KR101929188B1 - 스피로옥신돌 ｍｄｍ２ 길항제 - Google Patents
스피로옥신돌 ｍｄｍ２ 길항제 Download PDFInfo
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Abstract
의약 화학 분야의 화합물, 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용에 대한 길항제로서 기능하는 스피로-옥신돌, 및 암 및 기타 질환을 치료하기 위한 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
공격적인 암세포의 표현형은 세포내 시그널화 경로의 조절와해를 이끄는 다양한 유전적 및 후생적 변화의 결과이다[참조: Ponder, Nature 411:336 (2001)]. 암세포는 통상적으로 아폽토시스 프로그램을 수행하지 못하며, 정상적인 아폽토시스 시스템의 결함으로 인한 적절한 아폽토시스의 결여가 암에 있어서의 특징인 것으로 생각된다[참조: Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)]. 정상적인 아폽토시스 시스템의 결함으로 인한 암세포의 아폽토시스 프로그램 수행 능력의 부재는 종종 화학 요법, 방사선 요법, 또는 면역 요법-유도된 아폽토시스에 대한 내성의 증가와 연관된다. 아폽토시스 결함으로 인한, 현재의 치료 프로토콜에 대한 상이한 기원의 사람 암에 대한 일차적 또는 후천적 내성이 현재의 암 요법에 있어 주요한 문제가 되고 있다[참조: Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)]. 따라서, 암환자의 생존과 삶의 질을 향상시키는 새로운 분자 표적-특이적인 항암 요법을 디자인하고 개발하려는 현재 및 미래의 노력은 아폽토시스에 내성인 암세포를 특이적으로 표적화하는 전략을 반드시 포함하여야 한다.
p53 종양 억제제는 세포주기 진행, 노화 및 아폽토시스를 조절하는데 중요한 역할을 한다[참조: Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)]. MDM2 및 p53은 자가-조절 피드-백 루프의 일부이다[참조: Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)]. MDM2는 p53에 의해 전사적으로 활성화되고, MDM2는 다시 적어도 3가지의 메카니즘에 의해 p53의 활성을 억제한다[참조: Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)]. 먼저, MDM2 단백질은 직접적으로 p53 트랜스활성화 도메인에 결합하며, 이로써 p53-매개된 트랜스 활성화를 억제한다. 두 번째로, MDM2 단백질은 핵 수송 시그널 서열을 포함하며, p53에 결합시 p53의 핵 이출을 유도하여 p53이 표적 DNA에 결합하는 것을 막는다. 세 번째로, MDM2 단백질은 E3 유비퀴틴 리가제이며, p53에 결합시 p53의 분해를 촉진할 수 있다.
과거 고친화성 펩타이드에 기초한 MDM2 억제제가 성공적으로 디자인되었으나[참조: Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)], 이들 억제제들은 저조한 세포 투과성 및 생체내 생체이용률 때문에 적합한 치료학적 분자가 아니다. 제약업계의 부단한 노력에도 불구하고, 고속 대량 스크리닝 전략은 강력한 비-펩타이드성 소분자 억제제를 확인하는데 있어 매우 한정된 성공을 거두었다. 따라서, p53-MDM2 상호작용에 대한 비-펩타이드성 약물-유사 소분자 억제제가 요구된다.
p53과 MDM2의 상호작용에 대한 구조적 기초가 X-선 결정학에 의해 확립되었다[참조: Kussie et al., Science 274:948 (1996)].
p53-MDM2 상호작용의 스피로-옥신돌계 길항제가 미국 특허 제7,759,383 B2호 및 제7,737,174 B2호에 기술되어 있다.
피부암 또는 흑색종은 흔히 발견되는 타입의 암이다. 흑색종은 암 증례의 총수 중 낮은 부분을 나타내지만, 이것은 다수의 암 사망의 원인이 된다. 미국 암 학회에 의해 제공된 통계에 따르면, 다수의 다른 타입의 암과 달리, 미국에서 흑색종의 새로운 증례의 수는 여전히 증가하고 있다.
모든 암과 마찬가지로, 흑색종은 초기에 진단되어야 한다. 흑색종의 약 70%는 "표재 확장성(superficial spreading)"인데, 이것은 이들이 훨씬 더 심각한 상태인 수직 성장 및 기저 조직으로의 침투 이전에, 표재성의 방사상 성장 단계를 경험한다는 것을 의미한다. 불행하게도, 피부 흑색종의 약 20%는 수직 성장 단계에서 바로 시작되는데, 이것은 이들 종양이 매우 위험한 이유를 설명해준다. 1기 흑색종에 대한 5년 생존율은 매우 양호하다. 그러나, 암이 진행되고 처음에 국소적으로, 그리고 이후에 더 원격으로 침투하게 되면 생존율은 급격히 떨어진다. 2기 질환에 대한 생존율은 단지 40 내지 80%이고, 3기는 10 내지 70%이며, 4기는 특히 폐와 뇌로의 치료불가능한 원격 전이로 인해 5년 이내에 거의 예외없이 사망한다(5 내지 10% 미만이 5년 넘게 생존한다).
흑색종은 색소를 생성하는 피부 세포인 멜라노사이트가 비정형적 및 이형성적 전암성 중간 단계를 거쳐 국소적으로는 침습성 및 최종적으로는 전이성 흑색종으로 악성 변환하는 것으로부터 기인한다. 다수의 유전자들이 이들 과정에 관여하는 것으로 나타나고 있다. 주요 사망 원인인 전이성 흑색종이 통상적인 요법에 내성을 갖는다는 것은 잘 알려져 있다.
발명의 개요
본 교시내용은 p53 및 p53-관련 단백질(예를 들면, p63, p73)의 기능(들)을 증가시키는 약물(들)(예를 들면, 소분자들)의 치료학적 유효량에 사람 및 동물을 노출시켜 p53 발현 세포의 성장을 억제하는 것을 고려한다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질(예를 들면, MDMX) 사이의 상호작용을 억제한다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용의 억제는 세포의 성장을 억제한다. 예를 들면, p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용의 억제는 암세포 또는 지지 세포를 억제하고/하거나 군집으로서의 이러한 세포를 암 치료 약물 또는 방사선 요법의 세포 사멸-유도 활성에 더욱 민감하게 한다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 억제제는, 일반적으로 p53의 분해를 촉진하는 p53-MDM2 상호작용을 방해함으로써, p53의 반감기를 연장시킨다. 본원에서 제공되는 화합물은, 암세포에서 노화, 세포 성장 억제, 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도하기 위해 단일요법으로 투여되는 경우, 또는 단지 암 치료 약물 또는 방사선 요법 단독으로 치료되는 동물에서의 상응하는 세포 비율과 비교하여 더 높은 비율의 암세포 또는 지지 세포가 아폽토시스 프로그램을 수행하는데 민감해지도록 추가의 제제(들), 예를 들면, 다른 세포 사멸-유도 또는 세포 주기 파괴 암 치료 약물 또는 방사선 요법과 일시적인 관계를 갖고 투여되는 경우(병용 요법), 다수의 암 유형을 치료하기 위한 채워지지 않았던 요구들을 만족시킨다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 항암제의 치료학적 유효량으로의 동물(사람을 포함함)의 치료는 상기 화합물 또는 항암 약물/방사선 단독으로 치료되는 동물(사람을 포함함)과 비교하여 더욱 큰 항-종양 활성 및 임상적 이점을 제공한다. 다른 방법으로, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현시키는 세포의 아폽토시스 역치를 낮출 수 있기 때문에, 본원에서 제공되는 화합물들 중의 하나 이상과 병용되는 경우, 항암 약물/방사선의 아폽토시스 유도 활성에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 성공적으로 수행하는 세포의 비율이 증가될 것이다. 달리, 본원에서 제공되는 화합물은, 통상의 용량의 항암 약물/방사선 단독과 동일한 종양 반응/임상 이점을 제공하도록, 더욱 적은, 따라서 덜 독성이고 보다 허용적인 용량의 항암 약물 및/또는 방사선의 투여를 가능하게 하는데 사용될 수 있다. 모든 승인된 항암 약물 및 방사선 처리에 대한 용량이 알려져 있으므로, 본원에서 제공되는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 하나 이상의 승인된 항암 약물 및/또는 방사선 처리와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은, 적어도 부분적으로는 p53 및 p53-관련 단백질의 프로-아폽토시스 및/또는 세포 주기-억제 활성을 자극함으로써 작용할 수 있으므로, 암세포 및 지지 세포를 상기 화합물의 치료학적 유효량에 노출시키는 것은 세포가 항암 약물 또는 방사선 요법에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 수행하도록 하는 시도와 일치하도록 일시적으로 연결될 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물을 다른 공지된 항암 약물과 병용 투여하는 것은 특히 효과적인 치료학적 실시를 제공한다.
다른 양태에서, 본원에서 제공되는 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 및 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용 억제제는, 가능하게는 정상 세포의 세포 주기 저지를 유도하기 위한 억제제의 능력을 통해, 특정 화학치료제 및 방사선의 독성 효과로부터 정상(예를 들면, 비-과다증식) 세포를 보호할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 억제제는, 돌연변이되거나, 결실되거나 달리는 비기능적이거나 덜 기능적인 p53(및/또는 돌연변이되거나, 결실되거나, 달리는 비기능적이거나 덜 기능적인 p53-관련 단백질)을 포함하는 암세포에 대해서는 효과가 없거나 적으면서, 야생형 또는 기능성 p53(및/또는 야생형 또는 기능성 p53-관련 단백질)을 포함하는 세포에서는 세포 주기 저지를 일으킬 수 있다. 이러한 차별적인 보호 효과는 본원에서 제공되는 억제제와 병용하여 투여되는 경우 이러한 치료의 독성 부작용을 증가시키지 않으면서 보다 고용량 또는 보다 긴 화학치료제 또는 처치를 가능하게 함으로써 더욱 효과적인 치료를 가능하게 할 수 있다.
본 출원인은 본원에서 제공되는 특정 스피로-옥신돌이 약물-유사 특성들의 예기치 않은 조합을 나타낸다는 것을 발견하였다. 예기치 않은 조합은, 예를 들면, 시험관내 효능, 생체내 효능, 시험관내 간 마이크로솜 안정성, 바람직한 흡수, 분포, 대사 및 분비(ADME) 특성 중 2개 이상을 포함한다. 예를 들면, 본원에서 제공되는 특정한 스피로-옥신돌은 예를 들면, 시험관내 간 마이크로솜 안정성 및/또는 생체내 약동학으로 측정시, 대사적 분해에 더욱 내성이고/이거나 p53-MDM2 상호작용에 대한 공지된 길항제와 비교하여 개선된 생체내 효능을 나타낸다.
또한, 본 출원인은 대사적으로 개열가능한 그룹들을 사용하여 모 분자의 수용성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 스피로-옥신돌은 모 분자에 비해 개선된 수용성을 갖는 유용한 프로드럭이다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 화학식 I 내지 XXXV를 갖는 스피로-옥신돌(아래의 "화합물" 참조) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련된 단백질들과 MDM2 또는 MDM2-관련된 단백질들 사이의 상호작용을 억제한다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 대사적으로 개열가능한 그룹을 함유한다. 특히, 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 대사적으로 개열가능한 그룹을 부착하는데 사용될 수 있는 하이드록시사이클로알킬 측쇄의 하이드록시 그룹을 함유한다. 적합한 대사적으로 개열가능한 그룹들은 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아미노산 에스테르 또는 포스페이트 에스테르를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 기능성 p53 또는 p53-관련된 단백질들을 함유하는 세포에서 노화, 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에는 세포를 추가의 제제(들), 예를 들면, 노화, 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 감작화시키기 위해 본원에서 제공되는 화합물들을 사용하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 화학치료제로의 처리 전에 세포 주기 저지의 유도를 통해 정상 세포에 화학적보호를 제공하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 정상 세포를 화학치료제 또는 처치에 견디도록 하기 위한 방법은 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물들과 접촉시킴을 포함한다. 하나의 양태에서, 과다증식 질환을 갖는 동물에서의 정상 세포를 화학치료제 또는 처치의 독성 부작용으로부터 보호하는 방법은 동물에게 본원에서 제공되는 화합물을 투여함을 포함한다. 본원에서는 화학요법을 받는 동물에게 본원에서 제공되는 화합물을 투여함을 포함하는, 정상 세포에의 화학치료제 투여에 의해 야기되는 장애, 부작용 또는 상태를 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다. 화학요법에 의해 야기되는 이러한 장애 및 상태의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 점막염, 구내염, 구강건조증, 위장 장애 및 탈모증이 포함된다.
본원에서 제공되는 화합물은 장애, 예를 들면, 아폽토시스 세포 사멸의 유도에 반응성인 장애, 예를 들면, 암과 같은 과다증식 질환을 포함한, 아폽토시스의 조절곤란을 특징으로 하는 장애의 치료, 완화 또는 예방에 유용하다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 암 요법에 대한 내성을 특징으로 하는 암(예를 들면, 화학내성, 방사선내성, 호르몬내성 등인 암세포)을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 당해 화합물은 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질의 발현을 특징으로 하는 과다증식 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 정상(예를 들면, 비-과다증식) 세포에서 세포 주기 저지를 유도함으로써 정상 세포를 화학치료제 및 처치의 독성 부작용으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 약제학적 조성물이 제공된다. 당해 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 키트가 제공된다. 당해 키트는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 화합물을 동물에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 당해 키트는 임의로 다른 치료제, 예를 들면, 항암제 또는 아폽토시스-조절제를 함유할 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 환자에게 맥동성으로 투여(pulsatile administration)함을 포함하는, 환자에서 과다증식 질환(예를 들면, 암)을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 항암제)와 병용하여 환자에게 맥동성으로 투여함을 포함하는, 환자에서 과다증식 질환(예를 들면, 암)을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 상기 화합물(들)을 과다증식 질환을 갖는 환자에게 맥동성 투약으로 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 당해 키트는 임의로 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 항암제)를 함유할 수 있다.
도 1은 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 단리 후의 MI-519-64의 역상 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는 12시간 동안 아세토니트릴/물로 처리한 후의 MI-519-64의 역상 HPLC 크로마토그램이다. 3가지의 이성체가 존재한다. MI-519-64 및 MI-519-6401은 각각 30.578분 및 31.787분에서의 RP-HPLC 피크에 상응한다. 29.162분에서 용리된 이성체는 MI-519-6402라고 칭한다.
도 3은 3일 동안 아세토니트릴/물로 처리한 후의 MI-519-64의 역상 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 형광-편광 결합 검정을 사용하여 측정된 바와 같은, 사람 MDM2 단백질에 대한 MI-519-64, MI-519-6401 및 MI-519-6402의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다. 이 실험에서 사용된 각각의 이성체의 순도(RP-HPLC에 의해 측정된 바와 같음)는 다음과 같다: MI-519-6402: 90% (MI-519-64 10%); MI-519-64: 93% (MI-519-64 3% 및 MI-519-6401 4%); 및 MI-519-6401: >99%. MI-519-6402, MI-519-64 및 MI-519-6401에 대한 로그 IC50 값은 각각 2.030 nM, 1.598 nM 및 0.8354 nM이다.
도 5는 형광-편광 결합 검정을 사용하여 측정된 바와 같은, 사람 MDM2 단백질에 대한 MI-773(TFA 염), MI-77301(TFA 염), MI-77301(유리 아민) 및 MI-77302(TFA 염)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA, pH 2.1 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 1에 상응하는 화합물은 MI-77302이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 7은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA, pH 2.1 중의 다양한 시점에서의 MI-77301(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 1에 상응하는 화합물은 MI-77302이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 8은 SJSA-1(골육종) 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 9는 SJSA-1 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 10은 SJSA-1 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 아폽토시스를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 SJSA-1 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 세포 사멸을 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 RS4;11(사람 급성 림프아구성 백혈병(ALL)) 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 세포 사멸을 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 마우스의 SJSA-1 종양에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 14는 마우스의 RS4;11 종양에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 15는 마우스의 SJSA-1 종양에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 16은 RS4;11 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 3가지 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 17은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델에서의 MI-519-64, MI-519-6401, MI-773 및 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 18은 마우스에서의 MI-519-64, MI-519-6401, MI-773 및 MI-77301 투여 후의 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 19는 마우스의 22Rv1 사람 전립선 이종이식 모델에서의 MI-519-6401 및 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 20은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301; 치료 계획 = QD11)에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 21은 마우스(Cpd-B = MI-77301)에서의 MI-77301 투여 후의 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 22는 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301)에서의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 23은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301)에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 24는 흑색종 세포주에서의 MI-77301의 세포 성장 억제 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 25는 SK-Mel-103(사람 흑색종) 세포에서의 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 26은 UACC-62(p53 wt 흑색종) 및 SK-Mel-19(사람 흑색종) 세포에서의 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 27은 UACC-62 세포주에서의 MI-77301에 의해 유도되는 아폽토시스를 나타내는 막대 그래프이다.
도 28은 마우스의 SK-Mel-103 흑색종 이종이식에서의 MI-773001에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 29는 마우스의 SK-Mel-103 흑색종 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 30은 실질적으로 순수한 CB061-이성체 B의 역상 HPLC 크로마토그램이다.
도 31은 마우스의 HCT-116 사람 직장결장 종양 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 32는 마우스의 LNCAP 사람 전립선 종양 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 33은 마우스의 RS4;11 사람 급성 림프아구성 백혈병 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 34는 MI-77301(상단), MI-773(중간) 및 MI-77302(하단)를 나타내는 3가지의 일련의 13C CPMAS NMR 스펙트로그램이다.
도 35는 실질적으로 순수한 MI-773의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: MeOH/물 + 0.1% TFA)이다.
도 36은 실질적으로 순수한 MI-77301의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: MeOH/물 + 0.1% TFA)이다.
도 37은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TEA, pH 10.8 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI 77301이다.
도 38은 물/메탄올 = 1:1, pH 3.9 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 39는 실질적으로 순수한 C027의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 40은 실질적으로 순수한 C02701의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 41은 다른 입체이성체들을 실질적으로 포함하지 않는 C029의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 42는 실질적으로 순수한 C02901의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 2는 12시간 동안 아세토니트릴/물로 처리한 후의 MI-519-64의 역상 HPLC 크로마토그램이다. 3가지의 이성체가 존재한다. MI-519-64 및 MI-519-6401은 각각 30.578분 및 31.787분에서의 RP-HPLC 피크에 상응한다. 29.162분에서 용리된 이성체는 MI-519-6402라고 칭한다.
도 3은 3일 동안 아세토니트릴/물로 처리한 후의 MI-519-64의 역상 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 형광-편광 결합 검정을 사용하여 측정된 바와 같은, 사람 MDM2 단백질에 대한 MI-519-64, MI-519-6401 및 MI-519-6402의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다. 이 실험에서 사용된 각각의 이성체의 순도(RP-HPLC에 의해 측정된 바와 같음)는 다음과 같다: MI-519-6402: 90% (MI-519-64 10%); MI-519-64: 93% (MI-519-64 3% 및 MI-519-6401 4%); 및 MI-519-6401: >99%. MI-519-6402, MI-519-64 및 MI-519-6401에 대한 로그 IC50 값은 각각 2.030 nM, 1.598 nM 및 0.8354 nM이다.
도 5는 형광-편광 결합 검정을 사용하여 측정된 바와 같은, 사람 MDM2 단백질에 대한 MI-773(TFA 염), MI-77301(TFA 염), MI-77301(유리 아민) 및 MI-77302(TFA 염)의 결합 친화도를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA, pH 2.1 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 1에 상응하는 화합물은 MI-77302이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 7은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA, pH 2.1 중의 다양한 시점에서의 MI-77301(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 1에 상응하는 화합물은 MI-77302이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 8은 SJSA-1(골육종) 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 9는 SJSA-1 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 10은 SJSA-1 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 아폽토시스를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11은 SJSA-1 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 세포 사멸을 나타내는 막대 그래프이다.
도 12는 RS4;11(사람 급성 림프아구성 백혈병(ALL)) 세포주에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 세포 사멸을 나타내는 막대 그래프이다.
도 13은 마우스의 SJSA-1 종양에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 14는 마우스의 RS4;11 종양에서의 MI-519-64 및 MI-519-6401에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 15는 마우스의 SJSA-1 종양에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화 및 PARP 개열의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 16은 RS4;11 세포주에서의 MI-773 및 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화 및 아폽토시스의 3가지 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 17은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델에서의 MI-519-64, MI-519-6401, MI-773 및 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 18은 마우스에서의 MI-519-64, MI-519-6401, MI-773 및 MI-77301 투여 후의 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 19는 마우스의 22Rv1 사람 전립선 이종이식 모델에서의 MI-519-6401 및 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 20은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301; 치료 계획 = QD11)에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 21은 마우스(Cpd-B = MI-77301)에서의 MI-77301 투여 후의 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 22는 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301)에서의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 23은 마우스의 SJSA-1 골육종 이종이식 모델(Cpd-B = MI-77301)에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 24는 흑색종 세포주에서의 MI-77301의 세포 성장 억제 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 25는 SK-Mel-103(사람 흑색종) 세포에서의 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 26은 UACC-62(p53 wt 흑색종) 및 SK-Mel-19(사람 흑색종) 세포에서의 MI-77301에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 27은 UACC-62 세포주에서의 MI-77301에 의해 유도되는 아폽토시스를 나타내는 막대 그래프이다.
도 28은 마우스의 SK-Mel-103 흑색종 이종이식에서의 MI-773001에 의해 유도되는 p53의 생체내 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 29는 마우스의 SK-Mel-103 흑색종 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 30은 실질적으로 순수한 CB061-이성체 B의 역상 HPLC 크로마토그램이다.
도 31은 마우스의 HCT-116 사람 직장결장 종양 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 32는 마우스의 LNCAP 사람 전립선 종양 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 33은 마우스의 RS4;11 사람 급성 림프아구성 백혈병 이종이식 모델에서의 MI-77301의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 34는 MI-77301(상단), MI-773(중간) 및 MI-77302(하단)를 나타내는 3가지의 일련의 13C CPMAS NMR 스펙트로그램이다.
도 35는 실질적으로 순수한 MI-773의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: MeOH/물 + 0.1% TFA)이다.
도 36은 실질적으로 순수한 MI-77301의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: MeOH/물 + 0.1% TFA)이다.
도 37은 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TEA, pH 10.8 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI 77301이다.
도 38은 물/메탄올 = 1:1, pH 3.9 중의 다양한 시점에서의 MI-773(TFA 염)의 안정성을 나타내는 선 그래프이다. 피크 3에 상응하는 화합물은 MI-773이다. 피크 4에 상응하는 화합물은 MI-77301이다.
도 39는 실질적으로 순수한 C027의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 40은 실질적으로 순수한 C02701의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 41은 다른 입체이성체들을 실질적으로 포함하지 않는 C029의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
도 42는 실질적으로 순수한 C02901의 역상 HPLC 크로마토그램(용리액: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA)이다.
본원에는 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 화합물들이 제공된다. 이들 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질에 대한 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질의 네거티브 효과를 억제함으로써, 세포를 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 감작화시킨다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도한다. 따라서, 또한 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 대해 세포를 감작화시키는 방법 및 세포에서 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 세포를 본원에서 단독으로 또는 추가의 제제(들), 예를 들면, 아폽토시스 유도제 또는 세포 주기 방해제와 병용하여 제공되는 하나 이상의 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
또한, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 추가의 제제(들), 예를 들면, 아폽토시스 유도제를 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 장애, 예를 들면 과증식성 질환(예를 들면, 암)을 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 장애는 아폽토시스의 조절곤란을 특징으로 하는 장애 및 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현시키는 세포의 증식을 특징으로 하는 장애를 포함한다. 다른 양태에서, 동물의 정상(예를 들면, 비-과다증식) 세포를 화학치료제 및 처치의 독성 부작용으로부터 보호하는 방법이 제공된다. 이 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 상기 동물에게 투여함을 포함한다. 또한, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 맥동성 투약 용법에 따라 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 과다증식 질환(예를 들면, 암)을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 맥동성 투약 용법에 따라 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 항암제)와 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 과다증식 질환(예를 들면, 암)을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물, 및 상기 화합물(들)을 과다증식 질환을 갖는 환자에게 맥동성 투약으로 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 상기 키트는 임의로 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 항암제)를 함유할 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "맥동성 투여", "맥동성 용량 투여" 또는 "맥동성 투약"은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 환자에게 간헐적(즉, 비연속적)으로 투여하는 것을 말한다. 본 교시내용에서 유용한 맥동성 용량 투여 용법은 본원에서 제공되는 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 임의의 불연속적 투여 용법을 포함한다. 맥동성 투약 용법은 연속적 투약 용법에서 사용되는 것과 동등하거나 이보다 더 낮거나 더 높은 용량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 사용할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 맥동성 투약 용법하에 단일 제제로서 투여될 수 있거나, 하나 이상의 추가의 항암제와 병용하여 맥동성 투약 용법하에 투여될 수 있다(여기서, 상기 추가의 항암제는 연속적 또는 맥동성 용법으로 투여된다). 당해 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 환자에게 투여하고자 계획한 날에, 투여는 단일 용량 또는 분할된 용량, 예를 들면 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 그 이상으로 수행될 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 투여하고자 계획한 날에 1회(QD) 또는 2회(BID) 투여된다. 하나의 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 맥동성 투약 용법에 따라 환자에게 경구 투여된다. 하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 맥동성 투약 용법에 따라 환자에게 정맥내 투여된다.
약물 투여의 치료학적 유용성은 환자가 경험하는 부작용의 횟수 및 중증도에 의해 상쇄될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 맥동성 투약은 연속적인 매일 투약에 비해 임상 효능의 유지 또는 증진과 함께 임상 부작용의 횟수 및/또는 중증도의 감소를 유도할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 맥동성 용량 투여의 임상적 유익은 기타 치료제들의 투여와 함께 환자에게 병용되는 경우에 더욱 두드러질 수 있다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 2일당 1일(예를 들면, 투여는 1일째, 3일째, 5일째, 7일째, 9일째 등에 수행된다), 3일당 1일(예를 들면, 투여는 1일째, 4일째, 7일째, 10일째 등에 수행된다), 4일당 1일, 5일당 1일, 6일당 1일, 7일당 1일, 8일당 1일, 9일당 1일, 10일당 1일, 2주당 1일, 3주당 1일, 4주당 1일, 5주당 1일 또는 그 이상보다 더 빈번하지 않게 환자에게 투여된다. 맥동성 투약 용법은 1주, 2주, 3주 또는 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 4개월, 1년, 2년, 3년 또는 4년 또는 그 이상 동안 계속될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 주당 1일 환자에게 투여되는데, 예를 들면, 화학식 I 내지 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화합물을 연속해서 6일 동안 투여하지 않은 후에 1일 환자에게 투여한다. 또 다른 양태에서, 화학식 I 내지 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 2주당 1일 환자에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I 내지 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 3주당 1일 환자에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I 내지 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 4주당 1일 환자에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 적어도 1일, 적어도 연속 2일, 적어도 연속 3일, 적어도 연속 4일, 적어도 연속 5일, 적어도 연속 6일, 적어도 연속 7일, 적어도 연속 8일, 적어도 연속 9일, 적어도 연속 10일, 적어도 연속 11일, 적어도 연속 12일, 적어도 연속 13일, 적어도 연속 2주, 적어도 연속 3주 또는 적어도 연속 4주 또는 그 이상 동안 본원에 기재된 화합물을 투여하지 않은 후에, 적어도 연속 2일, 예를 들면, 적어도 연속 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일에 환자에게 투여한다.
하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 하나 이상의 항암제는 항암제 치료 주기의 1일째에 환자에게 투여된다. 통상적으로, 상기 치료 주기의 길이는 화학식 I 내지 XXXV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭과 병용하여 환자에게 투여되는 하나 이상의 항암제의 승인된 투약 프로토콜(들)에 따라 결정된다. 하나의 양태에서, 상기 치료 주기는 약 14일, 약 21일, 또는 약 28일이다. 특정 양태에서, 상기 치료 주기는 21일이다. 하나의 양태에서, 상기 치료 주기는 1회 이상, 예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회, 25회, 30회, 35회, 40회, 45회, 50회, 55회, 60회, 65회, 70회, 75회, 80회, 85회, 90회, 95회, 100회 또는 그 이상 반복된다.
또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 치료 주기의 1일째, 1 및 2일째, 또는 1, 2 및 3일째에 환자에게 투여되고, 하나 이상의 항암제는 상기 항암제의 권장 투약 스케줄에 따라 치료 주기 1일째에 출발하여 투여된다. 하나의 양태에서, 상기 항암제는 화학치료제이다. 또 다른 양태에서, 상기 항암제는 방사선 요법이다.
또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 2가지 이상의 맥동성 투약 스케줄의 조합의 순차적 사용을 통해 투여된다. 상기 조합은 동일한 맥동성 투약 스케줄 또는 상이한 맥동성 투약 스케줄을 포함할 수 있다. 2가지 이상의 맥동성 투약 용법의 조합의 순차적 사용은 치료학적 반응을 달성하거나 유지하는 데 필요한 만큼 여러 차례, 예를 들면 1회 내지 약 50회, 예를 들면 1회 내지 약 20회, 예를 들면 약 1회 내지 약 10회 반복될 수 있다. 매회 반복에서 임의의 추가 치료제들은 선행하는 반복에서 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 대기 기간 후의 맥동성 투약 스케줄 및/또는 2가지 이상의 맥동성 투약 스케줄의 순차적 조합에 따라 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "대기 기간"은 본원에 기재된 화합물이 환자에게 투여되지 않을 때의 투약 스케줄들 간의 시간 간격을 말한다. 상기 대기 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일, 1주, 2주 또는 3주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 4개월, 1년, 2년, 3년 또는 4년 또는 그 이상일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 대기 기간은 1일 내지 30일, 예를 들면, 7일, 14일, 21일 또는 30일, 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일 또는 30일일 수 있다. 상기 대기 기간 후, 본원에 기재된 화합물의 동일하거나 상이한 맥동성 투약 스케줄 및/또는 하나 이상의 맥동성 투약 스케줄의 순차적 조합이 재개될 수 있다. 상기 맥동성 투약/대기 기간 용법은 치료학적 반응을 달성하거나 유지하는 데 필요한 만큼 여러 차례, 예를 들면 1회 내지 약 50회, 예를 들면 1회 내지 약 20회, 예를 들면 약 1회 내지 약 10회 반복될 수 있다. 매회 반복에서 임의의 추가 치료제들은 선행하는 반복에서 사용된 것과 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제"는 암과 같은(예를 들면, 사람과 같은 포유류에서) 과다증식 질환을 치료하는데 사용되는 안티센스 치료, 방사선 치료, 또는 외과 시술 등을 포함하는 임의의 치료제 (예를 들면, 화학 치료 화합물 및/또는 분자 치료 화합물)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 표적의 생리학적 시스템 내에서 프로드럭을 활성 약물로 방출 또는 (예를 들면, 효소적으로, 생리학적으로, 기계적으로, 전자기적으로) 전환하기 위해서 (예를 들면, 자발적인 또는 효소적인) 생체내 전환이 요구되는 모 "약물" 분자의 약리학적으로 불활성인 유도체를 말한다. 프로드럭은 안정성, 수용성, 독성, 특이성의 결여 또는 제한된 생체이용률과 관련된 문제점들을 극복하기 위해 디자인된다. 예시적인 프로드럭은 활성 약물 분자 자체 및 화학적 마스킹 그룹(예를 들면, 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 일부 프로드럭은 대사 조건 하에 개열가능한 그룹을 갖는 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 프로드럭은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 구체적으로는 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 구체적으로는 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 구체적으로는 Vol. 1 and pp. 172-178 및 pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]의 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
예시적인 프로드럭은 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 겪거나 효소적 분해 또는 다른 생화학적 전환(예를 들면, 포스포릴화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)를 겪는 경우 생체내에서나 시험관내에서 약제학적으로 활성화된다. 프로드럭은 종종 포유동물 유기체에서 수용성, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다[참조: Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)]. 일반적인 프로드럭은 모 산을 적합한 알코올(예를 들면, 저급 알칸올)과 반응시켜 제조한 에스테르 또는 모 알코올을 적합한 카복실산(예를 들면, 아미노산)과 반응시켜 제조한 에스테르, 모 산 화합물을 아민과 반응시켜 제조한 아미드, 아실화된 염기 유도체(예를 들면, 저급 알킬아미드)를 형성하도록 반응되는 염기성 그룹, 또는 인-함유 유도체, 예를 들면, 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트 에스테르(환형 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트를 포함)와 같은 산 유도체를 포함한다[참조예: US 제2007/0249564 A1호].
본원에서 사용되는 용어 "대사적으로 개열가능한 그룹"은 대사 과정에 의해 모 분자로부터 개열되고 수소로 치환될 수 있는 그룹을 말한다. 대사적으로 개열가능한 그룹을 포함하는 특정 화합물은 프로드럭(즉, 이들은 약리학적으로 불활성이다)일 수 있다. 대사적으로 개열가능한 그룹을 포함하는 특정한 다른 화합물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용에 대한 길항제일 수 있다. 이러한 경우, 이들 화합물은 모 분자보다 활성이 크거나, 적거나, 동등할 수 있다. 대사적으로 개열가능한 그룹의 예는, 반응식 1에서 도시되는 바와 같이, 아미노산[참조예: US 제2006/0241017 A1호; US 제2006/0287244 A1호; WO 제2005/046575 A2호] 또는 인-함유 화합물[참조예: U.S. 제2007/0249564 A1호]로부터 유도되는 것들을 포함한다.
반응식 1
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 표적 동물(예를 들면, 포유동물) 또는 사람에서 생리학적으로 허용되는 본원에서 제공되는 화합물의 임의의 염(예를 들면, 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득되는 것들)을 말한다. 본원에서 제공되는 화합물의 염은 무기산, 유기산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함된다. 다른 산, 예를 들면, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는, 옥살산을 본원에서 제공되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
염기의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨) 수산화물, 알칼리토금속(예를 들면, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬이다)의 화합물 등이 포함된다.
염의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다. 다른 염의 예로는 Na+, NH4 + 및 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬 그룹이다)와 같은 적합한 양이온과 화합된 본원에서 제공되는 화합물의 음이온 등이 포함된다. 치료적 용도를 위해, 본원에서 제공되는 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 또한 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본원에서 제공되는 화합물과 유기 또는 무기인 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 말한다. 이러한 물리적 회합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매화물 분자가 결정 고체의 결정 격자에 삽입되는 경우, 분리할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 예시적인 용매화물은 하이드레이트, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1가의 약제학적으로 허용되는 양이온"은 무기 양이온, 예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 이온, 예를 들면, Na+ 및 K+ 뿐만 아니라 유기 양이온, 예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들면, NH4 +, NHMe3 +, NH2Me2 +, NHMe3 + 및 NMe4 +를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가의 약제학적으로 허용되는 양이온"은 무기 양이온, 예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면, Ca2 + 및 Mg2 +를 말한다.
1가 및 2가의 약제학적으로 허용되는 양이온의 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Berge et al. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 장애의 하나 이상의 증상을 완화하거나, 장애의 진행을 예방하거나, 장애를 경감시키기에 충분한 치료제(본원에서 제공되는 물질의 화합물, 약제학적 조성물, 및 조성물을 포함함)의 양을 말한다. 예를 들면, 암의 치료와 관련하여, 하나의 양태에서, 치료학적 유효량은 종양 성장 속도를 감소시키거나, 종양 질량을 감소시키거나, 전이 수를 감소시키거나, 종양 진행에 대한 시간을 증가시키거나, 종양 세포 아폽토시스를 증가시키거나, 생존 시간을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가시키는 치료제의 양을 말할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "감작화시키다" 및 "감작화시키는"은 제1 치료제(예를 들면, 본원에서 제공되는 화합물)의 투여를 통해서 동물 또는 동물 내의 세포를 제2 치료제의 생물학적 효과(예를 들면, 세포 분열, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성, 괴사 또는 아폽토시스를 포함하나 이들에 제한되지는 않는 세포 기능 측면의 촉진 또는 지연)에 더욱 감수성이게 하거나 더욱 반응성이도록 하는 것을 말한다. 표적 세포에 대한 제1 치료제의 감작화 효과는 제1 치료제의 투여와 함께 및 제1 치료제를 투여하지 않고 제2 치료제를 투여하였을 때 관측되는 의도된 생물학적 효과(예를 들면, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성 또는 아폽토시스를 포함하나 이들에 제한되지 않는 세포 기능 측면의 촉진 또는 지연)의 차이로서 측정될 수 있다. 감작화된 세포의 반응은 제1 치료제의 부재하에서의 반응에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 또는 적어도 약 500% 증가될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스의 조절곤란"은 아폽토시스를 통해 세포 사멸을 겪을 세포 능력(예를 들면, 소인)에 있어 임의의 결함을 말한다. 아폽토시스의 조절곤란은 다양한 상태와 관련되거나 이에 의해 유도되고, 이의 비-제한적 예로는 자가면역 장애(예를 들면, 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 중증근무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증 상태(예를 들면, 건선, 천식 또는 크론병), 과다증식 장애(예를 들면, 종양, B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염(예를 들면, 헤르페스, 파필로마, 또는 HIV), 및 골관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 다른 상태를 포함한다. 조절곤란이 바이러스 감염에 의해 유도되거나 이와 관련되는 경우, 바이러스 감염은 조절곤란이 발생하거나 관측될 때에 검출될 수 있거나 검출될 수 없다는 것에 주목해야 한다. 즉, 바이러스-유도된 조절곤란은 바이러스 감염의 증상이 사라진 후에라도 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "기능성 p53"은 정상, 높은 또는 낮은 수준으로 발현되는 야생형 p53 및 야생형 p53의 활성을 적어도 약 5%, 예를 들면, 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 또는 그 이상의 야생형 활성을 보유하는 p53의 돌연변이체 또는 대립 형질 변이체를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "p53-관련된 단백질"은 p53과 적어도 25%의 서열 상동성을 갖고, 종양 억제제 활성을 갖고, MDM2 또는 MDM2-관련 단백질과의 상호작용에 의해 억제되는 단백질을 말한다. p53-관련 단백질의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, p63 및 p73이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "MDM2-관련 단백질"은 MDM2와 적어도 25%의 서열 상동성을 갖고, p53 또는 p53-관련 단백질과 상호작용하고 억제하는 단백질을 말한다. MDM2-관련 단백질의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, MDMX 및 MDM4가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "노화"는 비-암성 이배체 세포가 분열하는 능력을 상실하게 하는 현상으로서, 끝분절 기능이상 또는 단축에 의해 부분적으로 특징지어진다.
본원에서 사용되는 용어 "과다증식 질환"은 동물에서의 국소화된 증식 세포군이 정상적 성장의 일반적인 제한에 의해 통제되지 않는 임의의 상태를 말한다. 과다증식 장애의 예로는 종양, 신생물, 림프종, 백혈병 등이 포함된다. 신생물은 침습 또는 전이를 겪지 않는 경우 양성이라고 하고, 침습 또는 전이를 겪는 경우 악성이라고 한다. "전이" 세포는 이 세포가 이웃하는 신체 구조를 침범할 수 있다는 것을 의미한다. 과다형성은 구조 또는 기능에서는 유의한 변화 없이 조직 또는 기관의 세포수 증가를 포함하는 세포 증식의 형태이다. 화생(metaplasia)은 완전히 분화된 세포의 한 유형이 분화된 세포의 또 다른 유형을 치환하는 조절된 세포 성장의 형태이다.
활성화된 림프구 세포의 병적 성장은 종종 자가면역 장애 또는 만성 염증 상태를 초래한다. 본원에서 사용되는 용어 "자가면역 장애"는 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생성하는 임의의 상태를 말한다. 자가면역 장애의 비제한적 예로는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병 또는 IgA 신장병, 복강 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 류마티스성 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반증 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물 질환"은 양성(비-암성) 또는 악성(암성)인 세포의 모든 비정상적 성장을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "흑색종"은 멜라노사이트에서 시작하는 임의의 형태의 암을 말한다. 흑색종에는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음의 서브타입들, 즉, 악성 흑색점, 악성 흑자 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 말단 흑자성 흑색종, 점막 흑색종, 결절성 흑색종, 용종양 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 연조직 흑색종 및 전이성 흑색종이 포함된다. 본원에서 사용되는 흑색종에는 또한 전이성 흑색종이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "정상 세포"는 비정상적인 성장 또는 분열을 겪지 않는 세포를 말한다. 정상 세포는 비-암성이며, 임의의 과다증식 질환 또는 장애의 일부가 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "항-신생물제"는 표적(예를 들면, 악성) 신생물의 증식, 성장 또는 확산을 지연시키는 임의의 화합물을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 동물에서 병적 세포(예를 들면, 과다증식 또는 신생물 세포)의 발생을 감소시키는 것을 말한다. 예방은 예를 들면, 피험자에서 병적 세포의 완전한 부재를 완성할 수 있다. 또한, 예방은 부분적이어서, 피험자에서의 병적 세포의 발생이 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물로 처리하지 않았을 때 발생되는 것보다 적을 수 있다.
단수 형태의 용어들("a" 및 "an")은 하나 이상을 일컫는다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스-조절제"는 아폽토시스를 조절(예를 들면, 억제, 감소, 증가, 증진)하는데 수반되는 제제를 말한다. 아폽토시스-조절제의 예로는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD 및 RIP와 같은 사멸 도메인을 포함하는 단백질을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 아폽토시스-조절제의 다른 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, Fas/CD95에 대한 항체, TNFα, Fas 리간드, 및 기타 TNF 계열 수용체, TRAIL(Apo2 리간드 또는 Apo2L/TRAIL로서도 공지됨), TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1, 및 카스파제 단백질이 포함된다. 조절제는 광범위하게는 TNF 계열 수용체 및 TNF 계열 리간드의 효능제 및 길항제를 포함한다. 아폽토시스-조절제는 가용성이거나 막-결합될 수 있다(예를 들면, 리간드 또는 수용체). 아폽토시스-조절제는 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL과 같은 아폽토시스 유도제인 것들을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기술되어 있다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 18개의 탄소 또는 지시된 탄소수(예를 들면, C1-C18은 1 내지 18개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄상 또는 분지상 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 하나의 양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 또 다른 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 예시적인 알킬 그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 4,4-디메틸펜틸, n-옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 알킬이 비치환되거나 하이드록시(즉, -OH), 니트로(즉, -NO2), 시아노(즉, -CN), 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 또 다른 양태에서, 임의로 치환된 알킬은 1개의 치환체로 치환된다. 또 다른 양태에서, 치환체는 하이드록실(즉, 하이드록시알킬), 임의로 치환된 사이클로알킬(즉, (사이클로알킬)알킬), 또는 아미노(즉, 아미노알킬)로부터 선택된다. 예시적인 임의로 치환된 알킬 그룹으로는 -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CN, -CH2SO2CH3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬레닐"은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 연결된 메틸렌 그룹을 포함하는 2가 알킬 라디칼을 말한다. 예시적인 알킬레닐 그룹으로는 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알킬레닐"은 상기 정의된 알킬레닐이 비치환되거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 C1-C6 알킬은 메틸이다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 아릴은 1 또는 2개의 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 예시적인 임의로 치환된 알킬레닐 그룹으로는 -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ph)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1 내지 6개의 할로 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 하나의 양태에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 갖는다. 예시적인 할로알킬 그룹으로는 트리플루오로메틸, -CH2CH2F 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하나의 하이드록시 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹으로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "디하이드록시알킬"은 2개의 하이드록실 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 예시적인 디하이드록시알킬 그룹으로는 -CH2CH2CCH3(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH, -CH2CH(CH2OH)2, -CH2CH2CH(OH)C(CH3)2OH, -CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH 등(이의 입체이성체를 포함함)이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시사이클로알킬"은 적어도 1개, 예를 들면, 1 또는 2개의 하이드록시 치환체를 갖는 하기 정의된 임의로 치환된 사이클로알킬을 말한다. 예시적인 하이드록시사이클로알킬 그룹으로는 하기 그룹 등(이의 입체이성체를 포함함)이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬"은 임의로 치환된 사이클로알킬(하기 정의됨) 치환체를 갖는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬을 말한다. 예시적인 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 그룹으로는 하기 그룹 등(이의 입체이성체를 포함함)이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬을 말한다. 하나의 양태에서, 아르알킬은 2개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 아르알킬은 1개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 아르알킬은 아릴(C1-C4 알킬)이다. 또 다른 양태에서, 아릴(C1-C4 알킬)은 2개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 아릴(C1-C4 알킬)은 1개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 예시적인 아르알킬 그룹으로는 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, (4-플루오로페닐)에틸, 페닐프로필, 디페닐메틸(즉, Ph2CH-), 디페닐에틸(Ph2CHCH2-) 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3-C12 사이클로알킬) 또는 지시된 탄소수를 갖는 1 내지 3개의 환을 포함하는 포화 및 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합을 포함) 환형 탄화수소 그룹을 말한다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 1개의 환을 갖는다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬이 임의로 치환된 아릴에 융합될 수 있다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다:
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 알킬 그룹을 말한다. 하나의 양태에서, 알케닐은 1개의 탄소-대-탄소 이중결합을 갖는다. 예시적인 알케닐 그룹으로는 -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 상기 정의된 알케닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 알케닐 그룹으로는 -CH=CHPh, -CH2CH=CHPh 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐은 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는다. 예시적인 사이클로알케닐 그룹으로는 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 사이클로알케닐"은 상기 정의된 사이클로알케닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하는 상기 정의된 알킬 그룹을 말한다. 하나의 양태에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 예시적인 알키닐 그룹으로는 -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH 및 -CH2CH2C≡CCH3 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 상기 정의된 알키닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 알키닐 그룹으로는 -C≡CPh, -CH2C≡CPh 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는(즉, C6-C14 아릴), 예를 들면, 페닐(Ph로 약칭), 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환 시스템을 말한다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 아릴"은 상기 정의된 아릴이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 페닐은 4개의 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 임의로 치환된 페닐은 3개의 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 임의로 치환된 페닐은 2개의 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 임의로 치환된 페닐은 1개의 치환체를 갖는다. 예시적인 치환된 아릴 그룹으로는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐 및 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 등이 포함된다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 갖는 그룹을 포함하도록 의미된다. 예로는 하기 그룹 등이 포함된다:
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자 (즉, C5-C14 헤테로아릴) 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환 시스템을 말한다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 예시적인 헤테로아릴 그룹으로는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 5-인돌릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 등이 포함된다. 용어 헤테로아릴은 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의미된다. 예시적인 N-옥사이드로는 피리딜 N-옥사이드 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 상기 정의된 헤테로아릴이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체, 통상적으로 1 또는 2개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환체를 갖는다. 또 다른 양태에서, 치환체는 임의로 치환된 아릴, 아르알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 양태에서, 치환체는 임의로 치환된 페닐이다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 예시적인 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다:
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로"는 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-C12 헤테로사이클로) 및 1 또는 2개의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는 1 내지 3개의 환을 포함하는 포화 및 부분적 불포화(1 또는 2개의 이중 결합 포함) 환형 그룹을 말한다. 헤테로사이클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 임의로 연결될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다:
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 헤테로사이클로"는 상기 정의된 헤테로사이클로가 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, -CORc, -SO2Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)SO2Rg 또는 -N(Re)C=N(Rh)-아미노(여기서, Rc는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rd는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Re는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rf는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rg는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rh는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 일어날 수 있다. 예시적인 치환된 헤테로사이클로 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다:
임의로 치환된 헤테로사이클로는 아릴 그룹에 융합되어 상술된 바와 같은 임의로 치환된 아릴을 제공할 수 있다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 말한다. 예시적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, 3급-부톡시, -OCH2CH=CH2 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 아릴을 말한다. 예시적인 아릴옥시 그룹으로는 페녹시 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아르알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬을 말한다. 예시적인 아르알킬옥시로는 벤질옥시 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 말단 황 원자에 부착된 할로알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 말한다. 예시적인 알킬 그룹으로는 -SCH3 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다. 하나의 양태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NRaRb의 라디칼(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다)을 말한다. 예시적인 아미노 그룹으로는 -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(CH2CH3), -N(H)CH2Ph 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "카복스아미도"는 화학식 -CO-아미노의 라디칼을 말한다. 예시적인 카복스아미도로는 -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(H)Ph, -CON(H)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(H)CHPh2 등이 포함된다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "설폰아미도"는 화학식 -SO2-아미노의 라디칼을 말한다. 예시적인 설폰아미도 그룹으로는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(H)Ph 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 인용된 값±10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본 교시내용의 특정 화합물은 광학 이성체 및 구조적 이성체(또는 형태 이성체)를 포함한 입체이성체, 즉, 원소들의 공간 배열에서만 상이한 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 개별 입체이성체 제제 및 각각의 농축된 제제 모두로서의 모든 입체이성체, 및 이러한 입체이성체의 라세미체 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적 부분입체이성체 및 거울상이성체 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 포함하지 않는"이란, 당업자에 의해 일상적으로 사용되는 통상의 분석 방법들을 사용하여 정립된 바와 같이, 당해 화합물이 다른 입체이성체, 예를 들면 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체를 약 25% 미만 포함함을 의미한다. 일부 양태에서, 다른 입체이성체의 양은 약 24% 미만, 약 23% 미만, 약 22% 미만, 약 21% 미만, 약 20% 미만, 약 19% 미만, 약 18% 미만, 약 17% 미만, 약 16% 미만, 약 15% 미만, 약 14% 미만, 약 13% 미만, 약 12% 미만, 약 11% 미만, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만이다.
목적하는 입체이성체를 약 95% 이상, 예를 들면 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상 함유하는 입체이성체적 풍부 화합물들은 본원에서 "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 순수한 입체이성체"라고 한다.
목적하는 입체이성체를 약 99% 이상 함유하는 입체이성체적 풍부 화합물들은 본원에서 "순수한" 또는 "순수한 입체이성체"라고 한다. 임의의 입체이성체적 풍부 화합물의 순도는 예를 들면 정상 HPLC, 역상 HPLC, 키랄 HPLC, 및 1H 및 13C NMR과 같은 통상의 분석 방법들을 사용하여 측정될 수 있다.
화합물
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 카복스아미도 및 설폰아미도로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 임의로 치환된 아릴, 아르알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R6a 및 R6b는 각각, 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 8원의 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
W1은 -OR9a 및 -NR9bR9c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a는 수소이고;
R9b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R9b 및 R9c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R9d는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9e 및 R9f는 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R9e 및 R9f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단 W1이 -OR9a이고 W2가 -OR10인 경우, R7, R8a 및 R8b 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R10은 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11d 및 R11e는 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R12a, R12b, R12c 및 R12d는 각각, 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Z 및 R14는 함께 카보닐 그룹, 즉 C=O 그룹을 형성하고;
R15는 수소 및 대사적으로 개열가능한 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16c는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16d 및 R16e는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
o는 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R17a, R17b, R17c 및 R17d는 각각, 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21a 및 R21b는 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 1, 2, 또는 3이고;
R22a, R22b, R22c 및 R22d는 각각, 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 -SO2R24a 및 -CONR24bR24c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24a는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24b 및 R24c는 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R24b 및 R24c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬 및 -COR31로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R31은 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, 
는 단일 결합을 나타낸다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 입체이성체들의 혼합물, 예를 들면, 부분입체이성체들 및/또는 거울상이성체들의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 당해 화합물은 부분입체이성체들의 혼합물이다. 또 다른 양태에서, 당해 화합물은 거울상이성체들의 혼합물이다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 단일 거울상이성체이다.
특정 양태에서, R5는 R5-1 및 R5-2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R5는 R5-2이고, Z는 -OH이다. 특정 양태에서, R5는 R5-2A이고, Z는 OH이다.
특정 양태에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 양태에서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 호변이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 양태에서, 화학식 II 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
일부 양태에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체들, 즉 화학식 III 내지 XVII의 화합물들을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 II의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 II 내지 V 및 VII 내지 XVII의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 X의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 II 내지 IX 및 XI 내지 XVII의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 X의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 X의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 II 내지 XI 및 XIII 내지 XVII의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 예상치 못하게 화학식 II 내지 XI 및 XIII 내지 XVII의 화합물들보다 더 강력하다. 예를 들면, 본원에서 입증된 바와 같이, 화학식 XII의 화합물은 MDM2에 대해 화학식 II 내지 XI 및 XIII 내지 XVII의 화합물들보다 더 낮은 IC50 값을 갖는다. 일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 형광 편광-기반 MDM2 결합 분석에서 화학식 II의 화합물보다 약 2배 이상, 예를 들면 약 3배, 약 4배, 약 5배, 약 6배, 약 7배, 약 8배, 약 9배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배, 약 30배, 약 35배, 약 40배, 약 45배, 약 50배 이상 더 강력하다. 일부 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 예상치 못하게 마우스의 이종이식 종양 모델 및/또는 기타 생체내 효능 모델에서 화학식 II 내지 XI 및 XIII 내지 XVII의 화합물에 비해 더 효율적이다.
특정 양태에서, 화학식 I 내지 XVII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다. 일부 양태에서,
a) R1a, R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
b) R1a 및 R1d가 수소이고; R1b가 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R1c가 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
c) R2가 임의로 치환된 페닐이고;
d) R3이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
e) R4가 수소이고;
f) X가 NH이거나;
g) X가 O이거나;
h) X가 S이고;
i) Y가 O이거나
j) Y가 S이거나;
k) Y가 NH이거나;
l) X 및 Y가 NH인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 임의의 병용물이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -OR10이고, R9 및 R10이 수소이고; n이 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -NR11aR11b이고, R9가 수소이고; n이 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -OR10이고, R9 및 R10 중 하나는 수소이고 다른 하나는 대사적으로 개열가능한 그룹이고; n은 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -OR15이고, R15가 수소이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -NR16aR16b이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -OR15이고, R15가 대사적으로 개열가능한 그룹이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-3이고; R17a, R17b, R17c 및 R17d가 각각 수소이고; R18, R19 및 R20이 수소이고; R21a 및 R21b가 수소이고; q 및 r이 1인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-3이고; R17a, R17b, R17c 및 R17d가 각각 수소이고; R18, R19 및 R20이 수소이고; R21a 및 R21b 중의 하나가 수소이고 다른 하나가 대사적으로 개열가능한 그룹이고; q 및 r이 1인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5가 R5-2A인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R2가 화학식 R2-1을 갖는 아르알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
화학식 R2-1
상기 화학식 R2-1에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e는 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, R25a는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R25b는 클로로이고; R25c는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R25d 및 R25e는 각각 수소이다.
특정 양태에서, R5가
(이의 입체이성체, 예를 들면 거울상이성체를 포함함)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R7이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9a 및 R10이 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R9b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9c가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R9b 및 R9c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R9d가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9e 및 R9f가 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R9e 및 R9f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11d 및 R11e가 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R11d 및 R11e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14가 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15가 수소 또는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R16a가 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16b가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16c가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16d 및 R16e가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R16d 및 R16e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R19가 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20이 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21a 및 R21b가 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R24가 -SO2R24a 및 -CONR24bR24c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24a가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24b 및 R24c가 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R24b 및 R24c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서, R5는 R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 및 R5-14로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 R5-10 및 R5-12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R14는 수소 또는 메틸이고, R15는 수소이다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11c는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a 및 R8b는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9e는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R19 및 R20은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16c는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5가 
인 화학식 II, VI, X 및 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드이 제공된다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
화학식 XVIIIa
상기 화학식 XVIIIa에서,
R1b 및 R1c는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R26a, R26b 및 R26c는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R27은 
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화학식들에서,
R7이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W2가 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a 및 R10이 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R11a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11d 및 R11e가 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R11d 및 R11e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14가 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z가 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15가 수소 및 대사적으로 개열가능한 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16a가 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16b가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16c가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16d 및 R16e가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R16d 및 R16e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R19가 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20이 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21a 및 R21b가 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 개열가능한 그룹이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
화학식 XVIIIb
상기 화학식 XVIIIb에서, R1b, R1b, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
또 다른 양태에서, 화학식 XVIIIc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
화학식 XVIIIc
상기 화학식 XVIIIc에서, R1b, R1b, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 양태에서, R27은 R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-11, R27-12, R27-14, R27-15, R27-16, R27-17, R27-19, R27-20, R27-21, R27-22, R27-24, R27-25, R27-27, R27-29, R27-30, R27-31 및 R27-32로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R27은 R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-14, R27-15, R27-16 및 R27-17으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R27은 하이드록시사이클로알킬 그룹이다.
특정 양태에서, R9a는 수소이고; W2는 OH이고; Z는 OH이고; R7은 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R14, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R21a 및 R21b는 각각 수소이다.
특정 양태에서, R9a는 수소이고, R7은 수소, C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고; W2는 -NHR11a이고; R11a는 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R14는 수소, C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; Z는 -NHSO2R16c 또는 -NHCONHR16d이고; R16c 및 R16d는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, 화학식 XIX 내지 XXXIV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭에 대해 상기 기술된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 양태에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27이 화학식 XVIIIa에 대해 상기 기술된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 XIX의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 XX 내지 XXXIV의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XIX의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XIX의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27이 화학식 XVIIIa와 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 XIX 내지 XXII 및 XXIV 내지 XXXIV의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XXIII의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, 1Rb, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27이 화학식 XVIIIa와 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XXVII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 XXVII의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 XIX 내지 XXVI 및 XXVIII 내지 XXXIV의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XXVII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XXVII의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27이 화학식 XVIIIa와 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, 화학식 XXIX의 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체, 즉, 화학식 XIX 내지 XXVIII 및 XXX 내지 XXIV의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XXIX의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XXIX의 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, R27이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R7은 C1-C4 알킬이고;
R9a 및 R10은 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R11a 및 R11b는 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15는 수소 또는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16c는 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R16d 및 R16e는 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 양태에서, R27이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R7은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9a 및 R10은 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 개열가능한 그룹이고;
R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11d 및 R11e는 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 양태에서, R27이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다:
특정 양태에서, R27이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다:
상기 화학식들에서, R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 양태에서, R27이 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R14는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R15은 대사적으로 개열가능한 그룹이다.
특정 양태에서, R15가 하기의 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사적으로 개열가능한 그룹인 화학식 II, VI, X, XII, XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다:
상기 화학식들에서,
R28a 및 R28b는 각각, 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R29a 및 R29b는 각각 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
v는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R30a 및 R30b는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 및 1가의 약제학적으로 허용되는 양이온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R30a 및 R30b는 함께 2가의 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 임의로 치환된 알킬레닐을 나타낸다.
특정 양태에서, R15는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이다. 다른 양태에서, R15는 글리신, 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 발린, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘의 잔기이다.
특정 양태에서, R3이 C1-C10 알킬인 화학식 II, VI, X, XII, XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다.
특정 양태에서, R3이 -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)2-CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH2CH3)2CH3 및 -CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 II, VI, X, XII, XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다. 특정 양태에서, R3은 -CH2C(CH3)3이다.
특정 양태에서, R3이 임의로 치환된 아릴인 화학식 II, VI, X, XII, XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다.
특정 양태에서, R3이 임의로 치환된 페닐인 화학식 II, VI, X, XII, XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물이 제공된다.
일부 양태에서, R1b, R1c, R26a, R26b 및 R26c가 수소 및 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로)으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 화학식 XIX, XXIII, XXVII 및 XXIX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 양태에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2가 아르알킬 및 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
R2에 대한 상기 화학식에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3이 임의로 치환된 C1-C8 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4가 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5가 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기 화학식들에서,
R14가 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y가 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'가 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"가 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 -COCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 VI, X 및 XII를 갖는 화합물(여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, X는 NH이다. 일부 양태에서, Y는 NH이다. 일부 양태에서, R3은 -CH2C(CH3)3이다. 일부 양태에서, R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2가 벤질 및 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
R2에 대한 상기 화학식에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3이 임의로 치환된 C1-C8 알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4가 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5가 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기 화학식들에서,
R14가 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y가 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'가 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"가 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 -COCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XII를 갖는 화합물(여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, X는 NH이다. 일부 양태에서, Y는 NH이다. 일부 양태에서, R3은 -CH2C(CH3)3이다. 일부 양태에서, R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서,
R1a가 수소이고;
R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2가 
이고,
R2에 대한 상기 화학식에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3이 C4-C8 알킬이고;
R4가 수소이고;
R5가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 Y가 NH인 화학식 XII를 갖는 화합물(여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
일부 양태에서, R5는 
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 XXXV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
화학식 XXXV
상기 화학식 XXXV에서,
R1b 및 R1c는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C4-C8 알킬이고;
R25a, R25b 및 R25c는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 XXXV를 갖는 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 화학식 XXXV를 갖는 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다. 일부 양태에서, 화학식 XXXV를 갖는 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
일부 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
일부 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물들(여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물(여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, 하기의 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서, 상기 화합물은 순수한 입체이성체이다.
특정 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법이 제공된다.
화학식 XXXVII
상기 화학식 XXXVII에서,
R32는 -OR33 및 -NR34aR34b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R33은 수소, 알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R34a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R34b는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 아르알킬 및 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법은 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 XXXVII의 화합물로 이성체화시킴을 포함한다:
화학식 XXXVI
화학식 XXXVII
상기 화학식 XXXVI 및 XXXVII에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 및 R32는 화학식 XXXVII과 관련하여 상술된 의미를 갖는다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법은 화학식 XXXVI의 화합물을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시킴을 포함한다:
화학식 XXXVI
상기 화학식 XXXVI에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 및 R32는 화학식 XXXVII과 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법은
a) 화학식 XXXVI의 화합물을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키고;
b) 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 XXXVII의 화합물로 이성체화시킴
을 포함한다.
화학식 XXXVI
상기 화학식 XXXVI에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 및 R32는 화학식 XXXVII과 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법은
a) 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 XXXVII의 화합물로 이성체화시키고;
b) 화학식 XXXVI의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 화학식 XXXVII의 화합물 및 하나 이상의 다른 입체이성체를 단리시킴을 포함한다.
화학식 XXXVII
화학식 XXXVI
상기 화학식 XXXVI에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 및 R32는 화학식 XXXVII과 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물의 제조방법은
a) 화학식 XXXVI의 화합물을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키고;
b) 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 XXXVII의 화합물로 이성체화시키고;
c) 화학식 XXXVI의 화합물을 실질적으로 포함하지 않는 화학식 XXXVII의 화합물 및 하나 이상의 다른 입체이성체를 단리시킴을 포함한다.
화학식 XXXVII
화학식 XXXVI
상기 화학식 XXXVI에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3 및 R32는 화학식 XXXVII과 관련하여 상술된 바와 같은 의미를 갖는다.
하나의 양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 상기 이성체화는 7 미만의 pH, 예를 들면 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1의 pH에서 수행된다. 하나의 양태에서, 상기 이성체화는 약 7의 pH에서 수행된다. 하나의 양태에서, 상기 이성체화는 7 초과의 pH, 예를 들면 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 또는 약 13의 pH에서 수행된다.
하나의 양태에서, 상기 이성체화는 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다.
하나의 양태에서, 상기 이성체화는 염기, 예를 들면 NaHCO3의 존재하에 수행된다.
하나의 양태에서, 이성체화는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 25℃ 내지 약 70℃의 온도, 예를 들면 약 45℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다. 하나의 양태에서, 상기 이성체화는 약 실온, 예를 들면 약 25℃에서 수행된다. 하나의 양태에서, 상기 이성체화는 실온 이상, 예를 들면 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 또는 약 100℃에서 수행된다.
하나의 양태에서, 상기 이성체화는 약 0.5시간 내지 약 2주, 예를 들면 약 1시간, 약 3시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 1주의 시간 동안 수행된다. 이성체화를 일으키는 데 필요한 시간은 화학식 XXXVI의 화학적 구조, 용매(들), 온도 및/또는 pH를 포함하는 각종 인자들에 좌우될 수 있다.
하나의 양태에서, R32는 -OR33이다.
하나의 양태에서, R32는 -NR34aR34b이다.
하나의 양태에서, R34b는 수소이고, R34a는 알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R34b는 수소이고, R34a는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성체로서 단리된다. 하나의 양태에서, 화학식 XXXVII의 화합물은 순수한 입체이성체로서 단리된다.
하나의 양태에서,
R32는 -NR34aR34b이고;
R34a는 
이고;
R34b는 수소이고;
R2는 
이고;
R3은 C1-C8 알킬이다.
하나의 양태에서, MI-773을 MI-77301로 이성체화시킴을 포함하는 MI-77301의 제조방법이 제공된다.
하나의 양태에서,
a) MI-773을 MI-77301로 이성체화시키고;
b) 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는 MI-77301을 단리시킴을 포함하는, MI-77301의 제조방법이 제공된다.
하나의 양태에서,
a) MI-773을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키고;
b) MI-773을 MI-77301로 이성체화시키고;
c) 하나 이상의 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는 MI-77301을 단리시킴을 포함하는, MI-77301의 제조방법이 제공된다.
본원에서 제공되는 화합물 및 공정은 본원에서 제공되는 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 하기 합성 반응식과 연계하여 더욱 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 시판 공급원으로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 널리 확립된 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의된 화합물이 하기에서 나타낸 합성에서 적합한 시약 및 제제를 치환함으로써 합성될 수 있다는 것은 당업자에게 너무나 자명할 것이다.
Y가 NH인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 2 및 3에 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 2
반응식 3
화학식 Ia의 화합물은 당업계에서 널리 알려진 키랄 분할 방법, 예를 들면, 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 II 내지 XVII의 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 분할에 사용하기에 적합한 키랄 컬럼으로는 예를 들면, Daicel CHIRALCEL® OD-H, Daicel CHIRAKPAK® AD-H 및 Regis Technologies ULMO 키랄 컬럼이 포함된다. 다른 키랄 분할 방법도 가능하다. 또한, 화학식 II 내지 XVII의 화합물은 비대칭 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Y가 NH인 화학식 II의 화합물은 주요 단계로서 비대칭 1,3-이극성 고리첨가 반응을 사용하여 문헌[참조: U.S. 특허 번호 7,759,383 B2 및 7,737,174 B2 및 Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)]에 이미 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 (반응식 4):
반응식 4
시약 및 조건: a) CH2Cl2-CH3CN, KF-Al2O3, 마이크로웨이브, 또는 메탄올, 피페리딘 환류; b) 4Å 분자체, 톨루엔, 70℃; c) HNR4R5, 실온; d) Pb(OAc)4, CH2Cl2-MeOH (1:1), 0℃, 또는 세륨암모늄(IV) 니트레이트(CAN), CH3CN, K2CO3, 실온
간단히 설명하면, 화합물 A를 알데히드 B와 반응시켜 화합물 C를 수득한다. 화합물 C를 알데히드 E 및 화합물 D와 반응시켜 화합물 F(R"이 아르알킬인 화학식 I의 화합물)를 수득한다. 화합물 F를 Pb(OAc)4 또는 CAN으로 처리하여 Y가 NH인 화학식 II의 화합물을 수득한다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 II의 화합물의 이성체화를 통해 제조될 수 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 화학식 II의 화합물의 화학식 XII의 화합물(및 화학식 VI의 화합물을 포함한 기타 이성체들)로의 이성체화는 반응식 5에 도시된 이민 중간체의 형성을 포함할 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 화학식 II의 화합물에 비해 이성체화할 가능성이 더 적을 수 있는데, 즉, 이들은 화학적으로 더 안정할 수 있다.
반응식 5
방법
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스를 유도하고, 또한 단독으로 또는 추가의 아폽토시스 유도 시그널에 반응하여 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스의 유도를 강화시킨다. 따라서, 이들 화합물은, 이러한 유도 자극에 저항성인 세포를 포함하여, 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 세포를 감작화시키는 것으로 예상된다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 억제함으로써, 본원에서 제공되는 화합물은 아폽토시스의 유도에 의해 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 당해 억제제는 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질을 포함하는 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에서 제공되는 화합물을 하나 이상의 추가의 아폽토시스 조절제와 병용하여 아폽토시스를 조절하는 것에 관한 것이다. 아폽토시스 조절제의 예로는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1 및 카스파제 단백질이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 아폽토시스의 개시, 결정 및 저하 주기에 관여하는 다른 제제도 포함된다. 아폽토시스 조절제의 예로는 활성, 존재 또는 농도 변화가 피험체에서 아폽토시스를 조절할 수 있는 제제를 포함한다. 아폽토시스-조절제는 아폽토시스 유도제인 것들, 예를 들면, TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL 등을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 동물(예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 사람 및 척추동물을 포함한 포유동물 환자)에 있어서 병든 세포, 조직, 기관 또는 병리학적 상태 및/또는 질환 상태를 치료하는데 사용된다. 이와 관련하여, 다양한 질환 또는 병리가 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 이러한 질환 및 상태에 대한 비제한적인 예시로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 다음의 것들이 포함된다: 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 원발성 뇌 암종, 두경부암, 신경교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비소세포 폐암, 두부 또는 경부 암종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 윌름 종양, 자궁경부 암종, 정소 암종, 방광 암종, 췌장 암종, 위 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신 암종, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 부신피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과다증식, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL)(B-CLL을 포함함), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 신경모세포종, 육종, 예를 들면, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 골육종, 유잉 육종, 평활근육종 및 횡문근육종, 카포시 육종, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 연조직 육종, 예를 들면, 지방종 및 악성 신경초종, 골원성 육종, 원발성 고분자글로불린혈증 및 망막모세포종 등, T 세포 및 B세포 매개성 자가면역 질환; 염증 질환; 감염증; 과다증식 질환; AIDS; 퇴행성 상태, 혈관 질환 등. 일부 양태에서, 치료되는 암세포는 전이성이다. 또 다른 양태에서, 치료되는 암세포는 다른 항암제에 내성이다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 환자에서 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모막암종, 유방암, 망막모세포종, 위 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료, 완화 또는 예방하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 환자에서 흑색종을 치료, 완화 또는 예방하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 환자에서 지방육종을 치료, 완화 또는 예방하는 데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 기능성 또는 야생형 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현시키는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 증가된 수준의 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질을 발현시키는 암을 치료하는데 사용된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은, 예를 들면, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 골육종 및 횡문근육종을 포함한 육종을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은, 예를 들면, 유잉 육종, 평활근육종, 지방종 및 악성 신경초종을 포함한 연조직 종양을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 폐암, 유방암, 간암 또는 결장암을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 B-세포 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법으로 치료하기에 적합한 감염으로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 바이러스, 세균, 진균, 미코플라스마, 프리온 등에 의해 발병되는 감염이 포함된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물의 유효량 및 적어도 하나의 추가의 치료제(이들에 제한되는 것은 아니지만, 화학요법 항신생물제, 아폽토시스-조절제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제 및 소염제) 및/또는 치료학적 기술(예를 들면, 외과 시술 및/또는 방사선요법)을 투여하는 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)이 제공된다. 특정 양태에서, 추가의 치료제(들)는 항암제이다.
본원에서 제공되는 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)에 사용하기 위한 다수의 적합한 치료제 또는 항암제가 고려된다. 실제로, 본원에서 제공되는 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기와 같은 다수의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다: 아폽토시스 유도제; 폴리뉴클레오타이드(예를 들면, 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩타이드(예를 들면, 효소 및 항체); 생물학적 모방제(예를 들면, 고시폴(gossypol) 또는 BH3 모방제); Bax 같은 Bcl-2 계열 단백질과 결합하는(예를 들면, 올리고머화하거나 복합체를 형성하는) 제제; 알킬로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체(예를 들면, 항암 약물, 독소, 디펜신과 컨쥬게이션된 항체); 독소; 방사성 핵종; 생물학적 반응 조절제(예를 들면, 인터페론 (예를 들면, IFN-α) 및 인터류킨(예를 들면, IL-2)); 입양 면역 치료제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화 유도제(예를 들면, 모두 트랜스 레티노산); 유전자 치료 시약(예를 들면, 안티센스 치료 시약 및 뉴클레오타이드); 종양 백신; 혈관형성 억제제; 프로테오솜 억제제; NF-κB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제 등. 다수의 다른 치료제에 대한 예로는 예를 들면, 기술된 화합물과 동시-투여하기에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법이 당업자에게 공지되어 있다.
특정 양태에서, 항암제는 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 제제는, 예를 들면, DNA에 삽입되거나, 가교결합하거나, 알킬화하거나, 달리 손상시키거나 화학적으로 변형시킴으로써, DNA와 상호작용하거나 이를 변형시키는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 제제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만 하기가 포함된다: 방사선(예를 들면, X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련 인자(예를 들면, TNF 계열 수용체 단백질, TNF 계열 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 억제제(예를 들면, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제. 추가의 항암제로는 혈관 성장 인자 수용체(VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 키나제 억제제 및 Bcr-Abl 키나제 억제제(예를 들면, 글리벡(GLEEVEC)); 안티센스 분자; 항체(예를 들면, 허셉틴(HERCEPTIN), 리툭산(RITUXAN), 제발린(ZEVALIN) 및 아바스틴(AVASTIN)); 항-에스트로겐(예를 들면, 랄록시펜 및 타목시펜); 항-안드로겐(예를 들면, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제(예를 들면, 셀레콕시브, 멜록시캠, NS-398 및 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)); 소염 약물(예를 들면, 부타졸리딘, 데카드론(DECADRON), 델타손(DELTASONE), 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손(DEXONE), 헥사드롤(HEXADROL), 하이드록시클로로퀸, 메티코텐(METICORTEN), 오라덱손(ORADEXON), 오라손(ORASONE), 옥시펜부타존, 페디아프레드(PEDIAPRED), 페닐부타존, 플라퀘닐(PLAQUENIL), 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(PRELONE) 및 탄데아릴(TANDEARIL)); 및 암 화학요법 약물(예를 들면, 이리노테칸(CAMPTOSAR), CPT-11, 플루다라빈(FLUDARA), 다카바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 미로타그(MYLOTARG), VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보르테조미브, 게피티니브, 베바시주마브, 탁소테어(TAXOTERE) 또는 탁솔(TAXOL)); 세포 시그널화 분자; 세라미드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등이 포함된다.
또 다른 양태에서는, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 알킬화제, 항대사제 및 천연 생성물(예를 들면, 허브 및 기타 식물 및/또는 동물 유래 화합물)로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 항-과다증식제 또는 항신생물제를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 1) 질소 머스타드(예를 들면, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 (L-사르콜리신), 및 클로람부실; 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판); 4) 니트로소우레아(예를 들면, 카무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠(예를 들면, 다카바진(DTIC: 디메틸트리아제노이미다졸카복사미드))이 포함된다.
일부 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 항대사제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 1) 엽산 동족체(예를 들면, 메토트렉세이트(아메톱테린)); 2) 피리미딘 동족체(예를 들면, 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록스우리딘(플루오로드-옥시우리딘; FudR) 및 시타라빈(시토신 아라비노시드)); 및 3) 퓨린 동족체(예를 들면, 머캅토퓨린(6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG) 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포마이신))이 포함된다.
추가의 양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 화학치료제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 다음의 것들이 포함된다: 1) 빈카 알칼로이드(예를 들면, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포사이드 및 테니포시드); 3) 항생제(예를 들면, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예를 들면, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제(예를 들면, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 착화합물(예를 들면, 시스플라틴(시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온(예를 들면, 미톡산트론); 8) 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제(예를 들면, 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 부신피질스테로이드(예를 들면, 프레드니손); 12) 프로게스틴(예를 들면, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예를 들면, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜); 15) 안드로겐(예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예를 들면, 플루타미드); 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 동족체(예를 들면, 류프롤라이드).
암 치료 맥락에서 통상적으로 사용되는 모든 종양용해제(oncolytic agent)들이 본 교시내용의 조성물 및 방법에 있어서 그 용도를 찾을 수 있다. 예를 들면, 미국 식품의약국(FDA)은 미국 내에서 사용이 승인된 종양용해제의 처방집을 보유한다. 미국 FDA격인 국제 기관에서도 유사한 처방집을 보유한다. 표 1은 미국에서 사용이 승인된 예시적 항신생물제의 리스트를 보여준다. 당업자는 미국에서 승인된 모든 화학치료제에서 요구되는 "제품 라벨"이 예시 약물에 대한 승인된 지시사항, 투약 정보, 독성 데이터 등을 기술함을 알 수 있을 것이다.
[표 1]
추가로, 항암제는 항암 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물을 포함한다. 예를 들면, 이들에 제한되는 것은 아니지만 하기가 포함된다: 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항네오플라스톤, AP23573, 아파지퀴온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주마브, BG00001, 비칼루타미드, BMS 247550, 보르테조미브, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시마브, CG0070, 실렌기티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 커큐민, 데시타빈, DENSPM, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티니브, 엑시설린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시마브, 게피티니브, 게니스테인, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모해링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시마브, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티니브, 레날리도미드, 레스타우르티니브, 류프롤리드, LMB-9 이뮤노톡신, 로나파르니브, 루닐릭시마브, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 모노클로날 항체 3F8, 모노클로날 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉세드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 나트륨, ONYX-015, 오레고보마브, OSI-774, 파니투무마브, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉세드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 동족체, rhu안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페니브, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 이뮤노톡신, 탈리도마이드, 티말파신, 티피파르니브, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트로벡스(TroVax), UCN-1, 발프로산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시마브, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드.
항암제 및 기타 치료제의 보다 세부적인 사항에 대해, 당업자는 문헌[참조: Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002]을 포함한 많은 지시 메뉴얼을 참조할 수 있으며 이들에 한정되는 것은 아니다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법(맥동성 용량 투여를 포함하는 방법을 포함함)은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 방사선 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 방법은 동물에게 방사선의 치료학적 용량을 전달하기 위해 사용되는 형태, 양, 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 동물은 광자 방사선요법, 입자 빔 방사선 요법, 기타 유형의 방사선요법 및 이들의 조합을 받을 수 있다. 일부 양태에서, 방사선은 선형 가속기를 사용하여 동물에게 전달된다. 또 다른 양태에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 전달된다.
방사선 공급원은 동물에 대해 외부 또는 내부일 수 있다. 외부 방사선 요법이 가장 일반적이고, 예를 들면, 선형 가속기를 사용하여 피부를 통해 종양 부위에 고에너지 방사선 빔을 조사하는 것을 포함한다. 방사선 빔이 종양 부위에 국소화되는 동안, 정상적인 건강한 세포가 방사선에 대한 노출을 피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선이 동물에 의해 통상적으로 잘 허용된다. 내부 방사선 요법은, 암세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템을 사용하는 것(예를 들면, 암세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용하는 것)을 포함하는, 방사선-방출 공급원, 예를 들면, 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등을 종양 부위에 또는 종양 부위 근처에서 신체 내로 이식하는 것을 포함한다. 이러한 이식체는 치료 후 제거되거나 체내에서 불활성화된 채로 남겨질 수 있다. 내부 방사선 요법의 유형으로는 근접 치료요법, 조직내 조사, 강내 조사, 방사선면역요법 등이 있으며 이들에 한정되는 것은 아니다.
동물은 임의로 방사선 감작제(예를 들면, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌레디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-부착성(affinic) 저산소증 선택적 사이토톡신, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 플루오린-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-인터칼레이터, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화된 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포사이드, 파클리탁셀, 열(온열요법) 등, 방사선노출보호제(예를 들면, 시스테아민, 아미노알킬 이수소 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721)), IL-1, IL-6 등)을 투여받을 수 있다. 방사선감작제는 종양 세포 사멸을 증진시킨다. 방사선노출보호제는 방사선의 유해한 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.
방사선의 용량이 수용할 수 없을 정도의 부정적인 부작용 없이 동물이 견딜 수 있는 한, 어떠한 종류의 방사선도 동물에게 투여될 수 있다. 적합한 방사선요법의 종류로는 예를 들면, 이온화(전자기적) 방사선요법(예를 들면, X-선 또는 감마선), 또는 입자 빔 방사선 요법(예를 들면, 고 선형 에너지 방사선)이다. 이온화 방사선은 이온화를 제공하기에, 즉 전자를 얻거나 손실하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다(예를 들면, 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 5,770,581에 기술되는 바와 같은 것). 방사선의 효과는 적어도 부분적으로 의사에 의해 조절될 수 있다. 한 양태에 있어서, 방사선의 용량은 표적 세포에의 노출을 최대화하고 독성을 감소시키기 위해 분획된다.
하나의 양태에서, 동물에게 투여되는 방사선의 총용량은 약 0.01 Gray(Gy) 내지 약 100 Gy이다. 또 다른 양태에서, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy(예를 들면, 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)가 치료과정 동안 조사된다. 일부 양태에서는 방사선 조사의 총 용량이 하루 동안 모두 투여될 수도 있으나, 총 용량은 이상적으로는 분획되고 수일에 걸쳐서 투여된다. 바람직하게는, 방사선요법은 적어도 약 3일, 즉 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일의 기간에 걸쳐서 조사된다 (약 1 내지 8주). 따라서, 방사선의 1일 용량은 약 1 내지 5 Gy(예를 들면, 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 또는 1 내지 2 Gy(예를 들면, 1.5 내지 2 Gy)를 포함할 것이다. 1일 방사선 용량은 표적 세포의 파괴를 유도하기에 충분한 양이어야 한다. 만약 치료기간이 연장된다면, 하나의 양태에서, 방사선은 매일 조사되지 않고, 따라서 동물이 휴식을 취하고 그 치료요법의 효과를 확인할 수 있도록 한다. 예를 들면, 방사선은 바람직하게 각 치료 주에 대해 연속 5일 조사되고 2일 조사되지 않아 1주일당 2일을 쉬도록 한다. 그러나 방사선은 동물의 반응도 및 부작용의 가능성에 준하여 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주, 또는 7일/주로 조사될 수 있다. 방사선 요법은 치료 기간의 임의의 시점에서 개시될 수 있다. 하나의 양태에서, 방사선 치료는 1주 또는 2주차에 시작되고 남은 치료 기간 동안 조사된다. 예를 들면, 방사선은 고형 종양에서 6주간의 치료 동안 1 내지 6주차 또는 2 내지 6주차에 조사된다. 다르게는, 방사선은 5주간의 치료 동안 1 내지 5주차 또는 2 내지 5주차에 조사된다. 이러한 예시적인 방사선요법 투여 스케쥴은 본원에 제공된 방법을 제한하기 위해 의도된 것이 아니다.
또한, 항미생물 치료제도 본원에서 제공되는 화합물과 병용하여 치료제로서 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 죽이거나 억제하거나 달리 약화시킬 수 있는 임의의 제제뿐만 아니라 이러한 활성을 갖는 것으로 고려되는 임의의 제제가 사용될 수 있다. 항미생물제는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제 단백질(예를 들면, 디펜신), 안티센스 핵산, 막 파괴제 등을 단독으로 또는 병용하여 사용할 수 있다. 실제로, 항세균제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는, 임의 유형의 항생제가 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 방법의 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 치료제 또는 항암제는 하나 이상의 하기 조건 하에서 동물에 투여된다: 상이한 주기성, 상이한 지속기간, 상이한 농도, 상이한 투여경로 등. 일부 양태에서, 화합물은 치료제 또는 항암제 투여 전, 예를 들면, 치료제 또는 항암제를 투여하기 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 전에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물은 치료제 또는 항암제 투여 후, 예를 들면, 항암제를 투여하고 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 후에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 및 치료제 또는 항암제는 동시에 그러나 상이한 스케쥴로 투여되고, 예를 들면, 화합물은 매일 투여되고 치료제 또는 항암제는 주당 1회, 2주당 1회, 3주당 1회 또는 4주당 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 화합물은 주당 1회 투여되고 치료제 또는 항암제는 매일, 주당 1회, 2주당 1회, 3주당 1회 또는 4주당 1회 투여된다.
일부 양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함한다. 개개인의 요구는 다양하며, 각각의 성분의 유효한 양에 대한 최적 범위를 결정하는 것은 당업계의 기술범위 내에 있다. 통상적으로, 화합물은 포유류, 예를 들면, 사람에게 아폽토시스 유도에 반응하는 장애가 치료되는 포유동물의 체중에 대해 1일당 0.0025 내지 50mg/kg 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 경구 투여 될 수 있다. 하나의 양태에서, 약 0.01 내지 약 25mg/kg이 이러한 장애의 치료, 완화, 또는 예방을 위해 경구 투여된다. 근육내 주사에 관해서는, 용량은 일반적으로 경구 투여 용량의 약 절반이다. 예를 들면, 적절한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 5mg/kg일 것이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000㎎, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 100㎎의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10㎎, 통상적으로 약 0.25 내지 50㎎의 화합물 또는 이의 용매화물을 포함하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐제로서 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
국소 제형에서, 화합물은 담체 1g당 약 0.01 내지 100㎎의 농도로 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, 화합물은 약 0.07 내지 1.0mg/㎖, 예를 들면, 약 0.1 내지 0.5mg/㎖, 하나의 양태에서, 약 0.4mg/㎖의 농도로 존재한다.
원재료 화합물로서 화합물을 투여하는 것 이외에, 본원에서 제공되는 화합물은 약제학적 제제 또는 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 제제 또는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 담체, 부형제 및 보조제는 당해 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제 또는 조성물로의 프로세싱을 용이하게 한다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고 한 유형의 투여를 위해 사용될 수 있는 제제, 예를 들면, 정제, 당의정, 서방 로젠지, 캡슐제, 구강 세정 및 구강 세척제, 젤, 액상 현탁제, 헤어린스, 헤어젤, 샴푸 및 좌제와 같은 직장으로 투여될 수 있는 제제뿐만 아니라 정맥내 주입, 주사로, 국소적으로 또는 경구적으로 투여하기 위한 적합한 용액제는 약 0.01 내지 99%, 하나의 양태에서, 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 보조제와 함께 함유한다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 모든 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자들 중 가장 중요한 것은 동물, 예를 들면, 사람이지만, 본원에서 제공되는 방법 및 조성물이 이들에 제한되는 것은 아니다. 기타 환자로는 가축동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)이 포함된다.
당해 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강내, 경막내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의한 것일 수 있다. 달리 또는 동시에, 투여는 경구 경로로 할 수 있다. 투여 용량은 수령자의 연령, 건강, 체중, 존재하는 경우, 동시에 수행하는 치료의 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과의 특성에 좌우될 것이다.
본원에서 제공되는 약제학적 제제는 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다.
적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들면, 사카라이드, 예를 들면, 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐만 아니라 결합제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트가 있다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면, 상술된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트가 첨가될 수 있다. 보조제는 적합한 유동-조절제 및 윤활제일 수 있다. 적합한 보조제는, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는, 필요한 경우, 위액에 저항성인 적합한 제피와 함께 제공된다. 이러한 목적으로, 임의로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 저항성인 제피를 생성하기 위해서, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들면, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 염료 물질 또는 안료가, 예를 들면, 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 배합을 확인하기 위해 정제 또는 당의정 제피에 첨가될 수 있다.
기타 경구 투여를 위해 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐제 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐제는 충전제, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로, 안정제와 혼합될 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은, 하나의 양태에서, 적합한 액체, 예를 들면, 지방유 또는 액상 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여에 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들면, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기재와의 배합물로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파리핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기재의 배합물로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐제를 사용할 수도 있다. 가능한 기재 물질은, 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물의 수용액 및 알칼리성 용액을 포함한다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액으로서의 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들면, 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 국소 조성물은, 하나의 양태에서, 적합한 담체를 선택하여 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적합한 담체는 식물성유 또는 광유, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 담체는 활성 성분이 용해되는 것일 수 있다. 필요하다면, 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 색상 또는 향기를 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 추가로, 이러한 국소용 제형에 경피 투과 증진제가 사용될 수 있다. 이러한 증진제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 찾을 수 있다.
연고제는 식물성유, 예를 들면, 아몬드유 중의 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 이 혼합물을 냉각시킴으로써 제형화될 수 있다. 이러한 연고의 전형적 예는, 약 30중량%의 아몬드유 및 약 70중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다. 로션은 편리하게는 활성 성분을 적합한 고분자량 알코올, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 교시내용은 과다증식 질환, 예를 들면 암을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 상기 환자에게 맥동성 투여함을 포함한다.
하기 실시예들은 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 예시하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 임상 요법에서 통상적으로 접하고 당업자에게 명백한 각종 조건 및 파라미터의 기타 적합한 변형 및 조정은 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물의 취지 및 범위 내에 있다.
특정한 측면에서, 하기 양태들이 제공된다:
양태 I: 환자에서 암을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 화학식 XII의 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 XII가 아닌 다른 하나 이상의 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 맥동성 투여함을 포함한다:
화학식 XII
상기 화학식 XII에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 
이고;
R2에 대한 상기 화학식에서,
R6a, R6b, R6c, R6d 및 R6e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R7은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 II: 양태 I의 방법에서, R4가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 III: 양태 I의 방법에서, X가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 IV: 양태 I의 방법에서, Y가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 V: 양태 I의 방법에서, R3이 -CH2C(CH3)3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 VI: 양태 I의 방법에서, R5가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 VII: 양태 I의 방법에서,
R1a가 수소이고;
R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3이 C4-C8 알킬이고;
R4가 수소이고;
R5가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 Y가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 VIII: 양태 VI 또는 VII의 방법에서, R5가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 VI 또는 VII의 방법.
양태 IX: 양태 I의 방법에서, 화학식 XII의 화합물이
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 X: 양태 I의 방법에서, 화학식 XII의 화합물이
양태 XI: 양태 I의 방법에서, 화학식 XII의 화합물이 
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 I의 방법.
양태 XII: 양태 IX 내지 XI 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 화합물이 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 IX 내지 XI 중의 어느 하나의 방법.
양태 XIII: 양태 XII의 방법에서, 상기 화합물이 실질적으로 순수한 입체이성체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 XII의 방법.
양태 XIV: 양태 I 내지 XIII 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 화합물이 1주당 1일, 2주당 1일, 3주당 1일, 또는 4주당 1일 상기 환자에게 투여되는, 양태 I 내지 XIII 중의 어느 하나의 방법.
양태 XV: 양태 I 내지 XIV 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 과다증식 질환의 세포가 기능성 p53을 발현시키는, 양태 I 내지 XIV 중의 어느 하나의 방법.
양태 XVI: 양태 I 내지 XV 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 과다증식 질환이 암인, 양태 I 내지 XV 중의 어느 하나의 방법.
양태 XVII: 양태 XVI의 방법에서, 상기 환자에게 하나 이상의 항암제를 투여함을 추가로 포함하는, 양태 XVI의 방법.
양태 XVIII: 양태 XVII의 방법에서, 상기 항암제가 화학치료제인, 양태 XVII의 방법.
양태 XIX: 양태 XVIII의 방법에서, 상기 항암제가 방사선 요법인, 양태 XVIII의 방법.
양태 XX: 화학식 XII의 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 XII가 아닌 다른 하나 이상의 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 과다증식 질환을 갖는 환자에게 상기 화합물을 맥동성 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
화학식 XII
상기 화학식 XII에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 
이고;
R2에 대한 상기 화학식에서,
R6a, R6b, R6c, R6d 및 R6e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R7은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 XXI: 양태 XX의 키트에서, 상기 과다증식 질환이 암인, 양태 XX의 키트.
양태 XXII: 양태 XXI의 키트에서, 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는, 양태 XXI의 키트.
양태 XXIII: 양태 XXII의 키트에서, 상기 지침서가 상기 화합물을 하나 이상의 항암제와 공동-투여할 것을 지시하는, 양태 XXII의 키트.
특정 측면에서, 하기 특정 양태들이 본원에서 제공된다:
양태 XXIV: 화학식 XII의 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 XII가 아닌 다른 하나 이상의 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 흑색종의 치료, 완화 또는 예방 방법:
화학식 XII
상기 화학식 XII에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 
이고;
R2에 대한 상기 화학식에서,
R6a, R6b, R6c, R6d 및 R6e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R7은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 XXV: 양태 XXIV의 방법에서, 상기 환자에서 하나 이상의 추가의 항암제를 투여함을 추가로 포함하는, 양태 XXIV의 방법.
양태 XXVI: 양태 XXV의 방법에서, 상기 항암제가 화학치료제인, 양태 XXV의 방법.
양태 XXVII: 양태 XXVI의 방법에서, 상기 항암제가 방사선 요법인, 양태 XXVI의 방법.
양태 XXVIII: 양태 XXIV 내지 XXVII 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 흑색종이 통상의 암 치료법에 대한 내성을 특징으로 하는, 양태 XXIV 내지 XXVII 중의 어느 하나의 방법.
양태 XXIX: 양태 XXIV 내지 XXVIII 중의 어느 하나의 방법에서, 상기 흑색종이 야생형 p53 단백질을 발현시키는, 양태 XXIV 내지 XXVIII 중의 어느 하나의 방법.
양태 XXX: 양태 XXIV 내지 XXIX 중의 어느 하나의 방법에서, 화학식 XII의 화합물이 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 양태 XXIV 내지 XXIX 중의 어느 하나의 방법.
양태 XXXI: 화학식 XII의 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 XII가 아닌 다른 하나 이상의 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 흑색종을 갖는 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
화학식 XII
상기 화학식 XII에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 
이고;
R2에 대한 상기 화학식에서,
R6a, R6b, R6c, R6d 및 R6e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R7은 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 XXXII: 양태 XXXI의 키트에서, 하나 이상의 추가의 항암제를 추가로 포함하는, 양태 XXXI의 키트.
양태 XXXIII: 양태 XXXI의 키트에서, 상기 지침서가 상기 화합물을 추가의 항암제와 공동-투여할 것을 지시하는, 양태 XXXI의 키트.
특정 측면에서, 하기 특정한 양태들이 본원에서 제공된다:
양태 XXXIV: 화학식 XII의 화합물(여기서, 상기 화합물은 화학식 XII가 아닌 다른 하나 이상의 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
화학식 XII
상기 화학식 XII에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 
이고;
R2에 대한 상기 화학식에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5에 대한 상기 화학식들에서,
R14는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR'로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R"는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 XXXV: 양태 XXXIV의 화합물에서, R4가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XXXVI: 양태 XXXIV의 화합물에서, X가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XXXVII: 양태 XXXIV의 화합물에서, Y가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XXXVIII: 양태 XXXIV의 화합물에서, R3이 -CH2C(CH3)3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XXXIX: 양태 XXXIV의 화합물에서, R5가
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XL: 양태 XXXVIII의 화합물에서,
R1a가 수소이고;
R1b, R1c 및 R1d가 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3이 C4-C8 알킬이고;
R4가 수소이고;
R5가 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X 및 Y가 NH인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XLI: 양태 XXXIX 또는 XL의 화합물에서, R5가 
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XLII: 양태 XXXIV의 화합물에서,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XLIII: 구조식 
를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XLIV: 구조식 
를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
양태 XLV: 양태 XLII 내지 XLIV 중의 어느 하나의 화합물에서, 상기 화합물이 다른 입체이성체를 실질적으로 포함하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭인, 양태 XLII 내지 XLIV 중의 어느 하나의 화합물.
양태 XLVI: 양태 XLV의 화합물에서, 상기 화합물이 실질적으로 순수한 입체이성체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭인, 양태 XLV의 화합물.
양태 XLVII: 양태 XXXIV 내지 XLVI 중의 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
양태 XLVIII: 양태 XXXIV 내지 XLVI 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자(여기서, 상기 환자는 과다증식 질환을 갖는다)에게 투여함을 포함하는, 환자의 치료 방법.
양태 XLIX: 양태 XLVII의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 환자(여기서, 상기 환자는 과다증식 질환을 갖는다)에게 투여함을 포함하는, 환자의 치료 방법.
양태 L: 양태 XLVIII 또는 XLIX의 방법에서, 상기 과다증식 질환이 암인, 양태 XLVIII 또는 XLIX의 방법.
양태 LI: 양태 XLVIII 또는 XLIX의 방법에서, 상기 과다증식 질환의 세포가 기능성 p53을 발현시키는, 양태 XLVIII 또는 XLIX의 방법.
양태 LII: 양태 L의 방법에서, 상기 환자에게 하나 이상의 항암제를 투여함을 추가로 포함하는, 양태 L의 방법.
양태 LIII: 양태 LII의 방법에서, 상기 항암제가 화학치료제인, 양태 LII의 방법.
양태 LIV: 양태 LII의 방법에서, 상기 항암제가 방사선 요법인, 양태 LII의 방법.
양태 LV: 양태 XXXIV 내지 XLVI 중의 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자(여기서, 상기 환자는 과다증식 장애를 갖고 항암제로 치료되고 있다)에게 투여함을 포함하는, 환자의 치료 방법.
양태 LVI: 양태 LV의 방법에서, 상기 환자가 점막염, 구내염, 구강건조증, 탈모증 및 위장 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항암제 치료의 부작용을 경험하고 있는, 양태 LV의 방법.
양태 LVII: 양태 LVI의 방법에서, 상기 과다증식 질환의 세포가 기능성 p53을 발현시키는, 양태 LVI의 방법.
양태 LVIII: 양태 XXXIV 내지 XLVI 중의 어느 하나의 화합물, 및 과다증식 질환을 갖는 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
양태 LIX: 양태 LVIII의 키트에서, 상기 과다증식 질환이 암인, 양태 LVIII의 키트.
양태 LX: 양태 LIX의 키트에서, 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는, 양태 LIX의 키트.
양태 LXI: 양태 LX의 키트에서, 상기 지침서가 상기 화합물을 하나 이상의 항암제와 공동-투여할 것을 지시하는, 양태 LX의 키트.
실시예 1
화합물에 대한 분석 데이터
일반적 정보
NMR 스펙트럼은 BRUKER AVANCE 250, BRUKER AVANCE 300, BRUKER AVANCE DRX-400, 또는 BRUKER AVANCE DPX-500, 또는 유사한 기기 상에서 기록되었다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기록된 모든 NMR 화학 이동은 델타(δ) 규모에 의해 표시된다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법("LC-MS"라 표시됨) 분석은 방법 A, 방법 B 또는 방법 C를 사용하여 수행되었다.
방법 A: WATERS UPLC-SQD 장치; 이온화: 포지티브 모드 및/또는 네거티브 모드에서의 전기분무(ES+/-); 크로마토그래피 조건: 컬럼: ACQUITY BEH C18 1.7㎛ - 2.1 x 50mm; 용매: A: H2O(0.1% 포름산) B: CH3CN(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 50℃; 유속: 1㎖/분; 구배(2분): 0.8분 내에 B 5%로부터 50%까지; 1.2분: B 100%; 1.85분: B 100%; 1.95분: B 5%; 체류 시간 = tR(분).
방법 B: WATERS ZQ 장치; 이온화: 포지티브 모드 및/또는 네거티브 모드에서의 전기분무(ES+/-); 크로마토그래피 조건: 컬럼: XBridge C18 2.5㎛ - 3 x 50mm; 용매: A: H2O(0.1% 포름산) B: CH3CN(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 70℃; 유속: 0.9㎖/분; 구배(7분): 5.3분 내에 B 5%로부터 100%까지; 5.5분: B 100%; 6.3분: B 5%; 체류 시간 = tR(분).
방법 C: WATERS UPLC-SQD 장치; 이온화: 포지티브 모드 및/또는 네거티브 모드에서의 전기분무(ES+/-); 크로마토그래피 조건: 컬럼: ACQUITY BEH C18 1.7㎛ - 2.1 x 50mm; 용매: A: H2O(0.1% 포름산) B: CH3CN(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 50℃; 유속: 0.8㎖/분; 구배(2.5분): 1.8분 내에 B 5%로부터 100%까지; 2.4분: B 100%; 2.45분: B 100%; 0.05분 내에 B 100%로부터 5%까지; 체류 시간 = tR(분).
순도 분석은 하기 조건하에 1㎖/분의 유속에서 SunFireTM C18 5㎛ 4.6 x 150mm 컬럼을 사용하는 역상 HPLC를 사용하여 수행하였다: 조건 I: 85분 내에 용매 A(물 중의 0.1% TFA) 90% 및 용매 B(메탄올 중의 0.1% TFA) 10%로부터 용매 A 5% 및 용매 B 95%까지의 구배; 및 조건 II: 30분 내에 용매 A(물 중의 0.1% TFA) 80% 및 용매 B(아세토니트릴 중의 0.1% TFA) 20%로부터 용매 A 50% 및 용매 B 50%까지의 구배.
저해상도 ESI 질량 스펙트럼 분석은 Thermo-Scientific LCQ Fleet 질량 분광계 또는 유사한 기기 상에서 수행하였다.
본 실시예에서 제공되는 화합물들의 화학 명칭은 ADCLABS 버전 12.0에 의해 결정되었다.
C027 - TFA 염
C28H33 35ClF2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 532.2179, 측정치: 532.42.
C029 - TFA 염
C28H32 35ClF3N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 550.2084, 측정치: 550.33.
C031 - TFA 염
C28H33 35ClF2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 532.2179, 측정치: 532.42.
C034 - TFA 염
C28H34 35Cl2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 530.1977, 측정치: 530.50.
C035
-
TFA
염
C28H33 35ClF2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 532.2179, 측정치: 532.42.
MI-519-73 - TFA 염
C30H37 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 576.2196, 측정치: 576.58.
MI-519-74 - TFA 염
C30H37 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 576.2196, 측정치: 576.58.
MI-7102 - TFA 염
C29H35ClF2N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 546.23을 요구함, 측정치 546.58; HPLC(조건 I) tR = 50.45분 (순도 95.4%).
MI-7103 - TFA 염
C29H34Cl2F2N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 580.19를 요구함, 측정치 580.67; HPLC (조건 I) tR = 55.01분 (순도 88.1%).
MI-7104 - TFA 염
C29H34ClF3N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 564.22를 요구함, 측정치 564.58; HPLC (조건 I) tR = 51.76분 (순도 86.9%).
MI-7105 - TFA 염
; C29H35ClF2N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 546.23을 요구함, 측정치 546.58; HPLC (조건 I) tR = 49.20분 (순도 99.4%).
MI
-7106 -
TFA
염
; C29H36Cl2N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 544.21를 요구함, 측정치 544.67; HPLC (조건 I) tR = 51.41분 (순도 93.0%).
MI
-7108 -
TFA
염
; C29H35Cl2FN3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 562.20을 요구함, 측정치 562.67; HPLC (조건 I) tR = 55.08분 (순도 96.1%); HPLC (조건 II) tR = 21.44분 (순도 92.7%).
MI-7109 - TFA 염
; C26H29Cl2FN3O2 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 504.16을 요구함, 측정치 504.58; HPLC (조건 I) tR = 53.99분 (순도 94.4%).
B059 - TFA 염
; C28H31 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 546.1727, 측정치: 546.50.
MI-519-77 - TFA 염
; C29H33 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 560.1883, 측정치: 560.50.
MI-519-78 - TFA 염
; C30H35 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 574.2040, 측정치: 574.58.
MI
-519-80 -
TFA
염
; C29H35 35Cl3N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 578.1744, 측정치: 578.75.
C02701 - TFA 염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(2,3-디플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H33 35ClF2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 532.2179, 측정치: 532.50.
LC-MS: tR(분) = 0.86; [M+H]+: m/z 532; [M-H]-: m/z 530 (방법 A).
C02901 - TFA 염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5,6-디플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H32 35ClF3N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 550.2084, 측정치: 550.33.
LC-MS: tR(분) = 0.87; [M+H]+: m/z 550; [M-H]-: m/z 548 (방법 A).
C03001
-
TFA
염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H32 35Cl2F2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 566.1789, 측정치: 566.50.
LC-MS: tR(분) = 0.93; [M+H]+: m/z 566 (방법 A).
C031
-
TFA
염
LC-MS: tR(분) = 0.84; [M+H]+: m/z 532; [M-H]-: m/z 530 (방법 A).
C03401
-
TFA
염
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H34 35Cl2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 530.1977, 측정치: 530.58.
LC-MS: tR(분) = 0.84; [M+H]+: m/z 530; [M-H]-: m/z 528 (방법 A).
C03701 - TFA 염
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H33 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 548.1883, 측정치: 548.42.
LC-MS: tR(분) = 0.87; [M+H]+: m/z 548; [M-H]-: m/z 546 (방법 A).
C04801
-
TFA
염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(2,3-디플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (3-하이드록시-3-메틸-사이클로부틸)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C28H32 35ClF3N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 550.2084, 측정치: 550.42.
LC-MS: tR(분) = 0.89; [M+H]+: m/z 550; [M-H]-: m/z 548 (방법 A)
MI
-710201 -
TFA
염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(2,3-디플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C29H35ClF2N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 546.23을 요구함, 측정치 546.58; HPLC (조건 I) tR = 52.15분 (순도 98.8%).
LC-MS: tR(분) = 0.84; [M+H]+: m/z 546; [M-H]-: m/z 544 (방법 A).
MI-710401 - TFA 염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5,6-디플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C29H34ClF3N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 564.22를 요구함, 측정치 564.58; HPLC (조건 I) tR = 52.15분 (순도 98.8%).
LC-MS: tR(분) = 0.84; [M+H]+: m/z 564; [M-H]-: m/z 562 (방법 A)
MI-710501 - TFA 염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드, 트리플루오로아세테이트
; C29H34ClF3N3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 546.23을 요구함, 측정치 546.58; HPLC (조건 I) tR = 52.05분 (순도 98.8%); HPLC (조건 II) tR = 19.26분 (순도 100%).
LC-MS: tR (분) = 0.80; [M+H]+: m/z 546; [M-H]-: m/z 544 (방법 A).
MI-710601 - TFA 염
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드, 트리플루오로아세테이트
LC-MS: tR(분) = 0.82; [M+H]+: m/z 544; [M-H]-: m/z 542 (방법 A).
MI-710801
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드
LC-MS: tR(분) = 0.85; [M+H]+: m/z 562; [M-H]-: m/z 560 (방법 A).
MI
-710901 -
TFA
염
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 사이클로프로필아미드, 트리플루오로아세테이트
; C26H29Cl2FN3O2 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 504.16을 요구함, 측정치 504.58; HPLC (조건 I) tR = 58.22분 (순도 99.6%).
LC-MS: tR (분) = 0.98; [M+H]+: m/z 504; [M-H]-: m/z 502 (방법 A)
C08301 - TFA 염
; C28H32 35Cl2F2N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 566.18, 측정치: 566.50.
C08601-TFA 염
; C28H32 35ClF3N3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 550.20, 측정치: 550.35.
C09101-TFA 염
; C30H37 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 576.21, 측정치: 576.58.
C09601-TFA 염
; C28H33 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 548.18 , 측정치: 548.67.
C09701-TFA 염
; C30H37 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 576.21, 측정치: 576.67.
C11701-TFA 염
; C28H33 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 548.19, 측정치: 548.67.
C29701
-
TFA
염
; ESI-MS: C30H37Cl2FN3O3 [M+H]+에 대한 산출치 = 576.22, 측정치: 576.92.
C30201-TFA 염
; ESI-MS: C29H35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대한 산출치 = 562.20, 측정치: 562.58.
실시예 2
형광-편광 MDM2 결합 검정
MDM2 억제제의 결합 친화성은, 재조합 사람 His-태그된 MDM2 단백질(잔기 1 내지 118) 및 형광 태그된 p53-기본 펩타이드를 사용하여 최적화된 민감성 정량적 형광 편광-기반(FP-기반) 결합 검정으로 측정하였다.
형광 프로브의 디자인은 이미 보고된 고친화성 p53-기반 펩타이드유사 화합물(5-FAM-βAla-βAla-Phe-Met-Aib-pTyr-(6-C1-LTrp)-Glu-Ac3c-Leu-Asn-NH2(서열번호 1))에 기초하였다[참조: Garcia-Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000)]. 이러한 태그된 펩타이드를 PMDM6-F라 칭한다. 재조합 MDM2 단백질을 갖는 PMDM6-F의 Kd 값은 포화 곡선으로부터 측정되었다. MDM2 단백질은 Dynex 96-웰의 흑색 환저 플레이트에서 연속해서 이중 희석되었으며, PMDM6-F 펩타이드를 1 nM 농도로 가하였다. 검정은 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 소 감마 글로불린; 0.02% 아지드화나트륨, 0.01% Triton X-100)에서 수행하였으며, 편광값은 ULTRA READER(Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, N.C.)를 사용하여 인큐베이션 3시간 후 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀로 시그모이드 용량-반응 곡선(가변 기울기)에서 mP 값을 피팅함으로써 수득되었으며, 1.40 nM±0.25로 측정되었다. Kd 값은 방정식: Kd 값 = IC50 - L0/2를 사용하여 산출되었다. L0은 형광 리간드의 총 농도이고; L0/2는 형광 리간드의 총 농도를 2로 나눈 값이다. PMDM6-F는 1nM의 최종 농도에서 사용되었으므로, L0/2는 0.5nM이었다.
용량-의존적 경쟁적 결합 실험은 DMSO 중의 시험 화합물의 계열 희석액으로 수행하였다. 검정 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 소 감마 글로불린; 0.02% 아지드화나트륨, 0.01% Triton X-100) 중의 5㎕ 샘플의 시험 화합물 및 프리-인큐베이션된 MDM2 단백질(10nM) 및 PMDM6-F 펩타이드(1nM)를 Dynex 96-웰의 흑색 환저 플레이트에 가하여 125㎕의 최종 용적을 제조하였다. 각각의 검정에 대해, 대조군은 MDM2 단백질 및 PMDM6-F(0% 억제에 상당함), PMDM6-F 펩타이드 단독(100% 억제에 상당함)을 포함하였다. 편광값은 인큐베이션한 지 3시간 후 측정되었다. IC50 값, 즉 결합 펩타이드의 50%가 떨어지는 억제제 농도는 비선형의 최소 제곱 분석을 사용하여 플롯으로부터 측정되었다. 곡선 피팅은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행되었다.
대안적으로, 형광 편광값은 Microfluor 2 96-웰 흑색 환저 플레이트(Thermo Scientific)에서 Infinite M-1000 플레이트 판독기(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)를 사용하여 측정되었다. 포화 실험에서, 1nM PMDM6-F 및 증가 농도의 단백질들을 검정 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100μg/㎖ 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨(Invitrogen), + 0.01% Triton X-100 및 4% DMSO) 중에서 최종 용적 125㎕로 각각의 웰에 가하였다. 플레이트들을 혼합하고 부드럽게 진탕하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 평형을 보장하였다. 밀리편광 단위(mP)의 편광값을 485nm의 여기 파장 및 530nm의 방출 파장에서 측정하였다. 이후, 평형 해리 상수(Kd)는 Graphpad Prism 5.0 소프트웨어(Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 단백질 농도의 함수로서 시그모이드 용량-의존적 FP 증가를 피팅함으로써 산출되었다.
시험 화합물의 Ki 값은 용량-의존적 경쟁적 결합 실험에서 측정되었다. DMSO 중의 상이한 농도의 시험 화합물 5㎕, 및 검정 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5, 100μg/㎖ 소 γ-글로불린, 0.02% 아지드화나트륨, + 0.01% Triton X-100) 중에서 고정된 농도를 갖는 프리인큐베이션된 단백질/형광 프로브 복합체 120㎖의 혼합물을 검정 플레이트에 가하고 부드럽게 진탕하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 경쟁 검정에서 단백질 및 형광 프로브의 최종 농도는 각각 10nM 및 1nM이었고, 최종 DMSO 농도는 4%이다. 단백질/형광 프로브 복합체 단독을 함유하는 네가티브 대조군(0% 억제에 상당함), 및 유리 형광 프로브 단독을 함유하는 포지티브 대조군(100% 억제에 상당함)이 각각의 검정 플레이트에 포함되었다. FP 값은 상술된 바와 같이 측정되었다. IC50 값은 Graphpad Prism 5.0 소프트웨어(Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 총 화합물 농도의 함수로서 시그모이드 용량-의존적 FP 감소의 비선형 회귀 피팅에 의해 측정되었다. MDM2 단백질에 대한 시험 화합물의 Ki 값은 측정된 IC50 값, 단백질에 대한 형광 프로브의 Kd 값, 및 경쟁 검정에서의 단백질 및 형광 프로브의 농도(참조: Nikolovska-Coleska et al., Anal. Biochem. 332:261-73 (2004))를 사용하여 산출되었다.
유리 염기로서 표 2A에 기재된 화합물들은 유리 염기로서 또는 CF3CO2H(TFA) 또는 HCl 염으로서 시험되었다. 일반적으로, 화합물의 유리 염기와 염 형태(예를 들면, MI-77301(유리 염기)과 MI-77301(TFA 염) 참조) 사이에 필적하는 검정 반응이 예상된다.
결합 매질 중의 상이한 이성체들의 결합
동력학
화합물들의 새로 제조된 DMSO 저장 용액의 분취액을 FP 결합 검정 완충액에 희석시켜, 화합물 이성체화가 발생되는 수성 화합물 인큐베이션 용액을 제조하였다. 상기 인큐베이션 용액 중의 최종 화합물 농도는 25μM이었고, 5% DMSO가 존재하여 용해도를 증진시켰다. 이들 용액은 전체 실험 시간 동안 실온에서 저장되었다. 화합물 용액의 분취액 80㎕를 상이한 시점에서 검정 플레이트 중의 새로 제조된 MDM2/PMDM6-F 혼합물 20㎕와 혼합하였다. 단백질, 형광 프로브 및 DMSO의 최종 농도는 상술된 경쟁 검정에서의 것들과 동일하다. 네가티브 및 포지티브 대조군이 또한 각각의 검정 플레이트에 포함되었다. 실온에서 부드럽게 진탕하면서 15분 동안 인큐베이션한 후, mP 값을 측정하고, IC50 값을 상술된 바와 같이 결정하였다(표 2B). 측정 전에 요구되는 플레이트 제조 및 인큐베이션 시간으로 인해, 아래에 제시된 모든 IC50 값은 실제로 라벨링된 인큐베이션 시간 후 20분째에 수득된 값이라는 것에 주목해야 한다.
실시예 3
형광-편광
MDM2
결합 검정
MDM2 억제제의 결합 친화성은 재조합 사람 MDM2 단백질(잔기 5-109) 및 PMDM6-F를 사용하는 형광 편광-기반(FP-기반) 결합 검정을 사용하여 다음과 같이 임의로 측정되었다:
MDM2 단백질은 Costar 96-웰 흑색 비결합 표면 참조 3686 플레이트에서 1.8 단계로 계열 희석하였고, PMDM6-F 펩타이드는 5nM 농도로 첨가하였다. 검정은 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 소 감마 글로불린, 0.01% Triton X-100) 중에서 수행되었고, 이방성 값은 Fusion 판독기(Packard)를 사용하여 평형에서 측정되었다. 결합 리간드 분율 FSB는 하기 방정식을 사용하여 산출되었다: FSB = (Aobs -AF)/[(Ab-Aobs)Q + Aobs -AF] (ref), 여기서 Aobs= 관찰된 이방성, Ab= 모든 p53이 결합된 경우의 이방성, AF = p53이 유리된 경우의 이방성, Q= 결합된 형광 강도/유리된 형광 강도 비(참조: Biochemistry 43:16056-16066 (2004)). KD는 형광 편광에 적용된 랭뮤어 방정식(Langmuir equation)을 사용하여 1.8nM인 것으로 측정되었다.
용량-의존적 경쟁적 결합 실험은 DMSO 중의 시험 화합물의 계열 희석에 의해 수행되었다. 검정 완충액(100mM 인산칼륨, pH 7.5; 100㎍/㎖ 소 감마 글로불린; 0.01% Triton X-100) 중의 5㎕ 샘플의 시험 화합물 및 PMDM6-F 펩타이드(5 nM) 및 MDM2 단백질(6 또는 8nM)을 Costar 96-웰의 흑색 비결합 표면 참조 3686에 가하여 125㎕의 최종 용적을 제조하였다. 각각의 검정에 대해, 대조군은 MDM2 단백질 및 PMDM6-F(0% 억제에 상당함), PMDM6-F 펩타이드 단독(100% 억제에 상당함)을 포함하였다. 편광값은 평형에서 측정되었다. IC50 값, 즉 결합 펩타이드의 50%가 떨어지는 억제제 농도는 4-파라미터 로지스틱 모델(참조: Ratkowsky and Reedy, Biometrics 42(3):575-82 (1986))을 사용하는 플롯으로부터 측정되었다. 조정은 Xlfit 소프트웨어에서의 Marquardt 알고리즘을 사용하여 비선형 회귀에 의해 수득되었다(표 3).
[표 3]
실시예 4
세포 성장 검정
유사유전자형(isogenic) HCT-116 결장암 세포주는 베르트 폴겔슈타인 교수 (Prof. Bert Vogelstein (Johns Hopkins, Baltimore, MD))로부터 선사 받았으며, 10% FBS를 함유하는 맥코이 5A (McCoy's 5A) 배지에서 유지시켰다. 모든 다른 세포주는 ATCC(Manassas, VA)로부터 입수되었으며, 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에 유지되었다.
세포를 화합물과 함께 2 내지 3 x 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 평저 세포 배양 플레이트에 씨딩하고, 4일 동안 인큐베이션하였다. 증가 농도의 시험 화합물로 처리한 후 세포 성장 억제율을 WST-8(2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨 일나트륨 염(Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland)로 측정하였다. WST-8은 각각의 웰에 10%의 최종 농도로 첨가되었으며, 그 후 플레이트는 2 내지 3시간 동안 37℃에서 인큐베이션되었다. 샘플의 흡광도는 TECAN ULTRA 판독기를 사용하여 450 nm에서 측정되었다. 세포 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC50)는 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA)를 사용하여 비처리된 세포에서의 흡광도를 화합물로 처리된 세포에서의 흡광도와 비교함으로써 산출되었다. 본 검정의 결과가 표 2A 및 2C에 제시된다. 본 검정에서 사용된 조건하에서, 화학식 II의 화합물이 화학식 XII의 화합물 및 기타 이성체들로 이성체화되는 것이 가능하다(예를 들면, MI-773은 MI-77301로 이성체화되고; MI-519-64는 MI-519-6401로 이성체화됨). 각종 흑색종 세포주(참조: Fernandez, Y., et al., Cancer Res. 65:6294-6304 및 이에 인용된 참조문헌들)에서의 MI-77301에 대한 본 검정의 결과가 도 24에 제시된다.
실시예 5
세포 사멸 검정
세포 사멸 검정은 트리판 블루 염색을 사용하여 수행되었다. 세포는 지시된 화합물의 존재 및 부재 하에 처리되었다. 부유 세포 및 부착 세포 모두를 트리판 블루로 염색하였다. 블루 염색된 세포 또는 형태학적으로 건강하지 않은 세포를 사멸 세포로 등급을 매겼다. 적어도 100개의 세포가 현미경 하의 3개의 구분된 영역 각각에서 계수되었다. 도 11 및 12에 나타나 있는 바와 같이, 본원에서 제공되는 MDM2 억제제는 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 및 RS4;11 암세포에서 세포 사멸을 유도한다.
[표 2A]
[표 2B]
[표 2C]
실시예 6
웨스턴 블롯팅
웨스턴 블롯 분석을 위해, 세포를 얼음-냉각된 RIPA 완충액(20mM Tris-HCl(pH 7.5), 150mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 2.5mM 피로인산나트륨, 1mM b-글리세로포스페이트, 1mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1㎍/㎖ 류펩틴)에 용해하였다. 전체 세포 용해물 중의 단백질을 하기 항체: 항-p53(클론 DO-1), 항-MDM2(클론 SMP-14), 항-p21(클론 SX118), 항-β-액틴(클론 AC-40) 및 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH; HRP 접합됨)를 사용하여 웨스턴 블롯 분석으로 검출하였다. 도 8, 9 및 13 내지 16에 나타나 있는 바와 같이, 본원에서 제공되는 MDM2 억제제는 이러한 검정에서 활성이다.
PARP 개열은 아폽토시스의 생물화학적 마커로서 사용되었다. 아폽토시스 동안, 카스파제는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)를 개열시킨다. 토끼 항-PARP(Cell Signaling Cat # 9542)는 전장(116kD) 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 및 더 긴(89kD) PARP 개열 단편의 개열을 검출하는데 당해 실험에서 사용된다. 총 2 × 106개의 부착 세포를 MI-77301의 존재 또는 부재하에 처리하였고 37℃에서 19시간 동안 인큐베이션하였다. 세포는 0.05% 트립신-EDTA(Invitrogen)를 사용하여 수확하였고, PBS 중에서 세척하고, 프로테아제 억제제 칵테일(Roche)로 보강된 RIPA 완충액(Sigma)을 사용하여 15분 동안 얼음 위에서 용해하였다. 용해된 세포를 4℃에서 15분 동안 13000 × g에서 원심분리함으로써 정화된 세포 용해물이 수득되었다. 세포 용해물 중의 단백질을 시판중인 Bio-Rad 단백질 검정 염료를 사용하여 측정하였다. 총 25㎍의 단백질을 4-20% SDS-PAGE 겔 위에 로딩시키고, 전기영동시키고, 40V에서 3시간 동안 PVDF 멤브레인으로 이동시켰다. 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 5% 분유(Bio-Rad)를 함유하는 TBST(20mM Tris, 0.5M NaCl, 0.1% Tween-20, pH 7.5) 중에서 차단시켰다. 5% 분유를 함유하는 TBST 중에 희석된 1차 항체를 오비탈 진탕기 상에서 4℃의 냉장실에서 밤새 상기 멤브레인에 적용시켰다. 멤브레인을 TBST 중에서 세척하고, TBST 중에서 1:2000 희석된, 항-토끼 2차 항체(Immunopure 염소 항-토끼 항체, Thermo Scientific) 또는 항-마우스 항체(Pierce 염소 항-마우스 항체, Thermo Scientific)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 멤브레인을 TBST 중에서 세척하고, SuperSignal West Pico 시약(Thermo Scientific)을 사용하여 전개시켰다. HRP에 접합된 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) 항체(Santa Cruz)를 단백질을 위한 로딩 대조군으로서 사용하였다. MI-77301에 대한 웨스턴 블롯 분석이 도 25, 26 및 28에 제시된다.
실시예 7
SJSA-1 및 22Rv1 이종이식 모델을 사용한 생체내 효능 연구
SJSA-1(골육종) 종양 세포를 트립신(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCO™, Invitrogen Corp.)로 수확하고, 성장 배지를 가하고, 세포를 얼음 위에 놓았다. 세포 샘플을 트리판 블루(GIBCO™, Invitrogen Corp.)와 1:1 혼합하고, 혈구계수기 상에서 계수하여 생존 세포수/사멸 세포수를 측정하였다. 세포를 1X PBS(GIBCOTM, Invitrogen Corp.)로 1회 세척하고, PBS 중에 재현탁하였다. 마트리겔(Matrigel) 주사를 위해, PBS 중에서 세척한 후, 세포를 5㎎/㎖의 최종 마트리겔 단백질 농도를 위해 1:1 PBS 및 Matrigel(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)의 얼음-냉각 혼합물에 재현탁시켰다. SJSA-1 종양을 C.B-17 SCID 마우스에 마트리겔과 함께 0.1㎖ 중 5 x 106 세포로 접종하였다. 세포를 27 게이지 바늘을 사용하여 각각의 마우스의 옆구리 부위에 피하 주사하였다.
마우스에서 성장하는 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 이차원으로 측정하였다. 종양 용적(㎣)=(A x B2)/2 (여기서, A 및 B는 각각 종양 길이 및 폭(mm)이다). 처리 동안 종양 용적 및 체중을 주 3회 측정하였다. 처리를 멈춘 후, 종양 용적(도 17, 20, 22 및 23) 및 체중(도 18 및 21)을 적어도 주 1회 측정하였다. 종양 성장 및 독성의 추가 관찰을 위해 마우스를 추가로 60일 동안 유지시켰다. 도 22에 나타난 바와 같이, 단일 200㎎/㎏ 용량의 MI-77301(QD1 처리)은 연속적 투약 용법(QD7 처리)에 필적하는 효능을 나타낸다.
처리를 시작하기 전, 종양을, 종양에 대한 혈관 공급이 확립되는 시점에서 60 내지 140㎣ 용적으로 성장시켰다. 허용가능한 크기 범위 내의 종양을 갖는 마우스를 실험 화합물에 대해 8마리의 마우스로 구성된 처리 그룹 및 대조 그룹을 위한 10마리의 마우스로 된 그룹으로 무작위로 나누었다. 실험 화합물을 2 내지 3주 동안 1일 1회씩 경구로 투여하였다. 대조 그룹에는 비히클(10% PEG 400: 3% Cremophor: 87% PBS)이 단독으로 투여되었다. 본원에서 제공되는 화합물들의 생체내 투여를 위한 기타 적합한 비히클에는 98% PEG 200:2% 폴리소르베이트 80; 98% PEG 200:2% TPGS; 및 0.5% 폴리소르베이트 80:0.6% 메틸 셀룰로스:98.9% 물이 제한 없이 포함된다.
유사한 프로토콜을 사용하여, MI-519-6401 및 MI-77301의 항종양 활성을 마우스의 22Rv1 전립선 암 모델에서 평가하였고(도 19), MI-77301의 항종양 활성을 HCT-116 사람 직장결장 종양 모델(도 31), LNCAP 사람 전립선 종양 모델(도 32) 및 RS4;11 사람 ALL 모델(도 33)에서 평가하였다.
실시예 8
MI-519-64 및 MI-519-65의 합성
단계 1: 벤질 3-
옥소사이클로부탄카복실레이트
(2)
반응식 6A를 참조하여, BnBr을 아세토니트릴 150㎖ 중의 화합물 1 및 K2CO3의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 24시간에 걸쳐 실온에서 교반시키고, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: 벤질 3-
하이드록시
-3-
메틸사이클로부탄카복실레이트
(3 및 4)
THF 중의 MeMgCl을 -78℃에서 디에틸 에테르 중의 화합물 2의 용액에 적가하고, 혼합물을 반 시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. TLC 모니터링으로 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 수성 NH4Cl 용액을 가하여 반응물을 켄칭시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3 및 4를 수득하였다(5:1, TLC 분석에 기초).
단계 3: 벤질 3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸사이클로부탄 카복실레이트 (5 및 6)
DMF(10㎖) 중의 화합물 3 및 4의 혼합물에 이미다졸 및 TBSCl을 가하고, 생성된 혼합물을 30시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 고체를 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5 및 6을 수득하였다.
단계 4: 3-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메틸사이클로부탄카복실산
(7 및 8)
이소프로판올 중의 화합물 5 및 6의 혼합물에 Pd/C를 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 1atm 수소 하에서 교반시켰다. TLC 결과 출발 물질이 사라진 것으로 나타났으며, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 화합물 7 및 8을 수득하였다.
단계 5: 벤질-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸사이클로부틸카바메이트 (9 및 10)
아세톤 중의 화합물 7 및 8 및 Et3N의 0℃ 교반 용액에 ClCOOEt를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 물 중의 NaN3 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 추가의 20분 동안 0℃에서 교반시켰다. 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해시켰다. 벤질 알코올 및 NaHCO3를 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 모든 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 이성체 9 및 10을 5:1 비율로 수득하였다.
단계 6: 3-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메틸사이클로부탄아민
(11)
이소프로판올 중의 주요 이성체 9 및 NaHCO3의 혼합물에 Pd/C를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 1atm 수소 하에 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 용매를 제거하여 화합물 11을 수득하였다.
단계 7: 3-(3급-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-
메틸사이클로부탄아민
(12)
이소프로판올 중의 부수적 이성체 10 및 NaHCO3의 혼합물에 Pd/C를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 1atm 수소 하에 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 용매를 제거하여 화합물 12를 수득하였다.
반응식 6A
반응식 6B
단계 8:
MI
-519-64
반응식 6B를 참조하여, THF 중의 화합물 11의 용액에 화합물 13을 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 이렇게 수득된 잔류물을 CH3CN/H2O(1:1)에 용해시켰다. CAN을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. 화합물 14를 메탄올 중에 용해시키고, 물 중의 12M HCl을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 MI-519-64를 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 9:
MI
-519-65
THF 중의 화합물 12의 용액에 화합물 13을 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3CN/H2O(1:1)에 용해시켰다. CAN을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 수득하였다. 화합물 15를 메탄올 중에 용해시키고, 물 중의 12M HCl을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 MI-519-65를 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 9
MI -519-6401의 합성
반응식 7
실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된 MI-519-64(100㎎)를 자석 교반 막대가 장착된 50㎖ 환저 플라스크에 넣었다. 아세토니트릴(20㎖)을 가하여 상기 화합물을 완전히 용해시키고, 탈이온수(7 내지 10㎖)를 가하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액(약 0.5㎖)을 가하여 pH 값을 7 내지 8로 조절하였다. 이 용액을 실온에서 적어도 12시간 동안 교반시켰다. TFA(0.1㎖) 및 추가의 탈이온수 10㎖를 상기 용액에 가하고, 상기 용액을 용리액으로서 아세토니트릴 및 물을 즉시 사용하는 반-제조용 RP-HPLC에 의해 정제하여 MI-519-6401을 TFA 염으로서 수득하였다.
C28H33 35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대해 산출된 ESI-MS: 548.1883, 측정치: 548.25.
분석적 RP-HPLC 스펙트럼이 도 1 내지 3에 제시된다. 도 3을 참조하여, MI-519-6401은 31.787분에서의 RP-HPLC 피크에 상응한다.
대안적 공정에서, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된 MI-519-64(100㎎)를 자석 교반 막대가 장착된 50㎖ 환저 플라스크에 넣었다. 메탄올(20㎖)을 가하여 상기 화합물을 완전히 용해시키고, 탈이온수(10 내지 20㎖)를 가하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액(약 0.5㎖)을 가하여 pH 값을 7 내지 8로 조절하였다. 이 용액을 실온에서 적어도 12시간 동안 교반시켰다. TFA(0.1㎖) 및 추가의 탈이온수 10㎖를 상기 용액에 가하고, 상기 용액을 용리액으로서 아세토니트릴 및 물을 즉시 사용하는 반-제조용 RP-HPLC에 의해 정제하여 MI-519-6401을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 1의 C02701, C02901, C03001, C03401, C03701, C03801, C04801, C08301, C08601 및 C11701은 MI-519-6401을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 공정들을 사용하여 제조되었다.
실시예 10
MI-773의 합성
반응식 8
단계 1
메탄올(50㎖) 중의 옥신돌 1(4.19g, 25mmol)의 교반 용액에 알데히드 2(3.96g, 25mmol) 및 피페리딘(2.45㎖, 25mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 황색 침전물을 수집하고, 메탄올, 헥산 및 에틸 에테르로 연속해서 세척하고, 건조시켜 화합물 3을 수득하였다(6.25g, 81% 수율).
단계 2
톨루엔(75㎖) 중의 화합물 3(6.25g, 21mmol)의 용액에 화합물 4(5.43g, 21mmol), 화합물 5(2.15g, 21mmol) 및 4Å 분자체(4g)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=9:1 내지 5:1)로 정제하여 화합물 6을 수득하였다(8.78g, 65% 수율).
단계 3
THF 5㎖ 중의 화합물 6(965㎎, 1.5mmol) 및 아민 7(346㎎, 3mmol)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=1:1 내지 1:4)로 정제하여 화합물 8을 수득하였다(819㎎, 72% 수율).
단계 4
CH3CN(8㎖), H2O(4㎖) 및 아세톤(4㎖) 중의 화합물 8(800㎎, 1.05mmol)의 빙욕 냉각 용액에 CAN(세륨암모늄)(1.15g, 2.1mmol)을 가하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 사라졌을 때(약 5분), 100㎎의 NaHCO3 분말을 가하고, 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민=200:1:1 내지 200:10:1)로 정제하여 (2'R,3S,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(MI-773)를 수득하였다(402㎎, 68% 수율, 순도(HPLC): ＞95% (도35)). MI-773의 절대 입체화학 배열은 X-선 분석에 의해 측정되었다.
MI-773을 DCM에 용해시키고, TFA를 가하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 용매 A(물 중의 0.1% TFA) 및 용매 B(메탄올 중의 0.1% TFA)(구배: 30분 내에 45% 용매 A 및 55% 용매 B로부터 30% 용매 A 및 70% 용매 B)로 C18 역상 반-제조용 HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 MI-773을 TFA 염으로서 수득하였다. MI-773(TFA 염)에 대한 NMR:
MI-773(TFA 염)의 안정성: MI-773(TFA 염)을 물/메탄올 혼합물에 용해시켰다: 1) 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA, pH 2.1; 2) 물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TEA, pH 10.8; 또는 3) 물/메탄올 = 1:1, pH 3.9. 상기 용액을 실온에서 방치하였다. 순도는 0시간, 12시간, 24시간, 48시간 및 72시간의 시점에서 C18 역상 분석용 HPLC 컬럼을 사용하여 시험하였다. 그 결과, MI-773(피크 3에 상응함)이 동일한 분자량을 갖는 MI-77302(피크 1에 상응함), MI-77301(피크 4에 상응함) 및 또 다른 화합물(피크 2에 상응함)로 변형된 것으로 나타났다(도 6, 37 및 38). 4℃에서 저장된 동일한 시료 용액의 순도를 또한 0시간 및 36시간에서 시험하였다. 그 결과, 4℃에서 MI-773이 동등하게 서서히 변형된 것으로 나타났다.
실시예 11
MI
-77301의 합성
반응식 9
MI-773(TFA 염)을 MeOH/H20(1:1 v/v 비)에 용해시키고, 실온에서 1 내지 4일 동안 방치하였다. 상기 용액을 용리액으로서 용매 A(물 중의 0.1% TFA) 및 용매 B(메탄올 중의 0.1% TFA)(구배: 30분 내에 45% 용매 A 및 55% 용매 B로부터 30% 용매 A 및 70% 용매 B)로 C18 역상 반-제조용 HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MI-77301은 TFA 염으로서 단리되었다.
C29H35Cl2FN3O3 (M + H)+에 대해 산출된 ESI-MS는 562.20을 요구함, 측정치 562.33; [α]D 25 = -27.2°(MeOH 중 c = 0.005g/㎖); 순도(HPLC): > 95% (도 36 참조).
대안적 공정에서, MI-773(77㎎)을 15㎖ MeOH/H2O(v/v = 1:1)에 용해시켰다. 3일 후, 형성된 침상 결정을 수집하고, 차가운 MeOH/H2O(v/v = 1:1)로 세척하고, 진공 건조시켜, MI-77301을 유리 아민으로서 수득하였다(20㎎; HPCL에 의해 측정된 순도 > 95%).
MI-77301의 절대 입체화학 배열은 X-선 분석에 의해 측정되었다.
MI-77301(TFA 염)의 안정성: MI-77301(TFA 염)을 물/메탄올 혼합물(물/메탄올 = 1:1 + 0.1% TFA)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 방치하였다. 순도를 0시간, 12시간, 48시간 및 72시간의 시점에서 C18 역상 분석용 HPLC 컬럼을 사용하여 시험하였다. 그 결과, MI-77301(피크 4에 상응함)이 동일한 분자량을 갖는 MI-77302(피크 1에 상응함) 및 2개의 기타 화합물(피크 2 및 3에 상응함)로 서서히 변형된 것으로 나타났다(도 7). MI-77302의 절대 입체화학은 X-선 분석에 의해 측정되었다.
실시예 1의 MI-710201, MI-710401, MI-710501, MI-710601, MI-710801 및 MI-710901은 MI-77301을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 공정들을 사용하여 제조되었다.
MI-77301(상단), MI-773(중간) 및 MI-77302(하단)의 13C CPMAS NMR 분광학(400 MHz)이 도 34에 제시된다. 화학 이동 차이는 카보닐 영역(170 내지 185ppm)에서 관찰된다.
대안적 공정에서, MI-77301은 반응식 9A에 기술된 바와 같이 제조되었다.
반응식 9A
실시예 12
(2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드; 및
(2'R,3S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드의 합성
(5S,6R)-5,6-디페닐모르폴린-2-온은 문헌[참조: J. Org. Chem. 2005, 70, 6653]에 따라 제조되었다. 융점: 139℃(코플러(Kofler)); LC-MS: tR(분) = 0.96; [M+H]+: m/z 254 (방법 C).
(3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6'-네오펜틸-3',4'-디페닐 3',4',8',8a'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1',2(6'H)-디온
아르곤하에 톨루엔 중의 (E)-6-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로벤질리덴)인돌린-2-온 496㎎(1.61mmol)의 현탁액에 (5S,6R)-5,6-디페닐모르폴린-2-온 408㎎(1.61mmol) 및 3,3-디메틸-부티르알데히드 213㎕(1.61mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하였고, 이때 이것을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 70g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 90/10 v/v; 유속: 50㎖/분)로 정제하였다. (3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6'-네오펜틸-3',4'-디페닐 3',4',8',8a'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1',2(6'H)-디온 0.58g을 무정형 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR(분) = 1.81; [M+H]+: m/z 643;[M-H]-: m/z 641 (WATERS UPLC-SQD 장치; 이온화: 포지티브 모드 및/또는 네거티브 모드에서의 전기분무(ES+/-); 크로마토그래피 조건: 컬럼: ACQUITY BEH C18 1.7㎛ - 2.1 x 50mm; 용매: A: H2O(0.1% 포름산) B: CH3CN(0.1% 포름산); 컬럼 온도: 50℃; 유속: 0.8㎖/분; 구배(2.5분): 1.8분 내에 5%로부터 100% B; 2.4분: 100% B; 2.45분: 100% B; 0.05분 내에 100%로부터 5% B; 체류 시간 = tR(분); 본원에서 "방법 C"라고 칭함);
(2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-((1S,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3' 피롤리딘]-5'-카복스아미드
아르곤하에 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 112㎎(0.97mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란 8㎖ 중의 (3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-클로로-8'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6'-네오펜틸-3',4'-디페닐 3',4',8',8a'-테트라하이드로스피로[인돌린-3,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1',2(6'H)-디온 0.57g(0.89mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 가열하였고, 이때 트리에틸아민 136㎕(0.97mmol)를 가하고, 가열을 계속하였다.
24시간 후, 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 13.6㎎(0.12mmol) 및 테트라하이드로푸란 2.5㎖를 가하였다. 41시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 20㎖ 및 물 6㎖의 혼합물로 희석하고, 경사분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 6㎖로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 70g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50/50 v/v에 이어 40/60 v/v; 유속: 50㎖/분)로 정제하였다. (2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-((1S,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3' 피롤리딘]-5'-카복스아미드 0.55g을 백색 머랭으로서 수득하였다. 융점: 190℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 1.56; [M+H]+: m/z 758; [M-H]-: m/z 756 (방법 C);
(2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시-사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드
에탄올 10㎖ 중의 (2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-((1S,2R)-2-하이드록시-1,2-디페닐에틸)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드 542㎎(0.71mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 질산암모늄세륨 989㎎(1.79mmol)을 스패튤러를 통해 15분 내에 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 이때 이것을 톨루엔 4㎖, 에탄올 2㎖, 포화 염수 5㎖ 및 에틸 아세테이트 3㎖로 처리하고, 경사분리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 2x5㎖로 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 5% 탄산나트륨 3㎖로 세척하였다. 경사분리 후, 수성 상을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 10㎖로 다시 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 11% 이황화나트륨 2㎖ 및 포화 염수 2㎖로 연속해서 세척하였다. 이후, 이것을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물 222㎎을 40g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄/아세톤 75/25 v/v에 이어 65/35 v/v; 유속: 30㎖/분)로 정제하였다. 회백색 머랭 0.183g을 수득하고, 디이소프로필 옥사이드에 2회 흡수시키고, 25℃에서 감압하에 건조시켰다. (2'S,3R,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시-사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드 157㎎을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. 융점: 176℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 1.13(91%) 및 1.03(9%); [M+H]+: m/z 562; [M-H]-: m/z 560 (방법 C);
(2'R,3S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시-사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3'-피롤리딘]-5'-카복스아미드
상기 조악한 화합물의 잔량(206㎎)을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고 교반시키고, 빙초산 41㎕(0.07mmol)로 처리하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였고, 이때 이것을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 이것을 포화 탄산수소나트륨 5㎖ 및 물 3㎖로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 30g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄/아세톤 75/25 v/v; 유속: 20㎖/분)로 정제하였다. 단리된 생성물을 디이소프로필 옥사이드에 2회 흡수시켰다. 상기 고체를 여과하고, 25℃에서 감압하에 건조시켰다. (2'R,3S,4'R,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌린-3,3' 피롤리딘]-5'-카복스아미드 106㎎을 분홍빛을 띠는 무정형 고체로서 수득하였다. 융점: 193℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 1.03; [M+H]+: m/z 562; [M-H]-: m/z 560 (방법 C);
실시예 13
(2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-아세틸-6-
클로로
-4'-(3-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-
디하이드로
-
스피로
[인돌-3,3'-
피롤리딘
]-5'-카
복실
산 (트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-아미드의 합성
아세트산 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-디아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카보닐]-아미노}-사이클로헥실 에스테르
아르곤하에 피리딘 5.0㎖ 중의 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드 281㎎(0.50mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 178㎕(2.50mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰고, 이때 이것을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 50g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 98/2 v/v; 유속: 40㎖/분)로 정제한 다음, 30g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄/메탄올 98/2 v/v; 유속: 20㎖/분)로 2차 정제하였다. 아세트산 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-디아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카보닐]-아미노}-사이클로헥실 에스테르 123㎎을 백색 분말로서 수득하였다. LC-MS: tR(분) = 1.19; [M+H]+: m/z 688; [M-H]-: m/z 686 (방법 A).
(2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드
아르곤하에 메탄올 10.0㎖ 중의 아세트산 4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-디아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카보닐]-아미노}-사이클로헥실 에스테르 117㎎(0.17mmol)의 용액에 탄산칼륨 포화 용액 10㎖(81mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰고, 이때 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류하는 수성 상을 디클로로메탄 20㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수 20㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. (2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드 92㎎을 백색 분말로서 수득하였다. 융점: 220℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 0.97; [M+H]+: m/z 604; [M-H]-: m/z 602 (방법 A);
실시예 14
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드의 합성
(2'R,3'S,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-1'-((1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드
테트라하이드로푸란 12.0㎖ 중의 4-아미노메틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드 0.28g(1.71mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.46㎖(3.26mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 
1g(1.55mmol)을 스패튤러를 통해 점진적으로 가한 다음, 테트라하이드로푸란 2㎖를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2.5일 동안 교반시켰고, 이때 이것을 물 10㎖ 및 에틸 아세테이트 15㎖로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 70g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올 98/2 v/v; 유속: 50㎖/분)로 정제하였다. (2'R,3'S,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-1'-((1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드 0.40g을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR(분) = 1.16; [M+H]+: m/z 772; [M-H]-: m/z 770 (방법 A);
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드
3구 50㎖ 플라스크에 (2'R,3'S,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-1'-((1R,2S)-2-하이드록시-1,2-디페닐-에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드 0.70g(0.91mmol), 아세토니트릴 7.0㎖, 증류수 3.5㎖ 및 아세톤 3.5㎖를 연속적으로 도입하였다. 수득된 혼합물을 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 질산암모늄세륨 0.99g(1.81mmol)을 소량의 분획으로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰고, 이때 탄산수소나트륨 89㎎(1.06mmol)을 가하고, 교반을 5분 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 60㎖로 희석하고, 경사분리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 20㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 30g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄; 유속: 30㎖/분)로 정제한 다음, 15g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15-40㎛ 실리카겔; 용리 용매: 디클로로메탄/메탄올/28% 암모니아 97/2/1 v/v/v; 유속: 30㎖/분)로 2차 정제하였다. (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실메틸)-아미드 87㎎을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 192℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 0.84; [M+H]+: m/z 576; [M-H]-: m/z 574 (방법 A);
실시예 15
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-1'-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-
하이드록시
-
사이클로헥실
)-아미드의 합성
아르곤하에 아세토니트릴 18.0㎖ 중의 (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드 0.50g(0.89mmol)의 현탁액에 물 중의 36.5% 포름알데히드 용액 0.89㎖(0.97mmol)에 이어, 시안화수소화붕소나트륨 65㎎(0.98mmol)을 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 이때 이것을 에틸 아세테이트 50㎖에 부었다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 후자의 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 상기 잔류물(0.52g)을 Kromasil C18 컬럼(1100g 배치 4680, 10㎛, 7.65 x 35cm) 상에서 키랄 HPLC 크로마토그래피(용리 용매: 아세토니트릴/물 40/60 v/v + 0.1% 트리플루오로아세트산; 유속: 250㎖/분)로 정제하였다. 수집된 용액을 탄산수소나트륨으로 pH 8까지 처리한 다음, 에틸 아세테이트 200㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물 100㎖로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시켰다. 이후, 상기 잔류물을 감압하에 16시간 동안 데시케이터에서 건조시켰다. (2'S,3'R,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2'-(2,2-디메틸-프로필)-1'-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아미드 0.17g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 188℃(코플러); LC-MS: tR(분) = 0.85-0.97 (이성체들의 혼합물); [M+H]+: m/z 576; [M-H]-: m/z 574 (방법 A);
유사한 방법을 사용하여 C29701 및 C30201을 제조하였다.
실시예 16
이성체화
연구
일반적 정보
수분 및/또는 공기에 민감한 성분들을 포함하는 실험은 질소 분위기하에 오븐-건조된 유리제품에서 수행하였다. 시판 용매 및 시약들은 다음을 제외하고는 추가로 정제하지 않고 사용되었다: THF는 나트륨 와이어로부터 새로 증류되었다.
플래쉬 크로마토그래피는 티엠 케미칼스(TM chemicals)로부터의 실리카겔(타입 H)을 사용하여 수행되었다. 컬럼은 통상적으로 슬러리로서 포장되고 사용 전에 헥산으로 평형화되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 Merck 60 F254로 프리코팅된 실리카겔 플레이트(0.2mm 두께)를 사용하여 수행되었다. 용리를 수행하고, 플레이트를 UV 방사선을 사용하여 가시화하였다. 과망간산칼륨의 염기성 용액 또는 포스포몰리브덴산의 산성 용액으로 염색한 후, 열선총으로 가열함으로써 추가의 가시화가 가능하였다.
화합물들은 Waters Delta 600 기기 상에서 용리액으로서 용매 A(물, 0.1% TFA) 및 용매 B(CH3CN, 0.1% TFA 또는 MeOH, 0.1% TFA)를 10㎖/분의 유속으로 사용하는 Waters Sunfire C18 역상 반제조용 HPLC 컬럼(19mm × 150mm)을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 분석용 역상 HPLC는 Waters 2795 Separation module을 사용하여 수행되었다.
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 및 탄소 핵 자기 공명(13C NMR) 분광학은 Bruker Advance 300 NMR 분광계를 사용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼의 화학 이동은 백만분율(ppm) 단위의 δ로서 SiMe4(δ 0.0)로부터의 다운필드 또는 클로로포름-d(δ = 7.26, 단일선), 메탄올-d4(δ = 3.31, 오중선) 및 DMSO-d6(δ = 2.50, 오중선)의 신호에 대해 기록된다. 다중도는 다음과 같이 제공되었다: s(단일선); d(이중선); t(삼중선); q(사중선); dd(이중선의 이중선); ddd(이중선의 이중선의 이중선); dt(삼중선의 이중선); m(다중선) 등. 주어진 공명에 대한 양성자의 수는 nH로 표시된다. 결합 상수는 Hz 단위의 J 값으로서 기록된다. 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼(13C NMR)은 백만분율(ppm) 단위의 δ로서 SiMe4(δ 0.0)로부터의 다운필드 또는 클로로포름-d(δ = 77.23, 삼중선), MeOH-d4(δ = 49.20, 칠중선) 및 DMSO-d6(δ = 39.52, 칠중선)의 신호에 대해 기록된다.
저해상도 ESI 질량 스펙트럼 분석은 Thermo-Scientific LCQ Fleet 질량 분광계 상에서 수행되었다.
화합물 1 내지 10은 종래에 기술된 방법들(참조: Ding, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005); Ding, K. et al., J. Med. Chem. 49:3432-3435 (2006); Yu, S. et al., J. Med. Chem. 52:7970-7973 (2009); Shangary, S., Proc. Natl. Acad. Sci. 105:3933-3938 (2008); US 7,759,383)을 사용하여 반응식 10 및 표 4에 따라 이성체들의 혼합물로서 제조되었다. 이성체 A는 대부분의 경우 CAN 산화 이후에 주요 이성체로서 확인되었다. 본 출원인들은 CAN 산화로부터 수득된 이성체들의 혼합물을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키고 상기 반응 혼합물을 다양한 조건하에 소정 기간 동안 숙성시키면 이성체 B를 주요 이성체로서 갖는 이성체들의 혼합물이 제공된다는 것을 발견하였다. 몇몇 경우, 이성체 C 및 D는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 단리되었다. 마찬가지로, 화합물 11 및 12는 반응식 11 및 표 5에 따라 제조되었다.
본 연구에서 사용된 이성체화 공정은 다음과 같았다: CAN 산화로부터 수득된 생성물 약 30㎎(플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 예비-정제됨)을 자기 교반 막대가 장착된 환저 플라스크에 넣었다. 아세토니트릴(2.4㎖)을 가하여 상기 생성물을 용해시켰다. 상기 아세토니트릴 용액에 물(2.0㎖) 및 0.5㎖ NaHCO3 (포화) 용액을 가하여 pH 약 8을 제공하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 교반시켰다. 이성체들의 비율은 분석용 HPLC를 사용하여 측정되었다. 추가의 정제는 이동 상으로서 MeOH(0.1% TFA) 및 물(0.1% TFA)을 사용하여 반-제조용 또는 제조용 역상 HPLC 상에서 수행되었다.
이성체 A의 이성체 B로의 이성체화는 또한 산성 조건, 예를 들면 MeCN-H2O, CF3CO2H (pH <1), 실온, 3일; 에틸 아세테이트, 아세트산, 60℃, 3시간, 또는 중성 조건, 예를 들면 MeOH 또는 MeOH-H2O 하에서 수행될 수 있다.
반응식 10
[표 4]
a 산화 후의 수율; b 비는 HPLC 분석에 의해 측정되었다; c HPLC 분리 후의 수율; d 산화 생성물을 MeOH 중에서 2시간 동안 방치시킨 후 HPLC 분석에 의해 측정된 비; e 화합물 10 이성체 A 및 화합물 10 이성체 B는 표 2A에서 각각 MI-219 및 MI-21901이라 칭한다.
반응식 11
[표 5]
a 산화 후의 수율; b 비는 HPLC 분석에 의해 측정되었다; c 가수분해 수율; d 순수한 화합물 12-이성체 A로부터 출발함.
분석 데이터
화합물 1 - 이성체 A (TFA 염): ESI: C25H30 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 474.17, 측정치: 474.50.
화합물 1 - 이성체 B (TFA 염): ESI: C25H30 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 474.17, 측정치: 474.68.
화합물 1 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C25H30 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 474.17, 측정치: 474.50.
화합물 2 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C24H28 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 460.16, 측정치: 460.52.
화합물 2 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C24H28 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 460.16, 측정치: 460.48.
화합물 2 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C24H28 35Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 460.16, 측정치: 460.50.
화합물 3 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 492.44.
화합물 3 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 492.46.
화합물 3 - 이성체 C (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 494.20.
화합물 3 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 492.28.
화합물 4 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.92.
화합물 4 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.25.
화합물 4 - 이성체 C (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.52.
화합물 4 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.38.
화합물 5 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.92.
화합물 5 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.42;
화합물 5 - 이성체 C (TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.42.
화합물 5 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.40.
화합물 6 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C29H36 35Cl2FN4O3 [M+H]+에 대한 산출치= 577.21, 측정치: 577.48.
화합물 6 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C29H36 35Cl2FN4O3 [M+H]+에 대한 산출치= 577.21, 측정치: 577.48.
화합물 7 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C23H25 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 464.13, 측정치: 464.60.
화합물 7 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C23H25 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 464.13, 측정치: 464.42.
화합물 8 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 492.50.
화합물 8 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C25H29 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 492.16, 측정치: 492.62.
화합물 9 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.46.
화합물 9 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.46.
화합물 9 - 이성체 C (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.58.
화합물 9 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C24H27 35Cl2FN3O2 [M+H]+에 대한 산출치= 478.15, 측정치: 478.56.
화합물 10 - 이성체 A (TFA 염) (MI-219-TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.75; HPLC 순도 = 82%.
화합물 10 - 이성체 B, (TFA 염) (MI-21901 - TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.38; HPLC 순도 = 95%.
화합물 10 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C27H33 35Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 552.18, 측정치: 552.40.
화합물 11 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C25H28 35Cl2FN2O3 [M+H]+에 대한 산출치= 493.15, 측정치: 493.44.
화합물 11 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C25H28 35Cl2FN2O3 [M+H]+에 대한 산출치= 493.15, 측정치: 493.44.
화합물 12 - 이성체 A (TFA 염):
ESI: C23H24 35Cl2FN2O3 [M+H]+에 대한 산출치= 465.11, 측정치: 465.42.
화합물 12 - 이성체 B (TFA 염):
ESI: C23H24 35Cl2FN2O3 [M+H]+에 대한 산출치= 465.11, 측정치: 465.38.
화합물 12 - 이성체 D (TFA 염):
ESI: C23H24 35Cl2FN2O3 [M+H]+에 대한 산출치= 465.11, 측정치: 465.54.
실시예 17
CB061-이성체 B (TFA 염)의 합성
반응식 12
CB061을 실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 반응식 12에 따라 제조하여, 산화 후의 A:B:(C+D) 이성체 비 15:67:18, 이성체화 후의 A:B:(C+D) 이성체 비 2:74:24, 및 크로마토그래피 후의 실질적으로 순수한 CB061-이성체 B(TFA 염)를 수득하였다(도 30).
CB061-이성체 B (TFA 염)에 대한 분석 데이터:
ESI: C29H35Cl2FN3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 562.20, 측정치: 562.36. CB061 - 이성체 B의 절대 입체화학은 단일 결정 X-선 결정학에 의해 측정되었다.
실시예 18
CB087 - 이성체 B (TFA 염)의 합성
반응식 13
CB087을 실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 반응식 13에 따라 제조하여, 산화 후의 (A+C+D):B 이성체 비 65:35, 이성체화 후의 (A+C+D):B 이성체 비 18:82(TFA의 존재하에 아세토니트릴-물 중에서), 및 크로마토그래피 후의 실질적으로 순수한 CB087-이성체 B(TFA 염)를 수득하였다. 본 연구에서, 중간체 A는 1H NMR 분석에 기초하여 이성체들의 85:15 혼합물로서 단리되었다. 이 혼합물은 산화 단계에서 사용되었다. 주요 이성체는 1H NMR 및 ESI에 의해 확인되었다. 또한, 실온에서 3일 후 pH 8에서 MeOH 또는 MeOH-물 중에 이성체화가 거의 관찰되지 않았다.
화합물 A 주요 이성체에 대한 분석 데이터:
ESI: C44H41Cl2FN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 764.25, 측정치: 764.26.
CB087-이성체 B (TFA 염)에 대한 분석 데이터:
ESI: C30H29Cl2FN3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 568.16, 측정치: 568.54.
실시예 19
CB083 - 이성체 B (TFA 염)의 합성
반응식 14
CB083을 실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 반응식 14에 따라 제조하여, 산화 후의 (A+C+D):B 이성체 비 41:59, 이성체화 후의 (A+C+D):B 이성체 비 10:90(TFA의 존재하에 아세토니트릴-물 중에서), 및 크로마토그래피 후의 실질적으로 순수한 CB083-이성체 B(TFA 염)를 수득하였다. 본 연구에서, 중간체 A는 이성체들의 84:16 혼합물로서 단리되었고, 주요 이성체가 산화 단계에서 사용되었다. 또한, 실온에서 3일 후 pH 8에서 MeOH 또는 MeOH-물 중에 이성체화가 거의 관찰되지 않았다.
화합물 A 주요 이성체에 대한 분석 데이터:
ESI: C45H45ClN3O4 [M+H]+에 대한 산출치= 726.31, 측정치: 726.44.
CB083-이성체 B (TFA 염)에 대한 분석 데이터:
ESI: C31H33ClN3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 530.22, 측정치: 530.40.
실시예 20
CB084 - 이성체 B (TFA 염)의 합성
CB084를 실시예 16에 기술된 방법을 사용하여 반응식 15에 따라 제조하여, 산화 후의 A:B:(C+D) 이성체 비 97:1:2, 3일 후 TFA의 존재하에 아세토니트릴-물 중에서 이성체화시킨 후의 A:B:(C+D) 이성체 비 46:52:2, 3일 후 pH 8에서 아세토니트릴-물 중에서 이성체화시킨 후의 A:B:(C+D) 이성체 비 9:49:42, 및 크로마토그래피 후 실질적으로 순수한 CB084-이성체 B(TFA 염)를 수득하였다.
CB084-이성체 A (유리 아민)에 대한 분석 데이터:
ESI: C30H39 35ClN3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 524.27, 측정치: 524.55.
반응식 15
CB084-이성체 B (TFA 염)에 대한 분석 데이터:
ESI: C30H39 35ClN3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 524.27, 측정치: 524.44.
실시예 21
C144의 합성
반응식 16
C144는 상술된 방법을 사용하여 제조되었다. C144의 절대 입체화학은 단일 결정 X-선 결정학에 의해 측정되었다.
C144에 대한 분석 데이터:
ESI: C44H46N3O3 [M+H]+에 대한 산출치= 664.35, 측정치: 664.36.
실시예 22
MI-77301의 세포 활성
각종 종양 세포주에서의 MI-773001의 활성이 표 6에 제시된다. 세포독성 농도는 세포독성 지수에 상응하는 세포 사멸이 관찰되는 첫번째 농도이다. 세포독성은 CCF-STTG1의 경우 192시간을 제외하고 96시간에서 블루 트리판 배제(blue trypan exclusion)에 의해 정량화되었다(중간 20 내지 50% 세포 사멸 및 높음 > 50% 세포 사멸). 항-증식 IC50은 ATP 검정에 의해 측정되었다.
[표 6]
실시예 23
22Rv1 세포주에 대한 세포 성장 억제 및 세포독성 효과
MI-519-6401 및 MI-77301을 전립선암 세포주 22Rv1(The DSMZ - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, reference DSMZ ACC438)에 대한 이들의 세포 성장 억제 및 세포독성 효과에 대해 평가하였다. 성장 억제 검정을 위해, 세포를 MI-519-6401 또는 MI-77301의 존재하에 96-웰 포맷에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 접종 조건은 상기 검정 포맷에서 유의한 세포 성장을 제공하도록 조정되었다. 성장 억제 검정은 Celltiter-Glo 발광 키트(Promega)를 사용하여 수행되었다. IC50 값(성장 억제율이 시험 화합물의 최대 억제 효과의 절반에 대등하는 때의 농도)을 산출하였고, 상기 화합물 둘다에 대해 상기 전립선 암 세포주에서 100nM 내지 500nM 범위였다.
세포 독성 검정을 위해, 세포를 MI-519-6401 또는 MI-77301과 함께 6-웰 포맷에서 96시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 접종 조건은 상기 검정 포맷에서 유의한 세포 성장을 제공하도록 조정되었다. 세포독성 효과는 트리판 블루 염색을 사용하여 측정되었다. 부유 및 부착 세포 둘다를 트리판 블루로 염색하였다. 정량화는 생존 세포의 세포 농도와 비율 둘다를 측정하는 Vi-CELL® 세포 생존력 분석기(Beckmann-Coulter)에 의해 수행되었다. 상기 화합물들 둘다에 대해 IC90 농도(성장 억제율이 시험 화합물의 최대 억제 효과의 90%에 대등하는 때의 농도)에 근접한 농도에서, 생존 세포의 비율은 처리되지 않은 세포에 비해 현저하게 감소하였고, 22Rv1 세포주에서 최대 50 내지 70%였다.
실시예 24
아폽토시스 검정
아폽토시스는 아넥신(Annexin)-V-FLUOS/프로피듐 요오다이드 염색 키트(Roche Applied Science)를 사용하여 제조업자의 지시의 변형에 의해 측정되었다. 초기 스테이지 아폽토시스 세포는 혈장막의 내부로부터 외부 표면으로 포스파티딜세린의 전좌를 나타내고, 이것을 아넥신 V 플루오레세인 염색에 의해 검출할 수 있다. 프로피듐 요오다이드(PI) 염색은 후기 스테이지 아폽토시스 세포 또는 괴사 세포를 측정한다. 총 0.25×106개의 세포를 6-웰 조직 배양물에 밤새 평판배양하였다. 다음 날, 부착 세포를 MI-77301의 존재 또는 부재하에 처리하고, 37℃에서 2.5일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.05% 트립신-EDTA(Invitrogen)를 사용하여 부유 및 부착 세포 군집을 풀링함으로써 수확하고, PBS로 세척하였다. 이어서, 세포를 암실에서 10분 동안 실온에서 인큐베이션 완충액 중의 아넥신-V-FLUOS 및 PI로 염색하였다. 염색을 위해 (지시 매뉴얼에 언급된 각각 2㎕ 대신에) 각각 0.5㎕의 아넥신-V-FLUOS 및 PI를 사용함으로써 변형을 수행하였다. 이들 변형은 당해 검정에서 특히 플루오레세인의 배경 잡음을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 세포를 수득하고 유세포 분석기에서 분석하였다. 아넥신 V+/PI- 세포를 초기 아폽토시스 세포로서, 그리고 아넥신 V+/PI+ 세포를 후기 아폽토시스 세포로서 스코어링하였다. 본 검정 결과가 도 27에 제시된다.
실시예 25
마우스의 SK-Mel-103 이종이식 모델에서의 생체내 효능
약물 제조
MI-77301을 목적하는 농도에서 10% PEG400(폴리에틸렌 글리콜, 분자량 400, Sigma # P3265) 3% Cremophor EL(Sigma # C5135) 및 87% 1X PBS(GIBCO™, Invitrogen Corp.)에 용해시켰다(날마다 새로 제조하고 1시간 이내에 경구 투여됨). 상기 약물 용액의 pH를 사용 전에 검사하고, PO(경구 위관영양) 투여의 경우 pH 3.0 내지 9.0, 그리고 IV(정맥내) 투여의 경우 pH 4.5 내지 9.0이 요구되었다. 용액의 pH는 필요한 경우 0.5N NaOH로 조절하였다.
세포 배양
사람 흑색종 세포 SK-MEL-103을 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보강된 HyQ® RPMI-1640 배지(2.05mM L-글루타민, 0.1μM 멸균 여과된 Hyclone®, QB Perbio를 함유함) 중에서 37℃, 95% 공기, 5% 이산화탄소에서 유지시키고, 주 2회 통과시켰다.
이종이식 종양 세포 주입
이종이식을 위한 종양 세포를 트립신(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCO™, Invitrogen Corp.)로 수확하고, 성장 배지를 가하고, 세포를 얼음 위에 놓았다. 세포 샘플을 트리판 블루(GIBCO™, Invitrogen Corp.)와 1:1 혼합하고, 혈구계수기 상에서 계수하여 생존 세포수/사멸 세포수를 측정하였다. 세포를 1X PBS(GIBCOTM, Invitrogen Corp.)로 1회 세척하고, PBS 중에 재현탁하였다. 0.1㎖ 중의 세포를 27게이지 바늘을 사용하여 각각의 마우스의 옆구리 부위에 피하(s.c.) 주사하였다. 마트리겔 주사를 위해, PBS 중에서 세척한 후, 세포를 5㎎/㎖의 최종 마트리겔 단백질 농도를 위해 1:1 PBS 및 Matrigel(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)의 얼음-냉각 혼합물에 재현탁시켰다. SK-MEL-103 종양을 SCID 마우스(UM 교배 균주:236 C.B-17 SCID, 찰스 리버)에 마트리겔과 함께 0.1㎖ 중 5 x 106 세포로 접종하였다. 처리는 종양 주사 후 4 내지 5일째에 개시하였다.
이종이식 종양 성장 및 체중 모니터링
마우스에서 성장하는 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 이차원으로 측정하였다. 종양 용적(㎣)=(A x B2)/2 (여기서, A 및 B는 각각 종양 길이 및 폭(mm)이다). 처리 동안 종양 용적 및 체중을 주 3회 측정하였다. 처리를 멈춘 후, 종양 용적 및 체중을 적어도 주 1회 측정하고, 종양 성장 및 독성의 추가 관찰을 위해 마우스를 추가로 60일 동안 유지시켰다.
독성 및 종말점의 평가
종양은 동물의 총 체중의 10%를 초과하지 않았다. 동물이 2가지 이상의 종양을 갖는 경우, 모든 종양의 총 중량은 동물의 총 체중의 10%를 초과하지 않았다. 실험 기간의 종결시 또는 종양 크기가 총 체중의 10%에 도달했을 때, 동물을 안락사시켰다. 심각한 이환율 또는 체중의 20%를 초과하는 체중 손실을 나타낸 동물들을 안락사시켰다.
본 검정에서 100㎎/㎏ PO에서의 MI-77301의 효능이 도 29에 제시된다.
본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물을 충분히 기술하였으므로, 당업자라면 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물 또는 이의 임의의 양태의 범위에 영향을 끼치지 않으면서 조건, 제형화 및 기타 변수들의 다양하고 동등한 범위 내에서 동일한 것들이 수행될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 이의 전문이 본원에 참조로 완전히 인용된다.
<110> The Regents of the University of Michigan
Ascenta Licensing Corporation
Sanofi
<120> Spiro-Oxindole MDM2 Antagonists
<130> UM-31692/WO-1/ORD
<150> US 61/413,094
<151> 2010-11-12
<150> US 61/451,968
<151> 2011-03-11
<150> US 61/451,958
<151> 2011-03-11
<150> US 61/470,992
<151> 2011-04-01
<160> 1
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> The residue at this position is linked to 5-Carboxyfluorescein
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(2)
<223> The residues at these positions are beta-alanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> The residue at this position is alpha-aminoisobutyric acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> The residue at this position is phosphotyrosine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> The residue at this position is 6-C1-LTrp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> The residue at this position is 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> The residue at this position is linked to NH2
<400> 1
Ala Ala Phe Met Xaa Tyr Trp Glu Xaa Leu Asn
1 5 10
Claims (67)
- 구조식을 갖고 동일 화합물의 25% 미만의 다른 입체이성체를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 동일 화합물의 5% 미만의 다른 입체이성체를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 상기 화합물이 순수한 입체이성체인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 과다증식 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 과다증식 질환이 암인, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모막암종, 유방암, 망막모세포종, 위 암종, 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병인, 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 암이 지방육종 및 흑색종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암을 갖는 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
- 제9항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 폐암, 육종, 결장암, 전립선암, 융모막암종, 유방암, 망막모세포종, 위 암종, 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키트.
- 제9항에 있어서, 상기 암이 급성 골수성 백혈병인, 키트.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는, 키트.
- 제9항에 있어서, 상기 지침서가 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물을 상기 하나 이상의 항암제와 함께 공동-투여할 것을 지시하는, 키트.
- 제9항에 있어서, 상기 지침서가 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 맥동성 용량(pulsatile dose) 투여할 것을 지시하는, 키트.
- 제1항의 화합물의 제조방법으로서,
상기 방법은
1) 구조식을 갖는 화합물을 실온에서 1:1 v/v 비율의 메탄올/물 중에서 이성체화시켜 구조식
을 갖는 화합물을 수득하고,
2) 구조식을 갖고 동일 화합물의 25% 미만의 다른 입체이성체를 포함하는 화합물을 단리시킴을 포함하는, 방법.
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