JP2010502620A - Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 - Google Patents
Mdm2の小分子阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、医療品化学の分野にある。特に、本発明は、p53とMDM2との間の相互作用のアンタゴニストとして機能する小分子、ならびに癌およびその他の疾患の治療のための、その治療学的使用に関する。
関連技術
侵襲性の癌細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の脱制御につながる、種々の遺伝的および後成的な変化の結果である(Ponder,Nature 411:336(2001)(非特許文献1))。しかしながら、すべての癌細胞の共通点は、アポトーシスプログラムの実行への不適応であり、正常なアポトーシス機構における欠陥に起因する適切なアポトーシス欠損は、癌の特質である(Lowe et al.,Carcinogenesis 21:485(2000)(非特許文献2))。従って、正常なアポトーシス機構における欠陥に起因して癌細胞がアポトーシスプログラムを実行することが出来ないことは、多くの場合、化学療法、放射線療法、または免疫療法誘導性のアポトーシスへの耐性の増加に関連する。アポトーシスの欠陥に起因する、現在の治療プロトコルへの異なる起源のヒト癌の原発性または後天性の耐性は、現在の癌療法における主要な問題である(Lowe et al.,Carcinogenesis 21:485(2000)(非特許文献2);Nicholson,Nature 407:810(2000)(非特許文献3))。従って、癌患者の生存率および生活の質を改善するための、新規分子標的特異的抗癌療法を設計および開発することに向けた現在および将来の努力は、アポトーシスへの癌細胞の耐性を特異的に標的化する戦略を含まなくてはならない。この点に関して、癌細胞において直接的にアポトーシスを阻害する際に中心的役割を果たす決定的な負の調節因子を標的化することは、新規の抗癌薬物設計のための非常に前途有望な治療戦略を表す。
を有し、
式中、
Xは、CH、O、N、またはSであって、XがOまたはSである場合、R8は存在せず、
Yは、O、S、またはNR’であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、NR’’COR’、NR’SO2R’’、SO2NR’R’’、(C=NR’)NR’’R’’’、もしくはNR’R’’であり、または
R7は、R5またはR6の1つを伴い、アリール、シクロアルキル、もしくは複素環基を形成し、R8は、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、SO2NR’R’’、もしくは(C=NR’)NR’’R’’’であり、
R9は、6−クロロ基および5−フルオロ基を表し、かつ
各R’、R’’およびR’’’は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、もしくは複素環であり、または
R’およびR’’、またはR’’およびR’’’は、環を形成し、
R3およびR4の1つは、CONRR’であり、RおよびR’の1つは、置換されてもよいシクロアルキル−アルキル基もしくはモノシクロ−ヘテロシクロアルキル基またはアルキル基の3位にヒドロキシル基を含まないジヒドロキシアルキルアミノ基である。
本発明は、p53またはp53関連タンパク質とMDM2またはMDM2関連タンパク質との相互作用の阻害剤として機能する、式Iによって表される化合物に関する。MDM2またはMDM2関連タンパク質のp53またはp53関連タンパク質に対する負の効果を阻害することにより、これらの化合物は、アポトーシスおよび/または細胞周期停止の誘導因子に対して細胞を感作させ、一部の例では、それら自体がアポトーシスおよび/または細胞周期停止を誘導する。それゆえ、本発明は、単独で、または、追加の薬剤、例えば、アポトーシスの誘導因子または細胞周期破壊因子等と組み合わせて、細胞を式Iの化合物と接触させるステップを含む、アポトーシスおよび/または細胞周期停止の誘導因子に対して細胞を感作させる方法、ならびに細胞においてアポトーシスおよび/または細胞周期停止を誘導する方法に関する。さらに本発明は、式Iの化合物および追加の薬剤、例えば、アポトーシスの誘導因子を動物へ投与するステップを含む、アポトーシスの誘導に反応性である障害等、動物における障害を治療、改善、または予防する方法に関する。このような障害としては、アポトーシスの調節不全を特徴とするもの、および機能的p53またはp53関連タンパク質を発現する細胞の増殖を特徴とするものが挙げられる。他の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を動物へ投与するステップを含む、動物における正常(例えば、過剰増殖性ではない)細胞を、化学療法剤および治療の毒性副作用から保護する方法に関する。
式中、
Xは、CH、O、N、またはSであって、XがOまたはSである場合、R8は存在せず、
YはO、S、またはNR’であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立してHまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、NR’’COR’、NR’SO2R’’、SO2NR’R’’、(C=NR’)NR’’R’’’、もしくはNR’R’’であり、または、
R7は、R5またはR6の1つとともにアリール、シクロアルキル、または複素環基を形成し、
R8は、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、SO2NR’R’’、もしくは(C=NR’)NR’’R’’’であり、
R9は、6−クロロおよび5−フルオロ基を表し、かつ
各R’、R’’およびR’’’は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールもしくは複素環であり、または、
R’およびR’’、またはR’’およびR’’’は、環を形成し、
式中、R3およびR4の1つは、CONRR’であり、RおよびR’の1つは、置換されてもよいシクロアルキル−アルキルもしくはモノシクロ−ヘテロシクロアルキル基、またはアルキル基の3位にヒドロキシル基を含まないジヒドロキシアルキルアミノ基である。
を有し、
式中、
R1、R5、R7およびR9は上に定義され、
R10は、Hであり、
R11は、置換されてもよいシクロアルキル−アルキルもしくはモノシクロ−ヘテロシクロアルキル基、またはアルキル基の3位にヒドロキシル基を含まないジヒドロキシアルキルアミノ基であり、
またはR10およびR11は、一緒になって、置換されてもよいモノシクロ−ヘテロシクロアルキル基を形成する。
a)式1の化合物を式2の化合物と、例えば、溶媒または溶媒の混合物(例えば、CH2Cl2およびCH3CN)中で、触媒(例えば、KF−Al2O3)の存在下または適した溶媒中の塩基の存在下でマイクロ波で、式3の化合物を形成するために、縮合させるステップと、
b)式3の化合物を式4の化合物および式5の化合物と、例えば、非極性溶媒(例えば、トルエン)中で、脱水剤(例えば、4Åモレキュラーシーブ)の存在下で、上昇温度(例えば、約70℃)で、式6の化合物を形成するために、縮合するステップと、
c)式6の化合物を、酸化剤(例えば、Pb(OAc)4、硝酸アンモニウムセリウム)でに、溶媒または溶媒の混合物(例えば、CH2Cl2およびMeOH、CH3CN)中で、適した温度(例えば、約0℃または室温)で、式X:
の化合物を形成するために、処理するステップと
を含む。
a)式16の化合物を、式2の化合物と、例えば、溶媒または溶媒の混合物(例えば、CH2Cl2およびCH3CN)中で、触媒(例えば、KF−Al2O3)の存在下でまたは適した溶媒中の塩基の存在下で、マイクロ波で、式17の化合物を形成するために、縮合するステップと、
b)式17の化合物を式4の化合物および式5の化合物と、例えば、非極性溶媒(例えば、トルエン)中で、脱水剤(例えば、4Åモレキュラーシーブ)の存在下で、上昇温度(例えば、約70℃)で、式18の化合物を形成するために、縮合するステップと、
c)式18の化合物を酸化剤(例えば、Pb(OAc)4、硝酸アンモニウムセリウム)で、溶媒または溶媒の混合物(例えば、CH2Cl2およびMeOH、CH3CN)中で、適した温度(例えば、約0℃または室温)で、式LXV:
の化合物を形成するために、処理するステップと
を含み、
式中、R1、R5、R9、R10およびR11は、上に定義される通りである。
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,5−ジヒドロキシ−ペンチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−アミド
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6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
(MI−419)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4,5−ジヒドロキシ−ペンチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブチル)−アミド
(2’R,3S,3’’S,4’R,5’R)6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
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6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−シクロペンチルメチル−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
(MDM2−319−1)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−シクロヘキシル−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
(MDM2−319−4)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸[2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−アミド
(MDM2−319−6)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−シクロペンチル−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
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6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1’−オキシ−1,2,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロール]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
(MI−319−14)
{[6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−酢酸
(MI−319−15)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−イミダゾル−1−イル−エチル)−アミド
(MI−319−17)
7−{[6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボニル]−アミノ}−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸
(MI−319−18)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2,3,4−トリヒドロキシ−ブチル)−アミド
(MI−319−19)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−グアニジノ−エチル)−アミド
(MI−319−20)
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−フルオロ−2’−(2−メチル−プロペニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−アミド
6−クロロ−4’−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2’−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−スピロ[インドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボン酸(2−ウレイド−エチル)−アミド
(2’R,3S,4’R,5’R)−6−クロロ−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−4’−(3−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−1)
(2’R,3S,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−2)
(2’R,3S,4’R,5’R)−6−クロロ−4’−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−3)
(2’R,3S,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−5)
(2’R,3S,4’S,5’R)−6−クロロ−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−4’−(2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−6)
(2’R,3S,4’R,5’R)−6−クロロ−N−((S)−3,4−ジヒドロキシブチル)−5−フルオロ−4’−(4−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド
(MI−519−7)
細胞増殖阻害
ペプチド系阻害剤に対する非ペプチド小分子阻害剤の1つの大きな利点は、その優れた細胞透過性である。p53−MDM2相互作用の強力な非ペプチド阻害剤は、野生型形態のp53とともにp53の活性の刺激を通じて、癌細胞において細胞の増殖および分裂の阻害に有効であろうということが予測される。さらに、それらは、p53の損失または突然変異したp53の非機能的形態のいずれかを伴い、癌細胞では選択性を有するということが予測される。これらの予測を検査するため、細胞増殖アッセイがヒト前立腺癌LNCaP(p53野生型)およびPC−3(p53ヌル)細胞株を使用して、開発された。本発明の化合物の毒性作用が検査された。
Kd:0.88±0.41nM(双曲型方程式;1nM6Fを用いる)
Kd:2.22±0.93nM(Klotzプロット;1nM6Fを用いる)
P53およびその標的遺伝子産物MDM2およびP21の発現に対するMDM2阻害剤の効果
癌細胞を、検査化合物または0.1%DMSOで24時間処理する。細胞をトリプシン処理によって収集し、冷リン酸緩衝生理食塩水、pH7.5(Invitrogen,Carlsbad,CA)で洗浄する。細胞を、2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリドおよびプロステアーゼインヒビターカクテル(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)を含む氷冷溶解緩衝液(50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、1mM EDTA(pH8.0)、25mMフッ化ナトリウム、1%NP−40および0.1%SDS)で30分間溶解する。次に、細胞抽出物を、4℃にて、12,000×gで10分間遠心分離して、精製溶解物を得る。タンパク質を、バイオラッドの色素によって見積もる。35μgタンパク質を含む細胞溶解物を、4〜20%のトリス−グリシンゲル(Invitrogen,Carlsbad,CA)上で分離し、ポリ(ビニリデンジフルオリド)膜に転写する。転写膜上のタンパク質免疫検出を、抗p53(Ab−6,Oncogene Research Products,Boston,MA)、抗MDM2(SMP14,Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)および抗p21(BD Biosciences,San Diego,CA)マウスモノクローナル抗体を使用して実施する。β−アクチンに対する抗体(Sigma,St Louis,MO)を、タンパク質負荷を評価するために使用する。RKO(野生型p53)およびHT−29(変異型p53)結腸癌細胞株を、本発明の化合物で24時間処理する場合、化合物はp53およびその標的遺伝子産物の蓄積を、野生型p53を発現するRKO細胞においてのみ誘導するということが予想される。
MDM2阻害剤によって誘導される細胞死およびアポトーシス
RKO(野生型p53)およびHT−29(変異型p53)結腸癌細胞株ならびにCCD−18Co正常結腸線維芽細胞を、6ウェルペトリディッシュ中で、4日間、本発明の化合物の用量を増加させながら処理する。トリパンブルー色素排除アッセイを実施し、細胞死を誘導する阻害剤の能力を決定する。処理の4日後、浮遊細胞および接着細胞を収集し、0.2%のトリパンブルー溶液(Sigma,St Louis,MO)で染色する。各処理を、三連で実施し、少なくとも100個の細胞が計数される。青く染色された細胞、または形態学的に健常ではない細胞を死滅細胞として点数付けする。アポトーシスを評価するため、検査阻害剤有りまたは無しで処理された細胞におけるサブ二倍体DNA含有量を、ヨウ化プロジウム(PI)染色で分析する。冷PBSで1回洗浄した後、細胞を、−20℃で1日間70%エタノールに固定する。エタノール固定細胞を、それから、PBSで2回洗浄し、PBS中に50μg/mlのヨウ化プロジウム(PI)および100μg/mlのRNAse Aを含む染色溶液で、20分間、暗室にて室温で染色する。細胞の獲得およびサブ二倍体のDNA含有量の分析を、CellQuestソフトウェアを使用して、フローサイトメトリーによって実施する。野生型p53を発現する癌細胞のみが、化合物の投与に反応してアポトーシスを受けるということが予想される。
結腸癌細胞の細胞周期進行に対するMDM2阻害剤の効果
細胞周期進行を、RKO(野生型p53)およびHT−29(変異型p53)結腸癌細胞株ならびにCCD−18Co正常結腸線維芽細胞において、ブロモデオキシウリジン(BrdU)の取り込み、その後のFITC標識抗BrdU抗体を用いる染色によりS期の細胞を決定することによって、および製造業者(BD Biosciences,San Jose,CA)の指示書に従い、7−アミノアクチノマイシンD(7−AAD)を用いる染色により全体のDNA含有量を決定することによって、評価する。端的には、癌および正常細胞を、1晩のインキュベーションの後に、検査化合物有りまたは無しで、22時間処理し、続いて、10μMのBrdUを用いてさらに2時間のインキュベーションを行う。細胞を収集し、固定し、FITC標識抗BrdUおよび7−AADで染色する。細胞周期の分布を、フローサイトメトリーによって分析する。細胞を獲得し、CellQuestソフトウェア(BD Biosciences)を使用してデータを分析する。本発明の化合物は、両方とも野生型p53を発現する、RKO癌細胞およびCCD−18Co正常結腸線維芽細胞においてS期の用量依存的な欠失を誘導するであろうということが予想される。化合物は、変異型p53を発現するHT−29細胞の細胞周期進行に対しては大きな効果は有さないであろうということがさらに予想される。
MDM2阻害剤を用いる化学療法からの正常細胞の保護
PrEC正常前立腺上皮細胞を、6ウェルプレートに播種し、本発明の化合物で24時間インキュベートし、それから1μMのTAXOL(パクリタキセル)を2日間加える。トリパンブルーは、細胞の生存度を決定するために使用される。データから、正常前立腺上皮細胞が本発明の化合物で前処理される場合に、細胞はTAXOLから保護されることを示すことが予想される。
Claims (54)
- 下記式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中、Xは、CH、O、N、またはSであって、Xが、OまたはSである場合、R8は、存在せず、
Yは、O、S、またはNR’であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、NR’’COR’、NR’SO2R’’、SO2NR’R’’、(C=NR’)NR’’R’’’、もしくはNR’R’’であり、あるいは、
R7は、R5またはR6の1つとともに、アリール、シクロアルキル、または複素環基を形成し、
R8は、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、複素環、CO2R’、OCOR’、CONR’R’’、SO2NR’R’’、もしくは(C=NR’)NR’’R’’’であり、
R9は、6−クロロ基および5−フルオロ基を示し、かつ
各R’、R’’およびR’’’は、独立して、Hまたは置換されてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、もしくは複素環であり、あるいは、
R’およびR’’、またはR’’およびR’’’は、環を形成し、
R3およびR4の1つは、CONRR’であり、RおよびR’の1つは、置換されてもよいシクロアルキル−アルキル基もしくはモノシクロ−ヘテロシクロアルキル基、または前記アルキル基の3位にヒドロキシル基を含まないジヒドロキシアルキルアミノ基である。 - R1およびR2の1つが、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2の1つが、シクロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アミドまたはエステルである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6の1つが、C3−18アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または18の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 細胞において、細胞の増殖および/もしくは分裂を阻害する、アポトーシスを誘導する、ならびに/または細胞周期停止を誘導する方法であって、前記細胞を請求項1または18に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 追加の薬剤に対する感受性を細胞に付与する方法であって、細胞を請求項1または18に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 前記細胞を追加の薬剤と接触させるステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、化学療法剤である、請求項23に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、放射線である、請求項23に記載の方法。
- 動物における障害を治療、改善、または予防する方法であって、治療上有効量の請求項1または18に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む、方法。
- 追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、化学療法剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記追加の薬剤が、放射線である、請求項27に記載の方法。
- 前記障害が、過剰増殖性疾患である、請求項26に記載の方法。
- 過剰増殖性疾患が、癌である、請求項30に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、前記追加の薬剤の前に投与される、請求項27に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、前記追加の薬剤の後に投与される、請求項27に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、前記追加の薬剤と同時に投与される、請求項27に記載の方法。
- 細胞におけるp53またはp53関連タンパク質とMDM2またはMDM2関連タンパク質との間の相互作用を阻害する方法であって、前記細胞を請求項1または18に記載の化合物に曝露するステップを含む、方法。
- 機能的p53またはp53関連タンパク質を含む過剰増殖性細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を請求項1または18に記載の化合物に曝露するステップを含む、方法。
- 動物において、機能的p53またはp53関連タンパク質の発現を特徴とする過剰増殖性疾患を治療、改善、または予防する方法であって、治療上有効量の請求項1または18に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む、方法。
- 化学療法剤または化学療法治療に対する耐性を正常細胞に付与する方法であって、細胞を請求項1または18に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 前記正常細胞が、野生型p53を含む、請求項38に記載の方法。
- 過剰増殖性疾患を伴う動物における正常細胞を化学療法剤または化学療法治療の毒性副作用から保護する方法であって、請求項1または18に記載の化合物を前記動物に投与するステップを含む、方法。
- 前記正常細胞が、野生型p53を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、癌である、請求項40に記載の方法。
- 前記癌が、p53の変異または欠失を含む、請求項42に記載の方法。
- 化学療法剤の投与または化学療法治療によって引き起こされる障害または状態を治療、改善、または予防するための方法であって、請求項1または18に記載の化合物を、化学療法剤または化学療法治療を受けている動物に同時投与するステップを含む、方法。
- 前記障害または状態が、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、胃腸障害、または脱毛症である、請求項44に記載の方法。
- 請求項1または18に記載の化合物が、前記化学療法剤の投与または治療の前に、前記動物に投与される、請求項44に記載の方法。
- 請求項1または18に記載の化合物を含む、キット。
- 前記化合物を動物に投与するための説明書をさらに含む、請求項47に記載のキット。
- 追加の薬剤をさらに含む、請求項47に記載のキット。
- 前記追加の薬剤が、化学療法剤である、請求項49に記載のキット。
- 前記説明書が、前記化合物を過剰増殖性疾患を有する動物に投与するためのものである、請求項48に記載のキット。
- 前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項51に記載のキット。
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