JP2017525768A - Mdm2阻害薬としてのスピロピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
R5及びR6は独立して、水素及びFから選択される。
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ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸
ラセミ体メチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
キラルメチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
ハロゲンとはF、Cl、Br又はIを意味する。好ましいハロゲンはF及びClである。
概して、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。重要な中間体1、2及び5は、スキームI及びスキームIIに記載されるように調製することができる。アミンとアルデヒドの縮合により、所望のイミン1及び2が得られた。アミンは塩(HCl又はトリフルオロ酢酸塩)の形で使用することもできる。そのような場合、遊離アミンを放出するのにトリエチルアミンのような塩基を使用した。
スキームIV 式Iの合成
化合物はすべて、一般に有効量を使用して、がん等の増殖性障害を治療することができる。当技術分野における化合物の1種又は複数の有効量を配合し、患者に経口、非経口、パッチ、噴霧及び他の周知技術により送達することができる。当技術分野において発見された化合物を、併用療法のために他の作用剤と共に使用することもできる。理論に拘泥するものではないが、当技術分野における作用剤は、p53タンパク質が機能不全形に変異しておらず、かつ/又はそのシグナル伝達経路が依然機能している場合に特に有用であり得ると考えられる。ここで有効量は、いずれか具体的な場合に応じて、平均体重70Kgの患者に対して1日当たり投与量1mg/Kgから1500mg/Kgまで制限することなく様々であり得る。ある化合物の配合とは、一般に投与量がより効率的に働くようにいくつかの担体、賦形剤及び他の材料を使用することを意味する。
(E)-tert-ブチル2-(3-シアノ-3-メチルブチリデンアミノ)アセタートの調製
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートトリフルオロ酢酸塩の調製
エチル4-(2-アミノアセトアミド)-3-メトキシベンゾアート塩酸塩の調製
(E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
(E)-エチル3-メトキシ-4-[2-(3-メチルブタ-2-エニリデンアミノ)アセトアミド]ベンゾアートの調製
ラセミのエチル4-[[(2'R、3R、3'S、5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミのエチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
3-シアノ-2,2-ジメチルプロピルトリフルオロメタンスルホナートの調製
4-フルオロ-3,3-ジメチルブタンニトリルの調製
4-フルオロ-3,3-ジメチルブタナールの調製
(E)-エチル4-(2-(4-フルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)-3-メトキシベンゾアートの調製
ラセミの(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラートの調製
ラセミの4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]オキシ-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
キラルの4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'- (3-フルオロ-2、2-ジメチル-プロピル-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]オキシ-3-メトキシ-安息香酸の調製
キラルの(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタン-1-オールの調製
(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナールの調製
(R,E)-エチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
キラルのエチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミのtert-ブチル(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシラートの調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸の調製
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]安息香酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミのメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシラートの調製
ラセミの5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(5-カルバモイル-2-チエニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
ラセミのメチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシラートの調製
ラセミの5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸の調製
4-[2-(3-シアノ-3,3-ジメチル-プロピリデンアミノ)-アセチルアミノ]-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
メチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の調製
メチル4-[[2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセチル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸の調製
メチル4-[[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアートの調製
メチル4-[(2-アミノアセチル)アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアート2,2,2-トリフルオロ酢酸塩の調製
メチル4-[[2-[(E)-(3-シアノ-3-メチル-ブチリデン)アミノ]アセチル]アミノ]-3-クロロ-ベンゾアートの調製
ラセミのメチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸の調製
4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブタン-1-オールの調製
4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-ブタナールの調製
(E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
ラセミのメチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
ラセミの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブタン-1-オールの調製
(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタナールの調製
(S,E)-メチル3-メトキシ-4-(2-(4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチリデンアミノ)アセトアミド)ベンゾアートの調製
キラルのメチル-4-[[(2'R,3'R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾアートの調製
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
5,7-ジオキサ-6-チア-スピロ[2.5]オクタン6-オキシドの調製
(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-アセトニトリルの調製
メタンスルホン酸1-シアノメチル-シクロプロピルメチルエステルの調製
(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトニトリルの調製
(1-フルオロメチル-シクロプロピル)-アセトアルデヒドの調製
4-{2-[(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチルene)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
ラセミの4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
ラセミの4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸の調製
ラセミの6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミドの調製
キラルの4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸の調製
キラルの(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミドの調製
MDM2-p53 TR-FRET結合アッセイ
選択された化合物のSW480及びSJSA-1に対する細胞データは、以下のプロトコルに従って実施された。
1)使用したがん細胞系の供給元:
対数増殖期の細胞を96-ウェルプレート(Corning社、3599;180μL/ウェル;SW480及びSJSA-1の両細胞株とも細胞3000個/ウェル)に播種し、インキュベータ(Thermo社、3111)で24時間培養した。次いで、5%CO2中、37℃で5日間、異なる濃度の被験化合物を含有する溶液を20μL/ウェル添加することによって、細胞を3回繰り返して処理した。その後、細胞計数キット-8(CCK-8;DojinDo社、CK04)溶液を10μL/ウェル添加することによって、細胞を更に4時間処理した。最後に、マイクロプレートリーダーspectra-MAX190(Molecular Devices社、Sunnyvale, CA)を用いて、450nmにおける吸光度を読み取った。IC50値は、この読み取り装置に備えられているソフトウェアSofeMax Proで決定した。細胞増殖阻害率は、増殖阻害(%)=[1-(A450処置/A450対照)]×100%として算出した。
被験化合物はすべて、DMSOに(ストック溶液として)10-2Mで溶解することが可能であった。参照化合物を除く化合物はすべて、培地中で10-4Mに希釈された後よく溶解した。参照化合物は、培地中で10-4Mに希釈された後に、更には60℃で30分間超音波処理された後にも懸濁状態であったが、33.33μMでは溶液状態であった。化合物を、初期濃度10μM(すなわち、細胞を処理するための最高の最終濃度)から始まる9つの3倍段階希釈濃度で希釈した。詳細な薬物希釈プロトコルは、5μLのストック溶液(10-2M)を495μLの培地に添加し、得られた溶液(100μM)から125μLを250μLの培地に移し、これを、9番目の得られた濃度が15.2nMになるまで繰り返すことである。各薬物希釈物20μLをピペットで細胞プレートに移す。
Claims (15)
- 構造式I:
R1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり、
R2は水素であり、又はX、R3若しくはR4との炭素-炭素結合であり、
R3及びR4は独立して、H、低級アルキル及び置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキン、置換アルキンから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員環を形成していてもよく、又はそれらの一方はR2と共にC-C結合を形成していてもよく、
Xは独立して、F、CN、及び
R7はハロゲンであり、独立して、Cl、Br及びFから選択される]
の化合物。 - R2がHであり、
R3及びR4が共にメチルであり、
XがCNである、
請求項1に記載の化合物。 - R2がXとC-C結合を形成しており、
R3及びR4が独立して、メチル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルケニル及び置換低級アルケニルから選択され、又はそれらは一緒に3、4、若しくは5員脂肪族環を形成していてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - R2が水素であり、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。 - R2が水素であり、
R3及びR4が共にメチルであり、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。 - R2がHであり、
R3及びR4が一緒にシクロプロピル環等の3、4、又は5員脂肪族環を形成しており、
R5及びR6が共にHである、
請求項4に記載の化合物。 - R1が以下:
の1つであるが、それに限定されず、
場合によって、R1が以下:
場合によって、R1が以下:
- Rが独立して、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニルの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の複数の位置に独立して置換していてもよく、Rが独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、スルホニルアミノ、置換スルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、カルボニルアミノ、置換カルボニルアミノ、アミジノ、置換アミジノ、グアニジノ、置換グアニジノ、テトラゾール、置換テトラゾールの群から選択され、アリール/ヘテロアリール環の、任意の単一の位置又は複数、好ましくは3つの位置を超えない位置に独立して置換していてもよく;或いは置換が隣接する2つの位置で行われるとき、5又は6員ヘテロ環を形成していてもよい、請求項10に記載の化合物。
- ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体エチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(4-エトキシカルボニル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラル4-[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(3-フルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラルエチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体tert-ブチル(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキシレート;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボン酸;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート;
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]チオフェン-2-カルボン酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(5-カルバモイル-2-チエニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体メチル5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート;
ラセミ体5-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-安息香酸;
ラセミ体メチル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-フルオロ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-(2-シアノ-2-メチル-プロピル)-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-クロロ-安息香酸;
ラセミ体メチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
ラセミ体4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピル)スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
キラルメチル-4-[[(2’R,3’R,3’S,5’S)-6-クロロ-3’(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5’-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-2,4’-ピロリジン]-2’-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンゾエート;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-5'-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド;
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸メチルエステル;
ラセミ体4-{[6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボニル]-アミノ}-3-メトキシ-安息香酸;
ラセミ体6-クロロ-4'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2'-(1-フルオロメチル-シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-5'-カルボン酸(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-アミド;
キラル4-[[(2'R,3R,3'S,5'S)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボニル]アミノ]-3-メトキシ-安息香酸;又は
キラル(2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-カルバモイル-2-メトキシ-フェニル)-6-クロロ-3'-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-5'-[[1-(フルオロメチル)シクロプロピル]メチル]-2-オキソ-スピロ[インドリン-3,4'-ピロリジン]-2'-カルボキサミド
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び賦形剤を含む医薬組成物。
- 増殖性障害を治療する方法であって、有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与する工程を含む方法。
- 増殖性障害ががんである、請求項14に記載の方法。
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