TWI535723B - 螺-吲哚酮mdm2拮抗劑 - Google Patents
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Description
本文係提供藥物化學領域中之化合物、組成物和方法。文中所提供之化合物和組成物係關於用作為p53和MDM2間交互作用之促效劑的螺-吲哚酮,及其作為治療癌症和其他疾病之治療劑的用途。
侵略性癌細胞表型為各種遺傳和後生變化之結果,導致細胞間訊號傳遞路徑調控異常(Ponder,Nature 411:336(2001))。癌細胞典型地無法執行凋亡程式,且因正常細胞凋亡機制之缺陷所造成的缺乏適當細胞凋亡,被視為癌症之標記(Lowe等人,Carcinogenesis 21:485(2000))。因正常細胞凋亡機制之缺陷使癌細胞無法執行細胞凋亡程式通常係與對化療、放射線或免疫治療引起的細胞凋亡之阻抗增加有關。因細胞凋亡缺陷,人類不同器官之癌症對目前治療方法之原發性和獲得性的抗藥性為當今癌症治療之主要問題(Lowe等人,Carcinogenesis 21:485(2000);Nicholson,Nature 407:810(2000))。因此,現今和未來朝向設計和開發新的分子標靶抗癌治療,用以增進癌症病患之存活及生活品質之努力必須包括特定目標癌細胞對細胞凋亡之阻抗性的策略。
p53腫瘤抑制子在控制細胞週期進程、衰老和凋亡上扮演中樞性角色(Vogelstein等人,Nature 408:307(2000);Goberdhan,Cancer Cell 7:505(2005))。MDM2和p53為自動調節回饋環之部分(Wu等人,Genes Dev. 7:1126(1993))。MDM2被p53轉錄活化,而MDM2藉由至少三個機制轉而抑制p53活性(Wu等人,Genes Dev. 7:1126(1993)。第一,MDM2蛋白直接與p53轉活化區結合,並藉此抑制p53-媒介的轉活化作用。第二,MDM2蛋白含有一核輸出訊號序列,且藉由與p53結合引發p53之核輸出,防止p53與目標DNA結合。第三,MDM2蛋白為泛素連接酶且藉由與p53結合而能促進p53降解。
雖然過去已成功地設計出MDM2之高親和力胜肽性抑制劑(Garcia-Echeverria等人,Med. Chem. 43:3205(2000)),但這些抑制劑因細胞穿透性和活體內生物可利用性差,並非為適合的治療分子。儘管醫藥界積極的努力,然而在辨識有效、非肽的小分子抑制劑上,高通量篩選策略成效仍有限。因此,需要一非胜肽、類藥物、小分子的p53-MDM2交互作用之抑制劑。
p53和MDM2交互作用之結構基礎已藉由x-光結晶學建立出(Kussie等人,Science 274:948(1996))。
以螺-吲哚酮為主的53-MDM2交互作用之拮抗劑係描述於美國專利第7,759,383 B2號和第7,737,174 B2號中。
皮膚癌或黑色素瘤為一種常見的癌症類型。即使黑色素瘤僅代表癌症案例總數的一小部分,但其佔了許多癌症死亡的重大因素。根據美國癌症協會的統計,相較於許多其他類型的癌症,在美國新的黑色瘤病例數仍在增加中。
如同所有的癌症,黑色素瘤需早期診斷。大約70%的黑色素瘤為「淺表擴散性」,係指其在垂直生長和侵襲組織下方之更嚴重的症狀前,先經歷一段淺表、輻射生長期。不幸地,約有20%的皮膚黑色素瘤開始立即為垂直生長期,此點係說明為何這些腫瘤會如此危險。第1期黑色瘤之5年存活率非常好。然而,當癌症得以進展和侵入時(首先是局部地及然後更深遠),則存活率快速下降。疾病第2期的存活率僅40-80%,第3期為10-70%,而第4期因無法治療的遠處轉移至(特別是)肺和腦,在5年內幾乎一定致命(<5-10%存活超過5年)。
黑色素瘤係發端於黑色素細胞(製造色素的皮膚細胞)之惡性轉化,經由非典型和異常的癌前病變中間期至局部侵襲性和最後轉移性黑色素瘤。有大量的基因涉及這些過程。轉移性黑色素瘤(常見的死因)對於習用的治療具阻抗性為眾所皆知的。
本揭示文係涵蓋將人類和動物暴露於治療上有效量之增加p53和p53-相關蛋白(例如p63、p73)功能的藥物中(例如小分子),抑制p53表現細胞之生長。在某些實施例中,文中所提供的化合物抑制了p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白(例如MDMX)間的交互作用。抑制p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白間的交互作用係抑制細胞生長。例如,抑制p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白間的交互作用可抑制癌細胞或支持細胞及/或使此等細胞對引發細胞死亡活性之癌症治療藥物或放射性治療更敏感。在某些實施例中,文中所提供之抑制劑藉由干擾正常上會促進p53降解之p53-MDM2交互作用,延長p53的半衰期。文中所提供之化合物,當以單一治療投予時,在癌細胞中引發衰老、細胞生長抑制、細胞凋亡及/或細胞週期阻滯,或當與另外的藥劑例如其他的引發細胞死亡或細胞週期破壞治療藥物或放射性治療以時間關係投予時(組合治療),滿足了治療多種癌症類型之未滿足的需求,而使得相較於僅以癌症治療藥物或單獨的放射治療中對應比例的細胞,有更大比例的癌細胞或支持細胞更易於執行細胞凋亡程式。
在某些實施例中,相較於單獨以化合物或抗癌藥/放射線治療之動物,以治療上有效量之一或多種文中所提供的化合物及抗癌藥劑治療動物(包括人類),在此等動物中產生較大的抗腫瘤活性及臨床利益。換言之,因為文中所提供之化合物可降低表現p53或p53-相關蛋白之細胞的凋亡閥值,當與一或多種文中所提供之化合物組合使用時,成功執行凋亡程式,回應細胞凋亡引發抗癌藥物/放射線活性之細胞比例將會增加。另外,使用文中所提供之化合物可使較低(且因而較低毒性及更具耐受性)劑量之抗癌藥及/或放射線給藥,與單獨的抗癌藥及/或放射線之習用劑量產生相同的腫瘤反應/臨床利益。因為已知道所有核准的抗癌藥及放射治療之劑量,文中所提供之本發明化合物、組成物和方法可與一或多種核准的抗癌藥及/或放射治療共同使用。又,因為文中所提供之化合物(至少部分)可藉由刺激p53和p53-相關蛋白之前凋亡及/或細胞週期抑制活性來作用,將癌細胞和支持細胞暴露於治療上有效量之化合物中可暫時地連接符合細胞執行回應抗抗癌藥或放射治療之凋亡程式的意向。因此,在某些實施例中,文中所提供之化合物或組成物與其他已知的抗癌藥組合給藥提供特別有效的治療施行。
在其他的實施中,文中所提供的p53或p53-相關蛋白與MDM2和MDM2-相關蛋白間交互作用之抑制劑,可能經由抑制劑引發正常細胞之細胞週期阻滯的能力,可保護正常的(例如非過度增生性)細胞免於特定化療劑和放射線之毒性效用。例如,文中所提供的抑制劑可在包括野生型或功能性p53(及/或野生型或功能性p53-相關蛋白)之細胞中造成細胞週期阻滯,同時對癌細胞,包括突變、刪除或其他非功能性或低功能性p53(及/或突變、刪除或其他非功能性或低功能性p53-相關蛋白)無效用或具少量效用。當與文中所提供的抑制劑組合給藥時,此差異化保護效用可藉由容許使用較高劑量或較長期的化療劑治療或無增加此等治療之毒性副作用的治療,使癌症治療更有效。
申請人等已發現文中所提供的特定螺-吲哚酮展現意想不到的類藥物性質之組合。此意想不到的組合包括,例如一或多種活體外功效、活體內功效、活體內肝微粒體安定性、所欲的吸收性、分佈、代謝及排泄(ADME)性質。例如,相較於已知的p53-MDM2交互作用之拮抗劑,文中所提供的特定螺-吲哚酮對代謝性降解更具抗性,例如測量活體外肝微粒體安定性及/或活體內藥物動力學,及/或展現活體內增進的功效。
申請人等亦已發現代謝上可裂解基可用於增進母體分子之水溶性。因此,在某些實施例中,文中所提供的螺-吲哚酮,相對於母體分子係為具改良水溶性之有用的前藥。
在某些實施例中,文中所提供的化合物為具有式I-XXXV之螺-吲哚酮(參見下文「化合物」),或其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。在某些實施例中,文中所提供的化合物抑制了p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白間之交互作用。
在某些實施例中,文中所提供的化合物含有一代謝上可裂解基團。特言之,在某些實施例中,文中所提供的化合物含有一羥環烷基側鏈之羥基基團,其可用於連附一代謝上可裂解基團。適合的代謝上可裂解基團包括(但不限於)胺基酸酯或磷酸酯。
在某些實施例中,文中所提供的化合物可於含功能性p53或p53-相關蛋白之細胞中,用於引發衰老、細胞週期阻滯及/或凋亡。本文亦提供使用文中所提供的化合物使細胞對另外的藥劑例如衰老、凋亡及/或細胞週期阻滯之誘發劑敏感化的方法。文中所提供的化合物亦可在以化療劑治療前,經由引發細胞週期阻滯用於提供正常細胞之化學保護作用。在一實施例中,給予正常細胞抵抗化療劑或治療抗性之方法包括將細胞與一或多種文中所提供的化合物接觸。在一實施例中,於患有過度增生性疾病之動物中保護正常細胞免於化療劑或治療之毒性副作用的方法包括將文中所提供的化合物投予該動物。本文係提供治療、改善或防止因投予化療劑於正常的細胞所造成的病症、副作用或症狀之方法,其包括將文中所提供的化合物投予一進行化療之動物。此等病症和症狀之實例包括(不限於)黏膜炎、口腔癌、口乾症、胃腸病症和禿頭。
文中所提供的化合物可用於治療治療、改善或防止病症,如該等造成引發凋亡細胞死亡之病症,例如特徵為凋亡調控異常之病症,包括過度增生性疾病例如癌症。在特定的實施例中,此等化合物可用於治療、改善或防止特徵為對癌症治療具抗性之癌症(例如該等具化學抗性、放射線抗性、荷爾蒙抗性等之癌細胞)。在其他的實施例中,此等化合物可用於治療特徵為表現功能性p53或p53-相關蛋白之過度增生性疾病。在其他的實施例中,文中所提供的化合物可用於保護正常細胞免於因在這些細胞中引發細胞週期阻滯之化療劑和治療的毒性副作用。
在一實施例中,係提供醫藥組成物。醫藥組成物可包括一或多種文中所提供的化合物及醫藥上可接受之載劑。
在一實施例中,係提供套組。套組可包括一或多種文中所提供的化合物,或其醫藥上可接受的鹽類及將化合物投予動物之說明。套組可視需要含有其他的治療劑,例如抗癌劑或凋亡調節劑。
在一實施例中,係提供於病患中治療、預防或改善過度增生性疾病(例如癌症)之方法,其包括脈衝式給予該病患一治療上有效量之一或多種文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥。
在一實施例中,係提供於病患中治療、預防或改善過度增生性疾病(例如癌症)之方法,其包括脈衝式給予該病患一治療上有效量之一或多種文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥與一或多種另外的治療劑例如抗癌劑之組合。
在一實施例中,係提供套組,其包括一或多種文中所提供的化合物,或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥及以脈衝式給劑將化合物投予患有過度增生性疾病之病患的說明書。套組可視需要含有一或多種另外的治療劑,例如抗癌劑。
本文係提供抑制p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白間交互作用之化合物。藉由抑制MDM2或MDM2-相關蛋白對p53或p53-相關蛋白之負面效應,這些化合物使細胞對凋亡作用及/或細胞週期阻滯之誘發劑敏感化。在某些實施例中,文中所提供的化合物引發了凋亡作用及/或細胞週期阻滯。因此,本文亦提供使細胞對凋亡作用及/或細胞週期阻滯之誘發劑敏感化的方法,及於細胞中誘發凋亡作用及/或細胞週期阻滯之方法。在某些實施例中,此等方法係包括將細胞與一或多種文中所提供的化合物單獨或與另外的藥劑(例如凋亡作用誘發劑或細胞週期破壞劑)之組合接觸。
本文亦提供於病患中治療、改善或預防疾病,例如過度增生性疾病(例如癌症)之方法,其包括將一或多種文中所提供的化合物及另外的藥劑,例如凋亡作用誘發劑投予該病患。此等病症包括特徵為凋亡作用調節異常之病症及特徵為表現功能性p53或p53-相關蛋白的細胞增生之病症。在其他的實施例中,係提供於動物中保護正常的(例如非過度增生性)細胞免於化療劑和治療之毒性副作用的方法。此等方法包括將一或多種文中所提供的化合物投予動物。本文亦提供於病患中治療、預防或改善過度增生性疾病(例如癌症)之方法,其包括根據脈衝式給劑療法,給予該病患一治療上有效量之一或多種文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥。
本文亦提供於病患中治療、預防或改善過度增生性疾病(例如癌症)之方法,其包括根據脈衝式給劑療法,給予該病患一治療上有效量之一或多種文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥與一或多種另外的治療劑例如抗癌劑之組合。
本文亦提供套組,其包括一或多種文中所提供的化合物,及以脈衝式給劑將化合物投予患有過度增生性疾病之病患的說明書。套組可視需要含有一或多種另外的治療劑,例如抗癌劑。
定義
如文中所用,術語「脈衝式給藥」、「脈衝式給予劑量」或「脈衝式給劑」係指間歇性(亦即非連續)給予病患一或多種文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥。可用於本揭示文之脈衝式劑量投予療法,係涵蓋於有此需要的病患中提供一治療上有效量之文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥之任何非連續的給藥療法。脈衝給劑療法可使用與連續給劑法中所用之劑量相等、較低或較高劑量的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥。文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥可於脈衝式給劑療法下以單一藥劑給藥或與一或多種另外的抗癌劑組合給藥(其中另外的抗癌劑係以連續或脈衝式療法給藥)。在化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥預定投予病患的當天,給藥可以單一或分開的劑量來進行,例如一天一次、一天二次、一天三次、一天四次或更多次。在一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係於預定給藥的當天投予一次(QD)或二次(BID)。在一實施例中,所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係根據脈衝式給劑療法以口服投予病患。在一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係根據脈衝式給劑療法由靜脈投予病患。
給藥之治療效用可被病患所經歷的不良反應之次數和嚴重度抵銷。相較於每日連續給劑,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥之脈衝式給劑可降低臨床不良反應之次數及/或嚴重度並維持或增進臨床效用。脈衝式投予文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥之臨床利益,當與其他治療劑組合投予病患時可更顯著。
在一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係以每隔二天不超過一天的頻率投予病患(例如,給藥係於第1天、第3天、第5天、第7天、第9天等進行),每隔三天給藥一天(例如,給藥係於第1天、第4天、第7天、第10天等進行),每隔四天給藥一天,每隔五天給藥一天,每隔六天給藥一天,每隔七天給藥一天,每隔八天給藥一天,每隔九天給藥一天,每隔十天給藥一天,每隔二星期給藥一天,每隔三星期給藥一天,每隔四星期給藥一天,每隔五星期給藥一天,或更長。脈衝給劑療法可持續一、二、三或四星期,一、二、三或四個月,一、二、三或四年,或更長。
在另一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係每星期給予病患一天,例如式I-XXXV化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或前藥係於第一天投予病患,接著連續六天不給予該化合物。在另一實施例中,式I-XXXV化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係每二星期給予病患一天。在另一實施例中,式I-XXXV化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係每三星期給予病患一天。在另一實施例中,式I-XXXV化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係每四星期給藥病患一天。
在另一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係至少連續二天,例如至少連續三天、四天、五天、六天或七天投予病患,接著至少連續一天、至少連續二天、至少連續三天、至少連續四天、至少連續五天、至少連續六天、至少連續七天、至少連續八天、至少連續九天、至少連續十天、至少連續十一天、至少連續十二天、至少連續十三天、至少連續一天、至少連續一天、至少連續一天、至少連續一天、至少連續二星期、至少連續三星期、至少連續四星期或更長不給予文中所揭示之化合物。
在一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥與一或多種抗癌劑係於抗癌治療週期的第1天投予病患。典型地,治療週期的長短係依照此一或多種抗癌劑與式I-XXXV化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥組合投予病患之核准的給劑方式而定。在一實施例中,治療週期為約14天、約21天或約28天。在一特定的實施例中,治療週期為21天。在一實施例中,治療週期係重複一或多次,例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多次。
在另一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係在治療週期的第1天,第1和2天,或第1、2和3天投予病患,及依照抗癌劑建議的給劑時程將一或多種抗癌劑於治療週期開始的1天投予病患。在一實施例中,抗癌劑為一化療劑。在另一實施例中,抗癌劑為放射線治療。
在另一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係經由先後使用二或多個脈衝給劑時程之組合來給藥。此組合可包括相同的脈衝給劑時程或不同的脈衝給劑時程。先後使用二或多個脈衝給劑療法之組合可重複許多次以達到或維持治療反應所需,例如一至約五十次,例如一至約二十次,例如約一至約十次。每次的重複任何另外的治療劑可與前次重複所用的治療劑相同或不同。
在另一實施例中,文中所提供的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥係根據脈衝給劑時程及/或二或多個脈衝給劑時程之先後組合,接著一段等候期來給藥。如文中所用,術語「等候期」係指當文中所揭示的化合物不給予病患時,介於給劑時程間之時期。等候期可為一、二、三、四、五或六天;一、二或三星期;一、二、三或四個月;一、二、三或四年或更長。在特定的實施例中,等候期可為一至三十天,例如七、十四、二十一或三十天,例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在等候期過後,可恢復文中所揭示的化合物之相同或不同的脈衝給劑時程及/或一或多個脈衝給劑時程之先後組合。脈衝給劑/等候期療法可重複許多次以達到或維持治療反應所需,例如一至約三十次,例如一至約二十次,例如約一至約十次。每次的重複,任何另外的治療劑可與前次重複所用的治療劑相同或不同。
如文中所用,術語「抗癌劑」係指用於過度增生性疾病,例如癌症(例如於哺乳動物,如人類中)之任何治療劑(例如化療化合物及/或分子治療化合物)、反義治療、放射線治療或手術治療。
如文中所用,術語「前藥」係指母「藥」分子的藥理上不活化衍生物,其在目標生理系統中需生物轉化(例如自發性或酵素性)以釋放或將前藥轉變為(例如酵素性、生理性、機械性、電磁性)活性藥物。前藥係設計用以克服與安定性、水溶性、毒性、缺乏專一性或生物利用性有限之相關問題。示例的前藥包括活性藥物分子本身及化學遮蔽基團(例如可逆性抑制藥物活性之基團)。某些前藥為化合物的變體或衍生物,而該化合物係具有在代謝條件下可裂解的基團。前藥可從母化合物使用本項技術已知的方法容易地製備,例如該等描述於A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard(eds.),Gordon & Breach,1991,特別是第5章:"Design and Applications of Prodrugs";Design of Prodrugs,H. Bundgaard(ed.),Elsevier,1985;Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery,K. B. Sloan(ed.),Marcel Dekker,1998;Methods in Enzymology,K. Widder等人(eds.),Vol. 42,Academic Press,1985,特別是第309-396頁;Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5th Ed.,M. Wolff(ed.),John Wiley & Sons,1995,特別是Vol. 1和第172-178頁及第949-982頁;Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T. Higuchi and V. Stella(eds.),Am. Chem. Soc.,1975;及Bioreversible Carriers in Drug Design,E. B. Roche(ed.),Elsevier,1987。
示例的前藥當其於生理條件下經歷溶劑分解或經歷酵素降解或其他生化轉化(例如磷酸化、氫化、去氫化、糖激化)時,在活體內或活體外變成具醫藥活性。前藥在哺乳動物體中通常係提供水溶性、組織相容性或延遲釋放等利益。(參見,例如Bundgaard,Design of Prodrugs,pp. 7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam(1985);及Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp. 352-401,Academic Press,San Diego,CA(1992))。常見的前藥包括酸衍生物例如藉由母酸與適合的醇(例如低碳醇)反應所製備的酯類,或藉由母醇與適合的羧酸(例如胺基酸)反應所製備的酯類,藉由母酸化合物與胺反應所製備的醯胺,反應形成醯化鹼性衍生物之鹼性基團(例如低碳醯胺),或含磷衍生物,例如磷酸酯、膦酸酯和胺基磷酸酯,包括環狀磷酸酯、膦酸酯和胺基磷酸酯,參見例如US 2007/0249564 A1。
如文中所用,術語「代謝上可裂解基團」係指可從母分子藉由代謝過程裂解並可經氫取代之基團。含代謝上可裂解基團之特定化合物可為前藥,亦即其為藥理學上不活化的。含代謝上可裂解基團之特定的其他化合物可為p53和MDM2間交互作用之拮抗劑。自此等案例中,這些化合物可具有比母體分子較高、較低或同等的活性。代謝上可裂解基團之實例包括該等衍生自胺基酸的基團(參見,例如US 2006/0241017 A1;US 2006/0287244 A1;及WO 2005/046575 A2)或含磷化合物(參見,例如U.S. 2007/0249564 A1),如流程1中所式。
如文中所用,術語「醫藥上可接受鹽」係指任何文中所提供的化合物之鹽(例如藉由與酸或鹼反應所得),其在目標動物(例如哺乳動物)或人類中為生理上可耐受的。文中所提供的化合物之鹽類可衍生自無機或有機酸和鹼。酸之實例包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、延胡索酸、馬來酸、磷酸、甘醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及其類似物。其他酸類,例如草酸,因本身不為醫藥上可接受,可於製備有用的鹽類中作為在製得文中所提供的化合物及其醫藥上可接受的酸加成鹽之中間物。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NW4 +之化合物(其中W為C1-4烷基)及其類似物。
鹽類之實例包括(但不限於):乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及其類似物。其他鹽類之實例包括帶有適合陽離子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W為C1-4烷基基團)及其類似基之文中所提供的化合物之陰離子。就治療用途,文中所提供的化合物之鹽類應為醫藥上可接受的。然而,非醫藥上可接受的酸和鹼之鹽類亦可用於製備或純化醫藥上可接受的化合物。
如文中所用,術語「溶劑化物」係指文中所提供的化合物與一或多種溶劑分子(不論有機或無機)之物理性結合。此物理性結合通常包括氫鍵鍵結。在特定的實例中,溶劑化物能分離出,例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可分離的溶劑化物二者。溶劑化物之實例包括水合物、乙醇化物及甲醇化物。
如文中所用,術語「單價醫藥上可接受陽離子」係指無機陽離子,例如(但不限於)鹼金屬離子,例如Na+和K+,以及有機陽離子,例如(但不限於)銨及經取代銨離子,例如NH4 +、NHMe3 +、NH2Me2 +、NHMe3 +和NMe4 +。
如文中所用,術語「二價醫藥上可接受陽離子」係指無機陽離子,例如(但不限於)鹼土金屬離子,例如Ca2+和Mg2+。
單價和二價的醫藥上可接受陽離子係論述於例如Berge等人.J. Pharm. Sci.,66:1-19(1997)中。
如文中所用,術語「治療上有效量」係指治療劑(包括化合物、組成物和文中所提供物項之組成物)之量足以產生改善一或多種病症之癥狀,或預防病症惡化,或使病症回復。例如,就癌症之治療,在一實施例中,治療上有效量可指治療劑之量減低腫瘤生長速率、減低腫瘤量、減低轉移數、增加腫瘤進程之時間、增加腫瘤細胞凋亡或增加至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少least 35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%的存活時間。
如文中所用,術語「敏感化」係指經由投予第一治療劑(例如文中所提供的化合物),使動物或動物內的細胞更易感受或回應第二治療劑之生物效應(例如促進或延遲細胞功能之態樣,其包括(但不限於)細胞分化、細胞生長、增生、侵襲、血管新生、壞死或凋亡)。第一藥劑對目標細胞之敏化效應可在有或無投予第一藥劑下,由投予第二藥劑所觀察到的所欲生物效應(例如促進或延遲細胞功能之態樣,其包括(但不限於)細胞生長、增生、侵襲、血管新生或凋亡)之差異來測量。敏化的細胞之反應比起無第一藥劑之反應可增加至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約150%、至少約200%、至少約250%、至少300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%或至少約500%。
如文中所用,術語「凋亡調控異常」係指細胞經由凋亡作用經歷細胞死亡之能力的任何異常(例如傾向)。凋亡調控異常係與各種症狀有關或由其所引起,其非限定之實例包括自體免疫病症(例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、移植物抗宿主病、重症肌無力或薛格連氏症候群)、慢性發炎性症狀(例如乾癬、氣喘或克隆氏症)、過度增生性病症(例如腫瘤、B細胞淋巴癌或T細胞淋巴癌)、病毒感染(例如皰疹、乳突瘤或HIV),及其他症狀例如骨性關節炎和動脈硬化。應注意,當調控異常係由病毒感染所引起或與其有關時,則病毒感染在發生或觀察到調控異常時可能或不可能被偵查到。亦即,即使在病毒感染之症狀消失後,病毒引發的調控異常亦可能發生。
如文中所用,術語「功能性p53」係指正常、高或低量表現之野生型p53,及保留至少約5%野生型p53活性,例如至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或更多野生型活性之p53的突變體或等位基因變體。
如文中所用,術語「p53-相關蛋白」係指與p53具有至少25%序列同源性,具有腫瘤抑制活性及受MDM2或MDM2-相關蛋白間之交互作用所抑制之蛋白。p53-相關蛋白之實例包括(但不限於)p63和p73。
如文中所用,術語「MDM2-相關蛋白」係指與MDM2具有至少25%序列同源性,及與p53或p53-相關蛋白相互作用及抑制p53或p53-相關蛋白之蛋白。MDM2-相關蛋白之實例包括(但不限於)MDMX和MDM4。
如文中所用,術語「衰老」係指一種現象,藉由此現象非癌性二倍體細胞喪失分裂之能力,及部分特徵為端粒功能異常或縮短。
如文中所用,術語「過度增生性疾病」係指其中在動物中局部化之增生細胞族群不受正常的生長限制所控制之任何症狀。過度增生性病症之實例包括腫瘤、瘤、淋巴瘤、白血病等等。瘤若無侵略性或轉移是為良性的,若為侵略性或轉移則為惡性。「轉移」細胞係指該細胞可侵襲鄰近的身體結構。增生為一種在無顯著改變結構或功能下,涉及組織或器官中細胞數量增加之細胞增生的形式。化生(metaplasia)為一種控制的細胞生長形式,其中有一類完全分化的細胞取代另一種分化的細胞。
活化的淋巴樣細胞之病理性生長常造成自體免疫病症或慢性發炎性症狀。如文中所用,術語「自體免疫病症」係指其中生物體產生辨識該生物體自我分子、細胞或組織之抗體或免疫細胞的任何症狀。自體免疫病症之非限定實例包括自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、貝葛爾氏症或A型免疫球蛋白腎病、脂肪痢、慢性疲勞症侯群、克隆氏症、皮肌炎、纖維肌痛、移植物抗宿主病、葛瑞夫茲氏病、橋本氏甲狀腺炎、血小板缺乏紫斑症、扁平苔癬、多發性硬化症、重症肌無力、乾癬、風濕熱、類風濕性關節炎、硬皮症、薛格連氏症候群、全身性紅斑性狼瘡、第I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、白斑等等。
如文中所用,術語「腫瘤疾病」係指良性(非癌性)或惡性(癌性)細胞之任何不正常生長。
如文中所用,術語「黑色素瘤」係指始於黑色素細胞之任何癌症形式。黑色素瘤包括(但不限於)下列亞型:惡性雀斑樣痣、雀斑樣惡性黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、肢端小痣狀黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、結節性黑色素瘤、息肉狀黑色素瘤、結締組織增生性黑素瘤、無黑素性黑素瘤、軟組織黑色素瘤及轉移性黑色素瘤。黑色素瘤如文中所用亦包括轉移性黑色素瘤。
如文中所用,術語「正常細胞」係指未經不正常生長或分裂之細胞。正常細胞為非癌性且不為任何過度增生疾病或病症之部分。
如文中所用,術語「抗腫瘤劑」係指延遲目標(惡性)腫瘤增生、生長或擴散之任何化合物。
如文中所用,術語「預防」係指降低動物中病變細胞(例如過度增生或腫瘤細胞)發生。預防亦可為部分的,以致於在一對象中病變細胞之發生低於可能發生在未經一或多種文中所提供的化合物治療時。
術語「一」係指一或多個。
如文中所用,術語「凋亡調節劑」係指涉及調節(例如抑制、降低、促進)凋亡之試劑。凋亡調節劑之實例包括含有死亡區例如(但不限於)Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD和RIP之蛋白。凋亡調節劑之其他實例包括(但不限於)TNFα、Fas配體、Fas/CD95之抗體、及其他TNF家族受體、TRAIL(亦稱為Apo2配體或Apo2L/TRAIL)、TRAIL-R1或TRAIL-R2之抗體、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1及caspase蛋白。調節劑廣泛地包括TNF家族受體和TNF家族配體之促效劑和拮抗劑。凋亡調節劑可為可溶性或膜結合性(例如配體或受體)。凋亡調節劑包括該等凋亡誘發劑,例如TNF或TNF-相關配體,特別是TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體或TRAIL。
術語「醫藥上可接受載劑」或「醫藥上可接受媒劑」涵蓋任合標準醫藥載劑、溶劑、介面活性劑或媒劑。適合的醫藥上可接受載劑包括水性媒劑和非水性媒劑。標準的醫藥載劑及其調配物係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed. 1995中。
如文中所用,術語「烷基」本身或為另外基團之部分係指具有一至十八個碳或所指碳數之直鏈或支鏈飽和脂系烴(例如C1-C18係指1至18個碳)。在一實施例中,此烷基為C1-C10烷基。在另一實施例中,此烷基為C4-C8烷基。在另一實施例中,此烷基為C1-C6烷基。在另一實施例中,此烷基為C1-C4烷基。示例的烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、異己基、正庚基、4,4-二甲基戊基、正辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代之烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基為未取代或經一、二或三個獨立地選自羥基(亦即-OH)、硝基(亦即-NO2)、氰基(亦即-CN)、視需要經取代環烷基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基之取代基取代。在一實施例中,視需要經取代烷基係經二個取代基取代。在另一實施例中,視需要經取代烷基係經一個取代基取代。在另一實施例中,取代基係選自羥基(亦即羥烷基)、視需要經取代環烷基(亦即(環烷基)烷基)或胺基(亦即或胺烷基)。示例的視需要經取代烷基基團包括-CH2OCH3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(CH3)、-CH-2CH2CN、-CH2SO2CH3、羥甲基、羥乙基、羥丙基及其類似基團。
如文中所用,術語「伸烷基」本身或為另外基團之部分係指含有一、二、三、四或多個相連的伸甲基基團之二價烷基。示例的伸烷基基團包括-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代之伸烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之伸烷基為未取代或經一、二、三或四個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代:視需要經取代C1-C6烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基。在一實施例中,視需要經取代C1-C6烷基為甲基。在一實施例中,視需要經取代芳基為視需要經一或二個鹵基取代之苯基。示例的視需要經取代伸烷基基團包括-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(Ph)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-及其類似基團。
如文中所用,術語「鹵烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基,其具有一至六個鹵基取代基。在一實施例中,鹵烷基具有一、二或三個鹵基取代基。示例的鹵烷基基團包括三氟甲基、-CH2CH2F及其類似基團。
如文中所用,術語「羥烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基其具有一個羥基取代基。示例的羥烷基基團包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及其類似基團。
如文中所用,術語「二羥基烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基其具有二個羥基取代基。示例的二羥基烷基基團包括-CH2CH2CCH3(OH)CH2OH、-CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH、-CH2CH(CH2OH)2、-CH2CH2CH(OH)C(CH3)2OH-CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH及其類似基團,包括其立體異構物。
如文中所用,術語「羥基環烷基」本身或為另外基團之部分係指如下定義之視需要經取代環烷基其具有至少一個(例如一或二個)羥基取代基。示例的羥基環烷基基團包括:
及其類似基團,包括其立體異構物。
如文中所用,術語「視需要經取代(環烷基)烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之視需要經取代烷基其具有一個視需要經取代環烷基(如下定義)之取代基。示例的視需要經取代(環烷基)烷基基團包括:
及其類似基團,包括其立體異構物。
如文中所用,術語「芳烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之視需要經取代烷基,其具有一、二或三個視需要經取代之芳基取代基。在一實施例中,芳烷基具有二個視需要經取代之芳基取代。在另一實施例中,芳烷基具有一個視需要經取代之芳基取代基。在另一實施例中,芳烷基為芳基(C1-C4烷基)。在另一實施例中,芳基(C1-C4烷基)具有二個視需要經取代之芳基取代基。在另一實施例中,芳基(C1-C4烷基)具有一個視需要經取代之芳基取代基。示例的芳烷基基團包括,例如苯甲基、苯乙基、(4-氟苯基)乙基、苯丙基、聯苯甲基(亦即Ph2CH-)、聯苯乙基(Ph2CHCH2-)及其類似基團。
如文中所用,術語「環烷基」本身或為另外基團之部分係指含具有三至十二個碳原子或所指碳數之一至三個環的飽和及部分不飽和(含有一或二個雙鍵)環烴基團(亦即C3-C12環烷基)。在一實施例中,環烷基具有一個環。在另一實施例中,環烷基為C3-C6環烷基。示例的環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、正坎基、十氫萘、金剛烷基及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代環烷基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之環烷基,其為未取代或經一、二或三個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、胺烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。術語「視需要經取代環烷基」亦指如上定義之環烷基可與視需要經取代之芳基稠合。示例的視需要經取代環烷基基團包括:
及其類似基團。
如文中所用,術語「烯基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基其含有一、二或三個碳-碳雙鍵。在一實施例中,烯基具有一個碳-碳雙鍵。示例的烯基基團包括-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CHCH3及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代烯基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烯基,其為未取代或經一、二或三個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。示例的視需要經取代烯基基團包括-CH-=CHPh、-CH2CH=CHPh及其類似基團。
如文中所用,術語「環烯基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之環烷基其含有一、二或三個碳-碳雙鍵。在一實施例中,環烯基具有一個碳-碳雙鍵。示例的環烯基基團包括環戊烯基、環己烯基及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代環烯基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之環烯基,其為未取代或經一、二或三個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。
如文中所用,術語「炔基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之烷基其含有一至三個碳-碳叁鍵。在一實施例中,炔基具有一個碳-碳叁鍵。示例的炔基基團包括-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH及-CH2CH2C≡CCH2。
如文中所用,術語「視需要經取代炔基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之炔基,其為未取代或經一、二或三個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。示例的視需要經取代烯基基團包括-C≡CPh、-CH2C≡CPh及其類似基團。
如文中所用,術語「芳基」本身或為另外基團之部分係指具有六至十四個碳原子之單環及雙環芳香環系(亦即C6-C14-芳基),例如苯基(縮寫為Ph)、1-萘基和2-萘基及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代芳基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之芳基,其為未取代或經一至五個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。在一實施例中,視需要經取代芳基為視需要經取代苯基。在一實施例中,視需要經取代苯基具有四個取代基。在另一實施例中,視需要經取代苯基具有三個取代基。在另一實施例中,視需要經取代苯基具有二個取代基。在另一實施例中,視需要經取代苯基具有一個取代基。示例的經取代芳基基團包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基及3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基及其類似基團。術語視需要經取代芳基係包括具有稠合的視需要經取代環烷基及稠合的視需要經取代雜環基環之基團。實例包括:
及其類似基團。
如文中所用,術語「雜芳基」本身或為另外基團之部分係指單環和雙環芳香環系,其具有五至十四個碳原子及一、二、三或四個獨立地由氧、氮和硫組成之群選出的雜原子(亦即C5-C14雜芳基)。在一實施例中,雜芳基具有三個雜原子。在一實施例中,雜芳基具有二個雜原子。在一實施例中,雜芳基具有一個雜原子。示例的雜芳基基團包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基,4-咪唑基、吡基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、5-吲哚基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、2-喹啉基3-喹啉基、6-喹啉基及其類似基團。術語雜芳基包括可能的N-氧化物。示例的N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。
如文中所用,術語「視需要經取代雜芳基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之芳基,其為未取代或經一至四個,典型地一或二個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基或磺醯胺基。在一實施例中,視需要經取代雜芳基具有一個取代基。在另一實施例中,該取代基為視需要經取代芳基、芳烷基或視需要經取代烷基。在另一實施例中,該取代基為視需要經取代苯基。任何可用之碳或氮原子皆可經取代。示例的視需要經取代雜芳基基團包括:
及其類似基團。
如文中所用,術語「雜環基」本身或為另外基團之部分係指含具有二至十二個碳原子及一或二個氧、硫或氮原子之一至三環的飽和及部分不飽和(含有一或二個雙鍵)環狀基(亦即C2-C12雜環基)。此雜環基可視需要經由氮或氮與其餘的分子相連接。示例的雜環基基團包括:
及其類似基團。
如文中所用,術語「視需要經取代雜環基」本身或為另外基團之部分係指如上定義之雜環基,其為未取代或經一至四個獨立地由下列選出之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、視需要經取代烷基、鹵烷基、羥烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代炔基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、視需要經取代雜環基、烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-CORc、-SO2Rd、-N(Re)CORf、-N(Re)SO2Rg或-N(Re)C=N(Rh)-胺基;其中Rc為氫、視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;Rd為視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;Re為氫、視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;Rf為氫、視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;Rg為視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;及Rh為氫、-CN、視需要經取代烷基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基。取代作用可發生在任何可利用的碳或氮原子上。示例的經取代雜環基基團包括:
及其類似基團。視需要經取代雜環基可與芳基基團稠合,得到如上述之視需要經取代芳基。
如文中所用,術語「烷氧基」本身或為另外基團之部分係指連結一終端氧原子之鹵烷基、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基或視需要經取代炔基。示例的烷氧基基團包括甲氧基、第三丁氧基、-OCH2CH=CH2及其類似基團。
如文中所用,術語「芳基氧基」本身或為另外基團之部分係指如連結一終端氧原子之視需要經取代芳基。示例的芳基氧基基團包括苯氧基及其類似基團。
如文中所用,術語「芳烷基氧基」本身或為另外基團之部分係指連結一終端氧原子之芳烷基。示例的芳烷基氧基基團包括苯甲基氧基及其類似基團。
如文中所用,術語「烷基硫基」本身或為另外基團之部分係指連結一終端硫原子之鹵烷基、芳烷基、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基或視需要經取代炔基。示例的烷基硫基基團包括-SCH3及其類似基團。
如文中所用,術語「鹵基」或「鹵素」本身或為另外基團之部分係指氟、氯、溴或碘。在一實施例中,鹵基為氟或氯。
如文中所用,術語「胺基」本身或為另外基團之部分係指如式-NRaRb之基,其中Ra和Rb係獨立地為氫、鹵烷基、芳烷基、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代雜環基、視需要經取代芳基或視需要經取代雜芳基;或Ra和Rb與其相連接之氮原子共同形成一個四至七員的視需要經取代雜環基。示例的胺基基團包括-NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、N(H)CH2CH3、N(CH2CH3)、-N(H)CH2Ph及其類似基團。
如文中所用,術語「甲醯胺基」本身或為另外基團之部分係指式-CO-胺基之基。示例的甲醯胺基-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(H)Ph、-CON(H)CH2CH2Ph、-CON(CH3)2、CON(H)CHPh2及其類似基團。
如文中所用,術語「磺醯胺基」本身或為另外基團之部分係指式-SO2-胺基之基。示例的磺醯胺基基團包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(H)Ph及其類似基團。
如文中所用,術語「大約」包括所述數字±10%。因此,「大約10」係指9至11。
本揭示文之特定的化合物可以立體異構物存在,亦即僅原子的空間排列不同之異構物,其包括光學異構物和構形異構物。本揭示文包括所有的立體異構物,純的個別的立體異構物製備物及富含個別異構物之製備物,和此等立體異構物之外消旋混合物以及可根據熟習本項技術者熟知的方法加以分離之個別的非對映異構物和鏡像異構物。
如文中所用,術語「實質上無」係指化合物包含低於約25%的其他立體異構物,例如非對映異構物及/或鏡像異構物(如使用熟習本項技術者慣用的習用分析方法所建立)。在某些實施例中,其他立體異構物之量係低於約24%、低於約23%、低於約22%、低於約21%、低於約20%、低於約19%、低於約18%、低於約17%、低於約16%、低於約15%、低於約14%、低於約13%、低於約12%、低於約11%、低於約10%、低於約9%、低於約8%、低於約7%、低於約6%、低於約5%、低於約4%、低於約3%、低於約2%、低於約1%或低於約0.5%。
含有約95%或更多,例如約96%或更多、約97%或更多、約98%或更多或約99%或更多所欲立體異構物之富含立體異構物的化合物於文中係稱為「實質上純的」或「實質上純的立體異構物」。
含有約99%或更多所欲立體異構物之富含立體異構物的化合物於文中係稱為「純的」或「純的立體異構物」。任何富含立體異構物之化合物的純度可使用習用的分析方法加以測定,例如正相HPLC、逆相HPLC、對掌性HPLC及1H和13C NMR。
化合物
在特定的實施例中,係提供式I化合物:
其中:R1a、R1b、R1c和R1d係獨立地由下列組成之群中選出:氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、芳基氧基、視需要經取代烷基、鹵烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代環烯基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、甲醯胺基及磺醯胺基;R2係由下列組成之群中選出:視需要經取代芳基、芳烷基及視需要經取代雜芳基;R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代(環烷基)烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代烯基、視需要經取代環烯基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:各R6a和R6b係獨立地由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R7係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R8a和R8b係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;或R8a和R8b與其相連結之碳共同形成一個3-至8-員的視需要經取代環烷基;W1係由下列組成之群中選出:-OR9a及-NR9bR9c;R9a為氫;R9b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R9d及-CONR9eR9f;R9c係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R9b和R9c與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的視需要經取代雜環基;R9d係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R9e和R9f係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R9e和R9f與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的視需要經取代雜環基;W2係由下列組成之群中選出:-OR10及-NR11aR11b;其限制條件為當W1為-OR9a及W2為-OR10時,則R7、R8a和R8b至少其中一基不為氫;R10為氫;或R9a和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R11a係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R11c及-CONR11dR11e;R11b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R11a和R11b與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的視需要經取代雜環基;R11c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R11d和R11e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R11d和R11e與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的視需要經取代雜環基;n為1、2、3、4或5;各R12a、R12b、R12c和R12d係獨立地由下列組成之群中選出:氫及需要經取代C1-C6烷基;R13係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R14係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;Z係由下列組成之群中選出:-OR1及-NR16aR16b;或Z和R14共同形成一個羰基,亦即C=O基團。R15係由下列組成之群中選出:氫及代謝上可裂解基團;R16a係由下列組成之群中選出:-SO2R16c及-CONR16dR16e;R16b係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;R16c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R16d和R16e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R16d和R16e與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的雜環基;o為1、2或3;p為0、1、2或3;各R17a、R17b、R17c和R17d係獨立地由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R18係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R19係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R20係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R21a和R21b各自為氫;或R21a和R21b其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;q為0、1、2或3;r為1、2或3;各R22a、R22b、R22c和R22d係獨立地由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R23係由下列組成之群中選出:及視需要經取代C1-C6烷基;R24係由下列組成之群中選出:-SO2R24a及-CONR24bR24c;R24a係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R24b和R24c係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R24b和R24c與其相連結之氮原子共同形成一個4-至8-員的雜環基;s和t各自獨立地為1、2或3;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、芳烷基及視需要經取代環烷基;R"係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、芳烷基、視需要經取代環烷基及-COR31;R31係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;且代表單鍵或雙鍵,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,就式I化合物,係代表一單鍵。
在特定的實施例中,式I化合物為立體異構物之混合物,例如非對映異構物及/或鏡像異構物之混合物,例如外消旋混合物。在另一此實施例中,化合物為非對映異構物之混合物。在另一此實施例中,化合物為鏡像異構物之混合物。在特別的實施例中,化合物為單一的鏡像異構物。
在特定的實施例中,R5係由R5-1和R5-2組成之群中選出。在特別的實施例中,R5為R5-2-而Z為-OH。在特別的實施例中,R5為R5-2A而Z為OH。
在特定的實施例中,係提供式Ia化合物:
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供式Ib化合物:
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上式I所述之意義,或其互變異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供式II-XVII化合物:
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,係提供式II化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上有關式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式II化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式III-XVII化合物。在某些實施例中,式II化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式II化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,式XIII化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物。在某些實施例中,式XIII化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XIII化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,式XIV化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物。在某些實施例中,式XIV化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XIV化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,係提供式VI化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上有關式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式VI化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式II-V和VII-XVII化合物。在某些實施例中,式VI化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式VI化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,係提供式X化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上有關式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式X化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式II-IX和XI-XVII化合物。在某些實施例中,式X化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式X化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,係提供式XII化合物,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R4、R5、X及Y具有如上有關式I所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式XII化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式II-XI和XIII-XVII化合物。在某些實施例中,式XII化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XII化合物為純的立體異構物。
在某些實施例中,式XII化合物令人意外地比式II-XI和XIII-XVII化合物更強效。例如,如文中所示,式XII化合物對於MDM2具有比式II-XI和式XIII-XVII化合物更低的IC50值。在某些實施例中,式XII化合物在偏極化螢光之MDM2結合分析中,比式II化合物更強效約2-倍或更高,例如約3-倍、約4-倍、約5-倍、約6-倍、約7-倍、約8-倍、約9-倍、約10-倍、約15-倍、約20-倍、約25-倍、約30-倍、約35-倍、約40-倍、約45-倍、約50-倍或更高。在某些實施例中,式XII化合物令人意外地在小鼠的腫瘤異種移植模型中及/或其他活體內效力模型中比式II-XI和XIII-XVII化合物更具功效。
在特定的實施例中,係提供式I-XVII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。在某些實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中:
a)R1a、R1b、R1c和R1d係獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟和氯;
b)R1a和R1d為氫;R1b係由氫和氟組成之群中選出;而R1c係由氟和氯組成之群中選出;
c)R2為視需要經取代之苯基;
d)R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代(環烷基)烷基及視需要經取代環烷基;
e)R4為氫;
f)X為NH;
g)X為O;
h)X為S;
i)Y為O;
j)Y為S;
k)Y為NH;或
l)X和Y為NH;
或其任何組合。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-1;R6a和R6b為氫;R7為C1-C4烷基;R8a和R8b為氫;W為-OR10,R9和R10為氫;及n為2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-1;R6a和R6b為氫;R7為C1-C4烷基;R8a和R8b為氫;W為-NR11aR11b,R9為氫;及n為2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-1;R6a和R6b為氫;R7為C1-C4烷基;R8a和R8b為氫;W為-OR10,R9和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;及n為2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-2;R12a、R12b、R12c和R12d各自為氫;R13為氫;Z為-OR15,而R15為氫;o為1或2;及p為1或2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-2;R12a、R12b、R12c和R12d各自為氫;R13為氫;Z為-NR16aR16b;o為1或2;及p為1或2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-2;R12a、R12b、R12c和R12d各自為氫;R13為氫;Z為-OR15,而R15為代謝上可裂解基團;o為1或2;及p為1或2。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-3;R17a、R17b、R17c和R17d各自為氫;R18、R19和R20為氫;R21a和R21b為氫;而q和r為1,在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-3;R17a、R17b、R17c和R17d各自為氫;R18、R19和R20為氫;R21a和R21b其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;而q和r為1。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為R5-2A。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R2係由下列組成之群中選出:芳烷基和具有式R2-1之視需要經取代芳基:
而R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、鹵素、羥基、硝基、胺基、氰基、烷氧基、視需要經取代烷基、鹵烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基。在特別的實施例中,R25a係由氫和氟組成之群中選出;R25b為氯;R25c係由氫和氟組成之群中選出;而R25d和R25e為氫。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
包括立體異構物,例如其鏡像異構物,其中:R7為視需要經取代C1-C4烷基;R9a和R10各自為氫;或R9a和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R9b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R9d及-CONR9eR9f;R9c係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R9b和R9c與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R9d係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R9e和R9f係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R9e和R9f與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R11a係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R11c及-CONR11dR11e;R11b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R11a和R11b與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R11c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R11d和R11e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R11d和R11e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R14係由下列組成之群中選出:氫、C1-C4烷基或C3-C6環烷基;R15為氫或代謝上可裂解基團;R16a係由下列組成之群中選出:-SO2R16c及-CONR16dR16e;R16b係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;R16c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R16d和R16e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R16d和R16e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之雜環基;R19係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R20係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R21a和R21b各自為氫;或R21a和R21b其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R24係由下列組成之群中選出:-SO2R24a及-CONR24bR24c;R24a係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;及R24b和R24c係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基,或R24b和R24c與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之雜環基。
在特定的實施例中,R5係由下列組成之群中選出:R5-5、R5-6、R5-10、R5-11、R5-12、R5-13及R5-14。
在特定的實施例中,R5係由R5-10和R5-12組成之群中選出,而R14為氫或甲基及R15為氫。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R8a和R8b係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;R8a和R8b係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;R9d係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R11c係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;R8a和R8b係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;R9e係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R11d係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R19和R20係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R16c係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基;且R16d係由下列組成之群中選出:甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X和XII化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中R5為:
在另一實施例中,係提供式XVIIIa化合物:
其中:R1b和R1c係獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代(環烷基)烷基及視需要經取代芳基、視需要經取代環烷基;R26a、R26b和R26c係獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;且R27係由下列組成之群中選出:
其中:R7為視需要經取代C1-C4烷基;W2係由下列組成之群中選出:-OR10及-NR11aR11b;R9a和R10各自為氫;或R9a和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R11a係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R11c及-CONR11dR11e;R11b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R11a和R11b與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R11c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R11d和R11e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R11d和R11e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R14係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C4烷基及視需要經取代環烷基;Z係由下列組成之群中選出:-OR15及-NR16aR16b;R15係由下列組成之群中選出:氫及代謝上可裂解基團;R16a係由下列組成之群中選出:-SO2R16c及-CONR16dR16e;R16b係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;R16c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R16d和R16e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R16d和R16e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之雜環基;R19係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R20係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C6烷基及視需要經取代環烷基;R21a和R21b各自為氫;或R21a和R21b其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在另一實施例中,係提供式XVIIIb化合物:
其中R1b、R1b、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在另一實施例中,係提供式XVIIIc化合物:
其中R1b、R1b、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,R27係由下列組成之群中選出:R27-2、R27-3、R27-5、R27-6、R27-8、R27-9、R27-11、R27-12、R27-14、R27-15、R27-16、R27-17、R27-19、R27-20、R27-21、R27-22、R27-24、R27-25、R27-27、R27-29、R27-30、R27-31及R27-32。在特定的實施例中,R27係由下列組成之群中選出:R27-2、R27-3、R27-5及R27-6、R27-8、R27-9、R27-14、R27-15、R27-16和R27-17。在特定的實施例中,R27為羥基環烷基基團。
在特定的實施例中,R9a為氫;W2為OH;Z為OH;R7為C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基或異丙基或環丙基;R14、R19和R20各自獨立地為氫、C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基或異丙基或環丙基;且R21a和R21b各自為氫。
在特定的實施例中,R9a為氫,R7為氫、C1-C4烷基或環丙基;W2為-NHR11a;R11a為C1-C4烷基,例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基或異丙基或環丙基;R14為氫、C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基或異丙基或環丙基;Z為-NHSO2R16c或-NHCONHR16d;且R16c和R16d各自獨立地為視需要經取代C1-C4烷基,例如甲基、三氟甲基、乙基、丙基或異丙基或環丙基。
在特定的實施例中,係提供式XIX-XXXIV化合物:
其中R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上有關式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供式XIX化合物,其中R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上有關式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式XIX化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式XX-XXXIV化合物。在某些實施例中,式XIX化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XIX化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供式XXIII化合物,其中R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上有關式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式XXIII化合物實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式XIX-XXII化合物和XXIV-XXXIV化合物。在某些實施例中,式XXIII化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XXIII化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供式XXVII化合物,其中R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上有關式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式XXVII化合物實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式XIX-XXVI和XXVIII-XXXIV化合物。在某些實施例中,式XXVII化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XXVII化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供式XXIX化合物,其中R1b、R1c、R3、R26a、R26b、R26c和R27係具有如上有關式XVIIIa所述之意義,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,式XXIX化合物實質上無一或多種其他的立體異構物,亦即式XIX-XXVIII和XXX-XXIV化合物。在某些實施例中,式XXIX化合物為實質上純的立體異構物。在某些實施例中,式XXIX化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R27係由下列組成之群中選出:
其中:R7為C1-C4烷基;R9a和R10為氫;或R9a和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R11a和R11b係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C4烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R11a和R11b與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R14係由下列組成之群中選出:氫及C1-C4烷基;R15為氫或代謝上可裂解基團;且R16a係由下列組成之群中選出:-SO2R16c及-CONR16dR16e;R16c係由下列組成之群中選出:視需要經取代C1-C4烷基或環丙基;R16d和R16e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C4烷基或環丙基;或R16d和R16e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之雜環基,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R27係由下列組成之群中選出:
其中:R7為視需要經取代C1-C4烷基;W2係由下列組成之群中選出:-OR10及-NR11aR11b;R9a和R10各自為氫;或R9a和R10其中一基為氫而另一基為代謝上可裂解基團;R11a係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基、視需要經取代雜芳基、-SO2R11c及-CONR11dR11e;R11b係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;或R11a和R11b與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;R11c係由下列組成之群中選出:視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;R11d和R11e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及視需要經取代環烷基;或R11d和R11e與其相連接之氮原子共同形成一個4-至8-員之視需要經取代雜環基;或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R27係由下列組成之群中選出:
在特定的實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R27係由下列組成之群中選出:
其中R11a和R11b與其相連接之氮共同形成一個5-至6-員之視需要經取代雜環基。
在特定的實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R27係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:氫及C1-C4烷基;且R15為代謝上可裂解基團。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R15為由下列組成之群中選出之代謝上可裂解基團:
其中:各R28a和R28b係獨立地由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基及芳烷基;R29a和R29b各自係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代烷基;V為1、2、3或4;且R30a和R30b各自係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、芳烷基、視需要經取代芳基及單價醫藥上可接受陽離子;或R30a和R30b共同代表二價的醫藥上可接受陽離子或視需要經取代伸烷基。
在特定的實施例中,R15為天然或非天然胺基酸之殘基。在其他的實施例中,R15為甘胺酸、異白胺酸、丙胺酸、白胺酸、天門冬醯胺酸、離胺酸、天門冬胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸、麩醯胺酸、色胺酸、纈胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酪胺酸、精胺酸及組胺酸之殘基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R3為C1-C10烷基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R3係由下列組成之群中選出:-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH3)2CH2-CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH2-CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH2-CH3)2CH3及-CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2。在特定的實施例中,R3為-CH2C(CH3)3。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R3為視需要經取代芳基。
在特定的實施例中,係提供式II、VI、X、XII、XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R3為視需要經取代苯基。
在某些實施例中,係提供式XIX、XXIII、XXVII和XXIX化合物,其中R1b、R1c、R26a、R26b和R26c係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫及鹵素,例如氯或氟,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有式VI、X和XII化合物,其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2係由下列組成之群中選出:芳烷基及
其中:R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代C1-C8烷基及視需要經取代芳基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C4烷基及-COCH3,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,R4為氫。在某些實施例中,X為NH。在某些實施例中,Y為NH。在某些實施例中,R3為-CH2C(CH3)3。在某些實施例中,R5係由下列組成之群中選出:
在特定的實施例中,係提供具有式XII之化合物,其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2係由下列組成之群中選出:苯甲基及
其中:R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代C1-C8烷基及苯基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代C1-C4烷基及-COCH3,其中該化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,R4為氫。在某些實施例中,X為NH。在某些實施例中,Y為NH。在某些實施例中,R3為-CH2C(CH3)3。在某些實施例中,R5係由下列組成之群中選出:
在特定的實施例中,係提供具有式XII之化合物,其中:R1a為氫;R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為C4-C8烷基;R4為氫;R5係由下列組成之群中選出:
X和Y為NH,其中該化合物實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,R5係由下列組成之群中選出:
在某些實施例中,係提供具有式XXXV之化合物:
其中:R1b和R1c係獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為C4-C8烷基;且R25a、R25b和R25c係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,具有式XXXV之化合物實質上無一或多種其他的立體異構物。在某些實施例中,具有式XXXV之化合物係實質上為純的立體異構物。在某些實施例中,具有式XXXV之化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在某些實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中該化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中該化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中該化合物係實質上為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥,其中該化合物為純的立體異構物。
在特定的實施例中,係提供製備具有式XXXVII之化合物的方法:
其中:R32係由下列組成之群中選出:-OR33及-NR34aR34b;R33係由下列組成之群中選出:、烷基及芳烷基;R34a係由下列組成之群中選出:氫、視需要經取代烷基、視需要經取代環烷基、芳烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基;R34b係由下列組成之群中選出:氫及烷基;R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2係由下列組成之群中選出:芳烷基及
R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;且R3係由下列組成之群中選出:視需要經取代C1-C8烷基及視需要經取代芳基.
在一實施例中,製備具有式XXXVII化合物之方法係包括將具有式XXXVI之化合物:
異構化成具有式XXXVII之化合物:
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3和R32具有如上有關式XXXVII所述之意義。
在一實施例中,製備具有式XXXVII化合物之方法係包括將具有式XXXVI之化合物:
溶解於溶劑或溶劑混合物中,其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3和R32具有如上有關式XXXVII所述之意義。
在一實施例中,製備具有式XXXVII化合物之方法係包括:
a)將具有式XXXVI之化合物:
溶解於溶劑或溶劑混合物中;及
b)將具有式XXXVI之化合物異構化成具有式XXXVII之化合物,
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3和R32具有如上有關式XXXVII所述之意義。
在一實施例中,製備具有式XXXVII化合物之方法:
包括:
a)將具有式XXXVI之化合物:
異構化成具有式XXXVII之化合物;及
b)將實質上無式XXXVI化合物及一或多種其他立體異構物之具有式XXXVII的化合物分離出,
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3和R32具有如上有關式XXXVII所述之意義。
在一實施例中,製備具有式XXXVII化合物之方法:
包括:
a)將具有式XXXVI之化合物:
溶解於溶劑或溶劑混合物中;
b)將具有式XXXVI之化合物異構化成具有式XXXVII之化合物;及
c)將實質上無式XXXVI化合物及一或多種其他立體異構物之具有式XXXVII的化合物分離出,
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3和R32具有如上有關式XXXVII所述之意義。
在一實施例中,該溶劑係由下列組成之群中選出:乙腈、甲醇、乙酸乙酯和水,或其混合物。
在一實施例中,異構化作用係於pH小於7,例如於pH約6、約5、約4、約3、約2或約1下進行。在一實施例中,異構化作用係於pH約7下進行。在一實施例中,異構化作用係於pH大於7,例如於pH約8、約9、約10、約11、約12或約13下進行。
在一實施例中,異構化作用係於酸,例如三氟乙酸或乙酸之存在下進行。
在一實施例中,異構化作用係於鹼,例如NaHCO3之存在下進行。
在一實施例中,異構化作用係於約20℃至約100℃之溫度,例如於約25℃至約70℃,例如於約45℃至約65℃之溫度下進行。在一實施例中,異構化作用係於室溫,例如約25℃下進行。在一實施例中,異構化作用係在高於室溫,例如在約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃或約100℃下進行。
在一實施例中,異構化作用進行一段約0.5小時至約2星期,例如約1小時、約3小時、約6小時、約12小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約1星期的時間。進行異構化作用所需的時間可依各種因素而定,包括式XXXVI之化學結構、溫度及/或pH。
在一實施例中,R32為-OR33。
在一實施例中,R32為-NR34aR34b。
在一實施例中,R34b為氫,而R34a係由下列組成之群中選出:烷基、羥烷基、羥基環烷基、視需要經取代芳基及視需要經取代雜芳基。
在一實施例中,R34b為氫,而R34a係由下列組成之群中選出:
在一實施例中,具有式XXXVII之化合物係經分離為實質上純的立體異構物。在一實施例中,具有式XXXVII之化合物係經分離為純的立體異構物。
在一實施例中,R32為-NR34aR34b;R34a為:
R34b為氫;R2為:
R3為C1-C8烷基。
在一實施例中,所提供之製備MI-77301的方法係包括讓MI-773異構化成MI-77301。
在一實施例中,所提供之製備MI-77301的方法包括:
a)讓MI-773異構化成MI-77301;及
b)將實質上無一或多種其他立體異構物之MI-77301分離出。
在一實施例中,所提供之製備MI-77301的方法包括:
a)將MI-773溶解於溶劑或溶劑混合物中;
b)讓MI-773異構化成MI-77301;及
c)將實質上無一或多種其他立體異構物之MI-77301分離出。
在連結下列藉以說明製備文中所提供的化合物之方法的合成流程,應更能了解文中所提供之化合物和製程。原料可從市面上購得或藉由本項技術之一般技術者所熟知闡述完整的文獻方法來製備。本項技術之一般技術者應容易了解,上述定義之化合物可藉由在下列所示的合成中以適合的試劑和藥劑取代來合成。
其中Y為NH之式Ia化合物可如流程2和3所述來合成。
流程2
式Ia化合物可藉由本項技術熟知的對掌解析法來分離,例如對掌管柱層析,得到式II-XVII化合物。用於對掌解析之適合的對掌分離柱包括,例如Daicel OD-H、Daicel AD-H和Regis Technologies ULMO對掌分離柱。亦可用其他的對掌解析法。式II-XVII化合物亦可藉由不對稱合成法來製備。例如,式II化合物,其中Y為NH,可藉由使用如前述之不對稱的1,3-偶極環加成作用作為關鍵步驟來合成(參見美國專利第7,759,383 B2和7,737,174 B2號,及Ding等人,J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131(2005))(流程4)。
簡言之,化合物A係與醛B反應,得到C。化合物C與醛E和化合物D反應,得到F(其中R"為芳烷基之式I化合物)。將F以Pb(OAc)4或CAN處理,得到其中Y為NH之式II化合物。
式XII化合物可經由將式II化合物異構化加以製備。不受限於理論,具有式II之化合物異構化成具有式XII之化合物(及其他異構物,包括具有式YI之化合物)如流程5所示可包括形成亞胺中間物。式XII化合物較不可能異構化,亦即其在化學上比式II化合物可能更穩定。
方法
在某些實施例中,文中所提供的化合物引發細胞週期阻滯及/或凋亡作用,並可能單獨引起凋亡作用或回應另外的凋亡引發訊號。因此,係涵蓋這些化合物使細胞,包括對此等誘發刺激具抗性之細胞對引發細胞週期阻滯及/或凋亡敏感化。藉由抑制p53或p53-相關蛋白與MDM2或MDM2-相關蛋白間之交互作用,文中所提供的化合物可用於任何可藉由引發凋亡作用加以治療、改善或預防之病症中,引發凋亡作用。在一實施例中,抑制劑可用於引發細胞之凋亡作用,包括功能性p53或p53-相關蛋白。
在另一實施例中,本揭示文係關於以文中所提供的化合物與一或多種另外的凋亡調節劑組合來調節凋亡作用。凋亡調節劑之實例包括(但不限於)Fas/CD95、TRAMP、TNF RI、DR1、DR2、DR3、DR4、DR5、DR6、FADD、RIP、TNFα、Fas配體、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2之抗體、Bcl-2、p53、BAX、BAD、Akt、CAD、PI3激酶、PP1及半胱天冬酶(caspase)蛋白。亦可包括其他涉及凋亡作用之起始、決定和降解期之試劑。凋亡調節劑之實例包括可調節一對象中凋亡作用之活性、存在或濃度改變之試劑。凋亡調節劑包括該等凋亡引發劑,例如TNF或TNF-相關配體,特別是TRAMP配體、Fas/CD95配體、TNFR-1配體或TRAIL。
在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係用於動物中(例如哺乳動物病患,包括(但不限於)人類和獸醫動物)治療患病之細胞、組織、器官或病理症狀及/或疾病狀態。就此,使用本發明之方法及組成物可治療或預防各種疾病和病理。這些疾病和症狀之非限定的示例性列表包括(但不限於)乳癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胰臟癌、大腸癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、卵巢癌、腦癌、原發性腦癌、頭頸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭或頸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸癌、膀胱癌、胰臟癌、胃癌、大腸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、甲狀腺癌、食道癌、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、腎上腺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、惡性胰島素瘤、惡性類癌、絨毛膜癌、蕈狀肉芽腫、惡性高鈣血症、子宮頸增生、白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病(CLL)包括B-CLL、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、髮細胞白血病、神經母細胞瘤、肉瘤例如、脂肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、伊文氏肉瘤、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、何杰金氏症、非何杰金氏淋巴瘤、軟組織肉瘤例如脂肪瘤和惡性神經鞘瘤、骨原性肉瘤、原發性巨球蛋白血症和視網膜母細胞瘤等等、T和B細胞媒介的自體免疫疾病;發炎性疾病;感染;過度增生性疾病;AIDS;退化性症狀、血管疾病等。在某些實施例中,所治療之癌細胞為轉移性。在其他的實施例中,所治療之癌細胞係對其他抗癌劑具抗性。
在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係用於病患中治療、改善或預防由下列組成之群中選出之癌症:黑色素瘤、肺癌、肉瘤、大腸癌、前列腺癌、絨毛膜癌、乳癌、視網膜母細胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病等。
在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係用於病患中治療、改善或預防黑色素瘤。
在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係用於病患中治療、改善或預防脂肪肉瘤。
在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係用於治療表現功能性或野生型p53或p53-相關蛋白之癌症。在某些實施例中,文中所提供之化合物、組成物及方法,係用於治療表現升高量之MDM2或MDM2-相關蛋白的癌症。
在某些實施例中,文中所提供之方法、化合物及組成物,包括含脈衝式給劑之方法,可用於治療患有肉瘤,包括,例如脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤之病患。在某些實施例中,文中所提供之方法、化合物及組成物,包括含脈衝式給劑之方法,可用於治療患有軟組織腫瘤,包括,例如伊文氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤及惡性神經鞘瘤之病患。在某些實施例中,文中所提供之方法、化合物及組成物,包括含脈衝式給劑之方法,可用於治療患有肺癌、乳癌、肝癌或大腸癌之病患。在某些實施例中,文中所提供之方法、化合物及組成物,包括含脈衝式給劑之方法,可用於治療患有B-細胞慢性淋巴性白血病和急性骨髓性白血病之病患。
在某些實施例中,適合以文中所提供之化合物、組成物及方法治療之感染包括(但不限於)由病毒、細菌、真菌、黴漿菌、普里昂蛋白(prion)等所造成之感染。
在某些實施例中,係提供用於投予有效量之文中所提供的化合物或組成物以及至少一種另外的治療劑(包括,但不限於化療抗腫瘤劑、凋亡調節劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗真菌劑及抗發炎劑)及/或治療技術(例如手術治療及/或放射治療)之方法,包括含脈衝式給劑之方法。在一特別的實施例中,此另外的治療劑為抗癌劑。
許多適合的治療劑或抗癌劑可涵蓋用於文中所提供之方法中,包括含脈衝式給劑之方法。事實上,文中所提供之方法可包括(但不限於)投予許多治療劑,例如:引發凋亡之藥劑;多核苷酸(例如反義、核酶、siRNA);多肽(例如酵素和抗體);生物模擬物(例如棉酚或BH3模擬物);與Bcl-2家族蛋白例如Bax結合(例如寡聚或複合)之藥劑;生物鹼;烷化劑;抗腫瘤抗生素;抗代謝物;荷爾蒙;鉑化合物;單株或多株抗體(例如與抗癌藥、毒素、防禦素接合之抗體)、毒素;放射性核素;生物反應修飾劑(例如干擾素(例如IFN-α)及介白素(例如IL-2));過繼性免疫治療劑;造血生長因子;引發腫瘤細胞分生之藥劑(例如全反式視網酸);基因治療試劑(例如反義治療試劑和核苷酸);腫瘤疫苗;血管新生抑制劑;蛋白酶體抑制劑:NF-KB調節劑;抗-CDK互何物;HDAC抑制劑;等等。適合與所揭示的化合物共投予之許多其他治療劑,例如化療化合物和抗癌治療之實例,已為熟習本項技術者所知。
在特定的實施例中,抗癌劑包括引發或刺激凋亡作用之藥劑。引發或刺激凋亡作用之藥劑包括,例如與DNA相互作用或修飾DNA之藥劑,例如藉由嵌入、交鏈、烷化或其他損害或化學性修飾DNA之藥劑。引發凋亡作用之藥劑包括(但不限於)放射線(例如X-光、γ射線、UV);腫瘤壞死因子(TNF)-相關因子(例如TNF家族受體蛋白、TNF家族配體、TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2之抗體);激酶抑制劑(例如比皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑。另外的抗癌劑包括:血管生長因子受體(VGFR)激酶抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGFR)激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑和Bcr-Abl激酶抑制劑(例如GLEEVEC));反義分子;抗體(例如HERCEPTIN、RITUXAN、ZEVALIN和AVASTIN);抗雌激素(例如雷洛昔芬(raloxifene)和它莫昔芬(tamoxifen));抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、非那雄胺(finasteride)、胺基格魯米特(aminoglutethamide)、酮康唑(ketoconazole)和類固醇(corticosteroid));環氧化酶2(COX-2)抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398和非類固醇抗發炎藥(NSAID));抗發炎藥(例如苯丁唑酮(butazolidin)、DECADRON、DELTASONE、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松(dexamethasone intensol)、DEXONE、HEXADROL、羥基氯奎寧(hydroxychloroquine)、METICORTEN、ORADEXON、ORASONE、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、PEDIAPRED、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、PLAQUENIL、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、PRELONE和TANDEARIL);及癌症化療藥(例如伊立替康(irinotecan)(CAMPTOSAR)、CPT-11、福達樂(fludarabine)(FLUDARA)、達卡巴仁(dacarbazine)(DTIC)、地塞米松(dexamethasone)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、MYLOTARG、VP-16、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-FU、阿黴素(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、硼替佐米(bortezomib)、吉非替尼(gefitinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、TAXOTERE或TAXOL);細胞訊號傳遞分子;神經醯胺和細胞激素;星孢菌素(staurosporine)等。
又在其他的實施例中,文中所提供的組成物及方法,包括含脈衝式給劑之方法,係包括一或多種文中所提供之化合物及至少一種由烷化劑、抗代謝物和天然產物(例如草藥和其他植物及/或動物衍生化合物)選出之抗增生或抗腫瘤劑。
適合用於本發明組成物和方法中之烷化劑包括(但不限於):1)氮芥(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、異環磷醯胺(melphalan)(L-溶肉瘤素(L-sarcolysin));和苯丁酸氮芥(chlorambucil));2)次乙亞胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺和三胺硫磷(thiotepa));3)烷基磺酸酯(例如白消胺(busulfan));4)亞硝脲(例如卡莫司汀(carmustine)(BCNU);洛莫司汀(lomustine)(CCNU);司莫司汀(semustine)(甲基-CCNU);和鏈脲佐菌素(streptozocin或streptozotocin));及5)三氮烯(例如達卡巴仁(dacarbazine)(DTIC;二甲基三氮烯咪唑甲醯胺)。
在某些實施例中,適合用於本發明組成物和方法中之抗代謝物包括(但不限於):1)葉酸類似物(例如甲胺蝶呤(methotrexate或amethopterin));2)嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶;5-FU)、氟尿苷(floxuridine)(氟去氧尿苷;FudR)和阿糖胞苷(cytarabine)(胞嘧啶阿拉伯糖苷));及3)嘌呤類似物(例如巰基嘌呤(6-巰基嘌呤;6-MP)、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤;TG)和噴司他丁(pentostatin)(2’-去氧考福黴素(2’-deoxycoformycin))。
又在另外的實施例中,適合用於本揭示文之組成物和方法中之化療劑包括(但不限於):1)長春生物鹼(例如長春鹼(vinblastine)(VLB)、長春新鹼(vincristine));2)表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide));3)抗生素(例如更生黴素(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D)、柔紅黴素(daunorubicin)(道諾黴素(daunomycin);紅必黴素(rubidomycin))、阿黴素(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光神黴素(mithramycin)和絲裂黴素(mitomycin)(絲裂黴素C));4)酵素(例如L-天門冬醯胺酶);5)生物反應修飾劑(例如干擾素-α);6)鉑配位錯合物(例如順鉑(順-DDP)和卡鉑);7)蒽二酮(例如雙羥蒽醌);8)經取代尿素(例如羥基尿素);9)甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine)(N-甲基肼;MIH));10)腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦(mitotane)(o,p’-DDD)和胺基格魯米特);11)腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松);12)孕酮(progestin)(例如己酸羥孕酮、乙酸甲羥孕酮和乙酸甲地孕酮);13)雌激素(例如己烯雌酚(diethyltilbestrol)和乙炔雌二醇(ethinyl estradiol));14)抗雌激素(例如他脈昔分);15)雄激素(例如丙酸睪丸酮和氟羥甲基睪丸酮);16)抗雄激素(例如氟他胺):及17)促性腺激素-釋放荷爾蒙類似物(例如亮丙瑞林(leuprolide))。
任何慣用於癌症治療之溶瘤劑可用於本揭示文之組成物和方法中。例如,核准可用於美國之美國食品藥物管理局的溶瘤劑處方集。相當於U.S.F.D.A.之國際管理當局所持有類似的處方集。表1係提供經核准用於美國之示例性抗腫瘤劑之列表。熟習本項技術者應了解,對於示例的藥劑,所有美國核准的化療劑所要求之「產品標籤」係描述核准的適應症、劑量訊息、毒性資料等等。
抗癌劑進一步包括已經辨識具有抗癌活性之化合物。實例包括(但不限於)3-AP、12-O-十四烷醯佛波醇-13-乙酸酯、17AAG、852A、ABI-007、ABR-217620、ABT-751、ADI-PEG 20、AE-941、AG-013736、AGRO100、丙氨菌素(alanosine)、AMG 706、抗體G250、抗瘤酮(antineoplaston)、AP23573、阿帕茲醌(apaziquone)、APC8015、阿替莫德(atiprimod)、ATN-161、阿曲生坦(atrasenten)、阿紮胞苷(azacitidine)、BB-10901、BCX-1777、貝伐單抗(bevacizumab)、BG00001、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 247550、硼替佐米(bortezomib)、苔蘚蟲素-1(bryostatin-1)、布舍瑞林(buserelin)、鈣三醇(calcitriol)、CCI-779、CDB-2914、頭孢克肟(cefixime)、西妥昔單抗(cetuximab)、CG0070、西侖吉肽(cilengitide)、氯法拉濱(clofarabine)、考布他汀(combretastatin) A4磷酸鹽、CP-675,206、CP-724,714、CpG 7909、薑黃(curcumin)、地西他濱(decitabine)、DENSPM、度骨化醇(doxercalciferol)、E7070、E7389、海鞘素(ecteinascidin)743、乙丙昔羅(efaproxiral)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EKB-569、恩扎妥林(enzastaurin)、埃羅替尼(erlotinib)、依昔舒林(exisulind)、芬維A胺(fenretinide)、夫拉平度(flavopiridol)、氟達拉濱(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、福莫司汀(fotemustine)、FR901228、G17DT、加利昔單抗(galiximab)、吉非替尼(gefitinib)、染料木黃酮(genistein)、葡磷醯胺(glufosfamide)、GTI-2040、組胺瑞林(histrelin)、HKI-272、高三尖杉酯堿(homoharringtonine)、HSPPC-96、hu14.18-介白素-2融合蛋白、HuMax-CD4、伊洛前列素(iloprost)、咪喹莫特(imiquimod)、英夫利西單抗(infliximab)、介白素-12、IPI-504、伊洛福芬(irofulven)、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來他替尼(lestaurtinib)、亮丙瑞林(leuprolide)、LMB-9免疫毒素、洛那法尼(lonafarnib)、魯昔單抗(luniliximab)、馬磷酰胺(mafosfamide)、MB07133、MDX-010、MLN2704、單株抗體3F8、單株抗體J591、莫特沙芬(motexafin)、MS-275、MVA-MUC1-IL2、尼魯米特(nilutamide)、硝基喜樹鹼、諾拉曲塞二鹽酸鹽、諾瓦得士(nolvadex)、NS-9、O6-苯甲基鳥嘌呤、奧利默森鈉(oblimersen sodium)、ONYX-015、奧戈伏單抗(oregovomab)、OSI-774、帕尼單抗(panitumumab)、伯爾定(paraplatin)、PD-0325901、培美曲塞(pemetrexed)、PHY906、吡咯列酮(pioglitazone)、吡非尼酮(pirfenidone)、吡杉酮(pixantrone)、PS-341、PSC 833、PXD101、吡唑吖啶、R115777、RAD001、豹蛙酶(ranpirnase)、瑞蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物、rhu血管抑素蛋白、rhuMab 2C4、羅格列酮(rosiglitazone)、盧比替康(rubitecan)、S-1、S-8184、沙鉑(satraplatin)、SB-、15992、SGN-0010、SGN-40、索拉非尼(sorafenib)、SR31747A、ST1571、SU011248、辛二醯基醯替苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)、蘇拉明(suramin)、他波司他(talabostat)、他侖帕奈(talampanel)、他立喹達(tariquidar)、西羅莫司(temsirolimus)、TGFa-PE38免疫毒素、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK286、他比特啶(trabectedin)、三甲曲沙葡醛酸鹽(trimetrexate glucuronate)、TroVax、UCN-1、丙戊酸、長春氟寧(vinflunine)、VNP40101M、伏洛昔單抗(volociximab)、伏立諾他(vorinostat)、VX-680、ZD1839、ZD6474、齊留通(zileuton)及唑喹達(zosuquidar)三鹽酸鹽。
對於抗癌劑和其他治療劑之更詳細的描述,熟習本項技術者可參照任何號碼之教導手冊,包括(但不限於)Physician's Desk Reference及Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition、Eds. Hardman等人,2002。
在某些實施例中,文中所提供之方法,包括脈衝式給劑法,係包括投予一或多種文中所提供之化合物及放射治療。文中所提供之方法不受限於種類、量或遞送和用於遞送放射線治療劑量於動物之給藥系統。例如,動物可接受光子治療、粒子束放射治療、其他種類的放射治療及其組合。在某些實施例中,係使直線加速器將放射線遞送至動物。又在其他實施例中,此放射線係使用γ刀來遞送。
給予動物之放射線來源可為外部或內部的。外部的放射線治療為最常見並包括使用(例如)直線加速器,將高能量放射線束經由皮膚導向腫瘤位置。當放射線束直接侷限在腫瘤位置,其幾乎不可能避免正常、健康組織之暴露。然而,動物對內部的放射線通常具良好耐受。內部放射線治療包括在體內腫瘤位置上或附近植入放射線發射源,例如微珠、線、丸粒、膠囊、粒子等等,包括使用特定以癌細胞為標靶的遞送系統(例如使用連接癌細胞結合配體之粒子)。此植入物可在治療後移出,或去活化留在體內。內部放射線治療之種類包括(但不限於)近距離放射治療、瘤間質放射治療、腔內放射治療、放射免疫治等等。
動物可視需要接受放射敏化劑(例如甲哨唑(metronidazole)、醚醇哨唑(misonidazole)、動脈內Budr、靜脈內碘去氧脲苷(IudR)、硝基咪唑、5-經取代-4-硝基咪唑、2H-異吲哚二酮、[[(2-溴乙基)-胺基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇、硝基苯胺衍生物、DNA-親和性缺氧細胞毒素、鹵素化DNA配體、1,2,4苯并三氧化物、2-硝基咪唑衍生物、含氟硝唑衍生物、苯甲醯胺、菸鹼醯胺、吖啶-嵌入劑、5-巰基四唑衍生物、3-硝基-1,2,4-三唑、4,5-二硝基咪唑衍生物、羥基化泰克薩菲瑞、順鉑、絲裂黴素、替拉紮明(tiripazamine)、亞硝脲、巰基嘌呤、甲胺蝶呤、氟尿嘧啶、博來黴素、長春新鹼、卡鉑、表阿黴素、阿黴素、環磷醯胺、長春地辛(vindesine)、依托泊苷、太平洋紫杉醇、熱(高熱)等,輻射防護劑(例如半胱胺(cysteamine)、胺基烷基二氫硫代磷酸酯、胺磷汀(amifostine)(WR 2721)、IL-1、IL-6等)。放射敏化劑促降殺死腫瘤細胞。輻射保護劑保護健康組織免於輻射效應。
任何類型的放射線皆可投予動物,只要放射線的劑量可為動物耐受,無不可接受的負面副作用。適合的放射治療之種類包括,例如游離(電磁性)放射治療(例如X-光或γ射線)或粒子束放射治療(例如高線性能量放射線)。游離放射線係定義為包括具有足夠能量產生游離化,亦即得到或失去電子之粒子或光子的放射線(如,例如美國專利5,770,581所述,其全文係以引用的方式併入本文中)。放射線的效用可至少部分由臨床醫師來控制。在一實施例中,放射線的劑量係將最大的目標細胞暴露量分次並降低毒性。
在一實施例中,投予動物之總劑量為大約.01格雷(Gray)(Gy)至約100 Gy。在另一實施例中,在治療期間投予約10 Gy至約65 Gy(例如約15 Gy、20 Gy、25 Gy、30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy、50 Gy、55或60 Gy)。在某些實施例中,可於一天內投予完整的放射線劑量,而總劑量理想地係分次並於數天內投予。所欲地,放射治療係於至少3天,例如至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(約1-8星期)的期間內投予。因此,放射線的每日劑量包括大約1-5 Gy(例如約1 Gy、1.5 Gy、1.8 Gy、2 Gy、2.5 Gy、2.8 Gy、3 Gy、3.2 Gy、3.5 Gy、3.8 Gy、4 Gy、4.2 Gy或4.5 Gy)或1-2 Gy(例如1.5-2 Gy)。放射線的每日劑量應足以引發破壞目標細胞。在一實施例中,若延伸一段時間,沒有每天給予放射線,據此讓動物休息並了解治療效用。例如,放射線所欲地就每星期的治療係連續投予5天,及2天不投予,據此每星期休息2天。然而,放射線,依照動物的反應及任何潛在的副作用,可以1天/星期、2天/星期、3天/星期、4天/星期、5天/星期、6天/星期或所有7天/星期來投予。放射線治療可於治療期間的任何時間開始。在一實施例中,放射線係在第1星期或第2星期開始,並於治療期的其餘的期間投予。例如,放射線係於2-6星期治療期(包括6星期,例如實體腫瘤之治療)的第1-6星期投予。另外,放射線係於2-5星期治療期(包括5星期)的第1-5星期投予。然而,這些示例的放射治療時程並不希望限制文中所提供之方法。
抗微生物治療劑亦可與文中所供的化合物組合,用作治療劑。任何可殺死、抑制或其他減弱微生物功能之藥劑皆可使用,以及任何概括具有此等活性之藥劑。抗微生物劑包括(但不限於)單獨或組合的天然和合成的抗生素、抗體、抑制蛋白(例如防禦素)、反義核酸、膜破壞劑等等。事實上,任何類型的抗生素皆可使用,包括(但不限於)抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑等。
在某些文中所供的方法之實施例中,一或多種文中所供的化合物及一或多種治療劑或抗癌劑係以一或多種下列狀況下投予動物:不同的週期性、不同的作用期、不同的濃度、不同的給藥路徑等。在某些實施例中,此化合物係在治療劑或抗癌劑之前給藥,例如在投予治療劑或抗癌劑0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小時,1、2、3、4、5或6天,或1、2、3或4星期前給藥。在某些實施例中,此化合物係在治療劑或抗癌劑之後給藥,例如在投予治療劑或抗癌劑0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小時,1、2、3、4、5或6天,或1、2、3或4星期後給藥。在某些實施例中,此化合物與治療劑或抗癌劑同時但不同時程給藥,例如此化合物係每天給藥,而治療劑或抗癌劑給藥則是一星期一次、二星期一次、三星期一次或四星期一次。在其他的實施例中,此化合物給藥係每星期一次,而治療劑或抗癌劑給藥則是每天、星期一次、二星期一次、三星期一次或四星期一次。
在某些實施例中,文中所供的組成物係包括有效達成其所欲目的之一或多種文中所供的化合物。因個別的需求不同,各組份之有效量的最適範圍係在本項技術之技術範圍內。典型地,對於反應引發細胞凋亡之病症,所欲治療的動物每天每公斤體重,化合物可以0.0025至50毫克/公斤之劑量或其等量之醫藥上可接受鹽,口服投予哺乳動物(例如人類)。在一實施例中,係口服投予約0.01至約25毫克/公斤來治療、改善或預防此等病症。對於肌肉內注射,劑量一般約為口服劑量的一半。例如,適合的肌肉內注射劑量應為約0.0025至約25毫克/公斤,或從約0.01至約5毫克/公斤。
單位口服劑量可包括從約0.01至約1000毫克,例如約0.1至約100毫克之化合物。單位劑量可以含約0.1至約10毫克,方便地約0.25至50毫克之化合物或其溶劑化物之一或多個錠劑或膠囊每天投予一或多次。
在一局部的調配物中,化合物係以每克載劑約0.01至100毫克之濃度存在。在一實施例中,化合物係以約0.07-1.0毫克/毫升,例如約0.1-0.5毫克/毫升,及在某些實施例中,約0.4毫克/毫升之濃度存在。
除了以原化合物投予化合物之外,文中所供的化合物可以醫藥製備物或組成物之部分來給藥。在某些實施例中,醫藥製備物或組成物可包括一或多種醫藥上可接受載劑、賦形劑及/或輔劑。在某些實施例中,一或多種載劑、賦形劑及/或輔劑係幫助化合物加工成為醫藥上可使用之製備物或組成物。製備物,特別是該等可口服或局部給藥及可用於一給藥型態之製備物,例如錠劑、糖衣錠、緩慢釋放口含錠及膠囊、漱口水、凝膠、液體懸浮液、潤髮液、頭髮凝膠、洗髮精以及可直腸給藥之製備物,例如栓劑,以及適合以靜脈輸液、注射、局部或口服給藥之溶液,係含有從約0.01至99百分比,在一實施例中,從約0.25至75百分比之活性化合物與一或多種載劑、賦形劑及/或輔劑。
文中所供的醫藥組成物可投予可經驗文中所供化合物之有利效用之病患。雖然文中所供的方法和組成物並無如此限制,但其中最重要的病患為哺乳動物,例如人類。其他的病患包括獸醫動物(牛、綿羊、豬、馬、狗、貓等等)。
化合物和其醫藥組成物可以任何達到其所欲目的之方法給藥。例如,可以非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內、經皮、頰內、脊髓內、顱內、鼻內或局部路徑給藥。另外,或同時,可以口服路徑給藥。給予的劑量將依照病患的年齡、健康和體重、同時的治療類別(如果有)、治療頻率及所欲的效用之性質而定。
文中所供的醫藥製備物係以習用的混合、造粒、糖衣製造、溶解或凍乾製程之方法來製作。因此,用於口服之醫藥製備物可藉由將活性化合物與固體的賦形劑組合來製得,視需要所將形成的混合物研磨及加入適合的輔劑後(若需要或必須),處理顆粒之混合物,得到錠劑或糖衣錠心。
適合的賦形劑、填充劑例如糖類,如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纖維素製備物,及/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣,以及例如澱粉糊,使用例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯酮。若需要,可加入崩解劑,例如上述的澱粉以及羧甲基澱粉、交鏈的聚乙烯吡咯酮、瓊脂或海藻酸或其鹽,例如海藻酸鈉。輔劑可為適合的流體調節劑和潤滑劑。適合的輔劑包括,例如矽氧、滑石、硬脂酸或其鹽類,例如硬脂酸鎂或硬脂鈣,及/或聚乙二醇。糖衣錠心係以(若需要)抗胃酸之適合的膜衣來提供。就此目的,可使用濃縮的糖溶液,其可視需要含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。為了製作抗胃酸膜衣,係使用適合的纖維素製備物例如乙醯纖維素鄰苯二甲酸酯或羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯之溶液。染劑物質或色素可加到錠劑或糖衣中,例如用於辨識或用做活性化合物劑量之組合物的特徵。
其他可用於口服之醫藥製備物包括拼接的明膠製膠囊以及軟式密封之明膠和塑化劑(例如甘油或山梨醇)製膠囊。拼接膠囊可含有顆粒形式的活性化合物,其可與填充劑例如乳糖、結著劑例如澱粉及/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂,及視需要安定劑混合。在軟式膠囊中,活性化合物,在一實施例中,係溶解或懸浮於適合的液體,例如油脂或液態石蠟中。此外,可加入安定劑。
可用於直腸的可能醫藥製備物包括,例如栓劑,其係由一或多種活性化合物與栓劑基底之組合物所組成。適合的栓劑基底有,例如天然或合成的三酸甘油酯或石蠟烴。此外,亦可使用由活性化合物與基底之組合物所組成的明膠直腸膠囊。可能的基底材料包括,例如液體三酸甘油酯、聚乙二醇或石蠟烴。
適合用於非經腸給藥之調配物包括水溶性形式的活性化合物之水性溶液,例如水溶性鹽類和鹼溶液。此外,可給予適合的油狀注射懸浮液之活性化合物懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括油脂,例如芝麻油或合成的油酯類,例如油酸乙酯或三酸甘油酯或聚乙二醇-400。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質,包括,例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇及/或右旋糖酐(dextran)。任意地,該懸浮液亦可含有安定劑
文中所供的局部組成物,在實施例中,係依所選的適合載劑調配為油狀、乳霜、乳液、軟膏等等。適合的載劑包括蔬菜油或礦物油、白凡士林(白色軟石蠟)、支鏈脂質或油、動物脂和高分子量醇(大於C12)。載劑可為其中活性成份為可溶性之載劑。若需要,亦可包括乳化劑、安定劑、保濕劑和抗氧化劑,以及賦予顏色或香氣之試劑。此外,在這些局部調配物中可使用經皮滲透促進劑。此等促進劑之實例可參見美國專利第3,989,816和4,444,762號。
軟膏可藉由將活性成份之蔬菜油(例如杏仁油)溶液與熱的軟石蠟混合並讓混合物冷卻來調配。此軟膏之典型的實例為包含以重量計約30%杏仁油和約70%白色軟石蠟之軟膏。乳液可方便地藉由將活性成份溶於適合的高分子量醇類(例如丙二醇或聚乙二醇)中來製備。
在一實施例中,本揭示文係關於治療患有過度增生疾病,例如癌症之病患的方法,該方法包括脈衝式給予病患一或多種文中所供的化合物或組成物,或其醫藥上可接受鹽類、溶劑化物或前藥。
下列實例係說明(但不限於)文中所供的化合物、組成物及方法。一般在臨床治療上遭遇到的及對熟習本項技術者為顯而易見的各種條件和參數之其他適合的修正和調整係在文中所供的方法、化合物和組成物之精神和範圍內。
在特定方面,係提供下列實施例:
實施例I:治療、預防或改善病患癌症之方法,其中該方法包括脈衝式給予病患一治療上有效量之具有式XII之化合物:
或其醫藥上可接受鹽,其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R6a、R6b、R6c、R6d和R6e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為視需要經取代C1-C8烷基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物。
實施例II:實施例I之方法,其中R4為氫,或其醫藥上可接受鹽。
實施例III:實施例I之方法,其中X為NH,或其醫藥上可接受鹽。
實施例IV:實施例I之方法,其中Y為NH,或其醫藥上可接受鹽。
實施例V:實施例I之方法,其中R3為-CH2C(CH3)3,或其醫藥上可接受鹽。
實施例VI:實施例I之方法,其中R5係由下列組成之群中選出:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例VII。實施例I之方法,其中:R1a為氫;R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為C4-C8烷基;R4為氫;R5係由下列組成之群中選出:
X和Y為NH;或其醫藥上可接受鹽。
實施例VIII:實施例VI或VII之方法,其中R5係由下列組成之群中選出:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例IX:實施例I之方法,其中式XII化合物係由下列組成之群中選出:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例X:實施例I之方法,其中式XII化合物為:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例XI:實施例I之方法,其中式XII化合物為:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例XII:實施例IX-XI任一項中之方法,其中此化合物係實質上無其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽。
實施例XIII:實施例XII之方法,其中此化合物為實質上純的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽。
實施例XIV:實施例I-XIII任一項中之方法,其中此化合物係一星期一天、二星期一天、三星期一天或四星期一天投予病患。
實施例XV:實施例I-XIV任一項中之方法,其中此增生性疾病之細胞係表現功能性p53。
實施例XVI:實施例I-XV任一項中之方法,其中該增生性疾病為癌症。
實施例XVII。實施例XVI之方法,進一步包括投予病患一或多種抗癌劑。
實施例XVIII。實施例XVII之方法,其中此抗癌劑為化療劑。
實施例XIX:實施例XVIII之方法,其中此抗癌劑為放射線治療。
實施例XX:包含具有式XII化合物之套組:
或其醫藥上可接受鹽,其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R6a、R6b、R6c、R6d和R6e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為視需要經取代C1-C8烷基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR;Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,及將此化合物脈衝式投予患有增生性疾病之病患的說明。
實施例XXI:實施例XX之套組,其中該增生性疾病為癌症。
實施例XXII:實施例XXI之套組,進一步包括一或多種抗癌劑。
實施例XXIII:實施例XXII之套組,其中該說明係關於化合物與一或多種其他的抗癌劑共投予。
在特定方面,本文係提供下列特別的實施例:
實施例XXIV:一種治療、改善或預防病患黑色素瘤之方法,其包括給予病患一治療上有效量之具有式XII之化合物:
其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R6a、R6b、R6c、R6d和R6e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為視需要經取代C1-C8烷基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽。
實施例XXV:實施例XXIV之方法,進一步包括投予病患一或多種另外的抗癌劑。
實施例XXVI:實施例XXV之方法,其中該抗癌劑為化療劑。
實施例XXVII:實施例XXVI之方法,其中該抗癌劑為放射線治療。
實施例XXVIII:實施例XXIV-XXVII任一項中之方法,其中黑色素瘤之特徵為對習用的癌症治療具抗性。
實施例XXIX:實施例XXIV-XXVIII任一項中之方法,其中此黑色素瘤係表現野生型p53蛋白。
實施例XXX:實施例XXIV-XXIX任一項中之方法,其中式XII化合物為:
或其醫藥上可接受鹽。
實施例XXXI:包括具有式XII化合物之套組:
其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R6a、R6b、R6c、R6d和R6e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為視需要經取代C1-C8烷基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R7係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽,及將化合物投予患有黑色素瘤病患之說明。
實施例XXXII:實施例XXXI之套組,進一步包括一或多種另外的抗癌劑。
實施例XXXIII:實施例XXXI之套組,其中該說明係關於化合物與一或多種另外的抗癌劑共投予。
在特定方面,本文係提供下列特別的實施例:
實施例XXXIV:具有式XII之化合物:
其中:R1a、R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R2為:
其中:R25a、R25b、R25c、R25d和R25e係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為視需要經取代C1-C8烷基;R4係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C6烷基;R5係由下列組成之群中選出:
其中:R14係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;X係由下列組成之群中選出:O、S及NR';Y係由下列組成之群中選出:O、S及NR";R'係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基;且R"係由下列組成之群中選出:氫及視需要經取代C1-C4烷基,其中此化合物係實質上無一或多種其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XXXV:實施例XXXIV之化合物,其中R4為氫,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XXXVI:實施例XXXIV之化合物,其中X為NH,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XXXVII:實施例XXXIV之化合物,其中Y為NH,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XXXVIII:實施例XXXIV之化合物,其中R3為-CH2C(CH3)3,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XXXIX:實施例XXXIV之化合物,其中R5係由下列組成之群中選出:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XL:實施例XXXVIII之化合物,其中:R1a為氫;R1b、R1c和R1d係各自獨立地由下列組成之群中選出:氫、氟及氯;R3為C4-C8烷基;R4為氫;R5係由下列組成之群中選出:
X和Y為NH;或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥
實施例XLI:實施例XXXIX或XL之化合物,其中R5係由下列組成之群中選出:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XLII:由下列組成之群中選出之實施例XXXIV之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XLIII:具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥
實施例XLIV:具有下列結構之化合物:
或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XLV:實施例XLII-XLIV任一項中化合物,其中此化合物係實質上無其他的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XLVI:XLV之化合物,其中此化合物為實質上純的立體異構物,或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或前藥。
實施例XLVII:包括實施例XXXIV-XLVI任一項之化合物,及醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。
實施例XLVIII:一種治療病患之方法,其包括投予病患一治療上有效量之實施例XXXIV-XLVI任一項中之化合物,或其醫藥上可接受鹽,其中該病患係患有過度增生性疾病。
實施例XLIX:一種治療病患之方法,其包括投予病患一治療上有效量之實施例XLVII之醫藥組成物,其中該病患係患有過度增生性疾病。
實施例L:實施例XLVIII或XLIX之方法,其中該增生性疾病為癌症。
實施例LI:實施例XLVIII或XLIX所聲請之方法,其中該過度增生性疾病之細胞係表現功能性p53。
實施例LII:實施例L之方法,進一步包括投與該病患一或多種抗癌劑。
實施例LIII:實施例LII之方法,其中該抗癌劑為化療劑。
實施例LIV:實施例LII之方法,其中該抗癌劑為放射線治療。
實施例LV:一種治療病患之方法,其中該病患係患有過度增生性病症並以抗癌劑治療,係包括投予該病患實施例XXXIV-XLVI任一項中之化合物,或其醫藥上可接受鹽。
實施例LVI:實施例LV之方法,其中該病患係經歷由下列組成之群中選出之抗癌劑治療之副作用:黏膜炎、口腔炎、口乾症、禿髮及胃腸病症。
實施例LVII:實施例LVI之方法,其中該過度增生性病症之細胞係表現功能性p53。
實施例LVIII:一種套組,其包括實施例XXXIV-XLVI任一項中之化合物及將化合物投予患有過度增生性疾病之病患的說明。
實施例LIX:實施例LVIII之套組,其中該過度增生性疾病為癌症。
實施例LX:實施例LIX之套組,進一步包括一或多種抗癌劑。
實施例LXI:實施例LX之套組,其中該說明係關於化合物與一或多種抗癌劑一起共投予。
實例1
化合物之分析數據
一般資料
NMR光譜係記錄於BRUKER AVANCE 250、BRUKER AVANCE 300,BRUKER AVANCE DRX-400或BRUKER AVANCE DPX-500或類似儀器上。除非另有指出,否則所有文中所提出的NMR化學位移係以delta(δ)刻度來表示。
液相層析-質譜(以"LC-MS"表示)分析係使用方法A、方法B或方法來進行:
方法A:WATERS UPLC-SQD裝置;離子化:正電模式及/或負電模式之電噴灑(ES+/-);層析條件:管柱:ACQUITY BEH C18 1.7 μm-2.1 x 50 mm;溶劑:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸);管柱溫度:50℃;流速:1 ml/min;梯度(2 min):從5至50%的B於0.8 min內;1.2 min:100%的B;1.85 min:100%的B;1.95:5%的B;滯留時間=tR(min)。
方法B:WATERS ZQ裝置;離子化:正電模式及/或負電模式之電噴灑(ES+/-);層析條件:管柱:XBridge C18 2.5 μm-3 x 50 mm;溶劑:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸);管柱溫度:70℃;流速:0.9 ml/min;梯度(7 min):從5至100%的B於5.3 min內;5.5 min:100%的B;6.3 min:5%的B;滯留時間=tR(min)。
方法C:WATERS UPLC-SQD裝置;離子化:正電模式及/或負電模式之電噴灑(ES+/-);層析條件:管柱:ACQUITY BEH C18 1.7 μm-2.1 x 50 mm;溶劑:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸);管柱溫度:50℃;流速:0.8 ml/min;梯度(2.5 min):從5至100%的B於1.8 min內;2.4 min:100%的B;2.45 min:100%的B;從100至5%的B於0.05 min內;滯留時間=tR(min)。
純度分析係使用逆相HPLC,使用SunFireTM C18 5 μm 4.6 x 150 mm管柱,以1 mL/min之流速於下列條件下進行:條件I:梯度從90%的溶劑A(0.1%的TFA之水溶液)及10%的溶劑B(0.1%的TFA之甲醇溶液)至5%的溶劑A及95%的溶劑B於85 min內;及條件II:梯度從80%的溶劑A(0.1%的TFA之水溶液)及20%的溶劑B(0.1%的TFA之乙腈溶液)至50%的溶劑A和50%的溶劑B於30 min內。
低解析度質譜分析係於Thermo-Scientific LCQ Fleet質譜儀或類似的儀器上進行。
此實例中所提供的化學名稱係以ADCLABS version 12.0.所決定。
C027-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.50-7.36(m,1H),7.24-7.10(m,2H),6.88-6.76(m,3H),5.12(d,J=10.17 Hz,1H),4.49(d,J=10.17 Hz,1H),4.23(dd,J=6.83,2.09 Hz,1H),3.98-3.83(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.29(s,3H),0.80(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):108.1,166.0,145.4,136.9,127.9,126.1(t,J C-F=5.6 Hz),125.4,123.4118.8(d,J C-F=17.3 Hz),112.0,67.4,64.5,63.7,61.6,49.5,45.6,45.5,42.4,38.5,30.9,29.5,27.6;C28H33 35ClF2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:532.2179,實測值:532.42。
C029-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.84(d,J=6.80 Hz,1H),7.58(t,J=6.80 Hz,1H),7.39(t,J=7.11 Hz,1H),7.22(t,J=7.80 Hz,1H),6.88(dd,J=9.81,7.80 Hz,1H),6.78(d,J=10.13,6.63 Hz,1H),5.11(d,J=10.37 Hz,1H),4.48(d,J=10.37 Hz,1H),4.21(d,J=10.37 Hz,1H),4.21(dd,J=7.32,2.66 Hz,1H),3.95-3.75(m,1H),2.46-2.22(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.94-1.80(m,1H),1.34-1.28(m,1),1.29(s,3H),0.81(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):180.2,169.2,132.2,128.7(d,J C-F=2.2 Hz),126.5(d,J C-F=4.6 Hz),124.7(dd,J C-F=33.5,19.2 Hz),122.6(d,J C-F=18.1 Hz),101.5(d,J C-F=23.0 Hz),67.4,64.4,63.5,61.9,49.8,45.6,45.5,42.4,38.6,30.9,29.5,27.6;C28H32 35ClF3N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:550.2084,實測值:550.33。
C031-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.68-7.54(m,1H),7.38-7.26(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.90-6.76(m,1H),6.70-6.60(m,1H),6.56-6.42(m,1H),5.30-5.20(m,1H),4.49(d,J=10.03 Hz,1H),4.25(dd,J=71.9,2.39 Hz,1H),4.00-3.82(m,1H),2.50-2.21(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.98-1.82(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.28(s,3H),0.79(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):180.6,165.1(d,J C-F=246.7 Hz),166.1,157.7(d,J C-F=247.9 Hz),145.6(d,J C-F=12.0 Hz),132.0,128.6,128.2(d,J C-F=10.2 Hz),126.3(d,J C-F=4.5 Hz),125.0(d,J C-F=14.0 Hz),122.4(d,J C-F=18.4Hz),122.3,109.8(d,J C-F=23.2 Hz),99.9(d,J C-F=27.8 Hz),67.4,64.5,63.5,61.5,49.2,45.6,45.5,42.3,38.4,30.9,29.5,27.5;C28H33 35ClF2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:532.2179,實測值:532.42。
C034-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.28-7.10(m,5H),6.92-6.84(m,1H),6.80-6.76(m,1H),5.40-5.20(m,1H),5.08(d,J=10.96 Hz,1H),4.40-4.20(m,1H),3.90-3.60(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.15-2.00(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.57(dd,J=15.3,3.71 Hz,1H),1.25(s,3H),0.79(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):180.0,165.9,144.7,136.7,136.6,135.8,131.3,130.1,129.8,128.1,128.1,126.8,123.5,112.0,67.4,64.3,64.0,62.2,57.2,45.7,45.6,42.7,38.3,31.0,29.6,27.5;C28H34 35Cl2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:530.1977,實測值:530.50.
C035-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.40-7.00(m,5H),6.80-6.40(m,1H),5.60-5.00(m,2H),4.60-4.20(m,1H),4.00-3.80(m,1H),2.60-2.40(m,1H),2.40-2.20(m,1H),2.20-2.00(m,2H),2.00-1.80(m,1H),1.70-1.50(m,1H),1.28(s,3H),0.83(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):180.0,165.8,160.0-145.0(m,2×Csp2-F),136.5,135.9,131.4,130.0,129.9,128.0,124.1(d,J C-F=6.3 Hz),119.1,116.7(d,J C-F=20.4 Hz),101.4(d,J C-F=23.0 Hz),67.4,64.2,63.8,62.5,57.4,45.6,45.5,42.7,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H33 35ClF2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:532.2179,實測值:532.42。
MI-519-73-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.50-7.30(m,2H),7.20-7.10(m,1H),6.90-6.70(m,3H),5.00-4.70(m,1H),4.36(d,J=9.76 Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.70-3.50(m,1H),1.94(dd,J=14.98,7.30 Hz,1H),1.80-1.00(m,8H),1.16(s,3H),0.90-0.70(m,1H),0.80(s,9H);C30H37 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:576.2196,實測值:576.58。
MI-519-74-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.50-7.30(m,2H),7.25-7.10(m,1H),6.85-6.70(m,3H),5.00-4.70(m,1H),4.32(d,J=9.69 Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.85-3.70(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.75-1.20(m,7H),1.13(s,3H),0.95-0.75(m,1H),0.81(s,9H);C30H37 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:576.2196,實測值:576.58。
MI-7102-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.36-7.25(m,1H),7.24-7.11(m,2H),6.86(d,J=1.8 Hz,1H),6.80(dd,J=1.8,8.1 Hz,1H),6.72(d,J=8.1 Hz,1H),4.82(d,J=9.6 Hz,1H),4.36(d,J=9.6 Hz,1H),4.04(dd,J=2.4,7.4 Hz,1H),3.74-3.56(m,1H),3.56-3.40(m,1H),2.05-1.78(m,5H),1.75-1.59(m,1H),1.43-1.04(m,5H),0.81(s,9H);C29H35ClF2N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需546.23,實測值546.58;HPLC(條件I) tR=50.45 min(純度95.4%)。
MI-7103-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.38(d,J=7.7 Hz,1H),7.54(t,J=6.7 Hz,1H),7.40(d,J=7.1 Hz,1H),7.20(t,J=7.9 Hz,1H),6.93(d,J=6.1 Hz,1H),6.86(d,J=8.7 Hz,1H),4.45(d,J=10.3 Hz,1H),4.13(dd,J=2.8,7.5 Hz,1H),3.77-3.55(m,1H),3.55-3.42(m,1H),2.09-1.71(m,4H),1.70-1.56(m,1H),1.45-1.02(m,5H),0.82(s,9H);C29H34Cl2F2N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需580.19,實測值580.67;HPLC(條件I) tR=55.01 min(純度88.1%)。
MI-7104-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.49(t,J=7.2 Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.22(t,J=8.0 Hz,1H),6.85-6.68(m,2H),4.80(d,J=9.8 Hz,1H),4.36(d,J=9.9 Hz,1H),4.01(dd,J=2.4,7.6 Hz,1H),3.74-3.57(m,1H),3.55-3.39(m,1H),2.04-1.77(m,4H),1.74-1.59(m,1H),1.44-1.04(m,5H),0.90(d,J=4.5 Hz,1H),0.82(s,9H);C29H34ClF3N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需64.22,實測值564.58;HPLC(條件I)tR=51.76 min(純度86.9%)。
MI-7105-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.49(t,J=7.2 Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.22(t,J=8.0 Hz,1H),6.85-6.68(m,2H),4.80(d,J=9.8 Hz,1H),4.36(d,J=9.9 Hz,1H),4.01(dd,J=2.4,7.6 Hz,1H),3.74-3.57(m,1H),3.55-3.39(m,1H),2.04-1.77(m,4H),1.74-1.59(m,1H),1.44-1.04(m,5H),0.90(d,J=4.5 Hz,1H),0.82(s,9H);C29H35ClF2N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需546.23,實測值546.58;HPLC(條件I)tR=49.20 min(純度99.4%)。
MI-7106-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.36(d,J=7.0 Hz,1H),7.59(d,J=8.1 Hz,1H),7.41-7.11(m,4H),7.04(d,J=7.6 Hz,1H),6.78(d,J=1.8 Hz,1H),5.19(d,J=11.3 Hz,1H),4.44(J=8.1 Hz,1H),4.07(d,J=11.3 Hz,1H),3.74-3.53(m,1H),3.53-3.37(m,1H),2.08-1.83(m,3H),1.83-1.69(m,1H),1.61-1.44(m,1H),1.44-1.08(m,4H),1.07-0.72(m,1H),0.88(s,9H);C29H36Cl2N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需544.21,實測值544.67;HPLC(條件I)tR=51.41 min(純度93.0%)。
MI-7108-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4/DMSO-d6):10.15(s,1H),7.76(d,J=8.2 Hz,1H),7.22(s,1H),7.17-7.00(m,3H),6.94(d,J=7.1 Hz,1H),6.81(d,J=6.0 Hz,1H),4.42(d,J=8.3 Hz,1H),4.09(d,J=3.0 Hz,1H),3.79(d,J=8.3 Hz,1H),3.73-3.49(m,2H),3.35(d,J=9.5 Hz,1H),2.10-1.84(m,4H),1.52-1.11(m,5H),0.87(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4/DMSO-d6):177.1,172.4,153.6(d,JC-F=242.7 Hz),138.7,138.5(d,JC-F=2.4 Hz),133.2,129.0,127.544,127.541(d,JC-F=6.7 Hz),126.8,126.5,119.7(d,JC-F=19.2 Hz),111.3,110.4(d,JC-F=24.1 Hz),68.4,66.6,65.7,64.0,58.6,46.8,42.2,33.26,33.20,30.4,30.2,29.7,29.5;C29H35Cl2FN3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需562.20,實測值562.67;HPLC(條件I) tR=55.08 min(純度96.1%);HPLC(條件II) tR=21.44 min(純度92.7%)。
MI-7109-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.47(t,J=6.7 Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.18(t,J=7.7 Hz,1H),6.87(d,J=1.8 Hz,1H),6.78(dd,J=1.8,8.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),4.40(d,J=9.7 Hz,1H),4.11(dd,J=2.5,7.6 Hz,1H),2.77-2.65(m,1H),1.99(dd,J=7.6,15.3 Hz,1H),1.24(dd,J=2.5,15.3 Hz,1H),0.92-0.62(m,2H),0.81(s,9H),0.56-0.30(m,2H);C26H29Cl2FN3O2(M+H)+之ESI-MS計算值需504.1 6,實測值504.58;HPLC(條件I) tR=53.99 min(純度94.4%)。
B059-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.45-7.34(m,1H),7.26-7.12(m,1H),7.04-6.93(m,1H),6.90(d,J=1.80 Hz,1H),6.65(dd,J=8.08,1.80 Hz,1H),4.41(d,J=9.25 Hz,1H),3.96(quint,J=8.13 Hz,1H),2.51-2.07(m,2H),2.40-2.20(m,2H),1.88(dd,J=14.20,9.91 Hz,1H),1.32(s,3H),1.20-0.80(m,1H),0.88(s,9H);13C NMR(75 MHz,CD3OD):181.3,172.9(d,J C-F=266.9 Hz),168.6,162.7,145.3,135.8,131.7,130.7(d,J C-F=38.6 Hz),126.2(d,J C-F=4.5 Hz),126.1,123.6,122.9,122.7,111.4,78.4,67.7,63.4,46.0,45.8,44.3,38.0,31.4,30.2,27.6;C28H31 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:546.1727,實測值:546.50。
MI-519-77-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.50-7.40(m,1H),7.40(m,1H),7.20-7.10(m,1H),6.85(d,J=1.40 Hz,1H),6.84-6.72(m,2H),5.00-4.80(m,1H),4.45(d,J=10.10 Hz,1H),4.02(t,J=6.61 Hz,1H),3.90(五重峰,J=8.07 Hz,1H),2.50-2.25(m,2H),2.10-1.82(m,3H),1.81-1.31(m,8H),1.30(s,3H),1.10-0.91(m,1H),0.91-0.81(m 1H);C29H33 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:560.1883,實測值:560.50。
MI-519-78-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.45-7.31(m,2H),7.20-7.11(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.81-6.78(m,2H),4.90-4.80(m,1H),4.45(d,J=10.33 Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.10-1.05(m,17H),1.05-0.95(m,1H),0.95-0.80(m,1H);C30H35 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:574.2040,實測值:574.58。
MI-519-80-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.80-7.72(m,1H),7.50-7.38(m,2H),6.87(d,J=1.81 Hz,1H),6.71(dd,J=8.16,1.81 Hz,1H),6.52-6.40(m,1H),4.96-4.80(m,1H),4.62(d,J=8.69 Hz,1H),4.10-3.95(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.50-3.45(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.80-1.60(m,1H),1.40-1.00(m,5H),0.95-0.85(m,1H),0.80(s,9H);C29H35 35Cl3N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:578.1744,實測值:578.75。
C02701-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(2,3-二氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.82(d,J=6.83Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.45-7.30(m,1H),7.20-7.05(m,3H),6.80-6.75(m,1H),5.40-5.10(m,1H),4.61(d,J=11.39 Hz,1H),4.50(d,J=7.66 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.05-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,1H),1.27(s,3H),1.20-1.08(m,1H),0.86(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.8,167.0,160.0-148.0(m,2×Csp2-F),145.2,137.2,126.8,126.5-126.0(m),125.0,124.1,123.5,122.1(d,J C-F=9.74 Hz),119.1(d,J C-F=17.1 Hz),112.1,67.3,64.5,64.2,62.6,48.5,45.6,45.5,43.3,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H33 35ClF2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:532.2179,實測值:532.50。LC-MS:tR(min)=0.86;[M+H]+:m/z 532;[M-H]-:m/z 530(方法A)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+TFA):0.80(s,9 H);1.01(d寬峰,J=15.2 Hz,1 H);1.20(s,3 H);1.60(m,1 H);1.85至1.98(m,2 H);2.08(m,1 H);2.25(m,1 H);3.72(m,1 H);4.49(m,2 H);5.30(d,J=12.1 Hz,1 H);6.78(d,J=2.0 Hz,1 H);7.16(dd,J=2.0及8.3 Hz,1 H);7.23(m,1 H);7.42(m,1 H);7.48(m,1 H);7.74(d,J=8.3 Hz,1 H).
C02901-TFA鹽
(2,S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5,6-二氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.80-7.65(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,1H),6.80-6.65(m,1H),5.50-5.10(m,1H),4.60(d,J=11.39 Hz,1H),4.50(d,J=6.96 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.10-1.80(m,2H),1.80-1.65(m,1H),1.27(s,3H),1.20-1.05(m,1H),0.87(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.8,167.0,160.0-145.0(m,3×Csp2-F),132.6,128.6,126.6,122.5(d,J C-F=18.9 Hz),121.3(d,J C-F=13.0 Hz),118.8,115.4(d,J C-F=21.7 Hz),115.1,101.8(d,J C-F=23.3 Hz),67.3,64.6,64.3,62.5,48.7,45.6,45.5,43.4,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H32 35ClF3N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:550.2084,實測值:550.33。LC-MS:tR(min)=0.87;[M+H]+:m/z 550;[M-H]-:m/z 548(方法A)。1H NMR(400 MHz;DMSO-d6+TFA):0.80(s,9 H);1.01(d,J=15.2 Hz,1 H);1.20(s,3 H);1.62(m,1 H);1.85至1.98(m,2 H);2.08(m,1 H);2.26(m,1 H);3.73(m,1 H);4.52(m,2 H);5.28(d,J=12.1 Hz,1 H);6.79(dd,J=6.7及10.1 Hz,1 H);7.25(t,J=7.8 Hz,1 H);7.50(m,1 H);7.60(m,1 H);8.08(m,1 H).
C03001-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.70(d,J=7.30 Hz,1H),7.60-7.50(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.88(d,J=6.00 Hz,1H),5.21(d,J=11.35 Hz,1H),4.61(d,J=11.37 Hz,1H),4.53(d,J=8.19 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.35-2.15(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.80-1.60(m,1H),1.29(s,3H),1.25-1.05(m,1H),0.89(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.3,166.7,157.6(d,J C-F=249.5 Hz),155.7(d,J C-F=243.5 Hz),140.4(d,J C-F=2.8 Hz),132.5,128.4,126.4(d,J C-F=4.9 Hz),125.0(d,J C-F=7.4 Hz),123.4(d,J C-F=19.5 Hz),122.3(d,J C-F=18.9 Hz),121.0(d,J C-F=13.0 Hz),114.5(d,J C-F=25.1 Hz),104.8,67.1,64.6,64.2,62.4,47.3,45.4,45.3,43.2,38.2,30.8,29.2,27.3;C28H32 35Cl2F2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:566.1789,實測值:566.50。LC-MS:tR(min)=0.93;[M+H]+:m/z 566(方法A).1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+TFA):0.81(s,9 H);1.02(d寬峰,J=15.2 Hz,1 H);1.20(s,3 H);1.62(m,1 H);1.87至1.99(m,2 H);2.09(m,1 H);2.27(m,1 H);3.75(m,1 H);4.55(m,2 H);5.30(d,J=12.1 Hz,1 H);6.89(d,J=6.3 Hz,1 H);7.25(t,J=7.8 Hz,1 H);7.50(m,1 H);7.61(m,1 H);8.04(d,J=8.9 Hz,1 H)
C031-TFA鹽
LC-MS:tR(min)=0.84;[M+H]+:m/z 532;[M-H]-:m/z 530(方法A)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+TFA):0.83(s,9 H);1.11(d寬峰,J=15.2 Hz,1 H);1.22(s,3 H);1.83(m,1 H);2.00至2.36(m,4 H);3.82(m,1 H);4.20(dd,J=2.9及7.7 Hz,1 H);4.36(d,J=10.5 Hz,1 H);5.00(d,J=10.5 Hz,1 H);6.53至6.74(m,2 H);6.94(dd,J=5.6 及8.8 Hz,1 H);7.21(t,J=8.0 Hz,1 H);7.41(t,J=8.0 Hz,1 H);7.71(t,J=8.0 Hz,1 H).
C03401-TFA鹽
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.58(d,J=8.07 Hz,1H),7.30-7.10(m,4H),7.02(d,J=7.67 Hz,1H),6.77(d,J=1.54 Hz,1H),5.40-5.20(m,1H),4.44(d,J=7.09 Hz,1H),4.10(d,J=11.25 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.27(s,3H),1.20-1.10(m,1H),0.86(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.8,167.3,145.3,137.1,135.8,134.4,131.4,130.4,129.5,128.3,126.3,124.2,124.1,112.2,67.3,64.9,64.2,62.8,57.2,45.7,45.6,43.4,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H34 35Cl2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:530.1977,實測值:530.58。LC-MS:tR(min)=0.84;[M+H]+:m/z 530;[M-H]-:m/z 528(方法A).1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+TFA):0.80(s,9 H);1.02(d寬峰,J=15.5 Hz,1 H);1.20(s,3 H);1.68(m,1 H);1.82至2.00(m,2 H);2.09(m,1 H);2.27(m,1 H);3.73(m,1 H);4.07(d,J=11.9 Hz,1 H);4.32(dd,J=2.2及8.4 Hz,1 H);5.29(d,J=11.9 Hz,1 H);6.74(d,J=2.0 Hz,1 H);6.98(d,J=7.8 Hz,1 H);7.15至7.35(m,4 H);7.78(t,J=8.3 Hz,1 H).
C03701-TFA鹽
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):9.00-8.80(m,1H),7.73(d,J=8.42 Hz,1H),7.40-7.20(m,3H),7.15-7.05(m,1H),6.89(d,J=6.00 Hz,1H),5.32(d,J=11.34 Hz,1H),4.52(d,J=7.91 Hz,1H),4.20(d,J=11.28 Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.20-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.31(s,3H),1.30-1.15(m,1H),0.91(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):178.8,168.2,157.3(d,J C-F=255.8 Hz),142.1(d,J C-F=2.6 Hz),137.1,135.5,132.8,131.7,130.7,129.6,127.2(d,J C-F=7.2 Hz),124.7(d,J C-F=19.3 Hz),115.5(d,J C-F=24.9 Hz),114.8,68.6,66.6,65.3,64.0,58.2,47.0,46.8,44.7,39.5,32.2,30.8,28.8;C28H33 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:548.1883,實測值:548.42。LC-MS:tR(min)=0.87;[M+H]+:m/z 548;[M-H]-:m/z 546(方法A).1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):0.70至2.23(m,18H);3.68至5.10(m,4H);6.78至8.03(m,6H).
C04801-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(2,3-二氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(3-羥基-3-甲基-環丁基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):9.00-8.80(m,1H),7.70(d,J=8.35 Hz,1H),7.50-7.35(m,1H),7.30-7.10(m,2H),6.88(d,J=6.88 Hz,1H),5.30(d,J=11.32 Hz,1H),4.66(d,J=11.33 Hz,1H),4.56(d,J=7.43 Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.30(s,3H),1.16(d,J=15.34 Hz,1H),0.90(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.5,166.9,160-145(m,2×Csp2-F),155.9(d,J C-F=243.4 Hz),140.7(d,J C-F=2.69 Hz,1H),126.5-126.1(m),125.6(d,J C-F=7.6 Hz),125.0(d,J C-F=3.4 Hz),123.6(d,J C-F=19.5 Hz),122.0(d,J C-F=9.8 Hz),119.1(d,J C-F=17.1 Hz),114.7(d,J C-F=25.0 Hz),113.4,67.3,64.7,64.3,62.5,48.2,45.6,45.6,43.4,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H32 35ClF3N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:550.2084,實測值:550.42。LC-MS:tR(min)=0.89;[M+H]+:m/z 550;[M-H]-:m/z 548(方法A)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6+TFA):0.81(s,9H);1.02(d寬峰,J=15.5 Hz,1 H);1.20(s,3 H);1.62(m,1 H);1.87至1.98(m,2 H);2.09(m,1 H);2.26(m,1 H);3.73(m,1 H);4.56(m,2 H);5.29(d,J=12.4 Hz,1 H);6.89(d,J=6.2 Hz,1 H);7.20至7.49(m,3 H);8.06(d,J=9.3 Hz,1 H).
MI-710201-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(2,3-二氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.50-7.36(m,1H),7.27-7.07(m,3H),6.79(s,1H),5.11(d,J=11.1 Hz,1H),4.55(d,J=11.0 Hz,1H),4.39(d,J=7.7 Hz,1H),3.71-3.52(m,1H),3.52-3.37(m,1H),3.21(dd,J=7.4,14.5 Hz,1H),1.92(d,J=9.6 Hz,1H),1.86-1.70(m,2H),1.58(d,J=11.8 Hz,1H),1.43-1.18(m,4H),1.12(d,J=15.5 Hz,1H),0.99(d,J=13.0 Hz,1H),0.88(s,9H);C29H35ClF2N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需546.23,實測值546.58;HPLC(條件I) tR=52.15 min(純度98.8%).LC-MS:tR(min)=0.84;[M+H]+:m/z 546;[M-H]-:m/z 544(方法A).1H NMR(400 MHz;DMSO-d6):異構物混合物:0.80(s,9 H);0.84至1.30(m,5 H);1.41至1.87(m,5 H);3.43至3.54(m,2 H);4.03(m寬峰,1 H);4.36(d寬峰,J=10.3 Hz,2H);4.83(m寬峰,1 H);6.72(d,J=2.0 Hz,1 H);7.10(dd,J=2.0及8.3 Hz,1 H);7.14(m,1 H);7.24(m,1 H);7.40(m,1 H);7.58(d,J=8.3 Hz,1 H);7.97(m寬峰,1 H);10.56(m寬峰,1 H)。
MI-710401-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5,6-二氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.67(t,J=8.6 Hz,1H),7.57(t,J=6.8 Hz,1H),7.38(t,J=6.8 Hz,1H),7.15(t,J=7.8 Hz,1H),6.71(dd,J=6.6,10.1 Hz,1H),5.01(d,J=10.8 Hz,1H),4.52(d,J=10.8 Hz,1H),4.40-4.21(m,1H),3.74-3.56(m,1H),3.56-3.40(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.87-1.68(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.45-1.18(m,3H),1.17-0.97(m,2H),0.89(s,9H);C29H34ClF3N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需564.22,實測值564.58;HPLC(條件I) tR=52.15 min(純度98.8%)。LC-MS:tR(min)=0.84;[M+H]+:m/z 564;[M-H]-:m/z 562(方法A)1H NMR(400 MHz;DMSO-d6+TFA):0.81(s,9 H);0.81至1.98(m,10 H);3.35(m,1 H);3.52(m,1 H);4.53(d,J=12.2 Hz,1 H);4.59(dd,J=2.3及8.7 Hz,1 H);5.33(d,J=12.2 Hz,1 H);6.78(dd,J=6.8及10.3 Hz,1 H);7.21(t,J=9.0 Hz,1 H);7.48(m,1 H);7.66(m,1 H);8.00(m,1 H).
MI-710501-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-6-氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.66-7.53(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.22-7.09(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.59-6.51(m,1H),5.40-5.31(m,1H),4.63-4.48(m,1H),4.41-4.30(m,1H),2.41-2.20(m,2H),2.15-1.97(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.71-1.47(m,3H),1.19-1.07(m,1H),0.88(s,9H);C29H34ClF3N3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需546.23,實測值546.58;HPLC(條件I) tR=52.05 min(純度98.8%);HPLC(條件II) tR=19.26 min(純度100%)。LC-MS:tR(min)=0.80;[M+H]+:m/z 546;[M-H]-:m/z 544(方法A)。1H NMR(400 MHz;DMSO-d6+TFA):0.81(s,9 H);0.81至1.99(m,10 H);3.35(m,1 H);3.52(m,1 H);4.47(d,J=12.0 Hz,1 H);4.53(d寬峰,J=8.3 Hz,1 H);5.37(d,J=12.0 Hz,1 H);6.58(dd,J=2.6及9.1 Hz,1 H);6.91(m,1 H);7.21(t,J=9.0 Hz,1 H);7.45(m,1 H);7.62至7.72(m,2 H).
MI-710601-TFA鹽
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺,三氟乙酸鹽
LC-MS:tR(min)=0.82;[M+H]+:m/z 544;[M-H]-:m/z 542(方法A)。1H NMR(400 MHz;DMSO-d6+TFA):0.80(s,9 H);0.83至1.96(m,10 H);3.34(m,1 H);3.50(m,1 H);4.02(d,J=12.1 Hz,1 H);4.48(d寬峰,J=8.5 Hz,1 H);5.32(d,J=12.1 Hz,1 H);6.75(dd,J=1.9及8.3 Hz,1 H);6.98(d,J=7.8 Hz,1 H);7.18至7.32(m,4 H);7.74(d,J=8.3 Hz,1 H).
MI-710801
(2'S,3'R,4'R,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-5-氟-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺
LC-MS:tR(min)=0.85;[M+H]+:m/z 562;[M-H]-:m/z 560(方法A).1H NMR(400 MHz;DMSO-d6):0.78(m,1 H);0.81(s,9 H);1.08至1.33(m,5 H);1.70至1.90(m,4 H);3.25(m,1 H);3.35至3.58(m,3 H);3.92(d,J=9.2 Hz,1 H);4.43(t,J=9.2 Hz,1 H);4.49(d,J=4.8 Hz,1 H);6.79(d,J=6.4 Hz,1 H);6.92(d,J=7.8 Hz,1 H);7.09至7.21(m,3 H);7.75(d,J=8.5 Hz,1 H);7.83(d,J=9.3 Hz,1 H);10.38(s寬峰,1 H).
MI-710901-TFA鹽
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸環丙基醯胺,三氟乙酸鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.61(d,J=8.1 Hz,1H),7.53(t,J=6.7 Hz,1H),7.40(t,J=7.0 Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),6.79(d,J=1.6 Hz,1H),5.14(d,J=11.3 Hz,1H),4.60(d,J=11.3 Hz,1H),4.48(d,J=7.0 Hz,1H),2.78-2.58(m,1H),1.86(dd,J=8.4,15.4 Hz,1H),1.13(d,J=15.4 Hz,1H),0.88(s,9H),0.78-0.60(m,2H),0.47-0.16(m,2H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.9,169.5,157.8(d,J C-F=249.4 Hz),145.2,137.2,132.6,128.7,126.8(d,J C-F=1.6 Hz),126.6(d,J C-F=4.9 Hz),124.2,123.6,122.5(d,J C-F=18.8 Hz),121.8(d,J C-F=13.1 Hz),64.7,64.4,62.9,43.5,31.0,29.6,23.9,6.7,6.5;C26H29Cl2FN3O2(M+H)+之ESI-MS計算值需504.16,實測值504.58;HPLC(條件I)tR=58.22 min(純度99.6%)。LC-MS:tR(min)=0.98;[M+H]+:m/z 504;[M-H]-:m/z 502(方法A)1H NMR(400 MHz;DMSO-d6+TFA):0.15(m,1 H);0.35(m,1 H);0.54至0.70(m,2 H);0.81(s,9 H);1.01(d,J=15.2 Hz,1 H);1.91(dd,J=8.4及15.2 Hz,1 H);2.66(m,1 H);4.52(m,2 H);5.27(d,J=12.0 Hz,1 H);6.79(d,J=2.0 Hz,1 H);7.18(dd,J=2.0及8.3 Hz,1 H);7.23(d,J=8.1 Hz,1 H);7.48(m,1 H);7.59(m,1 H);7.74(d,J=8.3 Hz,1 H).
C08301-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.64-7.54(m,1H),7.20-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.28-7.14(m,2H),5.26(d,J=11.34 Hz,1H),4.65(d,J=11.43 Hz,1H),4.55(dd,J=8.28,1.59 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.40-1.84(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.29(s,3H),1.17(dd,J=15.40,1.5 Hz,1H),0.88(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.4,166.9,157.8(d,J C-F=249.9 Hz),144.3(d,J C-F=248.0 Hz),132.8,132.5(d,J C-F=12.3 Hz),128.6,126.7(d,J C-F=4.87 Hz),126.3(d,J C-F=3.32 Hz),125.6,123.9(d,J C-F=14.3 Hz),122.6(d,J C-F=18.9 Hz),122.1,121.3(d,J C-F=13.1 Hz),67.2,64.7,64.5,62.6,48.9,45.6,45.5,43.4,38.3,31.0,29.5,27.5;C28H32 35Cl2F2N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:566.18,實測值:566.50。
C08601-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.83(d,J=6.98 Hz,1H),7.54-7.38(m,2H),7.30-7.14(m,3H),5.26(d,J=11.37 Hz,1H),4.64(d,J=11.37 Hz,1H),4.56(dd,J=8.35,1.27 Hz,1H),3.95-3.80(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.08-1.86(m,2H),1.80-1.64(m,1H),1.30(s,3H),1.18(d,J=14.37 Hz,1H),0.90(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.4,166.9,133.9,132.4,130.1,126.35(dd,J C-F=9.43,2.72 Hz),125.5,125.0(d,J C-F=3.72 Hz),124.0(d,J C-F=14.4 Hz),122.1(d,J C-F=3.13 Hz),121.9(d,J C-F=9.77 Hz),119.3(d,J C-F=17.1 Hz),119.9,115.1,67.3,64.8,64.7,64.5,62.6,45.6,45.5,43.4,38.4,31.0,29.5,27.5;C28H32 35ClF3N3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:550.20,實測值:550.35。
C09101-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.43(d,J=7.73 Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.39(t,J=7.31 Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.82(d,J=1.43 Hz,1H),5.26(d,J=12.22 Hz,1H),4.61(d,J=11.38 Hz,1H),4.53(d,J=7.73 Hz,1H),3.57-3.54(m,1H),1.93(dd,J=15.41,8.26 Hz,1H),1.80-1.10(m,9H),1.16(s,3H),0.89(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.6,166.6,157.7(d,J C-F=249.6 Hz),144.9,137.0,132.4,128.6,126.5,126.4(d,J C-F=4.9 Hz),124.0,123.3,122.3(d,J C-F=19.2 Hz),121.3(d,J C-F=13.0 Hz),118.7,114.9,112.0,68.7,64.4,64.0,62.8,50.2,48.9,43.2,37.9,37.8,30.9,30.8,29.4,28.5,28.3;C30H37 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:576.21,實測值:576.58。
C09601-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.84(d,J=6.87 Hz,1H),7.62(d,J=8.10 Hz,1H),7.19(dd,J=8.10,1.79 Hz,1H),7.15(dt,J=8.42,1.87 Hz,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J=9.62,1.30 Hz,1H),6.83(d,J=1.69 Hz,1H),5.21(d,J=11.25 Hz,1H),4.45(dd,J=8.21,1.56 Hz,1H),4.15(d,J=11.25 Hz,1H),4.00-3.82(m,1H),2.50-2.36(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.10-1.98(m,1H)1.91(dd,J=15.44,8.30 Hz,1H),1.84-1.72(m,1H),1.31(s,3H),1.16(dd,J=15.44,1.47 Hz,1H),0.90(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.7,167.0,164.0(d,J C-F=249.6 Hz),145.3,137.3,136.6(d,J C-F=20.6 H),136.6,126.4,126.1(d,J C-F=2.91 Hz),124.3,123.8,117.9(d,J C-F=25.0 Hz),115.4(d,J=23.0 Hz),112.3,67.3,64.8,64.3,62.7,56.7,45.7,45.6,43.3,38.4,31.0,29.6,27.6;C28H33 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:548.18,實測值:548.67。
C09701-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.21(d,J=6.81 Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.39(td,J=7.60,1.36 Hz,1H),7.18(t,J=8.09 Hz,1H),7.13(dd,J=7.97,1.92 Hz,1H),6.79(d,J=1.66 Hz,1H),5.30(d,J=11.51 Hz,1H),4.56(d,J=11.84 Hz,1H),4.52(d,J=8.26 Hz,1H),3.86-3.70(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.65-1.05(m,8H),1.04(s,3H),0.87(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.8,167.2,145.1,137.2,132.7,128.8,126.7(d,J C-F=3.6 Hz),126.6,124.2,123.4,122.6(d,J C-F=18.7 Hz),121.7(d,J C-F=12.5 Hz),112.1,69.7,64.6,64.2,62.9,49.2,43.4,36.8,36.4,31.0,29.5,28.3,28.3;C30H37 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:576.21,實測值:576.67。
C11701-TFA鹽
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.83(d,J=6.61 Hz,1H),7.64(dd,J=6.06,2.50 Hz,1H),7.59(d,J=8.11 Hz,1H),7.36-7.22(m,1H),7.11(dd,J=8.09,1.76 Hz,1H),7.00-6.82(m,1H),1.72(d,J=1.72 Hz,1H),5.13(d,J=11.21 Hz,1H),4.58(d,J=11.21 Hz,1H),4.51(dd,J=8.23,1.66 Hz,1H),3.98-3.80(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.10-1.94(m,1H),1.88(dd,J=15.38,8.24 Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.29(s,3H),1.14(dd,J=15.38,1.45 Hz,1H),0.89(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.9,167.1,161.1(d,J C-F=243.6 Hz),145.2,137.3,136.9,132.1(d,J C-F=9.0 Hz),131.2(d,J C-F=3.60 Hz),130.0(d,J C-F=2.22 Hz),127.0,123.8(d,J C-F=57.7 Hz),121.6(d,J C-F=14.8 Hz),118.5(d,J C-F=25.4 Hz),112.1,67.4,64.5,64.4,62.7,48.4,45.7,45.5,43.3,38.4,31.0,29.6,27.6;C28H33 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:548.19,實測值:548.67。
C29701-TFA鹽
1H NMR(MeOH-d4):7.66(d,J=8.47 Hz,1H),7.56(t,J=6.87 Hz,1H),7.43(td,J=7.60,1.47 Hz,1H),7.22(d,J=7.79 Hz,1H),7.16(dd,J=8.17,1.89 Hz,1H),6.81(d,J=1.80 Hz,1H),5.17(d,J=11.92 Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),3.91-3.78(m,1H),3.78-3.66(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.43(t,J=7.15 Hz,1H),1.33-1.25(m,1H),1.29(s,3H),0.81(s,3H);C30H37Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值=576.22,實測值:576.92。
C30201-TFA鹽
1H NMR(MeOH-d4):7.68(dd,J=8.16,1.47 Hz,1H),7.48(t,J=7.09 Hz,1H),7.39(td,J=7.30,1.29 Hz,1H),7.20-7.08(m,2H),6.79(d,J=1.79 Hz,1H),5.19(d,J=11.56 Hz,1H),4.83(d,J=11.56 Hz,1H),4.51(t,J=3.96 Hz,1H),3.94-3.78(m,1H),3.12(s,3H),2.50-2.36(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.73(dd,J=10.67,9.23 Hz,1H),1.40-1.25(m,1H),1.29(s,3H),0.75(s,9H);C29H35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值=562.20,實測值:562.58。
實例2
偏極化螢光MDM2結合分析
MDM2抑制劑之結合親和力係使用最適化、敏感及定量偏極化螢光基(FP基)之結合分析,使用重組的人類His-標記MDM2蛋白(殘基1-118)和螢光標定的p53-基胜肽來測定。
螢光探針之設計係以先前所提出的高親和力p53-基模擬肽化合物(5-FA M-βAla-βAla-Phe-Met-Aib-pTyr-(6-Cl-LTrp)-Glu-Ac3c-Leu-Asn-NH2(SEQ ID NO:1))(Garca-Echeverra等人,J. Med. Chem143:3205-3208(2000))為基準。標定的胜肽為PMDM6-F。帶有重組MDM2蛋白之PMDM6-F的Kd值係由飽和曲線來測定。MDM2蛋白係於Dynex 96-孔黑色圓底盤中連續雙重稀釋,並加入濃度1 nM之PMDM6-F胜肽。此分析係在下列緩衝液:100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白;0.02%疊氮鈉,0.01% Triton X-100)中進行並培養3小時後使用ULTRA READER(Tecan U.S. Inc.,Research Triangle Park,NC)測量偏極值。將S型劑量反應曲線(可變斜率)之mP值以非線性回歸擬合,得到IC50值,並測定為1.40 nM±0.25。使用方程式:Kd值=IC50-L0/2計算Kd值。L0為螢光配體之總濃度;L0/2為螢光配體總濃度除以2。因為使用的PMDM6-F最終濃度為1 nM,所以L0/2為0.5 nM。
劑量依賴、競爭性結合實驗係以試驗化合物於DMSO中之連續稀釋液來進行。將5 μL的試驗化合物樣本和預培養的MDM2蛋白(10 nM)及PMDM6-F胜肽(1 nM)於分析緩衝液(100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白;0.02%疊氮鈉,0.01% Triton X-100)中之溶液,加至Dynex 96-孔黑色圓底盤中,產生125 μL之最終體積。就各分析,對照組係包括MDM2蛋白及PMDM6-F(等同0%抑制)、單獨PMDM6-F胜肽(等同100%抑制)。培養3小時後測量偏極值。使用非線性最小平方分析,由圖測定IC50值,亦即顯現50%的結合胜肽時之抑制劑濃度。使用GRAPHPAD PRISM軟體(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)進行曲線擬合。
另外,使用Infinite M-1000盤式判讀儀(Tecan U.S.,Research Triangle Park,NC)於Microfluor 2 96-孔黑色圓底盤(Thermo Scientific)中測量偏極化螢光值。在飽和實驗中,係將1 nM的PMDM6-F和濃度遞增的蛋白加到各孔槽,使最終體積為125 μl之緩衝液(100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白;0.02%疊氮鈉(Invitrogen),含0.01% Triton X-100及4% DMSO)中溶液。將分析盤混合並於室溫緩慢震盪以確保平衡下,培養30分鐘。以毫偏極單位(mP)表示之偏極值係於485 nm之激發波長和530 nm之發射波長所測量。然後使用Graphpad Prism 5.0軟體(Graphpad Software,San Diego,CA),藉由擬合S型劑量依賴FP增加量作為蛋白濃度之函數,計算平衡解離常數(K d )。以計量依賴競爭性結合實驗,測定試驗化合物之K i 值。將5μl的試驗化合物之不同濃度的DMSO溶液和120μl的預培養蛋白/螢光探針複合物之固定濃度的分析緩衝液(100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白;0.02%疊氮鈉,含0.01% Triton X-100)溶液之混合物,加到分析盤中並於室溫緩和震盪下培養30分鐘。競爭分析中蛋白和螢光探針之最終濃度分別為10nM和1nM,最終的DMSO濃度為4%。在各分析盤中係包括:僅含蛋白/螢光探針複合物(等同0%抑制)之負性對照,及僅含游離螢光探針之正性對照(等同100%抑制)。FP值係如上述測量。使用Graphpad Prism 5.0軟體(Graphpad Software,San Diego,CA),以S型劑量依賴FP增加量作為總化合物濃度函數之非線性回歸擬合,測定IC50值。使用競爭分析中所測量的IC50值、螢光探針對蛋白之Kd值及蛋白和螢光探針之濃度,計算試驗化合物對MDM2蛋白之Ki值(Nikolovska-Coleska等人,Anal. Biochem. 332:261-73(2004))。
表2A所示之游離鹼化合物係以游離鹼或CF3CO2H(TFA)或HCl鹽來試驗。一般而言,預期化合物之游離鹼和鹽形式間的分析反應相當(參見,例如MI-77301(游離鹼)和MI-77301(TFA鹽))。
不同異構物於結合媒劑中之結合動力學
將新鮮製備的化合物之DMSO儲存溶液等份置於FP結合分析緩衝液中稀釋,以製備於其中進行化合物異構化作用之水性化合物培養溶液。培養溶液中之最終化合物濃度為25μM,而5%的DMSO存在量係用以增進溶解度。在整個實驗的時間範圍內,將這些溶液儲存於室溫下。於不同的時間點將80 μL的化合物溶液等份與20μL新鮮製備的MDM2/PMDM6-F混合物置於分析盤中混合。蛋白、螢光探針和DMSO的最終濃度係與上述競爭分析中之濃度相同。各分析盤同樣包括負性和正性對照。在室溫緩慢震盪下培養15分鐘後,如上述測量mP值及測定IC50值(表2B)。由於在測量前分析盤製備和培養需要時間,所以應注意所有的下示之IC50值實際上係於標示的培養時間後20分鐘所取得。
實例3
偏極化螢光MDM2結合分析
MDM2抑制劑之結合親和力係視需要使用偏極化螢光基(FP基)之結合分析,使用如下之重組的人類MDM2蛋白(殘基5-109)和PMDM6-F所測定:MDM2蛋白係以1.8之步驟於Costar 96-孔黑色非結合表面序號3686盤中連續稀釋,並加入濃度5 nM之PMDM6-F胜肽。此分析係於緩衝液:100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白,0.01% Triton X-100)中進行,及使用Fusion判讀儀(Packard)於平衡時測量各向異性。使用下列方程式計算配體結合之分量:FSB=(Aobs-AF)/[(Ab-Aobs)Q+Aobs-AF](ref),其中Aobs=所觀察的各向異性,Ab=當所有的p53接結合時之各向異性,AF=當p53游離時之各向異性,Q=結合之螢光強度/游離之螢光強度(Biochemistry 43:16056-16066(2004))。使用偏極化螢光之Langmuir方程式測定KD,為1.8 nM。
劑量依賴、競爭性實驗係以試驗化合物之DMSO連續稀釋液來進行。將5 μL的試驗化合物樣本和PMDM6-F 胜肽(5 nM)及MDM2蛋白(6或8 nM)於分析緩衝液(100 mM磷酸鉀,pH 7.5;100 μg/mL牛γ球蛋白,0.01% Triton X-100)中之溶液加至Costar 96-孔黑色無結合表面序號3686盤,產生最終體積為125 μL。就各分析,對照組係包括MDM2蛋白及PMDM6-F(等同0%抑制)、單獨PMDM6-F胜肽(等同100%抑制)。於平衡時測量偏極值。使用4-參數邏輯模型(Ratkowsky及Reedy,Biometrics 42(3):575-82(1986)由圖測定IC50值,亦即顯現50%的結合胜肽時之抑制劑濃度。由非線性回歸使用Xlfit軟體之Marquardt運算法作調整(表3)。
實例4
細胞生長分析
同基因的HCT-116大腸癌細胞株係由Bert Vogelstein教授(Johns Hopkins,Baltimore,MD)所贈並將其保存在含10% FBS之McCoy's 5A培養基中。所有其他的細胞株係得自ATCC(Manassas,VA)並保存在含10% FBS之RPMI-1640培養基中。
將細胞以2-3×103細胞/孔之密度與化合物植入96-孔平底的細胞培養盤中並培養4天。以濃度漸增的試驗化合物處理後,由WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四銼單鈉鹽(Dojindo Molecular Technologies Inc.,Gaithersburg,Maryland)測定細胞生長抑制之速率。將WST-8以10%最終濃度加到各孔槽中,及然後於37℃培養2-3 hrs。於450 nm使用TECAN ULTRA判讀儀測量樣本的吸收度。藉由將未處理的細胞與經化合物處理的細胞使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software,La Jolla,CA 92037,USA)作比較,計算抑制細胞生長50%的化合物濃(IC50)。此分析之結果係如表2A和2C所示。在此分析所使用的條件下,具有式II之化合物異構化成具有式XII之化合物或其他化合物(例如MI-773異構化成MI-77301;MI-519-64異構化成MI-519-6401)為可能的。在各種黑色素瘤細胞株中(Fernandez,Y.,等人.,Cancer Res. 65:6294-6304及文中所引述之參考文獻),就MI-77301之此分析結果係如圖24所示。
實例5
細胞死亡分析
細胞死亡分析係使用台盼藍(trypan blue)染色來進行。於有或無所指的化合物之存在下處理細胞。以台盼藍將游浮和黏附的細胞染色。將染成藍色或形態上不健康的細胞記為死亡細胞。在顯微鏡下各三個個別的區域中計有至少100細胞。如圖11和12所示,文中所提供的MDM2抑制劑引發SJSA-1和RS4中之細胞死亡;11癌細胞帶有野生型p53。
1四天治療
實例6
西方墨點
就西方墨點分析,係將細胞溶解在冰冷的RIPA緩衝液中:20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM EDTA,1 mM EGTA、1%脫氧膽酸鈉、2.5 mM焦磷酸鈉、1 mM b-甘油磷酸酯、1mM正釩酸鈉及1 μg/ml亮肽素。以西方墨點分析使用下列抗體偵測全細胞溶離液中之蛋白:抗-p53(clone DO-1)、抗-MDM2(clon SMP-14)、抗-p21(clone SX118)、抗-β-肌凍蛋白(clone AC-40)及甘油醛-3-磷酸鹽去氫酶(GAPDH;HRP接合)。如圖8、9及13-16所示,文中所提供之MDM2抑制劑在此分析中為有效的。
使用PARP裂解作為細胞凋亡之生化標記。在細胞凋亡期間,半胱天冬酶(caspase)裂解了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。本實驗中使用兔抗-PARP(Cell Signaling型號#9542)偵測全長的(116kD)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)及較大的(89kD)PARP裂解斷片。在有或無MI-77301之存在下,處理總計2×106的黏附細胞並於37℃培養19 hr。使用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)收取細胞,於PBS中清洗並在冰上使用添加蛋白酶抑制劑混合液(Roche)之RIPA緩衝液(Sigma)溶解15分鐘。將溶離的細胞以13000×g於4℃離心15分鐘,得到澄清的細胞解離液。使用市售的Bio-Rad蛋白分析染劑估算細胞解離液中的蛋白。總計25 μg的蛋白載入4-20% SDS-PAGE凝膠中,進行電泳,及轉置於PVDF膜以40 V進行3小時。將膜置於室溫以含5%奶粉之TBST(20 mM Tris,0.5 M NaCl,0.1% Tween-20,pH 7.5)(Bio-Rad)阻斷1 hr。將經含5%奶粉之TBST稀釋的初級抗體塗覆於膜上,在4℃的冷房中於迴轉式震盪器上放至隔夜。以TBST清洗膜,以稀釋於1:2000之TBST中的抗兔二級抗體(Immunopure山羊抗兔抗體,Thermo Scientific)或抗鼠抗體(Pierce山羊抗鼠抗體,Thermo Scientific),於室溫培養1 hr。將膜以TBST清洗並使用SuperSignal West Pico試劑(Thermo Scientific)顯影。使用接合HRP(Santa Cruz)之甘油醛-3-磷酸鹽去氫酶(GAPDH)抗體作為蛋白載入之對照組。MI-77301之西方墨點分析供係提於圖25、26和28中。
實例7
使用SJSA-1和22Rv1異種移植模型之活體內效用研究
以胰蛋白酶(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)收取SJSA-1(骨肉瘤)腫瘤細胞,加入生長培養基並將細胞置於冰上。將細胞樣本以1:1與台盼藍(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)混合並於血球計數器上計數,測定活的/死亡細胞。將細胞以1X PBS(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)清洗一次並再懸浮於PBS中。就Matrigel注射,係於清洗後,將細胞再懸浮於冰冷的1:1之PBS和Matrigel(BD Biosciences,Invitrogen Corp.)混合物中,使最後的Matrigel蛋白濃度為5毫克/毫升。將SJSA-1腫瘤以0.1毫升中5 x 106細胞與Matrigel接種至C.B-17 SCID小鼠。將細胞使用27號針以皮下(s.c.)注射至各小鼠的側腹區。
使用游標尺測量生長在小鼠內之腫瘤二維大小。腫瘤體積(mm3)=(AxB2)/2,其中A和B分別為腫瘤長度和寬度(以mm表示)。在治療期間,一星期測量三次腫瘤和體重。停止治療後,至少一星期測量一次腫瘤體積(圖17、20、22和23)和體重(圖18和21)。將小鼠另再豢養60天進一步觀察腫瘤生長和毒性。如圖22所示,單一200毫克/公斤劑量之MI-77301(QD1治療)顯示與持續的給劑療法(QD7治療)相當的功效。
在治療開始前,讓腫瘤生長至60-140 mm3的體積,在此時供應腫瘤的血管應已建立。將帶有可接受大小範圍之腫瘤的小鼠隨機編入8隻小鼠的實驗化合物治療組及10隻小鼠的對照組中。以口服給予實驗化合物,每天一次持續2-3星期。對照組僅接受媒劑(10% PEG 400:3% Cremophor:87% PBS)。其他適合用於活體內供文中所提的化合物給藥之媒劑包括(不限於)98% PEG 200:2%聚山梨醇酯80;98% PEG 200:2% TPGS;及0.5%聚山梨醇酯80:0.6%甲基纖維素:98.9%水。
使用類似的方法,於小鼠的22Rv1前列腺癌症模型中評估MI-519-6401和MI-77301之抗癌活性(圖19),及於HCT-116人類大腸直腸腫瘤模型(圖31)、LNCAP人類前列腺腫瘤模型(圖32)和RS4;11人類全(ALL)模型(圖33)中,評估MI-77301之抗腫瘤活性。
實例8
MI-519-64和MI-519-65之合成
步驟1:3-氧環丁烷羧酸苯甲基酯(2)
參照流程6A,將BnBr加到化合物1和K2CO3於乙腈150毫升中之混合物。將混合物於室溫攪拌24 h以上並將固體過濾。移除溶劑並以管柱層析純化殘餘物,得到化合物2。
步驟2:3-羥基-3-甲基環丁烷羧酸苯甲基酯(3和4)
將MeMgCl之THF溶液於-78℃逐滴加到化合物2之乙醚溶液中,並將混合物於相同的溫度攪拌半小時。TLC監測顯示起始物消失後,加入NH4Cl水溶液使反應停止。以乙酸乙酯萃取水層三次並將組合的有機層以鹽水清洗並乾燥(Na2SO4)。過濾固體並移除溶劑。以管柱層析純化殘餘物,得到化合物3和4(5:1以TLC分析為基準)。
步驟3:3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-甲基環丁烷羧酸苯甲基酯(5和6)
於化合物3和4之DMF(10毫升)混合物加入咪唑和TBSCl,並將生成的混合物於80℃攪拌30 h。冷卻至室溫後,加入水並以乙酸乙酯萃取水層三次。將組合的有機層以鹽水清洗並乾燥(Na2SO4)。過濾固體並移除溶劑。以管柱層析純化殘餘物,得到化合物5和6。
步驟4:3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-甲基環丁烷羧酸(7和8)
於化合物5和6之異丙醇混合物中加入Pd/C。將生成的混合物於1 atm氫氣壓下攪拌1 h。TLC顯示起始物消失並過濾固體。移除溶劑,得到化合物7和8。
步
驟5:3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-甲基環丁基胺甲酸苯甲基酯9和10
於0℃攪拌中的化合物7和8及Et3N之丙酮溶液中逐滴加入ClCOOEt。將生成的混合物於0℃攪拌30 min。加入NaN3之水溶液並將生成的混合物於0℃另再攪拌20 min。加入水,並以乙酸乙酯萃取水層三次。將組合的有機層以鹽水清洗並乾燥(Na2SO4)。移除溶劑並將殘餘物溶於甲苯。加入苯甲醇和NaHCO3。將生成的混合物於80℃攪拌2 h。移除所有的溶劑並以管柱層析純化殘餘物,得到比例5:1之二種異構物9和10。
步驟6:3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-甲基環丁胺(11)
於主要異構物9和NaHCO3之異丙醇混合物中加入Pd/C,並將生成的混合物於1 atm氫氣壓下攪拌1 h。過濾固體並移除溶劑,得到化合物11。
步驟7:3-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-甲基環丁胺(12)
於次要異構物10和NaHCO3之異丙醇混合物中加入Pd/C,並將生成的混合物於1 atm氫氣壓下攪拌1 h。過濾固體並移除溶劑,得到化合物12。
步驟8:MI-519-64
參照流程6B,於化合物11之THF溶液中加入化合物13,並將生成的溶液攪拌至隔夜。移除溶劑並將由此生成的殘餘物溶於CH3CN/H2O(1:1)。加入CAN並將反應混合物攪拌30 min。加入水並以乙酸乙酯萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。以管柱層析於矽膠上純化殘餘物,得到化合物14。將化合物14溶於甲醇,加入12M HCl之水溶液並將反應混合物於室溫攪拌1 h。移除溶劑並以HPLC純化殘餘物,得到MI-519-64為TFA鹽。1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.54-7.52(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.88-6.75(m,3H),5.04(d,J=9.9 Hz,1H),4.45(d,J=9.9 Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.92-3.89(m,1H),2.42-2.11(m,2H),2.10-1.87(m,3H),1.32-1.24(m,4H),0.82(s,9H);MS(ESI) m/z 548[M+H]+.
步驟9:MI-519-65
於化合物12之THF溶液中加入化合物13,並將生成的溶液攪拌至隔夜。移除溶劑並將由此生成的殘餘物溶於CH3CN/H2O(1:1)。加入CAN並將反應混合物攪拌30 min。加入水並以乙酸乙酯萃取水層三次。將組合的有機層乾燥(Na2SO4),過濾並濃縮。以管柱層析於矽膠上純化殘餘物,得到化合物15。將化合物15溶於甲醇,加入12M HCl之水溶液並將反應混合物於室溫攪拌1 h。移除溶劑並以HPLC純化殘餘物,得到MI-519-65為TFA鹽。1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.50(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.80(m,1H),6.71(m,1H),4.91-4.88(m,1H),4.40-4.36(m,2H),4.10-4.06(m,1H),2.41-2.33(m,2H),2.07-1.87(m,3H),1.25-1.21(m,4H),0.82(s,9H);MS(ESI) m/z 548[M+H]+.
實例9
合成MI-519-6401
將經快速層析於矽膠上純化之MI-519-64(100毫克)置入裝配有磁性攪拌棒之50毫升圓底燒瓶中。加入乙腈(20毫升)使化合物完全溶解並加入去離子水(7至10毫升)。然後加入NaHCO3飽和水溶液(約0.5毫升)調整pH值至7和8之間。將此溶液於室溫攪拌至少12 h。將TFA(0.1毫升)和另外10毫升的去離子水加到溶液中並立即使用乙腈和水作為溶離劑以半製備式RP-HPLC純化此溶液,得到MI-519-6401為TFA鹽。1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.62-7.53(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.80-6.85(m,1H),5.11(d,J=11.07 Hz,1H),4.57(d,J=11.11 Hz,1H),4.40(d,J=7.39 Hz,1H),4.00-3.80(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.10-1.90(m,1H),1.90-1.60(m,2H),1.30(s,3H),1.20-1.05(m,1H),0.88(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.8,168.0,157.6(d,J C-F=249 Hz),144.9,136.8,132.2,128.5,126.5,126.3(d,J C-F=4.76),123.9,123.7,122.3(d,J C-F=18.97 Hz),122.0(d,J C-F=13.1 Hz),111.8,67.1,64.6,64.5,62.9,49.0,45.5,45.4,43.3,38.0,30.8,29.5,27.3;C28H33 35Cl2FN3O3[M+H]+之ESI-MS計算值:548.1883,實測值:548.25。
分析性RP-HPLC光譜係如圖1-3所示。參照圖3,MI-519-6401符合31.787分鐘之RP-HPLC層析峰。
在另一製程中,將經快速層析於矽膠上純化之MI-519-64(100毫克)置入裝配有磁性攪拌棒之50毫升圓底燒瓶中。加入甲醇(20毫升)使化合物完全溶解並加入去離子水(10至20毫升)。然後加入NaHCO3飽和水溶液(約0.5毫升)調整pH值至7和8之間。將此溶液於室溫攪拌至少12 h。將TFA(0.1毫升)和另外10毫升的去離子水加到溶液中並立即使用乙腈和水作為溶離劑以半製備式RP-HPLC純化此溶液,得到MI-519-6401為TFA鹽。
實例1之C02701、C02901、C03001、C03401、C03701、C03801、C04801、C08301、C08601和C11701係使用類似製備MI-519-6401所用的製程來製備。
實例10
合成MI-773
步驟1
於經攪拌的吲哚酮1(4.19克,25毫莫耳)之甲醇(50毫升)溶液中加入醛2(3.96克,25毫莫耳)和哌啶(2.45毫升,25毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌3 h並收集黃色沉澱,連續以甲醇、己烷和乙醚清洗及乾燥,得到化合物3(6.25克,81%產率)。
步驟2
於化合物3(6.25克,21毫莫耳)之甲苯(75毫升)溶液中加入化合物4(5.43克,21毫莫耳)、化合物5(2.15克,21毫莫耳)和4分子篩(4克)。將反應混合物加熱回流至隔夜並過濾。蒸發濾液並以矽膠快速管柱層析純化殘餘物(正己烷/乙酸乙酯=9:1至5:1),得到化合物6(8.78克,65%產率).
步驟3
將化合物6(965毫克,1.5毫莫耳)和胺7(346毫克,3毫莫耳)之5毫升的THF溶液於室溫下攪拌2天並於減壓下移除溶劑。以矽膠快速管柱層析純化殘餘物(正己烷/乙酸乙酯=1:1至1:4),得到化合物8(819毫克,72%產率)。
步驟4
於冰浴冷卻的化合物8(800毫克,1.05毫莫耳)之CH3CN(8毫升)、H2O(4毫升)和丙酮(4毫升)溶液中,加入CAN(鈰化銨)(1.15克,2.1毫莫耳)。以TLC監測反應進度。當所有的起始物消失(約5 min),加入100毫克的NaHCO3粉末並以50毫升的乙酸乙酯稀釋反應混合物。將有機層以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。以矽膠快速管柱層析純化殘餘物(二氯甲烷/甲醇/三乙胺=200:1:1至200:10:1),得到(2'R,3S,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((反-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺(MI-773)(402毫克,68%產率,純度(HPLC):>95%(圖35))。以X-光分析測定MI-773之絕對立體化學構形。
將MI-773溶於DCM,加入TFA並以蒸發移除溶劑。將殘餘物進一步以層析於C18逆相半製備式HPLC管柱上以溶劑A(0.1%TFA之水溶液)和溶劑B(0.1% TFA之以甲醇溶液)作為溶離劑(梯度:45%的溶劑A和55%的溶劑B至30%的溶劑A和70%的溶劑B於30 min內)純化,得到MI-773為TFA鹽。MI-773(TFA鹽)之NMR:1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 7.47(t,J=7.0 Hz,1H),7.34(t,J=7.4 Hz,1H),7.14(t,J=7.9 Hz,1H),6.83(s,1H),6.80(s,2H),4.39(d,J=10.0 Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.72-3.53(m,1H),3.53-3.85(m,2H),2.10-1.75(m,4H),1.62 (d,J=12.2 Hz,1H),1.45-1.05(m,5H),0.78(s,9H).
MI-773(TFA鹽)之安定性:將MI-773(TFA鹽)溶於水/甲醇混合物:1)水/甲醇=1:1含0.1%的TFA,pH 2.1;2)水/甲醇=1:1和0.1%的TEA,pH 10.8;或3)水/甲醇=1:1,pH 3.9。將溶液放置於室溫下。使用C18逆相分析式HPLC管柱於0、12 h、24 h、48 h和72 h的時間點試驗純度。結果顯示MI-773(相當層析峰3)轉變為MI-77302(相當層析峰1)、MI-77301(相當層析峰4)和另外的化合物(相當層析峰2),其具有相同的分子量(圖6、37和38)。亦於0和36 h試驗儲存於4℃之相同的樣本溶液的純度。結果顯示MI-773在4℃轉變相當緩慢。
實例11
合成MI-77301
將MI-773(為TFA鹽)溶於MeOH/H2O(1:1體積/體積比率)並放置於室溫下1-4天。將溶液以層析於C18逆相半製備式HPLC管柱上以溶劑A(0.1%之以水溶液)和溶劑B(0.1% TFA之以甲醇溶液)作為溶離劑(梯度:45%的溶劑A和55%的溶劑B至30%的溶劑A和70%的溶劑B於30 min內)純化。分離出MI-77301為TFA鹽。1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):8.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.37-7.43(m,1H),7.12-7.20(m,2H),6.80(d,J=1.5 Hz,1H),5.20(d,J=11.4 Hz,1H),4.58(d,J=11.4 Hz,1H),4.51(d,J=7.2 Hz,1H),3.50-3.75(m,1H),3.30-3.50(m,1H),1.82-2.00(m,3H),1.76(d,J=10.5 Hz,1H),1.52(d,J=12.3 Hz,1H),1.05-1.42(m,4H),0.88-1.00(m,1H),0.88(s,9H);13C NMR(75 MHz,MeOH-d4):177.7,166.9,157.6(d,JC-F=248.0 Hz),145.0,137.0,132.4,128.6,126.6,126.4(d,JC-F=4.9),124.0,123.4,122.3(d,JC-F=18.8 Hz),121.5(d,JC-F=12.8 Hz),111.9,69.9,64.4,64.0,62.8,49.7,34.3,34.2,30.9,30.82,30.77,29.4;C29H35Cl2FN3O3(M+H)+之ESI-MS計算值需562.20,實測值562.33;[α]D 25=-27.2°(c=0.005 g/mL in MeOH);純度(HPLC):>95%(參見圖36)。
在另一製程中,係將MI-773(77毫克)溶於15毫升MeOH/H2O(體積/體積=1:1)。3天後,收集已形成的針狀結晶,以冷的MeOH/H2O(體積/體積=1:1)清洗並真空乾燥,得到MI-77301為游離胺(20毫克;以HPLC測定,純度>95%)。1H NMR(300 MHz,MeOH-d4):7.49-7.55(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.10-7.16(m,1H),6.82(d,J=1.8 Hz,1H),6.50-6.71(m,1H),6.49(d,J=8.4 Hz,1H),4.32(d,J=9.0 Hz,1H),4.09(d,J=8.7 Hz,1H),3.57-3.69(m,1H),3.49(d,J=9.2 Hz,1H),3.46-3.57(m,1H),1.83-2.07(m,3H),1.68-1.80(m,1H),1.54(dd,J=9.0,14.3 Hz,1H),1.12-1.45(m,5H),0.80(s,9H)。以X-光分析測定MI-77301之絕對立體化學構形。
MI-77301(TFA鹽)之安定性:將MI-77301(TFA鹽)溶於水/甲醇混合物(水/甲醇=:1含0.1%的TFA)。將溶液放置於室溫下。使用C18逆相分析式HPLC管柱於0、12 h、24 h、48 h和72 h的時間點試驗純度。結果顯示MI-77301(相當層析峰4)緩慢轉變為MI-77302(相當層析峰1)及二種其他化合物(相當層析峰2和3),其具有相同的分子量(圖7)。以X-光分析測定MI-77302之絕對立體化學構形。
實例1之MI-710201、MI-710401、MI-710501、MI-710601、MI-710801和MI-710901係使用類似製備MI-77301所用的製程來製備。
MI-77301(上方)、MI-773(中間)和MI-77302(下方)之13C CPMAS NMR光譜(400 MHz)係如圖34所示。在羰基區域觀察到化學位移差異(170-185 ppm)。
在另外的製程中,MI-77301係如流程9A所述來製備。
實例12
合成:
(2'S,3R,4,R,5'S)-6-氯-4,-(3-氯-2-氟苯基)-N-((
反
)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺;及
(2'R,3S,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((
反
)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺
(5S,6R)-5,6-二苯基嗎啉-2-酮係根據J. Org. Chem. 2005,70,6653所製備。mp:139℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=0.96;[M+H]+:m/z 254(方法C).
(3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-6'-新戊基-3',4'-二苯基3',4',8',8a'-四氫螺[吲哚啉-3,7'-吡咯并2,1-c][1,4]
]-1',2(6'H)-二酮
於496毫克,(1.61毫莫耳)的(E)-6-氯-3-(3-氯-2-氟苯亞甲基)吲哚啉-2-酮之甲苯懸浮液中,在氬氣下加入408毫克,(1.61毫莫耳)的(5S,6R)-5,6-二苯基嗎啉-2-酮和213 μL(1.61毫莫耳)的3,3-二甲基-丁醛。將反應混合物於回流溫度下加熱6小時,接著冷卻至室溫並於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於70克的矽膠濾心上純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:環己烷/乙酸乙酯90/10體積/體積;流速:50 mL/min)。得到0.58克的(3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-6'-新戊基-3',4'-二苯基3',4',8',8a'-四氫螺[吲哚啉-3,7'-吡咯并2,1-c][1,4]]-1',2(6'H)-二酮為非晶黃色固體。LC-MS:tR(min)=1.81;[M+H]+:m/z 643;[M-H]-:m/z 641(WATERS UPLC-SQD裝置;離子化:正電模式及/或負電模式之電噴灑(ES+/-);層析條件:管柱:ACQUITY BEH C18 1.7 μm-2.1 x 50 mm;溶劑:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸);管柱溫度:50℃;流速:0.8 ml/min;梯度(2.5 min):從5至100%的B於1.8 min內;2.4 min:100%的B;2.45 min:100%的B;從100至5%的B於0.05 min內;滯留時間=tR(min);參照本文之"方法C");1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):0.39(s,9 H);1.30(dd,J=4.0及15.2 Hz,1 H);1.93(dd,J=6.3及15.2 Hz,1 H);3.49(dd,J=4.0及6.3 Hz,1 H);4.47(d,J=11.2 Hz,1 H);5.04(d,J=4.2 Hz,1 H);5.08(d,J=11.2 Hz,1 H);6.53(d,J=8.1 Hz,1 H);6.66至6.76(m,3 H);6.96(m,2 H);7.10至7.26(m,9 H);7.34(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.62(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);10.71(s寬峰,1 H).
(2'S,3R,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-((1S,2R)-2-羥基-1,2-二苯基乙基)-N-((
反
)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'吡咯啶]-5'-甲醯胺
於112毫克,(0.97毫莫耳)的反-4-胺基環己醇之2毫升的四氫呋喃之混合物中,於氬氣下加入0.57克(0.89毫莫耳)的(3R,3'R,4'S,6'S,8'R,8a'S)-6-氯-8'-(3-氯-2-氟苯基)-6'-新戊基-3',4'-二苯基3',4',8',8a'-四氫螺[吲哚啉-3,7'-吡咯并2,1-c][1,4]]-1',2(6'H)-二酮之8毫升的四氫呋喃溶液。將生成的混合物於60℃加熱17小時,接著加入136 μL(0.97毫莫耳)的三乙胺,並再持續加熱。
24小時後,加入3.6毫克,(0.12毫莫耳)的反-4-胺基環己醇和2.5毫升的四氫呋喃。41小時後,讓反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以20毫升的乙酸乙酯和6毫升的水之混合物稀釋並輕輕倒出。以6毫升的乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機層以硫酸鎂乾燥並並於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於70克的矽膠濾心上純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:環己烷/乙酸乙酯50/50體積/體積接著40/60體積/體積;流速:50 mL/min)。得到0.55克的(2'S,3R,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-((1S,2R)-2-羥基-1,2-二苯基乙基)-N-((反)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'吡咯啶]-5'-甲醯胺為白色霜狀物。mp:190℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=1.56;[M+H]+:m/z 758;[M-H]-:m/z 756(方法C);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):0.51(s,9 H);0.62(d,J=15.2 Hz,1 H);0.81(m,1 H);1.02至1.35(m,4 H);1.60(m,1 H);1.79(m,2 H);2.36(dd,J=9.3及15.2 Hz,1 H);3.24至3.34(m部分隱藏,2 H);3.48(m,1 H);3.69(d,J=10.9 Hz,1 H);3.94(d,J=7.9 Hz,1 H);4.13(d,J=10.9 Hz,1 H);4.45(d,J=4.4 Hz,1 H);5.05(dd,J=4.4及7.9 Hz,1 H);5.14(d,J=4.4 Hz,1 H);6.18(d,J=8.2 Hz,1 H);6.50(d,J=2.0 Hz,1 H);6.59(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);6.67(dd,J=2.0及8.2 Hz,1 H);6,73(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.20(t,J=7.8 Hz,1 H);7.24(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.28(t,J=7.8 Hz,2 H);7.35(m,2 H);7.39至7.45(m,3 H);7.49(d,J=8.2 Hz,1 H);7.57(d,J=7.8 Hz,2 H);10.32(s寬峰,1 H).
(2'S,3R,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((
反
)-4-羥基-環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺
將542毫克,(0.71毫莫耳)的(2'S,3R,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-1'-((1S,2R)-2-羥基-1,2-二苯基乙基)-N-((反)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺之10毫升的乙醇混合物冷卻至0℃,並經由刮刀於15 min內緩慢地加入989毫克,(1.79毫莫耳)的硝酸銨。將反應混合物於0℃攪拌1小時,接著以4毫升的甲苯、2毫升的乙醇、5毫升的飽和食鹽水及3毫升的乙酸乙酯處理並輕輕倒出。將有機層分離並以2x5毫升的乙酸乙酯萃取水層。將有機層組合並以3毫升的5%碳酸鈉清洗。輕輕倒出後以水稀釋水層並再次以10毫升的乙酸乙酯萃取。將有機層組合並連續以2毫升的11%亞硫酸氫鈉和2毫升的飽和食鹽水清洗。然後將其以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮至乾。將222毫克的殘餘物以快速層析於40克的矽膠濾心上純化(15 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷/丙酮75/25體積/體積,接著65/35體積/體積;流速:30 mL/min)。得到0.183克灰白色霜狀物,將其以異丙醚處理二次並於25℃減壓乾燥。得到157毫克的(2'S,3R,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((反)-4-羥基-環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺為白色非晶固體。mp:176℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=1.13(91%)及1.03(9%);[M+H]+:m/z 562;[M-H]-:m/z 560(方法C);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):0.76(s,9 H);0.85(dd,J=1.8及14.3 Hz,1 H);0.97至1.28(m,4 H);1.38至1.50(m,2 H);1.67(m,1 H);1.80(m,2 H);2.56(t,J=12.1 Hz,1 H);3.23至3.38(m部分隱藏,2H);3.45(m,1H);3.93(d,J=9.6 Hz,1 H);4.22(dd,J=9.6及12.1 Hz,1 H);4.46(d,J=4.4 Hz,1 H);6.62(d,J=8.1 Hz,1 H);6.70至6.75(m,2 H);7.13(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.31(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.64(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.92(d,J=7.7 Hz,1 H);10.51(s寬峰,1 H).
(2'R,3S,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((
反)
-4-羥基
-環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-5'-甲醯胺
將其餘的粗化合物(206毫克)於10毫升的乙酸乙酯中溶解並攪拌,以41 μL(0.07毫莫耳)的冰乙酸處理,並將反應混合物於60℃攪拌3小時,接著將其冷卻至室溫並攪拌16小時。然後以5毫升飽和碳酸氫鈉和3毫升的水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於30克的矽膠濾心上純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷/丙酮75/25體積/體積;流速:20 mL/min)。將分離的產物以異丙醚處理二次。過濾固體並於25℃減壓乾燥。得到106毫克的(2'R,3S,4'R,5'S)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-N-((反)-4-羥基環己基)-2'-新戊基-2-側氧螺[吲哚啉-3,3'吡咯啶]-5'-甲醯胺為略帶粉紅色的非晶固體。mp:193℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=1.03;[M+H]+:m/z 562;[M-H]-:m/z 560(方法C);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):0.72(dd,J=1.5及14.2 Hz,1 H);0.80(s,9 H);1.08至1.30(m,5 H);1.68至1.91(m,4 H);3.28至3.49(m,3 H);3.58(m,1 H);4.29(d,J=9.0 Hz,1 H);4.39(t,J=9.0 Hz,1 H);4.50(d,J=4.4 Hz,1 H);6.68(d,J=2.0 Hz,1 H);7.05(dd,J=2.0及8.1 Hz,1 H);7.12(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.34(t寬峰,J=7.9 Hz,1 H);7.48至7.57(m,2 H);7.72(d,J=8.1 Hz,1H);10.40(s寬峰,1H);αD=+18.4°+/-0.9(c=1.525毫克/0.5毫升MeOH)。
實例13
合成(2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(
反
-4-羥基-環己基)-醯胺
乙酸4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-二乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羰基]-胺基}-環己基酯
於281毫克,(0.50毫莫耳)的(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺之5.0毫升的吡啶溶液中,於氬氣下加入178 μL(2.50毫莫耳)的乙醯氯。將生成的混合物於室溫攪拌4天,接著將其倒入水和乙酸乙酯之混合物中,將有機層分離並以乙酸乙酯萃取水層二次。將組合的有機萃取液以鹽水清洗,以硫酸鎂乾燥及然後於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於50克矽膠濾心上(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷/甲醇98/2體積/體積;流速:40 mL/min)純化,接著以快速層析於30克矽膠濾心上(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷/甲醇98/2體積/體積;流速:20 mL/min)進行第二次純化。得到123毫克的乙酸4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-二乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羰基]-胺基}-環己基酯為白色粉末。LC-MS:tR(min)=1.19;[M+H]+:m/z 688;[M-H]-:m/z 686(方法A).
(2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺
於117毫克,(0.17毫莫耳)的乙酸4-{[(2'S,3'R,4'S,5'R)-1,1'-二乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羰基]-胺基}-環己基酯之10.0毫升甲醇啶溶液中,於氬氣下加入10毫升(81毫莫耳)的飽和碳酸鉀溶液。將生成的混合物於室溫攪拌1小時,接著於減壓下蒸發甲醇。以20毫升的二氯甲烷萃取剩餘的水層3次。將組合的有機萃取液以20毫升的鹽水清洗,以硫酸鎂乾燥及然後於減壓下濃縮至乾。得到92毫克的(2'S,3'R,4'S,5'R)-1'-乙醯基-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺為白色粉末。mp:220℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=0.97;[M+H]+:m/z 604;[M-H]-:m/z 602(方法A);1H NMR(60℃,氯仿-d,400 MHz):0.68(s,9 H);0.75至2.62(m部分隱藏,14 H);3.51(m,1 H);3.65(m,1 H);4.28(m寬峰,1 H);4.48(dd,J=3.4及5.9 Hz,1 H);4.98(d,J=10.3 Hz,1 H);6.65(d,J=1.5 Hz,1 H);6.99(t,J=7.8 Hz,1 H);7.05至7.48(m,5 H).
實例14
合成(2'S,3'R,4'S,5,R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(
反
-4-羥基-環己基甲基)-醯胺
(2'R,3,S,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-1'-((1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(
反
-4-羥基-環己基甲基)-醯胺
於0.28克(1.71毫莫耳)的4-胺基甲基-環己醇鹽酸鹽之12.0毫升的四氫呋喃溶液,加入0.46毫升(3.26毫莫耳)的三乙胺。將生成的混合物於室溫攪拌30分鐘並經由刮片逐漸加入1克(1.55毫莫耳)的:
,接著加入2毫升的四氫呋喃。將反應混合物加熱回流7小時,及然後於室溫攪拌2.5天,接著將其以10毫升的水和15毫升的乙酸乙酯稀釋。將有機層分離並以乙酸乙酯萃取水層。將組合的有機萃取液以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於70克矽膠濾心上純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷,然後二氯甲烷/甲醇98/2體積/體積;流速:50 mL/min)。得到0.40克的(2'R,3'S,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-1'-((1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基甲基)-醯胺為白色固體。LC-MS:tR(min)=1.16;[M+H]+:m/z 772;[M-H]-:m/z 770(方法A);1H NMR(氯FORM-d,400 MHz):0.74(s大波峰,9 H);0.83(m,2 H);1.13(m,2 H);1.20(m,1 H);1.25(d,J=15.6 Hz,1 H);1.35(d,J=4.9 Hz,1 H);1.42(m,1 H);1.55(m部分隱藏,1 H);1.84至2.00(m,2 H);2.29(d,J=2.9 Hz,1 H);2.67(dd,J=9.3及15.6 Hz,1 H);2.86(m,1 H);3.38(m,1 H);3.48(m,2 H);4.11(m,2 H);4.36(d,J=8.3 Hz,1 H);5.20(dd,J=2.9及8.3 Hz,1 H);5.64(d,J=8.1 Hz,1 H);6.28(m,1 H);6.44(t,J=7.8 Hz,1 H);6.53(d,J=2.2 Hz,1 H);6.62(dd,J=2.2及8.1 Hz,1 H);6.67(t,J=7.8 Hz,1 H);7.09(t,J=7.8 Hz,1 H);7.25(s,1 H);7.30至7.45(m,5 H);7.54至7.67(m,5 H).
(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(
反
-4-羥基-環己基甲基)-醯胺
於50毫升的三頸燒瓶中連續導入0.70克(0.91毫莫耳)的(2'R,3'S,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-1'-((1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基甲基)-醯胺、7.0毫升的乙腈、3.5毫升的蒸餾水和3.5毫升的丙酮。將生成的混合物攪拌並冷卻至0℃及小量加入0.99克(1.81毫莫耳)的硝酸鈰銨。將反應混合物於0℃攪拌20分鐘,接著加入89毫克,(1.06毫莫耳)的碳酸氫鈉並持續攪拌5分鐘。將混合物以60毫升的乙酸乙酯稀釋並輕輕倒出。將有機層分離並以10毫升的乙酸乙酯萃取水層二次。將組合的有機萃取液以20毫升的水清洗,以硫酸鎂乾燥及然後於減壓下濃縮至乾。將殘餘物以快速層析於30克矽膠濾心上純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷;流速:30 mL/min),接著以快速層析於15克矽膠濾心上進行第二次純化(15-40 μm矽膠;溶離溶劑:二氯甲烷/甲醇/28%氨體積/體積/體積;流速:30 mL/min)。得到87毫克的(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基甲基)-醯胺為白色固體。mp:192℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=0.84;[M+H]+:m/z 576;[M-H]-:m/z 574(方法A);1H NMR(氯仿-d,400 MHz):異構物之混合物:0.90(s,9 H);0.99至2.09(m部分隱藏,11 H);3.05至3.27(m,2 H);3.59(m,2 H);4.39(d,J=8.8 Hz,1 H);4.59(m,1 H);6.76(s大波峰,1H);6.99(t,J=7.8 Hz,1 H);7.06至7.56(m,6 H);7.82(t寬峰,J=6.1 Hz,1 H)。
實例15
合成(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-1'-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(
反
-4-羥基-環己基)-醯胺
於0.50克(0.89毫莫耳)的(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(反-4-羥基-環己基)-醯胺之18.0毫升的乙腈溶液中,於氬氣下加入0.89毫升(0.97毫莫耳)的36.5%甲醛水溶液,接著加入65毫克(0.98毫莫耳)的氰基硼氫化鈉。將生成的溶液於室溫攪拌2小時,接著將其倒入50毫升的乙酸乙酯中。將水層分離並以飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機層。以乙酸乙酯再次萃取有機層。將組合的有機萃取液以鹽水清洗,以硫酸鎂乾燥及然後於減壓下濃縮至乾。將殘餘物(0.52克)以對掌式HPLC層析於Kromasil C18管柱上純化(1100克,批件4680,10 μm,7.65 x 35 cm),溶離溶劑:乙腈/水40/60體積/體積+0.1%三氟乙酸;流速:250 mL/min。將收集的溶液以碳酸氫鈉處理至pH 8及然後以200毫升的乙酸乙酯萃取3次。將組合的有機萃取液以100毫升的水清洗二次,以硫酸鎂乾燥及然後於減壓下濃縮至乾。然後將殘餘物於乾燥器內在減壓下乾燥16小時。得到0.17克的(2'S,3'R,4'S,5'R)-6-氯-4'-(3-氯-2-氟-苯基)-2'-(2,2-二甲基-丙基)-1'-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-5'-羧酸(4-羥基-環己基)-醯胺為白色固體。mp:188℃(Kofler);LC-MS:tR(min)=0.85-0.97(異構物之混合物);[M+H]+:m/z 576;[M-H]-:m/z 574(方法A);1H NMR(400 MHz,氯仿-d):0.73(d,J=15.6 Hz,1 H);0.79(s,9 H);1.15至1.48(m,4 H);1.85至2.12(m,5 H);2.75(s,3 H);3.60至3.77(m,3 H);4.17(d,J=9.8 Hz,1 H);4.33(d寬峰,J=9.8 Hz,1 H);6.69(d,J=1.5 Hz,1 H);6.99(t,J=7.8 Hz,1 H);7.05(dd,J=1.5及8.3 Hz,1 H);7.10至7.25(m,3 H);7.37(m寬峰,1 H);7.56(t,J=7.8 Hz,1 H)。
使用類似的方法製備C29701和C30201。
實例16
異構化研究
一般資料
涉及濕度及/或空氣敏感的組份之實驗係於烘箱乾燥的玻璃容器中於氮氣壓下進行。市售溶劑和試劑使用時並無進一步純化,但下列除外:THF係從鈉線新鮮蒸餾出。
快速層析係使用TM化學公司之矽膠(H型)來進行。管柱典型地填塞漿液及在使用前以己烷平衡。分析式薄層層析(TLC)係使用預先塗覆矽膠片(0.2 mm厚)之Merck 60 F254來進行。進行溶離時,係使用UV照射使矽膠片顯現。藉由以高錳酸鉀之鹼性溶液或磷鉬酸之酸性溶液染色,接著以加熱槍加熱,可進一步顯影。
化合物係以HPLC,使用Waters Sunfire C18逆相半製備式HPLC管柱(19 mm×150 mm),使用溶劑A(水,0.1%的TFA)及溶劑B(CH3CN,0.1%的TFA或MeOH,0.1%的TFA)作為溶離劑,以10 mL/min的流速於Waters Delta 600儀器上純化。分析式逆相HPLC係使用Waters 2795分離模組來進行。
質子核磁共振(1H NMR)及碳核磁共振(13C NMR)光譜係在Bruker Advance 300 NMR光譜儀上進行。1H NMR光譜的化學位移係以δ以低磁場SiMe4(δ 0.0)的百萬分量(ppm)單位或相對於氯仿-d(δ=7.26,單峰)、甲醇-d4(δ=3.31,五重峰)及DMSO-d6(δ=2.50,五重峰)之訊號來記錄。多重性係如下:s(單峰);d(雙重峰);t(三重峰);q(四重峰);dd(雙二重峰);ddd(雙重之雙二重峰);dt(雙三重峰);m(多重峰)。得到共振的質子數係以nH表示。偶合常數係以Hz之J值記錄。碳核磁共振光譜(13C NMR)係以δ以低磁場SiMe4(δ 0.0)的百萬分量(ppm)單位或相對於氯仿-d(δ=77.23,三重峰)、MeOH-d4(δ=49.20,七重峰)及DMSO-d6(δ=39.52,七重峰)之訊號來記錄。
低解析度質譜分析係於Thermo-Scientific LCQ Fleet質譜儀上進行。
化合物1-10係根據流程10及使用前述方法之表4所製備(參見,例如,Ding,K.等人,J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131(2005);Ding,K.等人,J. Med. Chem. 49:3432-3435(2006);Yu,S.等人,J. Med. Chem. 52:7970-7973(2009);Shangary,S.,Proc. Natl. Acad. Sci. 105:3933-3938(2008);US 7,759,383)為異構物之混合物。在大多數的案例中,在CAN氧化後,經辨識,異構物A為主要的異構物。申請人已發現,將從CAN氧化所得到的異構物混合物溶解於溶劑或溶劑混合物中,並讓反應混合物於各種條件下成熟一段時間得到具有主要異構物為異構物B之異構物混合物。在某些案例中,異構物C和D係以純形式或實質上純形式分離出。同樣的,化合物11和12係根據流程11和表5所製備。
用於本研究之異構化製程係如下:將從CAN氧化得來的大約30毫克產物(以快速管柱層析預純化)置於裝配有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中。加入乙腈(2.4毫升)溶解產物。於乙腈溶液中加入水(2.0毫升)和0.5毫升NaHCO3(飽和)溶液,得到約8之pH。讓反應混合物於室溫攪拌約3天。使用分析式HPLC測定異構物之百分比。於半製備式或製備式逆相HPLC上使用MeOH(0.1% TFA)和水(0.1% TFA)作為移動相進行進一步的純化。
異構物A異構化成異構物B亦可在酸性條件下進行,例如MeCN-H2O、CF3CO2H(pH<1)、室溫、3天;乙酸乙酯、60℃、3 h,或中性條件例如MeOH或MeOH-H2O。
流程10
流程11
化合物1-異構物A(TFA鹽):ESI:C25H30 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=474.17,實測值474.50.
化合物1-異構物B(TFA鹽):ESI:C25H30 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=474.17,實測值:474.68.
化合物1-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.72(d,J=8.08 Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.12(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.04(d,J=7.65 Hz,1H),6.81(d,J=1.79 Hz,1H),5.54(d,J=10.87 Hz,1H),4.37(dd,J=6.54,4.52 Hz,1H),4.15(d,J=10.85 Hz,1H),2.98(s,3H),2.81(s,3H),1.70(dd,J=15.24,6.67 Hz,1H),1.20(dd,J=15.26,4.43 Hz,1H),0.91(s,9H);ESI:C25H30 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=474.17,實測值:474.50.
化合物2-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.28-7.16(m,3H),7.16-7.06(m,1H),6.92-6.82(m,2H),6.80-6.76(m,1H),4.92(d,J=10.23,4.20-4.10(m,2H),2.73(s,3H),1.99(s,J=15.32,6.75 Hz,1H),1.47(dd,J=15.54,3.49 Hz,1H),0.80(s,9H);ESI:C24H28 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=460.16,實測值:460.52.
化合物2-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.63(d,J=8.06 Hz,1H),7.30-7.14(m,4H),7.12-7.00(m,1H),6.82-6.76(m,1H),5.29(d,J=11.24 Hz,1H),4.47(d,J=6.68 Hz,1H),4.16(d,J=11.22 Hz,1H),2.73(s,3H),1.92(dd,J=15.40,8.39 Hz,1H),1.17(d,J=16.85 Hz,1H),0.90(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.78,168.54,145.38,137.07,135.77,134.60,131.40,130.29,129.48,128.29,126.32,124.24,124.16,112.18,65.11,64.18,62.85,56.95,43.42,30.97,29.66,26.98;ESI:C24H28 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=460.16,實測值:460.48.
化合物2-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.57(d,J=8.12 Hz,1H),7.24-7.08(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.92(d,J=7.62 Hz,1H),6.76(d,J=1.78 Hz,1H),5.02(d,J=12.47 Hz,1H),4.42(dd,J=7.06,4.40 Hz,1H),4.13(d,J=12.47 Hz,1H),2.70(s,3H),1.74(dd,J=15.35,7.14 Hz,1H),1.17(dd,J=15.37,4.38 Hz,1H),0.88(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):176.72,167.32,144.88,137.13,135.62,133.98,131.17,130.24,129.73,128.41,127.88,123.91,123.53,112.57,65.42,64.33,62.97,59.03,44.86,31.01,29.57,27.03;ESI:C24H28 35Cl2N3O2[M+H]+之計算值=460.16,實測值460.50.
化合物3-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.80-7.70(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.32-7.22(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.74(dd,J=8.15,1.75 Hz,1H),6.48(d,J=8.11 Hz,1H),5.58(d,J=7.94 Hz,1H),4.38(d,J=7.94 Hz,1H),4.26(d,J=7.55 Hz,1H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.06(dd,J=15.42,7.72 Hz,1H),1.13(d,J=15.37 Hz,1H),0.89(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):180.07,166.93,157.51(d,J C-F=243.98 Hz),145.59,137.11,132.54,128.77,127.66,126.74(d,J C-F=4.55 Hz),125.89(d,J C-F=13.40 Hz),123.68,122.85(d,J C-F=10.19 Hz),123.10(d,J C-F=18.37 Hz),112.07,63.03,62.05,61.76,42.09,37.70,36.89,30.77,29.34;ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:492.44.
化合物3-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.68-7.57(m,2H),7.45-7.35(m,1H),7.22-7.10(m,2H),6.84-6.77(m 1H),5.68(d,J=10.24 Hz,1H),4.64(d,J=10.24 Hz,1H),4.48(dd,J=8.20,1.70 Hz,1H),2.98(s,3H),2.80(s,3H),1.89(dd,J=15.48,8.26 Hz,1H),1.14(dd,J=15.48,1.67 Hz,1H),0.89(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.96,168.37,152.99(d,J C-F=253.32 Hz),145.26,137.39,132.82,128.82,126.95,126.70(d,J C-F=4.79 Hz),124.28,122.09(d,J C-F=13.13 Hz),118.90,115.11,112.24,64.69,59.97,42.64,37.96,37.03,31.03,29.62;ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:492.46.
化合物3-異構物C(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD)(TFA鹽):7.63(d,J=8.13 Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.24-7.12(m,2H),6.83(d,J=1.80 Hz,1H),5.47(d,J=11.16 Hz,1H),4.42(d,J=11.31 Hz,1H),4.35(t,J=5.66 Hz,1H),2.95(s,3H),2.93(s,3H),1.91(dd,J=15.39,5.80 Hz,1H),1.71(dd,J=15.24,5.43 Hz,1H),0.84(s,9H);ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:494.20.
化合物3-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD)(TFA鹽):7.60(d,J=8.07 Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.22-7.12(m,1H),7.07(dd,J=8.16,1.87 Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.80(d,J=1.87 Hz,1H),5.58(d,J=9.80 Hz,1H),4.51(d,J=9.84 Hz,1H),4.43(dd,J=6.69,4.15 Hz,1H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),1.68(dd,J=15.41,6.81 Hz,1H),1.42(dd,J=15.41,4.26 Hz,1H),0.90(s,9H);ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:492.28.
化合物4-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.66-7.54(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.22-7.10(m,1H),6.87(s,1H),6.82-6.72(m,2H),5.21(d,J=10.00 Hz,1H),4.50(d,J=9.93 Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),2.75(s,3H),2.07(dd,J=15.35,7.35 Hz,1H),1.8(d,J=14.57 Hz,1H),0.80(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):180.31,167.24,157.81(d,J C-F=247.78 Hz),145.44,136.94,132.11,128.66,127.94,126.47(d,J C-F=4.45 Hz),125.29,125.01(d,J C-F=13.96 Hz),123.37,122.64(d,J C-F=18.03 Hz),122.04,64.35,63.69,61.74,49.51,42.34,30.92,29.55,27.10;ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.92.
化合物4-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.65-7.55(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.84-6.80(m,1H),5.26(d,J=11.15 Hz,1H),4.64(d,J=11.19 Hz,1H),4.45(d,J=7.86 Hz,1H),2.74(s,3H),1.87(dd,J=15.19,8.58 Hz,1H),1.11(d,J=15.21 Hz,1H),0.90(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.75,168.20,159.53(d,J C-F=248.25 Hz),145.22,137.24,132.59,128.58,126.63(d,J C-F=5.25 Hz),124.16,123.43,126.66,122.59(d,J C-F=4.05 Hz),121.54(d,J C-F=12.75 Hz),112.13,64.49,64.40,62.73,55.34,43.33,31.01,29.58,27.06;ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.25.
化合物4-異構物C(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.62(d,J=8.17 Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.22(dd,J=8.13,1.89 Hz,1H),7.15(t,J=8.08 Hz,1H),6.80(d,J=1.85 Hz,1H),4.84(d,J=12.32,1H),4.35(d,J=12.32 Hz,1H),4.24(t,J=5.62 Hz,1H),2.67(s,3H),1.87(dd,J=5.44,2.53 Hz,2H),0.77(s,9H);ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.52.
化合物4-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.53(d,J=8.11 Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.11(dd,J=8.08,1.88 Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),6.77(d,J=1.85 Hz,1H),5.03(d,J=11.95 Hz,1H),4.51(d,J=11.87 Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),2.72(s,3H),1.72(d,J=15.36,7.30 Hz,1H),1.16(dd,J=15.37,4.09 Hz,1H),0.89(s,9H);ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.38.
化合物5-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.63-7.53(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,1H),6.87(d,J=1.36 Hz,1H),6.86-6.74(m,2H),5.19(d,J=10.22 Hz,1H),4.49(d,J=10.22 Hz,1H),4.25(dd,J=7.35,2.71 Hz,1H),3.56-3.43(m,1H),3.42-3.30(m,4H),2.07(dd,J=15.43,7.44 Hz,1 H),1.72-1.58(m,1H),1.56-1.40(m,1H),1.30(dd,J=15.43,2.62 Hz,1H),0.80(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):180.26,166.78,157.81(d,J C-F=247.93 Hz),145.43,136.90,132.16,128.82,127.96,126.48(d,J C-F=4.49 Hz),125.43,124.94(d,J C-F=14.00 Hz),123.37,122.63(d,J C-F=18.23 Hz),112.00,71.01,67.25,64.38,63.80,61.69,50.06,42.36,38.30,33.80,30.94,29.55;ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.92.
化合物5-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.60(d,J=8.15 Hz,1H),7.55(t,J=7.12 Hz,1H),7.38(t,J=7.57 Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.78(d,J=1.70 Hz,1H),5.27(d,J=11.40 Hz,1H),4.62(d,J=11.40 Hz,1H),4.52(dd,J=8.33,1.29 Hz,1H),3.45-3.25(m,5H),1.90(dd,J=15.46,8.38 Hz,1H),1.64-1.48(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.14(dd,J=15.46,1.34 Hz,1H),0.87(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.77,167.67,157.90(d,J C-F=251.2 Hz),145.21,137.26,132.67,128.64,126.89(d,J C-F=1.88 Hz),126.65(d,J C-F=4.89 Hz),124.17,123.43,122.60(d,J C-F=19.0 Hz),121.52(d,J C-F=13.0 Hz),112.14,79.99,67.25,64.45,62.873,48.8,43.39,38.26,33.78,31.02,29.57;ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.42;
化合物5-異構物C(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):8.37(s,寬峰,NH),7.62(d,J=8.11 Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),7.36-7.10(m,2H),6.83(d,J=1.83 Hz,1H),4.32(d,J=12.09 Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.50-3.10(m,5H),1.86-1.72(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.44-1.26(m,1H),0.80(s,9H);ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.42.
化合物5-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.49(d,J=8.02 Hz,1H),7.36-7.24(m,1H),7.11(dd,J=8.09,1.89 Hz,1H),7.06-6.96(m,1H),6.96-6.88(m,1H),6.80(d,J=1.88 Hz,1H),4.89(d,J=11.57 Hz,1H),4.46(d,J=11.57 Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.56-3.40(m,1H),3.40-3.20(m,4H),1.70-1.40(m,3H),1.10(dd,J=14.59,3.06 Hz,1H),0.91(s,9H);ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.40.
化合物6-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.59(t,J=6.93 Hz,1H),7.41(td,J=7.55,0.97 Hz,1H),7.22(t,J=7.90 Hz,1H),6.90(d,J=1.79 Hz,1H),6.77(dd,J=8.14,1.79 Hz,1H),6.48(d,J=8.15 Hz,1H),5.21(d,J=8.22 Hz,1H),4.50(d,J=8.19 Hz,1H),4.17(dd,J=7.63,2.23 Hz,1H),4.10-3.80(m,4H),3.75-3.45(m,4H),3.40-3.00(m,4H),2.08-1.96(m,1H),1.19(dd,J=15.32,2.23 Hz,1H),0.81(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):180.28,168.91,157.75(d,J C-F=248.38 Hz),145.50,137.13,132.29,128.63,127.67,126.63(d,J C-F=4.50 Hz),125.74(d,J C-F=13.69 Hz),124.72,123.44,122.83(d,J C-F=18.25 Hz),112.20,65.16,64.25,63.84,62.22,58.01,53.84,50.05,42.39,35.72,30.95,29.52;ESI:C29H36 35Cl2FN4O3[M+H]+之計算值=577.21,實測值:577.48.
化合物6-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.66-7.48(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.20-7.10(m,2H),6.78(d,J=1.68 Hz,1H),5.38(d,J=11.48 Hz,1H),4.65(d,J=11.48 Hz,1H),4.52(d,J=7.59 Hz,1H),4.00-3.70(m,4H),3.70-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.40-3.10(m,4H),1.97(dd,J=15.40,8.62 Hz,1H),1.12(d,J=15.40 Hz,1H),0.88(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.73,169.20,145.19,137.15,132.54,128.69,126.84,126.64(d,J C-F=4.80 Hz),124.11,123.72,122.57(d,J C-F=13.19 Hz),121.77(d,J C-F=13.19 Hz),112.06,65.08,64.59,64.32,62.69,57.41,53.70,48.47,43.55,35.61,31.06,29.56;ESI:C29H36 35Cl2FN4O3[M+H]+之計算值=577.21,實測值:577.48.
化合物7-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.54-7.44(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.70(d,J=1.76 Hz,1H),5.22(d,J=11.36 Hz,1H),4.50(d,J=11.36 Hz,1H),4.41(d,J=8.23,1.85 Hz,1H),1.81(dd,J=15.46,8.31 Hz,1H),1.06(dd,J=15.46,1.90 Hz,1H),0.78(s,9H);ESI:C23H25 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=464.13,實測值:464.60.
化合物7-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.64(d,J=8.01 Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.28-7.12(m,2H),6.83(d,J=1.68 Hz,1H),4.96(d,J=12.33 Hz,1H),4.36(d,J=12.33 Hz,1H),4.28(t,J=5.60 Hz,1H),1.93-1.86(m,2H),0.80(s,9H);ESI:C23H25 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=464.13,實測值:464.42.
化合物8-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.66(d,J=8.49 HZ,1H),7.35-7.12(m,4H),6.86(d,J=6.02 Hz,1H),5.67(d,J=10.03 Hz,1H),4.41(dd,J=8.20,1.79 Hz,1H),4.13(d,J=10.03 Hz,1H),2.97(s,3H),2.74(s,3H),1.91(dd,J=15.46,8.20 Hz,1H)1.17(dd,J=15.46,1.82 Hz,1H),0.91(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.80,168.54,156.04(d,J C-F=243.74 Hz),141.04,136.12,135.16,131.81,130.66,129.73,128.52,125.50(d,J C-F=7.37 Hz),123.70(d,J C-F=19.58 Hz),114.43(d,J C-F=25.50 Hz),113.62,65.81,64.45,60.58,57.31,42.59,38.04,37.00,31.04,29.63;ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:492.50.
化合物8-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.73(d,J=8.75 Hz,1H),7.30-7.18(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.89(d,J=6.12 Hz,1H),5.52(d,J=10.56 Hz,1H),4.37(dd,J=6.56,4.48 Hz,1H),4.18(d,J=10.62 Hz,1H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),1.69(dd,J=15.35,6.58 Hz,1H),1.21(dd,J=15.35,4.37 Hz,1H),0.93(s,9H);ESI:C25H29 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=492.16,實測值:492.62.
化合物9-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.25-7.20(m,3H),7.10-7.00(m,1H),6.85(d,J=6.00 Hz,1H),5.13(d,J=11.10 Hz,1H),4.30-4.10(m,2H),2.72(s,3H),2.02(dd,J=15.30,7.20 Hz,1H),1.52(dd,J=15.30,3.90 Hz,1H),0.79(s,9H);ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.46.
化合物9-異構物B(TFA鹽):
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.68(d,J=8.47 Hz,1H),7.32-7.16(m,3H),7.04(d,J=7.63 Hz,1H),6.85(d,J=6.01 Hz,1H),5.23(d,J=11.21 Hz,1H),4.46(dd,J=8.23,1.76 Hz,1H),4.13(d,J=11.21 Hz,1H),2.71(S,3H),1.90(dd,J=15.46,8.23 Hz,1H),1.17(dd,J=15.48,1.75 Hz,1H),0.89(s,9H)
13C(75 MHz,CD3OD):177.57,168.31,159.98(d,J C-F=244.73 Hz),140.90,135.98,134.31,131.59,130.56,129.45,128.47,125.84(d,J C-F=7.48 Hz),123.61(d,J C-F=19.45 Hz),114.33(d,J C-F=25.29 Hz),113.57,65.62,64.15,62.93,57.04,63.42,31.01,29.60,27.02;ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.46.
化合物9-異構物C(TFA鹽):
1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.66(d,J=8.70 Hz,1H),7.32(d,J=8.20 Hz,1H),7.23(t,J=7.89 Hz,1H),7.09(t,J=1.70 Hz,1H),6.93(d,J=7.66 Hz,1H),6.89(,J=6.13 Hz,1H),4.22(t,J=5.73 Hz,1H),3.91(d,J=12.36 Hz,1H),2.70(s,3H),1.90-1.84(m,2H),0.83(s,9H);ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.58.
化合物9-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.51(d,J=8.79 Hz,1H),7.24-7.12(m,2H),7.08(s,1H),7.25(d,J=7.13 Hz,1H),6.85(d,J=6.13 Hz,1H),4.80(d,J=11.25 Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.09(d,J=11.25 Hz,1H),2.76(s,3H),1.44(dd,J=15.26,7.62 Hz,1H),1.08(dd,J=15.26,3.19 Hz,1H),0.92(s,9H);ESI:C24H27 35Cl2FN3O2[M+H]+之計算值=478.15,實測值:478.56.
化合物10-異構物A(TFA鹽)(MI-219-TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.32-7.22(m,3H),7.18-7.10(m,1H),7.06(d,J=8.74 Hz,1H),6.88(d,J=6.08 Hz,1H),4.97(d,J=10.79 Hz,1H),4.22(d,J=10.79 Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),3.50-3.20(m,5H),2.03(dd,J=15.35,6.56 Hz,1H),1.68-1.52(m,2H),1.50-1.40(m,1H),0.84(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):179.64,166.47,140.40(d,J P-C=2.94 Hz),136.54,136.06,131.64,130.16,130.02,128.14,127.27(d,J P-C=40.14 Hz),123.05(d,J P-C=19.44 Hz),115.94(d,J P-C=25.54 Hz),113.09,70.91,67.24,64.19,64.10,62.73,57.52,42.66,38.14,33.85,30.99,29.57;ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.75;HPLC純度=82%.
化合物10-異構物B,(TFA鹽)(MI-21901-TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.68(d,J=8.47 Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),7.12-7.02(m,1H),6.85(d,J=6.00 Hz,1H),5.23(d,J=11.28 Hz,1H),4.46(dd,J=8.41,1.91 Hz,1H),4.10(d,J=11.28 Hz,1H),3.50-3.20(m,5H),1.90(dd,J=15.18,8.62 Hz,1H),1.65-1.47(m,1H),1.47-1.33(m,1H),1.18(d,J=15.18 Hz,1H),0.89(s,9H);13C(75 MHz,CD3OD):177.56,167.81,155.99(d,J P-C=243.27 Hz),140.87,135.98,134.28,131.63,130.60,129.51,128.60,125.82(d,J P-C=7.39 Hz),123.58(d,J P-C=19.68 Hz),114.30(d,J P-C=25.32 Hz),113.55,70.86,67.23,65.53,64.16,63.07,57.35,43.43,38.15,33.78,31.01,29.57;ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.38;HPLC純度=95%.
化合物10-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.60-7.53(m,1H),7.30-7.10(m,2H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.84(d,J=6.13 Hz,1H),4.96(d,J=12.25 Hz,1H),4.39(dd,J=7.22,4.31 Hz,1H),4.10(d,J=12.27 Hz,1H),3.50-3.20(m,5H),1.68(dd,J=15.29,7.23 Hz,1H),1.62-1.48(m,1H),1.48-1.32(m,1H),1.17(dd,J=15.29,4.16 Hz,1H),0.90(s,9H);ESI:C27H33 35Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=552.18,實測值:552.40.
化合物11-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.50-7.40(m,2H),7.28-7.18(m,1H),6.91(d,J=1.81 Hz,1H),6.78(dd,J=8.13,1.87 Hz,1H),6.46(d,J=8.14 Hz,1H),5.30(d,J=8.52 Hz,1H),4.43(d,J=8.52 Hz,1H),4.40-4.20(m,2H),4.08(dd,J=7.47,2.43 Hz,1H),2.00(dd,J=15.32,7.53 Hz,1H),1.22(t,J=7.12 Hz,3H),1.19(dd,J=15.32,2.55 Hz,1H),0.81(s,9H);13C(75 MHz,CD3Cl,note free amine):181.33,171.91,156.54(d,J C-F=248.02 Hz),142.85,134.15,129.91,128.37(d,J C-F=14.61 Hz),127.19(d,J C-F=3.19 Hz),125.94,124.94,124.63(d,J C-F=4.50 Hz),122.10,121.69(d,J C-F=18.50 Hz),110.72,67.16,65.70,63.19,61.74,51.17,43.45,30.33,29.97,14.32;ESI:C25H28 35Cl2FN2O3[M+H]+之計算值=493.15,實測值:493.44.
化合物11-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.41 Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.17-7.07(m,2H),6.78(d,J=1.65 Hz,1H),5.61(d,J=12.25 Hz,1H),4.56(d,J=12.25 Hz,1H),4.47(dd,J=8.50,1.50 Hz,1H),4.25(dq,J=10.77,7.12 Hz,1H),4.13(dq,J=10.77,7.12 Hz,1H),1.93(dd,J=15.39,8.67 Hz,1H),1.34(dd,J=15.39,1.57 Hz,1H),1.10(t,J=7.12 Hz,3H),0.87(s,9H);ESI:C25H28 35Cl2FN2O3[M+H]+之計算值=493.15,實測值:493.44.
化合物12-異構物A(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.56-7.46(m,1H),7.46-7.36(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.91(d,J=1.61 Hz,1H),6.76(dd,J=8.10,1.50 Hz,1H),6.47(d,J=8.14 Hz,1H),5.29(d,J=8.67 Hz,1H),4.43(d,J=8.67 Hz,1H),4.11(d,J=7.47,2.13 Hz,1H),2.02(dd,J=15.36,7.50 Hz,1H),1.16(dd,J=15.36,2.24 Hz,1H),0.81(s,9H);ESI:C23H24 35Cl2FN2O3[M+H]+之計算值=465.11,實測值:465.42.
化合物12-異構物B(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.58-7.42(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.14-7.02(m,1H),6.75(s,1H),5.43(d,J=12.00 Hz,1H),4.58(d,J=11.97 Hz,1H),4.35(d,J=8.53 Hz,1H),1.87(dd,J=15.08,9.31 Hz,1H),1.09(d,J=15.31 Hz,1H),0.85(s,9H);ESI:C23H24 35Cl2FN2O3[M+H]+之計算值=465.11,實測值:465.38.
化合物12-異構物D(TFA鹽):1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.49(d,J=8.10 Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),7.13(dd,J=8.10,1.85 Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.96-6.86(m,1H),6.78(d,J=1.80 Hz,1H),5.32(d,J=12.69 Hz,1H),4.56(d,J=12.69 Hz,1H),4.42(dd,J=7.27,3.88 Hz,1H),1.69(dd,J=15.44,7.64 Hz,1H),1.13(dd,J=15.44,3.76 Hz,1H),0.90(s,9H);ESI:C23H24 35Cl2FN2O3[M+H]+之計算值=465.11,實測值:465.54。
實例17
合成CB061-異構物B(TFA鹽)
C B061係根據流程12使用實例16所述之方法所製備,得到15:67:18之氧化後A:B:(C+D)異構物比率,2:74:24之異構化後A:B:(C+D)異構物比率及層析後實質上純的CB061-異構物B(為TFA鹽)(圖30)。
CB061-異構物B(TFA鹽)之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.66(d,J=8.45 Hz,1H),7.30-7.16(m,3H),7.10-7.03(m,1H),6.85(d,J=5.98 Hz,1H),5.22(d,J=11.37 Hz,1H),4.46(dd,J=8.31,1.68 Hz,1H),4.09(d,J=11.37 Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.00-1.84(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.58-1.46(m,1H),1.40-1.12(m,4H),1.08-0.90(m,1H),0.88(s,9H);13C NMR(75 MHz,CD3OD):177.42,166.80,155.82(d,J C-F=243.61 Hz),140.67(d,J C-F=2.77 Hz),135.73,134.18,131.36,130.33,129.44,128.37,125.77(d,J C-F=7.38 Hz),123.38(d,J C-F=19.54 Hz),114.06(d,J C-F=25.18 Hz),113.39,69.97,65.12,64.06,62.94,57.41,49.88,43.37,34.38,34.29,30.98,30.82,29.39;ESI:C29H35Cl2FN3O3[M+H]+之計算值=562.20,實測值:562.36。CB061-異構物B之絕對立體化學係以單晶x-光晶體學所測。
實例18
合成CB087-異構物B(TFA鹽)
CB087係根據流程13使用實例16所述之方法所製備,得到65:35之氧化後(A+C+D):B異構物比率,18:82之異構化後(A+C+D):B異構物比率(在TFA的存在下,於乙腈-水中)及層析後實質上純的CB087-異構物B(為TFA鹽)。在此研究中,中間物A以1H NMR分析為基礎,經分離為85:15的異構物混合物。以1H NMR和ESI將主要異構物定性。又,在MeOH或在MeOH-水中,於pH 8、室溫3天後,觀察到少許的異構化作用。
化合物A主要異構物之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3OD):7.40(s,6H),7.10(s,9H),7.20(t,J=7.12 Hz,1H),6.74(t,J=7.86 Hz,1H),6.48(s,1H),6.44(d,J=8.20 Hz,1H),6.08(t,J=7.02 Hz,1H),5.51(d,J=8.22 Hz,1H),5.35(d,J=4.67 Hz,1H),4.55(d,J=4.45 Hz,1H),4.18(s,1H),4.15-3.90(m,3H),3.70-3.55(m,1H),2.30-2.00(m,4H),1.60-1.30(m,4H);13C(75 MHz,CD3OD):179.68,175.39,155.86(d,J C-P=247.63 Hz),142.81,134.49,134.21,132.34,132.09,129.46,129.28(d,J C-P=12.91 Hz),128.45,128.09,127.78,127.16,126.90,126.67,125.20,124.90,124.08(d,J C-P=3.27 Hz),121.32(d,J C-P=8.18 Hz),121.17,110.01,76.10,75.35,69.39,67.82,66.89,61.60,49.60,48.14,33.60,33.48,30.12,29.82;ESI:C44H41Cl2FN3O4[M+H]+之計算值=764.25,實測值:764.26.
CB087-異構物B(TFA鹽)之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3OD):8.34(d,J=7.70 Hz,1H),7.70(d,J=8.11 Hz,1H),7.70(t,J=7.02 Hz,1H),7.42(t,J=7.61 Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),7.22(d,J=7.90 Hz,1H),7.16(dd,J=8.17,1.85 Hz,1H),6.61(d,J=1.74 Hz,1H),5.58(s,1H),5.34(d,J=10.97 Hz,1H),4.83(d,J=11.04 Hz,1H),3.78-3.60(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.42-1.20(m,3H),1.02(qd,J=12.68,3.30 Hz,1H);13C(75 MHz,CD3OD):177.29,167.33,154.20(d,J C-F=284.04 Hz),144.70,136.97,132.50,131.26,130.24,130.03,128.83,128.70,126.61,126.54,123.98,122.91,122.35(d,J C-F=18.95 Hz),121.70(d,J C-F=12.66 Hz),111.78,70.44,69.95,64.89,62.47,49.98,49.87,34.33,34.28,30.91,30.80;ESI:C30H29Cl2FN3O3[M+H]+之計算值=568.16,實測值:568.54.
實例19
合成CB083-異構物B(TFA鹽)
CB083係根據流程14使用實例16所述之方法所製備,得到41:59之氧化後(A+C+D):B異構物比率,10:90之異構化後(A+C+D):B異構物比率(在TFA的存在下,於乙腈-水中)及層析後實質上純的CB083-異構物B(為TFA鹽)。在此研究中,中間物A經分離為84:16的異構物混合物,且在氧化步驟中係使用此主要異構物。又,在MeOH或在MeOH-水中,於pH 8、室溫3天後,觀察到少許的異構化作用。
化合物A主要異構物之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3OD):8.42(d,J=7.49 Hz,NH,1H),7.40-7.25(m,5H),7.25-7.10(m,9H),7.20-6.98(m,3H),6.94(dd,J=8.06,1.88 Hz,1H),6.82(d,J=8.07 Hz,1H),6.63-6.55(m,2H),6.53(d,J=1.84 Hz,1H),5.18(d,J=5.70 Hz,1H),4.32(s,1H),3.97(d,J=5.70 Hz,1H),3.70(d,J=7.57 Hz,1H),3.70-3.55(m,2H),3.25-3.10(m,1H),2.64(dd,J=14.03,6.91 Hz,1H),2.45(dd,J=13.97,9.24 Hz,1H),2.15-1.90(m,4H),1.55-1.30(m,4H);13C(75 MHz,CD3OD):181.03,176.38,144.79,144.55,139.09,138.54,135.17,134.94,133.16,130.13,130.07,129.77,129.26,129.11,129.03,128.95,128.80,128.18,127.66,127.35,122.68,111.27,79.40,76.05,72.19,70.6,70.56,62.05,53.09,49.63,37.84,34.88,34.77,31.34,31.07;ESI:C45H45ClN3O4[M+H]+之計算值=726.31,實測值:726.44.
CB083-異構物B(TFA鹽)之分析數據:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):10.28(s,NH,1H),8.51(d,J=6.67 Hz,NH,1H),7.59(d,J=8.03 Hz,1H),7.25-7.00(m,9H),6.60-6.50(m,3H),4.82(s,1H),4.42(d,J=9.65 Hz,1H),3.64-3.50(m,1H),3.46-3.32(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.85(dd,J=13.83,4.77 Hz,1H),2.28(dd,J=13.83,10.20 Hz,1H),1.90-1.66(m,4H),1.38-1.10(m,4H);13C(75 MHz,DMSO-d6):178.36,166.47,143.95,136.55,133.32,131.90,128.69,128.46,128.09,127.88,127.18,126.83,126.52,123.21,120.72,109.97,70.38,67.78,63.18,62.17,52.83,47.76,34.54,33.57,29.82,29.78;ESI:C31H33ClN3O3[M+H]+之計算值=530.22,實測值:530.40.
實例20
合成CB084-異構物B(TFA鹽)
CB084係根據流程15使用實例16所述之方法所製備,得到97:1:2之氧化後A:B:(C+D)異構物比率,在TFA的存在下於乙腈-水中3天後46:52:2之異構化後A:B:(C+D)異構物比率,於pH 8之乙腈-水中3天後9:49:42之異構化A:B:(C+D)異構物比率及層析後實質上純的CB084-異構物B(為TFA鹽)。
CB084-異構物A(游離胺)之分析數據:1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):10.02(s,NH,1H),7.86(d,J=7.60 Hz,NH,1H),7.31(d,J=7.91 Hz,1H),7.05(d,J=7.91 Hz,1H),6.97(s,3H),6.54(s,1H),6.46(d,J=3.65 Hz,2H),4.50(d,J=4.08 Hz,NH,1H),3.60-3.40(m,2H),3.40-3.30(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.60-2.40(m,1H),1.90-1.60(m,4H),1.34(dd,J=13.86,10.33 Hz,1H),1.30-1.05(m,4H),0.90-0.70(m,1H),0.71(s,9H);13C(75 MHz,DMSO-d6):180.50,169.86,143.83,138.61,131.88,129.53,127.91,127.64,125.83,125.55,120.61,108.90,68.15,68.08,68.03,61.27,55.94,47.20,43.56,34.36,33.83,33.77,30.30,30.02,29.80,29.67;ESI:C30H39 35ClN3O3[M+H]+之計算值=524.27,實測值:524.55.
CB084-異構物B(TFA鹽)之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3OD):8.54(d,J=7.42 Hz,NH,1H),7.48(d,J=8.06 Hz,1H),7.23(d,J=8.06 Hz,1H),7.20-7.08(m,3H),6.90(s,1H),6.67(d,J=6.94 Hz,1H),4.49(d,J=11.08 Hz,1H),4.17(dd,J=7.91,1.68 Hz,1H),3.75-3.60(m,1H),3.60-3.45(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.79(dd,J=14.10,6.05 Hz,1H),2.36(dd,J=14.10,10.21 Hz,1H),2.10-1.80(m,4H),1.49(dd,J=15.58,8.30 Hz,1H),1.45-1.20(m,4H),1.00-0.80(m,1H),0.87(s,9H);13C(75 MHz,DMSO-d6):175.40,144.42,136.34,133.82,128.42,127.93,127.02,126.60,123.34,121.24,110.53,67.72,63.74,63.35,61.30,51.75,47.89,42.56,33.47,33.44,32.92,29.78,29.66,29.52,28.85;ESI:C30H39 35ClN3O3[M+H]+之計算值=524.27,實測值:524.44.
實例21
合成C144
C144係使用上述方法所製備。C144之絕對立體化學係以單晶x-光晶體學所測。
C144之分析數據:1H NMR(300 MHz,CD3Cl):7.70-7.40(m,5H),7.50-7.00(m,9H),7.00-6.80(m,5H),6.80-6.60(m,2H),6.43(d,J=7.68 Hz,1H),6.11(t,J=5.79 Hz,1H),5.99(d,J=7.56 Hz,1H),5.27(d,J=6.91 Hz,1H),4.48(dd,J=14.79,6.31 Hz,1H),4.34(d,J=6.91 Hz,1H),4.21(dd,J=14.79,5.41 Hz,1H),4.13(d,J=11.24 Hz,1H),3.80(d,J=11.24 Hz,1H),3.51(d,J=9.46 Hz,1H),2.83(dd,J=15.40,9.46 Hz,1H),1.32(d,J=15.40 Hz,1H),0.76(s,9H);13C(75 MHz,CD3Cl):178.42,173.63,142.12,139.27,137.97,134.54,133.23,132.49,131.78,129.21,128.88,128.74,128.48,128.21,127.92,127.86,127.77,127.52,127.29,124.63,122.27,109.35,75.06,72.14,70.40,66.08,60.65,60.51,43.62,43.56,30.11,29.91;ESI:C44H46N3O3[M+H]+之計算值=664.35,實測值:664.36.
實例22
MI-77301之細胞活性
MI-773001於各種腫瘤細胞中的活性係如表6所示。細胞毒性濃度為其中觀察到細胞死亡對應的細胞毒性指數之第一濃度。以台盼藍排除法於96小時,定量細胞毒素,但CCF-STTG1為192小時(20-50%細胞死亡為中等,而>50%細胞死亡為高)。以ATP分析測定抗增生IC50。
實例23
22Rv1細胞株之細胞生長抑制及毒性效應
以前列腺癌細胞株22Rv1(來自DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,序號DSMZ ACC438)評估MI-519-6401和MI-77301對其細胞生長抑制和細胞毒性效應。就生長抑制分析,係將細胞在MI-519-6401或MI-77301的存在下以96孔形式培養96 h。細胞接種條件係調整至適合在此分析模式下得到顯著的細胞生長。生長抑制分析係使用Celltiter-Glo發光套組(Promega)來進行。計算IC50值(生長抑制百分比等於試驗化合物之最大抑制效用一半時之濃度),而二種化合物在此前列腺癌細胞株中的範圍值係介於100 nM至500 nM間。
就毒性分析,細胞係以MI-519-6401或MI-77301於6-孔模式培養96 h。細胞接種條件係調整至適合此分析模式下得到顯著的細胞生長。使用台盼藍染色測量細胞毒性效應。以台盼藍將游浮的和黏附的二種細胞染色。以Vi-CELL活細胞分析儀(Beckmann-Coulter)測定細胞濃度和活細胞百分率,進行定量。對於濃度接近IC90之二種化合物(生長抑制百分比等於試驗化合物之最大抑制效用百分之90時的濃度),相較於未經處理的細胞,其活細胞的百分比顯著下降,且在22Rv1細胞中為最佳,係介於50至70%間。
實例24
細胞凋亡試驗
使用Annexin-V-FLUOS/碘化丙錠染色套組(Roche Applied Science)依製造商的說明書測定細胞凋亡。早期的凋亡細胞顯現磷脂醯絲胺酸從內部移位到胞膜外表面,其可由Annexin V螢光染色來偵測。碘化丙錠(PI)染色係測定晚期的凋亡細胞或壞死細胞。將總計0.25×106個細胞置入6-孔組織培養放置隔夜。隔天,在有或無I-77301的存在下處理黏附的細胞,並於37℃培養2.5天。使用0.05%胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)以共同收集游浮的和黏附細胞群族來收取細胞,並以PBS清洗。接著,將細胞於培養緩衝液中,於室溫黑暗中以Annexin-V-FLUOS和PI染色10分鐘。可修改,使用各0.5 μl的Annexin-V-FLUOS和PI(取代使用說明書中所提的各2 μl)進行染色。在本分析中,這些修改可減少背景雜訊,特別是螢光。取得細胞並以流式細胞儀分析。Annexin V+/PI-細胞記載為早期凋亡細胞,而Annexin V+/PI+細胞則為晚期凋亡細胞。分析之結果係如圖27所示。
實例25
小鼠之SK-Mel-103異種移植模型中的活體內功效
藥物製備
將MI-77301以所欲的濃度溶於10% PEG400(聚乙二醇,莫耳重400,Sigma # P3265) 3% Cremophor EL(Sigma # C5135)及87% 1X PBS(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)(每天新鮮製備並於1小時內口服給劑)。使用前檢查藥物溶液之pH,PO(管餵)需介於pH 3.0至9.0間而IV(靜脈)給藥為pH 4.5至9.0間。當需要時,以0.5N NaOH調整溶液之pH。
細胞培養
將人類黑色素瘤細胞SK-MEL-103在37℃、95%空氣、5%二氧化碳下培養於添加10% FBS和青黴素/鏈黴素之HyQ RPMI-1640培養基中(含2.05 mM L-麩醯胺酸,0.1 μM無菌過濾的Hyclone,QB Perbio)並每星期繼代培養二次。
異種移植腫瘤細胞注射
以胰蛋白酶(0.05%)-EDTA(0.53mM)(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)收集供異種移植的腫瘤細胞,加入生長培養基並將細胞置於冰上。將細胞樣本與台盼藍(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)以1:1混合並於血球計數器上計數,以測定活的/死的細胞數。將細胞以1X PBS(GIBCOTM,Invitrogen Corp.)清洗一次並再懸浮於PBS中。將0.1毫升的細胞以27號針經皮下(s.c.)注射至各小鼠的側腹。就Matrigel注射,係於PBS中清洗後,將細胞再懸浮於冰冷的1:1PBS和Matrigel(BD Biosciences,Invitrogen Corp.)混合物中,最終的Matrigel蛋白濃度為5毫克/毫升。將SK-MEL-103腫瘤以0.1毫升5 x 106個細胞與Matrigel接種至SCID小鼠(UM培育品種:236 C.B-17 SCID,Charles River)。在腫瘤注射後4-5天開始治療。
異種移植腫瘤生長和重量監測
使用游標尺測量生長在小鼠內之腫瘤二維大小。腫瘤體積(mm3)=(AxB2)/2,其中A和B分別為腫瘤長度和寬度(以mm表示)。在治療期間,一星期測量三次腫瘤和體重。停止治療後,至少一星期測量一次腫瘤體積和體重,並將小鼠另再豢養60天進一步觀察腫瘤生長和毒性。
毒性和終點之評估
腫瘤不能超過動物體重的10%。若一動物具有二或多種腫瘤,則所有腫瘤的總重不能超過動物體重的10%。在實驗期終了,或當腫瘤的大小接近動物體重的10%時,將動物施以安樂死。將完全罹病或重量減少超過體重20%的動物施以安樂死。
在本分析中,100 mg/kg PO之MI-77301的功效係如圖29所示。
目前已完整地描述文中所提供之相關方法、化合物和組成物,熟習本項技術者應了解,在無影響文中所提供之方法、化合物和組成物或其任何實施例之範圍下,其可於廣泛及同等的條件、調配物和其他參數之範圍內進行。所有文中所引述的專利、專利申請案和公開案其全文係以引用的方式併入本文中。
圖1為以管柱層析於矽膠上分離後,MI-519-64之逆相HPLC層析圖。
圖2為以乙腈/水處理12 h後,MI-519-64之逆相HPLC層析圖。有三種異構物存在。MI-519-64和MI-519-6401分別相當30.578分鐘和31.787分鐘時之RP-HPLC波鋒。在29.162分鐘時溶離的異構物為MI-519-6402。
圖3為以乙腈/水處理3天後,MI-519-64之逆相HPLC層析圖。
圖4係顯示使用偏極化螢光結合分析所測定之MI-519-64、MI-519-6401和MI-519-6402對人類MDM2 蛋白結合親和力的線性圖。用於此實驗之各異構物純度(以RP-HPLC所測定)係如下:MI-519-6402:90%(含10%的MI-519-64);MI-519-64:93%(含3%的MI-519-64和及4%的MI-519-6401);及MI-519-6401:>99%。MI-519-6402、MI-519-64和MI-519-6401之IC50對數值分別為2.030 nM、1.598 nM和0.8354 nM。
圖5係顯示使用偏極化螢光結合分析所測定之MI-773(TFA鹽)、MI-77301(TFA鹽)、MI-77301(游離胺)和MI-77302(TFA鹽)對人類MDM2蛋白結合親和力的線性圖。
圖6係顯示在不同時間點於水/甲醇=1:1含0.1%的TFA,pH 2.5中,MI-773(TFA鹽)安定性之線性圖。對應波峰1之化合物為MI-77302。對應波峰3之化合物為MI-773。對應波峰4之化合物為MI-77301。
圖7係顯示在不同時間點於水/甲醇=1:1含0.1%的TFA,pH 2.2中,MI-77301(TFA鹽)安定性之線性圖。對應波峰1之化合物為MI-77302。對應波峰3之化合物為MI-773。對應波峰4之化合物為MI-77301。
圖8係顯示在SJSA-1(骨肉瘤)細胞株中,由MI-773和MI-77301引發的53活化和凋亡之西方墨點分析圖示。
圖9係顯示在SJSA-1細胞株中,由MI-519-64和MI-519-6401引發的53活化和凋亡之西方墨點分析圖示。
圖10係顯示在SJSA-1細胞株中,由MI-773和MI-77301引發的細胞凋亡之長條圖。
圖11係顯示在SJSA-1細胞株中,由MI-519-64和MI-519-6401引發的細胞死亡之長條圖。
圖12係顯示在RS4;11(人類急性淋巴母細胞白血病(ALL))細胞株中,由MI-519-64和MI-519-6401引發的細胞死亡之長條圖。
圖13係顯示在小鼠的SJSA-1腫瘤中,由MI-519-64和MI-519-6401引發的活體內53活化和PARP裂解之西方墨點分析圖示。
圖14係顯示在小鼠的RS4;11腫瘤中,由MI-519-64和MI-519-6401引發的活體內53活化和PARP裂解之西方墨點分析圖示。
圖15係顯示在小鼠的SJSA-1腫瘤中,由MI-773和MI-77301引發的活體內53活化和PARP裂解之西方墨點分析圖示。
圖16係顯示在RS4;11細胞株中,由MI-773和MI-77301引發的53活化和凋亡之三個西方墨點分析圖示。
圖17係顯示在小鼠的SJSA-1骨肉瘤異種移植模型中,MI-519-64、MI-519-6401、MI-773和MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖18係顯示小鼠中投予MI-519-64、MI-519-6401、MI-773和MI-77301後,動物重量之線性圖。
圖19係顯示在小鼠的22Rv1人類前列腺異種移植模型中,MI-519-6401和MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖20係顯示在小鼠的SJSA-1骨肉瘤異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖(Cpd-B=MI-77301;治療時間程=QD11)。
圖21係顯示在小鼠中投予MI-77301後,動物重量之線性圖(Cpd-B=MI-77301)。
圖22係顯示在小鼠的SJSA-1骨肉瘤異種移植模型中,活體內抗腫瘤活性之線性圖(Cpd-B=MI-77301)。
圖23係顯示在小鼠的SJSA-1骨肉瘤異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖(Cpd-B=MI-77301)。
圖24係顯示在黑色素瘤細胞株中,MI-77301之細胞生長抑制活性之線性圖。
圖25係顯示在SK-Mel-103(人類黑色素瘤)細胞中,由MI-77301引發的53活化之西方墨點分析圖示。
圖26係顯示在UACC-62(p53 wt黑色素瘤)和SK-Mel-19(人類黑色素瘤)細胞中,由MI-77301引發的活體內p53活化之西方墨點分析圖示。
圖27係顯示在UACC-62細胞株中,由MI-77301引發的凋亡之長條圖。
圖28係顯示在小鼠的SK-Mel-103黑色素瘤異種移植中,由MI-773001引發的活體內53活化之西方墨點分析圖示。
圖29係顯示在小鼠的SK-Mel-103黑色素瘤異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖30為實質上純的CB061-異構物B之逆相HPLC層析圖。
圖31係顯示在小鼠的HCT-116人類大腸直腸腫瘤異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖32係顯示在小鼠的LNCAP人類前列腺腫瘤異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖33係顯示在小鼠的RS4;11人類急性淋巴母細胞白血病異種移植模型中,MI-77301之活體內抗腫瘤活性的線性圖。
圖34係顯示MI-77301(上)、MI-773(中)及MI-77302(下)連續三個13C CPMAS NMR光譜圖。
圖35為實質上純的MI-773之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1%TFA之MeOH/水)。
圖36為實質上純的MI-77301之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1%TFA之MeOH/水)。
圖37係顯示在不同時間點於水/甲醇=1:1含0.1%的TFA,pH 10.8中,MI-773(TFA鹽)安定性之線性圖。對應波峰3之化合物為MI-773。對應波峰4之化合物為MI 77301。
圖38係顯示在不同時間點於水/甲醇=1:1含0.1%的TFA,pH 3.9中,MI-773(TFA鹽)安定性之線性圖。對應波峰3之化合物為MI-773。對應波峰4之化合物為MI-77301。
圖39為實質上純的C027之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1%TFA之乙腈/H2O)。
圖40為實質上純的C02701之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1% TFA之乙腈/H2O)。
圖41為實質上無其他立體異構物之C029之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1% TFA之乙腈/H2O)。
圖42為實質上純的C02901之逆相HPLC層析圖(溶離劑:含0.1% TFA之乙腈/H2O)。
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<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 此位置之殘基係與5-羧基螢光素相連接
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(2)
<223> 這些位置之殘基為β-丙胺酸
<220>
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<223> 此位置之殘基為α-胺基異丁酸
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<223> 此位置之殘基為6-Cl-LTrp
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<223> 此位置之殘基為1-胺基-環丙羧酸
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<222> (11)..(11)
<223> 此位置之殘基係與NH2相連接
<400> 1
Claims (10)
- 一種具有下列結構之化合物,
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中該化合物包含少於5%之該其他立體異構物,或其醫藥上可接受鹽。
- 如申請專利範圍第2項之化合物,其中該化合物包含少於1%之該其他立體異構物,或其醫藥上可接受鹽。
- 一種醫藥組成物,其係包括如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽,及醫藥上可接受載劑。
- 一種如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽於製造供治療過度增生性疾病之醫藥品的用途。
- 如申請專利範圍第5項之用途,其中該過度增生性疾病為癌症。
- 如申請專利範圍第6項之用途,其中該癌症係由下列組成之群中選出:黑色素瘤、肺癌、肉瘤、大腸癌、前列腺癌、絨毛膜癌、乳癌、視網膜母細胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。
- 如申請專利範圍第7項之用途,其中該癌症係由脂肪肉瘤和黑色素瘤組成之群中選出。
- 一種製備申請專利範圍第1項之化合物之方法,該方法包括將具有下式結構之化合物
- 如申請專利範圍第9項之方法,進一步包括分離出申請專利範圍第1項之化合物,其中該申請專利範圍第1項之化合物具有少於25%之下式結構之化合物:
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JP6694827B2 (ja) | 2014-04-17 | 2020-05-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン | Mdm2阻害剤及びそれを使用する治療方法 |
TW201613576A (en) * | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
US10576064B2 (en) | 2014-07-03 | 2020-03-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one compounds and derivatives as MDM2-P53 inhibitors |
WO2016028391A2 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Hudson Biopharma Inc. | Spiropyrrolidines as mdm2 inhibitors |
US10905739B2 (en) | 2014-09-24 | 2021-02-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
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WO2016154058A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
WO2017044633A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles as modulators of mcl-1 |
PL3359542T3 (pl) | 2015-10-09 | 2021-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Związki i pochodne spiro[3h-indolo-3,2’-pirolidyno]-2(1h)-onowe jako inhibitory mdm2-p53 |
CN105693738A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-06-22 | 绍兴文理学院 | 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用 |
RU2743432C2 (ru) * | 2016-04-06 | 2021-02-18 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган | Деструкторы белка mdm2 |
AU2017246453A1 (en) | 2016-04-06 | 2018-11-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
WO2017201449A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Genentech, Inc. | Protac antibody conjugates and methods of use |
CN107652296B (zh) * | 2016-07-26 | 2020-08-04 | 南开大学 | 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
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KR102325778B1 (ko) * | 2016-11-15 | 2021-11-12 | 노파르티스 아게 | HDM2-p53 상호작용 억제제에 대한 용량 및 요법 |
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EP3511334A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-17 | Adamed sp. z o.o. | 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53 |
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WO2022159644A1 (en) * | 2021-01-23 | 2022-07-28 | Newave Pharmaceutical Inc. | Spirocyclic mdm2 modulator and uses thereof |
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CN115215872A (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有取代苯基螺[吲哚啉-3,3′-吡咯烷]结构的小分子化合物 |
US11970502B2 (en) | 2021-05-04 | 2024-04-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic antiviral agents |
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WO2023086350A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Alkyne-containing antiviral agents |
WO2023086352A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents |
US11919910B2 (en) | 2021-11-12 | 2024-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spiropyrrolidine derived antiviral agents |
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GB1056537A (en) | 1963-07-16 | 1967-01-25 | Smith Kline French Lab | Improvements in or relating to crystalline alkaloids of mitragyna citiata and compositions thereof |
US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4444762A (en) | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
US6605712B1 (en) | 1990-12-20 | 2003-08-12 | Arch Development Corporation | Gene transcription and ionizing radiation: methods and compositions |
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US5773455A (en) | 1996-06-28 | 1998-06-30 | Biomeasure, Incorporated | Inhibitors of prenyl transferases |
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WO1998031378A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Immodal Pharmaka Gesellschaft Mbh | Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung |
AU9307098A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | Arqule, Inc. | Spiro{pyrrolidine-2,3'-oxindole} compounds and methods of use |
JP4542268B2 (ja) | 1998-08-20 | 2010-09-08 | 中外製薬株式会社 | 腫瘍に対する医薬品候補化合物のスクリーニング方法 |
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
US6831155B2 (en) | 1999-12-08 | 2004-12-14 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of p53 degradation |
CN1182083C (zh) | 2001-10-08 | 2004-12-29 | 廖宜芳 | 一种杀虫灭菌的配位肥及其制造方法 |
ES2307822T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-imidazolinas como inhibidores de mdm2. |
KR20060096513A (ko) | 2001-12-18 | 2006-09-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도 |
JP4023184B2 (ja) | 2002-03-11 | 2007-12-19 | 昭和電工株式会社 | 発光体粒子及びその製造方法並びにその用途 |
US7514579B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-04-07 | Johns Hopkins University | Boronic chalcone derivatives and uses thereof |
US20040171035A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-09-02 | Irm Llc | Methods and compositions for modulating P53 transcription factor |
US20050227932A1 (en) | 2002-11-13 | 2005-10-13 | Tianbao Lu | Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction |
EP1633749A4 (en) | 2003-02-13 | 2011-03-02 | Us Gov Health & Human Serv | DEAZAFLAVIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
US6916833B2 (en) | 2003-03-13 | 2005-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted piperidines |
US7132421B2 (en) | 2003-06-17 | 2006-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | CIS-imidazoles |
US7425638B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cis-imidazolines |
NZ601772A (en) | 2003-07-29 | 2012-10-26 | Signature R & D Holdings Llc | Amino Acid Prodrugs |
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WO2005097820A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-20 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Peptides for inhibiting mdm2 function |
TWI350168B (en) | 2004-05-07 | 2011-10-11 | Incyte Corp | Amido compounds and their use as pharmaceuticals |
KR20080027969A (ko) | 2004-05-18 | 2008-03-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 cis-이미다졸린 |
GB0419481D0 (en) | 2004-09-02 | 2004-10-06 | Cancer Rec Tech Ltd | Isoindolin-1-one derivatives |
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WO2006091646A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof |
NZ561215A (en) | 2005-02-22 | 2010-12-24 | Univ Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof |
WO2006125784A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Laboratoires Serono S.A. | Tricyclic spiro derivatives as crth2 modulators |
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US7495007B2 (en) | 2006-03-13 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
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MX2009002735A (es) | 2006-09-21 | 2009-05-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de oxindol como agentes anticancerigenos. |
US7638548B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
MX2009006397A (es) | 2006-12-14 | 2009-08-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivados de imidazotiazol. |
WO2008106507A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Mdm2/mdmx inhibitor peptide |
MX2009010413A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-20 | Novartis Ag | 3-imidazolil-indoles para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
US7625895B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-12-01 | Hoffmann-Le Roche Inc. | Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones |
WO2008130614A2 (en) | 2007-04-20 | 2008-10-30 | University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists |
US7553833B2 (en) | 2007-05-17 | 2009-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3-spiroindolinone derivatives |
US7834179B2 (en) | 2007-05-23 | 2010-11-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
JP5438008B2 (ja) | 2007-09-21 | 2014-03-12 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 |
CZ301561B6 (cs) | 2007-12-04 | 2010-04-14 | Výzkumný ústav živocišné výroby, v. v. i. | Prostredek pro prevenci a potlacování kokcidióz |
US8134001B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US7776875B2 (en) | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
US7723372B2 (en) | 2008-03-19 | 2010-05-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
EP2298778A4 (en) | 2008-06-12 | 2011-10-05 | Daiichi Sankyo Co Ltd | IMIDAZOTHIAZOL DERIVATIVE WITH 4,7-DIAZASPIRO [2.5] OCTAN RING STRUCTURE |
GB0811643D0 (en) | 2008-06-25 | 2008-07-30 | Cancer Rec Tech Ltd | New therapeutic agents |
US7928233B2 (en) | 2009-02-10 | 2011-04-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyridine derivatives |
US8076482B2 (en) | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
KR20120099462A (ko) | 2009-11-12 | 2012-09-10 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 | 스피로-옥신돌 mdm2 길항제 |
US8088815B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
US8288431B2 (en) | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
WO2011106650A2 (en) | 2010-02-27 | 2011-09-01 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease |
CA2800519A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease |
US8217044B2 (en) | 2010-04-28 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
US20120046306A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists |
US20120071499A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Xin-Jie Chu | Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones |
KR101688268B1 (ko) | 2011-05-11 | 2016-12-20 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 스피로-옥신돌 mdm2 길항물질 |
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