ES2959097T3 - Espiropirrolidinas como inhibidores de MDM2 - Google Patents
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Abstract
Se describen espiropirrolidinas (I) útiles como inhibidores de las interacciones MDM2/p53 y proporcionan agentes útiles para el tratamiento de enfermedades como el cáncer y la degeneración macular de la retina. Los compuestos inventados en el presente documento tienen la fórmula general (I). Se describen además composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable y/o un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Espiropirrolidinas como inhibidores de MDM2
La presente invención se refiere a compuestos de espiropirrolidina útiles en el tratamiento de enfermedades vinculadas al mal funcionamiento de ruta de señalización de p53, tal como cáncer.
MDM2 es una proteína reguladora negativa de la proteína supresora de tumores p53. p53 regula el crecimiento de ciclo celular, la apoptosis, la senescencia y las funciones como guardián de la integridad genómica celular en respuesta a diversos estreses celulares que incluyen daño al ADN, hipoxia y activación oncogénica. Actúa como una de las defensas más importantes frente al desarrollo del cáncer. A nivel molecular, la MDM2 y la P53 forman un bucle de control de realimentación autorregulador y MDM2 regula de manera negativa las funciones de p53 a través de 1) la unión directa a p53 e inhibe su capacidad de transactivar genes regulados por p53; 2) la mediación en la degradación dependiente de ubiquitina de p53; 3) la exportación de p53 fuera del núcleo. p53 puede inducir la expresión del gen m Dm 2 y por tanto de la proteína MDM2 en células. Este control de bucle de realimentación garantiza en células normales que MDM2 y p53 permanezcan a un nivel bajo adecuado.
Sin embargo, en aproximadamente el 50% de los casos de cáncer, p53 está o bien mutada o bien delecionada lo que da como resultado el fallo del mecanismo autorregulador. En el otro 50% de los casos de cáncer, en los que p53 mantiene su forma de tipo silvestre, la relación de MDM2 con respecto a p53 está desregulada y la proteína MDM2 está sobreexpresada. En el último caso, un inhibidor de MDM2 debe estimular la acumulación de p53 y conducir a la detención del ciclo celular y/o a apoptosis y puede proporcionar una herramienta útil para la terapia contra el cáncer. La bibliografía también ha indicado que m DM2 se une a E2F a través de una región de unión conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de ciclina A (Martin K., Nature, 1995, 375, 691-694; Strachan, G.D.et al,Journal of biological Chemistry, 2001,456, 45677-45685), lo que sugiere que los inhibidores de MDM2 también pueden tener las perspectivas de tratar células mutadas para p53.
Sumario de la invención
Esta invención describe el descubrimiento de espiropirrolidinas (I) como inhibidores de las interacciones MDM2/p53 y proporciona agentes útiles para el tratamiento de enfermedades vinculadas al mal funcionamiento de la ruta de señalización de p53 incluyendo el cáncer y degeneración macular retiniana relacionada con la edad. Los compuestos inventivos en el presente documento tienen la fórmula general I
en la que R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, A, B y X se definen en lo sucesivo. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a los compuestos de la invención para su uso en un método para el tratamiento del cáncer, en particular el tratamiento de leucemia, tumores sólidos y trastornos de degeneración macular retiniana relacionada con la edad.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se expone tal como en el conjunto de reivindicaciones adjunto. La presente invención describe el descubrimiento de derivados de espiropirrolidina de fórmula estructural general I que son inhibidores de MDM2 y son útiles como agentes anticancerígenos y pueden usarse también para el tratamiento de trastornos de degeneración macular retiniana relacionada con la edad así como de otras enfermedades vinculadas al mal funcionamiento de la ruta de señalización de p53.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento son de fórmula estructural general I
en la que (a) A es CI o F; B es H, CI o F; Ri es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R<2>es hidrógeno o es un enlace carbono-carbono con o bien R<3>o bien R<4>; R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 y alquenilos C2-C6, o pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3, 4 o 5 miembros, o uno de ellos puede formar un enlace C-C con R<2>; X es para
donde R<5>y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y F; y R<7>es Cl, Br o F;
o en la que (b) A es Br; B es H o F; R<2>es H; R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H y metilo; X es CF<3>; y Ri y R<7>son como se definieron anteriormente;
pudiendo el arilo sustituido o heteroarilo sustituido estar sustituido con de uno a tres R*, donde R* se selecciona independientemente de grupos de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, ciano, amino, aminosulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, amidino, guanidino, tetrazoles, y puede sustituir independientemente cualquier posición individual del anillo de arilo/heteroarilo; o cuando la sustitución se produce en dos posiciones adyacentes, puede formar un heteroanillo de cinco o seis miembros.
Los ejemplos seleccionados de R<1>incluyen, pero no se limitan a, los siguientes
donde R se selecciona independientemente de grupos de halógeno, hidroxilo, hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, ciano, amino, aminosulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, amidino, guanidino, tetrazoles y puede sustituir independientemente cualquier posición individual o múltiples posiciones del anillo de arilo/heteroarilo y no superar tres posiciones; o cuando la sustitución se produce en dos posiciones adyacentes, puede formar un heteroanillo de cinco o seis miembros.
Compuestos útiles notables dentro de la fórmula I (a) son los compuestos de fórmula II
en la que A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<7>son tal como se describieron anteriormente; y
R<5>y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y F.
Compuestos útiles notables dentro de la fórmula I (a) son los compuestos de fórmula III:
en la que A, B, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>y R<7>son tal como se describieron anteriormente.
En realizaciones aplicables a todas las fórmulas I - IV, R<1>es
Compuestos útiles notables adicionales altamente análogos a aquellos dentro de la fórmula I (a) son los compuestos de fórmula IV (o I (b))
en la que Ri y R<7>son tal como se describieron anteriormente; A es Br; B se selecciona de F, H; y R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H y metilo.
En realizaciones aplicables a todas las fórmulas I - IV, R<1>es
Son compuestos útiles notables los compuestos del grupo II-A de fórmula II, en la que: R<2>es hidrógeno; y R<5>y R<6>son ambos H.
Compuestos notables adicionales del grupo II-B de fórmula II, en la que: R<2>es hidrógeno; R<3>y R<4>son ambos metilo; y R<5>y R<6>son ambos H.
Compuestos notables adicionales del grupo II-C de fórmula II, en la que: R<2>es H; R<3>y R<4>forman juntos un anillo alifático de 3, 4 o 5 miembros, tal como un anillo de ciclopropilo; y R<5>y R6 son ambos H.
Los compuestos notables adicionales incluyen los listados a continuación. Las reivindicaciones más adelante, a menos que se designe específicamente lo contrario, cubren una mezcla racémica y cubren el isómero designado anteriormente y composiciones que incluyen un racemato que incluye el isómero designado anteriormente. La designación “racémico” en el listado a continuación enfatiza que un racemato de este compuesto particular es contenido que puede reivindicarse. La designación “quiral” enfatiza un enantiómero individual que puede sintetizarse o bien mediante síntesis asimétrica o bien alternativamente mediante la separación de un racemato mediante tecnología quiral (tal como HPLC quiral o cromatografía de fluidos supercríticos quiral) o mediante la resolución de un racemato mediante un método de química común.
Los compuestos dados a conocer en el presente documento (no todos forman parte de la invención) son: 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(2-metilprop-1-enil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico
ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(2-metilprop-1-enil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
(2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(2-metilprop-1-enil)-2-oxoespiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica
4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico
ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
(2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica
(2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[{2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica
N-(4-etoxicarbonil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico racémico
N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-doro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico quiral
N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-2,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo quiral
ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-54(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo racémico
ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espi ro[indolin-2,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo quiral
ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-54(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
éster metílico del ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico
ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico
(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carboxílico racémica
ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-[[1(fluorometil)ciclopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-[[1-(fluorometil)ciclopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral.
La presente invención se extiende además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno cualquiera o más de los compuestos reivindicados anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a los compuestos de la invención para su uso en un método para tratar tumores sólidos, leucemia y enfermedades de degeneración macular retiniana administrando una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, sus sales o profármacos, a un paciente. Términos y definiciones usados en la invención. Halógeno significa F, Cl, Br o I. Halógenos preferidos son F y Cl.
Alquilo inferior significa un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificado, que tiene 1-6, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, etc. CI<50>significa la concentración de un compuesto particular que inhibe el 50% de una actividad medida específica. Cicloalquilo se refiere a un hidrocarburo alifático cíclico que contiene de 3 a 7 átomos. Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopental y ciclohexilo son algunos de los ejemplos.
Sustituido significa que la sustitución puede producirse en una o más posiciones y, a menos que se indique lo contrario, los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones específicas.
Profármaco (no forma parte de la invención) se refiere a un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en cualquiera de los compuestos de fórmula I. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra, pero se convierte en un compuesto activo de fórmula Iin vivo.
Farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable para un sujeto al que se le administra un compuesto particular.
Sal farmacéuticamente aceptable significa una de sales de adición de ácido o sales de adición de base que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I. Las sales de adición de ácido típicas incluyen aquellas que se derivan de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas que se derivan de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. Las muestras de sales derivadas de bases incluyen aquellas derivadas de amonio, sodio, potasio, etcétera.
Los grupos heteroarilo son grupos aromáticos que tienen 5-10 átomos, uno o dos anillos y contienen uno o más heteroátomos.
Heteroátomos se refiere a N, O, S, P.
Los arilos se refieren a grupos aromáticos que portan 5-10 átomos y que consisten en 1 o 2 anillos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo.
Alquenilo significa un hidrocarburo insaturado alifático, lineal o ramificado, que porta 2-6, preferiblemente 2-4, átomos de carbono y que contiene dobles enlaces.
Para tratar indicaciones con un agente terapéutico, una “cantidad efectiva” de un agente terapéutico se reconocerá por los médicos, pero incluye una cantidad efectiva para tratar, reducir, aliviar, mejorar, eliminar o prevenir uno o más síntomas del estado que se pretende tratar, o alternativamente, el estado que se pretende evitar, o para producir de otro modo un cambio favorable clínicamente reconocible en el estado o sus efectos.
Síntesis de compuestos de fórmula I
Generalmente, los compuestos de la invención pueden prepararse según los siguientes esquemas. Los productos intermedios clave1, 2y5podrían prepararse tal como se describe en el esquema I y el esquema II. La condensación de amina con aldehído dio la imina deseada1y2. La amina puede usarse también en forma de sal (sal de HCl o de ácido trifluoroacético). En esos casos se usó una base como trietilamina para liberar la amina libre.
Condiciones: a, t-butilmetil éter, TA, durante la noche.
Condiciones: c, piperidina o metoxido de soio, metanol, reflujo
El producto intermedio 5 se preparó tal como se describe en el esquema II. Las condensación de indolonas 3 con aldehídos 4 se realizó satisfactoriamente en metanol con la catálisis de una base adecuada. Se ha demostrado que tanto la piperidina como el metóxido de sodio eran catalizadores efectivos. El producto intermedio 5 se preparó con un buen rendimiento con la catálisis de o bien piperidina o bien metóxido de sodio (esquema II).
Esquema II!, síntesis de compuestos de fórmula I
Condiciones: d, DBU, tolueno, reflujo.
Los compuestos de fórmula I podrían prepararse según el esquema III esbozado anteriormente. Se condensaron iminas 1 y dipolarófilos 5 para formar espiropirrolidinas I bajo la catálisis de DBU en tolueno. El proceso puede implicar una primera etapa de cicloadición 1,3-dipolar seguida de una isomerización catalizada por base (véase, Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256). Otros ejemplos de publicaciones que describen la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometina con dipolarófilos podrían encontrarse en Yuvarajet al(Tetrahedron left., 2013, 54(8), 821-827), Stanleyet al(Chemical Review, 2008, 108(8), 2887), Chenet al(J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 13819-13825), Shreiberet al(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175), Antonchicket al(Nature Chemistry, 2010, 2, 735-740), Gallifordet al(Angew. Chem. Int. Ed. (2007, 46, 8748-8758).
Cuando se usan aldehidos quirales, pueden obtenerse diastereómeros enantioméricamente puros de I a través de una técnica de química general. Alternativamente, podría separarse una mezcla racémica de I mediante HPLC quiral, HPLC de superfluidos quiral o mediante métodos de resolución comunes tales como la aplicación de una base quiral o un ácido quiral a través de cristalización. También pueden prepararse isómeros deseados a través de síntesis asimétrica empleando un agente auxiliar quiral, ligando quiral (para una referencia, véase Antonchicket al,Nature Chemistry, 2010, 2, 735-740).
Alternativamente, podrían prepararse entonces compuestos de fórmula I mediante el procedimiento general esbozado en el esquema IV. La condensación de imina2con dipolarófilos5bajo la catálisis de LiOH en THF dio el producto intermedio6,que se trató con ácido para dar ácido carboxílico7. El acoplamiento de ácido7con R<1>NH<2>dio los compuestos de fórmula I.
Esquema IV, síntesis de la fórmula I
Condiciones: e, LiOH, THF, calor. f, CF<3>COOH/DCM (30%), TA. g, HATU, DCM, R<1>NH<2>.
Métodos de tratamiento, uso para tratar (no forman parte de la invención)
Todos los compuestos pueden usarse, generalmente en una cantidad efectiva, para tratar trastornos proliferativos tales como el cáncer. Una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos en la técnica puede formularse y administrarse a pacientes a través de la vía oral, parenteral, por parche, por pulverización y otra técnica ampliamente conocida. Los compuestos descubiertos en la técnica pueden usarse también junto con otros agentes para una terapia de combinación. Sin estar limitado a la teoría, se cree que los agentes en la técnica pueden ser particularmente útiles cuando la proteína p53 no está mutada para dar una forma disfuncional y/o sus rutas de señalización todavía funcionan. Una cantidad efectiva en este caso puede variar desde, sin limitación, una dosificación de 1 mg a 1500 mg/kg por día para un paciente con un peso corporal promedio de 70 kg dependiendo de cualquier caso específico. La formulación de un cierto compuesto significa generalmente el empleo de algunos portadores, excipiente y otro material para hacer que el trabajo de dosificación sea más eficiente.
Un sujeto para tal tratamiento puede ser cualquier animal sujeto a tales trastornos proliferativos, tales como humanos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de 2-(3-ciano-3-metilbutilidenamino)acetato de (E)-terc-butilo
Una mezcla de glicina-éster terc-butílico (9,29 g, 0,708 mol) y 3,3-dimetil-butiraldehído (75 g, 0,674 mol) en DCM (1400 ml) se agitó a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se secó a vacío el residuo para dar un aceite (150 g, rendimiento: 98,8%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCb, 400 MHz): 5 7,77-7,79 (t, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,56-2,57 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 2
Preparación de sal de ácido trifluoroacético de 4-[(2-aminoacetil)amino]-3-metoxi-benzoato de metilo
A una disolución agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)acético (Aldrich, 2,32 g, 13,3 mmol) en THF (12 ml), se le añadió CDI (Aldrich, 2,15 g, 13,2 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h hasta que se completó la reacción mediante TLC. Entonces se añadió 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (Combi-blocks, 2,0 g, 11 mmol) y se agitó la mezcla a 60°C durante 48 h. La reacción se extinguió con agua y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con disolución de bicarbonato de sodio saturada y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente dio un aceite. Se disolvió el aceite en DCM (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (8 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 3 h hasta que se completó la reacción. La eliminación del disolvente a presión reducida dio la sal de TFA del compuesto del título. 3,94 g, 95%. 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 510,06 (s, 1H), 8,37 (s, a, 3H), 8,25-8,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,59 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (S, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 3
Preparación de sal de hidrocloruro de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo
A una disolución agitada de 4-amino-3-metoxibenzoato de etilo (Ark Pharm, 20 g, 110,4 mmol) en THF (200 ml) a 0°C, se le añadió trietilamina (Aldrich, 16,2 ml, 115,9 mmol) seguido de cloruro de 2-cloroacetilo (Aldrich, 12,7 g, 112,7 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h hasta que se completó la reacción mediante TLC (DCM). Se eliminó mediante filtración la sal y se concentró el filtrado para proporcionar un sólido (30 g). Se disolvió el sólido en NMP (260 ml) y se añadió amoniaco (28%, 260 ml) a 0°C. La mezcla se calentó hasta TA y se agitó durante 5 h hasta que se completó la reacción. El amoniaco en exceso se eliminó a presión reducida y el agua se eliminó mediante destilación a través de destilación azeotrópica. El sólido se filtró y se secó para dar un cristal blanco. 19 g, 63%. LC/MS MS (ES+) calculada para C<12>H<16>N<2>O<4>(M+H)+: 252,27, hallada, 252,21. 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 5 10,03 (s, 1 H), 8,31 (s, a, 3H), 8,23-8,26 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57-7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,57 (s, 1H), 4,29-4,36 (q, 2H, 7,2 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 4
Preparación de 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (E)-etilo
A una suspensión agitada de sal de HCl de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo (910,5 mg, 3,0 mmol) en MTBE (10 ml) se le añadió trietilamina (363 mg, 3,6 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a TA y se añadió 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal (Synquest, 420 mg, 3,0 mmol). La nueva mezcla se agitó a TA durante 16 h. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con salmuera y agua y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un aceite amarillo pálido que solidifica tras reposo. 1,10 g, 97,8%. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 59,53 (s, a, 1H), 8,50-8,6 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,50-7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,59 (s, 1H), 4,38-4,41 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,24 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,84-3,0 (m, 1H), 2,70-2,84 (m, 1H), 1,38-1,48 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 1,25-1,32 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 5
Preparación de 3-metoxi-4-[2-(3-metilbut-2-enilidenamino)acetamido]benzoato de (E)-etilo
A una suspensión de sal de hidrocloruro de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo (1,50 g, 5,18 mmol) en MTBE (8 ml) se le añadió trietilamina (Aldrich, 628 mg, 6,22 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 30 min seguido de la adición de 3-metilbut-2-enal (Aldrich, 436 mg, 5,18 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 18 h. Se eliminó mediante filtración el sólido y se lavó el filtrado con agua y salmuera. La eliminación del disolvente dio el producto bruto que se cristalizó en heptano para dar un polvo blanco. 1,56 g, 95%. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 59,54(s, a, 1H), 8,53-8,6 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,25-8,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,70-7,75 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,30-4,43 (q, 7,2 Hz), 4,30 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 1,99 (d, 6,9 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 6
Preparación de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(2-metilprop-1-enil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico (no forma parte de la invención)
Una disolución de DBU (Aldrich, 0,40 mmol), 3-metoxi-4-(2-(3-metilbut-2-enilidenamino)acetamido)benzoato de (E)-etilo (614 mg, 2,0 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (614 mg, 2 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (20 ml) se agitó a reflujo suave bajo N<2>durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se redujo el disolvente hasta aproximadamente 6 ml. A la mezcla se le añadieron 1,2 ml de metanol seguido de heptano (6 ml) de una manera gota a gota. Se agitó la mezcla a TA durante 30 min. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar un sólido blanquecino. 950 mg, 76%. LC/MS MS(ES+) calculada para C<62>H<30>O<2>FN<3>O<5>(M+H)+: 626,15, hallada, 626,22.
Ejemplo 7
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-(2-metilprop-1-enil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico (no forma parte de la invención)
A una disolución agitada de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(2-metilprop-1-enil)-2-oxoespiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo (860 mg, 1,37 mmol) en una mezcla de THF/H<2>O (4:1, 5 ml) se le añadió disolución de NaOH (295 mg en 1,2 ml) junto con 2 ml de THF. Se agitó la mezcla a 60°C hasta que se completó la reacción mediante TLC (EtOAc al 30%/hexanos). El medio se ajustó a pH = 6 con disolución de ácido cítrico al 50% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La eliminación del disolvente a presión reducida dio un sólido blanquecino. 810 mg, 93%. LC/MS MS(ES+) calculada para C30H26Cl2FN3O5 (M+H)+: 598,12, hallada, 598,15. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 5 10,58 (s, 1H)m 10,48 (s, 1H), 8,37-8,40 (d,1H, J = 8,7 Hz), 7,74-7,78 (d, J = 8,1 Hz), 7,5-7,70 (m, 3 H), 7,36-7,42 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,15-7,21 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99-7,03 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,63-6,64 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,97-5,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,60-4,759 (m, 2H), 4,56-4,60 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
Ejemplo 8
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxifenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(2-metilprop-1-enil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica (no forma parte de la invención)
A una disolución agitada de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-(2-metilprop-1-enil)-2-oxoespiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico (280 mg, 0,446 mmol) en THF<( 6>ml) se le añadió carbodiimida (Aldrich, 145 mg, 0,892 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 1,5 h y se añadió amoniaco en agua (30%, 4 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 15 min. Extracción con EtOAc (3x10 ml) y el disolvente se eliminó a reducida. El residuo se cromatografió (EtOAc/hexano/MeOH, 70:30:3) para dar un sólido blanquecino. 128 mg, 48%. LC/MS MS (ES+) calculada para C30H27Cl2FN4O4 (M+H)+: 597,14, hallada, 597,15.<1>H-RMN (CDCla, 300 MHz): 510,51 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, a, 1H), 7,75-7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59-7,66 (m, 2H, J = 8,7 Hz), 7,50-7,54 (d,1H, J = 8,4 Hz), 7,37-7,40 (t,1H, J = 7,5 Hz), 7,32 (s, a, 1H), 7,16-7,22 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,99-7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,65 (s, 1H), 4,98-5,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,65-4,80 (m, 2 H), 4,56-4,60 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,89 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Ejemplo 9a
Preparación de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico
Una disolución de DBU (Aldrich, 0,40 mmol), 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (E)-etilo (793,62 mg, 2,12 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (614 mg, 2 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (10 ml) se agitó a reflujo suave bajo N2durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se redujo el disolvente hasta aproximadamente<6>ml. La cromatografía (EtOAc al 30%/hexanos) dio tres productos principales. El primer isómero cristalizó fácilmente en el eluyente y se recogió mediante filtración (170 mg), pero no es el estereoisómero deseado. Los diastereómeros segundo (191 mg) y tercero (270 mg) resultaron ser isómeros deseados. El estereocentro absoluto del centro que conecta CF<3>se determinó usando aldehido quiral tal como se describe en el texto más adelante en esta invención. Entonces se combinaron el primer isómero y otros isómeros y se disolvieron en tolueno<( 6>ml) y se sometieron a reflujo con DBU (47 mg) durante 24 h. La cromatografía (EtOAc al 30%/hexanos) dio una cantidad adicional de isómero dos (240 mg) e isómero tres (160 mg). Cantidad total de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico: 431 mg. Rendimiento, 32%.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl3). 5 10,67 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,39-8,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74-7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50-7,70 (m, 3 H), 7,38-7,43 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,17-7,23 (t, 7,8 Hz), 7,05-7,09 (dd, 1H, J1 = 8,40 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,64-4,70 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,57-4,60 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,28-4,35 (q, 7,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 2,75 (m, 1H), 1,66-1,73 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,15-1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,85-0,93 (t, 1H, J = 13,4 Hz).
Ejemplo 9b
Preparación de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo
Siguiendo el experimento para la preparación del ejemplo 9a, se obtuvo una cantidad total de 430 mg de 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico. LC/MS MS (ES+) calculada para C<62>H<29>O<2>F<4>N<3>O<5>(M+H)+: 682,14, hallada, 682,22. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3). 5 10,66 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,39-8,42 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69-7,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50-7,65 (m, 3 H), 7,38-7,43 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,17-7,23 (t, 7,8 Hz), 7,05-7,09 (dd, 1H, J1 = 8,40 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,64-4,75 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,52-4,56 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,28-4,35 (q, 7,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,30-1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,20-1,22 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 10
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
Se disolvió 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico (200 mg, 0,29 mmol) en una mezcla de THF (4 ml) y disolución de NaOH (75 mg de NaOH en 1 ml de agua). La nueva mezcla se agitó a 60°C durante 21 h bajo nitrógeno. Entonces se añadieron 25 mg adicionales de NaOH en 0,5 ml de agua y la mezcla se calentó y se agitó bajo nitrógeno durante 24 h. Se añadió HCl 1 N a pH = 5. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x6 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio un sólido blanquecino. 189 mg, 99%. (LC/MS MS (ES+) calculada para C a c ^ C ^ N a O s (M+H)+: 654,11, hallada, 654,12. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,64 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,35-8,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,69-7,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50-7,64 (m, 3 H), 7,38-7,42 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,16-7,22 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,04-7,08 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,71-6,72 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,67-4,71 (d, 1H, 9,3 Hz), 4,56-4,60 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80-4,0 (m, 1H), 2,30-2,43 (m, 1H), 1,41-1,52 (m, 1H), 1,27-1,40 (m, 1H), 1,20-1,23 (d, 3H, J =6,9 Hz).
Ejemplo 11
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoic racémico
Mediante un procedimiento similar para la preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico, se preparó ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico mediante la hidrólisis del isómero dos. (LC/MS MS (ES+) calculada para C30H25Cl2F4N3O5(M+H)+: 654,11, hallada, 654,15. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,64 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,35-8,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73-7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,42-70 (m, 3 H), 7,38-7,44 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,17-7,22 (t, 1H, 8,1 Hz), 7,04-7,08 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,70-6,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,65 (d, 1H, 9,3 Hz), 4,56-4,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80-4,0 (m, 1H), 2,60-2,80 (m, 1H), 1,70 (t, 1H, J = 12,3 Hz), 1,15-1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,84-0,90 (t, 1H, J = 12,3 Hz).
Ejemplo 12
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxifenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
Se disolvió ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico (66 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 33 mg, 0,20 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. Se añadió amoniaco (30%, 2 ml) y la nueva mezcla se agitó durante 15 min a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml) y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc al 70%/hexano) dio un sólido blanquecino. 58 mg, 89%. LC/<m>S MS (ES+) calculada para C<66>H<26>O<2>F<4>N<4>O<4>(M+H)+: 653,13, hallada, 653,19.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,65 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,35-8,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (s, a, 1H), 7,74-7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,62-7,7,73 (m, 2 H), 7,55-7,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,49 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (s, a, 1H), 7,22 7,28 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,71-4,81 (m, 1H), 4,56-4,59 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,10-4,25 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,80-4,0 (m, 1H), 2,30-2,5 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,27-1,46 (m, 1H), 1,26-1,29 (d, 3H, J =6,9 Hz).
Ejemplo 13
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoN-2-metoxifenN)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenN)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
Se disolvió ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico (66 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 33 mg, 0,20 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. Se añadió amoniaco (30%, 2 ml) y la nueva mezcla se agitó durante 15 min a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 10 ml) y se concentró. Cromatografía del residuo (EtOAc al 70%/hexano) dio un sólido blanquecino. 54 mg, 83%. LC/MS<m>S (ES+) calculada para C36H26Cl2F4N4O4 (M+H)+: 653,13, hallada, 653,19. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 5 10,57 (s, 2H), 8,29-8,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,94 (s, a, 1H), 7,73-7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52-7,62 (m, 2 H), 7,50-7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37-7,40 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,31 (s, a, 1H), 7,22-7,28 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-7,14 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,70-6,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,60-4,71 (m, 1H), 4,54-4,58 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,10-4,25 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80-4,0 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,17 (d, 3H, J =6,9 Hz), 0,80-0,95 (m, 1H).
Ejemplo 14
Preparación de trifluorometanosulfonato de 3-ciano-2,2-dimetilpropilo
Se disolvió 4-hidroxi-3,3-dimetilbutanonitrilo (documento US2012/220767 A1) (2,40 g, 21,24 mmol) en DCM (15 ml) y se enfrió la disolución hasta -78°C. A la disolución agitada, se le añadieron sucesivamente piridina (Aldrich, 2,1 ml, 26 mmol) y anhídrido tríflico (Aldrich, 4,28 ml, 25,5 mmol) y se agitó la mezcla a -78°C durante 1 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (2x5 ml). Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un aceite naranja. 4,59 g, 88%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 54,38 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 15
Preparación de 4-fluoro-3,3-dimetilbutanonitrilo
Se disolvió trifluorometanosulfonato de 3-ciano-2,2-dimetilpropilo (2,49 g, 10 mmol) en éter (10 ml) y se enfrió la disolución hasta 0°C. A la disolución agitada se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (Aldrich, 13 ml, 13 mmol, disolución 1 M en THF) y la mezcla se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter. El extracto se secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida (350 mmHg con temperatura de baño a 35°C) para dar un líquido amarillo pálido. 0,97 g, 84%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 54,14-4,30 (d, 1H, J = 47,4 Hz), 2,42 (s, 2H), 1,15 (d, 6H, J = 1,8 Hz).
Ejemplo 16
Preparación de 4-fluoro-3,3-dimetilbutanal
Se disolvió 4-fluoro-3,3-dimetilbutanonitrilo (0,72 g, 6,26 mmol) en DCM (5 ml) y se enfrió la disolución hasta -78°C. A la disolución agitada se le añadió DIBAL (Aldrich, 9,4 ml, 9,4 mmol) en DCM y se agitó la mezcla a -78°C durante 2 h. La reacción se extinguió con AcOH al 20% (10 ml) a -78°C. La mezcla se calentó lentamente hasta TA y se añadieron 10 ml de cloruro de amonio (sat.) y se agitó la mezcla hasta que se formó una disolución transparente. La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se secó (Na2SO4). Se eliminó el disolvente removed y se filtró el residuo a través de un lecho corto de gel de sílice y se eluyó con dietil éter. La eliminación del disolvente dio un aceite incoloro. 0,70 g, 95%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3). 59,88 (s, 1H), 4,15-4,42 (d, 1H, J = 48,3 Hz), 2,44-2,24 (d, 2H, J = 2,7 Hz), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 17
Preparación de 4-(2-(4-fluoro-3,3-dimetilbutilidenamino)acetamido)-3-metoxibenzoato de (E)-etilo
Se suspendieron 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo (758,75 mg, 2,5 mmol), Et3N (303 mg, 3 mmol) y 4-fluoro-3,3-dimetilbutanal (295 mg, 2,5 mmol) en MTBE (Aldrich, 7 ml) y se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se lavó con agua y se secó la fase orgánica con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un sólido blanco. 800 mg, 99%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 59,52 (s, 1H), 8,54-8,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (triplete, 1H, J = 5,4 Hz), 7,70-7,80 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,60 (s, 1 H), 4,30-4,50 (q, 2H, 6,9 Hz), 4,15-4,33 (d, 2 H, J = 47,7), 4,26 (s, 2 H), 3,98 (s, 3H), 2,42-2,45 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 1,40-1,47 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 1,10 (d, 6 H, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 18
Preparación de N-(4-etoxicarbonil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetilpropilo)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
Se agitó una disolución de DBU (Aldrich, 69,3 mmol), 4-(2-(4-fluoro-3,3-dimetilbutiNdenamino)acetamido)-3-metoxibenzoato de (E)-etilo (807 mg, 2,51 mmol) y (E)-3-(3-doro-2-fluorobenciliden)-6-doroindolin-2-ona (700 mg, 2,28 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (12 ml) a reflujo suave bajo N<2>durante 22,5 h. Se enfrió la mezcla y se añadieron 12 ml de heptano y 2 ml de metanol y la nueva mezcla se agitó adicionalmente a TA durante 2 h. El sólido se filtró y se lavó con tolueno/heptano/metanol (5:5:1, 10 ml) y se secó a vacío para dar un sólido blanquecino. 1,12 g, 74%. El éster se usó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 19
Preparación de ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluorofenN)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxoespiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico racémico
Se disolvió (4-etoxicarbonil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetilpropil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida (1,12 g, 1,66 mmol) en una mezcla de THF y NaOH al 50% (5 ml de THF, 1 ml de NaOH al 50%) y se agitó la mezcla a 70°C durante 6 h. Se enfrió la mezcla y y se añadió 1 ml de NaOH al 50% y la nueva mezcla se extrajo con éter (2*20 ml). La fase acuosa (que contenía algo de sólido) se acidificó con HCl 4 N hasta pH = 4. El sólido se filtró y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar un sólido blanquecino. 9,96 mg, 93%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO). 510,73 (s, 1H), 10,53 (s, 1 H), 8,40-8,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,72-7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55-7,70 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,40 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,20 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,03 7,07 (dd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,14-4,32 (d, 2H, J = 47,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 1,35-1,45 (dd, 1H, J1 = 13,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 0,99 (s, 3 H), 0,91 (s, 3H), 0,84-0,90 (d, 1H, J = 14 Hz).
Ejemplo 20
Preparación de N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
A una disolución agitada de ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico (65 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml), se le añadió CDI (Aldrich, 34 mg, 0,20 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. A la disolución agitada, se le añadió amoniaco concentrado (38%, 2 ml) y la nueva mezcla se agitó a TA durante 15 min. La mezcla se extrajo con DCM (2*5 ml). El extracto se lavó con HCl 1 N y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un sólido blanquecino.
60 mg, 92%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO). 5 10,65 (s, 1H), 10,54 (s, 1 H), 8,33-8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,96 (s, 1 H), 7,72-7,75 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,725 (s, 1H), 7,55-7,70 (m, 3 H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,55 (dd, 1H, J1 = 8,40, J2 = 1,5 Hz), 7,30-7,44 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,33 (s, a, 1 H), 7,20 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,03-7,07 (dd, 1 H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,60-4,80 (m, 1H), 4,49-4,53 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 4,14-4,40 (d, 2H, J = 47,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 1,35-1,45 (dd, 1H, J1 = 13,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 0,99 (s, 3 H), 0,91 (s, 3H), 0,84 0,90 (d, 1H, J = 14 Hz).
Ejemplo 21
Preparación de ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxoespiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico quiral
Se disolvió 4-carboxil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil}-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin}-2'-carboxamida racémica (466 mg, 0,74 mmol) en EtOAc (4 ml). A la disolución agitada, se le añadió (R)-N,N-dimetil-1-feniletanamina (Aldrich, 110 mg, 0,74 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h y se enfrió gradualmente hasta TA y se agitó durante la noche. El sólido se filtró y se secó para dar la sal deseada. 227 mg.
1H-RMN (300 MHz, DMSO). 510,71 (s, 1H), 10,57 (s, 1 H), 8,35-8,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72-7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,55-7,70 (m, 3 H), 7,41 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,15-7,34 (m, 6 H), 7,03-7,07 (dd, 1 H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,72 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,14-4,32 (d, 2H, J = 47,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 2,12 (s, 6 H), 1,35-1,50 (dd, 1H, J1 = 13,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 1,25-1,32 (d, 3 H), 1,0 (s, 3 H), 0,92 (s, 3H), 0,60-0,80 (d, 1H, J = 14 Hz).
La sal se suspendió en EtOAc (8 ml) y se añadieron 10 ml de HCl 2 N con 1 ml de THF. La mezcla se agitó vigorosamente a TA. La fase orgánica se separó y se secó (Na2SO4). La eliminación del disolvente a presión reducida dio un sólido blanco. 189 mg. %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO). 5 12,80 (s, a, 1H), 10,73 (s, 1H), 10,53 (s, 1 H), 8,40 8,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,72-7,77 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50-7,75 (m, 4 H), 7,40 (t, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,20 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,03-7,07 (d, 1 H, J1 = 7,8 Hz), 6,71 (s, 1 H), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,53 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,14-4,32 (d, 2H, J = 47,8 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 1,35-1,45 (dd, 1H, J1 = 13,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 0,99 (s, 3 H), 0,91 (s, 3H), 0,84-0,90 (d, 1H, J = 14 Hz).
Ejemplo 22
Preparación de N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
A una disolución agitada de ácido 4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin}-2'-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico (70 mg, 0,11 mmol) en THF (3 ml), se la añadió CDI (Aldrich, 38 mg, 0,22 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. A la disolución agitada, se le añadió amoniaco concentrado (38%, 2 ml) y la nueva mezcla se agitó a TA durante 15 min. La mezcla se extrajo con DCM (2X5 ml) y se lavó con 1 HCl. El extracto se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un sólido blanquecino.
65 mg, 93%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO). 5 10,65 (s, 1H), 10,54 (s, 1 H), 8,33-8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,96 (s, 1 H), 7,72-7,75 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,725 (s, 1H), 7,55-7,70 (m, 3 H, J = 8,4 Hz), 7,5-7,55 (dd, 1H, J1 = 8,40, J2 = 1,5 Hz), 7,30-7,44 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,33 (s, a, 1 H), 7,20 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,03-7,07 (dd, 1 H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,71 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 4,60-4,80 (m, 1H), 4,49-4,53 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 4,14-4,40 (d, 2H, J = 47,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1 H), 3,70-3,78 (m, 1 H), 1,35-1,45 (dd, 1H, J1 = 13,8 Hz, J2 = 9,9 Hz), 0,99 (s, 3 H), 0,91 (s, 3H), 0,84 0,90 (d, 1H, J = 14 Hz).
Ejemplo 23
Preparación de (R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-1-ol
Se disolvió ácido (R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (Pigzaet al,J. Org. Chem., 2009, 74(15), 5510-5515, y documento WO2009/121919, 0,35 g, 2,24 mmol) en THF (5 ml) y se enfrió la disolución hasta -78°C. Se añadió aluminiotetrahidruro de litio (63 mg, 1,65 mmol) y se agitó la mezcla a -78°C durante 1 h y entonces a TA durante 20 min. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió agua seguido de HCl 4 N. Extracción con éter (3x8 ml) y el extracto se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un aceite. 0,23 g, 72%.
Ejemplo 24
Preparación de (R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal
Peso mol.: 140,1
A una disolución agitada de cloruro de oxililo (2,55 g, 20,1 mmol) en DCM (8 ml) se le añadió DMSO (2,09 g, 26,72 mmol) lentamente a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 15 min. Se añadió (R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-1 -ol (0,95 g, 6,68 mmol) con 2 ml de DCM y se agitó la mezcla durante 1 h a -78°C antes de añadir lentamente Et3N (4,06 g, 40,08 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta TA a lo largo de 20 min y se añadió HCl 1 N. La fase de DCM se separó y se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de un lecho corto de columna de gel de sílice. La eliminación del disolvente (275 mm Hg/TA) dio un aceite. 0,63 g, 67%.
Ejemplo 25
Preparación de 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (R,E)-etilo
A una suspensión agitada de sal de HCl 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo (500 mg, 1,73 mmol) en MTBE (10 ml) se le añadió trietilamina (210 mg, 2,08 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a TA y se añadió (R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal (340 mg, 2,42 mmol). La nueva mezcla se agitó a TA durante 16 h. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con salmuera, agua y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un aceite amarillo pálido que solidifica tras reposo, 0,71 g, que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 59,53 (s, a, 1H), 8,50-8,6 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,50-7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,59 (s, 1H), 4,38-4,41 (q, 2H, 7,2 Hz), 4,24 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,84-3,0 (m, 1H), 2,70-2,84 (m, 1H), 1,38-1,48 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 1,25-1,32 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 26
Preparación de 4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-2,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo quiral
Se agitó una disolución de DBU (Aldrich, 50 mg, 0,33 mmol), 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidinamino)acetamido)benzoato de (R,E)-etilo (648 mg, 1,73 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (500 mg, 1,63 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (10 ml) se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se redujo el disolvente hasta aproximadamente 6 ml. La cromatografía (EtOAc al 30%/hexanos) dio dos productos principales. El primer componente de la columna era el isómero de imagen especular del isómero deseado. 250 mg, 23%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO): 5 10,71 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,40-8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 7,75 (m, 3H), 7,40-7,59 (t, 1H, 7,2 Hz), 7,20-7,30 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09-7,13 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,60-4,80 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 4,40-4,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,30-4,40 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,18-4,26 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,90-4,10 (cubierto, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,70-2,90 (m, 1H), 1,65-1,85 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 1,35-1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,20-1,23 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,87-1,00 (t, 1H, J = 11,1 Hz).
El segundo componente de la columna era el producto deseado. 220 mg, 20%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO): 510,72 (s, 1H),10,65 (s, 1H), 8,840-8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74-7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59-7,75 (m, 3H), 7,40-7,50 (t, 1H, 7,2 Hz), 7,20-7,30 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,09-7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,72-4,80 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,57-4,60 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,30-4,45 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 4,15-4,26 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,90-4,10 (cubierto, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 1,25-1,65 (m, solapado, 2H), 1,35-1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26-1,29 (d, 3 H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 27
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
Se disolvió 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo quiral (200 mg, 0,29 mmol) en en una mezcla de THF (4 ml) y disolución de hidróxido de sodio (75 mg de NaOH en 1 ml de agua). La nueva mezcla se agitó a 60°C durante 21 h bajo nitrógeno. Entonces se añadieron 25 mg más de NaOH en 0,5 ml de agua y la mezcla se calentó y se agitó bajo nitrógeno durante 24 h. Se añadió HCl 1 N para hacer pH=5. La mezcla se secó y se extrajo con EtOAc (3x6 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación del disolvente dio un sólido blanquecino. 189 mg, 99%. (LC/MS MS(ES+) calculada para C36H26Cl2F4N6O5 (M H)+: 654,11, hallada, 654,12. 1H-RMN (300 MHz, DMSO): 5 10,64 (s, 1 H), 10,61 (s, 1H), 8,36-8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68-7,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,38-7,42 (t, 1H, 6,9 Hz), 7,16-7,22 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04-7,08 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,67-4,71 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,50-4,54 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,85-4,0 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 1H), 1,40 1,65 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,20-1,23 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 28
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
Se disolvió ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral (66 mg, 0,10 mmol) en THF (3 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 33 mg, 0,20 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. Entonces se añadió amoniaco (30%, 2 ml) y la nueva mezcla se agitó durante 15 min a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x10 ml) y se concentró. La cromatografía del residuo (EtOAc al 70%/hexanos) dio un sólido blanquecino. 58 mg, 89%. LC/MS MS (ES+) calculada para C36H26Cl2F4N4O4 (M H)+: 653,13; hallada, 653,19. 1H-RMN (300 MHz, DMSO): 5 10,66 (s, 1 H), 10,63 (s, 1H), 8,36-8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (s, a, 1H), 7,74-7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,56-7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,43-7,49 (t, 1H, 6,9 Hz), 7,38 (s, a, 1H), 7,22-7,28 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,10-7,14 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,71-4,78 (dd, 1H, J1 = 9,9 Hz, J2 = 9,3 Hz), 4,50-4,54 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,14-4,21 (t, 1H, 10,5 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,31 1,45 (m, 1H), 1,26-1,29 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 55
Preparación de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutan-1-ol
A una disolución de ácido 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (documento US20100240663; 9,8 g, 58 mmol) en THF (150 ml) bajo nitrógeno se le añadió BH<3>(97 ml, 1 M en THF, 97 mmol) de una manera gota a gota a 0°C. Entonces se agitó la mezcla a TA durante 2 h. Tras la finalización de la reacción que se monitorizó mediante TLC (DCM/MeOH = 10/1), se añadió MeOH para extinguir la reacción a 10°C. Entonces se concentró la mezcla. El residuo se lavó con acetato de etilo y Na2CO3acuoso. La fase de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida dio un producto bruto (2,3 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 53,72 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,97 (a, 1H), 1,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (s, 6H).
Ejemplo 56
Preparación de 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butanal
A una disolución agitada de cloruro de oxalilo (2,61 g, 20,56 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DMSO (2,14 g, 27,4 mmol) en DCM (5 ml) lentamente a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 30 min. Se añadió 4,4,4-trifl uoro-3,3-dimetil-butan-1-ol (1,07 g, 6,85 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a -78°C antes de añadir lentamente Et3N (4,16 g, 41,1 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta TA a lo largo de 20 min y se añadió HCl 1 N. La fase de DCM se separó y se lavó con NaHCO3sat. y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La disolución resultante se filtró a través de un lecho corto de columna de gel de sílice eluyendo con DCM. Ala disolución recogida se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 59,81-9,82(t, 1H, J = 1,2 Hz), 2,54-2,55 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 57
Preparación de 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (E)-metilo
A una suspensión agitada de sal de HCl de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de metilo (500 mg, 1,82 mmol) en MTBE (8 ml) se le añadió trietilamina (220 mg, 2,18 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a TA y se añadió 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-butanal (420 mg, 2,73 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 18 h. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un sólido amarillo pálido (0,59 g, rendimiento del 86,8%) que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 59,42 (s, a, 1H), 8,52-8,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,82-7,86 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73-7,69 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,5 Hz), 7,57-7,58 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,26 (s, a, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,57-2,58 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 1,26 (s, 6H).
Ejemplo 58
Preparación de 4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo racémico
Se agitó una disolución de DBU (Aldrich, 43 mg, 0,29 mmol), 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (E)-metilo (590 mg, 1,58 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (440 mg, 1,43 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (8 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y entonces se añadieron 2 ml de MeOH. A la disolución resultante se le añadió n-heptano (12 ml) gota a gota. La suspensión se agitó durante 2 h más y entonces se filtró. La torta de filtrado se lavó con tolueno/n-heptano/MeOH (5:5:1) y se secó para dar el producto (0,53 g) como un sólido blanquecino. El líquido madre se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EOAc al 35% en hexano) para dar 0,2 g de producto. El rendimiento total es del 74,5%. 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 10,68 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,39-8,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,72-7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56-7,59 (m, 3H), 7,35-7,40 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,02-7,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,69 (s, 1H), 4,64-4,70 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,49-4,52 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,00 (s, a, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,97-1,01 (d, 1H, J = 12,3 Hz).
Ejemplo 59
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico
A una disolución de 4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo (210 mg, 0,31 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) se le añadió NaOH al 50% (1,5 ml). Tras agitar a 60°C durante 18 h bajo nitrógeno, el THF se eliminó mediante vacío. La disolución resultante se acidificó hasta pH=6 con ácido cítrico al 55%. Tras agitar a TA durante 30 min, los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar ácido (0,21 g, rendimiento del 100,0%) 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 10,74 (s, 1 H), 10,55 (s, 1H), 8,25-8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73-7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,47-7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35-7,40 (t, 1H, 7,8 Hz), 7,14-7,20 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,01-7,04 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,73-6,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 4,65 (s, a, 1H), 4,47-4,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,97 (s, a, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,97-1,01 (d, 1H, J = 12,0 Hz).
Ejemplo 60
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxifenil)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida racémica
Se disolvió ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico (210 mg, 0,33 mmol) en THF (4 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 110 mg, 0,66 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. Se añadieron 60 mg de CDI y se agitó la mezcla durante 1 h más. Entonces se añadió amoniaco (30%, 2,5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, NaHCO3sat. y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La cromatografía del residuo (EtOAc al 85%/hexanos) dio un sólido blanco (0,11 g, 52,4%). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 10,61 (s, 1 H), 10,54 (s, 1H), 8,31-8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,92 (s, a, 1H), 7,74-7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,49-7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,36-7,41 (t, 1H, 8,1 Hz), 7,28 (s, a, 1H), 7,15-7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,03-7,06 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,65-4,70 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,49-4,52 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,00-4,01 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,55-1,60 (m. 1H) 1,32 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,99-1,03 (d, 1H, J = 13,5 Hz).
Ejemplo 61
Preparación de (S)-4,4,4-trifluoro-3-metil-butan-1-ol
A una disolución de (S)-4-bencil-3-((S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil)oxazolidin-2-ona (Journal of Fluorine Chemistry, 1999, vol. 97, n.° 1-2 págs. 91 - 96. 27,1 g, 86 mmol) y MeOH (3,3g, 103 mmol) en Et<2>O (780 ml) se le añadió L<íb>H4 (2,25 g en 10 ml de THF) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h, entonces a TA durante 1 h. Tras la finalización de la reacción mediante TLC (PE/EA = 2/1), se añadió NaOH (13,8 g en 150 ml de H<2>O) a 0~10°C. La fase de Et<2>O se separó y la fase de agua se extrajo con Et<2>O (200 ml). La fase orgánica combinada se concentró y el residuo se destiló a presión reducida. Se recogió la fracción (74°C -0,096 Mpa) para dar un líquido (10,5 g, rendimiento del 84%).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 53,60-3,75 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 1H), 1,44-1,52 (m, 1H), 1,09 (d,J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 62
Preparación de (S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal
A una disolución agitada de cloruro de oxalilo (3,64 g, 28,7 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DMSO (2,99 g, 38,28 mmol) en DCM (5 ml) lentamente a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 30 min. Se añadió (S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-1-ol (1,36 g, 9,57 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a -78°C antes de añadir lentamente Et3N (5,81 g, 57,42 mmol). La mezcla se calentó gradualmente hasta TA a lo largo de 20 min y se añadió HCl 1 N. La fase de DCM se separó y se lavó con NaHCO3sat. y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La disolución resultante se filtró a través de un lecho corto de columna de gel de sílice eluyendo con DCM. La disolución recogida se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 59,82 (s, 1H), 2,54-2,58 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 2,21-2,24 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 1,21-1,23 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 63
Preparación de 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidenamino)acetamido)benzoato de (S,E)-metilo
A una suspensión agitada de sal de HCl de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de metilo (1,75 g, 6,37 mmol) en MTBE (30 ml) se le añadió trietilamina (0,77 g, 7,64 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a TA y se añadió (S)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal (1,61 g, 11,5 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un aceite amarillo pálido que solidifica tras reposo (2,08 g, rendimiento del 90,0%) que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RM<n>(CDCl3, 300 MHz): 59,50 (s, a, 1H), 8,51-8,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,86 (s, a, 1H), 7,68-7,72 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,8 Hz), 7,55-7,56 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,23 (s, a, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 1H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,35 2,45 (m, 1H), 1,24-1,26 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 64
Preparación de 4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-cloro-3'(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-2,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo quiral
Se agitó una disolución de DBU (Aldrich, 88,0 mg, 0,58 mmol), 3-metoxi-4-(2-(4,4,4-trifluoro-3-metilbutilidinamino)acetamido)benzoato de (S,E)-metilo (1,15 g, 3,19 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (0,89 g, 2,88 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (10 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se redujo el disolvente hasta aproximadamente 6 ml. La cromatografía (EtOAc al 40%/hexanos) dio dos productos principales. El primer componente de la columna era el isómero deseado (0,88 g, rendimiento del 45,8%). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 10,70 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,38-8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61-7,66 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2H) 6,77 (s, 1H), 4,80-4,86 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 4,41-4,52 (q, 1H, J = 12,3 Hz), 4,31-4,37 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,67 (m, 1H), 1.37- 1,45 (t, 1H, J = 11,4 Hz), 1,22-1,27 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 1,20-1,23 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 0,86-0,94 (t, 1H, J = 11,4 Hz).
El segundo componente de la columna era producto no deseado (0,97 g, rendimiento del 50,5%). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 510,65 (s, 1H),10,56 (s, 1H), 8,38-8,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72-7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,57-7,62 (m, 3H), 7.37- 7,42 (t, 1H, 7,2 Hz), 7,16-7,21 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04-7,07 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,69-6,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,63-4,69 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 4,55-4,58 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,12-4,19 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 4,01 (s, a., 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,65-1,72 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 1,21-1,24 (m, 1H), 1,14-1,16 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,84-0,92 (t, 1H, J = 12,3 Hz).
Ejemplo 65
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
Se disolvió 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo quiral (0,68 g, 1,02 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) y se añadió NaOH al 50% (2,5 ml). Tras agitar a 60°C durante 18 h bajo nitrógeno, el THF se eliminó mediante vacío. La disolución resultante se acidificó hasta pH=6 con ácido cítrico al 55%. Tras agitar a TA durante 30 min, la mezcla se filtró, y los sólidos recogidos se lavaron con agua y se secaron para dar ácido (0,67 g, rendimiento del 100,0%). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 510,58 (s, 1 H), 8,30-8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76-7,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,40-7,45 (t, 1H, 7,5 Hz), 7,19-7,25 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,06-7,10 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,66 (s, a, 1H), 4,57-4,60 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,89-4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,23-1,27 (m, 1H), 1,18-1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,87-0,95 (t, 1H, J = 11,4 Hz).
Ejemplo 66
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
Se disolvió ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5'-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral (0,21 g, 0,33 mmol) en THF (4 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 0,11 g, 0,66 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h a TA. Entonces se añadió amoniaco (30%, 2,5 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, NaHCO3sat. y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La cromatografía del residuo (EtOAc al 85%/hexanos) dio un sólido blanco (0,11 g, 51,4%). 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 10,55 (s, 2H), 8,29-8,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,93 (s, a, 1H), 7,71-7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,48 7,51 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 7,36-7,41 (t, 1H, 8,4 Hz), 7,36 (s, a, 1H), 7,15-7,21 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,03 7,06 (dd, 1H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 1,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,62-4,64 (m, 1H), 4,53-4,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, a, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, a, 1H), 1,64-1,71 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 1,22 (s, a, 1H), 1,14-1,16 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,84-0,91 (t, 1H, J = 11,4 Hz).
Ejemplo 67
Preparación de 6-óxido de 5,7-dioxa-6-tia-espiro[2,5]octano
A una disolución agitada de (1-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (Combi-blocks, 10,0 g, 97,9 mmol) y trietilamina (22,0 g, 220 mmol) en DCM (120 ml) a -5°C se le añadió cloruro de tionilo (13,0 g, 110 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min. La suspensión resultante se agitó a -5°C durante 2 h más y entonces se diluyó con agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se secó a presión reducida para dar 6-óxido de 5,7-dioxa-6-tia-espiro[2,5]octano como un sólido blanco (13,5 g, 93%). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 55,26-5,30 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,06-3,10 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 0,84-0,89 (m, 2H), 0,49-0,54 (m, 2H).
Ejemplo 68
Preparación de (1-hidroximetil-ciclopropil)-acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-óxido de 5,7-dioxa-6-tia-espiro[2,5]octano (13,6 g, 92 mmol) y cianuro de sodio en forma de polvo fino (6,75 g, 138 mmol) en DMSO (30 ml) a reflujo durante 18 h. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con agua, salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró para dar (1-hidroximetil-ciclopropil)-acetonitrilo como un aceite rojo (8,70 g, 85%). 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 53,59(s, 2H), 2,62 (s, 2H), 0,66-0,70 (m, 4H).
Ejemplo 69
Preparación de éster 1-cianometil-cidopropilmetílico del ácido metanosulfónico
A una disolución agitada de (l-hidroximetil-ciclopropil)-acetonitrilo (5,1 g, 45,9 mmol) y trietilamina (5,6 g, 55,1 mmol) en DCM (30 ml) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (5,8 g, 50,5 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min. Se agitó la mezcla a 0°C durante 2 h y entonces se diluyó con agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se secó a presión reducida para dar éster 1-cianometilciclopropilmetílico del ácido metanosulfónico (7,2 g, 83%). 1H-RMN (cDcb, 300 MHz): 54,15 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,58 (s, 2H), 0,80-0,82 (m, 4H).
Ejemplo 70
Preparación de (1-fluorometil-ciclopropil)-acetonitrilo
A una disolución agitada de éster 1-cianometil-ciclopropilmetílico del ácido metanosulfónico (6,0 g, 31,7 mmol) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 N en THF, 46,5 ml, 46,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Tras el final de la adición, la disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente a lo largo de 20 min y entonces se diluyó con agua (50 ml). La fase orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de un lecho corto de columna de gel de sílice. La eliminación del disolvente (250 mm Hg/TA) dio (1-fluorometil-ciclopropil)-acetonitrilo como un aceite. El producto volátil contenía dietil éter que se usó en la siguiente etapa sin evaporación adicional. 1H-RMN (CDCb, 300 MHz): 54,43(s, 1H), (s, 1H), 2,64 (s, 2H), 0,80-0,81 (m, 4H).
Ejemplo 71
Preparación de (1-fluorometil-ciclopropil)-acetaldehído
A una disolución agitada de (1-fluorometil-ciclopropil)-acetonitrilo (500 mg, 4,42 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DIBAL (1 M en DCM, 4,42 ml, 4,42 mmol) lentamente a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se extinguió con ácido acético al 5% (20 ml) a -78°C y entonces se calentó hasta temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añadió cloruro de amonio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró a través de un lecho corto de columna de gel de sílice. La eliminación del disolvente (275 mm Hg/TA) dio (1-fluorometil-ciclopropil)-acetaldehído como un aceite incoloro. El producto volátil contenía DCM y se usó en la siguiente etapa sin evaporación adicional.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 59,87(s,1 H), 4,39 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,53 (s, 2H), 0,66-0,75 (m, 4H).
Ejemplo 72
Preparación de éster metílico del ácido 4-{2-[(1-fluorometil-ciclopropilmetilen)-amino]-acetilamino}-3-metoxi-benzoico
A una suspensión agitada de sal de HCl de 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato de etilo (500 mg, 1,82 mmol) en MTBE (10 ml) se le añadió trietilamina (221 mg, 2,18 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió (1-fluorometil-ciclopropil)-acetaldehído (318 mg, 2,73 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se filtró y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con salmuera, agua y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio un sólido blanquecino, 0,55 g, que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 59,43 (s, 1H), 8,50-8,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,66-7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,54 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,19-4,21 (m, 3H), 3,88-3,93 (m, 6H), 2,46-2,47 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 0,62 0,68 (m, 4H).
Ejemplo 73
Preparación de éster metílico del ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico
Se agitó una disolución de DBU (Aldrich, 82 mg, 0,54 mmol), éster metílico del ácido 4-{2-[(1-fluorometilciclopropilmetilen)-amino]-acetilamino}-3-metoxi-benzoico (1,00 g, 2,97 mmol) y (E)-3-(3-cloro-2-fluorobenciliden)-6-cloroindolin-2-ona (832 mg, 2,70 mmol) (Shuet al,Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 247-256) en tolueno (16 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 19 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se redujo el disolvente hasta aproximadamente 6 ml. La cromatografía (EtOAc al 30%/hexanos) dio el producto deseado (451 mg, 26%). 1H-Rm N (DMSO-d6, 300 MHz): 5 10,70 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,41-8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,68-7,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,57-7,61 (m, 3H), 7,35-7,40 (t, 1H, 7,2 Hz), 7,14-7,20 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01-7,05 (dd, 1H, J<1>= 8,1 Hz, J<2>= 1,8 Hz), 6,67-6,68 (d, 1H, 1,8 Hz) 4,66-4,72 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,38-4,52 (m, solapado, 2H), 4,22-4,33 (q, 1H, J<1>= 42,9 Hz, J<1>= 24,0 Hz, J<2>= 9,6 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,88-3,91 (cubierto, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,41-1,48 (dd, 1H, J<1>= 13,8 Hz, J<2>= 9,0 Hz), 1,05-1,09 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 0,33-0,65 (m, 4H).
Ejemplo 74
Preparación de ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (200 mg, 0,31 mmol) en una mezcla de THF (10 ml), agua (1 ml) y disolución de hidróxido de sodio al 50% (1,5 ml). La disolución resultante se agitó a 60°C durante 1 d bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 ml) y entonces se acidificó hasta pH 6 con ácido cítrico al 55% (3 ml). T ras agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se filtró, y los sólidos recogidos se lavaron con agua (10 ml) y se secaron para dar un sólido blanquecino. (160 mg, 83%) 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 510,68 (s, 1 H), 10,50 (s, 1H), 8,38-8,41 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,68-7,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,35-7,40 (t, 1H, 7,5 Hz), 7,14-7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,01-7,05 (dd, 1H, J<1>= 7,8 Hz, J<2>= 1,8 Hz), 6,67-6,68 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,67 4,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,38-4,51 (m, solapado, 2H), 4,22-4,33 (q, 1H, J<1>= 34,8 Hz, J<2>= 9,9 Hz) 3,94 (s, 3H), 3,88 3,92 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 1H), 1,04-1,09 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 0,33-0,63 (m, 4H).
Ejemplo 75
Preparación de (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del 6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometilciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-5’-ácido carboxílico racémica
Se disolvió ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (100 mg, 0,16 mmol) en THF (3 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 52 mg, 0,32 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió disolución de hidróxido de amoniaco (30%, 2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, NH4Cl saturado y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró para dar un sólido blanquecino (90 mg, 90%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 510,60 (s, 1 H), 10,49 (s, 1H), 8,32-8,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92 (s, a, 1H), 7,68-7,71 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,49-7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35-7,40 (t, 1H, 7,5 Hz), 7,29 (s, a, 1H), 7,14-7,19 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,02-7,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,68 (s, 1H), 4,65-4,70 (t, 1H, J1 = 9,0 Hz), 4,38-4,50 (m, solapado, 2H), 4,22-4,34 (q, 1H, J<1>= 27,3 Hz, J<2>= 9,3 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 1H), 1,04-1,09 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 0,35-0,62 (m, 4H).
Ejemplo 76
Preparación de ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluorofenil)-5'-[[1-(fluorometil)ciclopropil]metil]-2-oxoespiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral
Se agitó una mezcla de (R)-N,N-dimetil-1-feniletanamina (0,89 g, 5,96 mmol) y ácido rac-4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-cloro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenil)-5'-[[2-(fluorometil)cidopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico (2,35 g, 3,73 mmol) en acetato de etilo (40 ml) a 80°C durante 1h. La mezcla se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente a lo largo de 4 h y se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La suspensión resultante se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con acetato de etilo frío y se secaron para dar una sal (0,74 g) como un sólido blanco. El líquido madre se concentró. El residuo en acetato de etilo (20 ml) se agitó a 80°C durante 1 h, se enfrió gradualmente hasta 40°C a lo largo de 4 h y se agitó a 40°C durante la noche. La suspensión resultante se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con acetato de etilo frío y se secaron para dar la sal (0,20 g). Peso total 0,96 g; rendimiento: 32%. Ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(2-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico
A una suspensión de sal de dimetil-((R)-1-feniletil)amina del ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(2-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (0,91 g, 1,17 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se le añadió disolución de HCl 1 N (7 ml). Se agitó la mezcla y se eliminó el disolvente orgánico. El sólido se filtró y se secó para dar ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(2-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (0,71 g, 96,0% rendimiento del 99% ee) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 5 12,83 (a. s, 1H), 10,67 (s, 1 H), 10,49 (s, 1H), 8,40-8,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71-7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62-7,56 (m, 3H), 7,40-7,35 (t, 1H, 7,5 Hz), 7,19-7,16 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04-7,01 (d, 1H, J1 = 8,4 Hz), 6,67 (s, 1H), 4,66 (d, a, 1H), 4,51-4,38 (m, solapado, 2H), 4,33-4,22 (q, 1H, J = 9,0 Hz) 3,94 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,09-1,04 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 0,61-0,34 (m, 4H).
Ejemplo 77
Preparación de (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-[[1-(fluorometil)ciclopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral
Se disolvió sal de dimetil-((R)-1-feniletil)amina del ácido 4-{[6-cloro-4'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2'-(2-fluorometilciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-5'-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico (800 mg, 1,03 mmol) en THF (6 ml). A la disolución agitada, se le añadió CDI (Aldrich, 330 mg, 2,05 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 h a TA. Entonces se añadió amoniaco (30%, 3,0 ml) y se agitó la mezcla durante 0,5 h a TA. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, NaH O33sat. y salmuera, se secó con sulfato de sodio. La cromatografía del residuo (EtOAc) dio un sólido blanco (0,64 g, rendimiento del 98,4%, 99% ee).
1H-RMN (DMSO, 300 MHz): 510,59 (s, 1 H), 10,47 (s, 1H), 8,33-8,30 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,91 (s, a, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,51-7,48 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,39-7,34 (t, 1H, 7,5 Hz), 7,28 (s, a, 1H), 7,18-7,13 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03-7,01 (d, 1H, J1 = 8,1 Hz), 6,66 (s, 1H), 4,66 (s, a, 1H), 4,49-4,46 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,40-4,24 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, a, 2H), 1,42 (m. 1H) 1,07-1,03 (d, 1H, J = 14,1 Hz), 0,61-0,33 (m, 4H).
Ejemplo 78
Ensayos de unión TR-FRET de MDM2-p53
Se diluyeron compuestos de prueba (reserva 12,34 uM en DMSO) tres veces en serie en DMSO y se añadieron 2 ul por pocillo a placas de polipropileno de 384 pocillos (Matrix) en triplicados. Se añadió MDM2 de longitud completa etiquetada con GST (22 nM, 30,8 ul/pocillo) en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, DTT 1 mM y 0,2 mg/ml de BSA) seguido de 5 ul por pocillo de biotina-péptido p5372 nM (Biotin-Aca-SQETFSDLWKLLPEN-OH) en tampón de ensayo. Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min y se añadieron 2,5 ul por pocillo de disolución de detección que contenía estreptavidina conjugada con europio (Eu) 16 nM (PerkinElmer) y anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina 200 nM (APC) (Columbia Biosciences) en tampón de ensayo (sin DTT). Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 40 min. Se monitorizaron las señales de ensayo leyendo la excitación a 340 nm y la fluorescencia de emisión a 615 nm y 665 nm en un lector Envision. Se calcularon los valores de CI<50>usando software Prism (GraphPad). Ejemplos se listan a continuación.
Ejemplo 79
Se realizaron datos celulares de compuestos seleccionados frente a SW480 y SJSA-1 según el siguiente protocolo.
1. Métodos:
1) Fuentes de las líneas celulares de cáncer usadas:
2) Procedimiento experimental:
Se sembraron células en la fase de crecimiento logarítmico en placas de 96 pocilios (Corning, 3599; 180 |jl/pocillo; 3000 células/pocillo para las líneas celulares tanto SW480 como SJSA-1) y se cultivaron en un incubador (Thermo, 3111) durante 24 h. Entonces se trataron las células por triplicado añadiendo 20 jl/pocillo de disolución que contenía diferentes concentraciones de los compuestos sometidos a prueba en CO2al 5% a 37°C durante 5 días. Después de eso, se trataron las células durante 4 h más añadiendo 10 jl/pocillo de disolución Cell Counting Kit-8 (CCK-8; DojinDo, CK04). Finalmente, se leyó la absorbancia a 450 nm con un lector de microplacas spectra-MAX190 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). El valor de CI<50>se determinó con SofeMax Pro, un software equipado en este lector. La tasa de inhibición de proliferación celular se calculó como: inhibición de la proliferación (%) = [1-(A450 tratadas/A450 control)] x 100%.
2. Disolución de los compuestos sometidos a prueba:
Todos los compuestos sometidos a prueba podían disolverse en DMSO a 10<-2>M (como disolución de reserva). Todos los compuestos, excepto el compuesto de referencia, se disolvieron bien tras diluirse en medio de cultivo hasta 10-4 M. El compuesto de referencia estaba en un estado de suspensión tras diluirse en medio hasta 10<-4>M e incluso sometiéndose a ultrasonicación a 60°C durante 30 min, pero en un estado de disolución a 33,33 jM . Los compuestos se diluyeron a 9 concentraciones en serie de 3 veces empezando a la concentración inicial de 10 jM (es decir, la concentración final más alta para tratar las células). El protocolo de dilución de fármaco detallado es: añadir 5 jL de disolución de reserva (10<-2>M) a 495 j l de medio, transferir 125 j l de la disolución resultante (100 jM ) a 250 j l de medio y repetir esto hasta que la 9a dé como resultado una concentración de 15,2 nM. Pipetear 20 j l de cada dilución de fármaco a placas de células.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de fórmula estructural I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:en la que (a) A es Cl o F; B es H, Cl o F; R<1>es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R<2>es hidrógeno o es un enlace carbono-carbono con o bien R<3>o bien R<4>; R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 y alquenilos C2-C6, o pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3, 4 o 5 miembros, o uno de ellos puede formar un enlace C-C con R<2>; X es F o R5F Re donde R<5>y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y F, y R<7>es Cl, Br o F; o en la que (b) A es Br; B es H o F; R<2>es H; R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H y metilo; X es CF<3>; y R<1>y R<7>son como se definieron anteriormente; pudiendo el arilo sustituido o heteroarilo sustituido estar sustituido con de uno a tres R’, donde R’ se selecciona independientemente de grupos de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, ciano, amino, aminosulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, amidino, guanidino, tetrazoles, y puede sustituir independientemente cualquier posición individual del anillo de arilo/heteroarilo; o cuando la sustitución se produce en dos posiciones adyacentes, puede formar un heteroanillo de cinco o seis miembros. 2. - Compuestos según la reivindicación 1(a), en los que R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C4, alquenilos C2-C4, o pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3, 4 o 5 miembros o uno de ellos puede formar un enlace C-C con R<2>. 3. - Compuestos según la reivindicación 1(a), que cumplen con la fórmula II:en la que R<5>y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno y F. 4.- Compuestos según la reivindicación 3, en los que R<2>es hidrógeno; y R<5>y R6 son ambos H. 5.- Compuestos según la reivindicación 3, en los que R<2>es hidrógeno; R<3>y R<4>son ambos metilo; y R5 y R6 son ambos H. 6.- Compuestos según la reivindicación 3, en los que R<2>es H; R<3>y R<4>forman juntos un anillo alifático de 3, 4 o 5 miembros, tal como un anillo de ciclopropilo; y R5 y R6 son ambos H. 7.- Compuestos según la reivindicación 1(a), que cumplen con la fórmula III:8.- Compuestos según una de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R<1>es uno de los siguientes, que pueden estar sustituidos con hasta tres grupos R:donde R es tal como se define en la reivindicación 1 para R’; opcionalmente donde R<1>es uno de los siguientes:y opcionalmente donde Ri es uno de los siguientes:9. - Compuestos según la reivindicación 8, en los que R se selecciona independientemente de grupos de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, aminosulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, y puede sustituir independientemente múltiples posiciones del anillo de arilo/heteroarilo y no superar tres posiciones; o cuando la sustitución se produce en dos posiciones adyacentes, puede formar un heteroanillo de cinco o seis miembros. 10. - Compuesto según la reivindicación 1, que es: 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo racémico; ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico; ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico (2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica; (2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica; N-(4-etoxicarbonil-2-metoxi-fenil)(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica; ácido 4-[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico racémico; N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica; ácido 4-[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(3-fluoro,2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino-3-metoxi-benzoico quiral; N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5’-(3-fluoro-2,2-dimetil-propil)-2-oxo-espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida quiral; 4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-cloro-3’(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-2,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de etilo quiral; ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral; (2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida quiral; 4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-cloro-3’(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo racémico; ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico racémico; (2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propil)espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida racémica; 4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-cloro-3’(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-2,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoato de metilo quiral; ácido 4-[[(2’R,3R,3’S,5’S)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral; (2’R,3R,3’S,5’S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-5’-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil]espiro[indolin-3,4’-pirrolidin]-2’-carboxamida quiral; éster metílico del ácido 4-{[6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2’-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidin]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico; ácido 4-{[6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2’-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-5’-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico racémico; (4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-cloro-4’-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2’-(1-fluorometil-ciclopropilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-espiro[indol-3,3’-pirrolidin]-5’-carboxílico racémica; ácido 4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-doro-3'-(3-doro-2-fluoro-fenil)-5'-[[1(fluorometil)cidopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico quiral; o (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-carbamoil-2-metoxi-fenil)-6-cloro-3'-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5'-[[1-(fluorometil)ciclopropil]metil]-2-oxo-espiro[indolin-3,4'-pirrolidin]-2'-carboxamida quiral. 11. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 - 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente. 12. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo. 13. - El compuesto para su uso según la reivindicación 12, siendo el trastorno proliferativo cáncer.
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