化合物的製備方法。該製備方法較為簡便，具有較好的立體選擇性和產率。

Description

2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體。
p53腫瘤抑制因子在控制細胞週期進展、衰老以及細胞凋亡中起著重要作用。MDM2和p53是自調節反饋回路的一部分。MDM2在轉錄上是由p53和MDM2激活的。現有技術已公開了一類2-吲哚啉螺環酮類化合物具有MDM2和MDM2相關蛋白質的抑制活性，能有效治療、改善或預防細胞過度增殖性疾病。增殖性疾病可以是人類常見的多種實體瘤疾病，例如膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、巨淋巴結增生病、宮頸癌、結腸/直腸癌、子宮內膜癌、食道癌等。其中一個2-吲哚啉螺環酮類化合物結構如下所示：
Figure 02_image001
因此，本發明的目的，即在提供一種新的2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體。該製備方法較為簡便，具有較好的立體選擇性和產率。
於是，本發明提供了一種式2化合物：
Figure 02_image003
。
本發明還提供了一種式3化合物的製備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，將式1化合物、式2化合物和環己酮在金屬源、膦配體和鹼的存在下進行如下所示的1,3-偶極環加成反應，得到該式3化合物即可；
Figure 02_image005
。
該1,3-偶極環加成反應可以在保護氣體（例如氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、氪氣和氙氣中的一種或多種）氛圍下進行。
該1,3-偶極環加成反應中，該有機溶劑可以為本領域該類型反應常規的溶劑，例如芳烴類溶劑（例如甲苯和/或二甲苯，例如甲苯）、酯類溶劑（例如乙酸乙酯和/或乙酸異丙酯）、環烷烴類溶劑（例如環戊烷、環己烷和環庚烷中的一種或多種，例如環己烷）、醚類溶劑（例如乙醚和/或四氫呋喃）、鹵代烷烴類溶劑（例如氯代烷烴類溶劑，例如氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、腈類溶劑（例如乙腈）和醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基乙醯胺和/或N,N -二甲基甲醯胺）中的一種或多種。在一些實施方案中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑和/或芳烴類溶劑。在一些實施方案中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑。在一些實施方案中，該有機溶劑為環己烷。在一些實施方案中，該有機溶劑為甲苯。
該1,3-偶極環加成反應中，該有機溶劑的用量可以根據反應規模、反應原料的溶解性等進行調整，例如該有機溶劑與該式1化合物的體積質量比可以為10：1至50：1 mL/g（例如20：1至40：1 mL/g）。
該1,3-偶極環加成反應中，該式2化合物與式1化合物的莫耳比可以為1：1至5：1，例如1：1至3：1，例如1：1、1.2：1、1.5：1、2：1或2.7：1，例如1.5：1至2.7：1。
該1,3-偶極環加成反應中，該環己酮與式1化合物的莫耳比可以為1：1至10：1，例如1：1至8：1，例如1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1或8：1。
該1,3-偶極環加成反應中，該鹼可以為有機鹼和/或無機鹼。該有機鹼可以為吡啶、哌啶、DBU（1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯）、DABCO（1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷）和
Figure 02_image007
（例如三乙胺和/或二異丙基乙胺）中的一種或多種，其中R10 、R20 和R30 獨立地為氫或C1 -C4 烷基。該無機鹼可以為鹼金屬醇鹽（例如第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉）、鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀和/或碳酸鈉）和鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉和/或氫氧化鉀）中的一種或多種。在一些實施方案中，該鹼為有機鹼。在一些實施方案中，該鹼為
Figure 02_image007
，其中R10 、R20 和R30 獨立地為氫或C1 -C4 烷基。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺和/或二異丙基乙胺。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺。
該1,3-偶極環加成反應中，該鹼與式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至2.5：1，例如0.1：1至2：1，例如0.1：1至1.5：1，例如0.1：1至0.3：1，例如0.1：1、0.2：1、0.27：1、0.3：1、0.5：1、1：1或1.5：1。
該1,3-偶極環加成反應的反應溫度可以為20°C至該有機溶劑的回流溫度，例如50°C至該有機溶劑的回流溫度。
該1,3-偶極環加成反應中，該金屬源可以為Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源、Zn(II)源、Ni(II)源和Fe(II)源中的一種或多種。
該Cu(I)源可以為CuOAc、CuBr、Cu2 O、CuCl、CuI和CuPF6 中的一種或多種。在一些實施方案中，該Cu(I)源為CuOAc。
該Cu(II)源可以為Cu(OTf)2 和/或Cu(OAc)2 。在一些實施方案中，該Cu(II)源為Cu(OAc)2 。
該Ag(I)源可以為AgOAc、AgF、AgBr和AgOTf中的一種或多種。在一些實施方案中，該Ag(I)源可以為AgOAc。
該Mg(II)源可以為MgCl2 和/或MgBr2 。在一些實施方案中，該Mg(II)源為MgBr2 。
該Zn(II)源可以為Zn(OTf)2 和/或Zn(OAc)2 。
該Ni(II)源可以為NiCl2 和/或Ni(ClO4 )2 。
該Fe(II)源可以為FeCl2 和/或FeBr2 。在一些實施方案中，該Fe(II)源為FeCl2 。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源和Fe(II)源中的一種或多種。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(I)源、Cu(II)源和Fe(II)源中的一種或多種。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(I)源和/或Cu(II)源。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(I)源和/或Cu(II)源，其中該Cu(I)源為CuOAc，該Cu(II)源為Cu(OAc)2 。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc。
在一些實施方案中，該金屬源為Cu(II)源，其中該Cu(II)源為Cu(OAc)2 。
該金屬源與該式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至1：1，例如0.05：1至0.5：1，例如0.05：1、0.1：1、0.13：1、0.2：1或0.3：1。
該1,3-偶極環加成反應中，該膦配體可以為本領域該類型反應常規的膦配體，例如下式6所示膦配體中的一種或多種：
Figure 02_image009
其中R1 為苯基，該苯基任選被1、2或3個獨立選自C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代；
R2 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；或者，兩個R2 相互連接並與它們連接的原子共同形成7-12元碳環（例如7、8、9、10、11或12元碳環）或7-12元雜環（例如7、8、9、10、11或12元雜環），該7-12元雜環包含1、2或3個氧原子；
R3 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；
X為N或CR4 ；
R4 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；或者，R4 、與其相鄰的R2 及其它們連接的原子共同形成5-7元碳環（例如5、6或7元碳環）或5-7元雜環（例如5、6或7元雜環），該5-7元雜環包含1、2或3個氧原子。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image011
其中，R1 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-1所示膦配體時，該式6-1所示膦配體可以為
Figure 02_image013
（(R )-H8-BINAP）。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image015
其中，R1 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-2所示膦配體時，該式6-2所示膦配體可以為
Figure 02_image017
（R -BINAP）。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image019
其中，R1 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-3所示膦配體時，該式6-3所示膦配體可以為
Figure 02_image021
。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image023
其中，R1 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-4所示膦配體時，該式6-4所示膦配體可以為
Figure 02_image025
（R -segphos）。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image027
其中，R1 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-5所示膦配體時，該式6-5所示膦配體可以為
Figure 02_image029
（(R )-C3-TunePhos）。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image031
其中，R1 、R2 和R3 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-6所示膦配體時，該式6-6所示膦配體可以為
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
（CTH-(R )-P-PhOS）。
在一些實施方案中，該式6所示膦配體結構如下：
Figure 02_image037
其中，R1 和R2 的定義如上所述。
當該膦配體為式6-7所示膦配體時，該式6-7所示膦配體可以為
Figure 02_image039
（(R )-MeO-BIPHEP）或
Figure 02_image041
（R -3，5-xyl-MeOBIPHE）。
在一些實施方案中，該膦配體為式6-1所示的膦配體、式6-2所示的膦配體、式6-4所示的膦配體、式6-5所示的膦配體、式6-6所示的膦配體或式6-7所示的膦配體。
在一些實施方案中，該膦配體為式6-2所示的膦配體、式6-4所示的膦配體、式6-5所示的膦配體、式6-6所示的膦配體或式6-7所示的膦配體。
在一些實施方案中，該膦配體為
Figure 02_image025
和/或
Figure 02_image029
。
在一些實施方案中，該膦配體為
Figure 02_image025
。
在一些實施方案中，該膦配體為
Figure 02_image029
。
該1,3-偶極環加成反應中，該膦配體與該式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至1：1，例如0.05：1至0.5：1，例如0.05：1至0.3：1，例如0.05：1、0.06：1、0.1：1、0.13：1、0.2：1或0.3：1。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為如上任一方案中該式6所示膦配體；
該金屬源為Cu(I)源和/或Cu(II)源；
該有機溶劑為環烷烴類溶劑和/或芳烴類溶劑，例如環烷烴類溶劑，例如環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image029
和/或
Figure 02_image025
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；
該有機溶劑為環烷烴類溶劑和/或芳烴類溶劑，例如環烷烴類溶劑，例如環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image029
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image039
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；
該有機溶劑為環己烷和/或甲苯。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image013
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image017
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image021
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且，
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image029
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且，
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image033
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且，
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image035
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且，
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image041
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image025
；
該金屬源為Cu(I)源，其中該Cu(I)源為CuOAc；且
該有機溶劑為環己烷。
在一些實施方案中，該1,3-偶極環加成反應中：
該膦配體為
Figure 02_image025
；
該金屬源為Cu(II)源，其中該Cu(II)源為Cu(OAc)2 ；且
該有機溶劑為環己烷。
該1,3-偶極環加成反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。該1,3-偶極環加成反應的反應時間可以為5至40h，例如18至24h。
該1,3-偶極環加成反應完成後，還可以進一步包含後處理步驟，例如：將反應液過濾，將濾餅乾燥後得到該式3化合物粗品。該式3化合物粗品可以進一步採用重結晶進行純化。其中該重結晶（例如熱溶冷析法）的溶劑可以為酯類溶劑（例如乙酸乙酯）、四氫呋喃和醇類溶劑（例如甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種）中的一種或多種。可以進行多次重結晶以獲得更高純度的產品。
該式3化合物的製備方法中，該式2化合物的製備方法可以包括如下步驟：在溶劑中，將式C化合物在酸存在的條件下進行如下所示的脫Boc反應，得到該式2化合物即可；
Figure 02_image050
。
該脫Boc反應的條件可以為本領域該類型反應的常規條件。
該脫Boc反應中，該溶劑可以為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、芳烴類溶劑（例如甲苯和/或二甲苯）、醇類溶劑（例如甲醇和/或乙醇）、醚類溶劑（例如乙醚和/或四氫呋喃）、腈類溶劑（例如乙腈）和醯胺類溶劑（例如N ,N -二甲基甲醯胺）中的一種或多種。在一些實施方案中，該溶劑為醇類溶劑。
該脫Boc反應中，該酸可以為無機酸（例如氯化氫和/或硫酸）和/或有機酸（例如三氟乙酸和/或對甲基苯磺酸）。在一個實施方案中，該無機酸為氯化氫。
該脫Boc反應中，該酸與式C化合物的莫耳比可以為1：1至20：1，例如5：1至10：1。
在一些實施方案中，該脫Boc反應中，該溶劑為醇類溶劑，該酸為氯化氫。
該脫Boc反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。
該式2化合物的製備方法還可以進一步包括如下步驟：在溶劑中，將式A化合物與式B化合物在縮合劑和鹼存在的條件下進行如下所示的縮合反應，得到該式C化合物即可；
Figure 02_image052
。
該縮合反應的條件可以為本領域該類型反應的常規條件。
該縮合反應中，該溶劑可以為鹵代烷烴類溶劑（例如氯代烷烴類溶劑，例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、醯胺類溶劑（例如N ,N -二甲基甲醯胺）和腈類溶劑（例如乙腈）中的一種或多種。在一些實施方案中，該溶劑為二氯甲烷。
該縮合反應中，該縮合劑可以為碳二亞胺類縮合劑、鎓鹽類縮合劑、有機磷類縮合劑或CDI（N ,N' -羰基二咪唑）。
該碳二亞胺類縮合劑可以為DCC（二環己基碳二亞胺）、EDCI（1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺）和DIC(二異丙基碳二亞胺)中的一種或多種。
該碳二亞胺類縮合劑可以與活性中間體穩定劑聯用，該活性中間體穩定劑可以為DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HOBt（1-羥基苯並三唑）、HOAt（1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑）、HOSU（N-羥基丁二醯亞胺）和NHPI（N-羥基鄰苯二甲醯亞胺）中的一種或多種。該活性中間體穩定劑與碳二亞胺類縮合劑的莫耳比可以為1：1至2：1。
該鎓鹽類縮合劑可以為HATU（2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸酯）、HBTU（O-苯並三氮唑-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸酯）、HCTU（6-氯苯並三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯）和TBTU（O-苯並三氮唑-N,N,N',N' -四甲基脲四氟硼酸）中的一種或多種。
該有機磷類縮合劑可以為DPP-Cl（二苯基次膦醯氯）和/或DPPA（疊氮磷酸二苯酯）。
在一些實施方案中，該縮合劑為碳二亞胺類縮合劑。在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI。在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI，其與活性中間體穩定劑聯用。在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI，其與HOBt聯用。
該縮合反應中，該縮合劑與式B化合物的莫耳比可以為1：1至5：1，例如1：1至2：1。
該縮合反應中，該鹼可以為
Figure 02_image007
中的一種或多種，其中R10 、R20 和R30 獨立地為C1 -C4 烷基。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺或二異丙基乙胺。
在該縮合反應中，該鹼與式B化合物的莫耳比可以為1：1至10：1，例如5：1至6：1。
該縮合反應中，該式A化合物與式B化合物的莫耳比可以為1：1至2：1，例如1.05：1至1.2：1。
該縮合反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。該縮合反應的反應時間可以為10至20h。
本發明還提供了一種式4化合物的製備方法，其包括如下步驟：
（1）按照如上該式3化合物的製備方法製得式3化合物；
（2）在溶劑中，將步驟（1）得到的該式3化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下該還原胺化反應，得到該式4化合物即可；
Figure 02_image054
。
該還原胺化反應的條件可以為本領域該類型反應的常規條件。
該還原胺化反應中，該溶劑可以為有機溶劑或者“有機溶劑與水的混合溶劑”，其中該有機溶劑可以為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、芳烴類溶劑（例如甲苯和/或二甲苯、醇類溶劑（例如甲醇和/或乙醇）、腈類溶劑（例如乙腈）和醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基甲醯胺）中的一種或多種。當該溶劑為“有機溶劑與水的混合溶劑”時，該有機溶劑與水的體積比可以為1：2至10：1。在一些實施方案中，該溶劑為二氯甲烷和水的混合溶劑。
該還原胺化反應中，該溶劑的用量可以根據反應規模、反應原料的溶解性等進行調整，例如該溶劑與該式3化合物的體積質量比可以為5：1至50：1 mL/g。
該還原胺化反應中，該乙醛與式3化合物的莫耳比可以為1：1至50：1。
該還原胺化反應中，提供該乙醛的試劑可以為40%乙醛水溶液、乙醛或多聚乙醛。在一些實施方案中，提供該乙醛的試劑為40%乙醛水溶液。
該還原胺化反應中，該酸可以為乙酸。該酸與式3化合物的莫耳比可以為1：1至150：1，例如100：1至140：1。
該還原胺化反應中，該還原劑可以為金屬硼氫化物，例如NaCNBH3 、NaBH(OAc)3 和NaBH4 中的一種或多種。在一些實施方案中，該還原劑為NaBH(OAc)3 。
該還原胺化反應中，該還原劑與式3化合物的莫耳比可以為1：1至30：1，例如10：1至20：1。
該還原胺化反應的反應溫度可以為-10°C至50°C，例如-10°C至10°C。
該還原胺化反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。該還原胺化反應的反應時間可以為1至5h，例如1至2h。
本發明還提供了一種式5化合物的製備方法，其包括如下步驟：
（a）按照如上該式4化合物的製備方法製得式4化合物；
（b）在溶劑中，將步驟（a）製得的式4化合物在鹼存在的條件下進行如下所示的水解反應，得到該式5化合物；
Figure 02_image056
。
該水解反應的條件可以為本領域該類型反應的常規條件。
該水解反應中，該溶劑可以為水、醇類溶劑（例如甲醇）和醚類溶劑（例如四氫呋喃）三者的混合溶劑，例如水、甲醇和四氫呋喃的混合溶劑。
該水解反應中，該鹼可以為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種。
該水解反應中，該鹼與式4化合物的莫耳比可以為1：1至5：1，例如1：1至3：1。
該水解反應的反應溫度可以為10至30°C。
該水解反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。該水解反應的反應時間可以為10至20h。
本發明還提供了一種式5化合物的製備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將式4化合物在鹼存在的條件下進行如下所示的水解反應，得到該式5化合物；該水解反應的條件可以如上所述；
Figure 02_image058
。
該式5化合物的製備方法可以進一步包括製備式4化合物的步驟。
該製備式4化合物的步驟可以採用方法A，該方法A可以包括如下步驟：在溶劑中，將式3化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所示的還原胺化反應，得到該式4化合物即可；該還原胺化反應的條件可以如上所述；
Figure 02_image060
。
製備式4化合物的該方法A可以進一步包括製備式3化合物的步驟，例如按照如上所述的該式3化合物的製備方法製得式3化合物。
或者，該製備式4化合物的步驟可以採用方法B，該方法B可以包括如下步驟：在溶劑中，將式4C化合物與式4B化合物在縮合劑和鹼存在的條件下進行如下所示的縮合反應，得到該式4化合物即可；
Figure 02_image062
。
在一些實施方案中，製備式4化合物的該方法B中，該縮合反應的條件可以為本領域該類型反應的常規條件。
該縮合反應中，該溶劑可以為鹵代烷烴類溶劑（例如氯代烷烴類溶劑，例如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基甲醯胺）和腈類溶劑（例如乙腈）中的一種或多種。在一些實施方案中，該溶劑為二氯甲烷。
該縮合反應中，該縮合劑可以為碳二亞胺類縮合劑或CDI（N,N' -羰基二咪唑）。在一些實施方案中，該縮合劑為碳二亞胺類縮合劑。
該碳二亞胺類縮合劑可以為DCC（二環己基碳二亞胺）、EDCI（1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺）和DIC(二異丙基碳二亞胺)中的一種或多種。
該碳二亞胺類縮合劑可以與活性中間體穩定劑聯用，該活性中間體穩定劑可以為DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HOBt（1-羥基苯並三唑）、HOAt（1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑）、HOSU（N-羥基丁二醯亞胺）和NHPI（N-羥基鄰苯二甲醯亞胺）中的一種或多種。該活性中間體穩定劑與碳二亞胺類縮合劑的莫耳比可以為1：1至2：1。
在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI。在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI，其與活性中間體穩定劑聯用。在一些實施方案中，該縮合劑為EDCI，其與HOBt聯用。
該縮合反應中，該縮合劑與式4B化合物的莫耳比可以為1：1至5：1，例如1：1至2：1（例如1.8：1）。
該縮合反應中，該鹼可以為
Figure 02_image007
中的一種或多種，其中R10 、R20 和R30 獨立地為C1 -C4 烷基。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺或二異丙基乙胺。
在該縮合反應中，該鹼與式4B化合物的莫耳比可以為1：1至10：1，例如2：1至3：1。
該縮合反應中，該式4C化合物與式4B化合物的莫耳比可以為1：1至2：1，例如1.05：1至1.2：1（例如1：1.1）。
在一些實施方案中，該縮合反應中，該溶劑可以為二氯甲烷；該縮合劑可以為EDCI，其與HOBt聯用；該鹼可以為三乙胺。
該縮合反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。
製備式4化合物的該方法B可以進一步包括製備式4C化合物的步驟，該製備式4C化合物的步驟可以包括：在溶劑（例如乙酸乙酯）中，將式3C化合物在酸（例如HCl）存在的條件下進行如下所示的反應，得到該式4C化合物即可；
Figure 02_image064
。
該製備式4C化合物的步驟可以進一步包括製備式3C化合物的步驟，該製備式3C化合物的步驟可以包括：在溶劑中，將式2C化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所式的還原胺化反應，得到該式3C化合物即可；
Figure 02_image066
。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該溶劑可以為有機溶劑或者“有機溶劑與水的混合溶劑”，其中該有機溶劑可以為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種）、芳烴類溶劑（例如甲苯和/或二甲苯、醇類溶劑（例如甲醇和/或乙醇）、腈類溶劑（例如乙腈）和醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基甲醯胺）中的一種或多種。當該溶劑為“有機溶劑與水的混合溶劑”時，該有機溶劑與水的體積比可以為1：2至10：1。在一些實施方案中，該溶劑為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷）。在一些實施方案中，該溶劑為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷）和水的混合溶劑。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該溶劑的用量可以根據反應規模、反應原料的溶解性等進行調整，例如該溶劑與該式2C化合物的體積質量比可以為5：1至50：1 mL/g，優選為20：1至50：1 mL/g。
在一些實施方案中，該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該溶劑可以為氯代烷烴類溶劑（例如二氯甲烷）和水的混合溶劑；其中氯代烷烴類溶劑與式2C化合物的體積質量比可以為5：1至40：1 mL/g，優選為20：1至30：1 mL/g；水與式2C化合物的體積質量比可以為1：1至10：1 mL/g。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該乙醛與式2C化合物的莫耳比可以為1：1至50：1，例如10：1至15：1。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，提供該乙醛的試劑可以為乙醛水溶液（例如40%乙醛水溶液）、乙醛或多聚乙醛。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該酸可以為乙酸。該酸與式2C化合物的莫耳比可以為1：1至150：1，例如8：1至10：1。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該還原劑可以為金屬硼氫化物，例如NaCNBH3 、NaBH(OAc)3 和NaBH4 中的一種或多種。在一些實施方案中，該還原劑為NaBH(OAc)3 。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應中，該還原劑與式2C化合物的莫耳比可以為1：1至30：1，例如5：1至10：1（例如7.2：1）。
該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應的反應溫度可以為-15°C至50°C，優選-15°C至-5°C（例如-10°C至-5°C）。
在一些實施方案中，該製備式3C化合物的步驟中，該還原胺化反應的操作可以包括：向式2C化合物、酸、乙醛和溶劑的混合液中分批加入還原劑（分批的次數優選為10次以上），加入還原劑的過程中控制體系溫度為-15°C至5°C（優選-15°C至-5°C，例如-10°C至-5°C），然後在-10°C至50°C（優選-15°C至-5°C，例如-10°C至-5°C）下進行反應即可。
該還原胺化反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。該還原胺化反應完成後，還可以包括後處理步驟，該後處理步驟可以包括：將反應液與氯化銨混合，所得有機相萃洗後濃縮即可。
該製備式3C化合物的步驟可以進一步包括製備式2C化合物的步驟，該製備式2C化合物的步驟可以包括：在有機溶劑中，將式1化合物、甘氨酸第三丁酯和環己酮在醋酸銅、R -BINAP和鹼的存在下進行如下反應，得到該式2C化合物即可；
Figure 02_image068
。
該製備式2C化合物的步驟中，該反應可以在保護氣體（例如氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、氪氣和氙氣中的一種或多種）氛圍下進行。
該製備式2C化合物的步驟中，該有機溶劑可以為本領域該類型反應常規的溶劑。在一些實施方案中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑（例如環戊烷、環己烷和環庚烷中的一種或多種，例如環己烷）和/或醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基乙醯胺和/或N,N -二甲基甲醯胺）。在一些實施方案中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑（例如環己烷）。在一些實施方案中，該有機溶劑為醯胺類溶劑（例如N,N -二甲基乙醯胺）。當該有機溶劑為環烷烴類溶劑時，反應過程中可以採取措施除去反應體系中的水分（例如採用分水器或乾燥劑），以促進反應的進行。
該製備式2C化合物的步驟中，該有機溶劑的用量可以根據反應規模、反應原料的溶解性等進行調整，例如該有機溶劑與該式1化合物的體積質量比可以為10：1至50：1 mL/g。
該製備式2C化合物的步驟中，該甘氨酸第三丁酯與式1化合物的莫耳比可以為1：1至5：1，例如1：1、1.5：1、2：1、3：1、4：1或5：1。
該製備式2C化合物的步驟中，該環己酮與式1化合物的莫耳比可以為1：1至10：1，例如1：1至8：1，例如1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1或8：1。
該製備式2C化合物的步驟中，該R -BINAP與式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至1：1，例如0.05：1至0.5：1，例如0.05：1至0.3：1，例如0.05：1、0.06：1、0.1：1、0.13：1、0.2：1或0.3：1。
該製備式2C化合物的步驟中，該醋酸銅與式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至1：1，例如0.05：1至0.5：1，例如0.05：1、0.1：1、0.13：1、0.2：1或0.3：1。
該製備式2C化合物的步驟中，該鹼可以為有機鹼，例如
Figure 02_image007
，其中R10 、R20 和R30 獨立地為氫或C1 -C4 烷基。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺和/或二異丙基乙胺。在一些實施方案中，該鹼為三乙胺。
該製備式2C化合物的步驟中，該鹼與式1化合物的莫耳比可以為0.01：1至5：1，例如0.1：1至3：1，例如0.1：1、0.5：1、1：1、2：1或3：1。
該製備式2C化合物的步驟中，反應溫度可以為5°C至該有機溶劑的回流溫度。
在一些實施方案中，該製備式2C化合物的步驟中，該有機溶劑可以為N,N-二甲基乙醯胺；該甘氨酸第三丁酯與式1化合物的莫耳比可以為1：1至2：1；該環己酮與式1化合物的莫耳比可以為1：1至2：1；該R -BINAP與式1化合物的莫耳比可以為0.05：1至0.1：1；該醋酸銅與式1化合物的莫耳比可以為0.05：1至0.1：1；該鹼可以為三乙胺；該鹼與式1化合物的莫耳比可以為0.1：1至0.2：1；反應溫度可以為5至10°C。
在一些實施方案中，該製備式2C化合物的步驟中，該有機溶劑可以為環己烷；該甘氨酸第三丁酯與式1化合物的莫耳比可以為1：1至2：1；該環己酮與式1化合物的莫耳比可以為6：1至8：1；該R -BINAP與式1化合物的莫耳比可以為0.1：1至0.3：1；該醋酸銅與式1化合物的莫耳比可以為0.1：1至0.3：1；該鹼可以為三乙胺；該鹼與式1化合物的莫耳比可以為1：1至3：1；反應溫度可以為該有機溶劑的回流溫度。
該製備式2C化合物的步驟中，反應的進程可採用本領域中的常規測試方法（如TLC、HPLC、GC或NMR）進行監控，本領域技術人員可依據監測結果（包括原料轉化程度、雜質生成情況等）確定何時終止反應，以獲得較佳的反應結果。
該製備式2C化合物的步驟中，反應結束後，還可以進一步包括後處理步驟。當反應溶劑為醯胺類溶劑時，該後處理步驟可以包括：將反應液與氯化銨水溶液混合，萃取，有機相濃縮後得到的殘留物經環己烷或者環己烷與乙酸乙酯的混合溶液打漿，濾得固體即可。當反應溶劑為環烷烴類溶劑時，該後處理步驟可以包括：降溫至40至45°C，從反應液中濾得固體，用環己烷洗滌，得到固體即可。
本發明還提供了如下任一式所示化合物：
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
。
本發明還提供了一種式4化合物的製備方法，其可以為方法A或方法B，該方法A包括如下步驟：在溶劑中，將式3化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所示的還原胺化反應，得到該式4化合物即可；各步驟及具體反應條件均可以如上所述；
Figure 02_image060
；
該方法B包括如下步驟：在溶劑中，將式4C化合物與式4B化合物在縮合劑和鹼存在的條件下進行如下所示的縮合反應，得到該式4化合物即可；各步驟及具體反應條件均可以如上所述；
Figure 02_image062
。
本發明還提供了一種式3C化合物的製備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將式2C化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所示的還原胺化反應，得到該式3C化合物即可；各步驟及具體反應條件均可以如上所述；
Figure 02_image066
。
本發明還提供了一種式2C化合物的製備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，將式1化合物、甘氨酸第三丁酯和環己酮在醋酸銅、R -BINAP和鹼的存在下進行如下反應，得到該式2C化合物即可；各步驟及具體反應條件均可以如上所述；
Figure 02_image068
。
本發明還提供了一種式2化合物的製備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將式C化合物在酸存在的條件下進行如下所示的脫Boc反應，得到該式2化合物即可；
Figure 02_image050
。
該式2化合物的製備方法的各步反應條件可以如上所述。
本發明還提供一種式C化合物：
Figure 02_image082
。
本發明還提供一種式C化合物的製備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將式A化合物與式B化合物在縮合劑和鹼存在的條件下進行如下所示的縮合反應，得到該式C化合物即可；該縮合反應的條件可以如上所述；
Figure 02_image052
。
除非另有說明，本申請中的式1化合物是指E 構型化合物、Z 構型化合物或者兩者的混合物。
下表1為膦配體縮寫對應的結構：
表1
(R )-H8-BINAP
Figure 02_image013
R -BINAP
Figure 02_image017
R -segphos
Figure 02_image025
(R )-C3-TunePhos
Figure 02_image029
CTH-(R )-P-PhOS
Figure 02_image035
(R )-MeO-BIPHEP
Figure 02_image039
R -3，5-xyl-MeOBIPHE
Figure 02_image041
本領域技術人員應當理解，本文中已經記載了化合物1+2→3→4→5和1→2C→3C→4C→4→5製備化合物5路線，那麼其中的單步反應和各中間體的製備方法以及由各步反應形成的路線均屬於本申請明確記載的技術方案。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：提供一種新的2-吲哚啉螺環酮類化合物的製備方法及其中間體。該製備方法較為簡便，具有較好的立體選擇性和產率。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件。如無特別說明，下述實施例中的“室溫”是指20°C至25°C。
實施例1：1,3-偶極環加成反應
Figure 02_image086
表2：1,3-偶極環加成反應的反應條件及結果
式1 化合物 式2 化合物 金屬源 環己酮 配體 鹼 溶劑 結果
275g 0.89mol 428.9g 1.78mol 醋酸亞銅 14.44g 0.12mol 700.7g 7.14mol R -segphos， 71.93g 0.12mol 三乙胺 24.2g 0.239mol 環己烷 6630g 產率： 50.2% ee值： 72%
在氮氣保護下，將環己烷、配體、金屬源加入反應釜中，25±5°C下攪拌2h，依次加入式1化合物（E 構型和Z 構型的混合物）、三乙胺、環己酮、式2化合物，氮氣置換，油封保護，加熱回流帶水30小時，監測反應進程，降溫至反應液內溫25±5°C，過濾，濾餅在50°C下真空乾燥3小時，得式3化合物粗品。
上述式3化合物粗品中，加入乙酸乙酯（加入質量為式3化合物粗品質量的15倍），加熱回流攪拌1.5小時，降至內溫25±5°C後繼續攪拌2h，抽濾，乙酸乙酯洗濾餅，濾餅在48°C下真空乾燥14小時，得式3化合物一次精製品。
上述式3化合物一次精製品中，加入乙醇（加入質量為式3化合物一次精製品質量的9倍），攪拌，加熱至回流。保持回流狀態，滴加水，滴加完畢後，繼續回流攪拌2小時，降至內溫25±5°C後繼續攪拌2小時，抽濾，所得濾餅在65°C下真空乾燥，得到式3化合物。總產率50.2%，ee值72%。
表3：式3化合物ee值測定條件
Column/層析管柱： CHIRALCEL IA-3， 150mm×4.6mm， 5.0µm
流動相 正己烷：異丙醇：乙醇 65：10：25
Flow rate/流速 1.0 mL/minute
Column Temperature/柱溫 20°C
Injection Volume/進樣體積 10 μL
Isocratic Run Time/等度執行時間 15 minutes
UV Detection/紫外檢測器波長 254nm
Diluent/稀釋劑 異丙醇：乙醇 1：1（如果樣品不溶解可用DCM）
Needle Wash/洗針溶劑 Diluent/稀釋劑
式3 化合物保留時間 7.317min
異構體保留時間 5.933min
Figure 02_image088
式3化合物：1 HNMR (400MHz， DMSO-d 6 )：δ ppm： 10.50 (1H， s)， 7.55-7.60 (2H， m)， 7.40 (1H，d，J =6.8)， 7.32 (1H， t，J =7.2)， 7.11 (1H， t，J =8.4)， 7.03 (1H， d，J =8.0)， 6.65 (1H， s)， 4.48 (1H， d，J =9.2)， 4.3 (1H， d，J =8.8)， 3.56 (3H， s)， 1.92-1.94 (1H， m); 1.79-1.81 (12H， m)， 1.32-1.71 (8H， m)， 0.78-0.97 (2H， m)。
表4：1,3-偶極環加成反應的其他反應條件及結果
式1化合物 式2化合物 金屬源 環己酮 配體 鹼 溶劑 結果
275g 0.89mol 428.9g 1.78mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 700.7g 7.14mol (R )-C3-TunePhos  70g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率： 62% ee值： 79%
275g 0.89mol 573g 2.38mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -BINAP 73.15g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：51% ee值：65%
275g 0.89mol 573g 2.38mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：77% ee：值89%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol (R )-H8-BINAP 74g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：42% ee值：62%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol (R )-MeO-BIPHEP 68g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：56% ee值：78%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol (R )-MeO-BIPHEP 68g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 甲苯 7382g 產率：61% ee值：65%
275g 0.89mol 573g 2.38mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -3，5-xyl-MeOBIPHE 81.6g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：56% ee值： 61%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 700.7g 7.14mol CTH-(R )-P-PhOS 75.65g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：62% ee值： 68%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 醋酸銅 21.4g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：54% ee值： 89%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 溴化鎂 21.6g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率＜11%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 氯化亞鐵 14.9g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率：26%
275g 0.89mol 427g 1.78mol 三氟甲烷磺酸銅 42.5g 0.12mol 347.6g 3.5mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 24g 0.24mol 環己烷 6630g 產率＜18%
275g 0.89mol 320g 1.34mol 醋酸亞銅 5.5g 0.045mol 523.3g 5.34mol R -segphos 32.7g 0.05mol 三乙胺 9.1g 0.09mol 環己烷 6630g 產率：68% ee值： 56%
275g 0.89mol 320g 1.34mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 523.3g 5.34mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 9.1g 0.09mol 環己烷 6630g 產率：67% ee值： 73%
275g 0.89mol 214g 0.89mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 700.7g 7.14mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 9.1g 0.09mol 環己烷 6630g 產率： 34% ee值： 79%
275g 0.89mol 256g 1.07mol 醋酸亞銅 14.4g 0.12mol 700.7g 7.14mol R -segphos 71.66g 0.12mol 三乙胺 9.1g 0.09mol 環己烷 6630g 產率： 46% ee值： 75%
實施例2：還原胺化反應
Figure 02_image090
表5：還原胺化反應的反應條件與結果
式3 化合物 NaBH(OAc)3 40%乙醛水溶液 醋酸 二氯甲烷 結果
95g 0.15mol 613g 2.89mol 532.6g 4.84mol 1155g 1458g 產率78%
將醋酸、二氯甲烷、式3化合物加入反應瓶中攪拌，控溫降至0至5°C，加40%乙醛水溶液，攪拌30分鐘，控制溫度0至5°C，冰浴下分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉，加完後，移去冰浴，自然升至25±5°C，繼續攪拌反應1小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌20分鐘，分液，收集有機相，水相再次採用二氯甲烷萃取，合併有機相，碳酸氫鈉水溶液洗滌至pH為8至9，有機相使用飽和食鹽水洗滌，乾燥，上矽膠柱層析，採用混合溶劑（乙酸乙酯與正庚烷體積比=1：1）洗滌，旋乾溶劑，得到式4化合物粗品。
上述式4化合物粗品中加入THF（加入質量為式4化合物粗品質量的4倍），加熱攪拌至回流溶清，緩慢滴加正庚烷（加入質量為式4化合物粗品質量的10倍）至固體析出，在室溫25±5°C下，攪拌3h，過濾，乾燥，得到式4化合物，產率78%，ee數值99.69%。
表6：式4化合物ee值測定條件
Column/層析管柱： CHIRALCEL IA-3， 150mm×4.6mm， 5.0µm
流動相 正己烷：異丙醇：乙醇 65：10：25
Flow rate/流速 1.0 mL/minute
Column Temperature/柱溫 20°C
Injection Volume/進樣體積 10 μL
Isocratic Run Time/等度執行時間 15 minutes
UV Detection/紫外檢測器波長 254nm
Diluent/稀釋劑 異丙醇：乙醇 1：1（如果樣品不溶解可用DCM）
Needle Wash/洗針溶劑 Diluent/稀釋劑
式4化合物保留時間 10.82min
式4 化合物：1 HNMR (400MHz， DMSO-d 6 )：δ ppm： 10.50 (1H， s)， 7.63 (1H， t，J =7.2)， 7.30-7.64 (3H， m)， 7.11 (1H，t，J =8.0)， 7.01 (1H， dd，J 1 =1.6，J 2 =8.4)， 6.63 (1H， d，J =2.0)， 4.30 (1H， d，J =10)， 3.92 (1H， d，J =10)， 3.57 (3H， s)， 3.18-3.33 (2H， m)， 2.03-2.05(1H， m)， 1.89-1.92 (1H， m )， 1.72-1.79(12H，m)， 1.47-1.68(6H， m)， 1.07(3H， t，J =6.8)， 0.78-0.87 (2H， m)。
表7：還原胺化反應的其他反應條件與結果
式3化合物 NaBH(OAc)3 乙醛 醋酸 二氯甲烷 結果
95g 0.15mol 613g 2.89mol 40%乙醛水溶液532.6g 4.84mol 1155g 1458g 產率78%
實施例3：水解反應
Figure 02_image092
表8：水解反應的反應條件和結果
式4化合物 LiOH·H2 O NaOH 溶劑體系 結果
74.48g 0.113mol 14.28g 0.34mol 13.61g 0.34mol THF 545mL + CH3 OH 545mL 產率87%
將氫氧化鈉溶於272 mL水中，溫度冷卻至25°C以下，待用；將氫氧化鋰一水合物溶於273 mL水中，溫度冷卻至25°C以下，待用。
將式4化合物、四氫呋喃和甲醇全部一次性加入反應瓶，攪拌至澄清，分別滴加氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液至反應瓶中，溫度控制25°C以下，攪拌反應16小時，等反應結束後，冷卻至10至20°C，反應液的pH用6N鹽酸調至pH=6至7，攪拌15分鐘，將體系冷卻至10至20°C，滴加純水595mL。攪拌1小時後，過濾，濾餅用純水洗滌，乾燥，得式5化合物，產率87.4%。
式5 化合物：1 HNMR (400MHz， DMSO-d 6 )：δ ppm： 12.10 (1H， s)， 10.52 (1H， s)， 7.64 (1H，t，J =6.8)， 7.39 (dd，J =8.4，J =2.4， 1H)， 7.36(s， 1H)， 7.11(1H ，t，J =7.6)， 7.01 (1H ，dd，J 1 =1.6，J 2 =8.4)， 6.63(1H ，d，J =2.0)， 4.29(1H，d，J =10)， 3.92(1H，d，J =10)， 3.33-3.17 (m， 2H)， 2.06-2.03(1H， m)， 1.9-1.89 (1H， m)， 1.82-1.76 (m， 12H); 1.68-1.59 (2H， m)， 1.57-1.44 (m， 3H)， 0.87-0.76 (1H， m); 1.61-1.59 (1H， m); 1.08-1.05 (3H， m)， 0.99-0.96 (1H， m)。
實施例4：縮合反應
Figure 02_image094
表9：縮合反應的反應條件和結果
式A化合物 式B化合物 縮合體系 鹼 溶劑 結果
656.8g 3.75mol 652.3g 3.56mol 1440g EDCI·HCl 1020g HOBt 三乙胺 1890g 18.73mol 二氯甲烷 14690g 產率94%
在氮氣保護下，依次加入二氯甲烷、Boc-甘氨酸、三乙胺、HOBt、EDCI鹽酸鹽和式B化合物，加完後，在25±5°C攪拌反應16小時，向反應液中加2N鹽酸水溶液，然後攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，分液後，得有機相。
向有機相中依次加入稀鹽酸水溶液洗滌，分液，鹼水洗滌，分液，水洗，分液，乾燥，矽膠過濾，用混合溶劑（二氯甲烷與甲醇體積比=50：1）洗脫，濾液減壓濃縮得到式C化合物1195g，產率94%。
式C 化合物：1 HNMR (400MHz， DMSO-d 6 )：δ ppm 7.23 (1H， s)， 6.75 (1H， t，J =5.6)， 3.56 (3H， s)， 3.42 (2H， d，J =5.6)， 1.78-1.79 (12H， m)， 1.37 (9H， s)。
實施例5：脫Boc反應
Figure 02_image096
表10：脫Boc反應的反應條件和結果
式C 化合物 酸 溶劑 反應時間 反應溫度 結果
1195g 3.51mol 2.4L 32%氯化氫乙醇溶液 9.6L THF 16h 常溫 產率90%
取上步式C化合物，加入四氫呋喃，加入32%氯化氫乙醇溶液，在25±5°C攪拌16h，反應結束後，過濾，加入四氫呋喃淋洗，合併濾液，濃縮，過濾，取濾餅，加入二氯甲烷（加入質量為式C化合物質量的10倍），加入8%碳酸鉀水溶液調pH至8至9，分液，得有機相，水相加入二氯甲烷再次洗滌2次，合併有機相，濃縮，加入正庚烷（加入質量為式C化合物質量的6倍），析出固體，過濾，烘乾，得到式2化合物，產率90%。
式2 化合物：1 HNMR (400MHz， DMSO-d 6 )：δ ppm 7.35 (1H，s)， 3.56 (3H， s)， 2.97(2H， s)， 1.76-1.83(12H， m)。
實施例6
Figure 02_image098
步驟1：式2C化合物的合成
方法1：將式1化合物（20g）加入到N,N -二甲基乙醯胺（400mL）中，依次加入R -BINAP（2.43g）、醋酸銅（0.59g）、環己酮（9.75g）、三乙胺（0.99g）、甘氨酸第三丁酯（12.77g），氮氣置換三次，保溫5°C至10°C，反應結束，體系用乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化銨水溶液，過濾除去析出的固體，靜置分層，有機相濃縮，粗品用乙酸乙酯/環己烷混合液漿洗；過濾，固體乾燥後得17.6g式2C化合物，產率52%，ee%：95%。
方法2：將式1化合物（2.0g）加入到環己烷（100mL），依次加入R -BINAP（0.80g）、醋酸銅（0.24g）、環己酮（5.10g）、N,N -二異丙基乙胺（2.52g）、甘氨酸第三丁酯（1.70g），氮氣置換五次，升溫至回流，配分水離器，保溫攪拌，反應結束，降溫至40°C至45°C，過濾，濾餅用環己烷洗滌三次，收集濾餅，固體真空乾燥後得式2C化合物產品，產率43.2%，ee%：99.4%。
表11：式2C化合物ee值測定條件
Column/層析管柱： CHIRALCEL IA-3，150mm×4.6mm，3.0µm
流動相 正己烷：異丙醇= 80：20
Flow rate/流速 1.0 mL/minute
Column Temperature/柱溫 35°C
Injection Volume/進樣體積 10 μL
Isocratic Run Time/等度執行時間 15 minutes
UV Detection/紫外檢測器波長 254nm
Diluent/稀釋劑 正己烷：異丙醇= 80：20
Needle Wash/洗針溶劑 Diluent/稀釋劑
式2C 化合物保留時間 6.2min
異構體保留時間 5.2min
Figure 02_image100
步驟2：式3C化合物的合成
將步驟1中方法1製得的式2C化合物（15.0g）加入到二氯甲烷（300 mL）中；加入乙酸（15 mL）；氮氣保護，降溫至-10至-5°C，加入40%乙醛水溶液（38.16g），攪拌0.5h，分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉（44.55g），加畢，保溫-10至-5°C攪拌，反應結束，體系用二氯甲烷稀釋；加入飽和氯化銨水溶液，攪拌0.5h，靜置分層，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉洗滌，有機相濃縮至乾得17.4g，產率100%，粗品直接用於下一步反應。式3C 化合物核磁數據1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s， 1H)， 7.61 (t，J = 8.0 Hz， 1H)， 7.38 (ddd，J = 6.8， 5.2， 1.9 Hz， 2H)， 7.15 (t，J = 8.0 Hz， 1H)， 7.01 (dd，J = 8.2， 2.0 Hz， 1H)， 6.66 (d，J = 2.0 Hz， 1H)， 4.50 (d，J = 10.2 Hz， 1H)， 4.06 (d，J = 10.2 Hz， 1H)， 3.25 (dq，J = 14.6， 7.4 Hz， 1H)， 3.13 (dq，J = 13.6， 6.8 Hz， 1H)， 2.14 (d，J = 11.4 Hz， 1H)， 1.86 (d，J = 13.9 Hz， 1H)， 1.70 (q，J = 12.5 Hz， 1H)， 1.58–1.37 (m， 5H)， 1.24 (s， 9H)， 1.05 (t，J = 7.1 Hz， 3H)， 0.98–0.78 (m， 2H)。
步驟3：式4C化合物的合成
將式3C化合物（17.1g）加入到乙酸乙酯（17 mL）中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液（170 mL），氮氣保護，室溫攪拌。反應結束，濃縮，加入乙酸乙酯濃縮至乾，粗品用乙酸乙酯/正庚烷混合液洗滌，過濾，乾燥，得式4C化合物固體15.8g，產率100%。
步驟4：式5C化合物的合成
將式4C化合物（15.7g）加入到二氯甲烷（300 mL）中，依次加入三乙胺（9.70g）、EDCI（12.25g）、HOBt（8.64g）、4-氨基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯（6.44g）；室溫攪拌，反應結束，加入二氯甲烷稀釋；有機相分別用稀鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌；有機相濃縮至乾得式5C化合物20.6g，粗品直接用於下一步反應，產率98%。
步驟5：式5化合物的合成
將式5C化合物（20.4g）加入到四氫呋喃/甲醇的混合溶液（140 mL /140 mL）中；加入氫氧化鈉和氫氧化鋰一水合物混合水溶液（3.73g/3.91g溶於140 mL水中）；室溫攪拌，反應結束，用稀鹽酸調節pH在4至5之間，加入晶種，加熱至40°C攪拌1h，降溫至10°C至20°C，滴加水，攪拌0.5h，過濾得粗品，粗品濃縮至乾得15.4g，產率77%。
重結晶過程，將上步粗品（15.3g）用乙酸乙酯（500mL）溶解，過濾掉懸浮少量固體顆粒，濾液減壓濃縮至約150mL，室溫下滴加純化水1.55g，加入晶種，攪拌1h，滴加正庚烷150mL，攪拌1.5h，過濾得產品，乾燥得式5化合物11.7g，產率76%，ee%：100%。
表12：式5化合物ee值測定條件
Column/層析管柱： CHIRALCEL IA-3，150mm×4.6mm，3.0µm
流動相 正己烷：乙醇：三氟乙酸= 70：30：10
Flow rate/流速 1.0 mL/minute
Column Temperature/柱溫 20°C
Injection Volume/進樣體積 10 μL
Isocratic Run Time/等度執行時間 15 minutes
UV Detection/紫外檢測器波長 254nm
Diluent/稀釋劑 異丙醇：乙醇=1：1
Needle Wash/洗針溶劑 Diluent/稀釋劑
式5 化合物保留時間 5.1min
式5 化合物核磁數據1 H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s， 1H)， 10.50 (s， 1H)， 7.63 (ddd，J = 8.2， 6.4， 1.6 Hz， 1H)， 7.43–7.28 (m， 3H)， 7.11 (t，J = 8.0 Hz， 1H)， 7.01 (dd，J = 8.2， 2.0 Hz， 1H)， 6.63 (d，J = 2.0 Hz， 1H)， 4.30 (d，J = 10.0 Hz， 1H)， 3.92 (d，J = 10.0 Hz， 1H)， 3.34–3.14 (m， 2H)， 2.05 (d，J = 11.4 Hz， 1H)， 1.91 (d，J = 14.1 Hz， 1H)， 1.85–1.71 (m， 12H)， 1.68–1.43 (m， 6H)， 1.07 (t，J = 7.1 Hz， 3H)， 0.97 (d，J = 12.2 Hz， 1H)， 0.81 (td，J = 13.4， 5.9 Hz， 1H)。
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。

Claims (13)

  1. 一種式4化合物：
    Figure 03_image070
    。
  2. 如請求項1所述的式4化合物的製備方法，其中，該製備方法為方法A或方法B； 該方法A包括如下步驟：在溶劑中，將式3化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所示的還原胺化反應，得到該式4化合物即可；
    Figure 03_image060
    ； 該方法B包括如下步驟：在溶劑中，將式4C化合物與式4B化合物在縮合劑和鹼存在的條件下進行如下所示的縮合反應，得到該式4化合物即可；
    Figure 03_image062
    。
  3. 一種式5化合物的製備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將該式4化合物在鹼存在的條件下進行如下所示的水解反應，得到式5化合物；其中，該式4化合物可以採用如請求項2所述的式4化合物的製備方法來製備；
    Figure 03_image103
    。
  4. 一種如下任一式所示的化合物：
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image003
    。
  5. 一種式3化合物的製備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，將式1化合物、該式2化合物和環己酮在金屬源、膦配體和鹼的存在下進行如下所示的1,3-偶極環加成反應，得到該式3化合物即可；
    Figure 03_image106
    。
  6. 如請求項5所述的製備方法，其中，該1,3-偶極環加成反應在保護氣體氛圍下進行； 和/或，該有機溶劑為芳烴類溶劑、酯類溶劑、環烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、腈類溶劑和醯胺類溶劑中的一種或多種； 和/或，該有機溶劑與該式1化合物的體積質量比為10：1至50：1 mL/g； 和/或，該式2化合物與該式1化合物的莫耳比為1：1至5：1； 和/或，該環己酮與該式1化合物的莫耳比為1：1至10：1； 和/或，該鹼為有機鹼和/或無機鹼； 和/或，該鹼與該式1化合物的莫耳比為0.01：1至2.5：1； 和/或，該1,3-偶極環加成反應的反應溫度為20°C至該有機溶劑的回流溫度； 和/或，該金屬源為Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源、Zn(II)源、Ni(II)源和Fe(II)源中的一種或多種； 和/或，該金屬源與該式1化合物的莫耳比為0.01：1至1：1； 和/或，該膦配體與該式1化合物的莫耳比為0.01：1至1：1； 和/或，該膦配體為式6所示膦配體中的一種或多種：
    Figure 03_image009
    其中R1 為苯基，該苯基任選被1、2或3個獨立選自C1-4 烷基和C1-4 烷氧基的取代基取代； R2 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；或者，兩個R2 相互連接並與它們連接的原子共同形成7-12元碳環或7-12元雜環，該7-12元雜環包含1、2或3個氧原子； R3 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基； X為N或CR4 ； R4 為氫、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基；或者，R4 、與其相鄰的R2 及其它們連接的原子共同形成5-7元碳環或5-7元雜環，該5-7元雜環包含1、2或3個氧原子。
  7. 如請求項6所述的製備方法，其中，該保護氣體為氮氣、氦氣、氖氣、氬氣、氪氣和氙氣中的一種或多種； 和/或，該芳烴類溶劑為甲苯和/或二甲苯； 和/或，該酯類溶劑為乙酸乙酯和/或乙酸異丙酯； 和/或，該環烷烴類溶劑為環戊烷、環己烷和環庚烷中的一種或多種； 和/或，該醚類溶劑為乙醚和/或四氫呋喃； 和/或，該鹵代烷烴類溶劑為氯代烷烴類溶劑； 和/或，該腈類溶劑為乙腈； 和/或，該醯胺類溶劑為N,N -二甲基乙醯胺和/或N,N -二甲基甲醯胺； 和/或，該有機溶劑與該式1化合物的體積質量比為20：1至40：1 mL/g； 和/或，該式2化合物與該式1化合物的莫耳比為1：1至3：1； 和/或，該環己酮與該式1化合物的莫耳比為1：1至8：1； 和/或，該有機鹼為吡啶、哌啶、DBU、DABCO和
    Figure 03_image007
    中的一種或多種，其中R10 、R20 和R30 獨立地為氫或C1 -C4 烷基； 和/或，該無機鹼為鹼金屬醇鹽、鹼金屬碳酸鹽和鹼金屬氫氧化物中的一種或多種； 和/或，該鹼與該式1化合物的莫耳比為0.1：1至2：1； 和/或，該1,3-偶極環加成反應的反應溫度為50°C-該有機溶劑的回流溫度； 和/或，該Cu(I)源為CuOAc、CuBr、Cu2 O、CuCl、CuI和CuPF6 中的一種或多種； 和/或，該Cu(II)源為Cu(OTf)2 和/或Cu(OAc)2 ； 和/或，該Ag(I)源為AgOAc、AgF、AgBr和AgOTf中的一種或多種； 和/或，該Mg(II)源為MgCl2 和/或MgBr2 ； 和/或，該Zn(II)源為Zn(OTf)2 和/或Zn(OAc)2 ； 和/或，該Ni(II)源為NiCl2 和/或Ni(ClO4 )2 ； 和/或，該Fe(II)源為FeCl2 和/或FeBr2 ； 和/或，該金屬源與該式1化合物的莫耳比為0.05：1至0.5：1； 和/或，該膦配體與該式1化合物的莫耳比為0.05：1至0.5：1； 和/或，該式6所示膦配體為
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image037
    ；其中，R1 、R2 和R3 如請求項6所述。
  8. 如請求項7所述的製備方法，其中，該芳烴類溶劑為甲苯； 和/或，該環烷烴類溶劑為環己烷； 和/或，該式2化合物與該式1化合物的莫耳比為1.5：1至2.7：1； 和/或，該環己酮與該式1化合物的莫耳比為1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1或8：1； 和/或，該
    Figure 03_image007
    為三乙胺和/或二異丙基乙胺； 和/或，該鹼金屬醇鹽為第三丁醇鉀和/或第三丁醇鈉； 和/或，該鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀和/或碳酸鈉； 和/或，該鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀； 和/或，該鹼與該式1化合物的莫耳比為0.1：1至0.3：1； 和/或，該1,3-偶極環加成反應的反應溫度為該有機溶劑的回流溫度； 和/或，該Cu(I)源為CuOAc； 和/或，該Cu(II)源為Cu(OAc)2 ； 和/或，該Ag(I)源為AgOAc； 和/或，該Mg(II)源為MgBr2 ； 和/或，該Fe(II)源為FeCl2 ； 和/或，該金屬源與該式1化合物的莫耳比為0.05：1、0.1：1、0.13：1、0.2：1或0.3：1； 和/或，該膦配體與該式1化合物的莫耳比為0.05：1-0.3：1； 和/或，該式6所示膦配體為
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image039
    和
    Figure 03_image041
    中的一種或多種。
  9. 如請求項5所述的製備方法，其中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑和/或芳烴類溶劑； 和/或，該鹼為有機鹼； 和/或，該金屬源為Cu(I)源、Cu(II)源、Ag(I)源、Mg(II)源和Fe(II)源中的一種或多種； 和/或，該膦配體為
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image037
    ；其中，R1 、R2 和R3 如請求項6所述。
  10. 如請求項9所述的製備方法，其中，該有機溶劑為環烷烴類溶劑； 和/或，該鹼為
    Figure 03_image007
    中的一種或多種，其中R10 、R20 和R30 獨立地為氫或C1 -C4 烷基； 和/或，該金屬源為Cu(I)源和/或Cu(II)源； 和/或，該膦配體為
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image031
    或
    Figure 03_image037
    ；其中，R1 、R2 和R3 如請求項6所述。
  11. 如請求項10所述的製備方法，其中，該有機溶劑為環己烷； 和/或，該鹼為三乙胺； 和/或，該金屬源為Cu(I)源； 和/或，該膦配體為
    Figure 03_image025
    和/或
    Figure 03_image029
    。
  12. 如請求項5-11任一項所述的製備方法，其中，該式2化合物的製備方法包括如下步驟：在溶劑中，將式C化合物在酸存在的條件下進行如下所示的脫Boc反應，得到該式2化合物即可；
    Figure 03_image050
    。
  13. 一種如請求項4所述的化合物的製備方法，其中， 該式3C化合物的製備方法包括如下步驟：在溶劑中，將該式2C化合物和乙醛在酸和還原劑存在的條件下進行如下所示的還原胺化反應，得到該式3C化合物即可；
    Figure 03_image066
    該式2C化合物的製備方法包括如下步驟：在有機溶劑中，將該式1化合物、甘氨酸第三丁酯和環己酮在醋酸銅、R -BINAP和鹼的存在下進行如下反應，得到該式2C化合物即可；
    Figure 03_image068
    。
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