KR20120099462A - 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제 - Google Patents

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사오멍 왕
상하이 위
웨이 쑨
산지브 쿠마르
두신 쑨
펑 쩌우
위쥔 자오
도나 맥키천
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건
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Abstract

본원에는 의약 화학 분야의 화합물, 조성물 및 방법이 기술된다. 본원에서 기술되는 화합물 및 조성물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용에 대한 길항제로서 기능하는 스피로-옥신돌 및 암 및 기타 질환을 치료하기 위한 치료약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

스피로-옥신돌 ＭＤＭ2 길항제{SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2009년 11월 12일자로 출원되어 계류중인 미국 가 특허 출원 번호 61/260,685 및 2009년 11월 23일자로 출원되어 계류중인 미국 가 특허 출원 번호 61/263,662에 대한 우선권을 주장한다.
미국 연방정부에 의해 후원된 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 미국 국립보건원에 의해 수여된 승인 번호 CA121279; CA069568; 및 CA097248 하에 정부의 지원으로 수행되었다. 미국 정부는 본 발명에 대해 소정 권한을 갖는다.
공격적인 암세포의 표현형은 세포내 시그널화 경로의 조절와해를 이끄는 다양한 유전적 및 후생적 변화의 결과이다[참조: Ponder, Nature 411:336 (2001)]. 암세포는 전형적으로 아폽토시스 프로그램을 수행하지 못하며, 정상적인 아폽토시스 시스템의 결함으로 인한 적절한 아폽토시스의 결여가 암에 있어서의 특징인 것으로 생각된다[참조: Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)]. 정상적인 아폽토시스 시스템의 결함으로 인한 암세포의 아폽토시스 프로그램 수행 능력의 부재는 종종 화학 치료요법, 방사선 치료요법, 또는 면역 치료요법-유도된 아폽토시스에 대한 내성의 증가와 연관된다. 아폽토시스 결함으로 인한, 현재의 치료 프로토콜에 대한 상이한 기원의 사람 암에 대한 일차적 또는 후천적 내성이 현재의 암 치료요법에 있어 주요한 문제가 되고 있다[참조: Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)]. 따라서, 암환자의 생존과 삶의 질을 향상시키는 새로운 분자 표적-특이적인 항암 치료요법을 디자인하고 개발하려는 현재 및 미래의 노력은 아폽토시스에 내성인 암세포를 특이적으로 표적화하는 전략을 반드시 포함하여야 한다.
p53 종양 억제제는 세포주기 진행, 노화 및 아폽토시스를 조절하는데 중요한 역할을 한다[참조: Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)]. MDM2 및 p53은 자가-조절 피드-백 루프의 일부이다[참조: Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)]. MDM2는 p53 및 MDM2에 의해 전사적으로 활성화되며, 결국 적어도 세 가지 이상의 기작으로 p53의 활성을 억제한다[참조: Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)]. 먼저, MDM2 단백질은 직접적으로 p53 트랜스활성화 도메인에 결합하며, 이로써 p53-매개된 트랜스활성화를 억제한다. 두 번째로, MDM2 단백질은 핵 수송 시그널 서열을 포함하며, p53에 결합시 p53의 핵 이출을 유도하여 p53이 표적 DNA에 결합하는 것을 막는다. 세 번째로, MDM2 단백질은 E3 유비퀴틴 리가제이며, p53에 결합시 p53의 분해를 촉진할 수 있다.
과거 고친화성 펩타이드에 기초한 MDM2 억제제가 성공적으로 디자인되었으나[참조: Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)], 이들 억제제들은 저조한 세포 투과성 및 생체내 생물이용성 때문에 적합한 치료학적 분자가 아니다. 제약업계의 부단한 노력에도 불구하고, 고속 대량 스크리닝 전략은 강력한 비-펩타이드성 소분자 억제제를 확인하는데 있어 매우 한정된 성공을 거두었다. 따라서, p53-MDM2 상호작용에 대한 비-펩타이드성 약물-유사 소분자 억제제가 요구된다.
p53과 MDM2의 상호작용에 대한 구조적 기초가 X-선 결정학에 의해 확립되었다[참조: Kussie et al., Science 274:948 (1996)].
p53-MDM2 상호작용의 스피로-옥신돌에 기초한 길항제가 문헌[참조: U.S. 특허 번호 7,759,383 B2; 7,737,174 B2]에 기술되어 있다.
본 발명에서는 암을 앓는 동물을 p53 및 p53-관련 단백질(예: p63, p73)의 기능(들)을 증가시키는 치료학적 유효량의 약물(들)(예: 소분자)에 노출시켜 암세포 또는 지지 세포의 성장을 억제하는 것을 고려한다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질(예: MDMX) 사이의 상호작용을 억제한다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용의 억제는 암세포 또는 지지 세포의 성장을 억제하고/하거나 군집으로서의 이러한 세포를 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료요법의 세포 사멸-유도 활성에 더욱 민감하게 한다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 억제제는, 일반적으로 p53의 분해를 촉진하는 p53-MDM2 상호작용을 방해함으로써, p53의 반감기를 연장시킨다. 본원에서 제공되는 화합물은, 암세포에서 노화, 세포 성장 억제, 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도하기 위해 단일요법으로 투여되는 경우, 또는 단지 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료요법 단독으로 치료되는 동물에서의 상응하는 세포 비율과 비교하여 더욱 높은 비율의 암세포 또는 지지 세포가 아폽토시스 프로그램을 수행하는데 민감해지도록 추가의 제제(들), 예를 들어 다른 세포 사멸-유도 또는 세포 주기 파괴 암 치료학적 약물 또는 방사선 치료요법과 일시적인 관계를 갖고(병행 치료요법) 투여되는 경우, 다수의 암 유형을 치료하기 위한 채워지지 않았던 요구들을 만족시킨다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 항암제의 치료학적 유효량으로의 동물의 치료는 화합물 또는 항암 약물/방사선 단독으로 치료되는 동물과 비교하여 더욱 큰 항-종양 활성 및 임상적 이점을 제공한다. 다른 방법으로, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현하는 세포의 아폽토시스 역치를 낮출 수 있기 때문에, 본원에서 제공되는 화합물 하나 이상과 함께 병용되는 경우, 항암 약물/방사선의 아폽토시스 유도 활성에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 성공적으로 수행하는 세포의 비율이 증가될 것이다. 달리, 본원에서 제공되는 화합물은, 통상의 용량의 항암 약물/방사선 단독과 동일한 종양 반응/임상 이점을 제공하도록, 더욱 적은, 따라서 덜 독성이고 보다 허용적인, 용량의 항암 약물 및/또는 방사선의 투여를 가능하게 하는데 사용될 수 있다. 모든 승인된 항암 약물 및 방사선 처리에 대한 용량이 알려져 있으므로, 본원에서 제공되는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 하나 이상의 승인된 항암 약물 및/또는 방사선 처리와 함께 이용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은, 적어도 부분적으로는 p53 및 p53-관련 단백질의 프로-아폽토시스 및/또는 세포 주기-억제 활성을 자극함으로써 작용할 수 있으므로, 암세포 및 지지 세포를 치료학적 유효량의 화합물에 노출시키는 것은 세포가 항암 약물 또는 방사선 치료요법에 반응하여 아폽토시스 프로그램을 수행하도록 하는 시도와 일치하도록 일시적으로 연결될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물을 다른 공지된 항암 약물과 병용 투여하는 것은 특히 효과적인 치료학적 실시를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본원에서 제공되는 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 및 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용 억제제는, 가능하게는 정상 세포의 세포 주기 저지를 유도하기 위한 억제제의 능력을 통해, 특정 화학 치료제 및 방사선의 독성 효과로부터 정상(예: 비-과다증식) 세포를 보호할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 억제제는, 돌연변이되거나, 결실되거나 달리는 비기능적이거나 덜 기능적인 p53(및/또는 돌연변이되거나, 결실되거나, 달리는 비기능적이거나 덜 기능적인 p53-관련 단백질)을 포함하는 암세포에 대해서는 효과가 없거나 적으면서, 야생형 또는 기능성 p53(및/또는 야생형 또는 기능성 p53-관련 단백질)을 포함하는 세포에서는 세포 주기 저지를 일으킬 수 있다. 이러한 차별적인 보호 효과는 본원에서 제공되는 억제제와 병용하여 투여되는 경우 이러한 처리의 독성 부작용을 증가시키지 않으면서 보다 고용량 또는 보다 긴 화학 치료제 또는 처리를 가능하게 함으로써 더욱 효과적인 처리를 가능하게 할 수 있다.
본 출원인은 본원에서 제공되는 특정 스피로-옥신돌이 예기치 않은 약물-유사 특성의 조합을 나타낸다는 것을 발견하였다. 예기치 않은 조합은, 예를 들어 시험관내 효능, 생체내 효능, 시험관내 간 마이크로솜 안정성, 바람직한 흡광도, 분포, 대사 및 분비(ADME) 특성 중 2개 이상을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 특정한 스피로-옥신돌은 예를 들어 시험관내 간 마이크로솜 안정성 및/또는 생체내 약동학으로 측정시, 대사적 분해에 더욱 내성이고/이거나 p53-MDM2 상호작용에 대한 공지된 길항제와 비교하여 개선된 생체내 효능을 나타낸다.
또한, 출원인은 대사적으로 분해가능한 그룹을 사용하여 모 분자의 수용성을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 스피로-옥신돌은 모 분자에 비해 개선된 수용성을 갖는 유용한 프로드럭이다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 스피로-옥신돌은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 화학식 I에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는
Figure pct00002
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 8원의 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
W1은 -OR9a 및 -NR9bR9c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9a는 수소이고;
R9b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9b 및 R9c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R9d는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9e 및 R9f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
단 W1이 -OR9a이고 W2가 -OR10인 경우, R7, R8a 및 R8b 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R10은 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d 및 R11e는 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R12a, R12b, R12c 및 R12d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R13은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z는 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
Z 및 R14는 함께 카보닐 그룹, 즉 C=O 그룹을 형성하고;
R15는 수소 및 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d 및 R16e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
o는 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R17a, R17b, R17c 및 R17d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R18은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R21a 및 R21b는 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 1, 2, 또는 3이고;
R22a, R22b, R22c 및 R22d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R23은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24는 -SO2R24a 및 -CONR24bR24c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24a는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24b 및 R24c는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R24b 및 R24c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
X는 O, S 및 NR'으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Figure pct00003
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.);
또는 하기 구조의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 갖는다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 p53 또는 p53-관련된 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련된 단백질 사이의 상호작용을 억제한다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 대사적으로 분해가능한 그룹을 포함한다. 특히, 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 대사적으로 분해가능한 그룹을 부착하는데 사용될 수 있는 하이드록시사이클로알킬 측쇄의 하이드록시 그룹을 포함한다. 적합한 대사적으로 분해가능한 그룹은 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아미노산 에스테르 또는 포스페이트 에스테르를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 기능성 p53 또는 p53-관련된 단백질을 포함하는 세포에서 노화, 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에는 세포를 추가의 제제(들), 예를 들어 노화, 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 감작화시키기 위해 본원에서 제공되는 화합물을 사용하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 화학 치료제로의 처리 전에 세포 주기 저지의 유도를 통해 정상 세포에 화학적보호를 제공하는데 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 정상 세포를 화학 치료제 또는 처리에 견디도록 하기 위한 방법은 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 과다증식 질환을 갖는 동물에서의 정상 세포를 화학 치료제 또는 처리의 독성 부작용으로부터 보호하는 방법은 동물에게 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서는 화학 치료요법을 받는 동물에게 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정상 세포에의 화학 치료제 투여에 의해 장애, 부작용 또는 상태를 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다. 화학 치료요법에 의해 야기되는 이러한 장애 및 상태의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 점막염, 구내염, 구강건조증, 위장 장애 및 탈모증이 포함된다.
본원에서 제공되는 화합물은 장애, 예를 들어 아폽토시스 세포 사멸의 유도에 반응성인 장애, 예를 들어, 암과 같은 과다증식 질환을 포함한, 아폽토시스의 조절곤란을 특징으로 하는 장애의 치료, 완화 또는 예방에 유용하다. 특정 실시형태에서, 화합물은 암 치료요법에 대한 내성을 특징으로 하는 암(예: 화학내성, 방사선내성, 호르몬내성 등인 암세포)을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질의 발현을 특징으로 하는 과다증식 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 정상(예: 비-과다증식) 세포에서 세포 주기 저지를 유도함으로써 정상 세포를 화학 치료제 및 처리의 독성 부작용으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체에 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 키트가 제공된다. 키트는 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 이러한 화합물을 동물에게 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 임의로 다른 치료제, 예를 들어 항암제 또는 아폽토시스-조절제를 포함할 수 있다.
도 1은 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 암세포에서 MDM2 억제제에 의한 세포 사멸 유도를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2는 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 암세포에서 MDM2 억제제에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 3은 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 암세포에서 MDM2 억제제에 의해 유도되는 p53 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 4는 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 암세포에서 MDM2 억제제에 의해 유도되는 p54 활성화의 웨스턴 블롯 분석을 나타내는 도해이다.
도 5는 래트에서 MDM2 억제제의 정맥내(IV) 투약에 따른 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 래트에서 MDM2 억제제의 경구 투약에 따른 혈장 농도 대 시간 곡선을 나타내는 선 그래프이다.
도 7은 마우스의 SJSA-1 이종이식 모델에서 MDM2 억제제의 생체내 항 종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 8은 마우스에서 MDM2 억제제의 투여에 따른 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 9는 마우스의 SJSA-1 이종이식 모델에서 MDM2 억제제의 생체내 항 종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 10은 마우스에서 MDM2 억제제 투여에 따른 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 11은 마우스의 SJSA-1 이종이식 모델에서 MDM2 억제제의 생체내 항종양 활성을 나타내는 선 그래프이다.
도 12는 마우스에서 MDM2 억제제 투여에 따른 동물 체중을 나타내는 선 그래프이다.
도 13a 내지 도 13d는 각각 양성자화된 MI-219, MI-142, MI-63 및 MI-708B에 대한 4개의 MS/MS 스펙트럼이다.
도 14a 및 도 14b는 각각 탈양성자화된 MI-219 및 MI-142에 대한 2개의 MS/MS 스펙트럼이다.
도 15a 내지 도 15d는 래트 혈장(A 및 B) 중의 M1 및 합성 M1(C 및 D)에 대한 4개의 LC-MS 크로마토그램 및 MS/MS 스펙트럼이다.
도 16은 래트에서 MI-219 및 M1의 혈장 농도를 나타내는 선 그래프이다.
도 17a 및 도 17b는 양성자화된 M2(A) 및 탈양성자화된 M2(B)에 대한 2개의 MS/MS 스펙트럼이다.
도 18a 내지 도 18d는 양성자화된 MI-773 및 3개의 대사산물 M1, M2 및 M3에 대한 4개의 MS/MS 스펙트럼이다.
도 19a 내지 도 19c는 양성자화된 MI-519-63 및 이의 대사산물 M1 및 M2에 대한 3개의 MS/MS 스펙트럼이다.
본원에는 p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 화합물이 제공된다. 이들 화합물은 p53 또는 p53-관련 단백질에 대한 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질의 네거티브 효과를 억제함으로써, 세포를 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 감작화시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도한다. 따라서, 또한 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지 유도제에 대해 세포를 감작화시키는 방법 및 세포에서 아폽토시스 및/또는 세포 주기 저지를 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 세포를 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물과 단독으로 또는 추가의 제제(들), 예를 들어 아폽토시스 유도제 또는 세포 주기 방해제와 병용하여 접촉시키는 것을 포함한다.
또한, 환자에게 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 추가의 제제(들), 예를 들어 아폽토시스 유도제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 장애를 치료, 완화 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 장애는 아폽토시스의 조절곤란을 특징으로 하는 장애 및 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현하는 세포의 증식을 특징으로 하는 장애를 포함한다. 다른 실시형태에서, 동물의 정상 (예: 비-과다증식) 세포를 화학 치료제 및 처리의 독성 부작용으로부터 보호하는 방법이 제공된다. 이 방법은 동물에게 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "항암제"는 암과 같은(예컨대, 사람과 같은 포유류에서) 과다증식성 질환을 치료하는데 사용되는 안티센스 치료, 방사선 치료, 또는 외과 시술 등을 포함하는 임의의 치료제 (예컨대, 화학 치료 화합물 및/또는 분자 치료 화합물)을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 표적의 생리학적 시스템 내에서 프로드럭을 활성 약물로 방출 또는 (예컨대, 효소적으로, 생리학적으로, 기계적으로, 전자기적으로) 전환하기 위해서 (예컨대, 자발적인 또는 효소적인) 생물전환이 요구되는 모 "약물" 분자의 약리학적으로 불활성인 유도체를 말한다. 프로드럭은 안정성, 수용성, 독성, 특이성의 결여 또는 제한된 생물이용성과 관련된 문제점들을 극복하기위해 디자인된다. 예시적인 프로드럭은 활성 약물 분자 자체 및 화학적 마스킹 그룹(예: 약물의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 일부 프로드럭은 대사 조건 하에 절단가능한 그룹을 갖는 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 프로드럭은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 문헌[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 구체적으로는 Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 구체적으로는 pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987]의 방법을 이용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
예시적인 프로드럭은 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 겪거나 효소적 분해 또는 다른 생화학적 전환(예: 포스포릴화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)를 겪는 경우 생체내에서나 시험관내에서 약제학적으로 활성화된다. 프로드럭은 종종 포유동물 유기체에서 수용성, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다[참조: Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); 및 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)]. 일반적인 프로드럭은 모 산을 적합한 알콜(예: 저급 알칸올)과 반응시켜 제조한 에스테르 또는 모 알콜을 적합한 카복실산(예: 아미노산)과 반응시켜 제조한 에스테르, 모 산 화합물을 아민과 반응시켜 제조한 아미드, 아실화된 염기 유도체(예: 저급 알킬아미드)를 형성하도록 반응되는 염기성 그룹, 또는 인-함유 유도체, 예를 들어 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트 에스테르(환형 포스페이트, 포스포네이트 및 포스포르아미데이트를 포함)와 같은 산 유도체를 포함한다[참조예: US 2007/0249564 A1].
본원에서 사용되는 용어 "대사적으로 분해가능한 그룹"은 대사 과정에 의해 모 분자로부터 절단되고 수소로 치환될 수 있는 그룹을 말한다. 대사적으로 분해가능한 그룹을 포함하는 특정 화합물은 프로드럭(즉, 이들은 약리학적으로 불활성이다)일 수 있다. 대사적으로 분해가능한 그룹을 포함하는 특정한 다른 화합물은 p53과 MDM2 사이의 상호작용에 대한 길항제일 수 있다. 이러한 경우, 이들 화합물은 모 분자보다 활성이 크거나, 적거나, 동등할 수 있다. 대사적으로 분해가능한 그룹의 예는, 반응식 1에서 도시되는 바와 같이, 아미노산[참조예: US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1; WO 2005/046575 A2] 또는 인-함유 화합물[참조예: U.S. 2007/0249564 A1]로부터 유도되는 것들을 포함한다.
[반응식 1]
Figure pct00007
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 표적 동물(예: 포유동물)에서 생리학적으로 허용되는 본원에서 제공되는 화합물의 임의의 염(예: 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득되는 것들)을 말한다. 본원에서 제공되는 화합물의 염은 무기산, 유기산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함된다. 다른 산, 예를 들어, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는, 옥살산을 본원에서 제공되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
염기의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속(예: 나트륨) 수산화물, 알칼리토금속(예: 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 +(여기서, W는 C1-4 알킬이다)의 화합물 등이 포함된다.
염의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다. 다른 염의 예로는 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서, W는 C1 -4 알킬 그룹이다)와 같은 적합한 양이온과 화합된 본원에서 제공되는 화합물의 음이온 등이 포함된다. 치료적 용도를 위해, 본원에서 제공되는 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 또한 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본원에서 제공되는 화합물과 유기 또는 무기인 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 화합을 말한다. 이러한 물리적 화합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매화물 분자가 결정 고체의 결정 격자에 삽입되는 경우, 분리할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 예시적인 용매화물은 하이드레이트, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1가의 약제학적으로 허용되는 양이온"은 무기 양이온, 예를 들어, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na+ 및 K+ 뿐만 아니라 유기 양이온, 예를 들어, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어 NH4 +, NHMe3 +, NH2Me2 +, NHMe3 + 및 NMe4 +를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가의 약제학적으로 허용되는 양이온"은 무기 양이온, 예를 들어, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들어 Ca2+ 및 Mg2 +를 말한다.
1가 및 2가의 약제학적으로 허용되는 양이온의 예는, 예를 들어 문헌[참조: Berge et al. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 장애의 하나 이상의 증상을 완화하거나, 장애의 진행을 예방하거나, 장애를 경감시키기에 충분한 치료제(본원에서 제공되는 물질의 화합물 및 조성물 포함)의 양을 말한다. 예를 들어, 암의 치료와 관련하여, 하나의 실시형태에서, 치료학적 유효량은 종양 성장 속도를 감소시키거나, 종양 질량을 감소시키거나, 전이 수를 감소시키거나, 종양 진행에 대한 시간을 증가시키거나, 종양 세포 아폽토시스를 증가시키거나, 생존 시간을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 증가시키는 치료제의 양을 말할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "감작화시키다" 및 "감작화시키는"은 제 1 치료제(예: 본원에서 제공되는 화합물)의 투여를 통해서 동물 또는 동물 내의 세포를 제 2 치료제의 생물학적 효과(예: 세포 분열, 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성, 괴사 또는 아폽토시스를 포함하나 이들에 제한되지는 않는 세포 작용 양상의 촉진 또는 지연)에 더욱 영향을 받기 쉽게 하거나 더욱 반응성이도록 하는 것을 말한다. 표적 세포에 대한 제 1 치료제의 감작화 효과는 제 1 치료제의 투여와 함께 및 투여하지 않고 제 2 치료제를 투여하였을 때 관측되는 의도된 생물학적 효과(예: 세포 성장, 증식, 침습, 혈관형성 또는 아폽토시스를 포함하나 이들에 제한되지 않는 세포 작용 양상의 촉진 또는 지연)의 차이로서 측정될 수 있다. 감작화된 세포의 반응은 제 1 치료제의 부재 하에서의 반응에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 또는 적어도 약 500% 증가될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스의 조절곤란"은 아폽토시스를 통해 세포 사멸을 겪을 세포 능력(예: 소인)에 있어 임의의 결함을 말한다. 아폽토시스의 조절곤란은 다양한 상태와 관련되거나 이에 의해 유도되고, 이의 비-제한적 예로는 자가면역 장애(예: 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 중증근무력증, 또는 쇼그렌 증후군), 만성 염증 상태(예: 건선, 천식 또는 크론병), 과다증식성 장애(예: 종양, B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종), 바이러스 감염(예: 헤르페스, 파필로마, 또는 HIV), 및 골관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 다른 상태를 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 상태가 포함된다. 조절곤란이 바이러스 감염에 의해 유도되거나 이와 관련되는 경우, 바이러스 감염은 조절곤란이 발생하거나 관측될 때에 검출될 수 있거나 검출될 수 없다는 것에 주목해야 한다. 즉, 바이러스-유도된 조절곤란은 바이러스 감염의 증상이 사라진 후에라도 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "기능성 p53"은 정상, 높은 또는 낮은 수준으로 발현되는 야생형 p53 및 야생형 p53의 활성을 적어도 약 5%, 예를 들어 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 또는 그 이상의 야생형 활성을 보유하는 p53의 돌연변이체 또는 대립 형질 변이체를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "p53-관련된 단백질"은 p53과 적어도 25%의 서열 상동성을 갖고, 종양 억제제 활성을 갖고, MDM2 또는 MDM2-관련 단백질과의 상호작용에 의해 억제되는 단백질을 말한다. p53-관련 단백질의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, p63 및 p73이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "MDM2-관련 단백질"은 MDM2와 적어도 25%의 서열 상동성을 갖고, p53 또는 p53-관련 단백질과 상호작용하고 억제하는 단백질을 말한다. MDM2-관련 단백질의 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, MDMX가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "노화"는 이에 의해서 비-암성 이배체 세포가 분열할 능력을 상실하는 현상으로서, 끝분절 기능이상 또는 단축에 의해 부분적으로 특징지어진다.
본원에서 사용되는 용어 "과다증식 질환"은 동물에서의 국소화된 증식 세포군이 정상적 성장의 일반적인 제한에 의해 통제되지 않는 임의의 상태를 말한다. 과다증식 장애의 예로는 종양, 신생물, 림프종, 백혈병 등이 포함된다. 신생물은 침습 또는 전이를 겪지 않는 경우 양성이라고 하고, 침습 또는 전이를 겪는 경우 악성이라고 한다. "전이" 세포는 이 세포가 이웃하는 신체 구조를 침범할 수 있다는 것을 의미한다. 과다형성은 구조 또는 기능에서는 유의한 변화 없이 조직 또는 기관의 세포수 증가를 포함하는 세포 증식의 형태이다. 화생(metaplasia)은 완전히 분화된 세포의 한 유형이 분화된 세포의 또 다른 유형을 치환하는 조절된 세포 성장의 형태이다.
활성화된 림프구 세포의 병적 성장은 종종 자가면역 장애 또는 만성 염증 상태를 초래한다. 본원에서 사용되는 용어 "자가면역 장애"는 유기체가 유기체 자신의 분자, 세포 또는 조직을 인식하는 항체 또는 면역 세포를 생성하는 임의의 상태를 말한다. 자가면역 장애의 비제한적 예로는 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병 또는 IgA 신장병, 복강 스프루, 만성 피로 증후군, 크론병, 피부근염, 섬유근육통, 이식편 대 숙주 질환, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소 자반병, 편평태선, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 류마티스성 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 백반증 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물 질환"은 양성(비-암성) 또는 악성(암성)인 세포의 모든 비정상적 성장을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "정상 세포"는 비정상적인 성장 또는 분열을 겪지 않는 세포를 말한다. 정상 세포는 비-암성이며, 임의의 과다증식 질환 또는 장애의 일부가 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "항-신생물제"는 표적(예: 악성) 신생물의 증식, 성장 또는 전이(spread)를 지연시키는 임의의 화합물을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 동물에서 병적 세포(예: 과다증식 또는 신생물 세포)의 발생을 감소시키는 것을 말한다. 예방은 예를 들어 피험자에서 병적 세포의 완전한 부재를 완성할 수 있다. 또한, 예방은 부분적이어서, 피험자에서의 병적 세포의 발생이 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물로 처리하지 않았을 때 발생되는 것보다 적을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스-조절제"는 아폽토시스를 조절(예: 억제, 감소, 증가, 증진)하는데 수반되는 제제를 말한다. 아폽토시스-조절제의 예로는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD 및 RIP와 같은 사멸 도메인을 포함하는 단백질을 포함하지만 이들에 제한되지 않는다. 아폽토시스-조절제의 다른 예로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, Fas/CD95에 대한 항체, TNFα, Fas 리간드, 및 기타 TNF 계열 수용체, TRAIL(Apo2 리간드 또는 Apo2L/TRAIL로서도 공지됨), TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1, 및 카스파제 단백질이 포함된다. 조절제는 광범위하게는 TNF 계열 수용체 및 TNF 계열 리간드의 효능제 및 길항제를 포함한다. 아폽토시스-조절제는 가용성이거나 막-결합될 수 있다(예: 리간드 또는 수용체). 아폽토시스-조절제는 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL과 같은 아폽토시스 유도제인 것들을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비히클 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기술되어 있다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 18개의 탄소 또는 지시된 탄소수(예: C1-C18은 1 내지 18개의 탄소를 의미한다)를 갖는 직쇄상 또는 분지상 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 하나의 실시형태에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 예시적인 알킬 그룹으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 4,4-디메틸펜틸, n-옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 알킬이 비치환되거나 하이드록시(즉, -OH), 니트로(즉, -NO2), 시아노(즉, -CN), 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 알킬은 1개의 치환체로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, 치환체는 하이드록실(즉, 하이드록시알킬), 임의로 치환된 사이클로알킬(즉, (사이클로알킬)알킬), 또는 아미노(즉, 아미노알킬) 중에서 선택된다. 예시적인 임의로 치환된 알킬 그룹으로는 -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CN, -CH2SO2CH3, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 연결된 메틸렌 그룹을 포함하는 2가 알킬 라디칼을 말한다. 예시적인 알킬로는 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 상기 정의된 알케닐이 비치환되거나, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 C1-C6 알킬은 메틸이다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 아릴은 1 또는 2개의 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐이다. 예시적인 임의로 치환된 알케닐 그룹으로는 -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ph)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 1 내지 6개의 할로 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 하나의 실시형태에서, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 갖는다. 예시적인 할로알킬 그룹으로는 트리플루오로메틸, -CH2CH2F 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하나의 하이드록시 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹으로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "디하이드록시알킬"은 2개의 하이드록실 치환체를 갖는 상기 정의된 알킬을 말한다. 예시적인 디하이드록시알킬 그룹으로는 -CH2CH2CCH3(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH, -CH2CH(CH2OH)2, -CH2CH2CH(OH)C(CH3)2OH, -CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH 등(이의 입체이성체 포함)이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시사이클로알킬"은 적어도 1개, 예를 들어 1 또는 2개의 하이드록시 치환체를 갖는 하기 정의된 임의로 치환된 사이클로알킬을 말한다. 예시적인 하이드록시사이클로알킬 그룹으로는 하기 그룹 등(이의 입체이성체 포함)이 포함된다.
Figure pct00008
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬"은 임의로 치환된 사이클로알킬(하기 정의됨) 치환체를 갖는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬을 말한다. 예시적인 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 그룹으로는 하기 그룹 등(이의 입체이성체 포함)이 포함된다.
Figure pct00009
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 1, 2 또는 3개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 임의로 치환된 알킬을 말한다. 하나의 실시형태에서, 아랄킬은 2개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 아랄킬은 1개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 아랄킬은 아릴(C1-C4 알킬)이다. 또 다른 실시형태에서, 아릴(C1-C4 알킬)은 2개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 아릴(C1-C4 알킬)은 1개의 임의로 치환된 아릴 치환체를 갖는다. 예시적인 아랄킬 그룹으로는 예를 들어 벤질, 페닐에틸, (4-플루오로페닐)에틸, 페닐프로필, 디페닐메틸(즉, Ph2CH-), 디페닐에틸(Ph2CHCH2-) 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, C3-C12 사이클로알킬) 또는 지시된 탄소수를 갖는 1 내지 3개의 환을 포함하는 포화 및 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합을 포함) 환형 탄화수소 그룹을 말한다. 하나의 실시형태에서, 사이클로알킬은 1개의 환을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬이 임의로 치환된 아릴에 융합될 수 있다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 사이클로알킬로는 하기 그룹 등이 포함된다:
Figure pct00010
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 알킬 그룹을 말한다. 하나의 실시형태에서, 알케닐은 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는다. 예시적인 알케닐 그룹으로는 -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알케닐"은 상기 정의된 알케닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 알케닐 그룹으로는 -CH=CHPh, -CH2CH=CHPh 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 하나의 실시형태에서, 사이클로알케닐은 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는다. 예시적인 사이클로알케닐 그룹으로는 사이클로펜텐, 사이클로헥센 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 사이클로알케닐"은 상기 정의된 사이클로알케닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 1 내지 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하는 상기 정의된 알킬 그룹을 말한다. 하나의 실시형태에서, 알키닐은 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 예시적인 알키닐 그룹으로는 -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH 및 -CH2CH2C≡CCH3 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 상기 정의된 알키닐이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 예시적인 임의로 치환된 알키닐 그룹으로는 -C≡CPh, -CH2C≡CPh 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는(즉, C6-C14 아릴), 예를 들어 페닐(Ph로 약칭), 1-나프틸 및 2-나프틸 등을 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환 시스템을 말한다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 아릴"은 상기 정의된 아릴이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐이다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 4개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 3개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 2개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 임의로 치환된 페닐은 1개의 치환체를 갖는다. 예시적인 치환된 아릴 그룹으로는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐 및 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 등이 포함된다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 사이클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로사이클로 환을 갖는 그룹을 포함하도록 의미된다. 예로는 하기 그룹 등이 포함된다.
Figure pct00011
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자 (즉, C5-C14 헤테로아릴) 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환 시스템을 말한다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 예시적인 헤테로아릴 그룹으로는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 5-인돌릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 등이 포함된다. 용어 헤테로아릴은 가능한 N-옥사이드를 포함하는 것으로 의미된다. 예시적인 N-옥사이드로는 피리딜 N-옥사이드 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 상기 정의된 헤테로아릴이 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도 또는 설폰아미도 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체, 통상적으로 1 또는 2개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 치환체는 임의로 치환된 아릴, 아랄킬, 또는 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 실시형태에서, 치환체는 임의로 치환된 페닐이다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다. 예시적인 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다.
Figure pct00012
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로"는 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C2-C12 헤테로사이클로) 및 1 또는 2개의 산소, 황 또는 질소 원자를 갖는 1 내지 3개의 환을 포함하는 포화 및 부분적 불포화(1 또는 2개의 이중 결합 포함) 환형 그룹을 말한다. 헤테로사이클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 임의로 연결될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다.
Figure pct00013
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된 헤테로사이클로"는 상기 정의된 헤테로사이클로가 비치환되거나, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 알킬티오, 카복사미도, 설폰아미도, -CORc, -SO2Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)SO2Rg 또는 -N(Re)C=N(Rh)-아미노(여기서, Rc는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rd는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Re는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rf는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rg는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rh는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 치환은 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 일어날 수 있다. 예시적인 치환된 헤테로사이클로 그룹으로는 하기 그룹 등이 포함된다.
Figure pct00014
임의로 치환된 헤테로사이클로는 아릴 그룹에 융합되어 상술된 바와 같은 임의로 치환된 아릴을 제공할 수 있다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 말한다. 예시적인 알콕시 그룹으로는 메톡시, tert-부톡시, -OCH2CH=CH2 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 아릴을 말한다. 예시적인 아릴옥시 그룹으로는 페녹시 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아랄킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아랄킬을 말한다. 예시적인 아랄킬옥시로는 벤질옥시 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 말단 황 원자에 부착된 할로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 말한다. 예시적인 알킬 그룹으로는 -SCH3 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다. 하나의 실시형태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NRaRb의 라디칼(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다)을 말한다. 예시적인 아미노 그룹으로는 -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(CH2CH3), -N(H)CH2Ph 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "카복사미도"는 화학식 -CO-아미노의 라디칼을 말한다. 예시적인 카복사미도로는 -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(H)Ph, -CON(H)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(H)CHPh2 등이 포함된다.
자체로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "설폰아미도"는 화학식 -SO2-아미노의 라디칼을 말한다. 예시적인 설폰아미도 그룹으로는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, -SO2N(H)Ph 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 인용된 값±10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본원의 특정 화합물은 광학 이성체 및 구조적 이성체(또는 형태 이성체)를 포함한 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 개별 입체이성체 제제 및 각각의 농축된 제제 모두로서의 모든 입체이성체, 및 이러한 입체이성체의 라세미체 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 분리될 수 있는 개별적 부분입체 이성체 및 거울상 이성체 모두를 포함한다.
화합물
특정 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00015
(상기 화학식 I에서,
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5는
Figure pct00016
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 8원의 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
W1은 -OR9a 및 -NR9bR9c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9a는 수소이고;
R9b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9b 및 R9c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R9d는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9e 및 R9f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
단 W1이 -OR9a이고 W2가 -OR10인 경우, R7, R8a 및 R8b 중 하나 이상은 수소가 아니고;
R10은 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R12a, R12b, R12c 및 R12d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R13은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z는 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
Z 및 R14는 함께 카보닐 그룹, 즉 C=O 그룹을 형성하고;
R15는 수소 및 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d 및 R16e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
o는 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R17a, R17b, R17c 및 R17d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R18은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R21a 및 R21b는 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
r은 1, 2, 또는 3이고;
R22a, R22b, R22c 및 R22d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R23은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24는 -SO2R24a 및 -CONR24bR24c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24a는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24b 및 R24c는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R24b 및 R24c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
s 및 t는 각각 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
X는 O, S 및 NR'으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y는 O, S 및 NR"으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R"은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Figure pct00017
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.);
또는 하기 구조의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에 대해
Figure pct00021
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성체 및/또는 거울상 이성체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 부분입체이성체의 혼합물이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 거울상 이성체의 혼합물이다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일 거울상 이성체이다.
특정 실시형태에서, R5는 R5-1 및 R5-2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, R5는 R5-2이고, Z는 -OH이다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00022
상기 화학식 Ia에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00023
상기 화학식 Ib에서, R1a, R1b , R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, 화학식 II 내지 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00024
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
일부 실시형태에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R3, R4, R5, X 및 Y가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 I 내지 XVII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다. 일부 실시형태에서,
a) R1a, R1b, R1c 및 R1d가 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
b) R1a 및 R1d가 수소이고; R1b가 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R1c가 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
c) R2가 임의로 치환된 페닐이고;
d) R3이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
e) R4가 수소이고;
f) X가 NH이거나;
g) X가 O이거나;
h) X가 S이고;
i) Y가 O이거나;
j) Y가 S이거나;
k) Y가 NH이거나;
l) X 및 Y가 NH인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 임의의 배합물이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -OR10이고, R9 및 R10이 수소이고; n이 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -NR11aR11b이고 , R9가 수소이고; n이 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-1이고; R6a 및 R6b가 수소이고; R7이 C1-C4 알킬이고; R8a 및 R8b가 수소이고; W가 -OR10이고, R9 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고; n이 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -OR15이고, R15가 수소이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -NR16aR16b이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-2이고; R12a, R12b, R12c 및 R12d가 각각 수소이고; R13이 수소이고; Z가 -OR15 이고, R15가 대사적으로 분해가능한 그룹이고; o가 1 또는 2이고; p가 1 또는 2인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-3이고; R17a, R17b, R17c 및 R17d가 각각 수소이고; R18, R19 및 R20이 수소이고; R21a 및 R21b가 수소이고; q 및 r이 1인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5가 R5-3이고; R17a, R17b, R17c 및 R17d가 각각 수소이고; R18, R19 및 R20이 수소이고; R21a 및 R21b 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고; q 및 r이 1인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R2가 화학식 R2-1의 임의로 치환된 아릴인 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
[화학식 R2-1]
Figure pct00025
상기 화학식 R2-1에서,
R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, R25a는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R25b는 클로로이고; R25c는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R25d 및 R25e는 각각 수소이다.
특정 실시형태에서, R5가
Figure pct00026
(이의 입체이성체, 예를 들어 거울상 이성체 포함)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R9a 및 R10이 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R9b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9c가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9b 및 R9c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R9d가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9e 및 R9f가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R9e 및 R9f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d 및 R11e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11d 및 R11e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14가 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R15가 수소 또는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R16a가 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16b가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d 및 R16e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R19가 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R20이 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R21a 및 R21b가 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R24가 -SO2R24a 및 -CONR24bR24c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24a가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R24b 및 R24c가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R24b 및 R24c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
특정 실시형태에서, R5는 R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 및 R5-14로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5는 R5-10 및 R5-12로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R14는 수소 또는 메틸이고, R15는 수소이다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00028
상기 식에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11c는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00029
상기 식에서,
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9e는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00030
상기 식에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00031
상기 식에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, R5가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00032
상기 식에서,
R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 XVIIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다.
[화학식 XVIIIa]
Figure pct00033
상기 화학식 XVIIIa에서,
R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R26a, R26b 및 R26c는 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R27은
Figure pct00034
로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 식에서,
R7이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W2가 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9a 및 R10이 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R11a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11b가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c가 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d 및 R11e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11d 및 R11e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14가 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Z가 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R15가 수소 및 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16a가 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16b가 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d 및 R16e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R16d 및 R16e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R19가 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R20이 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R21a 및 R21b가 각각 수소이거나;
R21a 및 R21b 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 XVIIIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
[화학식 XVIIIb]
상기 화학식 XVIIIb에서, R1b, R1b, R3 , R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 XVIIIc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
[화학식 XVIIIc]
Figure pct00036
상기 화학식 XVIIIc에서, R1b, R1b, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, R27은 R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-11, R27-12, R27-14, R27-15, R27-16, R27-17, R27-19, R27-20, R27-21, R27-22, R27-24, R27-25, R27-27, R27-29, R27-30, R27-31 및 R27-32로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, R27은 R27-2, R27-3, R27-5, R27-6, R27-8, R27-9, R27-14, R27-15, R27-16 및 R27-17으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시형태에서, R27은 하이드록시사이클로알킬 그룹이다.
특정 실시형태에서, R9a는 수소이고; W2는 OH이고; Z는 OH이고; R7은 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R14, R19 및 R20는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R21a 및 R21b는 각각 수소이다.
특정 실시형태에서, R9a는 수소이고, R7은 수소, C1-C4 알킬, 또는 사이클로프로필이고; W2는 -NHR11a이고; R11a는 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; R14는 수소, C1-C4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이고; Z는 -NHSO2R16c 또는 -NHCONHR16d이고; R16c 및 R16d는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
특정 실시형태에서, 화학식 XIX 내지 XXXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00037
상기 식에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27은 화학식 XVIIIa에 대해 상기 기술된 바와 같은 의미를 갖는다.
특정 실시형태에서, R1b, R1c, R3, R26a, R26b, R26c 및 R27이 화학식 XVIIIa에 대해 상기 기술된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다. .
특정 실시형태에서, R27이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00038
상기 식에서,
R7은 C1-C4 알킬이고;
R9a 및 R10는 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R14는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R15는 수소 또는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16c는 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R16d 및 R16e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 실시형태에서, R27이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00039
상기 식에서,
R7은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9a 및 R10은 각각 수소이거나;
R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 실시형태에서, R27이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 XIX의 화합물이 제공된다:
Figure pct00040
특정 실시형태에서, R27이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 XIX의 화합물이 제공된다:
Figure pct00041
상기 식에서, R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
특정 실시형태에서, R27이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 XIX의 화합물이 제공된다:
Figure pct00042
상기 식에서,
R14은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R15은 대사적으로 분해가능한 그룹이다.
특정 실시형태에서, R15가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 대사적으로 분해가능한 그룹인 화학식 II 및 XIX의 화합물이 제공된다:
Figure pct00043
상기 식에서,
R28a 및 R28b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아랄킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R29a 및 R29b는 각각 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
v는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R30a 및 R30b는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 아릴 및 1가의 약제학적으로 허용되는 양이온으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
R30a 및 R30b는 함께 2가의 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 임의로 치환된 알킬레닐을 나타낸다.
특정 실시형태에서, R15는 천연 또는 비천연 아미노산의 잔기이다. 다른 실시형태에서, R15는 글리신, 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 발린, 프롤린, 세린, 타이로신, 아르기닌 및 히스티딘이다.
특정 실시형태에서, R3이 C1-C10 알킬인 화학식 II 및 XIX의 화합물이 제공된다.
특정 실시형태에서, R3이 -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH2CH3)2CH3 및 -CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2.로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화학식 II 및 XIX의 화합물이 제공된다. 특정 실시형태에서, R3은 -CH2C(CH3)3이다.
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭("Ms"=-SO2CH3)이 제공된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭("Ms"=-SO2CH3)이 제공된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖고 프로드럭으로서 대사적으로 분해가능한 아미노산 에스테르 또는 포스페이트 에스테르를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00049
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00052
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00053
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00054
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00055
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00056
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00057
특정 실시형태에서, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00058
본원에서 제공되는 화합물 및 공정은 본원에서 제공되는 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 하기 합성 반응식과 연계하여 더욱 잘 이해될 것이다. 출발 물질은 시판 공급원으로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 널리 확립된 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 정의된 화합물이 하기에서 나타낸 합성에서 적합한 시약 및 제제를 치환함으로써 합성될 수 있다는 것은 당업자에게 너무나 자명하다.
Y가 NH인 화학식 Ia의 화합물은 반응식 2 및 3에 기술되는 바와 같이 합성될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00059
[반응식 3]
Figure pct00060
화학식 Ia의 화합물은 당해 기술 분야에서 널리 알려진 키랄 분해 방법, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 II 내지 XVII의 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 분해에 사용하기에 적합한 키랄 컬럼으로는 예를 들어 Daicel CHIRALCEL® OD-H, Daicel CHIRAKPAK® AD-H 및 Regis Technologies ULMO 키랄 컬럼이 포함된다. 다른 키랄 분해 방법도 가능하다. 또한, 화학식 II 내지 XVII의 화합물은 비대칭 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Y가 NH인 화학식 II의 화합물은 주요 단계로서 비대칭 1,3-이극성 고리첨가 반응을 이용하여 문헌[참조: U.S. 특허 번호 7,759,383 B2 및 7,737,174 B2 및 Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)]에 이미 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 (반응식 4):
[반응식 4]
Figure pct00061
시약 및 조건: a) CH2Cl2-CH3CN, KF-Al2O3, 마이크로웨이브, 또는 메탄올, 피페리딘 환류; b) 4Å 분자체, 톨루엔, 70℃; c) HNR4R5, 실온; d) Pb(OAc)4, CH2Cl2-MeOH (1:1), 0℃, 또는 세륨암모늄(IV) 니트레이트(CAN), CH3CN, K2CO3, 실온
간단히 설명하면, 화합물 A를 알데하이드 B와 반응시켜 화합물 C를 수득한다. 화합물 C를 알데하이드 E 및 화합물 D와 반응시켜 화합물 F(R"이 아랄킬인 화학식 I의 화합물)을 수득한다. 화합물 F를 Pb(OAc)4 또는 CAN으로 처리하여 Y가 NH인 화학식 II의 화합물을 수득한다.
방법
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스를 유도하고, 또한 단독으로 또는 추가의 아폽토시스 유도 시그널에 반응하여 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스의 유도를 강화시킨다. 따라서, 이들 화합물은, 이러한 유도 자극에 저항성인 세포를 포함하여, 세포 주기 저지 및/또는 아폽토시스의 유도에 대해 세포를 감작화시키는 것으로 예상된다. p53 또는 p53-관련 단백질과 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질 사이의 상호작용을 억제함으로써, 본원에서 제공되는 화합물은 아폽토시스의 유도에 의해 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 임의의 장애에서 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 억제제는 기능성 p53 또는 p53-관련 단백질을 포함하는 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 화합물을 하나 이상의 추가의 아폽토시스 조절제와 병용하여 아폽토시스를 조절하는 것에 관한 것이다. 아폽토시스 조절제의 예로는 Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFα, Fas 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 키나제, PP1 및 카스파제 단백질이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 아폽토시스를 개시, 결정 및 저하시키는데 관여하는 다른 제제도 포함된다. 아폽토시스 조절제의 예로는 활성, 존재 또는 농도 변화가 피험체에서 아폽토시스를 조절할 수 있는 제제를 포함한다. 아폽토시스-조절제는 아폽토시스 유도제인 것들, 예를 들어 TNF 또는 TNF-관련 리간드, 특히 TRAMP 리간드, Fas/CD95 리간드, TNFR-1 리간드 또는 TRAIL 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법은 동물(예: 이들에 제한되는 것은 아니지만, 사람 및 척추동물을 포함한 포유동물 환자)에 있어서 병든 세포, 조직, 기관 또는 병리학적 상태 및/또는 질환 상태를 치료하는데 사용된다. 이와 관련하여, 다양한 질환 또는 병리가 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다. 이러한 질환 및 상태에 대한 비제한적인 예시로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 하기가 포함된다: 유방암, 전립선암, 림프종, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 악성 흑색종, 난소암, 뇌암, 원발성 뇌 암종, 두경부암, 신경교종, 교모세포종, 간암, 방광암, 비소세포 폐암, 두부 또는 경부 암종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 윌름 종양, 자궁경부 암종, 정소 암종, 방광 암종, 췌장 암종, 위 암종, 결장 암종, 전립선 암종, 생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 골수종, 다발성 골수종, 부신 암종, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 부신피질 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모 암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 과다증식, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL)(B-CLL 포함), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 신경모세포종, 육종, 예를 들어 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 골육종, 유잉 육종, 평활근육종 및 횡문근육종, 카포시 육종, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 연조직 육종, 예를 들어 지방종 및 악성 신경초종, 골원성 육종, 원발성 고분자글로불린혈증 및 망막모세포종 등, T 세포 및 B세포 매개성 자가면역 질환; 염증 질환; 감염증; 과다증식성 질환; AIDS; 퇴행성 증상, 혈관 질환 등. 일부 실시형태에서, 치료되는 암세포는 전이성이다. 또 다른 실시형태에서, 치료되는 암세포는 다른 항암제에 내성이다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법은 기능성 또는 야생형 p53 또는 p53-관련 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법은 증가된 수준의 MDM2 또는 MDM2-관련 단백질을 발현하는 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물은, 예를 들어 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 골육종 및 횡문근육종을 포함한 육종을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물은, 예를 들어 유잉 육종, 평활근육종, 지방육종 및 악성 신경초종을 포함한 연조직 종양을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물은 폐암, 유방암, 간암 또는 결장암을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물은 B-세포 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법으로 치료하기에 적합한 감염으로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 바이러스, 세균, 진균, 미코플라스마, 프리온 등에 의해 발병되는 감염이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 추가의 치료제(이들에 제한되는 것은 아니지만, 화학 치료학적 항신생물제, 아폽토시스-조절제, 항미생물제, 항바이러스제, 항진균제 및 소염제) 및/또는 치료학적 기술(예: 외과 시술 및/또는 방사선 치료요법)을 투여하는 방법이 제공된다. 특정 실시형태에서, 추가의 치료제(들)는 항암제이다.
본원에서 제공되는 방법에 사용하기 위한 다수의 적합한 치료제 또는 항암제가 고려된다. 실제로, 본원에서 제공되는 방법은, 이로 제한됨이 없이, 하기의 다수의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다: 아폽토시스 유도제; 폴리뉴클레오타이드(예: 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩타이드(예: 효소 및 항체); 생물학적 모방제(예: 고시폴(gossypol) 또는 BH3 모방제); Bax 같은 Bcl-2 계열 단백질과 결합하는(예: 올리고머화 또는 복합체 형성) 제제; 알킬로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사제; 호르몬; 백금 화합물; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체(예: 항암 약물, 독소, 디펜신과 컨쥬게이션된 항체); 독소; 방사성 핵종; 생물학적 반응 조절제(예: 인터페론 (IFN-α) 및 인터류킨(예: IL-2)); 양자 면역 치료제; 조혈세포 성장 인자; 종양 세포 분화 유도제 (예: 전-트랜스 레티노산); 유전자 치료 시약(예: 안티센스 치료제 및 뉴클레오타이드); 종양 백신; 혈관형성 억제제; 프로테오솜 억제제; NF-κB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제 등. 다수의 다른 치료제에 대한 예로는 예를 들어 기술된 화합물과 동시-투여하기에 적합한 화학 치료 화합물 및 항암 치료요법이 당업자에게 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 항암제는 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 제제는, 예를 들어 DNA에 삽입되거나, 가교결합하거나, 알킬화하거나, 달리 손상시키거나 화학적으로 변형시킴으로써, DNA와 상호작용하거나 이를 변형시키는 제제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하는 제제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만 하기가 포함된다: 방사선(예: X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련 인자(예: TNF 계열 수용체 단백질, TNF 계열 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 억제제(예: 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제. 추가의 항암제로는 혈관 성장 인자 수용체(VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 키나제 억제제 및 Bcr-Abl 키나제 억제제(글리벡(GLEEVEC) 등); 안티센스 분자; 항체(예: 허셉틴(HERCEPTIN), 리툭산(RITUXAN), 제발린(ZEVALIN) 및 아바스틴(AVASTIN)); 항-에스트로겐(예: 랄록시펜 및 파목시펜); 항-안드로겐(예: 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제(예: 셀레콕시브, 멜록시캠, NS-398 및 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)); 소염 약물(예: 부타졸리딘, 데카드론(DECADRON), 델타손(DELTASONE), 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손(DEXONE), 헥사드롤(HEXADROL), 하이드록시클로로퀸, 메티코텐(METICORTEN), 오라덱손(ORADEXON), 오라손(ORASONE), 옥시펜부타존, 페디아프레드(PEDIAPRED), 페닐부타존, 플라퀴닐(PLAQUENIL), 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(PRELONE) 및 탄데아릴(TANDEARIL)); 및 암 화학 치료 약물(예: 이리노테칸(CAMPTOSAR), CPT-11, 플루다라빈(FLUDARA), 다카바진(DTIC), 덱사메타손, 미토크산트론, 밀로타그(MYLOTARG), VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보르테조미브, 게피티니브, 베바시주마브, 탁소테어(TAXOTERE) 또는 탁솔(TAXOL)); 세포 시그널화 분자; 세라미드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등이 포함된다.
또 다른 실시형태에서는, 본원에서 제공되는 조성물 및 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 알킬화제, 항대사제 및 천연 생성물(예: 허브 및 기타 식물 및/또는 동물 유래 화합물) 중에서 선택되는 적어도 하나 이상의 항-과다증식제 또는 항신생물제를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 1) 질소 머스타드(예: 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 (L-사르콜리신), 및 클로람부실; 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예: 부설판); 4) 니트로소우레아(예: 카무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠(예: 다카바진(DTIC: 디메틸트리아제노이미다졸카복사미드))이 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 항대사제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 1) 엽산 동족체(예: 메토트렉세이트(아메톱테린)); 2) 피리미딘 동족체(예: 플루오르우라실(5-플루오르우라실; 5-FU), 플록스우리딘(플루오로드-옥시우리딘; FudR) 및 시타라빈(시토신 아라비노시드)); 및 3) 퓨린 동족체 (예: 머캅토퓨린 6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG) 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포마이신))이 포함된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 화학 치료제로는 이들에 제한되는 것은 아니지만, 하기가 포함된다: 1) 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예: 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제(예: 닥티노마이신(액티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예: L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제(예: 인터페론-알파); 6) 백금 배위 착화합물(예: 시스플라틴(시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라센디온(예: 미토크산트론); 8) 치환된 우레아(예: 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체 (예: 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제(예: 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 부신피질스테로이드(예: 프레드니손); 12) 프로게스틴(예: 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스트롤 및 에틸 에스트라디올); 14) 항에스트로겐(예: 타목시펜); 15) 안드로겐(예: 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예: 플루타미드); 및 17) 고나도트로핀-분비 호르몬 동족체(예: 류프롤라이드).
암 치료요법에서 통상적으로 사용되는 모든 항암제들이 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서 그 용도를 찾을 수 있다. 예를 들면, 미국 식품 의약 허가청(FDA)은 미국 내에서 사용이 승인된 항암제의 처방서 양식을 보유한다. 미국 FDA격인 국제 기관에서도 유사한 처방서 양식을 보유한다. 표 1은 미국에서 사용이 승인된 항신생물제의 예시의 리스트를 보여준다. 당업자는 미국에서 승인된 모든 화학 치료제에서 요구되는 "제품 라벨"이 예시 약물에 대한 승인된 지시사항, 용량 정보, 독성 데이터 등을 기술함을 알 수 있을 것이다.
[표 1]
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추가로, 항암제는 항암 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물을 포함한다. 예를 들어, 이들에 제한되는 것은 아니지만 하기가 포함된다: 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항네오플라스톤, AP23573, 아파지퀴온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주마브, BG00001, 비칼루타미드, BMS 247550, 보르테조미브, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시마브, CG0070, 실렌기티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 커큐민, 데시타빈, DENSPM, 독세칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 이파프록시랄, 에플로니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티니브, 엑시설린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시마브, 게피티니브, 게니스테인, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모헤링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시마브, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사메필론, 라파티니브, 레날리도미드, 레스타우티니브, 류프롤리드, LMB-9 이뮤노톡신, 로나파니브, 루닐릭시마브, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 모노클로날 항체 3F8, 모노클로날 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉세드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 나트륨, ONYX-015, 오레고보마브, OSI-774, 페니투무마브, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉스드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 동족체, rhu 안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소라페니브, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 수라민, 탈라모스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 이뮤노톡신, 탈리도미드, 티말파신, 티피파니브, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트로벡스(TroVax), UCN-1, 발프로산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시마브, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드.
항암제 및 기타 치료제의 보다 세부적인 사항에 대해, 당업자는 문헌[참조: Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002]을 포함한 많은 지시 메뉴얼을 참조할 수 있으며 이들에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 방사선 치료요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 방법은 동물에게 방사선의 치료 용량을 전달하기 위해 사용되는 형태, 양, 또는 전달 또는 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 동물은 광자 방사선 치료요법, 입자 빔 방사선 치료요법, 기타 유형의 방사선 치료요법 및 이들의 조합을 받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선은 선상 가속기를 사용하여 동물에게 전달될 수 있다. 다른 실시형태에서, 방사선은 감마 나이프를 이용하여 전달된다.
방사선 공급원은 동물의 외부 또는 내부일 수 있다. 외부 방사선 치료요법이 가장 일반적이고, 예를 들어 선상 가속기를 이용하여 피부를 통해 종양 부위에 고에너지 방사선 빔을 조사하는 것을 포함한다. 방사선 빔이 종양 부위에 국소화되는 동안, 정상적인 건강한 세포가 방사선에 대한 노출을 피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선이 동물에 의해 통상적으로 잘 허용된다. 내부 방사선 치료요법은, 암세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템을 사용하는 것 (예: 암세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용하는 것)을 포함하는, 방사선-방출 공급원, 예를 들어 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등을 종양 부위에 또는 종양 부위 근처에서 신체 내로 이식하는 것을 포함한다. 이러한 이식체는 치료 후 제거되거나 체내에서 불활성화된 채로 남겨질 수 있다. 내부 방사선 치료요법의 유형으로는 근접 치료요법, 조직내 조사, 강내 조사, 방사선 면역 치료요법 등이 있으며 이들에 한정되는 것은 아니다.
동물은 임의로 방사선 감작제(예: 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌렌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-부착성(affinic) 저산소증 선택적 사이토톡신, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 플루오린-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-인터칼레이터, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화된 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포시드, 파클리탁셀, 열(온열요법) 등, 방사선노출보호제 (예: 시스테아민, 아미노알킬 이수소 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721)), IL-1, IL-6 등) 등을 투여받을 수 있다. 방사선감작제는 종양 세포 사멸을 증진시킨다. 방사선노출보호제는 방사선의 유해한 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.
방사선의 용량이 수용할 수 없을 정도의 부정적인 부작용 없이 동물이 견딜 수 있는 한, 어떠한 종류의 방사선도 투여될 수 있다. 적절한 방사선 치료요법의 종류로는 예를 들면, 이온화(전자기적) 방사선 치료요법(예: X-선 또는 감마선), 또는 입자 빔 방사선 치료요법(예: 고 선상 에너지 방사선) 등이다. 이온화 방사선은 이온화를 제공하기에, 즉 전자를 얻거나 손실하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다(예를 들어, 전부가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 5,770,581에 기술되는 바와 같은 것). 방사선의 효과는 적어도 부분적으로 의사에 의해 조절될 수 있어야 한다. 한 실시형태에 있어서, 방사선의 용량은 표적 세포에의 노출을 최대화하고 독성을 감소시키기 위해 분획된다.
하나의 실시형태에서, 동물에게 투여되는 방사선의 총용량은 약 0.01 Gray(Gy) 내지 약 100 Gy이다. 또 다른 실시형태에서, 약 10 Gy 내지 약 65 Gy (예: 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)가 치료과정 동안 조사될 수 있다. 일부 실시형태에서는 방사선 조사의 총 용량이 하루 동안 모두 투여될 수도 있으나, 총 용량은 이상적으로는 수일에 걸쳐서 나누어 투여된다. 바람직하게는, 방사선 치료요법은 적어도 3일, 즉 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일의 기간에 걸쳐서 조사된다 (약 1 내지 8 주). 따라서, 방사선의 1일 용량은 약 1 내지 5 Gy(예: 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 또는 1 내지 2 Gy(예: 1.5 내지 2 Gy)를 포함할 것이다. 1일 방사선 용량은 표적 세포의 파괴를 유도하기에 충분한 양이어야 한다. 만약 치료기간이 연장된다면, 하나의 실시형태에서, 방사선은 매일 조사되지 않고, 따라서 동물이 휴식을 취하고 그 치료요법의 효과를 확인할 수 있도록 한다. 예를 들면, 방사선은 바람직하게 각 치료 주에 대해 연속 5일 조사되고 2일 투여되지 않아 일주일 동안 2일을 쉬도록 한다. 그러나 방사선은 동물의 반응도 및 부작용의 가능성에 준하여 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주, 또는 7일/주로 조사될 수 있다. 방사선 치료요법은 치료 기간의 임의의 시점에서 개시될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 방사선 치료는 초기 1주 또는 2주차에 시작되고 남은 치료 기간 동안 조사된다. 예를 들면, 방사선은 고형 종양에서 6주간의 치료 동안 1 내지 6주차 또는 2 내지 6주차에 조사된다. 다르게는, 방사선은 5주간의 치료 동안 1 내지 5주차 또는 2 내지 5주차에 조사된다. 이러한 예시적인 방사선 치료요법 투여 스케쥴은 본 발명을 제한하기 위해 의도된 것이 아니다.
또한, 항미생물 치료제도 본원에서 제공되는 화합물과 병용하여 치료제로서 사용될 수 있다. 미생물 유기체의 기능을 죽이거나 억제하거나 달리 약화시킬 수 있는 임의의 제제뿐만 아니라 이러한 활성을 갖는 것으로 고려되는 임의의 제제가 사용될 수 있다. 항미생물제는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 천연 및 합성 항생제, 항체, 억제 단백질(예: 디펜신), 안티센스 핵산, 막 파괴제 등을 단독 또는 병용하여 사용할 수 있다. 실제로, 항세균제, 항바이러스제, 항진균제 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는, 임의 유형의 항생제가 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 방법의 일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 치료제 또는 항암제는 하나 이상의 하기 조건 하에서 동물에 투여된다: 상이한 주기성, 상이한 지속기간, 상이한 농도, 상이한 투여경로 등. 일부 실시형태에서, 치료제 또는 항암제 투여 전, 예를 들어 치료제 또는 항암제를 투여하기 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 치료제 또는 항암제 투여 후, 예를 들어 항암제를 투여한 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일, 또는 1, 2, 3, 또는 4주에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 및 치료제 또는 항암제는 동시에 또는 상이한 스케쥴로 투여되고, 예를 들어 화합물은 매일 투여되고 치료제 또는 항암제는 주당 1회, 2주 당 1회, 3주당 1회 또는 4주당 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물은 주당 1회 투여되고 치료제 또는 항암제는 매일, 주당 1회, 2주당 1회, 3주당 1회 또는 4주당 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함한다. 개개인의 요구는 다양하며, 각각의 성분의 유효한 양에 대한 최적 범위를 결정하는 것은 당업계의 기술범위 내에 있다. 일반적으로, 화합물은 포유류, 예를 들어 사람에게 아폽토시스 유도에 반응하는 장애가 치료되는 포유동물의 체중에 대해 1일당 0.0025 내지 50 mg/kg 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 투여 될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg이 이러한 장애의 치료, 완화, 또는 예방을 위해 경구 투여된다. 근육내 주사에 관해서는, 용량은 일반적으로 경구 투여 용량의 약 절반이다. 예를 들어, 적절한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg이다.
단위 구강 용량은 약 0.01 내지 1000 mg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 100 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg, 통상적으로 약 0.25 내지 약 50 mg의 화합물 또는 이의 용매화물을 포함하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐제로서 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
국소 제형에서, 화합물은 담체 1 g당 약 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 화합물은 약 0.07 내지 1.0 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 0.5 mg/ml, 하나의 실시형태에서, 약 0.4 mg/ml의 농도로 존재한다.
원재료 화합물로서 화합물을 투여하는 것 이외에, 본원에서 제공되는 화합물은 약제학적 제제의 부분으로서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 담체, 부형제 및 보조제는 당해 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 프로세싱을 용이하게 한다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고 일 유형의 투여를 위해 사용될 수 있는 제제, 예를 들어 정제, 당의정, 서방정, 캅셀, 구강 세정 및 세척제, 젤, 액상 현탁제, 헤어린스, 헤어젤, 샴푸 및 좌제와 같은 직장으로 투여될 수 있는 제제뿐만 아니라 정맥내 주입, 주사로, 국소적으로 또는 경구적으로 투여하기 위한 적합한 용액제는 약 0.01 내지 99%, 일 실시형태에서, 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 하나 이상의 담체, 부형제 및/또는 보조제와 포함한다.
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 본원에서 제공되는 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 모든 환자에 투여할 수 있다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물을 이들에 제한되는 것은 아니지만, 그러한 동물은 무엇보다도, 포유류, 예를 들어 사람이다. 기타 환자로는 척추동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)이 포함된다.
화합물 및 이의 약제학적 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강내, 경막내, 두개강내, 비강내 또는 국소 경로에 의한 것일 수 있다. 달리 또는 동시에, 투여는 경구로 할 수 있다. 투여 용량은 수령자의 연령, 건강, 체중, 존재하는 경우, 동시에 수행하는 치료의 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과의 특성에 좌우될 것이다.
본원에서 제공되는 약제학적 제제는 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약제학적 제제는 활성화 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 프로세싱하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다.
적합한 부형제는, 특히 충전제, 예를 들어 사카라이드, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐만 아니라 결합제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트가 있다. 필요한 경우, 붕해제, 예를 들어 상술된 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트가 첨가될 수 있다. 보조제는 적합한 유동-조절제 및 윤활제일 수 있다. 적합한 보조제는, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는, 필요한 경우, 위액에 내성인 적합한 제피와 함께 제공된다. 이러한 목적으로, 임의로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 농축된 사카라이드 용액이 사용될 수 있다. 위액에 내성인 제피를 생성하기 위해서, 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액이 사용된다. 염료 물질 또는 색소가, 예를 들어 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 배합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 제피에 첨가될 수 있다.
기타 경구 투여를 위해 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예를 들어 락토스, 결합제, 예를 들어 전분 및/또는 윤활제, 예를 들어 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 임의로, 안정제와 혼합될 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은, 하나의 실시형태에서, 적합한 액체, 예를 들어 지방유 또는 액상 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
직장 투여에 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들어 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기재와의 배합물로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기재는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드 또는 파리핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 기재의 배합물로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수도 있다. 가능한 기재 물질은, 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염의 활성 화합물의 수용액 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적합한 유성 주사 현탁액으로 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 국소 조성물은, 하나의 실시형태에서, 적합한 담체를 선택하여 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화된다. 적합한 담체는 식물성유 또는 광유, 백색 페트로레이텀(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜(C12 초과)을 포함한다. 담체는 활성 성분이 용해되는 것일 수 있다. 필요하다면, 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라 색상 또는 향기를 부여하는 제제도 포함될 수 있다. 추가적으로, 이러한 국소용 제형에 경피 투과 촉진제가 사용될 수 있다. 이러한 촉진제의 예는 문헌[참조: U.S. 특허 번호 3,989,816 및 4,444,762]에서 찾을 수 있다.
연고제는 식물성유, 예를 들어 아몬드유 중의 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 이 혼합물을 냉각시킴으로써 제형화될 수 있다. 이러한 연고의 전형적 예는, 약 30중량%의 아몬드유 및 약 70중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다. 로션은 편리하게는 활성 성분을 적합한 고분자량 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본원에서 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 설명하는 것으로서 이들에 제한되지 않는다. 임상 치료요법에서 일반적으로 마주치고 당업자에게 자명한 다양한 조건 및 변수들에 대한 다른 적합한 변형 및 적응이 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물의 취지 및 범위에 속한다.
MDM2 억제제
미국 특허 7,759,383 B2 및 7,737,174 B2는 MI-219(AT-219), MI-319 및 MI-147(챠트 1)을 포함하는 MDM2 억제제를 기술한다.
챠트 1
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임상 개발을 위한 잠재적인 항암 약물 후보물로서 MI-219, MI-147 및 MI-319를 더욱 평가하기 위해서, 이들의 대사 및 약동학 특성을 평가하는 일련의 실험을 수행하였다.
MI-219, MI-147 및 MI-319을 사람, 래트 및 개 마이크로솜과 시험관내에서 인큐베이션한 결과, 이들 3개의 화합물 각각의 농도가 상당히 빠르게 줄었다(표 2). 이들 데이터는 MI-219, MI-147 및 MI-319가 래트, 개 및 사람 마이크로솜에 의해 상당히 빠르게 대사된다는 것을 제시하였다.
수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서의 MI-219의 약동학 조사(PK)는, MI-219가 경구적 생물이용성을 갖는다는 것을 나타내었다(표 3 및 4). 예를 들어, MI-219를 25 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 후, MI-219에 대한 Cmax(최대 혈장 농도) 및 Tmax의 평균±SD 값은 각각 3751.78±1067.86 μg/L, 0.58±0.38 hr이었으며; MI-219에 대한 AUC(0-∞)(곡선 아래 면적) 및 반감기(T1/2)는 각각 7689.94±325.86 hr*μg/L 및 1.43±0.09 hr이었다. MI-219의 혈장 농도는 1 hr 시점에 2957 ng/ml로부터 4 hr 시점에 224 ng/ml로, 추가로 6 hr 시점에 103 ng/ml로 상당히 빠르게 감소되었다. 참조물로서 25 mg/kg 경구 투약 및 5 mg/kg IV 투약을 사용하는 MI-219에 대한 래트에서의 계산된 경구 생물이용성은 65.45±2.77% 였다.
ICR 마우스에서의 MI-219의 PK 조사는, MI-219가 마우스에서 경구적 생물이용성을 갖는다는 것을 나타내었다(표 5 내지 7). 50 mg/kg 경구 투약에서, MI-219는 2 hr 시점에 8469 ng/ml의 최대 농도(Cmax)에 도달하였고, 8469±2381 hr*μg/L의 AUC를 가졌다. MI-219의 농도는 3 h, 5 h 및 9 h에서 각각 3077±2296, 378±128 및 121±133 ng/ml였다. 마우스에서의 MI-219에 대한 계산된 경구 생물이용성(F)은 54.9±19.0%이다.
비글(Beagle) 견에서의 MI-219의 PK 조사는, MI-219가 개에서 경구적 생물이용성을 갖는다는 것을 나타내었다(표 8 내지 11). 10 mg/kg 경구 투약에서, MI-219는 1 hr 시점에 2893±726 ng/ml의 최대 농도(Cmax)에 도달하였고, 7947±2396 hr*μg/L의 AUC를 가졌다. MI-219의 농도는 2, 3, 4, 6 및 8 hr 시점에서 각각 1500±599, 759±314, 483±152, 327±147, 178±92 ng/ml였다. 개에서의 MI-219에 대한 계산된 경구 생물이용성(F)은 22.8%이다.
사이노몰거스(Cynomolgus) 원숭이에서의 MI-219의 PK 조사는, MI-219가 원숭이에서 경구적 생물이용성을 갖는다는 것을 나타내었다(표 12 및 13). 50 mg/kg 경구 투약에서, MI-219는 곡선 피팅에 의해 3.3 hr 시점에서 1257±837의 최대 농도(Cmax)에 도달하였고, 8199±5717 hr*μg/L의 AUC를 가졌다. MI-219의 농도는 4, 6, 8 및 24 hr 시점에서 각각 1121.42±951.73, 796.07±703.14, 341.82±273.89 및 17.60±7.21이었다. 원숭이에서의 MI-219에 대한 계산된 경구 생물이용성(F)은 13.89%이다.
SJSA-1 및 LnCAP 사람 이종이식편 종양을 갖는 마우스에서의 MI-219의 경구 투여는 2주의 기간 동안 200 내지 300 mg/kg의 매일 투약 또는 1일 2회 투여에서 실제로 효과적인 종양 성장 억제를 나타내었다[참조: Shangary et al. 2008, PNAS]. SJSA-1 세포는 원발성 종양 또는 대퇴골의 초기 다형잠재성 육종을 갖는 것으로 진단된 환자로부터 유도되었다. SJSA-1 세포는 MDM2 유전자의 증폭물을 갖는다. LnCAP 세포는 전립선 암을 갖는 것으로 진단된 환자의 전이 종양으로부터 유도되는 안드로겐-민감성 사람 전립선 선암종 세포이다. 이들 데이터는 MI-219가 경구 활성 MDM2 억제제라는 것을 나타낸다.
또한, 이들 대사 및 PK 조사는 MI-219가 상당히 빠르게 대사된다는 것을 밝혔다. 따라서, MI-219의 대사 및 PK 변수를 개선하기 위한 추가의 화학적 변형으로, 사람 MDM2의 표적화 및 p53의 활성화를 통해 사람 암 및 기타 상태를 치료하기 위한 더욱 우수한 약물 후보물로서의 새로운 MDM2 억제제를 수득할 수 있다.
p53-MDM2 상호작용을 억제하는 새로운 화합물이 본원에 제공된다. 본원에서 제공되는 화합물은, 특히 개선된 대사 안정성 및/또는 약동학적 특성 및 경구 생물이용성을 갖는다.
[표 2]
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[표 3]
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[표 5]
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[표 9]
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[표 10]
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[표 11]
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[표 12]
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[표 13]
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사람 및 래트 마이크로솜을 사용하는 시험관내에서의 MI-219의 대사 및 래트를 사용하는 생체내에서의 MI-219의 대사를 측정하기 위해 상세한 조사를 수행하였다.
대사물 확인
샘플 제조:
간 마이크로솜 인큐베이션에서의 대사물: MI-219(또는 다른 화합물)을 37℃에서 포스페이트 완충액 중에서 풀링된(pooled) 간 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 화합물, HLM, 베타-NADPH, 포스페이트 완충액 및 MgCl2의 최종 농도는 0.4 ml의 혼합 용액 중 각각 20 내지 50 μM, 1 mg/ml, 1 mM, 0.1 M 및 3.3 mM이었다. 인큐베이션 혼합물 중의 MeOH의 비율(%)은 0.2%(v/v) 미만으로 유지하였다. 샘플을 60분 동안 인큐베이션하고, 반응을 1.2 mL의 얼음 냉각된 아세토니트릴로 종결하여 단백질을 침전시켰다. 끓인 마이크로솜을 사용하거나(5분 동안 100℃) 단백질 침전 후 MI-219를 스파이킹(spiking)함으로써 2개의 상이한 대조군을 제조하였다. 이어서, 샘플을 5분 동안 14,000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 LC/MS/MS로 분석하였다.
래트 혈장 중의 대사물: MI-219를 수컷 스프라그-돌리 래트(n=6, 체중 범위 200 내지 220 g)에 5 mg/kg의 용량으로 정맥내 주사하였다. MI-219를 5 mg/kg의 용량으로 정맥내 주사하였다. 혈액 샘플을 가볍게 에테르 마취된 래트의 레트로 공전 망상(retro-orbital plexus)으로부터 항응고제로서 헤파린을 함유하는 마이크로퓨지 튜브로 주사 후 0.166, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 h에 수집하였다. 혈액을 4℃에서 5분 동안 13000 rpm에서 원심분리시켜 혈장을 수집한 후, 분석 때까지 -80±10℃에서 냉동 저장하였다.
LC-MS/MS를 이용한 대사물의 스크리닝 및 특징분석: MI-219 및 다른 화합물을 질량 분광기로 주입하여 이들의 MS, MS2 및 MS3 스펙트럼을 수득하였다. 이들 질량 스펙트럼 사이의 유사성 및 차이에 기초하여, 양성자화된 MI-219 및 수개의 리드 화합물의 가능한 단편화 경로가 제시되었다. 3개의 특징적 생성물 이온을 선택하여, 40개의 일반적인 생물전환 공정을 포함한, 대사물 ID 소프트웨어 (Applied Biosystems)를 사용함으로써 MRM 스크리닝을 위한 240개의 이온 채널을 생성하였다. 모든 대사물을 조사하기 위해서, 또한 2개의 다른 스캔 모드인 EMS 풀 스캔 및 전구체 스캔을 수행하였다. 샘플 중에서 검출되고 모든 대조 샘플에서는 부재한 성분만을 가능한 대사물로서 간주하였다. 가능한 대사물을 확인하기 위해서, 샘플 및 대조군 모두를 EP1 및 MS3 스캔을 위해 LC-MS에 주입함으로써 이들의 MS2 및 MS3 스펙트럼을 수득하였다. 대사물의 MS2, MS3 스펙트럼 및 MI-219 및 다른 화합물의 제시된 단편화 경로에 기초하여, 대사물을 특징지었다.
도 13a 내지 도 13d는 양성자화된 MI-219, MI-142, MI-63 및 MI-708B의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. m/z 496, 419, 363, 320, 285, 188과 같은 주요 생성물 이온의 MS/MS 스펙트럼 및 MS3 스펙트럼에 기초하여, 양성자화된 MI-219의 단편화 경로가 제시되었다(반응식 5). 제시된 단편화를 지지하는 증거가 MI-219 유도체의 작용 그룹을 트래킹함으로써 얻어졌다. 생성물 이온의 질량 쉬프트의 존재 및 부재가 생성물 이온의 구조적 정보를 제공한다.
[반응식 5]
양성자화된 MI-219의 제안된 단편화 경로
Figure pct00080
도 14a 및 도 14b는 탈양성자화된 MI-219 및 MI-142의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. 생성물 이온 m/z 306이 2개의 화합물 모두의 MS/MS 스펙트럼에서 검출되었다. m/z 243에서의 MI-219의 생성물 이온 및 m/z 257에서의 MI-142의 생성물 이온은 m/z 306에서의 MI-219의 생성물 이온을 제시하며, 243은 피롤리딘 환을 절단함으로써 생성되었다. MI-219의 대사물은 이들의 주요 생성물 이온을 MI-219의 것과 비교함으로써 시험적으로 설명되었다.
도 15b는 M1의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. m/z 419, 363, 320 및 285의 존재는 대사 부위가 코어 구조상에 있는 것이 아니라는 것을 제시한다. MI-291의 m/z 188 및 106과 비교하여, 2 Da의 질량 쉬프트를 갖는 m/z 186 및 104에서의 생성물 이온의 검출은 탈수소화가 측쇄에서 발생했다는 것을 제시한다. M1의 구조를 확인하기 위해서, 2개의 케톤 화합물을 MI-219의 하이드록실 그룹 중 어느 하나를 산화시킴으로써 합성하였다. 2개의 화합물은 상호호환성이 있는 것으로 밝혀졌다. 도 15a 및 15c는 합성된 화합물이 동일한 HPLC 보유 시간 및 질량 스펙트럼 패턴을 나타내었다는 것을 도시하며, 이는 M1이 MI-219의 하나의 하이드록실 그룹의 산화로부터 유래된다는 것을 제시한다.
도 16은 래트에서의 MI-219 및 M1의 혈장 농도를 나타낸다. 2개의 화합물의 제거 속도는 유사하다.
M1 이외에도, 567 Da의 분자량을 갖는 또 다른 대사물(M2)이 크로마토그램 상의 4.76분에서 검출되었다. 도 17은 양성자화된 M2(A) 및 탈양성자화된 M2(B)의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. M2는 MI-219와 비교하여 16 Da의 질량 쉬프트를 나타내었으며, 이는 생물전환이 아마도 하이드록실화였다는 것을 제시한다. 도 17a에서 m/z 419 및 320의 부재는, 하이드록실화가 코어 구조에서 발생했다는 것을 제시하였다. 도 17b에서 m/z 306 및 259의 존재는, 하이드록실화가 MI-219의 m/z 243 잔기에서 발생했다는 것을 나타내었다. 따라서, 하이드록실화가 3,3-디메틸부탄-1-아민 잔기에서 발생했다고 추론된다. m/z 568으로부터 m/z 452로의 116 Da의 손실은 하이드록실화된 3,3-디메틸부탄-1-아민 라디칼의 제거에 기인하는 것으로 생각된다. 또한, 116 Da의 라디칼 손실은 후에 논의되는 MI-773, MI-519-63 및 MI-519-64와 같은 다른 MI-219 동족체의 하이드록실화된 대사물에서도 검출되었다. 아민의 하이드록실화는 N-C 결합의 호몰로시스를 촉진시키는 것으로 예상된다. 따라서, 하이드록실 그룹은 피롤리딘 환의 아민에 부여된다.
M1 및 M2 이외에도, 사람 간 마이크로솜 인큐베이션에서의 MI-219의 다른 6개의 대사물이 시험적으로 특징지어졌다. 이들의 가능한 구조, 크로마토그래피 보유 시간, 특징적 생성물 이온 및 피크 면적이 표 14에 열거되어 있다.
[표 14]
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083

따라서, 대사 조사로 MI-219에서의 일차적 대사 부위가 이의 "테일" 상에 있다는 것이 입증되었다. 또한, 2개의 다른 가망 있는 MDM2 억제제인 MI-147 및 MI-319도 동일한 디올 테일을 포함하므로, 이들의 테일도 또한 빠른 대사에 영향을 받기 쉽다. 본원에서 제공되는 화합물은 개선된 대사 안정성을 제공할 수 있는 상이한 테일을 갖는 새로운 MDM2 억제제를 포함한다. 또한, 약물 개발의 목적상, 개선된 대사 안정성뿐만 아니라 우수한 경구 생물이용성을 갖는 새로운 MDM2 억제제를 수득하는 것이 매우 바람직하다.
"디올" 테일에 대한 직접적인 변형은 일련의 새로운 화합물, 예를 들어 MI-519-24, MI-519-28, MI-519-29, MI-519-31 및 MI-758을 이끌었다. 결합 실험은, 이들 새로운 동족체가 우수한 친화성으로 MDM2에 결합한다는 것을 입증하였다(표 19a). 또한, 이들은 야생형 p53을 갖는 종양 세포주에서 세포 성장을 효과적으로 억제하며, 이들의 작용 기작과 일치되게, 결실된 p53을 갖는 종양 세포주에 대해 선택성을 나타낸다.
마이크로솜 안정성 조사는, MI-758, MI-519-24, MI-519-28 및 MI-519-29가 래트 간 마이크로솜에서 MI-219에 비해 개선된 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다. MI-758 및 MI-519-28은 또한 사람 간 마이크로솜에서 MI-219에 비해 개선된 안정성을 갖는다. 이들 데이터는, 동일한 화합물에 대한 마이크로솜 안정성이 래트와 사람 마이크로솜 간에 상당히 다를 수 있다는 것을 나타낸다(표 15).
[표 15]
Figure pct00084
또한, 상이한 "테일" 그룹을 포함하는 동족체 (챠트 2)를 어떤 종류의 테일이 래트 또는 사람 간 마이크로솜에서 더 안정한가를 더욱 검토하기 위해 조사하였다. 이들 동족체에 대한 마이크로솜 안정성 데이터가 표 16에 요약되어 있다. 마이크로솜 안정성 데이터는 MI-122 및 MI-126이 MI-219보다 개선된 래트 마이크로솜 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다.
챠트 2
Figure pct00085

[표 16]
Figure pct00086
개선된 마이크로솜 안정성에 기초하여, 일련의 새로운 동족체를 디자인하고 합성하였다(챠트 3). 마이크로솜 안정성 시험은, MI-519-40, MI-519-43 및 MI-763이 MI-219를 능가하는 개선된 마이크로솜 안정성을 갖고 수개의 다른 동족체는 MI-219와 비교하여 이에 필적하거나 낮은 마이크로솜 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다(표 17).
챠트 3
Figure pct00087

[표 17]
Figure pct00088
경구적으로 생물이용가능한 화합물을 수득하는 것이 매우 바람직하기 때문에, 수개의 MDM2 억제제를 래트에서 약동학적 특성에 대해 평가하였다. 데이터가 표 18에 요약되어 있다. 불행히도, MI-219를 능가하는 개선된 마이크로솜 안정성을 가졌던 MI-122, MI-126, MI-519-24, MI-519-28 및 MI-519-29는, AT-219와 비교하여, 래트에서 매우 열등한 경구 약동학적 변수를 갖는다. 하나의 예외는, 우수한 경구 생물이용성 및 약동학적 변수를 나타낸 MI-758이다. 이들 데이터는, 경구 투여하는 경우, 개선된 마이크로솜 안정성 및 우수한 약동학적 특성을 갖는 MDM2 억제제를 디자인하기가 어렵다는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, MI-219에 비해 낮은 마이크로솜 안정성을 갖는 MI-225가 우수한 경구 생물이용성을 갖는다.
[표 18]
Figure pct00089
이들 데이터에 기초하는 경우, MDM2 억제제에 대한 우수한 경구 생물이용성을 달성하기 위해 중성 전하 "테일"이 바람직한 것으로 제시된다. 또한, MI-225는, MI-219보다는 낮은 마이크로솜 안정성을 갖지만, 우수한 경구 생물이용성을 달성하였다. 따라서, "테일"을 위해 환에 부착된 하이드록실 그룹을 갖는 4-, 5- 및 6-원 환을 포함하는 다수의 화합물이 제조되었다.
생물학적 시험은, 하이드록실 그룹의 배치가, 예상치 않게도, 세포 활성에 중요한 역할을 한다는 것을 입증하였다. 예를 들어, 야생형 p53을 갖는 다수 암세포주의 세포 성장 억제에 있어, MI-519-60은 이의 에피머 MI-519-63보다 강력하고, MI-519-64는 이의 에피머 MI-519-65보다 강력하다(도 19a).
마이크로솜 안정성은, MI-519-51은 사람 및 래트 간 마이크로솜 모두에서 MI-219보다 낮은 안정성을 갖고, MI-773은 사람 간 마이크로솜에서 MI-219보다 안정하며, MI-519-63은 MI-219에 필적하는 마이크로솜 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다 (표 21 내지 24).
약동학적 조사를 MI-519-51 및 MI-773에 대해 수행하였으며, 데이터를 표 25 및 26에 요약하였다. PK 데이터는 MI-519-51은 정맥내 및 경구 투여 경로 모두에서 MI-219보다 못한 종합적인 PK 변수를 갖고, MI-773은 정맥내 및 경구 투여 경로 모두에서 MI-219을 능가하는 개선된 PK 변수를 갖는다는 것을 입증하였다. 예를 들어, MI-773에 대한 2개의 투여 경로 모두에서의 AUC 값이 동일한 용량에서 MI-219에 대한 값보다 2배 높다. 이들 데이터는, MI-773이 래트에서의 정맥내 및 경구 투여 경로 모두에서 우수한 약동학적 프로필을 갖고 우수한 경구 생물이용성을 갖는다는 것을 나타내었다. 또한, MI-519-51과 MI-773사이의 약동학적 변수의 주요한 차이는 이들의 화학적 구조에 기초하여서는 예측될 수 없다.
이들의 전반적인 PK 프로필을 더욱 개선하기 위한 새로운 MDM2 억제제의 고안을 용이하게 하기 위해서, MI-773 및 MI-519-63에 대한 대사 조사를 수행하였다.
사람 간 마이크로솜 인큐베이션에서의 MI-773의 주요 대사물을 특징분석하였다. 도 18a 내지 도 18d는 양성자화된 MI-773 및 MI-773의 3개의 대사물(M1, M2 및 M3)의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. M1 및 M2의 MS/MS 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, m/z 419 및 320의 존재는 탈수소화 및 하이드록실화가 코어 구조에서는 발생하지 않았다는 것을 제시하였다. m/z 114의 존재(양성자화된 MI-773의 m/z 116과 비교하여 2 Da의 질량 쉬프트)는, 대사적 부위가 사이클로헥산 측쇄에 위치된다는 것을 나타내었다. MI-773 및 M1의 화학적 구조가 챠트 4에 나타나 있다.
챠트 4
M1의 제안된 화학적 구조
Figure pct00090
사람 간 마이크로솜 인큐베이션에서의 MI-519-63의 생물전환 경로를 조사하였다. 양성자화된 MI-519-63 및 M1 모두의 MS/MS 스펙트럼 (도 19A 내지 19C)에서의 m/z 419, 363, 320 및 285의 검출은, 탈수소화가 사이클로부탄 측쇄에서 발생하였다는 것을 나타내었으며, 이는, m/z 114에서의 MI-519-63의 생성물 이온과 비교하여 2 Da의 질량 쉬프트를 나타내는, m/z 112에서의 M1의 생성물 이온의 검출에 의해 더욱 확인되었다. M2의 MS/MS 스펙트럼은 MI-773-M3 및 MI219-M2의 MS/MS 스펙트럼과 매우 유사한 패턴을 나타내었다. 하이드록실화는 피롤리딘 환의 아민 상에서 발생하는 것으로 추정되었다. MI-519-63의 제안된 생물전환이 챠트 5에 나타나 있다.
챠트 5
사람 간 마이크로솜 인큐베이션시 MI-519-63의 생물전환 경로
본원에서 제공되는 화합물은 MI-773 및 MI-519-63에 대한 이러한 대사 조사에 기초하여 디자인된 스피로-옥신돌 MDM2 억제제를 포함한다.
결합 및 세포 조사는, MI-519-64 및 MI-519-65는 고친화성으로 사람 MDM2 단백질에 결합하고 야생형 p53을 갖는 암세포주에서 암세포 성장을 효과적으로 억제하며, MI-519-64는 MI-519-65보다 수배 강력하다는 것을 입증하였다.
마이크로솜 안정성 조사는, MI-519-64가 MI-519-63을 능가하는 개선된 마이크로솜 안정성을 갖는다는 것을 입증하였다(표 22 내지 24).
MI-773 및 MI-519-63의 하이드록실 그룹은 대사되어 케톤을 생성하기 때문에, 개선된 마이크로솜 안정성 및/또는 우수한 경구 생물이용성을 갖는 MDM2 억제제를 생성하기 위한 수단으로서 이러한 하이드록실을 설포닐아미드 그룹으로 대체하는 것이 조사되었다(MI-771 및 MI-772 참조).
결합 및 세포 조사는, MI-771 및 MI-772 모두 고친화성으로 사람 MDM2 단백질에 결합하고 야생형 p53을 갖는 암세포주에서 세포 성장을 효과적으로 억제하며, MI-772이 MI-771보다 수배 강력하다는 것을 입증하였다.
마이크로솜 안정성 조사는, MI-772가 매우 안정하고, MI-773 및 MI-219보다 더욱 안정하다는 것을 입증하였다(표 21 및 23). 놀랍게도, MI-771은 매우 낮은 마이크로솜 안정성을 갖는다(표 21 및 23). MI-772 및 이의 에피머 MI-771에 대한 마이크로솜 안정성 데이터는, -NHSO2Me 그룹의 배치가, 예상치 않게도, 이들 화합물의 마이크로솜 안정성에 대해 실질적인 효과를 갖는다는 것을 입증하였다.
래트에서의 약동학적 조사는, MI-772가 정맥내 및 경구 투여 경로 모두에서 긴 반감기를 갖고(표 25 및 26) 보통의 경구 생물이용성을 갖는다는 것을 입증하였다. 이와 비교하여, MI-771은 정맥내 및 경구 투여 경로 모두에서 매우 저조한 약동학적 프로필을 갖는다. 따라서, MI-771 및 MI-772에서 -NHSO2Me 그룹의 배치는 이들의 약동학 프로필에 실질적인 효과를 갖는다.
실시예 1
화합물에 대한 분석 데이터
Figure pct00092
Figure pct00093
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Figure pct00139
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Figure pct00141

실시예 2
형광-편광 MDM2 결합 검정
MDM2 억제제의 결합 친화성은, 재조합 사람 His-태그된 MDM2 단백질(잔기 1 내지 118) 및 형광 태그된 p53-기본 펩타이드를 사용하여 최적화된 민감성 정량적 형광 편광-기반(FP-기반) 결합 검정으로 측정하였다.
형광 프로브의 디자인은 이미 보고된 고친화성 p53-기반 펩타이드유사 화합물(5-FAM-βAla-βAla-Phe-Met-Aib-pTyr-(6-C1-LTrp)-Glu-Ac3c-Leu-Asn-NH2(서열번호 1))에 기초하였다[참조: Garcia-Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000)]. 이러한 태그된 펩타이드를 PMDM6-F라 칭한다. 재조합 MDM2 단백질을 갖는 PMDM6-F의 Kd 값은 표준 곡선으로부터 측정되었다. MDM2 단백질은 Dynex 96-웰의 흑색 환저 플레이트에서 연속해서 이중 희석되었으며, PMDM6-F 펩타이드를 1 nM 농도로 가하였다. 검정은 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5; 100 μg/mL 소 감마 글로불린; 0.02% 아지드화나트륨, 0.01% Triton X-100)에서 수행하였으며, 편광값은 ULTRA READER(Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, N.C.)를 사용하여 3시간 후 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀로 시그모이드 반응 곡선(가변 기울기)에서 mP 값을 피팅함으로써 수득되었으며, 1.40 nM±0.25로 측정되었다. Kd 값을 수학식: Kd 값 = IC50 - L0/2(L0/2는 유리 리간드(PMDM6-F)의 농도이다)을 이용하여 계산되었다. PMDM6-F는 1 nM의 최종 농도로 사용되었고, L0/2는 0.5 nM이었다.
용량-의존적 경쟁적 결합 실험을 DMSO 중의 일련의 시험 화합물 희석액으로 수행하였다. 검정 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.5; 100 μg/mL 소 감마 글로불린; 0.02% 아지드화나트륨, 0.01% Triton X-100) 중의 5 μL 샘플의 시험 화합물 및 예비-인큐베이션된 MDM2 단백질(10 nM) 및 PMDM6-F 펩타이드(1 nM)를 Dynex 96-웰의 흑색 환저 플레이트에 가하여 125 μL의 최종 용적을 만들었다. 각각의 검정에 대해, 대조군은 MDM2 단백질 및 PMDM6-F(0% 억제에 상당), PMDM6-F 펩타이드 단독(100% 억제에 상당)을 포함하였다. 편광값은 인큐베이션한 지 3시간 후 측정되었다. IC50 값, 즉 결합 펩타이드의 50%가 떨어지는 억제제 농도는 비선형의 최소 제곱 분석을 이용하여 플롯으로부터 측정되었다. 곡선 피팅은 GRAPHPAD PRISM 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다. 표 19a 내지 19d에 제시되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 화합물은 강력한 MDM2 길항제이다. 유리 염기로서 표 19a 내지 19d에 나타낸 화합물들은 유리 염기로서, 또는 CF3CO2H (TFA) 또는 HCl 염으로서 시험되었다. 일반적으로, 화합물의 유리 염기와 염 형태 사이에 필적하는 검정 반응이 예상된다.
실시예 3
세포 성장 검정
유사유전자형(isogenic) HCT-116 결장암 세포주는 베르트 폴겔스타인 교수 (Prof. Bert Vogelstein (Johns Hopkins, Baltimore, MD))로부터 선사 받았으며, 10% FBS를 함유하는 맥코이 5A (McCoy's 5A) 배지에서 유지시켰다. 모든 다른 세포주는 ATCC((Manassas, VA)로부터 입수되었으며, 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에 유지되었다.
세포를 화합물과 함께 2 내지 3 x 103 세포/웰의 밀도로 96-웰 평저 세포 배양 플레이트에 씨딩하고, 4일 동안 인큐베이션하였다. 증가 농도의 시험 화합물로 처리한 후 세포 성장 억제율을 WST-8(2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨 일나트륨 염(Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland)으로 측정하였다. WST-8는 각각의 웰에 10%의 최종 농도로 첨가되었으며, 그 후 플레이트는 2 내지 3시간 동안 37℃에서 인큐베이션되었다. 샘플의 흡광도는 TECAN ULTRA 판독기를 사용하여 450 nm에서 측정되었다. 세포 성장을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC50)는 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA)를 이용하여 비처리된 세포에서의 흡광도를 화합물로 처리된 세포에서의 흡광도와 비교함으로써 계산되었다. 이러한 검정의 결과가 표 19a 내지 19d에 제시된다.
[표 19a]
Figure pct00142
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[표 19b]
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[표 19c]
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Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
[표 19d]
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202

실시예 4
세포 사멸 검정
세포 사멸 검정은 트립판 블루 염색을 이용하여 수행되었다. 세포는 지시된 화합물의 존재 및 부재 하에 처리되었다. 부유 세포 및 부착 세포 모두를 트립판 블루로 염색하였다. 블루 염색된 세포 또는 형태학적으로 건강하지 않은 세포를 사멸 세포로 등급을 매겼다. 적어도 100개의 세포가 현미경 하의 3개의 구분된 영역 각각에서 계수되었다.
도 1에 나타나 있는 바와 같이, 본원에서 제공되는 MDM2 억제제는 야생형 p53을 갖는 SJSA-1 암세포에서 세포 사멸을 유도하였다.
실시예 5
웨스턴 블롯팅
웨스턴 블롯 분석을 위해 세포를 얼음-냉각된 RIPA 완충액(20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 2.5 mM 피로인산나트륨, 1 mM b-글리세로포스페이트, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트 및 1 μg/ml 류펩틴)에서 용해하였다. 전체 세포 용해물 중의 단백질을 하기 항체: 항-p53(클론 DO-1), 항-MDM2(클론 SMP-14), 항-p21(클론 SX118), 항-β-액틴(클론 AC-40) 및 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH; HRP 접합됨)를 사용하여 웨스턴 블롯 분석으로 검출하였다. 도 2 내지 4에 나타나 있는 바와 같이, 본원에서 제공되는 MDM2 억제제는 이러한 검정에서 활성이다.
실시예 6
시험관내 마이크로솜 안정성
본원에서 제공되는 MDM2 억제제의 시험관내 안정성이 표 20 내지 24에 나타나 있는 바와 같이 래트 및/또는 사람 간 마이크로솜을 사용하여 측정되었다.
[표 20]
Figure pct00203
[표 21]
Figure pct00204
[표 22]
Figure pct00205
[표 23]
Figure pct00206
[표 24]
Figure pct00207

실시예 7
래트에서의 약동학 조사
MDM2 억제제에 대한 약동학 조사를 래트에서 수행하였다. 비교를 위해, MDM2 억제제인 AT-219를 또한 조사하였다. 도 5 및 6에 나타나 있고 표 25 및 26에 요약되어 있는 바와 같이, 본원에서 제공되는 MDM2 억제제는 래트에서 유망한 ADME 특성을 갖는다. 특히, MI-773는 높은 경구 생물이용성을 나타내고; MI-772는 긴 혈장 반감기를 나타낸다. MI-773의 아미노산 에스테르 프로드럭인 MI-774도 또한 우수한 경구 생물이용성을 갖는다. 주목할 것으로서, MI-774의 약동학 평가에서, MI-773의 농도가 측정되었다.
[표 25]
Figure pct00208
[표 26]
Figure pct00209

실시예 8
SJSA -1 이종이식 모델을 사용한 생체내 효능 조사
SJSA-1 종양 세포를 트립신(0.05%)-EDTA(0.53 mM)(GIBCOTM, Invitrogen Corp.)으로 수거하고, 성장 배지를 가하고, 세포를 얼음 상에 놓았다. 세포 샘플을 트립판 블루(GIBCOTM, Invitrogen Corp.)와 1:1 혼합하고, 혈구계산기 상에서 계수하여 생존 세포수/사멸 세포수를 측정하였다. 세포를 1X PBS(GIBCOTM, Invitrogen Corp.)로 1회 세척하고, PBS 중에 재현탁하였다. 마트리겔(Matrigel) 주사를 위해, PBS 중에서 세척한 후, 세포를 5 mg/ml의 최종 마트리겔 단백질 농도를 위해 1:1 PBS 및 Matrigel(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)의 얼음-냉각 혼합물에 현탁시켰다. SJSA-1 종양을 C.B-17 SCID 마우스에 마트리겔과 함께 0.1 ml 중 5 x 106 세포로 접종하였다. 세포를 27 게이지 바늘을 사용하여 각각의 마우스의 옆구리 부위에 피하 주사하였다.
마우스에서 성장하는 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 이차원으로 측정하였다. 종양 용적(mm3)=(A x B2)/2(A 및 B는 각각 종양 길이 및 폭(mm)이다). 처리 동안 종양 용적 및 체중을 주당 3회 측정하였다. 처리를 멈춘 후, 종양 용적(도 7, 9 및 11) 및 체중(도 8, 10 및 12)을 주당 적어도 1회 측정하였다. 종양 성장 및 독성을 더욱 관찰하기 위해 마우스를 추가의 60일 동안 조사하였다.
처리를 시작하기 전, 종양을 종양에 대한 혈관 공급이 확립되는 60 내지 140 mm3 용적으로 성장시켰다. 허용가능한 크기 내의 종양을 갖는 마우스를 시험 화합물에 대해 8마리의 마우스로 구성된 처리 그룹 및 대조군을 위한 10마리의 마우스로 된 그룹으로 무작위로 나누었다. 실험 화합물을 2 내지 3주 동안 1일당 1회씩 경구로 투여하였다. 대조군에는 비히클(10% PEG 400: 3% Cremophor: 87% PBS)이 단독으로 투여되었다. SJSA-1 종양에 대한 MDM2 억제제의 생체내 효능에 대한 통계학적 분석이 표 27 내지 29에 나타나 있다.
이들 데이터는, 동물에서 유의한 체중 손실 없이, 본 발명의 특정 MDM2 억제제, 특히 MI-519-63, MI-773 및 MI-519-64의 우수한 생체내 효능을 나타낸다.
[표 27]
Figure pct00210
[표 28]
Figure pct00211
[표 29]
Figure pct00212
실시예 9
MI -519-64 및 MI -519-65의 합성
[반응식 6]
Figure pct00213
단계 1: 벤질 3- 옥소사이클로부탄카복실레이트 (2)
BnBr을 아세토니트릴 150 mL 중의 화합물 1 및 K2CO3의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 24시간에 걸쳐 실온에서 교반하고, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 2: 벤질 3- 하이드록시 -3- 메틸사이클로부탄카복실레이트 (3 및 4)
THF 중의 MeMgCl을 -78℃에서 디에틸 에테르 중의 화합물 2의 용액에 적가하고, 혼합물을 반 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. TLC 모니터링으로 출발 화합물이 사라진 후, 수성 NH4Cl 용액을 가하여 반응물을 퀀칭시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3 및 4를 수득하였다 (5:1, TLC 분석에 기초).
단계 3: 벤질 3-(3급- 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 메틸사이클로부탄 카복실레이트 (5 및 6)
DMF(10 mL) 중의 화합물 3 및 4의 혼합물에 이미다졸 및 TBSCl을 가하고, 생성된 혼합물을 30시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 고체를 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5 및 6을 수득하였다.
단계 4: 3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 메틸사이클로부탄카복실산 (7 및 8)
이소프로판올 중의 화합물 5 및 6의 혼합물에 Pd/C를 가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 1 atm 수소 하에서 교반하였다. TLC 결과 출발 물질이 사라진 것으로 나타났으며, 고체를 여과하였다. 용매를 제거시켜 화합물 7 및 8을 수득하였다.
단계 5: 벤질-3-( tert부틸디메틸실릴옥시 )-3- 메틸사이클로부틸카바메이트 9 및 10
아세톤 중의 화합물 7 및 8 및 Et3N의 0℃ 교반 용액에 ClCOOEt를 적가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 물 중의 용액 NaN3을 가하고, 생성된 혼합물을 추가의 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거시키고, 잔사를 톨루엔 중에 용해시켰다. 벤질 알콜 및 NaHCO3를 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 모든 용매를 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2개의 이성체 9 및 10을 5:1 비율로 수득하였다.
단계 6: 3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 메틸사이클로부탄아민 (11)
이소프로판올 중의 주요 이성체 9 및 NaHCO3의 혼합물에 Pd/C를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 1 atm 수소 하에 교반하였다. 고체를 여과시키고, 용매를 제거시켜 화합물 11을 수득하였다.
단계 7: 3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 메틸사이클로부탄아민 (12)
이소프로판올 중의 부수적 이성체 10 및 NaHCO3의 혼합물에 Pd/C를 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 1 atm 수소 하에 교반하였다. 고체를 여과시키고, 용매를 제거시켜 화합물 12를 수득하였다.
단계 8: MI -519-64
THF 중의 화합물 11의 용액에 화합물 13을 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거시키고, 이렇게 수득된 잔사를 CH3CN/H2O (1:1)에 용해시켰다. CAN을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. 화합물 14를 메탄올 중에 용해시키고, 물 중의 12M HCl을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 HPLC로 정제하여 MI-519-64를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00214

단계 9: MI -519-65
THF 중의 화합물 12의 용액에 화합물 13을 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거시키고, 이렇게 수득된 잔사를 CH3CN/H2O (1:1)에 용해시켰다. CAN을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15를 수득하였다. 화합물 15를 메탄올 중에 용해시키고, 물 중의 12M HCl을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여 MI-519-65를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00215

실시예 10
MI -758의 합성
[반응식 7]
Figure pct00216
단계 1: ((3- 메틸부트 -3- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠 (1)
BnBr을 얼음조에서 냉각된 DMF 중의 알콜 및 NaH의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 고체를 여과시켰다. 용매를 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다.
단계 2: (S)-4-( 벤질옥시 )-2- 메틸부탄 -1,2- 디올 (2)
화합물 1을 얼음조에서 냉각된 tBuOH/H2O(1:1) 중의 AD-mix-α 용액에 가하였다. TLC 모니터링으로 출발 물질이 사라진 후, 반응물을 Na2SO3를 가해 퀀칭시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 고체를 여과시키고, 용매를 제거시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
단계 3: (S)-4-(2-( 벤질옥시 )에틸)-2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 (3)
DCM 중의 화합물 2 및 2,2-디메톡시프로판의 혼합물에 p-TSA를 가하였다. TLC 모니터링으로 출발 물질이 사라진 후, 수성 NaHCO3 용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 고체를 여과시키고, 용매를 제거시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
단계 4: (S)-2-(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일)에탄올 (4)
MeOH 중의 화합물 3의 용액에 Pd/C를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 1 atm 수소 하에 교반하였다. TLC로 출발 물질이 사라진 후, 고체를 여과시켰다. 용매를 제거시켜 화합물 4를 수득하였다.
단계 5: (S)-2-(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일)에틸 4-메틸벤젠 설포네이트 (5)
DCM 중의 화합물 4 및 Et3N의 용액에 TsCl을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 용매를 제거시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 수득하였다.
단계 6: (S)-N-벤질-2-(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일) 에탄아민 (6)
THF 중의 화합물 5 및 BnNH2의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 제거시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 6을 수득하였다.
단계 7: (S)-2-(2,2,4- 트리메틸 -1,3- 디옥솔란 -4-일) 에탄아민 (7)
MeOH 중의 화합물 6의 용액에 Pd/C를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 1 atm 수소 하에 교반하였다. TLC로 출발 물질이 사라진 후, 고체를 여과시켰다. 용매를 제거시켜 화합물 7을 수득하였다.
단계 8: MI -758 (11)
THF 중의 화합물 7의 용액에 화합물 8을 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거시키고, 잔사를 CH3CN/H2O (1:1) 중에 용해시켰다. CAN을 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. K2CO3를 가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 화합물 11을 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl을 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여 MI-758을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00217

실시예 11
MI -773의 합성
[반응식 8]
Figure pct00218
단계 1
메탄올(50 mL) 중의 옥신돌 1(4.19 g, 25 mmol)의 교반 용액에 알데하이드 2(3.96 g, 25 mmol) 및 피페리딘(2.45 mL, 25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 황색 침전물을 수집하고, 메탄올, 헥산 및 에틸 에테르로 연속해서 세척하고, 건조시켜 화합물 3을 수득하였다(6.25 g, 81% 수율).
단계 2
톨루엔(75 ml) 중의 화합물 3(6.25 g, 21 mmol)의 용액에 화합물 4(5.43 g, 21 mmol), 화합물 5(2.15 g, 21 mmol) 및 4 Å 분자체(4 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산/에틸 아세테이트=9:1 내지 5:1) 화합물 6을 수득하였다(8.78 g, 65% 수율).
단계 3
5 mL의 THF 중의 화합물 6(965 mg, 1.5 mmol) 및 아민 7(346 mg, 3 mmol)의 용액을 2일 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에 제거시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 (n-헥산/에틸 아세테이트=1:1 내지 1:4) 화합물 8을 수득하였다(819 mg, 72% 수율).
단계 4
CH3CN(8 ml), H2O(4 ml) 및 아세톤(4 ml) 중의 화합물 8(800 mg, 1.05 mmol)의 얼음조 냉각 용액에 CAN(세륨암모늄)(1.15 g, 2.1 mmol)을 가하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 사라졌을 때(약 5분), 100 mg의 NaHCO3 분말을 가하고, 반응 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민=200:1:1 내지 200:10:1) (2'R,3S,4'S,5'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-((트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-2'-네오펜틸-2-옥소스피로[인돌-3,3'-피롤리딘]-5'-카복사미드(MI-773)를 수득하였다(402 mg, 68% 수율).
Figure pct00219

본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물을 충분히 기술하였으므로, 당업자라면 본원에서 제공되는 방법, 화합물 및 조성물 또는 이의 임의의 실시형태의 범위에 영향을 끼치지 않으면서 조건, 제형화 및 다른 변수들의 다양하고 동등한 범위 내에서 동일한 것들이 수행될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 공개문이 모두 본원에 참조로 완전히 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN <120> SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS <130> UM-31301/WO-1/ORD <150> US 61/263,662 <151> 2009-11-23 <150> US 61/260,685 <151> 2009-11-12 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> The residue at this position is linked to 5-Carboxyfluorescein <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(2) <223> The residues at these positions are beta-alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> The residue at this position is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> The residue at this position is phosphotyrosine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> The residue at this position is 6-C1-LTrp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> The residue at this position is 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> The residue at this position is linked to NH2 <400> 1 Ala Ala Phe Met Xaa Tyr Trp Glu Xaa Leu Asn 1 5 10

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 I]
    Figure pct00220

    상기 화학식 I에서,
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 카복사미도 및 설폰아미도로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R5는
    Figure pct00221

    으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    여기에서, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R8a 및 R8b는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 8원의 임의로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
    W1은 -OR9a 및 -NR9bR9c로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9a는 수소이고;
    R9b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9c는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R9b 및 R9c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R9d는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9e 및 R9f는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R9e 및 R9f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R10은 수소이거나;
    R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
    단 W1이 -OR9a이고 W2가 -OR10인 경우, R7, R8a 및 R8b 중 하나 이상은 수소가 아니고;
    R11a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R11c는 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11d 및 R11e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    R12a, R12b, R12c 및 R12d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R13은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    Z 및 R14는 함께 카보닐 그룹을 형성하고;
    R15는 수소 및 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16b는 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16c는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16d 및 R16e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
    o는 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R17a, R17b, R17c 및 R17d는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R18은 수소 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R19는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R21a 및 R21b는 각각 수소이거나;
    R21a 및 R21b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    r은 1, 2, 또는 3이고;
    X는 O, S 및 NR'으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Y는 O, S 및 NR"으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R"은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Figure pct00222
    는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기
    Figure pct00223
    가 단일 결합을 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 II]
    Figure pct00224
  4. 제1항에 있어서, 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 XII]
    Figure pct00225
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R2가 임의로 치환된 아릴이고;
    상기 R3이 임의로 치환된 알킬이고;
    상기 R4가 수소이고;
    상기 X 및 Y가 NH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 R1a 및 R1d가 각각 수소이고;
    상기 R1b가 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R1c가 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  7. 제1항에 있어서, R2가 화학식 R2-1의 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 R2-1]
    Figure pct00226

    상기 화학식 R2-1에서,
    R25a, R25b, R25c, R25d 및 R25e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R25a가 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R25b가 클로로이고;
    상기 R25c가 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R25d 및 R25e가 각각 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R5가
    Figure pct00227

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 R7이 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    상기 R8a가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R9a 및 R10이 각각 수소이거나;
    상기 R9 및 R10 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
    상기 R9b가 수소, C1-C4 알킬, -SO2R9d 및 -CONR9eR9f로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R9c가 수소, C1-C4 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    상기 R9b 및 R9c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    상기 R9d가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R9e 및 R9f가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    상기 R9e 및 R9f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    상기 R11a가 수소, C1-C4 알킬, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R11b가 수소, C1-C4 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    상기 R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    상기 R11c가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R11d 및 R11e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    상기 R11d 및 R11e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    상기 R14가 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    상기 R15가 수소 또는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
    상기 R16a가 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R16b가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R16c가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R16d 및 R16e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    상기 R16d 및 R16e가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
    상기 R19가 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R20이 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 R21a 및 R21b가 각각 수소이거나;
    상기 R21a 및 R21b가 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 대사적으로 분해가능한 그룹인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 XVIIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 XVIIIa]
    Figure pct00228

    상기 화학식 XVIIIa에서,
    R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 (사이클로알킬)알킬 및 임의로 치환된 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R26a, R26b 및 R26c는 독립적으로 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R27은
    Figure pct00229

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R7은 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    W2는 -OR10 및 -NR11aR11b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9a 및 R10은 각각 수소이거나;
    R9a 및 R10 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이고;
    R11a는 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, -SO2R11c 및 -CONR11dR11e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11b는 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R11a 및 R11b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R11c는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11d 및 R11e가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R11d 및 R11e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R14는 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Z는 -OR15 및 -NR16aR16b로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R15는 수소 및 대사적으로 분해가능한 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16a는 -SO2R16c 및 -CONR16dR16e로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16b는 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16c는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R16d 및 R16e는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R16d 및 R16e는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클로를 형성하고;
    R19는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R20은 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R21a 및 R21b는 각각 수소이거나;
    R21a 및 R21b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 대사적으로 분해가능한 그룹이다.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 XIX]
    Figure pct00230
  13. 제11항에 있어서, 화학식 XXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    [화학식 XXIX]
    Figure pct00231
  14. 제12항에 있어서, 상기 R3이 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 R27이
    Figure pct00232

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 R27이
    Figure pct00233

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 R27이
    Figure pct00234

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11a 및 R11b가 이들이 부착된 질소와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로사이클로를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 R27이
    Figure pct00235

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R14가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R15가 대사적으로 분해가능한 그룹인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 대사적으로 분해가능한 그룹이
    Figure pct00236

    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R28a 및 R28b가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 및 아랄킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R29a 및 R29b가 각각 수소 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    v가 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R30a 및 R30b가 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 아릴 및 일가의 약제학적으로 허용되는 양이온으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나;
    R30a 및 R30b가 함께 이가의 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 임의로 치환된 알케닐을 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 C1-C10 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  21. 제20항에 있어서, 상기 C1-C10 알킬이 -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH2CH3)2CH3 및 -CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  22. 제21항에 있어서, 상기 C1-C10 알킬이 -CH2C(CH3)3인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  23. 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240
  24. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00241
  25. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭:
    Figure pct00242
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 환자의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 치료학적 유효량을 과다증식 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법.
  28. 환자의 치료 방법으로서, 제26항의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 과다증식 질환을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 과다증식 질환이 암인, 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 과다증식 질환의 세포가 기능성 p53을 발현하는, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항암제가 화학 치료제인, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 항암제가 방사선 치료제인, 방법.
  34. 환자의 치료 방법으로서, 과다증식 장애를 갖고 항암제로 치료되고 있는 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 환자가 점막염, 구내염, 구강 건조증, 탈모증 및 위장 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항암제 치료의 부작용을 경험하고 있는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 과다증식 장애의 세포가 기능성 p53을 발현하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 과다증식 질환을 갖는 환자에게 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
  38. 제37항에 있어서, 상기 과다증식 질환이 암인, 키트.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 추가로 포함하는, 키트.
  40. 제39항에 있어서, 상기 지침서가 상기 화합물을 하나 이상의 항암제와 함께 동시-투여하는 것을 지시하는, 키트.
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