ES2350504T3 - Derivados de espiroindolinona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula Y R 7 R 6 R 4 R 5 X N H R 3 N R 2 X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopro- pilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; uno de R1 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, hete- roarilo cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un R 1 O R 8 I heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R3 se elige entre el grupo formado por oxígeno, azufre y NNH(C=O)OR9; R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. en la que
Description
La presente invención se refiere a derivados de espiro
indolinona de la fórmula
R4 R5R3
R7
R2
Y
R8
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los signi10 ficados que se definen a continuación. Estos compuestos tienen utilidad como agentes antiproliferantes, en especial como agentes anticancerosos. La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo
15 del cáncer. Guarda la integridad celular e impide la propagación de clones permanentemente dañados de las células por inducción del paro de su crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un abanico de genes implicados en la regulación del
20 ciclo celular y en la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular, que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 interviene en la degradación de la p52, dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen a un nivel bajo en las células que proliferan normalmente. La MDM2 es además un cofactor de la E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.
La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) queda desregulada en muchos tipos de cáncer. Se ha constatado que los defectos moleculares que aparecen con frecuencia en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales de p53 de tipo salvaje podría conducir a la acumulación de la p53, paro del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la MDM2 pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se fija también sobre la E2F en la región de fijación conservada, al igual que la p53 y activa la transcripción de la ciclina A, dependiente de la E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos
en las células mutantes de p53.
Se ha descrito anteriormente una serie de espiroindolinonas como antagonistas de la MDM2 en J. Am. Chem. Soc. 127, 10130, 2005.
La presente invención proporciona derivados de espiro
5 indolinona que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los basados en células se observa que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar a la p53. En los ensayos basados en
10 células, estos compuestos despliegan actividad mecanística. La incubación de células cancerosas con la p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2, traduciéndose en una
15 potente actividad antiproliferante contra las células p53 de tipo salvaje “in vitro”. En cambio, estas actividades no se observan en las células cancerosas con el mutante p53 en concentraciones equiparables de compuesto. Por lo tanto, la actividad de los antagonistas de la MDM2 es probable que esté
20 asociada a este mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticancerosos potentes y selectivos. La presente invención se refiere a 3,3’-espiroindolinonas de la fórmula
H
I
en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; uno de R1 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono
o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R3 se elige entre el grupo formado por oxígeno, azufre y NNH(C=O)OR9; R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Son tienen una fórmula II
5 en la que
preferidos los compuestos de la fórmula I que estructura química como la que indica en la
R2
R8
H
II
X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno;
10 R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono
o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono;
R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de
carbono;
R6 es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de
15 carbono; R3 es O, S o NNH(C=O)OR9; R7/R8 se eligen con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo
20 inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono
o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen
por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido;
R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo
inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula II, en la que X es Cl o Br; Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 y R5 son ambos hidrógeno; R6 es hidrógeno; R3 es O; R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, eligiéndose el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido entre el grupo formado por: R8 se elige con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono
o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando R2 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, R8 se elije entre alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula II, en la que X es -Cl o –Br;
R6’ se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior
5 sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo inferior sustituido con 2 a 6 átomos de carbono; R7’ es hidrógeno, -F o metilo; R8’ es hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
10 tert-butilo o sec-butilo; R9’ es hidrógeno, hidroxilo o –F; R10’ es hidrógeno o –F; R11’ es hidrógeno o metilo; R12’ es hidrógeno o metilo;
15 R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono
o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando R2 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, R8 se elije entre:
* * R10 * R11
R3' R8' '
R6 R7' R12
20 . . Son también preferidos los compuestos de la fórmula I
que tienen la estructura estereoquímica que se muestra en la estructura III
H
III en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopro5 pilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono
o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono;
10 R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R3 es O, S o NNH(C=O)OR9;
15 R7/R8 se eligen con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo susti
20 tuido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo
5 aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y
10 R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula III, en la que X es -Cl o –Br;
15 Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono
o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son ambos hidrógeno;
20 R6 es hidrógeno; R3 es O; R8 es un fenilo sustituido, eligiéndose el fenilo sustituido entre el grupo formado por
25 R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un
- átomo
- de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo,
- cicloalquilo
- sustituido, cicloalque nilo y cicloalquenilo
- sustituido.
Son también preferidos los compuestos de las fórmulas I, II o III, en las que X es –Cl; Y; R1; R2; R4; R5 y R6 son hidrógeno; R3 es oxígeno; y R7 y R8 son grupos fenilo, que con independencia entre sí están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, dioxo-alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono), N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2, aminocarbonilo, carboxi, -NO2, alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, tio-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior-sufonilo con 1 a 8 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carboniloxi, alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonil-NH, fluor-alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, fluor-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonil-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), carboxi-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), carbamoil-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -NH2alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, benciloxi-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, -NH2, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono) o -N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2.
Son especialmente preferidos los compuestos de las
fórmulas I, II o III, en las que X es –Cl; Y; R1; R2; R4; R5 y R6 son hidrógeno; R3 es oxígeno; y R7 y R8 son grupos fenilo, que con independencia entre sí están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
halógeno, alquinilo C2-4 u –O-(alquilo C1-4) y dichos grupos alquinilo C2-4 u –O-(alquilo C1-4) están sin sustituir o sustituidos una vez por hidroxilo o –N(alquilo C1-4)-S(O)2-CH3.
En particular, los compuestos preferidos son los que tienen la fórmula: (2’S, 3S, 4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’SR, 3S, 4’R)-4’-(tert-butil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexil
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(4-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R, 5’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-5’-metil-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)-5’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cianofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’[(metoxicarbonil)metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(hidroxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-6’-tioxo-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(ciclopropilamino)-carbonil-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-[[2-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6-dioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-1-il]-1-oxoetil]-amino]-piperidina-carboxilato de tert-butilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-[2(trifluormetil)fenil)]-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-naftalenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-piridinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclohexenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(1,3-benzodioxol-4-il)-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]
6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5-fluor-2’-(5fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-1’-hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-4metil-pent-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-pirrolidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-
peridina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxicarbonil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-2Hpirazol-3-il)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-but-1enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racé
mica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilideno-pentil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(ciclopent-1enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil-1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-il-etil)aminocarbonil-metil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorcarbonil-fenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
quiral,
(2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetilvinil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metoximetilvinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropilvinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-fluor-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isobutirilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(ciclopropilaminocarbonil-metil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’[(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxietil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1dimetil-etil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil-espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-4’-ciano-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-propil]6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6’-ciano-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-ciano-2’-(5-fluor-2metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’(3-piperidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(2-acetoxi-etoxi)-5-metil-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-ciclopropil-2(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(2-hidroxietoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-difluor-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-ciano-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-metoxi-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-m-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-o-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-tiofen-3-ilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-dicloro-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(metilamino-carbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-1’-(dimetilaminocarbonil-metil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-1’–[(4-aminocarbonil-piperidin-1-il)carbonilmetil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-1’-[(3-aminocarbonil-piperidin-1-il)carbonilmetil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-2’-(3clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-1’-(dimetilaminopropil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidina-4-il)carbonilaminoetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(4-cloro-tiofenil)]-2’-(5-fluor2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(5-cloro-tiofenil)]-2’-(5-fluor2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(2,2-dimetilpropil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racé
mica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-diclorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R,3R,4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S) 2’-[2-(4-aminocarbonil-piperidin-1-il)metil-5fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)metil-fenil]-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-fluor-2-[(1metanosulfonil-piperidin-4-il)carbonilamino-metil]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6metoxiespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-5-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6-etinil-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-1’-[(1-metilsulfonil-4-piperidinil)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)etil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[3-(metilsulfonil)propil]piperazinil-carbonilmetil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromo-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-(2-etinil-5fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-{5-fluor-2-[3(metanosulfonil-metil-amino)-prop-1-inil-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[3-etinil-2fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica.
En la descripción se indican varios grupos que pueden sustituirse con 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 que se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, dioxo-alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, -CN, -CF3, -NH2, N(H,alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono), N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2, aminocarbonilo, carboxi, -NO2, alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, tio-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilsufonilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)carbonilo, alquilo inferior (con 1 a 8 átomos de carbono)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)carbonil-NH, fluoro-alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, fluoro-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de hidroxi-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), NH2alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, benciloxi-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, -NH2, -N (H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono) o N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2.
- carbono,
- alcoxi inferior (con 1 a 8 átomos de carbono)
- carbonil-alcoxi
- inferior (con 1 a 8 átomos de carbono),
- carboxi-alcoxi
- inferior(con 1 a 8 átomos de carbono),
- carbamoil-alcoxi
- inferior(con 1 a 8 átomos de carbono),
Para el arilo y heteroarilo, los sustituyentes preferidos son el halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.
Si los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o similares están unidos por ambos extremos al mismo resto, entonces pueden surgir estructuras cíclicas, en las que dos hidrógenos de dicho resto se han reemplazado por los dos extremos del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o similar, formándose de este modo estructuras cíclicas, como son la tetralina, los macrociclos o los compuestos espiro.
El término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término “alquilo inferior” se refiere grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” indica con preferencia un resto alquilo C1-4. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limtiación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Tal como se emplea aquí, el término “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable que está formado únicamente por átomos de carbono, cualquier anillo del cual está saturado, y el término “cicloalquenilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que está formado únicamente por átomos de carbono, pero en el que por lo menos un anillo está parcialmente insaturado. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluidos los
- biciclooctanos,
- por ejemplo el [2.2.2]biciclooctano o el
- [3.3.0]biciclooctano,
- los biciclononanos, por ejemplo el
- [4.3.0]biciclononano
- y biciclodecanos, por ejemplo el
[4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Ejemplos de cicloalquenilos incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término “alquenilo” empleado aquí significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 6. Son ejemplos de “grupo alquenilo” el vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El término “alquinilo” empleado en esta descripción significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos tales grupos “alquinilo” son el etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término “halógeno” tal como se emplea en las definiciones significa flúor, cloro, yodo o bromo, con preferencia flúor o cloro.
“Arilo” significa un resto de hidrocarburo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, monovalente, que tiene con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
“Heteroarilo” significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que puede contener hasta dos anillos. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, piridina, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de que arilo o heteroarilo sean bicíclicos, se da por supuesto que un anillo puede ser arilo, mientras que el otro es heteroarilo y ambos están sustituidos o sin sustituir.
“Heterociclo” significa un hidrocarburo aromático o no aromático, mono- o bicíclico, de 5 a 8 eslabones, sustituido
o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidin-3-ilo; morfolin-4-ilo y similares.
“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y
S.
“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” significa uno cualquiera de los anteriores grupos alquilo inferior unido a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen el metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se incluyen también dentro de la definición de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxietoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituidas, p.ej. dimetilaminoetoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.
“Farmacéuticamente aceptable”, por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto, al que se administra el compuesto concreto.
“Sal farmacéuticamente aceptable” significa las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos o de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido láctico, el ácido fumárico, el ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos amónico, potásico, sódico y amonio cuaternario, por ejemplo del hidróxido tetrametilamónico. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) en una sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien para obtener una mejor estabilidad física y química, carácter higroscópico, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, p.ej. p.ej., Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
Los compuestos de las fórmulas I o II o III así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello, pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los distintos isómeros pueden aislarse por métodos conocidos de separación, p.ej., cromatografía. La invención incluye a todos los estereoisómeros.
Los compuestos de la presente invención son útiles para
el tratamiento o control de trastornos de proliferación
celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención significa una cantidad del compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia de los expertos en la materia.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de manera ya conocida en la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a las peculiaridades individuales de cada caso concreto, incluidos el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar, así como el paciente en cuestión. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg, podría ser adecuada una dosis diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrar en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis o, para la administración parenteral, puede administrarse en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en formas de dosificación unitarias y pueden fabricarse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente, que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma individual de dosificación, dependerá del sujeto a tratar así como del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma unitaria de dosificación será en general una cantidad de un compuesto de la fórmula I
- o II o III que produzca un efecto terapéutico. En general, pero no siempre, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y nueva por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento y el 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos para la fabricación de estas formulaciones
- o composiciones incluyen el paso de mezclar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales. En general, estas formulaciones se fabrican mezclando de forma homogénea e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o
- con
- vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y
- después, si fuera necesario, moldeando el producto.
- Las
- formulaciones de la invención idóneas para la
administración oral pueden adoptar la forma de cápsulas,
sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, pastillas (incluida una
base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, granulados, o en forma de solución o de suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite o en forma de elixir o jarabe o en forma de pastillas (que incluyen una base inerte, por ejemplo gelatina y gelatina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
La “cantidad eficaz” significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
La “IC50 ” indica la concentración de un compuesto particular, que se requiere para inhibir en un 50 % una actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, del modo descrito a continuación.
Un “éster farmacéuticamente aceptable” indica un compuesto de la fórmula I esterificado convencionalmente, dicho éster conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) dando lugar al correspondiente ácido carboxílico o alcohol activos, según el caso.
Los compuestos de las fórmulas I o II o III de esta invención pueden sintetizarse con arreglo a los esquemas generales siguientes. Los expertos entenderán fácilmente que los compuestos de las fórmulas I-III pueden obtenerse por sustitución de reactivos y agentes en las vías generales de síntesis. Los materiales de partida son productos comerciales
o compuestos que pueden obtenerse por métodos bien conocidos
5 de la bibliografía química, que los expertos en síntesis orgánica conocen bien. El paso clave de la transformación es una cicloadición convergente [4+2] aplicando una reacción aza de Diels-Alder para generar una mezcla racémica de compuestos de espiroindolinona de la fórmula I de una manera estereo
10 selectiva y eficaz. Efectuando la purificación por cromatografía quiral pueden obtenerse los compuestos de las fórmulas II o fórmula III en forma de enantiómeros ópticamente puros o enriquecidos.
Esquema 1
O
R4 R8 HN
H
R8
Cl
15
En general puede hacerse reaccionar un aldehído I apropiadamente elegido con hexametildisilamida de litio, clorotrialquilsilano y un cloruro de acilo selectivamente sustituido en una reacción multipasos efectuada en un solo
20 reactor, para generar el 2-aza-1,3-butadieno II (esquema I) que puede utilizarse como producto en bruto. Ghosez, L. y colaboradores han descrito la obtención de 2-aza-1,3-butadienos y su uso en una reacción aza de Diels-Alder para obtener un heterociclo (ver Tetrahedron 11021, 1995; J. Am. Chem. Soc. 2617, 1999; y referencias bibliográficas que se citan en ellas). El aldehído I apropiadamente elegido es un producto comercial o un compuesto que puede sintetizarse con
5 arreglo a numerosos métodos bien conocidos de la bibliografía química. Esquema 2
O R5 R4 R4 R4 imagen7
O imagen15
R7 R7 R7
R6 H
NH R6
R6 R8 R7 R8
+Y
Y imagen16
R6 Y YR8 H
X calor
HX HH H
o
H
V mezcla racémica
10 El oxindol III puede hacerse reaccionar con un aldehído o cetona apropiadamente sustituidos en presencia de una base con aportación de calor, en un disolvente prótico, por ejemplo el metanol, etanol, o en un disolvente aprótico del tipo tolueno, o-xileno, para obtener el compuesto inter
15 medio IV. La base utilizada habitualmente es la pirrolidina o la piperidina. Después puede hacerse reaccionar el compuesto intermedio IV con el 2-aza-1,3-butadieno II en tolueno o oxileno, calentado a una temperatura entre 110 oC y 160 oC y en condiciones anhidras, para obtener una mezcla racémica de
20 las espiroindolinonas V y V’ como productos principales, que se representan junto con otros estereoisómeros de menor importancia. Los materiales de partida oxindol III sustituido en posición 6 o disustituido en posiciones 5,6 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos de la bibliografía técnica, por ejemplo Kraynack, E.A.; Dalgard, J.E.; Gaeta, F.C.A., Tetrahedron Letters 39, 7679 – 7682, 1998; EP153818 para el 5-fluor-6-clorooxindol,
5 etc.
Esquema 3
R7 imagen14
O
+ R7 XH calor XH
10
R6 = CN
Cuando R6 es un grupo con fuerte tendencia a capturar
15 electrones del reactivo VII, el compuesto intermedio IV podrá obtenerse alternativamente a partir de la isatina VI y del reactivo VII. Por ejemplo, cuando R6 es ciano y R7 es un arilo sustituido, heteroarilo, la isatina VI puede reaccionar con varios cianuros VII sustituidos por R7 en presencia de
20 una base del tipo DBU en metanol, con calentamiento, para formar el compuesto IV (esquema 3). Los materiales de partida isatina VI sustituidos en posición 6 o disustituidos en las posiciones 5,6 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos de la bibliografía química.
25 Esquema 4
R5 O R4 R4
R4
R6 R6 NH
H
R6 R8 R6 R8 Y
Y Y
protección
Y H+
R8
X X X
calor X
H Pg imagen7
PgPg
IX'
IV VIII IX mezcla racémica
El compuesto intermedio IV puede protegerse para obtener el compuesto intermedio VIII. El grupo protector puede introducirse empleando el cloroformiato de etilo, dicarbonato de di-tert-butilo, SEM-Cl, bromuro de bencilo y una base del tipo 4-(dimetilamina)piridina (DMAP), trietilamina, NaH o LiH con arreglo a procedimientos bien conocidos de la química orgánica. Los ejemplos de formación de grupos protectores y su posterior eliminación se han descrito y reseñado de forma exhaustiva en Greene, T.W. y col. en: “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2a edición, John Wiley & Sons Inc. De manera similar puede hacerse reaccionar el compuesto intermedio VIII con un 2-aza-butadieno II seleccionado, obtenido en el esquema 1, en tolueno o o-xileno, calentando entre 110 oC y 160 oC y en condiciones anhidras, para obtener el compuesto intermedio IX y IX’ como producto principal en forma de mezcla racémica de dos enantiómeros junto con otros estereoisómeros de menor importancia (esquema 4). El compuesto intermedio IX puede convertirse en el compuesto V mediante una reacción de desprotección (esquema 5). Un grupo protector (Pg) útil puede ser el carbamato de etilo, carbamato de tert-butilo (BOC) o el trimetilsililetoximetilo (SEM). El carbamato de etilo puede eliminarse fácilmente por tratamiento del compuesto IX con una base del tipo NaOH, en metanol o etanol, a temperatura ambiente. El carbamato de tert-butilo (BOC) puede eliminarse fácilmente por tratamiento del compuesto IX con ácido trifluoracético a temperatura ambiente. La desprotección del trimetilsililetoximetilo (SEM) puede efectuarse por tratamiento con ácido trifluoracético en diclorometano, en primer lugar a temperatura ambiente y después calentando con diisopropiletilamina en metanol.
Esquema 5
R5 R4 R4 R7 NH R7 R6
R6 NH R8 desprotección imagen7
Y R8
HY H N
X
HX Pg
VIX
Cuando se elige R8 entre un cierto grupo, por ejemplo alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, entonces pueden aplicarse métodos sintéticos alternativos para acceder a los compuestos V o al compuesto intermedio IX. Por ejemplo, los compuestos V o el compuesto intermedio IX, en los que R8 se elige entre un alquenilo inferior afín o un alquenilo sustituido o un cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, podría obtenerse en primer lugar con arreglo a los métodos del esquema 2 o esquema 4 con una reacción posterior de hidrogenación catalítica para obtener los compuestos V o IX en los que R8 es el correspondiente alquilo inferior o alquilo inferior sustituido o cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Por tratamiento de estos compuestos V o del compuesto intermedio IX, en los que R8 se elige entre un alquenilo inferior o alquenilo sustituido, con un reactivo de Simmons-Smith (CH2I2Et2Zn) para obtener los compuestos V o IX, en los que R8 es el grupo ciclopropilo sustituido en consonancia.
El compuesto V puede protegerse selectivamente para obtener el IX en condiciones controladas. En este caso, un grupo protector (Pg) útil puede ser el carbamato de etilo o el carbamato de tert-butilo (BOC) (esquema 6). El grupo protector puede introducirse utilizando el cloroformiato de etilo o dicarbonato de di-tert-butilo y una base del tipo 4(dimetilamina)piridina (DMAP) en diclorometano, a temperatura ambiente u otra temperatura baja, de modo similar a la transformación del compuesto IV en el VIII según el esquema 4.
Esquema 6
R4 R7
R7 NH
R6 R8 Y HY H X
X H
IX V
Utilizando una base orgánica, como la diisopropiletilamina o una base inorgánica, como el Cs2CO3, LiH o NaH, y un agente alquilante apropiadamente seleccionado, podrá obtenerse el compuesto intermedio X alquilado sobre N a partir del compuesto IX. La reacción posterior para eliminar el grupo protector (Pg) conduce al compuesto XI derivatizado con diversos grupos R2 (esquema 7).
Cuando el Pg es el grupo trimetilsiloxietoximetilo (SEM) y R2 es –(CH2)nCl, entonces R2 podrá funcionalizarse con otro resto sustituyente, por ejemplo, el compuesto intermedio X, que tiene un grupo –(CH2)nCl, puede hacerse reaccionar con HNR10R11 tal cual o en un disolvente del tipo isopropanol, con calentamiento, después se trata con ácido trifluoracético y diisopropilamina para obtener compuestos XI, en los que con R2 es –(CH2)n NR10R11.
Cuando el grupo R2 es –(CH2)mC(=O)OR’, en el que R’ es hidrógeno o un resto alquilo inferior, el compuesto XI puede
- convertirse
- en los compuestos XI, en los que R2 es
- (CH2)mC(=O)NR10R11
- utilizando métodos ya conoci dos para la
- formación de carboxamidas.
R10 o R11 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono
o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, o R10 y R11 pueden enlazarse para formar un heterociclo cuyo heterociclo, cuyo heterociclo es un
hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, aromático
o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo 5 heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático
10 conteniendo hasta dos anillos, o heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico contenido hasta dos anillos.
n = 2, 3, 4 y m = 1, 2, 3. Esquema 7 15
R5
R4
R4
R4
R7 R2 R7
N
R7
NH
R6
R6 R8 base R8
Y
Y
H
H
Y
H
R2-L X X
H
X L es un grupo saliente: Pg
Pg
Cl, Br, I, OMs, OTf,
20
OTs, etc.
En un paso puede convertirse el compuesto XI selectivamente en el análogo de tioamida XII utilizando un 25 reactivo de Lawesson u otros reactivos similares (esquema 8).
Esquema 8
R5 imagen24
S
R5
R4
R4
R2
R7
R7
R6
R8
R6
R8
Y
Y
H
H
calentamiento
X
H X
H
Cuando R2 es hidrógeno, el compuesto de tioamida XIII puede ser un intermedio útil para obtener varios análogos derivatizados en R3. Por ejemplo se hace reaccionar el compuesto XIII, la hidrazida R9-O(O=C)NHNH2 nucleófila activa, apropiadamente sustituida, y un reactivo mercúrico del tipo HgCl2
o Hg(OAc)2 para obtener análogos del compuesto XIV (esquema 9). R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono.
Esquema 9
Y
H Ho
Hg(OAc) 2
XIV
THF
Los compuestos V y V’ pueden separarse fácilmente en sus dos enantiómeros ópticamente puros o enriquecidos en un enantiómero quiral por separación mediante cromatografía quiral con un líquido supercrítico (SFC) o HPLC quiral o cromatografía en columna quiral (esquema 10). De manera similar a los métodos de reacción de los esquemas anteriores, el enantiómero quiral del compuesto intermedio X y de los compuesto XI, XII, XIII, XIV pueden obtenerse por sustitución del compuesto V con su enantiómero V’ o por sustitución del compuesto IX con el IX’. Los compuestos V y V’, los compuestos intermedios IX y IX’ se obtienen inicialmente en forma de mezcla racémica y posteriormente se hacen reaccionar, sin necesidad de separación quiral, para obtener la correspondiente mezcla racémica de los compuestos X, XI, XII, XIII o XIV junto con sus enantiómeros. Estas mezclas racémicas de IX, X, XI, XII, XIII, XIV y sus enantiómeros de los anteriores
5 esquemas de reacción pueden separarse fácilmente en sus pares ópticamente puros o sus enantiómeros quirales enriquecidos de modo similar al descrito en el esquema 10.
Esquema 10
10 imagen14
O imagen27
O imagen14
R5 O R4 R5
R5 R5
R4
R4 R4 R7
R7
R7 R7 NH R6
NH NH
R6
R8 Y
YY
R6 R6 R8 R8 Y
H +
H + X HX
X X H
H H
V'
VV' V quiral
15 Los siguientes ejemplos y referencias se facilitan para ayudar la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos 20 Ejemplo 1a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3,3dimetil-butilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 249,74 C14H16ClNO
A la mezcla del 6-clorooxindol (0,26 g, 1,49 mmoles) (Crescent) y 3,3-dimetil-butiraldehído (0,21 g, 2,09 mmoles) (Aldrich) en metanol (20 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (0,15 g, 2,09 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla
5 a 100 °C durante 1 h. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4, se concentra y se seca con vacío, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en bruto, en forma de sólido
10 blanco (rendimiento = 0,37 g, 100%). Ejemplo 1b Obtención del compuesto intermedio 1-(3-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 253,81 C12H16ClNOSi Al 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich) se le añade a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno el n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a tempera
20 tura ambiente durante 10 minutos. Después se le añade tetrahidrofurano seco (30 ml) y a continuación el 3-clorobenzaldehído (1,19 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h se le añade por goteo el cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5
25 mmoles) (Aldrich). Se baja la temperatura de la mezcla a 0 oC
enfriando con un baño de hielo. A esta mezcla se le añade trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) en una porción, después se añade por goteo una solución de cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles) en éter de dietilo (50 ml). Se retira el baño de 5 enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra rápidamente la mezcla a través de Celite en atmósfera de nitrógeno y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose el 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en bruto, en
10 forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Una transformación similar se ha descrito en Ghosez, L., Bayard, Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers, M., Frique-Hesbain, A.-M. y
15 Wynants, C., en: Tetrahedron 11021-11042, 1995. Ejemplo 1c Obtención de la (2’S, 3S, 4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofe
nil)-4’-(2,2-dimetilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
20 PM = 431,36 C23H24Cl2N2O2 A una mezcla de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno (0,25 g, 1 mmoles) obtenido en el ejemplo 1b y tolueno (4 ml) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3,3-dime25 til-butilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,25 g, 1 mmol) obtenido en el ejemplo 1a. Se calienta la mezcla reaccionante a
110 oC en un tubo sellado y en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade metanol (10 ml). Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc/hexanos = 2:1), obtenién
5 dose la (2’S, 3S, 4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2dimetilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, en forma de sólido marrón (rendimiento = 0,15 g, 35%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2 + H
L. y Jnoff, E., en: J. Am. Chem. Soc. 2617-2618, 1999. Ejemplo 2a Obtención del compuesto intermedio E-6-cloro-3-(2,2
15 dimetil-propilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 235,72 C13H14ClNO De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (0,88 g, 5 mmoles) con
20 2,2-dimetil-propionaldehído (0,43 g, 5 mmoles) (Aldrich), pirrolidina (0,36 g, 5 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla de E-y Z-6-cloro-3-(2,2-dimetil-propilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona. Por purificación mediante cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2) se obtiene la E-6-cloro-3-(2,2-dimetil
25 propilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona, en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,82 g, 70%).
Ejemplo 2b
Obtención de la (2’SR, 3S, 4’R)-4’-(tert-butil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 417,34 C22H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar la E-6-cloro-3-(2,2-dimetil-propilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (0,23 g, 1 mmoles) con el 1-(310 clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (0,63 g, 2,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 1b, en tolueno, obteniéndose la (2’SR, 3S, 4’R)-4’-(tert-butil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, en forma de mezcla de dos conjuntos de diastereómeros 15 (rendimiento = 0,21 g, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 417,1131; hallado = 417,1129 Ejemplo 3a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-iso20 butilideno-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 221,69 C12H12ClNO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (0,85 g, 4,8 mmoles) con el 2-metil-propionaldehído (0,42 g, 5,8 mmoles) (Aldrich) y pirrolidina (0,41 g, 5,8 mmoles) en metanol (40 ml), obte
5 niéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-isobutilideno-1,3dihidro-indol-2-ona, en forma de espuma marrón (rendimiento = 1,0 g, 100%).
Ejemplo 3b Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe10 nil)-4’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 403,31 C21H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c
15 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-isobutilideno-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,25 g, 1,1 mmoles) con el 1-(3-clorofenil)3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,2 g, 4,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 1b, en tolueno, obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropilespiro[3H-in
20 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de
sólido blanco (rendimiento = 0,25 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el
[(M+H)+] = 403,0975; hallado = 403,0975. Ejemplo 4a Obtención del compuesto intermedio
cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
C21H20Cl2N2O2 + H
E/Z-6-cloro-3-(3
PM = 290,15 C15H9Cl2NO A la mezcla del 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles)
5 (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 70 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4 °C, se filtra y se recoge el precipitado resultante, se seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)
10 1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante
(rendimiento = 25,2 g, 95 %). Ejemplo 4b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3
cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de 15 etilo
PM = 362,22 C18H13Cl2NO3
A una solución de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 4a (1,33 g, 20 4,6 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0 oC el cloroformiato de etilo (0,66 ml, 6,9 mmoles) (Aldrich) y des
pués la de trietilamina (0,93 g, 9,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0 oC durante 30 minutos. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa de HCl (1 N). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de
5 etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento = 1,7 g, 100%).
10 Ejemplo 4c Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
15 PM = 543,84 C27H21Cl3N2O4 A una solución de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1b en tolueno (20 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo obtenido en el
20 ejemplo 6b (0,3 g, 0,83 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 135 oC en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante 1 h. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (50 ml) y se concentra la mez
cla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 =
1:3), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-carboxilato de etilo racémico, en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,45 g, 100%).
Ejemplo 4d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3
clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
racémica
10 PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico, obtenido en el ejemplo 4c (0,45g, 0,92 mmoles), en metanol (30 ml) se le añade NaOH
15 (66 mg, 1,65 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa de HCl (1 N). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se purifica el
20 residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 51%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2 + H
Ejemplo 4e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl
imagen36
Cl
5 H
PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2
Se realiza la separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (84 mg) obtenida
10 en el ejemplo 4d mediante SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 10 mg, 12%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] = 471,0429; hallado = 471,0431 y la
15 (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 17 mg, 20%). EM-HR (ES+) m/z calculado del C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] = 471,0429; hallado = 471,0428.
Ejemplo 5a 20 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3ciclopentilmetileno-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 247,73 C14H14ClNO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (1,16 g, 6,59 mmoles) con el ciclopentanocarbaldehído (0,77 g, 7,85 mmoles) (Wiley) y piperidina (0,67 g, 7,85 mmoles) en metanol, obteniéndose
5 una mezcla de la E- y la Z-6-cloro-3-ciclopentilmetileno-1,3dihidro-indol-2-ona en forma de aceite marrón (rendimiento = 0,8 g, 49 %).
Ejemplo 5b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-310 ciclopentilmetileno-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo
PM = 319,79 C17H18ClNO3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4b
15 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-ciclopentilmetileno-1,3dihidro-indol-2-ona (0,8 g, 3,2 mmoles) con el cloroformiato de etilo (0,46 ml, 4,9 mmoles) y trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3ciclopentilmetileno-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de
20 etilo en forma de aceite marrón (rendimiento = 0,6 g, 58%). Ejemplo 5c Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentil-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo
25 racémico
PM = 501,41 C26H26Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c
5 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-ciclopentilmetileno-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,32 g, 1,00 mmol) con 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1b, en tolueno, obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentil-2,3
10 dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,26 g, 52%).
Ejemplo 5d Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe15 nil)-4’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d
20 se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,26 g, 0,52 mmoles) con NaOH (37 mg, 0,93 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 59%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el
5 [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1121. Ejemplo 6a Obtención del compuesto intermedio
ciclohexilmetileno-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 261,75 C15H16ClNO
C23H22Cl2N2O2 + H
E/Z-6-cloro-3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (2 g, 11,4 mmoles) con ciclohexanocarbaldehído (1,53 g, 13,6 mmoles) (Aldrich) y piperidina (1,35 ml, 13,6 mmoles) en metanol, obteniéndose
15 una mezcla de la E- y la Z-6-cloro-3-ciclohexilmetileno-1,3dihidro-indol-2-ona en forma de sólido marrón (rendimiento = 2,71 g, 91 %).
Ejemplo 6b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-ci20 clohexilmetileno-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo
PM = 333,82 C18H20ClNO3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 4b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-ciclohexilmetileno-1,3dihidro-indol-2-ona (2,71 g, 10,4 mmoles) con cloroformiato
5 de etilo (1,47 ml, 15,6 mmoles) y trietilamina (2,89 ml, 20,7 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-ciclohexilmetileno-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo en forma de sólido marrón (rendimiento = 3,3 g, 95%).
Ejemplo 6c
10 Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexil-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
15 PM = 515,44 C27H28Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-ciclohexilmetileno-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,20 mmoles) con 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3
20 butadieno obtenido en el ejemplo 1b, en tolueno, obteniéndose el ((2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexil2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,2 g, 32%).
25 Ejemplo 6d
Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
5 PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,2 g, 0,39
10 mmoles) con NaOH (28 mg, 0,70 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,05 g, 29%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
15 [(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1288. Ejemplo 7a Obtención del compuesto intermedio 1-(4-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 253,81 C12H16ClNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
se emplea el 4-cloro-benzaldehído (1,48 g, 10,5 mmoles)
(Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5
5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-(4-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 7b Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-ciclohexil-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
15 PM = 515,44 C27H28Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-ciclohexilmetileno-2-oxo2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,20 20 mmoles) obtenido en el ejemplo 6b con el 1-(4-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 7a, en tolueno, obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4clorofenil)-4’-ciclohexil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de 25 sólido blanco (rendimiento = 0,45 g, 72%).
Ejemplo 7c
Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
5 PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4clorofenil)-4’-ciclohexil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol10 3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,4 g, 0,78 mmoles) con NaOH (56 mg, 1,4 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 44%). 15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1287. Ejemplo 8a Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’20 dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
PM = 543,84 C27H21Cl3N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,3 g, 0,83 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(4-clorofenil)-3
5 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 7a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,45 g, 72%).
10 Ejemplo 8b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,45g, 0,83
20 mmoles) con NaOH (60 mg, 1,49 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,2 g, 51%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2 + H
Ejemplo 9a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(4cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
5 PM = 290,15 C15H9Cl2NO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (2 g, 11,4 mmoles) con 4-cloro-benzaldehído (1,91 g, 13,6 mmoles)(1,53 g, 13,6 mmoles) (Aldrich) y piperidina (1,34 ml, 13,6 mmoles) en
10 metanol, obteniéndose una mezcla de la E-y la Z-6-cloro-3(4-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,3 g, 100%).
Ejemplo 9b Obtención del compuesto intermedio, el E/Z-6-cloro-315 (4-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo
PM = 362,22 C18H13Cl2NO3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 4b 20 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (3,3 g, 11,3 mmoles) con clorofor
miato de etilo (1,62 ml, 17,0 mmoles) y trietilamina (3,16 ml, 22,6 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 3,0
5 g, 73%). Ejemplo 9c Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)
6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo 10 racémico
PM = 543,84 C27H21Cl3N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilideno)-2
15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,35 g, 0,97 mmoles) obtenido en el ejemplo 9b con 1-(3-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1b, en tolueno, obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3clorofenil)-4’-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro
20 [indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en
forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,5 g, 95%). Ejemplo 9d Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe
nil)-4’-(4-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]25 2,6’(1H)-diona racémica
PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe
5 nil)-4’-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo (0,5 g, 0,92 mmoles) con NaOH (67 mg, 1,67 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(4-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en
10 forma de sólido blanco (rendimiento = 0,08 g, 18 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2 + H
[(M+H)+] = 471,0429; hallado = 471,0427. Ejemplo 10a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-metilfenil)-3
15 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 233,39 C13H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-metil-benzaldehído (1,30 g, 10,5 mmoles)
20 (Matrix) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5
mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles),
trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 10b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(3-metilfenil)-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
10 PM = 523,42 C28H24Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,4 g, 1,10 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(3-metilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 10a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(3-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en 20 forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,5 g, 86%). Ejemplo 10c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 451,35 C25H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2,3-dihidro-2’-(3-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,5 g, 0,96 mmoles) con NaOH (69 mg, 1,72 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racé
10 mica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 35%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H20Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 451,0975; hallado = 451,0976. Ejemplo 11a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-fluorfenil)-3
15 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 237,35 C12H16FNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-fluor-benzaldehído (1,11 ml, 10,5 mmoles)
20 (Fluka) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-(3-fluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 11b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
10 PM = 527,38 C27H21Cl2FN2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,69 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(3-fluorfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 11a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en 20 forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,35 g, 97%). Ejemplo 11c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 455,314 C24H17Cl2FN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(3-fluorfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,35g, 0,66 mmoles) con NaOH (48 mg, 1,19 mmoles), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma
10 de sólido blanco (rendimiento = 0,15 g, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl2FN2O2 + H
[(M+H)+] = 451,0975; hallado = 451,0976. Ejemplo 12a Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-bencilideno
15 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 255,71 C15H10ClNO De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (1,0 g, 5,7 mmoles) con
20 benzaldehído (0,6 g, 5,7 mmoles) (Aldrich) y pirrolidina (0,4 g, 5,7 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla de la E- y la Z-3-bencilideno-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma
de sólido amarillo (rendimiento = 1,5 g, 100%).
Ejemplo 12b
Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-bencilideno6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo
5 PM = 327,77 C18H14ClNO3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 4b se hace reaccionar la E/Z-3-bencilideno-6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 5,87 mmoles) con cloroformiato de etilo (0,83 ml, 8,8 mmoles) y trietilamina (1,64 ml, 12 mmoles) en
10 diclorometano, obteniéndose el E/Z-3-bencilideno-6-cloro-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,0 g, 100%).
Ejemplo 12c Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe15 nil)-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 437,33 C24H18Cl2N2O2 A una solución de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi
20 2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 1c en tolueno (30 ml) se le añade E/Z-3-bencilideno-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 12b (0,4
g, 1,22 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 140 oC en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante 1 h. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (40 ml). Se filtra la mezcla reaccionante a 5 través de un lecho corto de gel de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (30 ml) y se le añade una solución 1N de NaOH (5 ml, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se
10 concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4), obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro2’-(3-clorofenil)-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de aceite amarillo (rendimiento = 0,5 g, 100%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H18Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 437,0818; hallado = 437,0817. Ejemplo 13a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-clorofenil)-4
metil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 PM = 267,83 C13H18ClNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el cloruro de propionilo (1,2 g, 13 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del cloruro de 25 acetilo para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), 3-cloro-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,36 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetil5 sililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que
se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 13b Obtención de la (2’S, 3S, 4’R, 5’R)-6-cloro-2’-(3-clo
rofenil)-5’-metil-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]10 2,6’(1H)-diona racémica
PM = 451,36 C25H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 12c se hace reaccionar el E/Z-3-bencilideno-6-cloro-2-oxo-2,3
15 dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,98 mmoles) obtenido en el ejemplo 12b con 1-(3-clorofenil)-4-metil-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,5 g, 5,6 mmoles) obtenido en el ejemplo 13a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, obteniéndose la
20 (2’S, 3S, 4’R, 5’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-5’-metil-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,21 g, 48%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 451,0975; hallado = 451,0972. 25 Ejemplo 14a Obtención del compuesto intermedio 1-fenil-3-trimetil
sililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 219,36 C12H17NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
5 se utiliza el benzaldehído (1,06 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 ml, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,08 ml, 10 mmoles), trietilamina (1,31 ml,
10 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,02 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-fenil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 14b
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 437,33 C24H18Cl2N2O2
20 A una solución de 1-fenil-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno (1,5 g, 6,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 14a en tolueno (30 ml) se le añade el E/Z-3-bencilideno-6-cloro
2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,22 g, 0,61 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b. Se agita la mezcla reaccionante a 150 oC en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante 1,5 h. Después de enfriar la solución a tem5 peratura ambiente se le añade metanol (40 ml). Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho corto de gel de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Se disuelve de nuevo el residuo en etanol (20 ml) y se le añade NaOH (0,2 g, 5 mmoles) y después se le 10 añaden un par de gotas de H2O. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución 1N de HCl. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos
15 = 2:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,14 g, 52%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H18Cl2N2O2 + H
20 [(M+H)+] = 437,0818; hallado = 437,0816. Ejemplo 14c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 437,33 C24H18Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 14b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)
5 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (25 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido amarillo (27 mg).
10 Ejemplo 15a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-metoxifenil)3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 249,39 C13H19NO2Si
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-metoxi-benzaldehído (1,3 g, 9,5 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,53 g, 9,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,8 ml, 9,5
20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,2 ml, 9,5 mmoles), trietilamina (1,72 ml, 12,4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,88 ml, 12,4 mmoles), obteniéndose el 1-(3-metoxifenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purifi
25 cación.
Ejemplo 15b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 467,36 C25H20Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,63 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(3-metoxifenil)-3trimetilsililoxi-4-metil-2-aza-1,3-butadieno (2 g, 8,0 mmoles) obtenido en el ejemplo 15a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-meto15 xifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,2 g, 69%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H20Cl2N2O3 + H [(M+H)+] = 467,0924; hallado = 467,0925. Ejemplo 16a 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(2-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 253,81 C12H16ClNOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-cloro-benzaldehído (1,3 g, 9,25 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
5 (1,49 g, 9,25 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,7 ml, 9,25 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,2 ml, 9,25 mmoles), trietilamina (1,7 ml, 12,0 mmoles) y cloruro de acetilo (0,85 ml, 12,0 mmoles), obteniéndose el 1-(2-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla,
10 que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 16b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo ra
15 cémico
PM = 543,84 C27H21Cl3N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,31 g, 0,85 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(2-clorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,27 mmoles) obtenido en el ejemplo 16a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de goma amarilla (rendimiento = 0,31 g, 67%).
Ejemplo 16c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofe
nil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona racémica
PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,3 g, 0,55 mmoles) con NaOH (2N, 5 ml, 10 mmoles) en metanol, obtenién
15 dose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,21 g, 81%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] = 471,0429; hallado = 471,0430. 20 Ejemplo 16d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 471,77 C24H17Cl3N2O2 Por separación de dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H
5 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenidos en el ejemplo 16c, efectuada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (53 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(2-clo
10 rofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona en forma de sólido blanco (51 mg). Ejemplo 17a Obtención del compuesto intermedio 1-(2-metilfenil)-3
trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 233,39 C13H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metil-benzaldehído (1,2 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-ben20 zaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,62 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina
(1,3 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 17b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
10 PM = 523,42 C28H24Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,32 g, 0,88 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(2-metilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 1,71 mmoles) obtenido en el ejemplo 17a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de 20 etilo racémico (rendimiento = 0,4 g, 87%). Ejemplo 17c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 451,36 C25H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,4 g, 0,76 mmoles) con una solución 2 N de NaOH (10 ml, 20 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
10 2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,24 g, 70%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H20Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 451,0975; hallado = 451,0972. Ejemplo 17d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 451,36 C25H20Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en el ejemplo 23c, efectuada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (52 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
5 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (52 mg). Ejemplo 18a Obtención del compuesto intermedio 1-(2-etilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 PM = 247,42 C14H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-etil-benzaldehído (1,6 g, 11,8 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
15 (1,96 g, 11,8 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,7 ml, 11,8 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,50 ml, 11,8 mmoles), trietilamina (2,13 ml, 15,3 mmoles) y cloruro de acetilo (1,09 ml, 15,3 mmoles), obteniéndose el 1-(2-etilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma ama
20 rilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 18b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
25 2,6’(1H)-diona racémica
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,4 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(2-etilfenil)-3trimetilsililoxi-4-metil-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 12,9 mmoles) obtenido en el ejemplo 18a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (5 ml, 10 mmoles) en metanol, obtenién
10 dose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,085 g, 17%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 465,1131; hallado = 465,1132. 15 Ejemplo 18c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H
indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenida en
el ejemplo 17b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (25 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(35 clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco mate (27 mg). Ejemplo 19a Obtención del compuesto intermedio 4-metil-1-(2-metil
fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 PM = 247,42 C14H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 13a se utiliza el 2-metil-benzaldehído (1,2 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-ben15 zaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de propionilo (1,2 g, 13 mmoles), obteniéndose el 4-metil-1-(2-metilfenil)-3-trimetil20 sililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación Ejemplo 19b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’
25 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,36 g, 0,99 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 4-metil-1-(2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno) obtenido en el ejemplo 19a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S,
10 5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,26 g, 56%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 465,1131; hallado = 465,1132. 15 Ejemplo 20
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-2’,4’bis(3-clorofenil)-5’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 485,80 C25H19Cl3N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b
se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,36 g, 0,99 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(3-clorofenil)-4metil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,2 g, 8,9 mmoles) obtenido en el ejemplo 13a en tolueno y después una
5 solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)5’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,26 g, 57%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H19Cl3N2O2+ H
10 [(M+H)+] = 485,0585; hallado = 485,0583 Ejemplo 21a Obtención del compuesto intermedio 1-(2-isopropilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 261,44 C15H23NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-isopropil-benzaldehído (1,5 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
20 (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,3 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2-isopropilfenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza
25 en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 21b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 479,41 C27H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,38 g, 1,05 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(2-isopropilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 21a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (5 ml, 10 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfe15 nil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,26 g, 52%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 479,1288; hallado = 479,1289. Ejemplo 21c 20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 479,41 C27H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro
5 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 21b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (61 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro
10 4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’
piperidina]-2,6’(1H)-diona en forma de sólido blanco (66 mg). Ejemplo 22a Obtención del compuesto intermedio 1-(2-bromofenil)-3
trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 298,26 C12H16BrNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-bromo-benzaldehído (1,85 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-ben20 zaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,62 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina
(1,3 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2-bromofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 22b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
10 PM = 588,29 C27H21BrCl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,4 g, 1,1 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(2-bromofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,0 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 22a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de 20 etilo racémico (0,45 g, 69%). Ejemplo 22c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 516,23 C24H17BrCl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-clo
5 ro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,45 g, 0,76 mmoles) con NaOH en metanol (2N, 5 ml, 10 mmoles), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racé
10 mica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,25 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H17BrCl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 514,9923; hallado = 514,9926. Ejemplo 22d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6
15 cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 516,23 C24H17BrCl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenidos en el ejemplo 22c, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(2-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (86 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)-2’-(2-bromofenil)6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
5 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (76 mg). Ejemplo 23a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-cianofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 PM = 244,37 C13H16N2OSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-ciano-benzaldehído (1,2 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
15 (1,62 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,3 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3-cianofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el
20 paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 23b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cianofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 462,34 C25H17Cl2N3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,42 g, 1,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(3-cianofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,0 g, 8,18 mmoles) obtenido en el ejemplo 23a en tolueno y después una solución 2 N de NaOH (5 ml, 10 mmoles) en metanol, obteniéndose la
10 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cianofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,11 g, 20%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 462,0771; hallado = 462,0771. 15 Ejemplo 24a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
PM = 390,27 C20H17Cl2NO3 A una solución de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona obtenido en el ejemplo 4a (1 g, 3,4
mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade a temperatura ambiente el dicarbonato de di-tert-butilo (1,5 g, 6,9 mmoles) (Aldrich) y después la 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
5 ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(3cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido anaranjado (rendimiento = 1,3 g, 96%).
10 Ejemplo 24b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tertbutilo racémico
15 PM = 551,47 C30H28Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (1 g, 2,6 20 mmoles) obtenido en el ejemplo 24a con 1-(2-metilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,3 g, 14,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 17a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de
tert-butilo racémico en forma de espuma blanca (rendimiento =
0,92 g, 65%). Ejemplo 24c Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
5 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico
PM = 565,50 C31H30Cl2N2O4
10 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (0,25 g, 0,45 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (20 ml) se le añade a 0 oC el LiH (90 mg, 11,2 mmoles) (Aldrich) y después el
15 yodometano (0,39 g, 2,74 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución saturada de NH4Cl. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases
20 orgánicas y se secan con MgSO4. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3dihidro-1’-metil-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol
3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (ren
dimiento = 0,20 g, 77%).
Ejemplo 24d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-1’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 Se añade el ácido trifluoracético (5 ml) a una
10 solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (0,20 g, 0,35 mmoles) obtenido en el ejemplo 24c en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h.
15 Se evapora el disolvente con vacío. A este residuo se le añade una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4),
20 obteniéndose la(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,075 g, 46%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H22Cl2N2O2 + H
Ejemplo 24e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl imagen60
5 H
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obte
10 nidos en el ejemplo 24d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (24 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2-metilfenil)espiro
15 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (23 mg). Ejemplo 25a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 251,38 C13H18FNOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-fluor-2-metil-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano
5 (1,62 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3-fluor-2-metil-fenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza
10 en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 25b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato
15 de etilo racémico
PM = 541,41 C28H23Cl2FN2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,39 g, 1,08 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(3-fluor-fenil-2metil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,6 g, 10,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 31a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (rendimiento = 0,35 g, 60%).
Ejemplo 25c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(3-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperi
dina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 469,35 C25H19Cl2FN2O2
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico (0,35 g, 0,65 mmoles) con NaOH (2N, 5 ml, 10 mmoles) en metanol,
15 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(3-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,25 g, 83%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H19Cl2FN2O2 + H
20 [(M+H)+] = 469,0881; hallado = 469,0885. Ejemplo 25d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 469,35 C25H19Cl2FN2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metil-fenil)
5 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenidos en el ejemplo 25c, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (71 mg) y la
10 (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (74 mg). Ejemplo 26a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
15 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico
PM = 579,53 C32H32Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (0,3 g, 0,54 mmoles) obtenido en el ejemplo 24b con LiH (86 mg, 10,9 mmoles) (Aldrich) e yodoetano (2 ml, 25 mmoles) en N,N
5 dimetil-formamida, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-1’-etil-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tertbutilo racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,2 g, 63%).
10 Ejemplo 26b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 479,41 C27H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico
20 (0,2 g, 0,34 mmoles) obtenido en el ejemplo 26a con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma blanca mate (rendimiento = 0,11 g, 69%).
25 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 479,1288; hallado = 479,1284.
Ejemplo 26c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl imagen60
5 H
PM = 479,41 C27H24Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obteni
10 dos en el ejemplo 26b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (29 mg) y la (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2-metilfenil)espiro[3H
15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (27 mg). Ejemplo 27a Obtención del compuesto intermedio 1-(2,6-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 247,42 C14H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,6-dimetil-benzaldehído (1,3 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano
5 (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,6-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno en forma de aceite anaranjado, que se
10 utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 27b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de
15 etilo racémico
PM = 537,45 C29H26Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4c se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,4 g, 1,08 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(2,6-dimetilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,9 g, 11,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 27a, en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetilfenil)-2,3
dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato
de etilo racémico (rendimiento = 0,41 g, 71%).
Ejemplo 27c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(2,6-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 4d
10 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo (0,41 g, 0,76 mmoles) con NaOH (0,4 g, 10 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetil
15 fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racé
mica (rendimiento = 0,25 g, 71%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el
[(M+H)+] = 465,1131; hallado = 465,1131. Ejemplo 28a Obtención del compuesto intermedio
nil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
C26H22Cl2N2O2 + H
1-(2,3-dimetilfe-
PM = 247,42 C14H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-dimetil-benzaldehído (1,34 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano
5 (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza
10 en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 28b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,3 g, 0,83 20 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-(2,3-dimetilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,72 mmoles) obtenido en el ejemplo 28a en tolueno y después NaOH (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’
piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,20 g,
53%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H22Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 465,1131; hallado = 465,1131.
Ejemplo 29a
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R,
4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1’-[(metoxicarbo
nil)-metil]-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’
10 PM = 623,54 C33H32Cl2N2O6 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol15 3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (1,02 g, 1,86 mmoles) obtenido en el ejemplo 24b con LiH (86 mg, 10,9 mmoles) (Aldrich) y bromoacetato de metilo (0,57 g, 3,72 mmoles) (Aldrich), obteniéndose el 2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1’-[(metoxicarbonil)-metil]-2’-(220 metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,37 g, 32%). Ejemplo 29b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(metoxicarbonil)metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 523,42 C28H24Cl2N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 24d se hace reaccionar el 2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1’-[(metoxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de
10 tert-butilo racémico (0,37 g, 0,59 mmoles) obtenido en el ejemplo 29a con ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(metoxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de
15 sólido blanco (rendimiento = 0,21 g, 67%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H24Cl2N2O4 + H [(M+H)+] = 523,1186; hallado = 523,1183. Ejemplo 30 Obtención de la (2’S, 3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)
20 4’-isopropil-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)ona racémica
PM = 419,38 C21H20Cl2N2OS
Se calienta a 120 °C durante 0,5 h la mezcla de la (2’S, 3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’,4’-isopropilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg, 0,15 mmoles) obtenida en el ejemplo 3b y 2,4-disulfuro de 2,4-bis
5 (4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (100 mg, 0,25 mmoles) (Aldrich) en tolueno (20 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:1), obteniéndose la (2’S, 3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxoes
10 piro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 60 mg, 92%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H20Cl2N2OS + H [(M+H)+] = 419,0746; hallado = 419,0744. Ejemplo 31
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(hidroxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 509,39 C27H22Cl2N2O4
A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(metoxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,21 g, 0,4 mmoles) obtenida en el ejemplo 29b en una mezcla de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se le añade una
25 solución acuosa de NaOH (1N, 10 ml, 10 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentra. Se neutraliza el residuo hasta pH ~7, después se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava con H2O, salmuera, se seca con MgSO4 y se
5 concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(hidroxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de espuma blanca.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2N2O4 + H
10 [(M+H)+] = 509,1030; hallado = 509,1028. Ejemplo 32a Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 287,36 C13H16F3NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-(trifluormetil)-benzaldehído (1,75 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildi
20 silazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(trifluormetil)-fenil]-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma
amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purifi
cación.
Ejemplo 32b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 505,33 C25H17Cl2F3N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,5 g, 1,38 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con 1-[2-(trifluormetil)fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 11,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 32a en tolueno y después NaOH
15 (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,45 g, 64%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H17Cl2F3N2O2 + H
20 [(M+H)+] = 505,0692; hallado = 505,0688. Ejemplo 33 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-6’-tioxo-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica
PM = 521,39 C25H17Cl2F3N2OS De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g, 0,79 mmoles) obtenida en el ejemplo 32b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,4 g, 0,99 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-6’-tioxo-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (rendimiento = 0,15 g, 36%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H17Cl2F3N2OS+H [(M+H)+] = 521,0464; hallado = 521,0458. 15 Ejemplo 34a
Obtención del compuesto intermedio, la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
20 H PM = 511,38 C27H21Cl2FN2O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(hidroxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espi
ro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (0,12 g, 0,24 mmoles) obtenida en el ejemplo 31 en diclorometano (40 ml) se le añade a 0 oC fluoruro de cianurilo (48 mg, 0,35 mmoles) (Alfa) y piridina (37 mg, 0,48 mmoles). Después de agitar la 5 mezcla a 0 oC durante 2 h, se reparte la mezcla entre H2O y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’
10 (2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento = 0,12 g, 98%).
Ejemplo 34b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(2-metilfenil)-1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 578,50 C31H29Cl2N3O4 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clo
20 rofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 34a, en tetrahidrofurano (10 ml) se le añade en un tubo sellado la morfolina (41 mg, 0,47 mmoles), N-metilmorfolina (47 mg, 0,47 mmoles) y 4-dime
25 tilaminopiridina (3 mg, 0,025 mmoles). Después de calentar la
mezcla por irradiación de microondas a 100 oC durante 10 min, se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa 1N de HCl y H2O. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por
5 cromatografía (MeOH:EtOAc = 1:19), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)-1’-[2-(4morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,11 g, 85%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H29Cl2N3O4+ H
[(M+H)+] = 578,1608; hallado = 578,1600. Ejemplo 34c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2-metilfenil)-1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]15 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 578,50 C31H29Cl2N3O4 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)-1’-[2-(4
20 morfolinil)-2-oxoetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (51 mg) obtenidos en el ejemplo 34b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)-1’-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
25 diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 15 mg, 29%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2metilfenil)-1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 14 mg, 27%).
Ejemplo 35a Obtención del compuesto intermedio 1-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 305,35 C13H15F4NOSi
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 5-fluor-2-(trifluormetil)-benzaldehído (1,9 g, 10 mmoles) (Matrix) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml,
15 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purifi
20 cación. Ejemplo 35b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 523,32 C25H16Cl2F4N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,41 g, 1,13 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,9 g, 9,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 35a en tolueno y después NaOH (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, obteniéndose la
10 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,31 g, 52%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H16Cl2F4N2O2 + H
15 [(M+H)+] = 523,0598; hallado = 523,0593. Ejemplo 36a Obtención del compuesto intermedio 1-(5-fluor-2-metil
fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 PM = 251,38 C13H18FNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 5-fluor-2-metil-benzaldehído (1,38 g, 10
mmoles) (Platte) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles),
5 trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 36b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 469,35 C25H19Cl2FN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 14b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,25 g, 0,69 mmoles) obtenido en el ejemplo 4b con el 1-(5-fluor-2
20 metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 9,9 mmoles) obtenido en el ejemplo 36a en tolueno y después NaOH (1N, 5 ml, 5 mmoles) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
25 (rendimiento = 0,13 g, 41%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H19Cl2FN2O2 + H
[(M+H)+] = 469,0881; hallado = 469,0881.
Ejemplo 36c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 469,35 C25H19Cl2FN2O2 Por separación de los dos enantiómeros (35 mg) de la
10 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, obtenidos en el ejemplo 36b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
15 diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 10,7 mg, 30 %) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 11 mg, 31%). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 2,33 (s, 3 H),
20 2,72 (dd, J = 6,6, 18,2 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 12,3, 18,2 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 6,6, 12,3 Hz, 1 H), 5,44 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 6,36 (dd, J = 3, 11,4 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,81-6,89 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 8,1, 15 Hz, 1 H), 7,15 (br t, J = 7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2, 8,1 Hz, 1 H),
25 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 10,23 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 37
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(ciclopropilamino)-carbonil-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl imagen72
5 H
PM = 548,47 C30H27Cl2N3O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H
10 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,23 mmoles), obtenida en el ejemplo 34a, con ciclopropilamina (0,1 g, 1,8 mmoles) (Aldrich), N-metilmorfolina (48 mg, 0,47 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,017 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’
15 (3-clorofenil)-1’-[(ciclopropilamino)-carbonil-metil]-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,039 g, 30%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H27Cl2N3O3 [(M+H)+]
20 = 548,1502; hallado = 548,1501. Ejemplo 38 Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-[[2-[6-cloro-4’(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6-dioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-1-il]-1-oxoetil]-amino]-piperi
25 dina-carboxilato de tert-butilo racémico
Ro5099251-000 PM = 691,66 C37H40Cl2N4O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b
5 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,23 mmoles) obtenida en el ejemplo 34a con 4-amino-piperidina-1carboxilato de tert-butilo (0,1 g, 0,5 mmoles) (Aldrich), N
10 metilmorfolina (48 mg, 0,47 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,017 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-[[2-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6-dioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-1-il]-1-oxoetil]-amino]-piperidina-carboxilato de tert
15 butilo racémico en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,036 g, 22%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H40Cl2N4O5 [(M+H)+] = 691,2449; hallado = 691,2441. Ejemplo 39
20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’piperidin]-2(1H)-ona racémica
PM = 485,41 C25H19Cl2FN2OS De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,21 mmoles) obtenida en el ejemplo 36b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,2 g, 0,49 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’
10 (5-fluor-2-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,095 g, 92%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H19Cl2FN2OS +H [(M+H)+] = 485,0652; hallado = 485,0648. 15 Ejemplo 40
Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-[2-(trifluormetil)fenil)]-2-oxoespiro[3Hindol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico
O
Cl
HF
20
PM = 591,42 C28H23Cl2F3N4O3
A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-6’-tioxo-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (0,035 g, 0,067 mmoles) obtenida en el ejemplo 33 en tetrahidrofurano (30 ml)
5 se le añade carbazato de etilo (0,019 g, 0,134 mmoles) (Aldrich) y acetato mercúrico (0,042 g, 0,134 mmoles). Después se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se
10 purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’[2-(trifluormetil)-fenil)]-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazinacarboxilato de etilo racémico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,036 g, 91%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H23Cl2F3N4O3 + H [(M+H)+] = 591,1172; hallado = 591,1168. Ejemplo 41a Obtención del compuesto intermedio 1-(2, 4-difluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 PM = 255,34 C12H15F2NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,4-difluor-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloroben25 zaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles),
cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina
(1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles),
obteniéndose el 1-(2,4-difluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2
5 aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza
en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 41b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]10 2,6’(1H)-diona racémica
PM = 473,31 C24H16Cl2F2N2O2 A una solución del 1-(2,4-difluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 41a (2,4 g,
15 9,40 mmoles) en tolueno (30 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 140ºC en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante 0,5 h. Después de
20 enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (10 ml). Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho corto de gel de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Se disuelve de nuevo el residuo en diclorometano (20 ml) y se le añade ácido
25 trifluoracético (15 ml). Después se agita la mezcla reaccio
nante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
5 Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 2:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,23 g, 63,9%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 473,0630; hallado = 473,0630. Ejemplo 42a Obtención del compuesto intermedio 1-(5-fluor-2-metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 267,38 C13H18FNO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 5-fluor-2-metoxi-benzaldehído (1,5 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 320 cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(5-fluor-2-metoxifenil)-3
25 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma ama
rilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más puri
ficación.
Ejemplo 42b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(5-fluor-2-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 485,36 C25H19Cl2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(5-fluor-2metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,0 mmoles) obtenido en el ejemplo 42a en tolueno y después
15 ácido trifluoracético (15 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,18 g, 49%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H19Cl2FN2O3 + H
20 [(M+H)+] = 485,0830; hallado = 485,0827. Ejemplo 43a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-naftalenil)-3
trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 269,42 C16H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el naftaleno-1-carbaldehído (1,6 g, 10 mmoles)
5 (Lancaster) como material de partida en lugar del 3-clorobenzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g,
10 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 43b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(1-naftalenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 487,39 C28H10Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
20 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(1-naftalenil)3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,0 mmoles) obtenido en el ejemplo 43a en tolueno y después ácido trifluoracético (15 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-naftalenil)espiro
5 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,21 g, 57%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H10Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 487,0975; hallado = 487,0975. Ejemplo 44a 10 Obtención del compuesto intermedio 1-(3-piridinil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 220,35 C11H16N2OSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
15 se utiliza el piridina-3-carbaldehído (1,1 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina
20 (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3-piridinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 44b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(3-piridinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 438,32 C23H17Cl2N3O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(3-piridinil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,5 mmoles)
10 obtenido en el ejemplo 44a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-piridinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,21 g, 62%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 438,0771; hallado = 438,0771. Ejemplo 45a Obtención del compuesto intermedio 1-(2,3-difluor-6metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 285,37 C13H17F2NO2Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-difluor-6-metoxi-benzaldehído (1,8 g, 10 mmoles) (Apollo) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexame
5 tildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3-difluor-6-metoxifenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma anaran
10 jada, que se utiliza en el paso siguiente sin más purifi
cación. Ejemplo 45b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2,3-difluor-6-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-pipe15 ridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 503,34 C25H18Cl2F2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con el 1-(2,3-difluor6-metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 8,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 45a en tolueno y después ácido trifluoracético (15 ml) en diclorometano, obteniéndose
25 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor
6-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
racémica (0,22 g, 56%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H18Cl2F2N2O3 + H
[(M+H)+] = 503,0736; hallado = 503,0735.
Ejemplo 46a
Obtención del compuesto intermedio 1-(3,4-difluor
fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 255,34 C12H15F2NOSi
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3,4-difluor-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles),
15 cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3,4-difluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno en forma de goma anaranjada, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
20 Ejemplo 46b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 473,31 C24H16Cl2F2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con el 1-(3,4difluorfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 46a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose
10 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g, 100%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] = 473,0630; hallado = 473,0631. 15 Ejemplo 47a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-ciclohexenil)3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 223,39 C12H21NOSi
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 1-ciclohexeno-1-carboxaldehído (1,1 g, 10 mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g,
5 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1-ciclohexenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma blanca mate, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 47b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe10 nil)-2’-(1-ciclohexenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 441,36 C24H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
15 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,26 g, 0,67 mmoles) con 1-(1-ciclohexenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,42 mmoles) obtenido en el ejemplo 47a en tolueno y después ácido
20 trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclohexenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,14 g, 48%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H22Cl2N2O2 + H
Ejemplo 48
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica
5 PM = 489,37 C24H16Cl2F2N2OS De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]10 2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,63 mmoles) obtenida en el ejemplo 46b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetano (0,32 g, 0,77 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4difluorfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)15 ona racémica (rendimiento = 0,29 g, 94%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2F2N2OS +H [(M+H)+] = 489,0401; hallado = 489,0402. Ejemplo 49 Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofe20 nil)-2’-(3,4-difluorfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico
O F
F Cl
H
PM = 559,40 C27H22Cl2F2N4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 40 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(3,4-difluorfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (0,24 g, 0,49 mmoles) obtenida en el ejemplo 48 con carbazato de etilo (0,1 g, 0,99 mmoles), acetato mercúrico (0,24 g, 0,76 mmoles) y trietilamina (0,1 g, 0,99 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), obteniéndose el
10 (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,21 g, 77,8 %).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N4O3 + H
15 [(M+H)+] = 559,1110; hallado = 559,1109. Ejemplo 50a Obtención del compuesto intermedio 1-(1,3-benzodioxol
4-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 263,37 C13H17NO3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-(metilenodioxi)-benzaldehído (1,5 g, 10
mmoles) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles),
5 trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 50b
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(1,3-benzodioxol-4il)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 481,34 C25H18Cl2N2O4
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,25 g, 0,67 mmoles) con el 1-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g,
20 7,98 mmoles) obtenido en el ejemplo 50a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(1,3-benzodioxol-4-il)-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,20 g, 62%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H18Cl2N2O4 + H
[(M+H)+] = 481,0717; hallado = 481,0717. Ejemplo 51 Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico
O
Cl
H
PM = 555,44 C28H25Cl2FN4O3
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 40 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’piperidin]-2(1H)-ona (0,17 g, 0,35 mmoles) obtenida en el ejemplo 39 con carbazato de etilo (0,15 g, 1,49 mmoles),
15 acetato mercúrico (0,26 g, 0,82 mmoles) y trietilamina (0,17 g, 1,69 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico en forma de
20 sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 73,7%). Ejemplo 52a Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6
metil-benzaldehído
PM = 156,13 C8H6F2O A una solución de 1,2-difluor-4-metil-benceno (5,0 g, 39 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añade por goteo
5 a -78 oC la diisopropil-amina de litio (24 ml, 1,8 M en THF, 43 mmoles) durante un período de 15 min. Se agita la mezcla a -78 oC durante 20 min más. Después se le añade N,N-dimetilformamida (3,6 ml, 47 mmoles) en una porción. Se agita la mezcla a -78 oC durante 10 min, se interrumpe la reacción con
10 ácido acético (9,4 g, 1,56 mmoles) y después se añade agua (37,6 ml). Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:1), obteniéndose el 2,3-difluor-6-metil-benzaldehído en forma de
15 aceite incoloro (rendimiento = 3,5 g, 57,5%). Ejemplo 52b Obtención del compuesto intermedio 1-(2,3-difluor-6
metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 269,37 C13H17F2NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-difluor-6-metil-benzaldehído (1,56 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 52a como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3
5 difluor-6-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma anaranjada, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 52c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe10 nil)-2’-(2,3-difluor-6-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 487,34 C25H18Cl2F2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
15 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,03 mmoles) con 1-(2,3-difluor-6metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,0 mmoles) obtenido en el ejemplo 52b en tolueno y después
20 ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor6-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,41 g, 83,7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H18Cl2F2N2O2 + H
Ejemplo 53a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3cloro-bencilideno)-5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona
5 PM = 308,14 C15H8Cl2FNO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar la 6-cloro-5-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,25 g, 1,35 mmoles, obtenida por el procedimiento descrito en EP153818) con 3-cloro-benzaldehído (0,34 g, 2,44 mmoles) y
10 pirrolidina (0,19 g, 2,68 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla de la E- y la Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-5fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 53b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(315 cloro-bencilideno)-5-fluor-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
PM = 408,26 C20H16Cl2FNO3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a 20 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-5
fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,45 g, 1,46 mmoles) con dicarbonato de di-tert-butilo (0,4 g, 1,83 mmoles) (Aldrich), trietil-amina (0,5 g, 4,95 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en diclorometano (30 ml), obteniéndose el E/Z-6-cloro
5 3-(3-cloro-bencilideno)-5-fluor-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,6 g, 100%).
Ejemplo 53c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe10 nil)-5-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 487,34 C25H18Cl2F2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
15 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-5fluor-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 53b (0,4 g, 0,98 mmoles) con el 1-(5fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,37 mmoles) obtenido en el ejemplo 36a en tolueno y
20 después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5-fluor2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,35 g, 72,9%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H18Cl2F2N2O2 + H
Ejemplo 54
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica
5 PM = 503,40 C25H18Cl2F2N2OS De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-pipe10 ridina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,37 mmoles) obtenida en el ejemplo 52c con el 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,32 g, 0,96 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol15 3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (rendimiento = 0,13 g,
69,8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el
[(M+H)+] = 503,0558; hallado = 503,0554. Ejemplo 55a Obtención del compuesto intermedio
C25H18Cl2F2N2OS +H
E/Z-6-cloro-3-(3
cloro-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 420,41 C21H23Cl2NO2Si A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 4a (2,3 g,
5 7,9 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (20 ml) se le añade a 0 oC el NaH (al 60% en aceite mineral) (0,32 g, 7,9 mmoles) (Aldrich) y después por goteo se le añade el cloruro de 2(trimetilsilil)etoximetilo (1,32 g, 7,9 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0 oC
10 durante 0,5 h, luego se vierte sobre agua-hielo. El material en bruto se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:5), obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benci
15 lideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2
ona en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,0 g, 90%). Ejemplo 55b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihi20 dro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 599,61 C31H33Cl2FN2O3Si A una solución del 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a en
5 tolueno (50 ml) se le añade la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2ona obtenida en el ejemplo 55a (3,0 g, 7,14 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 148 oC en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado durante 40 min. Después de enfriar la solu
10 ción a temperatura ambiente se le añade metanol (50 ml) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 2:1), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsi
15 lano racémico en forma de sólido blanco mate (rendimiento =
2,1 g, 49%). Ejemplo 55c Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihi20 dro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 713,76 C37H43Cl2FN2O5Si A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespi
5 ro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,0 g, 1,67 mmoles) obtenido en el ejemplo 55b en N,Ndimetil-formamida (20 ml) se le añade a temperatura ambiente el bromo-acetato de tert-butilo (0,8 g, 4,1 mmoles) y carbonato de cesio (3,0 g, 9,20 mmoles). Se agita la mezcla
10 reaccionante en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obtenién
15 dose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,58 g, 48,7%).
20 Ejemplo 55d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-hidroxicarbonilmetilespiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 527,38 C27H21Cl2FN2O4 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-buto
5 xicarbonil)metil]-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémico (0,54 g, 0,76 mmoles) obtenido en el ejemplo 55c en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido trifluoracético (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concen
10 tra la mezcla reaccionante. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (10 ml). A la solución resultante se le añade N,N’-diisopropiletilamina (1 ml, 5,53 mmoles) y se mantiene el material en bruto a reflujo durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de
15 etilo y una solución acuosa de HCl (1N). Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con acetato de etilo y hexano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)1’-hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
20 2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 75%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H21Cl2FN2O4 +H [(M+H)+] = 527,0935; hallado = 527,0926. Ejemplo 56a 25 Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihi
dro-1’-metil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 613,64 C32H35Cl2FN2O3Si
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,3 g, 0,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 55b con LiH (0,17
10 g, 21,4 mmoles) (Aldrich) e yodometano (4 g, 28,2 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (40 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3dihidro-1’-metil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido blanco
15 (rendimiento = 0,16 g, 51,6%). Ejemplo 56b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-etanol
20 racémico
PM = 513,40 C27H23Cl2FN2O3 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2,6’
5 dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,16 g, 0,26 mmoles) obtenido en el ejemplo 56a en diclorometano (10 ml) se le añade el ácido trifluoracético (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccio
10 nante. Se neutraliza el residuo con una solución acuosa saturada de NaHCO3, después se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-etanol racémico (rendimiento = 90 mg, 67,7%).
Ejemplo 56c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe20 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 483,37 C26H21Cl2FN2O2
A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-1’-metil-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-etanol racémico (0,09 g, 0,175 mmoles) obtenido en el ejemplo 56b en metanol (10 ml)
5 se le añade la N,N’-diisopropiletilamina (2 ml, 11,1 mmoles) y se mantiene el material en bruto a reflujo durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía
10 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:2), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 70,6%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H21Cl2FN2O2 +H
15 [(M+H)+] = 483,1037; hallado = 483,1042. Ejemplo 56d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
20 PM = 483,37 C26H21Cl2FN2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 25 (50 mg) obtenida en el ejemplo 56c, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5
fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 20 mg, 40%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-pipe
5 ridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco
(rendimiento = 20 mg, 40%). Ejemplo 57a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro10 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 529,37 C27H20Cl2F2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34a se hace reaccionar la (2’R, 3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(hidroxicarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,19 mmoles) obtenida en el ejemplo 55d con fluoruro de cianurilo (51 mg, 0,38 mmoles) (Alfa) y piridina (45 mg, 0,57 mmoles) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6
20 cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,1 g, 100%).
Ejemplo 57b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe25 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)
aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 623,56 C33H33Cl2FN4O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,18 mmoles) obtenida en el ejemplo 57a con 1-metil
10 piperidin-4-ilamina (0,1 g, 0,88 mmoles), N-metilmorfolina (0,1 g, 0,99 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1 mg, 0,008 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol
15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,041 g, 36,7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C33H33Cl2FN4O3 +H [(M+H)+] = 623,1987; hallado = 623,1989. Ejemplo 57c
20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 623,56 C33H33Cl2FN4O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’
5 [(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (30 mg) obtenida en el ejemplo 57b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H
10 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 10 mg, 17%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
15 blanco (rendimiento = 10 mg, 17%). Ejemplo 58 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[1-tert-butoxicarbo
nil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperi20 dina]-2,6’(1H)-diona racémica
O
PM = 709,65 C37H39Cl2FN4O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,18 mmoles) obtenida en el ejemplo 57a con 4-amino-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,1 g, 0,50 mmoles), Nmetilmorfolina (0,1 g, 0,99 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina
10 (2 mg, 0,017 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,075 g,
15 58,6%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C37H39Cl2FN4O5 + H [(M+H)+] = 709,2355; hallado = 709,2354. Ejemplo 59a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
20 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 609,53 C32H31Cl2FN4O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]-6-cloro-4’-(3
5 clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,07 g, 0,099 mmoles) obtenida en el ejemplo 58 en diclorometano (20 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, después se
10 concentra. Se neutraliza el residuo con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-in
15 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,06 g, 99%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H31Cl2FN4O3 + H [(M+H)+] = 609,1830; hallado = 609,1820. Ejemplo 59b
20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 609,53 C32H31Cl2FN4O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’
5 [(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica (40 mg) obtenida en el ejemplo 59a, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’
10 piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 12 mg, 30%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento
15 = 12 mg, 30%). Ejemplo 60a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’20 piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 676,14 C34H38Cl3FN2O5Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,8 g, 1,33 mmoles) obtenido en el ejemplo 55b con LiH (0,5 g, 62,5 mmoles) y 1-cloro-3-yodo-propano (3,9 g, 19,1 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (20 ml), obteniéndose el (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,43 g, 47,8%). Ejemplo 60b
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 596,53 C32H32Cl2FN3O3
Se calienta a 120 oC durante 1 h la mezcla del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)2,3-dihidro-1’-(3-cloro-propil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,24 g, 0,36 mmoles) obtenido en el ejemplo 60a y morfolina (10 ml). Se concentra la mezcla a sequedad. Al residuo resultante se le añade diclorometano (20 ml) y luego ácido trifluoracético (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada da NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (10 ml). A la solución resultante se le añade N,N’-diisopropiletilamina (2 ml, 11,0 mmoles) y se calienta el material en bruto a 100 oC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 1:9), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,08 g, 37,9%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O3 +H [(M+H)+] = 596,1878; hallado = 596,1877.
Ejemplo 60c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 596,53 C32H32Cl2FN3O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’
5 (3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (100 mg) obtenida en el ejemplo 60b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
10 diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 34 mg, 34%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 35 mg, 35%).
15 Ejemplo 61a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-isopropil-4metil-1-pentenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 267,49 C15H29NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-isopropil-5-metil-2-hexenal (1,54 g, 10 mmo
les) (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-clorobenzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles),
5 trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1-isopropil-4-metil-1-pentenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 61b
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-4-metil-pent-1-enil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 485,46 C27H30Cl2N2O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(1-isopropil-4metil-1-pentenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1
20 g, 8,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 61a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1isopropil-4-metil-pent-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate
25 (0,18 g, 48,7%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H30Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 485,1757; hallado = 485,1755.
Ejemplo 62a
Obtención del compuesto intermedio 1,2-difluor-4-iso5 propoxi-benceno
PM = 172,18 C9H10F2O A una solución de 3,4-difluor-fenol (5 g, 38,4 mmoles) en acetona (50 ml) se le añade carbonato potásico (54 g, 38,4
10 mmoles) e 2-yodo-propano. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h. Se enfría el material en bruto y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:9), obteniéndose el 1,2-difluor-4-isopro
15 poxi-benceno en forma de aceite incoloro (rendimiento = 6,12
g, 92,3%). Ejemplo 62b Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6-iso
propoxi-benzaldehído
PM = 200,19 C10H10F2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1,2-difluor-4-isopropoxi-benceno (5,77
g, 33,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 62a con diisopropilamina de litio (20,5 ml, 1,8 M en THF, 36,9 mmoles), N,Ndimetil-formamida (3,11 ml, 40,2 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (8,0 g, 134 mmoles) en tetra
5 hidrofurano, obteniéndose el 2,3-difluor-6-isopropoxi-benzaldehído en forma de cristales blancos (rendimiento = 6,02 g, 89,9%).
Ejemplo 62c Obtención del compuesto intermedio 1-(2,3-difluor-610 isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 313,42 C15H21F2NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-difluor-6-isopropoxi-benzaldehído (2,0 g,
15 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 62b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro
20 de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 62d
25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5
10 g, 7,98 mmoles) obtenido en el ejemplo 62c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3difluor-6-isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,41 g,
15 75,9%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] = 531,1049; hallado = 531,1049. Ejemplo 62e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
20 nil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi
5 fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona obtenida en el ejemplo 62d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco y la (2’S, 3S, 4’R)-6
10 cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco.
Ejemplo 63 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-pirrolidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 580,54 C32H32Cl2FN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b
20 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 60a (91 mg, 0,134 mmoles) con pirrolidona (2 ml), ácido trifluoracético (10 ml) y después N,N’-diisopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil
5 fenil)-1’-(3-pirrolidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (21 mg, 26,9%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] = 580,1929; hallado = 580,1926. 10 Ejemplo 64a Obtención del compuesto intermedio 1-(3-metoxicarboxil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 277,40 C14H19NO3Si
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-formil-benzoato de metilo (1,5 g, 10 mmoles) (Acros) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles),
20 cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(3-metoxicarboxil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 64b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxicarbonil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 495,37 C26H20Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido 10 en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 8,65 mmoles) obtenido en el ejemplo 64a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxicar15 bonil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,28 g, 56%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl2N2O4 + H [(M+H)+] = 495,0873; hallado = 495,0872. Ejemplo 65 20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 637,59 C34H35Cl2FN4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 60a (88 mg, 0,134 mmoles) con pirrolidona (0,4 g, 3,1 mmoles), ácido trifluoracético (10 ml) y después N,N’-diisopropiletilamina (2 ml),
10 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1il)-propil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (33 mg, 38,8%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H35Cl2FN4O3 + H
15 [(M+H)+] = 637,2143; hallado = 637,2139. Ejemplo 66a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-etil-prope
nil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 211,38 C11H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-etil-but-2-enal (1,54 g, 10 mmoles) (TCI-US) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g,
5 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 66b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-etil
20 propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,93 mmoles) obtenido en el ejemplo 66a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
25 en forma de sólido blanco (0,24 g, 54,5%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1129.
Ejemplo 66c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona obtenida en el ejemplo 66b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
15 blanco y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco. Ejemplo 67a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
20 nil)-1’-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 644,60 C32H32Cl2FN3O4S De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 60a (0,21 mg, 0,31 mmoles) con1,1-dióxido de tiomorfolina (0,47 g, 3,48 mmoles), ácido trifluoracético (10 ml) y después N,N’-di
10 isopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (72 mg, 36,2%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C32H32Cl2FN3O4S + H
[(M+H)+] = 644,1548; hallado = 644,1542. Ejemplo 67b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-1’-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor20 2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 644,60 C32H32Cl2FN3O4S Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin
5 4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 67a, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-pipe
10 ridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco.
15 Ejemplo 68a Obtención del compuesto intermedio 1-(2,5-dimetil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 247,42 C14H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
se utiliza el 2,5-dimetil-benzaldehído (1,34 g, 10 mmoles)
(Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina
5 (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,5-dimetil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 68b
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,5-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,3 g, 9,31
20 mmoles) obtenido en el ejemplo 68a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H22Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 465,1131; hallado = 465,1128.
Ejemplo 68c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 465,38 C26H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica obtenida en el ejemplo 68b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en
15 forma de sólido blanco y la ((2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco.
Ejemplo 69a Obtención del compuesto intermedio 1-(2,5-dimetil-2H20 pirazol-3-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 237,38 C11H19N3OSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbaldehído (1,24 g, 10 mmoles) (ASDI-INTER) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexame
5 tildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma ama
10 rilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purifi
cación. Ejemplo 69b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)espiro[3H-indol-3,3’15 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 455,35 C23H20Cl2N4O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,5-dimetil-2Hpirazol-3-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 69a en tolueno y después ácido trifluoracético (15 ml) en diclorometano, obteniéndose
25 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil2H-pirazol-3-il)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,14 g, 30,4%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N4O2 + H
5 [(M+H)+] = 455,1036; hallado = 455,1035. Ejemplo 70a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metil-prope
nil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 PM = 197,36 C10H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metil-but-2-enal (0,84 g, 10 mmoles) (EASTMAN) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
15 (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(1-metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin
20 más purificación. Ejemplo 70b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,35 g, 0,89 mmoles) con 1-(1-metilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,93 mmoles) obtenido en el ejemplo 70a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la
10 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,19 g, 51,4%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 415,0975; hallado = 415,0975. 15 Ejemplo 71a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metil-but-1enil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 211,38 C11H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
se utiliza el 2-metil-pent-2-enal (2,0 g, 20 mmoles)
(Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-ben
zaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 26 mmoles) y cloruro de acetilo (2,0 g, 26 mmoles),
5 obteniéndose el 1-(1-metil-but-1-enil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 71b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe10 nil)-2’-(1-metil-but-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
15 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-metil-but-1enil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 15,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 71a en tolueno y después ácido
20 trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-but-1enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,24 g, 54,5%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H 25 [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1127.
Ejemplo 72a
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 431,37 C23H24Cl2N2O2 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,70 mmoles) obtenida 10 en el ejemplo 66b en acetato de etilo (30 ml) se le añade óxido de platino (0,35 g, 1,54 mmoles). Se agita vigorosamente la suspensión resultante en atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 6 h. Se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado. Se puri15 fica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,11 g, 37,7%). 20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O2 +H [(M+H)+] = 431,1288; hallado = 431,1285. Ejemplo 72b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]25 2,6’(1H)-diona quiral
PM = 431,37 C23H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H
5 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 24 mg, 40%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3
10 clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidi
na]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 24 mg, 40%). Ejemplo 73a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fe15 nil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 661,65 C33H36Cl2F2N2O4Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b 20 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona obte
nida en el ejemplo 55a (3,4 g, 8,10 mmoles) con 1-(2,3difluor-6-isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno (16 g, 51,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 62c en tolueno, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro
5 fenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido blanco mate.
Ejemplo 73b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
10 6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 738,18 C36H41Cl3F2N2O4Si
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (1,8 g, 2,72 mmoles) obtenido en el
20 ejemplo 73a con LiH (1,0 g, 125 mmoles) y 1-cloro-3-yodopropano (5,0 g, 24,5 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (40 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxifenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,67 g, 33,5%).
Ejemplo 73c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-ilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 PM = 658,58 C34H35Cl2F2N3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxi
15 etil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 73b (0,3 g, 0,41 mmoles) con morfolina (10 ml), ácido trifluoracético (10 ml) y después N,N’-diisopropiletilamina (1 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro
20 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,15 g, 55,6%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C34H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] = 658,2046; hallado = 658,2038.
Ejemplo 73d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-ilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
5 PM = 658,58 C34H35Cl2F2N3O4 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxifenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pipe10 ridina]-2,6’(1H)-diona racémica (120 mg) obtenida en el ejemplo 73c, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco 15 (rendimiento = 55 mg, 46%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 54 mg, 45%). 20 Ejemplo 74a Obtención del compuesto intermedio 1-(1-etilidenopentil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 239,44 C13H25NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-etilideno-hexanal (1,1 g, 8,68 mmoles)
5 (Aldrich) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (2,7 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 26 mmoles),
10 obteniéndose el 1-(1-etilideno-pentil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 74b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(1-etilideno-pentil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 457,40 C25H26Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
20 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-etilidenopentil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,77 mmoles) obtenido en el ejemplo 74a en tolueno y después ácido trifluoracético (15 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilideno-pentil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5 en forma de sólido blanco mate (0,13 g, 27,7%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H26Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 457,1444; hallado = 457,1443. Ejemplo 75 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-6’-tioxoespiro[3Hindol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica
PM = 547,46 C27H22Cl2F2N2O2S
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,45 g, 0,85 mmoles) obtenida en el ejemplo 62d con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4
20 metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,6 g, 1,8 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-6’-tioxoespiro[3Hindol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (rendimiento = 0,36 g, 78,3%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O2S +H
[(M+H)+] = 547,0820; hallado = 547,0821. Ejemplo 76 Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico
O
F
Cl
H
PM = 617,48 C30H28Cl2F2N4O4
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 40 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-6’-tioxoespiro[3Hindol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica (0,30 g, 0,55 mmoles) obtenida en el ejemplo 75 con carbazato de etilo (0,3 g,
15 2,97 mmoles), acetato mercúrico (0,30 g, 0,95 mmoles) y trietilamina (0,1 g, 0,99 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxila
20 to de etilo racémico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,25 g, 73,5 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H28Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+] = 617,1529; hallado = 617,1523.
Ejemplo 77a
Obtención del compuesto intermedio ciclopent-1-enocarbaldehído
A una solución ácida de peryodato sódico (28,3 g, 0,13 moles) (Aldrich) en agua (250 ml) se le añade una solución de 1,2-ciclohexanodiol (12 g, 0,10 moles) (Acros) en éter de etilo (150 ml). Se agita la mezcla vigorosamente a tempera
10 tura ambiente durante 0,5 h. Después de la adición de una solución acuosa de KOH (20%, 38,4 ml), se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. Se extrae la mezcla con éter de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan. Se elimina el disolvente, obteniéndose el ciclopent-1-enocarbaldehído en
15 forma de aceite amarillo (rendimiento = 7,2 g, 75%) Ejemplo 77b Obtención del compuesto intermedio 1-(ciclopent-1enil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 PM = 209,37 C11H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2 ciclopent-1-enocarbaldehído (1,4 g, 14,6 mmoles) obtenido en el ejemplo 77a como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con
25 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil
litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (2,7 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 26 mmoles), obteniéndose el 1-(ciclopent1-enil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utili
5 za en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 77c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(ciclopent-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
10 PM = 427,33 C23H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido 15 en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(ciclopent-1enil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,0 g, 9,55 mmoles) obtenido en el ejemplo 77b en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(ciclopent-120 enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona en forma racémica de sólido blanco (0,12 g, 27,3%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 427,0975; hallado = 427,0972.
Ejemplo 78a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72 se trata la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(ciclopent-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,23 mmoles) obtenida en el ejemplo 77c con óxido de platino en acetato de etilo en atmósfera de
10 hidrógeno (50 psi), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,031 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H
15 [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1131. Ejemplo 78b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (30 mg) obtenidos en el ejemplo 78a, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (6 mg, 20%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (6 mg, 20%).
Ejemplo 79a
Obtención del compuesto intermedio E-2-isopropil-but2-en-1-ol
PM = 114,19 C7H14O
A una solución del 2-butin-1-ol (14 g, 0,2 moles) (Aldrich) y CuI (32 g, 0,2 moles) (Aldrich) en éter se le añade por goteo a 0 oC una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 300 ml, 0,6 moles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se extrae la mezcla dos veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:8), obteniéndose el E-2-isopropil-but-2-en-1-ol en forma de aceite amarillo pálido (rendimiento = 5,3 g, 23%).
La misma transformación ha sido descrita por Duboudin,
J. G.; Jousseaume, B., en: J. Organometallic Chem. 168(1), 1
11, 1979 y J. Organometallic Chem. 91(1), C1-C3, 1975. Ejemplo 79b Obtención del compuesto intermedio E-2-isopropil-but
2-enal
PM = 112,17 C7H12O
A una solución de cloruro de oxalilo (6,49 g, 51 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78 oC una solución de sulfóxido de dimetilo (7,25 ml, 102 mmoles) en diclorometano (40 ml). Pasados 5 min se añade por goteo una solución del E-2-isopropil-but-2-en-1-ol (5,3 g, 46 mmoles) obtenido en el ejemplo 79a en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78 oC durante 15 min. Se añade trietilamina (22 ml, 0,19 moles) y se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose el E-2-isopropil-but-2-enal en bruto en forma de aceite amarillo (rendimiento = 5,3 g, 98%).
Ejemplo 79c
Obtención del compuesto intermedio 1-(1-isopropil
propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 225,41 C12H23NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
5 se utiliza el E-2-isopropil-but-2-enal obtenido en el ejemplo 79 b (2,2 g, 20 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles),
10 trietilamina (2,72 g, 26 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 26 mmoles), obteniéndose el 1-(1-isopropil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 79d
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,3 mmoles) con 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,7 g, 16,4 mmoles) obtenido en el ejemplo 79c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-pro
5 penil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,28 g, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1284 Ejemplo 79e
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2
15 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (40 mg) obtenidos en el ejemplo 79d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)
20 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 30%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (12 mg, 30%).
Ejemplo 80a
Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
5 PM = 197,36 C10H19NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza la etilacroleína (2,1 g, 22 mmoles) (TCI-US) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20
10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,9 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27 mmoles), obteniéndose el 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más puri
15 ficación. Ejemplo 80b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,42 g, 1,1 mmoles) con 1-(1-metilenopropil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 16,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido
5 trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,31 g, 67%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20Cl2N2O2 + H
10 [(M+H)+] = 415,0975; hallado = 415,0975 Ejemplo 80c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiralimagen31
15 PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (150 mg) 20 obtenidos en el ejemplo 80b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (63 mg, 42%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno
propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (60 mg, 40%). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 0,68 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,72-1,85 (m, 1 H), 2,56 (dd, J =
5 6,0, 18,3 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 12,3, 18,3 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 6,0, 12,3 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,04-7,13 (m, 2 H), 7,18(br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 10,45 (s,
10 1 H) ppm. Ejemplo 81a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trime15 tilsilano racémicoimagen121
PM = 559,61 C29H36Cl2N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1
20 (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,4 g, 12,8 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a con 1-(1-etilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (20 g, 95 mmoles) obtenido en el ejemplo 66a en tolueno (200 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de goma blanca (rendimiento = 6,1 g, 85%).
Ejemplo 81b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémicoimagen122
10 PM = 673,76 C35H46Cl2N2O5Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 55c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol15 3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,6 g, 2,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a con bromo-acetato de tert-butilo y carbonato de cesio en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihi20 dro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,7 g, 37%).
Ejemplo 81c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Climagen123
5 H
PM = 487,39 C25H24Cl2N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 55d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)
10 2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,6 g, 0,89 mmoles) obtenido en el ejemplo 81b para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-es
piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona 15 forma de sólido blanco (0,35 g, 80 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el [(M+H)+] = 487,1186,; hallado = 487,1186. Ejemplo 82a
racémica en
C25H24Cl2N2O4 +H
Obtención del compuesto intermedio, la (2’R, 3R, 4’S)
20 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen124
PM = 489,38 C25H23Cl2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34a se hace reaccionar la (2’R, 3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1-hidroxicarbonil-metilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,16 g, 0,33 mmoles) obtenida en el ejemplo 81c con fluoruro de cianurilo (0,044 ml, 1,64 mmoles) (Alfa) y piridina (0,13 g, 1,64 mmoles) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6
10 cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbo-nilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,12 g, 75%). Ejemplo 82b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémicaimagen125
PM = 558,51 C29H33Cl2N3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b
se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbonilmetil-espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,24 mmoles) obtenida en el ejemplo 82a con 2-amino-2-metil-propan-1-ol (73 mg, 0,82 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 1,98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,016 mmoles) en
5 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 92 mg, 67%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2N3O4 +H [(M+H)+] = 558,1921; hallado = 558,1921. Ejemplo 82c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)
15 aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiralimagen125
PM = 558,51 C29H33Cl2N3O4 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2hidroxi-1,1-dimetiletil)-aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg) obtenida en el ejemplo 82b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’
25 [(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 21 mg, 42%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-pi
5 peridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco
(rendimiento = 19 mg, 38%). Ejemplo 83a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil10 propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémicoimagen126
PM = 636,14 C32H41Cl3N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c
15 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (2,4 g, 4,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a con LiH (1 g, 125 mmoles) y 1-cloro-3-yodo-propano (8 g, 39 mmoles) en N,N
20 dimetil-formamida (40 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1
metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca
(rendimiento = 0,61 g, 22%).
Ejemplo 83b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen127
PM = 556,54 C30H35Cl2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b
10 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 83a (0,3 g, 0,47 mmoles) con morfolina (12 ml), ácido trifluoracético (5 ml) y
15 después N,N-diisopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,15 g, 57%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 556,2128; hallado = 556,2123. Ejemplo 83c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen127
PM = 556,54 C30H35Cl2N3O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
5 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (150 mg) obtenidos en el ejemplo 83b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin
10 4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 61 mg, 41%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendi
15 miento = 63 mg, 42%). Ejemplo 84a Obtención del compuesto intermedio 3-metil-2-metilenobutan-1-olimagen120
PM = 100,16 C6H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a
se hace reaccionar el cloruro de isopropil-magnesio (2M en
éter, 300 ml, 0,6 moles) con alcohol propargílico (11,2 g,
0,2 moles, Aldrich) y Cul (32g, 0,2moles), obteniéndose el 3metil-2-metileno-butan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 2,4 g, 12%)
Ejemplo 84b
Obtención del compuesto intermedio 3-metil-2-metilenobutiraldehídoimagen119
PM = 98,15 C6H10O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b se oxida el 3-metil-2-metileno-butan-1-ol (2,4 g, 24 mmoles) obtenido en el ejemplo 84a, obteniéndose el 3-metil-2metileno-butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1,6 g, 68%).
Ejemplo 84c
Obtención del compuesto intermedio 1-(2-metil-1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 211,38 C11H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-metil-2-metileno-butiraldehído obtenido en el ejemplo 84b (1,3 g, 13 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y clo
ruro de acetilo (1,02 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2-metil-1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 84d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pipe
ridina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-(2-metil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1
15 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 84c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,13 g, 28%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1133. Ejemplo 85a Obtención del compuesto intermedio 3,3-dimetil-2-meti
leno-butan-1-olimagen120
PM = 114,19 C7H14O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de tert-butil-magnesio (2 M en
5 éter, 300 ml, 0,6 moles) con alcohol propargílico (11,2 g, 0,2 moles, Aldrich) y Cul (32g, 0,2 moles), obteniéndose el 3,3-dimetil-2-metileno-butan-1-ol en forma de aceite amarillo pálido (rendimiento = 12,3 g, 54%)
Ejemplo 85b 10 Obtención del compuesto intermedio 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehídoimagen119
PM = 112,17 C7H12O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b
15 se oxida el 3,3-dimetil-2-metileno-butan-1-ol (12,3 g, 0,11 moles) obtenido en el ejemplo 85a, obteniéndose el 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 8,3 g, 67%).
Ejemplo 85c 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(2,2-dimetil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 225,41 C12H23NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehído obtenido en el ejemplo 85 b (2,2 g, 20 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con
5 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27 mmoles), obteniéndose el 1-(2,2-dimetil1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno,
10 que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 85d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
15 PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido 20 en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-(2,2-dimetil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,4 g, 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 85c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil
1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,27 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1288 Ejemplo 86 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-il-etil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Climagen128
10 H PM = 599,56 C31H36Cl2N4O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,24 mmoles) obtenida en el ejemplo 83a con 4-(2-aminoetil)morfolina (85 mg, 0,66 mmoles) (Aldrich), N-metilmorfolina (0,1 g, 0,98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,015 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro20 4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-iletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 31 mg, 22%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H36Cl2N4O4 + H
[(M+H)+] = 599,2187; hallado = 599,2185
Ejemplo 87a
Obtención del compuesto intermedio 1-isopropenil-35 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 183,33 C9H17NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza la 2-metacroleína (2 g, 20 mmoles) (Acros) como
10 material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2,0 g, 27 mmoles), obteniéndose
15 el 1-isopropenil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que
se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 87b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)20 diona racémicaimagen31
PM = 401,30 C21H18Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-isopropenil-3
5 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,4 g, 18 mmoles) obtenido en el ejemplo 87a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma
10 de sólido blanco (0,27 g, 61%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 401,0818; hallado = 401,0818 Ejemplo 87c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiralimagen31
PM = 401,30 C21H18Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg) obtenidos en el ejemplo 87b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de
25 sólido blanco (28 mg, 35%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (26 mg, 33%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 1,24 (s, 3 H), 2,55 (dd, J = 6,0, 18,0 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J = 13,2, 18,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 6,60-6,63 (m, 2 H), 6,74 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,04-7,12 (m, 2 H), 7,17 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 88a
Obtención del compuesto intermedio 2-metileno-pentan1-olimagen120
PM = 100,16 C6H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de propilmagnesio (2 M en éter, 375 ml, 0,75 moles) con alcohol propargílico (14 g, 0,25 moles) y Cul (40g, 0,25moles), obteniéndose el 2-metilenopentan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 16,9 g, 67%)
Ejemplo 88b
Obtención del compuesto intermedio 2-metileno-pentanalimagen119
PM = 98,15 C6H10O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b se oxida el 2-metileno-pentan-1-ol (16,5 g, 0,165 moles)
obtenido en el ejemplo 88a, obteniéndose el 2-metileno-penta
nal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 6,7 g, 41%) Ejemplo 88c Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metileno-bu
5 til)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 211,38 C11H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metileno-pentanal obtenido en el ejemplo 88b
10 (2,1 g, 21 mmoles) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27
15 mmoles), obteniéndose el 1-(1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 88d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe20 nil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,45 g, xx mmoles) con 1-(1-metileno-bu
5 til)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (0,45 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 88c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 en forma de sólido blanco mate (0,34 g, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1131 Ejemplo 88e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiralimagen31
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg) obtenidos en el ejemplo 88d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
25 quiral en forma de sólido blanco (32 mg, 36%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (30 mg, 33%).
Ejemplo 89a
Obtención del compuesto intermedio 4-metil-2-metilenopentan-1-olimagen120
PM = 114,19 C7H14O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de isobutil-magnesio (2 M en éter, 375 ml, 0,75 moles) con alcohol propargílico (14 g, 0,25 moles) y Cul (40g, 0,25moles), obteniéndose el 4-metil2-metileno-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 27 g, 95%)
Ejemplo 89b
Obtención del compuesto intermedio 4-metil-2-metilenopentanalimagen119
PM = 112,17 C7H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b oxida el 4-metil-2-metileno-pentan-1-ol obtenido en el ejemplo 89a, obteniéndose el 4-metil-2-metileno-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 21 g, 77%)
Ejemplo 89c
Obtención del compuesto intermedio 1-(3-metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 225,41 C12H23NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 4-metil-2-metileno-pentanal obtenido en el
5 ejemplo 89b (11 g, 100 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (16 g, 100 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 40 ml, 100 mmoles), cloruro de trimetilsililo (11 g, 100 mmoles), trietilamina (13,6 g, 14 mmoles) y clo
10 ruro de acetilo (10,2 g, 14 mmoles), obteniéndose el 1-(3metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 89d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
20 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (2 g, 5 mmoles) con 1-(3-metil-1-metilenobutil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 g, 93 mmoles) obtenido en el ejemplo 89c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
5 racémica en forma de sólido blanco (1,3 g, 59%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1285 Ejemplo 89e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen31
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
15 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg) obtenidos en el ejemplo 89d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
20 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (130 mg, 43%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (130 mg, 43%). Ejemplo 90
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-butil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’piperidin]-2(1H)-ona racémicaimagen129
5 PM = 459,44 C24H24Cl2N2OS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (1,4 g, 3,1 mmoles) obtenida en el
10 ejemplo 89d con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetano (1,7 g, 4,25 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1metileno-butil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]2(1H)-ona racémica en forma de sólido blanco mate (rendi
15 miento = 1,2 g, 84%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2OS +H [(M+H)+] = 459,1059; hallado = 459,1055. Ejemplo 91a Obtención del compuesto intermedio 4-etoxi-1,2
20 difluor-bencenoimagen107
PM = 158,15 C8H8F2O
A una solución de 3,4-difluor-fenol (10 g, 77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añade carbonato potásico (20 g, 145 mmoles) e yodoetano (50 g, 320 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
5 durante 48 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 4-etoxi1,2-difluor-benceno en forma de aceite incoloro (rendimiento
10 = 11 g, 90%). Ejemplo 91b Obtención del compuesto intermedio 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehídoimagen108
15 PM = 186,16 C9H8F2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 4-etoxi-1,2-difluor-benceno (10 g, 63 mmoles) obtenido en el ejemplo 91a con diisopropilamina de litio (39 ml, 1,8 M en THF, 70 mmoles), N,N-dimetilformamida
20 (5,88 ml, 76 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (15,2 g, 253 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 8,9 g, 76%).
Ejemplo 91c 25 Obtención del compuesto intermedio 1-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen81
PM = 299,40 C14H19F2NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehído (1,9 g, 11
5 mmoles) obtenido en el ejemplo 91b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro
10 de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(4-etoxi1,2-difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 91d
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen82
PM = 517,36 C26H20Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido
en el ejemplo 24a (0,6 g, 1,5 mmoles) con 1-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,3 g, 7,6 mmoles) obtenido en el ejemplo 91c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose
5 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,39 g, 50%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] = 517,0892; hallado = 517,0889. 10 Ejemplo 91e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen82
15 PM = 517,36 C26H20Cl2F2N2O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (98 mg) obtenidos en el ejemplo 91d, realizada por SFC quiral, se
20 obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (36 mg, 36%) y (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
25 quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%).
Ejemplo 92a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-cloro-5-(6cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-benzoato de me-tiloimagen130
5 PM = 348,19 C17H11Cl2NO3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (3,2 g, 18 mmoles) con 3-cloro-5-formil-benzoato de metilo (3,92 g, 18 mmoles) y 10 pirrolidina (1,3 g, 18 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla del E-y el Z-3-cloro-5-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-benzoato de metilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 6,1 g, 97%). Se obtiene el 3-cloro-5-formil-benzoato de metilo 15 empleando el 5-cloroisoftalato de dimetilo (Matrix) como material de partida, con arreglo al procedimiento descrito por Mitchelotti y col. en US-5254584 Ejemplo 92b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(320 cloro-5-metoxicarbonil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol1-carboxilato de tert-butiloimagen131
PM = 448,31 C22H19Cl2NO5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a se hace reaccionar el E/Z-3-cloro-5-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihi
5 dro-indol-3-ilidenometil)-benzoato de metilo (3 g, 8,6 mmoles) con dicarbonato de di-tert-butilo (1,9 g, 8,6 mmoles) (Aldrich), trietilamina (0,87 g, 8,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-5-metoxicarbonil-bencilideno)-2
10 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma
de sólido amarillo (rendimiento = 3,7 g, 96%). Ejemplo 92c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5
metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen87
PM = 473,36 C24H22Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-520 metoxicarbonil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 92b (2,4 g,
5,3 mmoles) con 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno (13 g, 66 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3
5 cloro-5-metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (1,6 g, 64%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H22Cl2N2O4 + H [(M+H)+] = 473,1030; hallado = 473,1031. 10 Ejemplo 93
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen132
15 PM = 459,33 C23H20Cl2N2O4 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (1,6 g, 33 mmoles) obtenida en el ejemplo 92c en una mezcla de tetrahidrofurano
20 (60 ml) y metanol (30 ml) se le añade una solución de hidróxido sódico (1N, 30 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h se concentra el material en bruto. Se neutraliza el residuo hasta pH ~4 con una solución diluida de ácido clorhídrico, después se
25 extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,5 g,
5 99%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N2O4+ H
[(M+H)+] = 459,0873; hallado = 459,0873. Ejemplo 94a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5
10 fluorcarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen133
PM = 461,32 C23H19Cl2FN2O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3
15 cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,43 mmoles) obtenida en el ejemplo 93 en diclorometano (20 ml) se le añaden a 0 oC el fluoruro de cianurilo (48 mg, 0,35 mmoles) (Alfa) y piridina (37 mg, 0,48 mmoles). Después de
20 agitar la mezcla a 0 oC durante 2 h, se reparte la mezcla entre H2O y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorcarbonil-fenil)
25 2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento = 0,2 g, 100%).
Ejemplo 94b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5
(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-meti
leno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
racémicaimagen134
10 PM = 605,55 C28H30Cl2N4O5S De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5fluorcarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,16 g, 36 mmoles)
15 obtenida en el ejemplo 94a con N-metilsulfonilpiperazina (59 mg, 36 mmoles), N-metilmorfolina (0,1 g, 0,99 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (1 mg, 0,008 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-metile
20 no-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,2 g, 92%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H30Cl2N4O5S + H [(M+H)+] = 619,1543; hallado = 619,1544. 25 Ejemplo 95a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen59
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2
5 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56a, 56b, 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1 g, 1,8 mmoles) obtenido en el ejemplo
10 81a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,50 g, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 +H
15 [(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1288. Ejemplo 95b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Climagen60
20 H PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metil
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (85 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma
5 de sólido blanco (rendimiento = 33 mg, 39%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 26 mg, 31%).
Ejemplo 96a
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémicaimagen31
PM = 403,31 C21H20Cl2N2O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hidrogena la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (0,1 g, 0,25 mmoles) obtenida en el ejemplo 87b, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
20 nil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 61 mg, 60%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H20Cl2N2O2+H [(M+H)+] = 403,0975; hallado = 403,0976.
Ejemplo 96b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiralimagen31
5
PM = 403,31 C21H20Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg), realizada
10 por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 15 mg, 30%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
15 quiral (rendimiento = 14 mg, 28%). Ejemplo 97a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil
20 trimetilsilano racémicoimagen121
PM = 545,59 C28H34Cl2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (3 g, 7,1 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a con 1-(1-metileno-pro
5 pil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (19 g, 96 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno (200 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metilenopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma
10 blanca (rendimiento = 3,5 g, 90%). Ejemplo 97b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Climagen60
15 H PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56a, 56b, 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihi20 dro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,6 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 97a para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco 25 (rendimiento = 0,16 g, 35%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 +H
[(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1131.
Ejemplo 97c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen59
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (160 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en
15 forma de sólido blanco (rendimiento = 80 mg, 50%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 80 mg, 50%). Ejemplo 98
20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémicaimagen135
PM = 417,34 C22H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hidrogena la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’
5 (1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona (0,38 g, 0,91 mmoles) obtenida en el ejemplo 80b, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,25 g,
10 66%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2N2O2+H
[(M+H)+] = 417,1131; hallado = 417,1134 Ejemplo 99a Obtención del compuesto intermedio 2-(tert-butil-dime
15 til-silaniloximetil)-prop-2-en-1-olimagen136
PM = 202,37 C10H22O2Si A una solución de 2-metileno-propano-1,3-diol (5,3 g, 60,15 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (100 ml) se le
20 añade hidruro sódico (3,61 g, 90,3 mmoles). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 min se le añade tert-butildimetilclorosilano (10,89 g, 72,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-prop2-en-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 12,0 g,
5 99 %). Ejemplo 99b Obtención del compuesto intermedio 2-(tert-butil-dime
til-silaniloximetil)-propenalimagen137
10 PM = 200,36 C10H20O2Si Se disuelve el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)prop-2-en-1-ol (6 g, 29,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 99a en diclorometano (296 ml), que contiene no solo tamices moleculares (4 A) (Aldrich) sino también óxido de N-metil
15 morfolina (5,2 g, 44,47 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 1 h se añade el per-rutenato de tetra-n-butil-amonio (0,47 g, 1,48 mmoles) (Aldrich) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añade otra porción de per-rutenato de tetra-n-butil-amonio (0,23 g,
20 0,74 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución de Na2S2O3, salmuera y una solución saturada de sulfato de cobre (II), después se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se puri
25 fica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-(tertbutil-dimetil-silaniloximetil)-propenal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,3 g, 22 %).
Ejemplo 99c
Obtención del compuesto intermedio 1-[1-(tert-butildimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadienoimagen138
5 PM = 313,59 C15H31NO2Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-propenal (1,05 g, 5,25 mmoles) obtenido en el ejemplo 99b como mate10 rial de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,09 ml, 5,25 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,1 ml, 5,25 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,67 ml, 5,25 mmoles), trietilamina (0,95 ml, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,48 ml, 6,8 mmoles), 15 obteniéndose el 1-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 99d 20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetil-vinil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen139
PM = 417,34 C21H18Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,2 g, 0,51 mmoles) con 1-[1-(tert-butildimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno obtenido en el ejemplo 99c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose
10 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetil-vinil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O3 + H [(M+H)+] = 417,0767; hallado = 417,0767. 15 Ejemplo 100a Obtención del compuesto intermedio 2-metoximetil-propenal
imagen7
O
H
O
PM = 100,12 C5H8O2
20 Se calienta a la temperatura de reflujo durante una noche una mezcla agitada de acroleína (22,4 g, 0,4 moles) (Aldrich), metanol (62 g, 1,82 moles), trietanolamina (1,5 g, 0,01 moles) y ácido fosfórico del 85% (1,14 g, 0,0098 moles) en agua, después se enfría a temperatura ambiente y se
filtra. Se diluye el líquido filtrado con agua y se trata con una solución de formaldehído al 37% (32,4 g, 0,4 moles) (Aldrich), ácido sulfúrico concentrado (2,32 g, 0,02 moles) y dibutilamina (5,4 g, 0,04 moles) (Aldrich). Se calienta la 5 mezcla en bruto a la temperatura de reflujo durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (hexanos), obteniéndose el 2-meto10 ximetil-propenal en forma de aceite incoloro (rendimiento =
2,8 g, 7,0 %).
Ejemplo 100b
Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metoximetil
vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen50
15 PM = 213,75 C10H19NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metoximetil-propenal (1,35 ml, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 100a como material de partida en lugar 20 del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 125 (1-metoximetil-vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso si
guiente sin más purificación.
Ejemplo 100c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-metoximetil-vinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen140
PM = 431,32 C22H20Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-metoximetilvinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 158b en tolueno y después ácido trifluoracético (20
15 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metoximetil-vinil)espiro[3H-indol
3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en
blanco (rendimiento = 0,12 g, 27,2%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el 20 [(M+H)+] = 431,0924; hallado = 431,0928.
Ejemplo 101a
Obtención del compuesto intermedio
metoxi-etoxi)-benceno
forma de sólido
C22H20Cl2N2O3 + H
1,2-difluor-4-(2imagen141
PM = 188,18 C9H10F2O2 A una solución de 3,4-difluor-fenol (10 g, 76,9 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le
5 añade hidruro sódico (4,6 g, 115 mmoles) y 1-bromo-2-metoxietano (12,8 g, 92,2 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, después se calienta a 80 oC durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se
10 extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:10), obteniéndose el 1,2-difluor-4-(2metoxi-etoxi)-benceno en forma de aceite incoloro (rendimien
15 to = 6,3 g, 44 %). Ejemplo 101b Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6-(2metoxi-etoxi)-benzaldehídoimagen142
PM = 216,19 C10H10F2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1,2-difluor-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno
(6,3 g, 33,4 mmoles) obtenido en el ejemplo 101a con diisopropil-amina de litio (20,1 ml, 2,0 M en THF, 40,1 mmoles), N,N-dimetil-formamida (3,11 ml, 40,1 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (8,1 g, 134 mmoles)
5 y agua (41,2 ml) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 2,3difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 5,8 g, 80,6%).
Ejemplo 101c Obtención del compuesto intermedio 1-[2,3-difluor-610 (2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen143
PM = 329,42 C15H21F2NO3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
15 se hace reaccionar el 2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído (2,23 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 101b con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 g, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 g, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13
20 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 101d 25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen144
PM = 547,39 C27H22Cl2F2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
5 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 101c en tolueno y después ácido
10 trifluoracético (8 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,12 g, 21,4%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O4 + H
[(M+H)+] = 547,0998; hallado = 547,0997. Ejemplo 101e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-in20 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen144
PM = 483,37 C26H21Cl2FN2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxietoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg) obtenidos en el ejemplo 101d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 35 mg, 43,7%) y la (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 33 mg, 41,2%).
Ejemplo 102a
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2enoato de etiloimagen145
PM = 142,20 C8H14O2
Se añade por goteo a 0ºC el fosfonopropionato de trietilo (23,8 g, 0,1 moles) (Aldrich) a una solución agitada de hidruro sódico (2,64 g, 0,11 moles) en dimetoxietano (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min se añade acetona (5,8 g, 0,1 moles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla de dos fases, se diluye con agua y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (hexano), obteniéndose 2,3-dimetil-but-2-enoato de etilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 9,6 g,
67,7%).
Ejemplo 102b
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2en-1-olimagen7
O
PM = 100,16 C6H12O
Se añade por goteo una solución de 2,3-dimetil-but-2enoato de etilo (9,6 g, 67,7 mmoles) en éter (100 ml) a una solución agitada de LAH (1M en éter, 67 ml, 67,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se filtran. Se elimina el disolvente, obteniéndose el 2,3-dimetil-but-2-en1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 4,4 g, 66 %).
Ejemplo 102c
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2enalimagen146
PM = 98,15 C6H10O
A una solución de cloruro de oxalilo (6,13 g, 48,3 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78 oC una solución de sulfóxido de dimetilo (6,85 ml, 96,6 mmoles) en diclorometano. Pasados 5 min se añade por
goteo una solución de 2,3-dimetil-but-2-en-1-ol (4,4 g, 43,9
mmoles) obtenido en el ejemplo 160b en diclorometano (10 ml).
Se agita la mezcla reaccionante a -78 oC durante 15 min. Se
añade trietil-amina (22 ml, 0,19 moles), se calienta lenta
mente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
5 agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua.
Se separan las fases orgánicas, se reúnen, se lavan con HCl
del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan
con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 2,3
dimetil-but-2-enal en forma de líquido amarillo (rendimiento 10 = 4,0 g, 93 %).
Ejemplo 102d
Obtención del compuesto intermedio 1-(1,2-dimetil-pro
penil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
15 PM = 211,38 C11H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-dimetil-but-2-enal (1,03 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 102c como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
20 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1,2-dimetil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguien
te sin más purificación.
Ejemplo 102e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1,2-dimetilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 102d en tolueno y después ácido trifluoracético
15 (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H
20 [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1132. Ejemplo 103 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémicaimagen140
PM = 417,30 C21H18Cl2N2O3 A través de una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’
5 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg, 0,72 mmoles) obtenida en el ejemplo 80b en metanol y diclorometano (1:1, 50 ml) se pasa a -78 °C una corriente de ozono hasta que el color de la solución se vuelve azul. Se desgasifica la mezcla reaccionante con nitrógeno, después se le añade disulfuro de
10 metilo (5 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-pi
15 peridina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 160 mg, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O3+H [(M+H)+] = 417,0767; hallado = 417,0770. Ejemplo 104a 20 Obtención del compuesto intermedio 1,2-difluor-4-propoxi-bencenoimagen107
PM = 172,18 C9H10F2O
A una solución de 3,4-difluor-fenol (20 g, 154 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se le añade carbonato potásico (30 g, 217 mmoles) e yodopropano (50 g, 293 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo du
5 rante 48 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 1,2-difluor-4-propoxi-benceno en forma de aceite incoloro (rendi
10 miento = 17 g, 100%). Ejemplo 104b Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehídoimagen108
15 PM = 200,19 C10H10F2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1,2-difluor-4-propoxi-benceno (17 g, 98,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 104a con diisopropilamina de litio (59,2 ml, 2,0 M en THF, 0,118 mmoles), N,N
20 dimetil-formamida (9,17 ml, 0,118 moles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (23,7 g, 0,395 moles) y agua (41,2 ml) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 8,2 g, 42%).
25 Ejemplo 104c Obtención del compuesto intermedio 1-(2,3-difluor-6
propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen81
PM = 313,42 C15H21F2NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
5 se utiliza el 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehído (2,1 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 104b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 g, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trime
10 tilsililo (1,33 g, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
15 Ejemplo 104d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen82
PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 104c en tolueno y después ácido trifluor
5 acético (8 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de aceite amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O3 + H
10 [(M+H)+] = 531,1049; hallado = 531,1049. Ejemplo 104e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen82
15 PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 20 (0,67 g) obtenida en el ejemplo 104d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 135 mg, 20,1%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’25 (3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
blanco (rendimiento = 150 mg, 22,3%).
Ejemplo 105a
Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopropil-prop2-en-1-olimagen120
PM = 98,15 C6H10O
A una solución de alcohol propargílico (4,2 g, 74,9 mmoles) (Aldrich) y CuI (14,28 g, 74,9 mmoles) (Aldrich) en éter se le añade por goteo a 0 oC una solución del cloruro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 0,45 l, 0,225 moles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:8), obteniéndose el 2-ciclopropil-prop-2-en-1-ol en forma de aceite amarillo (rendimiento = 5,9 g, 80,9 %).
Ejemplo 105b
Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopropil-propenalimagen146
PM = 96,13 C6H8O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102c se hace reaccionar el 2-ciclopropil-prop-2-en-1-ol (5,95 g, 60,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 105a con cloruro de oxalilo (8,48 g, 60,7 mmoles), sulfóxido de dimetilo (9,47 ml, 133,5 mmoles) y trietilamina (30,4 ml, 218 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el 2-ciclopropil-propenal en forma
5 de aceite amarillo (rendimiento = 4,8 g, 34,5 %). Ejemplo 105c Obtención del compuesto intermedio 1-(1-ciclopropil
vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
10 PM = 209,37 C11H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-ciclopropil-propenal (1,0 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 105b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
15 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1-ciclopropil-vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 105d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropil-vinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidi
25 na]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 427,33 C23H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,35 g, 0,90 mmoles) con 1-(1-ciclopropilvinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 105c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro
10 4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropil-vinil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 427,0975; hallado = 427,0973. 15 Ejemplo 106
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen64
PM = 473,36 C24H22Cl2N2O4
De manera similar a los métodos descritos en los
ejemplos 81b, 81c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6
cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro
2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (7 g, 12,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 97a para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-in
5 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (3,6 g, 59%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H22Cl2N2O4 +H [(M+H)+] = 473,1030; hallado = 473,1032. Ejemplo 107a
10 Obtención del compuesto intermedio, la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen124
15 PM = 475,35 C24H21Cl2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 82a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H20 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (1,2 g, 2,5 mmoles) obtenida en el ejemplo 166 para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (rendimiento = 1,1 g, 92%). 25 Ejemplo 107b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémicaimagen147
5 PM = 633,60 C30H34Cl2N4O5S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,21
10 mmoles) obtenida en el ejemplo 107a con la sal del ácido trifluoracético de la 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (0,2 g, 0,34 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 2 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (1 mg) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno
15 propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 58 mg, 44%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H34Cl2N4O5S +H [(M+H)+] = 633,1700; hallado = 633,1701. 20 Ejemplo 108a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen148
PM = 472,38 C24H23Cl2N3O3 Se agita a temperatura ambiente durante 18 h la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’
5 (1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (0,1 g, 0,21mmoles) obtenida en el ejemplo 107a en una solución metanólica de amoníaco (7N, 10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 10:1), obteniéndose la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’[aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 41 mg, 40%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H23Cl2N3O3 +Na
15 [(M+Na)+] = 494,1008; hallado = 494,1008. Ejemplo 108b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl
20 PM = 472,38 C24H23Cl2N3O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’imagen149
[aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (32 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 9 mg, 28%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 9 mg, 28%).
Ejemplo 109a
Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but2-enoato de etiloimagen145
PM = 156,23 C9H16O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102a se hace reaccionar el 2-fosfonobutirato de trietilo (25,2 g, 0,1 moles) con NaH (2,64 g, 0,11 moles) y después acetona (5,8 g, 0,1 moles) en dimetoxietano, obteniéndose el 2-etil-3-metil-but-2-enoato de etilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 11,4 g, 73%).
Ejemplo 109b
Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but2-en-1-olimagen7
HO
PM = 114,19 C7H14O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102b se hacer reaccionar el 2-etil-3-metil-but-2-enoato de etilo (11,4 g, 73 mmoles) obtenido en el ejemplo 109a con LAH (1M en éter, 73 ml, 73 mmoles) en éter de dietilo, obtenién
5 dose el 2-etil-3-metil-but-2-en-1-ol en forma de aceite inco
loro (rendimiento = 7,62 g, 91,5%). Ejemplo 109c Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but
2-enalimagen150
10 PM = 112,17 C7H12O De manera similar al método descrito en el ejemplo 102c se hace reaccionar el 2-etil-3-metil-but-2-en-1-ol (7,62 g, 66,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 109b con cloruro de 15 oxalilo (9,3 g, 73,5 mmoles), sulfóxido de dimetilo (10,44 ml, 146,9 mmoles) y trietilamina (33,4 ml, 240 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el 2-etil-3-metil-but-2-enal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 7,5 g, 99 %). Ejemplo 109d 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(1-etil-2-metilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadienoimagen46
PM = 225,41 C12H23NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-etil-3-metil-but-2-enal (1,18 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 109c como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
5 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1-etil-2-metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-buta
10 dieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso
siguiente sin más purificación. Ejemplo 109e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’15 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen31
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,35 g, 0,89 mmoles) con el 1-(1-etil-2metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 109d en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R,
25 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en
forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1287.
Ejemplo 110a
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H
indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen151
10 PM = 533,36 C26H20Cl2F2N2O4 A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,22 mmoles) obtenida en el ejemplo 101d en diclorometano (5
15 ml) se le añade por goteo a -78 oC el tribromuro de boro (1M, 2,19 ml, 2,19 mmoles). Se deja calentar gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye el material en bruto con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua,
20 salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimien
25 to = 46 mg, 39,3 %).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl2F2N2O4 + H
[(M+H)+] = 533,0841; hallado = 533,0842.
Ejemplo 110b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiralimagen151
PM = 533,36 C26H20Cl2F2N2O4
10 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxietoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (70 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6
15 (2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 30 mg, 42,8%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
20 blanco (rendimiento = 20 mg, 28,5%). Ejemplo 111 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-
peridina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen152
PM = 489,31 C24H16Cl2F2N2O4 Durante la obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]es
5 piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en el ejemplo 110a se obtiene como producto secundario la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2F2N2O4 + H
10 [(M+H)+] = 489,0579; hallado = 489,0580. Ejemplo 112 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen139
15 PM = 447,37 C23H24Cl2N2O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (100 mg, 0,24 mmoles) obtenida en el 20 ejemplo 103 en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade a -78 °C una solución de cloruro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (2M, 6 ml, 12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78
°C durante 0,5 h, después se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se
5 seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 10:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 100 mg, 93%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O3+H [(M+H)+] = 447,1237; hallado = 447,1237. Ejemplo 113a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3
15 dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémicoimagen153
PM = 575,61 C29H36Cl2N2O4Si A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro
20 fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,2 g, 2,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a en diclorometano (50 ml) se le añade el ácido m-cloroperoxibenzoico (del 77%, 8,9 g,) y NaHCO3 (2 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, después se vierte sobre una solución acuosa de Na2SO3 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se
5 concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:1), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 1,0 g,
10 82%). Ejemplo 113b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémicaimagen140
15 PM = 445,35 C23H22Cl2N2O3 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56b y 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3-di20 hidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (0,19 g, 0,33 mmoles) obtenido en el ejemplo 113a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco
25 (rendimiento = 0,42 g, 29%).
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza la etilacroleína (2,1 g, 22 mmoles) (TCI-US) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20
10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,9 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27 mmoles), obteniéndose el 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más puri
15 ficación. Ejemplo 80b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,42 g, 1,1 mmoles) con 1-(1-metilenopropil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 16,2 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido
5 trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,31 g, 67%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20Cl2N2O2 + H
10 [(M+H)+] = 415,0975; hallado = 415,0975 Ejemplo 80c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
15 PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (150 mg) 20 obtenidos en el ejemplo 80b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral en forma de sólido blanco (63 mg, 42%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno
propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (60 mg, 40%). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 0,68 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,72-1,85 (m, 1 H), 2,56 (dd, J =
5 6,0, 18,3 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 12,3, 18,3 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 6,0, 12,3 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,04-7,13 (m, 2 H), 7,18(br d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 10,45 (s,
10 1 H) ppm. Ejemplo 81a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trime15 tilsilano racémico
PM = 559,61 C29H36Cl2N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1
20 (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,4 g, 12,8 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a con 1-(1-etilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (20 g, 95 mmoles) obtenido en el ejemplo 66a en tolueno (200 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de goma blanca (rendimiento = 6,1 g, 85%).
Ejemplo 81b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
10 PM = 673,76 C35H46Cl2N2O5Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 55c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol15 3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,6 g, 2,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a con bromo-acetato de tert-butilo y carbonato de cesio en N,N-dimetilformamida, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihi20 dro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,7 g, 37%).
Ejemplo 81c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
5 H
PM = 487,39 C25H24Cl2N2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 55d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)
10 2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,6 g, 0,89 mmoles) obtenido en el ejemplo 81b para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-es
piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona 15 forma de sólido blanco (0,35 g, 80 %). EM-HR (ES+) m/z calculado para el [(M+H)+] = 487,1186,; hallado = 487,1186. Ejemplo 82a
racémica en
C25H24Cl2N2O4 +H
Obtención del compuesto intermedio, la (2’R, 3R, 4’S)
20 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 489,38 C25H23Cl2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34a se hace reaccionar la (2’R, 3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1-hidroxicarbonil-metilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,16 g, 0,33 mmoles) obtenida en el ejemplo 81c con fluoruro de cianurilo (0,044 ml, 1,64 mmoles) (Alfa) y piridina (0,13 g, 1,64 mmoles) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6
10 cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbo-nilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (rendimiento = 0,12 g, 75%). Ejemplo 82b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 558,51 C29H33Cl2N3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b
se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-fluorcarbonilmetil-espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,24 mmoles) obtenida en el ejemplo 82a con 2-amino-2-metil-propan-1-ol (73 mg, 0,82 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 1,98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,016 mmoles) en
5 tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 92 mg, 67%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2N3O4 +H [(M+H)+] = 558,1921; hallado = 558,1921. Ejemplo 82c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)
15 aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 558,51 C29H33Cl2N3O4 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2hidroxi-1,1-dimetiletil)-aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg) obtenida en el ejemplo 82b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’
25 [(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 21 mg, 42%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-pi
5 peridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco
(rendimiento = 19 mg, 38%). Ejemplo 83a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil10 propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 636,14 C32H41Cl3N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c
15 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (2,4 g, 4,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a con LiH (1 g, 125 mmoles) y 1-cloro-3-yodo-propano (8 g, 39 mmoles) en N,N
20 dimetil-formamida (40 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1
metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca
(rendimiento = 0,61 g, 22%).
Ejemplo 83b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 556,54 C30H35Cl2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b
10 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 83a (0,3 g, 0,47 mmoles) con morfolina (12 ml), ácido trifluoracético (5 ml) y
15 después N,N-diisopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,15 g, 57%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] = 556,2128; hallado = 556,2123. Ejemplo 83c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 556,54 C30H35Cl2N3O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
5 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (150 mg) obtenidos en el ejemplo 83b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin
10 4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 61 mg, 41%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendi
15 miento = 63 mg, 42%). Ejemplo 84a Obtención del compuesto intermedio 3-metil-2-metilenobutan-1-ol
PM = 100,16 C6H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a
se hace reaccionar el cloruro de isopropil-magnesio (2M en
éter, 300 ml, 0,6 moles) con alcohol propargílico (11,2 g,
0,2 moles, Aldrich) y Cul (32g, 0,2moles), obteniéndose el 3metil-2-metileno-butan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 2,4 g, 12%)
Ejemplo 84b
Obtención del compuesto intermedio 3-metil-2-metilenobutiraldehído
PM = 98,15 C6H10O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b se oxida el 3-metil-2-metileno-butan-1-ol (2,4 g, 24 mmoles) obtenido en el ejemplo 84a, obteniéndose el 3-metil-2metileno-butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1,6 g, 68%).
Ejemplo 84c
Obtención del compuesto intermedio 1-(2-metil-1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 211,38 C11H21NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-metil-2-metileno-butiraldehído obtenido en el ejemplo 84b (1,3 g, 13 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,36 g, 13 mmoles) y clo
ruro de acetilo (1,02 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2-metil-1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 84d
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pipe
ridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-(2-metil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1
15 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 84c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,13 g, 28%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1133. Ejemplo 85a Obtención del compuesto intermedio 3,3-dimetil-2-meti
leno-butan-1-ol
PM = 114,19 C7H14O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de tert-butil-magnesio (2 M en
5 éter, 300 ml, 0,6 moles) con alcohol propargílico (11,2 g, 0,2 moles, Aldrich) y Cul (32g, 0,2 moles), obteniéndose el 3,3-dimetil-2-metileno-butan-1-ol en forma de aceite amarillo pálido (rendimiento = 12,3 g, 54%)
Ejemplo 85b 10 Obtención del compuesto intermedio 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehído
PM = 112,17 C7H12O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b
15 se oxida el 3,3-dimetil-2-metileno-butan-1-ol (12,3 g, 0,11 moles) obtenido en el ejemplo 85a, obteniéndose el 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 8,3 g, 67%).
Ejemplo 85c 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(2,2-dimetil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 225,41 C12H23NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3,3-dimetil-2-metileno-butiraldehído obtenido en el ejemplo 85 b (2,2 g, 20 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con
5 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27 mmoles), obteniéndose el 1-(2,2-dimetil1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno,
10 que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 85d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido 20 en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-(2,2-dimetil-1metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,4 g, 15 mmoles) obtenido en el ejemplo 85c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil
1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,27 g, 55%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1288 Ejemplo 86 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-il-etil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
10 H PM = 599,56 C31H36Cl2N4O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H15 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,24 mmoles) obtenida en el ejemplo 83a con 4-(2-aminoetil)morfolina (85 mg, 0,66 mmoles) (Aldrich), N-metilmorfolina (0,1 g, 0,98 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,015 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro20 4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-iletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 31 mg, 22%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H36Cl2N4O4 + H
[(M+H)+] = 599,2187; hallado = 599,2185
Ejemplo 87a
Obtención del compuesto intermedio 1-isopropenil-35 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 183,33 C9H17NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza la 2-metacroleína (2 g, 20 mmoles) (Acros) como
10 material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2,0 g, 27 mmoles), obteniéndose
15 el 1-isopropenil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que
se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 87b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)20 diona racémica
PM = 401,30 C21H18Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,41 g, 1,1 mmoles) con 1-isopropenil-3
5 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,4 g, 18 mmoles) obtenido en el ejemplo 87a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma
10 de sólido blanco (0,27 g, 61%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 401,0818; hallado = 401,0818 Ejemplo 87c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral
PM = 401,30 C21H18Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg) obtenidos en el ejemplo 87b, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de
25 sólido blanco (28 mg, 35%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (26 mg, 33%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 1,24 (s, 3 H), 2,55 (dd, J = 6,0, 18,0 Hz, 1 H), 2,89 (dd, J = 13,2, 18,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 6,0, 13,2 Hz, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 6,60-6,63 (m, 2 H), 6,74 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,04-7,12 (m, 2 H), 7,17 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 88a
Obtención del compuesto intermedio 2-metileno-pentan1-ol
PM = 100,16 C6H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de propilmagnesio (2 M en éter, 375 ml, 0,75 moles) con alcohol propargílico (14 g, 0,25 moles) y Cul (40g, 0,25moles), obteniéndose el 2-metilenopentan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 16,9 g, 67%)
Ejemplo 88b
Obtención del compuesto intermedio 2-metileno-pentanal
PM = 98,15 C6H10O De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b se oxida el 2-metileno-pentan-1-ol (16,5 g, 0,165 moles)
obtenido en el ejemplo 88a, obteniéndose el 2-metileno-penta
nal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 6,7 g, 41%) Ejemplo 88c Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metileno-bu
5 til)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 211,38 C11H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metileno-pentanal obtenido en el ejemplo 88b
10 (2,1 g, 21 mmoles) como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (3,2 g, 20 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8 ml, 20 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,2 g, 20 mmoles), trietilamina (2,7 g, 27 mmoles) y cloruro de acetilo (2 g, 27
15 mmoles), obteniéndose el 1-(1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 88d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe20 nil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,45 g, xx mmoles) con 1-(1-metileno-bu
5 til)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (0,45 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 88c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 en forma de sólido blanco mate (0,34 g, 72%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1131 Ejemplo 88e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
20 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (90 mg) obtenidos en el ejemplo 88d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
25 quiral en forma de sólido blanco (32 mg, 36%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (30 mg, 33%).
Ejemplo 89a
Obtención del compuesto intermedio 4-metil-2-metilenopentan-1-ol
PM = 114,19 C7H14O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79a se hace reaccionar el cloruro de isobutil-magnesio (2 M en éter, 375 ml, 0,75 moles) con alcohol propargílico (14 g, 0,25 moles) y Cul (40g, 0,25moles), obteniéndose el 4-metil2-metileno-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 27 g, 95%)
Ejemplo 89b
Obtención del compuesto intermedio 4-metil-2-metilenopentanal
PM = 112,17 C7H12O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 79b oxida el 4-metil-2-metileno-pentan-1-ol obtenido en el ejemplo 89a, obteniéndose el 4-metil-2-metileno-pentanal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 21 g, 77%)
Ejemplo 89c
Obtención del compuesto intermedio 1-(3-metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 225,41 C12H23NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 4-metil-2-metileno-pentanal obtenido en el
5 ejemplo 89b (11 g, 100 mmoles) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (16 g, 100 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 40 ml, 100 mmoles), cloruro de trimetilsililo (11 g, 100 mmoles), trietilamina (13,6 g, 14 mmoles) y clo
10 ruro de acetilo (10,2 g, 14 mmoles), obteniéndose el 1-(3metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 89d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe15 nil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
20 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (2 g, 5 mmoles) con 1-(3-metil-1-metilenobutil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 g, 93 mmoles) obtenido en el ejemplo 89c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
5 racémica en forma de sólido blanco (1,3 g, 59%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1285 Ejemplo 89e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
15 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg) obtenidos en el ejemplo 89d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
20 2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (130 mg, 43%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (130 mg, 43%). Ejemplo 90
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-butil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’piperidin]-2(1H)-ona racémica
5 PM = 459,44 C24H24Cl2N2OS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 30 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (1,4 g, 3,1 mmoles) obtenida en el
10 ejemplo 89d con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3ditia-2,4-difosfetano (1,7 g, 4,25 mmoles) en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1metileno-butil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]2(1H)-ona racémica en forma de sólido blanco mate (rendi
15 miento = 1,2 g, 84%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2OS +H [(M+H)+] = 459,1059; hallado = 459,1055. Ejemplo 91a Obtención del compuesto intermedio 4-etoxi-1,2
20 difluor-benceno
PM = 158,15 C8H8F2O
A una solución de 3,4-difluor-fenol (10 g, 77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añade carbonato potásico (20 g, 145 mmoles) e yodoetano (50 g, 320 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
5 durante 48 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 4-etoxi1,2-difluor-benceno en forma de aceite incoloro (rendimiento
10 = 11 g, 90%). Ejemplo 91b Obtención del compuesto intermedio 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehído
15 PM = 186,16 C9H8F2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 4-etoxi-1,2-difluor-benceno (10 g, 63 mmoles) obtenido en el ejemplo 91a con diisopropilamina de litio (39 ml, 1,8 M en THF, 70 mmoles), N,N-dimetilformamida
20 (5,88 ml, 76 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (15,2 g, 253 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehído en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 8,9 g, 76%).
Ejemplo 91c 25 Obtención del compuesto intermedio 1-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 299,40 C14H19F2NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 6-etoxi-2,3-difluor-benzaldehído (1,9 g, 11
5 mmoles) obtenido en el ejemplo 91b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro
10 de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(4-etoxi1,2-difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 91d
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 517,36 C26H20Cl2F2N2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido
en el ejemplo 24a (0,6 g, 1,5 mmoles) con 1-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,3 g, 7,6 mmoles) obtenido en el ejemplo 91c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose
5 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,39 g, 50%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] = 517,0892; hallado = 517,0889. 10 Ejemplo 91e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
15 PM = 517,36 C26H20Cl2F2N2O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (98 mg) obtenidos en el ejemplo 91d, realizada por SFC quiral, se
20 obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (36 mg, 36%) y (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
25 quiral en forma de sólido blanco (33 mg, 33%).
Ejemplo 92a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-cloro-5-(6cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-benzoato de me-tilo
5 PM = 348,19 C17H11Cl2NO3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (3,2 g, 18 mmoles) con 3-cloro-5-formil-benzoato de metilo (3,92 g, 18 mmoles) y 10 pirrolidina (1,3 g, 18 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla del E-y el Z-3-cloro-5-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-benzoato de metilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 6,1 g, 97%). Se obtiene el 3-cloro-5-formil-benzoato de metilo 15 empleando el 5-cloroisoftalato de dimetilo (Matrix) como material de partida, con arreglo al procedimiento descrito por Mitchelotti y col. en US-5254584 Ejemplo 92b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(320 cloro-5-metoxicarbonil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol1-carboxilato de tert-butilo
PM = 448,31 C22H19Cl2NO5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a se hace reaccionar el E/Z-3-cloro-5-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihi
5 dro-indol-3-ilidenometil)-benzoato de metilo (3 g, 8,6 mmoles) con dicarbonato de di-tert-butilo (1,9 g, 8,6 mmoles) (Aldrich), trietilamina (0,87 g, 8,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-5-metoxicarbonil-bencilideno)-2
10 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma
de sólido amarillo (rendimiento = 3,7 g, 96%). Ejemplo 92c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5
metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol15 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 473,36 C24H22Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-520 metoxicarbonil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 92b (2,4 g,
5,3 mmoles) con 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno (13 g, 66 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3
5 cloro-5-metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (1,6 g, 64%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H22Cl2N2O4 + H [(M+H)+] = 473,1030; hallado = 473,1031. 10 Ejemplo 93
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 459,33 C23H20Cl2N2O4 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona (1,6 g, 33 mmoles) obtenida en el ejemplo 92c en una mezcla de tetrahidrofurano
20 (60 ml) y metanol (30 ml) se le añade una solución de hidróxido sódico (1N, 30 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h se concentra el material en bruto. Se neutraliza el residuo hasta pH ~4 con una solución diluida de ácido clorhídrico, después se
25 extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 1,5 g,
5 99%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N2O4+ H
[(M+H)+] = 459,0873; hallado = 459,0873. Ejemplo 94a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5
10 fluorcarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 461,32 C23H19Cl2FN2O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3
15 cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,43 mmoles) obtenida en el ejemplo 93 en diclorometano (20 ml) se le añaden a 0 oC el fluoruro de cianurilo (48 mg, 0,35 mmoles) (Alfa) y piridina (37 mg, 0,48 mmoles). Después de
20 agitar la mezcla a 0 oC durante 2 h, se reparte la mezcla entre H2O y diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorcarbonil-fenil)
25 2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento = 0,2 g, 100%).
Ejemplo 94b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5
(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-meti
leno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
racémica
10 PM = 605,55 C28H30Cl2N4O5S De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5fluorcarbonil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,16 g, 36 mmoles)
15 obtenida en el ejemplo 94a con N-metilsulfonilpiperazina (59 mg, 36 mmoles), N-metilmorfolina (0,1 g, 0,99 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (1 mg, 0,008 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-metile
20 no-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 0,2 g, 92%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H30Cl2N4O5S + H [(M+H)+] = 619,1543; hallado = 619,1544. 25 Ejemplo 95a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2
5 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56a, 56b, 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1 g, 1,8 mmoles) obtenido en el ejemplo
10 81a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,50 g, 65%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 +H
15 [(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1288. Ejemplo 95b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl
20 H PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metil
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (85 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma
5 de sólido blanco (rendimiento = 33 mg, 39%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 26 mg, 31%).
Ejemplo 96a
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 403,31 C21H20Cl2N2O2
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hidrogena la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (0,1 g, 0,25 mmoles) obtenida en el ejemplo 87b, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
20 nil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 61 mg, 60%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H20Cl2N2O2+H [(M+H)+] = 403,0975; hallado = 403,0976.
Ejemplo 96b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral
5
PM = 403,31 C21H20Cl2N2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (50 mg), realizada
10 por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 15 mg, 30%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
15 quiral (rendimiento = 14 mg, 28%). Ejemplo 97a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil
20 trimetilsilano racémico
PM = 545,59 C28H34Cl2N2O3Si
De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (3 g, 7,1 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a con 1-(1-metileno-pro
5 pil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (19 g, 96 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno (200 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metilenopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma
10 blanca (rendimiento = 3,5 g, 90%). Ejemplo 97b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
15 H PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56a, 56b, 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihi20 dro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,6 g, 1,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 97a para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco 25 (rendimiento = 0,16 g, 35%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 +H
[(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1131.
Ejemplo 97c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (160 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en
15 forma de sólido blanco (rendimiento = 80 mg, 50%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 80 mg, 50%). Ejemplo 98
20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 417,34 C22H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 72a se hidrogena la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’
5 (1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona (0,38 g, 0,91 mmoles) obtenida en el ejemplo 80b, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,25 g,
10 66%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H22Cl2N2O2+H
[(M+H)+] = 417,1131; hallado = 417,1134 Ejemplo 99a Obtención del compuesto intermedio 2-(tert-butil-dime
15 til-silaniloximetil)-prop-2-en-1-ol
PM = 202,37 C10H22O2Si A una solución de 2-metileno-propano-1,3-diol (5,3 g, 60,15 mmoles) (Aldrich) en tetrahidrofurano (100 ml) se le
20 añade hidruro sódico (3,61 g, 90,3 mmoles). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 min se le añade tert-butildimetilclorosilano (10,89 g, 72,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-prop2-en-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 12,0 g,
5 99 %). Ejemplo 99b Obtención del compuesto intermedio 2-(tert-butil-dime
til-silaniloximetil)-propenal
10 PM = 200,36 C10H20O2Si Se disuelve el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)prop-2-en-1-ol (6 g, 29,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 99a en diclorometano (296 ml), que contiene no solo tamices moleculares (4 A) (Aldrich) sino también óxido de N-metil
15 morfolina (5,2 g, 44,47 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 1 h se añade el per-rutenato de tetra-n-butil-amonio (0,47 g, 1,48 mmoles) (Aldrich) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añade otra porción de per-rutenato de tetra-n-butil-amonio (0,23 g,
20 0,74 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una solución de Na2S2O3, salmuera y una solución saturada de sulfato de cobre (II), después se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se puri
25 fica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-(tertbutil-dimetil-silaniloximetil)-propenal en forma de aceite incoloro (rendimiento = 1,3 g, 22 %).
Ejemplo 99c
Obtención del compuesto intermedio 1-[1-(tert-butildimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno
5 PM = 313,59 C15H31NO2Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-propenal (1,05 g, 5,25 mmoles) obtenido en el ejemplo 99b como mate10 rial de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,09 ml, 5,25 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 2,1 ml, 5,25 mmoles), cloruro de trimetilsililo (0,67 ml, 5,25 mmoles), trietilamina (0,95 ml, 6,8 mmoles) y cloruro de acetilo (0,48 ml, 6,8 mmoles), 15 obteniéndose el 1-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 99d 20 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetil-vinil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 417,34 C21H18Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,2 g, 0,51 mmoles) con 1-[1-(tert-butildimetil-silaniloximetil)-vinil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno obtenido en el ejemplo 99c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose
10 la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetil-vinil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O3 + H [(M+H)+] = 417,0767; hallado = 417,0767. 15 Ejemplo 100a Obtención del compuesto intermedio 2-metoximetil-propenal
H
O
PM = 100,12 C5H8O2
20 Se calienta a la temperatura de reflujo durante una noche una mezcla agitada de acroleína (22,4 g, 0,4 moles) (Aldrich), metanol (62 g, 1,82 moles), trietanolamina (1,5 g, 0,01 moles) y ácido fosfórico del 85% (1,14 g, 0,0098 moles) en agua, después se enfría a temperatura ambiente y se
filtra. Se diluye el líquido filtrado con agua y se trata con una solución de formaldehído al 37% (32,4 g, 0,4 moles) (Aldrich), ácido sulfúrico concentrado (2,32 g, 0,02 moles) y dibutilamina (5,4 g, 0,04 moles) (Aldrich). Se calienta la 5 mezcla en bruto a la temperatura de reflujo durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (hexanos), obteniéndose el 2-meto10 ximetil-propenal en forma de aceite incoloro (rendimiento =
2,8 g, 7,0 %).
Ejemplo 100b
Obtención del compuesto intermedio 1-(1-metoximetil
vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 213,75 C10H19NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-metoximetil-propenal (1,35 ml, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 100a como material de partida en lugar 20 del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 125 (1-metoximetil-vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso si
guiente sin más purificación.
Ejemplo 100c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1-metoximetil-vinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 431,32 C22H20Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-metoximetilvinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 158b en tolueno y después ácido trifluoracético (20
15 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metoximetil-vinil)espiro[3H-indol
3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en
blanco (rendimiento = 0,12 g, 27,2%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el 20 [(M+H)+] = 431,0924; hallado = 431,0928.
Ejemplo 101a
Obtención del compuesto intermedio
metoxi-etoxi)-benceno
forma de sólido
C22H20Cl2N2O3 + H
1,2-difluor-4-(2
PM = 188,18 C9H10F2O2 A una solución de 3,4-difluor-fenol (10 g, 76,9 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se le
5 añade hidruro sódico (4,6 g, 115 mmoles) y 1-bromo-2-metoxietano (12,8 g, 92,2 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h, después se calienta a 80 oC durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre agua y se
10 extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:10), obteniéndose el 1,2-difluor-4-(2metoxi-etoxi)-benceno en forma de aceite incoloro (rendimien
15 to = 6,3 g, 44 %). Ejemplo 101b Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6-(2metoxi-etoxi)-benzaldehído
PM = 216,19 C10H10F2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1,2-difluor-4-(2-metoxi-etoxi)-benceno
(6,3 g, 33,4 mmoles) obtenido en el ejemplo 101a con diisopropil-amina de litio (20,1 ml, 2,0 M en THF, 40,1 mmoles), N,N-dimetil-formamida (3,11 ml, 40,1 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (8,1 g, 134 mmoles)
5 y agua (41,2 ml) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 2,3difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 5,8 g, 80,6%).
Ejemplo 101c Obtención del compuesto intermedio 1-[2,3-difluor-610 (2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 329,42 C15H21F2NO3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
15 se hace reaccionar el 2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-benzaldehído (2,23 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 101b con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 g, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 g, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13
20 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 101d 25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 547,39 C27H22Cl2F2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
5 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 101c en tolueno y después ácido
10 trifluoracético (8 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,12 g, 21,4%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O4 + H
[(M+H)+] = 547,0998; hallado = 547,0997. Ejemplo 101e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-in20 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 483,37 C26H21Cl2FN2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxietoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (80 mg) obtenidos en el ejemplo 101d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 35 mg, 43,7%) y la (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 33 mg, 41,2%).
Ejemplo 102a
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2enoato de etilo
PM = 142,20 C8H14O2
Se añade por goteo a 0ºC el fosfonopropionato de trietilo (23,8 g, 0,1 moles) (Aldrich) a una solución agitada de hidruro sódico (2,64 g, 0,11 moles) en dimetoxietano (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min se añade acetona (5,8 g, 0,1 moles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla de dos fases, se diluye con agua y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (hexano), obteniéndose 2,3-dimetil-but-2-enoato de etilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 9,6 g,
67,7%).
Ejemplo 102b
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2en-1-ol
O
PM = 100,16 C6H12O
Se añade por goteo una solución de 2,3-dimetil-but-2enoato de etilo (9,6 g, 67,7 mmoles) en éter (100 ml) a una solución agitada de LAH (1M en éter, 67 ml, 67,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se filtran. Se elimina el disolvente, obteniéndose el 2,3-dimetil-but-2-en1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 4,4 g, 66 %).
Ejemplo 102c
Obtención del compuesto intermedio 2,3-dimetil-but-2enal
PM = 98,15 C6H10O
A una solución de cloruro de oxalilo (6,13 g, 48,3 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78 oC una solución de sulfóxido de dimetilo (6,85 ml, 96,6 mmoles) en diclorometano. Pasados 5 min se añade por
goteo una solución de 2,3-dimetil-but-2-en-1-ol (4,4 g, 43,9
mmoles) obtenido en el ejemplo 160b en diclorometano (10 ml).
Se agita la mezcla reaccionante a -78 oC durante 15 min. Se
añade trietil-amina (22 ml, 0,19 moles), se calienta lenta
mente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
5 agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua.
Se separan las fases orgánicas, se reúnen, se lavan con HCl
del 10%, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan
con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 2,3
dimetil-but-2-enal en forma de líquido amarillo (rendimiento 10 = 4,0 g, 93 %).
Ejemplo 102d
Obtención del compuesto intermedio 1-(1,2-dimetil-pro
penil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15 PM = 211,38 C11H21NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,3-dimetil-but-2-enal (1,03 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 102c como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
20 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1,2-dimetil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguien
te sin más purificación.
Ejemplo 102e
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 429,35 C23H22Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
10 se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1,2-dimetilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 102d en tolueno y después ácido trifluoracético
15 (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O2 + H
20 [(M+H)+] = 429,1131; hallado = 429,1132. Ejemplo 103 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 417,30 C21H18Cl2N2O3 A través de una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’
5 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg, 0,72 mmoles) obtenida en el ejemplo 80b en metanol y diclorometano (1:1, 50 ml) se pasa a -78 °C una corriente de ozono hasta que el color de la solución se vuelve azul. Se desgasifica la mezcla reaccionante con nitrógeno, después se le añade disulfuro de
10 metilo (5 ml). Se deja calentar lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-pi
15 peridina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 160 mg, 50%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18Cl2N2O3+H [(M+H)+] = 417,0767; hallado = 417,0770. Ejemplo 104a 20 Obtención del compuesto intermedio 1,2-difluor-4-propoxi-benceno
PM = 172,18 C9H10F2O
A una solución de 3,4-difluor-fenol (20 g, 154 mmoles) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se le añade carbonato potásico (30 g, 217 mmoles) e yodopropano (50 g, 293 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo du
5 rante 48 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8), obteniéndose el 1,2-difluor-4-propoxi-benceno en forma de aceite incoloro (rendi
10 miento = 17 g, 100%). Ejemplo 104b Obtención del compuesto intermedio 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehído
15 PM = 200,19 C10H10F2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1,2-difluor-4-propoxi-benceno (17 g, 98,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 104a con diisopropilamina de litio (59,2 ml, 2,0 M en THF, 0,118 mmoles), N,N
20 dimetil-formamida (9,17 ml, 0,118 moles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (23,7 g, 0,395 moles) y agua (41,2 ml) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehído en forma de sólido amarillo (rendimiento = 8,2 g, 42%).
25 Ejemplo 104c Obtención del compuesto intermedio 1-(2,3-difluor-6
propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 313,42 C15H21F2NO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
5 se utiliza el 2,3-difluor-6-propoxi-benzaldehído (2,1 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 104b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,7 g, 10,5 mmoles), nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trime
10 tilsililo (1,33 g, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
15 Ejemplo 104d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 104c en tolueno y después ácido trifluor
5 acético (8 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de aceite amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H22Cl2F2N2O3 + H
10 [(M+H)+] = 531,1049; hallado = 531,1049. Ejemplo 104e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
15 PM = 531,39 C27H22Cl2F2N2O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica 20 (0,67 g) obtenida en el ejemplo 104d, realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 135 mg, 20,1%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’25 (3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-propoxi-fenil)espiro[3H-in
dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
blanco (rendimiento = 150 mg, 22,3%).
Ejemplo 105a
Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopropil-prop2-en-1-ol
PM = 98,15 C6H10O
A una solución de alcohol propargílico (4,2 g, 74,9 mmoles) (Aldrich) y CuI (14,28 g, 74,9 mmoles) (Aldrich) en éter se le añade por goteo a 0 oC una solución del cloruro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 0,45 l, 0,225 moles) en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl y se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 1:8), obteniéndose el 2-ciclopropil-prop-2-en-1-ol en forma de aceite amarillo (rendimiento = 5,9 g, 80,9 %).
Ejemplo 105b
Obtención del compuesto intermedio 2-ciclopropil-propenal
PM = 96,13 C6H8O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102c se hace reaccionar el 2-ciclopropil-prop-2-en-1-ol (5,95 g, 60,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 105a con cloruro de oxalilo (8,48 g, 60,7 mmoles), sulfóxido de dimetilo (9,47 ml, 133,5 mmoles) y trietilamina (30,4 ml, 218 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el 2-ciclopropil-propenal en forma
5 de aceite amarillo (rendimiento = 4,8 g, 34,5 %). Ejemplo 105c Obtención del compuesto intermedio 1-(1-ciclopropil
vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 PM = 209,37 C11H19NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-ciclopropil-propenal (1,0 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 105b como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
15 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1-ciclopropil-vinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 105d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropil-vinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidi
25 na]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 427,33 C23H20Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,35 g, 0,90 mmoles) con 1-(1-ciclopropilvinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 105c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro
10 4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropil-vinil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] = 427,0975; hallado = 427,0973. 15 Ejemplo 106
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 473,36 C24H22Cl2N2O4
De manera similar a los métodos descritos en los
ejemplos 81b, 81c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6
cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro
2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (7 g, 12,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 97a para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-in
5 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (3,6 g, 59%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H22Cl2N2O4 +H [(M+H)+] = 473,1030; hallado = 473,1032. Ejemplo 107a
10 Obtención del compuesto intermedio, la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 475,35 C24H21Cl2FN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 82a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H20 indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (1,2 g, 2,5 mmoles) obtenida en el ejemplo 166 para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (rendimiento = 1,1 g, 92%). 25 Ejemplo 107b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 633,60 C30H34Cl2N4O5S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,21
10 mmoles) obtenida en el ejemplo 107a con la sal del ácido trifluoracético de la 1-metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (0,2 g, 0,34 mmoles), N-metilmorfolina (0,2 g, 2 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (1 mg) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno
15 propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 58 mg, 44%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H34Cl2N4O5S +H [(M+H)+] = 633,1700; hallado = 633,1701. 20 Ejemplo 108a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 472,38 C24H23Cl2N3O3 Se agita a temperatura ambiente durante 18 h la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’
5 (1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (0,1 g, 0,21mmoles) obtenida en el ejemplo 107a en una solución metanólica de amoníaco (7N, 10 ml). Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 10:1), obteniéndose la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’[aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 41 mg, 40%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H23Cl2N3O3 +Na
15 [(M+Na)+] = 494,1008; hallado = 494,1008. Ejemplo 108b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
Cl
20 PM = 472,38 C24H23Cl2N3O3 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’
[aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (32 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 9 mg, 28%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (rendimiento = 9 mg, 28%).
Ejemplo 109a
Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but2-enoato de etilo
PM = 156,23 C9H16O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102a se hace reaccionar el 2-fosfonobutirato de trietilo (25,2 g, 0,1 moles) con NaH (2,64 g, 0,11 moles) y después acetona (5,8 g, 0,1 moles) en dimetoxietano, obteniéndose el 2-etil-3-metil-but-2-enoato de etilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 11,4 g, 73%).
Ejemplo 109b
Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but2-en-1-ol
HO
PM = 114,19 C7H14O
De manera similar al método descrito en el ejemplo 102b se hacer reaccionar el 2-etil-3-metil-but-2-enoato de etilo (11,4 g, 73 mmoles) obtenido en el ejemplo 109a con LAH (1M en éter, 73 ml, 73 mmoles) en éter de dietilo, obtenién
5 dose el 2-etil-3-metil-but-2-en-1-ol en forma de aceite inco
loro (rendimiento = 7,62 g, 91,5%). Ejemplo 109c Obtención del compuesto intermedio 2-etil-3-metil-but
2-enal
10 PM = 112,17 C7H12O De manera similar al método descrito en el ejemplo 102c se hace reaccionar el 2-etil-3-metil-but-2-en-1-ol (7,62 g, 66,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 109b con cloruro de 15 oxalilo (9,3 g, 73,5 mmoles), sulfóxido de dimetilo (10,44 ml, 146,9 mmoles) y trietilamina (33,4 ml, 240 mmoles) en diclorometano, obteniéndose el 2-etil-3-metil-but-2-enal en forma de aceite amarillo (rendimiento = 7,5 g, 99 %). Ejemplo 109d 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(1-etil-2-metilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 225,41 C12H23NOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-etil-3-metil-but-2-enal (1,18 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 109c como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3
5 hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1(1-etil-2-metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-buta
10 dieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso
siguiente sin más purificación. Ejemplo 109e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’15 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 443,38 C24H24Cl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
20 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,35 g, 0,89 mmoles) con el 1-(1-etil-2metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 109d en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R,
25 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en
forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H24Cl2N2O2 + H
[(M+H)+] = 443,1288; hallado = 443,1287.
Ejemplo 110a
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H
indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 PM = 533,36 C26H20Cl2F2N2O4 A una suspensión de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,22 mmoles) obtenida en el ejemplo 101d en diclorometano (5
15 ml) se le añade por goteo a -78 oC el tribromuro de boro (1M, 2,19 ml, 2,19 mmoles). Se deja calentar gradualmente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye el material en bruto con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua,
20 salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimien
25 to = 46 mg, 39,3 %).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl2F2N2O4 + H
[(M+H)+] = 533,0841; hallado = 533,0842.
Ejemplo 110b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 533,36 C26H20Cl2F2N2O4
10 Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxietoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (70 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6
15 (2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 30 mg, 42,8%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido
20 blanco (rendimiento = 20 mg, 28,5%). Ejemplo 111 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-
peridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 489,31 C24H16Cl2F2N2O4 Durante la obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]es
5 piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en el ejemplo 110a se obtiene como producto secundario la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6-hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C24H16Cl2F2N2O4 + H
10 [(M+H)+] = 489,0579; hallado = 489,0580. Ejemplo 112 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 447,37 C23H24Cl2N2O3 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (100 mg, 0,24 mmoles) obtenida en el 20 ejemplo 103 en tetrahidrofurano (3 ml) se le añade a -78 °C una solución de cloruro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (2M, 6 ml, 12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78
°C durante 0,5 h, después se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se
5 seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:MeOH = 10:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 100 mg, 93%).
10 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H24Cl2N2O3+H [(M+H)+] = 447,1237; hallado = 447,1237. Ejemplo 113a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3
15 dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 575,61 C29H36Cl2N2O4Si A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro
20 fenil)-2’-(1-etil-propenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,2 g, 2,1 mmoles) obtenido en el ejemplo 81a en diclorometano (50 ml) se le añade el ácido m-cloroperoxibenzoico (del 77%, 8,9 g,) y NaHCO3 (2 g). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h, después se vierte sobre una solución acuosa de Na2SO3 y se extrae con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se
5 concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:1), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 1,0 g,
10 82%). Ejemplo 113b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 445,35 C23H22Cl2N2O3 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 56b y 56c, se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)-2,3-di20 hidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (0,19 g, 0,33 mmoles) obtenido en el ejemplo 113a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco
25 (rendimiento = 0,42 g, 29%).
- EM-HR
- (ES+) m/z calculado para el C23H22Cl2N2O3+H
- [(M+H)+] = 445,1080; hallado = 445,1081.
- Ejemplo 114a
- Obtención
- del compuesto intermedio 2-fluor-3-metil
- 5
- but-2-enoato de etilo
PM = 146,16 C7H11FO2 Se añade por goteo a 0ºC el 2-fluor-2-fosfonoacetato de trietilo (20 g, 82,6 mmoles) (Aldrich) a una solución agi
10 tada de hidruro sódico (3,6 g, 90,8 mmoles) en dimetoxietano (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min se añade acetona (4,78 g, 82,6 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla de dos fases, se diluye con agua y
15 se extrae con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (hexanos), obteniéndose el 2-fluor-3-metilbut-2-enoato de etilo en forma de aceite incoloro (rendimiento = 9,0 g, 61,6 %).
20 Ejemplo 114b Obtención del compuesto intermedio 2-fluor-3-metilbut-2-en-1-ol
HO
PM = 104,14 C5H9FO
Se añade por goteo una solución del 2-fluor-3-metilbut-2-enoato de etilo (9,0 g, 61,6 mmoles) en éter (100 ml) a una solución agitada de LAH (1M en éter, 61,6 ml, 67,7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla reaccionante con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se filtran. Se elimina el disolvente, obteniéndose el 2-fluor-3-metil-but-2-en-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento = 5,21 g, 81,3%).
Ejemplo 114c
Obtención del compuesto intermedio 2-fluor-3-metilbut-2-enal
PM = 102,11 C5H7FO
A una solución de cloruro de oxalilo (6,98 g, 50 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (50 ml) se le añade por goteo a -78 oC una solución de sulfóxido de dimetilo (7,80 ml, 110 mmoles) en diclorometano. Pasados 5 min se añade por goteo una solución del 2-fluor-3-metil-but-2-en-1-ol (5,21 g, 50 mmoles) obtenido en el ejemplo 114b en diclorometano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78 oC durante 15 min. Se añade trietilamina (25 ml, 0,18 moles) y se calienta lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade agua. Se separan las fases orgánicas, se reúnen, se lavan con HCl del 10 %, una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 2fluor-3-metil-but-2-enal en forma de líquido amarillo (rendimiento = 4,02g, 82,4 %).
Ejemplo 114d Obtención del compuesto intermedio 1-(1-fluor-2-metilpropenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 215,35 C10H18FNOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
10 se utiliza el 2-fluor-3-metil-but-2-enal (2,14 g, 21 mmoles) obtenido en el ejemplo 114c como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (4,36 ml, 21 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 8,4 ml, 21 mmoles), cloruro de trimetilsililo (2,66 ml, 21
15 mmoles), trietilamina (3,8 ml, 27,2 mmoles) y cloruro de acetilo (1,94 ml, 27,2 mmoles), obteniéndose el 1-(1-fluor-2metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
20 Ejemplo 114e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-fluor-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 433,31 C22H19Cl2FN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (1,0 g, 2,56 mmoles) con el 1-(1-fluor-2metil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 114e en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-fluor-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo.
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H19Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] = 433,0881; hallado = 433,0879. 15 Ejemplo 115
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isobutirilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 431,32 C22H20Cl2N2O3 De manera similar a los métodos descritos en el ejemplo 103 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’
(3-clorofenil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,47 mmoles) obtenida en el ejemplo 139d para formar la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isobutirilespiro[3H-indol-3,3’
5 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,13 g, 66%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20Cl2N2O3+H [(M+H)+] = 431,0924; hallado = 431,0925. Ejemplo 116a
10 Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
15 PM = 531,56 C27H32Cl2N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 55b se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (8 g, 20 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a con el 1-isopropenil-3
20 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 g, 99 mmoles) obtenido en el ejemplo 87a en tolueno (200 ml), obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de goma blanca (3,5 g,
33%). Ejemplo 116b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
5 6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-1’[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 645,71 C33H42Cl2N2O5Si
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 55c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (3 g, 5,64 mmoles) obtenido en el ejemplo 116a con el bromo-acetato de
15 tert-butilo y carbonato de cesio en N,N-dimetil-formamida, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’isopropenil-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 2,98
20 g, 79%).
Ejemplo 116c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’-hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
5 PM = 459,33 C23H22Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 55d se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)me10 til]-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (2,88 g, 4,46 mmoles) obtenido en el ejemplo 116b con ácido trifluoracético y después con etildiisopropil-amina, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’-hidroxicarbonilmetilespiro15 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de aceite amarillo (rendimiento = 1,7 g, 85,8 %). Ejemplo 116d Obtención del compuesto intermedio (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenil20 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 461,32 C23H19Cl2FN2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1-[hidroxicarbonil-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,42 g, 0,91 mmo
5 les) obtenida en el ejemplo 116c con fluoruro de cianurilo (0,31 ml, 2,01 mmoles) (Alfa) y piridina (0,14 g, 1,82 mmoles) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (ren
10 dimiento = 0,38 g, 90%). Ejemplo 116e Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-(aminocarbonil-me
til)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
15 PM = 458,35 C23H21Cl2N3O3 A una solución de amoníaco (2 M, 10 ml) en metanol se le añade la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperi20 dina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,39 mmoles) obtenida en el ejemplo 116d. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se reúne y se concentra. Se purifica 25 el residuo por cromatografía (MeOH:EtOAc = 5:95), obtenién-
dose la (2’R, 3R, 4’S)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 70 mg, 38,9%).
5 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H21Cl2N3O3 + H
[(M+H)+] = 458,1033; hallado = 458,1033. Ejemplo 117 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-1’-(ciclopropilaminocarbonil-metil)-2’-isopropenilespi10 ro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 498,41 C26H25Cl2N3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
15 nil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,433 mmoles) obtenida en el ejemplo 116d con 2-amino-2-metilpropan-1-ol (49 mg, 0,86 mmoles), N-metilmorfolina (90 mg, 0,86 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en tetrahidro
20 furano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(ciclopropilaminocarbonil-metil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 80 mg, 38%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H25Cl2N3O3 +H 25 [(M+H)+] = 498,1346; hallado = 498,1345.
Ejemplo 118
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
5 racémica
PM = 555,51 C29H32Cl2N4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,433 mmoles) obtenida en el ejemplo 116d con 1-metil-piperidin-4ilamina (0,134 mg, 0,95 mmoles), N-metilmorfolina (99 mg, 0,95 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en tetrahidrofu
15 rano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 75 mg, 31,2%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H32Cl2N4O3 +H
[(M+H)+] = 555,1924; hallado = 555,1925. Ejemplo 119 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-isopropenil-1’-[(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)ami25 nocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
diona racémica
PM = 619,57 C29H32Cl2N4O5S De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
5 nil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,433 mmoles) obtenida en el ejemplo 116d con 1-metilsulfonil-piperidin-4-il-amina (0,15 g, 0,86 mmoles), N-metilmorfolina (90 mg, 0,86 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en tetrahi
10 drofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’-[(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 92 mg, 38,3%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H32Cl2N4O5S +H
[(M+H)+] = 619,1543; hallado = 619,1541. Ejemplo 120 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-1’-[(2-hidroxi-etil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil20 espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 502,40 C25H25Cl2N3O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,2 g, 0,433 mmo
5 les) obtenida en el ejemplo 116d con 2-amino-etanol (61 mg, 0,86 mmoles), N-metilmorfolina (90 mg, 0,86 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (5 mg) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxietil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil-espiro[3H-indol
10 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 80 mg, 36,8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C25H25Cl2N3O4 +H [(M+H)+] = 502,1295; hallado = 502,1296. Ejemplo 121
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)aminocarbonil-metil]-2’isopropenil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
20 PM = 530,46 C27H29Cl2N3O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 34b se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,18 g, 0,39 mmo
25 les) obtenida en el ejemplo 116d con 2-amino-2-metil-propan
1-ol (69 mg, 0,78 mmoles), N-metilmorfolina (81 mg, 0,78 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en tetrahidrofurano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)aminocarbonil-metil]-2’-isopro
5 penil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (rendimiento = 74 mg, 35,9%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H29Cl2N3O4 +H [(M+H)+] = 502,1295; hallado = 502,1296. 10 Ejemplo 122a Obtención del compuesto intermedio Z-(6-cloro-2-oxo1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-(3-cloro-fenil)-acetonitrilo
PM = 315,16 C16H8Cl2N2O
15 A una mezcla del cianuro de 3-clorobencilo (1,8 g, 12 mmoles) (Aldrich) y 6-cloroisatina (1,81 g, 10 mmoles) (TCIUS) en etanol (40 ml) se le añade DBU (1,9 g, 12,5 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 oC durante 1 h. El análisis por cromatografía de capa fina (CCF)
20 indica que se ha formado una mezcla de los isómeros E y Z del producto deseado y que se han consumido casi por completo los materiales de partida. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se concentra a un pequeño volumen, se diluye con éter de etilo y se lava con una solución acuosa diluida de
25 HCl. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4, se concentra y se purifica por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:2), obteniéndose el Z-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3ilideno)-(3-cloro-fenil)-acetonitrilo deseado en forma de sólido anaranjado (0,9 g, 29%). El otro isómero, el E-(6
5 cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilideno)-(3-cloro-fenil)acetonitrilo, se obtiene también en forma de sólido anaranjado (0,9 g, 29%).
Ejemplo 122b Obtención del compuesto intermedio Z-6-cloro-3-[(310 cloro-fenil)-ciano-metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
PM = 415,28 C21H16Cl2N2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a
15 se hace reaccionar el Z-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3ilideno)-(3-cloro-fenil)-acetonitrilo (0,4 g, 1,3 mmoles) con dicarbonato de di-tert-butilo (1,9 g, 8,6 mmoles) (Aldrich), trietilamina (0,87 g, 8,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el Z-6-cloro-3
20 [(3-cloro-fenil)-ciano-metileno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,3 g, 56%). Ejemplo 122c Obtención de la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fe
nil)-4’-ciano-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 440,33 C23H19Cl2N3O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el Z-6-cloro-3-[(3-cloro-fenil)-cianometileno]-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tertbutilo obtenido en el ejemplo 122b (0,3 g, 0,72 mmoles) con 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 (2 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-4’ciano-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco mate (0,1
15 g, 31%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H19Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 440,0927; hallado = 440,0927. Ejemplo 123a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
20 6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 608,09 C30H37Cl3N2O3Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 24c se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fe
5 nil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (1,57 g, 2,95 mmoles) obtenido en el ejemplo 116a con LiH (2,3 g, 29,5 mmoles) y 1-cloro-3-yodo-propano (6,04 g, 29,5 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (100 ml), obteniéndose el (2’R, 3R,
10 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de espuma blanca (rendimiento = 0,6 g, 33,5%). Ejemplo 123b
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-propil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 583,56 C31H36Cl2N4O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano
5 obtenido en el ejemplo 123a (0,12 g, 0,20 mmoles) con N-piperidin-4-il-acetamida (0,56 g, 4 mmoles), ácido trifluoracético (2 ml) y después N,N’-diisopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-propil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropeniles
10 piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 47 mg, 40,8%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C31H36Cl2N4O3 + H [(M+H)+] = 583,2237; hallado = 583,2239. Ejemplo 124a 15 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 280,72 C16H9ClN2O De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a
20 se hace reaccionar el 6-cianooxindol (1 g, 6,44 mmoles) (Combi-blocks) con 3-cloro-benzaldehído (0,73 ml, 6,44 mmoles) (Aldrich) y piperidina (0,635 ml, 6,44 mmoles) en metanol, obteniéndose una mezcla de la E-y la Z-6-ciano-3(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de
25 sólido marrón (rendimiento = 1,34 g, 74,4%).
Ejemplo 124b
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-ciano-3-(3cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
O
N
O
O
5 PM = 380,83 C21H17ClN2O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (1,34 g, 4,77 mmoles) con dicarbonato 10 de di-tert-butilo (1,91 g, 8,73 mmoles) (Aldrich), trietilamina (3,29 ml, 23,6 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg) en diclorometano (100 ml), obteniéndose el E/Z-6-ciano-3-(3cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,7 g, 15 93,4%). Ejemplo 124c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6’ciano-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
20 NH
PM = 405,89 C23H20ClFN3O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-ciano-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 124b (0,4 g, 1,05 mmoles) con el 1-(1-metileno
5 propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 80a en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3cloro-fenil)-6’-ciano-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido
10 amarillo (rendimiento = 90 mg, 21,1%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H20ClFN3O2 + H [(M+H)+] = 406,1317; hallado = 406,1316. Ejemplo 125 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6
15 ciano-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 459,91 C26H19ClFN3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
20 se hace reaccionar el E/Z-6-ciano-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 124b (0,4 g, 1,05 mmoles) con el 1-(5-fluor-2metil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a en tolueno y después ácido trifluoracético
25 (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’(3-cloro-fenil)-6’-ciano-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,12 g, 16,9%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H19ClFN3O2+ H
5 [(M+H)+] = 460,1223; hallado = 460,1223. Ejemplo 126 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-pipera
zin-1-il)-propil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’- piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
10 H PM = 569,54 C30H34Cl2N4O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’15 dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano obtenido en el ejemplo 123a (0,2 g, 0,20 mmoles) con la 1-piperazin-1-il-etanona (0,51 g, 4 mmoles), ácido trifluoracético (2 ml) y después N,N’diisopropiletilamina (2 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)20 1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 95 mg, 50,8%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C30H34Cl2N4O3 + H
[(M+H)+] = 569,2081; hallado = 569,2079.
Ejemplo 127
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-isopropenil-1’-(3-piperidin-1-il-propil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 526,51 C29H33Cl2N3O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 60b
10 se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-cloro-propil)-2’-isopropenil-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano obtenido en el ejemplo 123a (0,12 g, 0,20 mmoles) con piperidina (2 ml), ácido trifluoracético (1 ml) y
15 después N,N’-diisopropiletilamina (1,5 ml), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’(3-piperidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 40 mg, 23,1%).
20 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] = 526,2023; hallado = 526,2020. Ejemplo 128a Obtención del compuesto intermedio acetato de 2-(2
formil-4-metil-fenoxi)-etilo
PM = 222,24 C12H14O4 A una solución de 2-hidroxi-5-metil-benzaldehído (2,4 g, 18 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le
5 añaden carbonato de cesio (6 g, 18 mmoles), yoduro potásico (3 g, 18 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo (7 g, 42 mmoles), Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 oC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con éter de etilo, se lava con agua, salmuera, se separa y se
10 concentra. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc: hexanos = 1:6), obteniéndose el acetato de 2-(2-formil-4metil-fenoxi)-etilo en forma de aceite amarillo (rendimiento = 4 g, 100%).
Ejemplo 128b 15 Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(2-acetoxietoxi)-5-metil-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 335,48 C17H25NO4Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b
20 se hace reaccionar el acetato de 2-(2-formil-4-metil-fenoxi)etilo (2,5 g, 11 mmoles) obtenido en el ejemplo 128a con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butillitio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo
(1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro
de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(2-ace
toxi-etoxi)-5-metil-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-buta
5 dieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso
siguiente sin más purificación.
Ejemplo 128c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(2-acetoxi-eto
xi)-5-metil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol10 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 553,45 C29H26Cl2N2O5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
15 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,28 mmoles) con 1-[2-(2-acetoxietoxi)-5-metil-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2 g, 6 mmoles) obtenido en el ejemplo 128b en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclorometano, obte
20 niéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(2-acetoxi-etoxi)-5-metilfenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,2 g, 28%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl2N2O5+ H
[(M+H)+] = 553,1292; hallado = 553,1291.
Ejemplo 129
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-[6-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 511,41 C27H24Cl2N2O4 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(2-acetoxi
10 etoxi)-5-metil-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,16 g, 0,29 mmoles) obtenida en el ejemplo 128c en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (10 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (1N, 10 ml). Se agita la mezcla reaccionante
15 a temperatura ambiente durante 3 h, después se neutraliza a pH 7 con HCl acuoso. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se concentra y se purifica por cromatografía (EtOAc:MeOH = 19:1), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5
20 metil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (70 mg, 47%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C27H24Cl2N2O4+ H [(M+H)+] = 511,1186; hallado = 511,1185. Ejemplo 130a 25 Obtención del compuesto intermedio 5-bromo-2-[2-(tert
butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-benzaldehído
PM = 359,34 C15H23BrO2Si A una solución de 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (14
5 g, 69,6 mmoles) (Aldrich) en N, N-dimetilformamida (300 ml) se le añaden K2CO3 (29 g, 208,9 mmoles) y (2-bromo-etoxi)tert-butil-dimetil-silano (20 g, 83,5 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a 60 oC durante 16 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte
10 sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 5-bromo-2[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-benzaldehído en forma de aceite marrón (rendimiento = 25 g, 100 %).
15 Ejemplo 130b Obtención del compuesto intermedio 2-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-ciclopropil-benzaldehído
PM = 320,51 C18H28O3Si A una solución de 5-bromo-2-[2-(tert-butil-dimetil-si
laniloxi)-etoxi]-benzaldehído (5 g, 13,9 mmoles) obtenido en
el ejemplo 130a en tolueno (75 ml) y agua (7,5 ml) se le añade el ácido ciclopropilborónico (1,7 g, 19,8 mmoles) (Aldrich) y fosfato potásico (14,6 g, 68,9 mmoles). Después de desgasificar la mezcla reaccionante durante 5 min se añade 5 la dicloro-bis-(triciclohexil-fosfina) (1,03 g, 1,39 mmoles) (Strem) y se calienta la mezcla reaccionante a 100 oC en atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas,
10 se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]5-ciclopropil-benzaldehído en forma de aceite amarillo (rendimiento = 3,2 g, 76,2 %).
15 Ejemplo 130c Obtención del compuesto intermedio 1-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-ciclopropil-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 PM = 433,74 C23H39NO3Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5ciclopropil-benzaldehído (3,36 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 130b como material de partida en lugar del 3-cloro
25 benzaldehído para reaccionar con el 1,1,1,3,3,3-hexametildi
silazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), obteniéndose el 1-{2-[2
5 (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-ciclopropil-fenil}3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 130d
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-ciclopropil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 537,45 C29H26Cl2N2O4
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,28 mmoles) con 1-{2-[2-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-ciclopropil-fenil}-3-tri
20 metilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 130c en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-ciclopropil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de
25 sólido blanco (0,14 g, 20,3%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C29H26Cl2N2O4 + H
[(M+H)+] = 537,1343; hallado = 537,1343.
Ejemplo 131a
Obtención del compuesto intermedio 2-[2-(tert-butil5 dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-benzaldehído
PM = 314,89 C15H23ClO3Si A una solución de 5-clorosalicilaldehído (5 g, 32 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le
10 añaden carbonato potásico (20 g, 145 mmoles) y (2-bromoetoxi)-tert-butil-dimetil-silano (10 g, 42 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 60 oC durante 18 h. Se enfría el material en bruto a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera. Se separa
15 la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:8, después 1:4), obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-clorobenzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 10 g, 99%).
20 Ejemplo 131b Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno
PM = 428,12 C20H34ClNO3Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se hace reaccionar el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)
5 etoxi]-5-cloro-benzaldehído (5,2 g, 17 mmoles) obtenido en el ejemplo 131a con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,4g, 15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 6 ml, 15 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,6 g, 15 mmoles), trietilamina (1,6 g, 20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,5 g, 20 mmoles), obteniéndose
10 el 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 131c
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 531,83 C26H21Cl3N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido
en el ejemplo 24a (0,6 g, 1,5 mmoles) con 1-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno (5,2 g, 12 mmoles) obtenido en el ejemplo 131b en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en
5 diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,25 g, 31%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H21Cl3N2O4+ H
10 [(M+H)+] = 531,0640; hallado = 531,0640. Ejemplo 132a Obtención del compuesto intermedio tert-butil-[2-(4cloro-3-fluor-fenoxi)-etoxi]-dimetil-silano
15 PM = 304,87 C14H22ClFO2Si A una solución de 4-cloro-3-fluor-fenol (10 g, 68 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añade carbonato potásico (19 g, 136 mmoles), yoduro potásico (11 g, 68 mmoles) y (2-bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (18 g, 75
20 mmoles, Aldrich). Se calienta la mezcla reaccionante a 100 oC durante 24 h. Se enfría el material en bruto, se diluye con éter de etilo, se lava con agua, una solución de NaHCO3 y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:20), obteniéndose el tert-butil-[2-(4-cloro-3-fluor-fenoxi)-etoxi]-dimetilsilano en forma de aceite incoloro (rendimiento = 14 g, 69%).
Ejemplo 132b 5 Obtención del compuesto intermedio 6-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-3-cloro-2-fluor-benzaldehído
PM = 332,88 C15H22ClFO2Si De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a
10 se hace reaccionar el tert-butil-[2-(4-cloro-3-fluor-fenoxi)etoxi]-dimetil-silano (14,3 g, 47 mmoles) obtenido en el ejemplo 132a con diisopropilamina de litio (34 ml, 1,8 M en THF, 61 mmoles), N,N-dimetil-formamida (4,7 ml, 61 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (14 g, 234
15 mmoles) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 6-[2-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-3-cloro-2-fluor-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,4 g, 41%).
Ejemplo 132c Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(tert-butil20 dimetil-silaniloxi)-etoxi-3-cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 446,11 C20H33ClFNO3Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se hace reaccionar el 6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)
5 etoxi]-3-cloro-2-fluor-benzaldehído (3,3 g, 10 mmoles) obtenido en el ejemplo 132b con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles),
10 obteniéndose el 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi-3cloro-2-fluor-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de aceite anaranjado, que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 132d
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 549,82 C26H20Cl3FN2O4
De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b
se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido
en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,28 mmoles) con 1-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno (3 g, 6,7 mmoles) obtenido en el ejemplo 132c en tolueno y después ácido trifluoracético (10 ml) en diclo
5 rometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,28 g, 40%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20Cl3FN2O4 + H
10 [(M+H)+] = 549,0546; hallado = 549,0545. Ejemplo 133a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(3,5difluor-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3dihidro-indol-2-ona
15 PM = 421,95 C21H22ClF2NO2Si De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 4a, 55a, se hace reaccionar el 3,5-difluor-benzaldehído (0,89 g, 6,27 mmoles) en lugar del 3-clorobenzaldehído 20 en dos pasos, obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(3,5-difluor-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol2-ona en forma de aceite amarillo (1,25 g, 50% para los dos
pasos).
Ejemplo 133b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-difluor-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 416,86 C22H19ClF2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 97a, 55d, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3,5-difluorbencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro10 indol-2-ona (0,21 g, 0,5 mmoles) obtenida en el ejemplo 133a con 1-(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1 g, 5,25 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno, después se trata con ácido trifluoracético (5 ml) en diclorometano y tratamiento posterior con diisopropiletil15 amina (1 ml) en metanol, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (35 mg, 18% para los dos pasos). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H19ClN2O2F2+H 20 [(M+H)] = 417,1176; hallado = 417,1177 Ejemplo 134a Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-(6-cloro-2oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-benzonitrilo
O
Cl
H
PM = 280,72 C16H9ClN2O De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se utiliza el 3-formil-benzonitrilo en lugar del 3-cloro
5 benzaldehído para formar el E/Z-3-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-benzonitrilo en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 134b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-ciano-fe10 nil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 405,89 C23H20ClN3O2 En un tubo sellado se calienta a 135ºC durante 1 h el
15 E/Z-3-(6-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidenometil)-benzonitrilo (280 mg, 1 mmoles) obtenido en el ejemplo 134a con 1(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno recién obtenido en el ejemplo 80a (2,06 g, 10,5 mmoles) en tolueno (20 ml), después se enfría a temperatura ambiente. Se
20 añade metanol (80 ml) y se filtra la mezcla a través de un lecho corto de Celite. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-ciano-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (180 mg, 35%).
5 EM-HR (ES+)m/z calculado para el C23H20ClN3O2+H [(M+H)]
= 406,1317; hallado = 406,1315. Ejemplo 135 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6
cloro-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]10 2,6’(1H)-diona racémica
PM = 459,77 C22H20BrClN2O2 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 3-bromo-benzaldehído en
15 lugar del 3-formil-benzonitrilo en dos pasos, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (142 mg).
EM-HR (ES+)m/z calculado para el C22H20BrClN2O2+H
20 [(M+H)] = 459,0470; hallado = 459,0469. Ejemplo 136 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-metoxi
fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 410,90 C23H23ClN2O3 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 3-metoxi-benzaldehído en
5 lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-metoxi-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (20 mg).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23ClN2O3+H[(M+H)]
10 = 433,1289; hallado = 433,1288 Ejemplo 137 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-fluor-2
metil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 412,90 C23H22ClFN2O2 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 5-fluor-2-metil-benzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la 20 (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 100 mg, 15%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H22ClFN2O2+Na
[(M+Na)] = 435,1246; hallado = 435,1243
Ejemplo 138
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fe5 nil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 398,87 C22H20ClFN2O2 De manera similar a los métodos descritos en los
10 ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 3-fluor-benzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 100 mg, 17%).
15 EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20ClFN2O2+H
[(M+H)] = 399,1270; hallado = 399,1267 Ejemplo 139 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno
propil)-4’-m-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)20 diona racémica
PM = 394,90 C23H23ClFN2O2
De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 3-metil-benzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-m-tolilespiro[3H-in
5 dol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 130 mg, 33%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23ClFN2O2+H [(M+H)] = 395,1521; hallado = 395,1521 Ejemplo 140
10 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metilenopropil)-4’-o-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 394,90 C23H23ClFN2O2
15 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 2-metil-benzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-o-tolilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de
20 sólido blanco (rendimiento = 55 mg, 14%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H23ClFN2O2+H
[(M+H)] = 395,1521; hallado = 395,1521. Ejemplo 141 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno
25 propil)-4’-tiofen-3-ilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 386,90 C20H19ClN2O2S De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el tiofeno-3-carbaldehído en
5 lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-tiofen-3-ilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 74 mg, 19%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C20H19ClN2O2S +H
10 [(M+H)] = 387,0929; hallado = 387,0929. Ejemplo 142 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-diclo
ro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 449,77 C22H19Cl3N2O2 De manera similar a los métodos descritos en los ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 3,5-dicloro-benzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 20 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-dicloro-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 50 mg, 11%).
EM-HR (ES+)m/z calculado para el C22H19Cl3N2O2+H [(M+H)]
= 449,0585; hallado = 449,0585.
Ejemplo 143
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-25 trifluormetil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 483,32 C23H19Cl2F3N2O2 De manera similar a los métodos descritos en los
10 ejemplos 134a, 134b, se utiliza el 5-cloro-2-trifluormetilbenzaldehído en lugar del 3-formil-benzonitrilo, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendi
15 miento = 50 mg, 10%). EM-HR (ES+) m/z calculado para el C23H19Cl2F3N2O2+H
[(M+H)] = 483,0849; hallado = 483,0848. Ejemplo 144 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6
20 cloro-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 445,75 C21H18BrClN2O2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 197 se utiliza el 1-isopropenil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno recién obtenido en el ejemplo 142a en lugar del 1(1-metileno-propil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
5 obtenido en el ejemplo 135a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-isopropenilespiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 21 mg).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C21H18BrClN2O2+H
10 [(M+H)] = 445,0313; hallado = 445,0313, Ejemplo 145a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(5fluor-2-metil-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
15 PM = 287,72 C16H11ClFNO A la mezcla del 6-clorooxindol (3,6 g, 21,6 mmoles) y 5-fluor-2-metil-benzaldehído (3,0 g, 21,6 mmoles) en metanol (25 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (1,53 g, 21,6 20 mmoles). Se calienta la mezcla a 70 °C durante 3 h. Después de enfriar la mezcla a 4 °C, se filtra y se recoge el precipitado resultante, se seca, obteniéndose la E/Z-6-cloro3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 5,3 g, 85 %). 25 Ejemplo 145b Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(5
fluor-2-metil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo
PM = 359,79 C19H15ClFNO3
5 A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(5-fluor-2-metilbencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 145a (0,20 g, 0,71 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añade a 0 oC el cloroformiato de etilo (0,10 ml, 1,1 mmoles), y después la trietilamina (0,14 g, 1,4 mmoles). Se agita la
10 mezcla reaccionante a 0 oC durante 30 minutos. Se vierte la mezcla sobre una solución acuosa de HCl (1 N). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose el E/Z-6-cloro-3-(5-fluor-2
15 metil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo. Se purifica el producto en bruto por cromatografía, obteniéndose 75 mg de un sólido amarillo (rendimiento = 1,7 g, 30%). Ejemplo 145c
20 Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico
PM = 541,41 C28H23Cl2FN2O4 A una solución en tolueno (15 ml) del 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el
5 ejemplo 1b en tolueno (30 ml) se le añade el E/Z-6-cloro-3(5-fluor-2-metil-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de etilo (0,16 g, 0,45 mmoles) obtenido en el ejemplo 145b. Se sella el tubo de la reacción y se calienta a 135 oC por irradiación de microondas durante 35 min. Después
10 de enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (25 ml) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidi
15 na]-1-carboxilato de etilo racémico en forma de aceite
amarillo (rendimiento = 200 mg, 82%). Ejemplo 145d Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe
nil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperi20 dina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 469,35 C25H19Cl2FN2O2
A una solución del (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de etilo racémico obtenido en el ejemplo 145c (0,20 g, 0,31 mmoles) en metanol
5 (12 ml) se le añade NaOH (22 mg, 0,56 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa de HCl (1 N). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se
10 concentran. Se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (9 mg). EM m/z (M+H)+ = 469.
15 Ejemplo 146a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(5fluor-2-metil-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 417,99 C22H25ClFNO2Si
A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona obtenida en el ejemplo 145a (5,0 g, 17,4 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (40 ml) se le añade a 0 oC el NaH (al 60% en aceite mineral) (0,70 g, 17,4 mmoles) y después se añade por goteo el cloruro de 2-(tri
metilsilil)etoximetilo (2,9 g, 17,4 mmoles) en tetrahidrofu
rano (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0 oC durante
0,5 h, luego se vierte sobre agua-hielo. El material en bruto
5 se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente y
se purifica el residuo por cromatografía (hexanos), obtenién
dose la E/Z-6-cloro-3-(5-fluor-2-metil-bencilideno)-1-(2-tri
metilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de 10 aceite amarillo (rendimiento = 5,7 g, 78%).
Ejemplo 146b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)
6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-di
hidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil15 trimetilsilano racémico
PM = 599,61 C31H33Cl2FN2O3Si A una solución en tolueno (12 ml) del 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el
20 ejemplo 1b en tolueno (50 ml) se le añade la E/Z-6-cloro-3(5-fluor-2-metil-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,30 g, 0,72 mmoles) obtenida en el ejemplo 146a. Se introduce el tubo de la reacción en la cavidad de un reactor microondas monomodo enfocado y se
25 irradia su contenido a 135ºC durante 35 min. Después de
enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (25 ml). Se concentra la solución reaccionante. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’
5 (5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido amarillo (0,45 g).
Ejemplo 146c Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)
10 6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’-dioxoespiro[indol3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 713,76 C37H43Cl2FN2O5Si
15 A una solución del (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (2,5 g, 4,18 mmoles) obtenido en el ejemplo 146b en N,Ndimetil-formamida (20 ml) se le añaden a temperatura ambiente
20 el bromo-acetato de tert-butilo (2,0 g, 10,4 mmoles) y carbonato de cesio (7,5 g, 23,0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno durante 4 h y se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexanos = 1:4), obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-me
5 til-fenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,85 g).
Ejemplo 146d
10 Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
O Cl
Cl NO
H
F
PM = 527,38 C27H21Cl2FN2O4
15 A una solución del (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbonil)metil]-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,85 g, 1,19 mmoles) obtenido en el ejemplo 146d en diclorometano (10 ml) se le
20 añade el ácido trifluoracético (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (10 ml). A la solución resultante se le añade la N,N’-diisopropiletilamina (1,57 ml, 8,70 mmoles) y se
25 mantiene el material en bruto a reflujo durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa de HCl (1N). Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se tritura el residuo con acetato de etilo y hexano, obtenién
5 dose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor2-metil-fenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 440 mg, 70%). EM m/z (M+H)+ = 527.
10 Ejemplo 147 Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-1’-(metilamino-carbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 540,43 C28H24Cl2FN3O3 Se calienta a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’(5-fluor-2-metil-fenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (70 mg, 0,13
20 mmoles) obtenida en el ejemplo 146d, clorhidrato de metilamina (11 mg, 0,16 mmoles), EDC.HCl (31 mg, 0,16 mmoles), HOBt (22 mg, 0,16 mmoles) y DIPEA (69 mg, 0,533 mmoles) en DMF (2 ml). Se purifica el material en bruto por HPLC prep., obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’
25 (5-fluor-2-metil-fenil)-1’-(metilamino-carbonil-metil)espiro
[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (29 mg en
forma de sólido blanco.
EM m/z [M+H]+ = 540.
Ejemplo 148
Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe
nil)-1’-(dimetilamino-carbonil-metil)-4’-(5-fluor-2-metil-fe
nil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 554,45 C29H26Cl2FN3O3
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 147 se obtiene la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-1’(dimetilamino-carbonil-metil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. EM m/z (M+H)+: 554.
15 Ejemplo 149 Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-1’–[(4-aminocarbonilpiperidin-1-il)carbonil-metil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
Cl
PM = 637,54 C33H31Cl2FN4O4
De manera similar a la descrita en el ejemplo 147 se obtiene la (2’S, 3S, 4’R)-1’–[(4-aminocarbonil-piperidin-1il)carbonil-metil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
5 racémica. EM m/z (M+H)+ = 637. Ejemplo 150 Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-1’-[(3-aminocarbonil-pi
peridin-1-il)carbonil-metil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(510 fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 637,54 C33H31Cl2FN4O4 De manera similar a la descrita en el ejemplo 147 se
15 obtiene la (2’S, 3S, 4’R)-1’-[(3-aminocarbonil-piperidin-1il)carbonil-metil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
EM m/z (M+H)+ = 637. 20 Ejemplo 151
Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 526,40 C27H22Cl2FN3O3 De manera similar al método descrito en el ejemplo
5 146d y 146e se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (50 mg g, 0,08 mmoles) con 2-bromo-acetamida (35 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de cesio (163 mg, 0,50 mmoles)
10 en DMF (2 ml). Se disuelve el residuo resultante en una solución de de ácido trifluoracético (5 ml) y diclorometano(5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (10 ml). A la solución
15 resultante se le añade N,N’-diisopropiletilamina y se mantiene el material en bruto a reflujo durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa de HCl (1N). Se separa la fase orgánica, se seca con MgSO4 y se concentra. Se
20 tritura el residuo purificado por HPLC prep., obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (8 mg).
25 EM m/z (M+H)+ = 526.
Ejemplo 152a
Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)6-cloro-1’-(3-cloro-propil)-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperi
5 dina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 676,14 C34H38Cl3FN2O5Si Se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’
10 dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (0,40 g, 0,67 mmoles) obtenido en el ejemplo 146a con LiH (0,13 g, 16,70 mmoles) y 1-cloro-3bromo-propano (0,63 g, 4,01 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) y una cantidad catalíticamente suficiente de KI. Se
15 agita la solución durante una noche y se vierte sobre agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran, obteniéndose el producto en bruto. Se purifica el producto en bruto por cromatografía, obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-1’-(3
20 cloro-propil)-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1metoxietil-trimetilsilano racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,11 g, 24%).
Ejemplo 152b
Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofe
nil)-1’-(dimetilamino-propil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)
espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 554,50 C30H30Cl2FN3O2 A una solución del (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-1’-(3-cloropropil)-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-di
10 hidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico (0,11 g, 0,16 mmoles) obtenido en el ejemplo 152a en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se le añade a temperatura ambiente el clorhidrato de la dimetilamina (0,53 g, 6,53 mmoles) y carbonato de cesio (2,66 g, 8,16 mmoles) y
15 una cantidad catalíticamente suficiente de KI. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, después se vierte la solución sobre una solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose
20 110 mg de un sólido amarillo. Al sólido amarillo se le añade diclorometano (10 ml) y ácido trifluoracético (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4
h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (10 ml). A la solución resultante se le añade N,N’-diisopropiletilamina (2
5 ml) y se calienta el material en bruto a 100 oC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3clorofenil)-1’-(dimetilamino-propil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 en forma de sólido blanco (10 mg). EM m/z (M+H)+ = 554. Ejemplo 153a Obtención del compuesto intermedio, el (2’S, 3S, 4’R)
1’-[(tert-butoxicarbonilamino)etil]-6-cloro-2’-(3-clorofe15 nil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 742,80 C38H46Cl2FN3O5Si De manera similar al método descrito en el ejemplo
20 152a se hace reaccionar el (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (0,45 g, 0,75 mmoles) con LiH (0,15 g, 18,8 mmoles) y (2-bromo-etil)-carbamato de tert-butilo (1,0 g, 4,52 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) y una cantidad catalíticamente suficiente de KI, obteniéndose el (2’S, 3S, 4’R)-1’[(tert-butoxicarbonilamino)etil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)
5 4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido amarillo (80 mg).
Ejemplo 153b Obtención de la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofe
10 nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidina-4-il)carbonilamino-etil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 701,6 C34H35Cl2FN4O5S
15 Al (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-1’-[(tert-butoxicarbamoil)etil]-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racémico obtenido en el ejemplo 153a (80 mg) se le añade el diclorometano (5 ml) y después el ácido
20 trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. Se separa la fase orgánica y
se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en metanol (5 ml). A la solución resultante se le añade la N,N’-diisopropiletilamina (2 ml) y se calienta el material en bruto a 100 oC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante. Se 5 agita a temperatura ambiente durante una noche la mezcla del residuo, ácido 1-metanosulfonil-piperidina-4-carboxílico (60 mg, 0,29 mmoles), EDC.HCl (56 mg, 0,29 mmoles), HOBt (39 mg, 0,29 mmoles) y DIPEA (101 mg, 0,78 mmoles) en DMF (2 ml). Se purifica el material en bruto por HPLC prep., obteniéndose la
10 (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidina-4-il)carbonilaminoetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (14 mg).
EM m/z (M+H)+ = 701. Ejemplo 154a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(4
cloro-tiofen-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 296,18 C13H7Cl2NOS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (1,2 g, 7,2 mmoles) con 4-cloro-tiofeno-2-carbaldehído (1,05 g, 7,2 mmoles) y pirrolidina (0,7 g, 9,9 mmoles), obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(4
25 cloro-tiofen-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 1,3 g, 62%).
Ejemplo 154b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(4-clorotiofenil)]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5
PM = 475,37 C23H17Cl2FN2O2S De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-tiofen-2-ilmeti
10 leno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,2 g, 0,68 mmoles) obtenida en el ejemplo 154a con el 1-(5-fluor-2-metil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(4-cloro-tiofenil)]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperi
15 dina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (7
mg). EM m/z (M+H)+ = 475 Ejemplo 155a Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(5
20 cloro-tiofen-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 296,18 C13H7Cl2NOS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1a se hace reaccionar el 6-clorooxindol (1,2 g, 7,2 mmoles) con 5-cloro-tiofeno-2-carbaldehído (1,05 g, 7,2 mmoles) y pirrolidina (0,7 g, 9,9 mmoles), obteniéndose la E/Z-6-cloro-3-(5
5 cloro-tiofen-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma
de sólido amarillo (rendimiento = 1,5 g, 71%). Ejemplo 155b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(5-cloro
tiofenil)]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’10 piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 475,37 C23H17Cl2FN2O2S De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c
15 se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetileno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,2 g, 0,68 mmoles) obtenida en el ejemplo 155a con el 1-(5-fluor-2-metil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 6b, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(5-cloro-tiofe
20 nil)]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (6 mg). EM m/z (M+H)+ = 475 Ejemplo 156
25 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(2,2-dime
tilpropil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-pi
peridina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 428,94 C24H26ClFN2O2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (0,2 g, 0,80 mmoles) obtenida en el ejemplo 1a con el 1-(5-fluor-2-metil-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, obtenién
10 dose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(2,2-dimetilpropil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (7 mg).
EM m/z (M+H)+ = 429 Ejemplo 157a 15 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-bromo-3-(3cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 334,60 C15H9BrClNO A la mezcla del 6-bromooxindol (16,2 g, 92 mmoles)
20 (Combi-block) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles). Se calienta la mezcla a 65 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4 °C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 16,2 g, 63 %).
Ejemplo 157b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona racémica
Cl
10 H PM = 495,81 C25H20BrClN2O2 A una solución de 1-(2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 17a en tolueno (20 ml) se le añade el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo15 2,3-dihidro-indol obtenido en el ejemplo 157a (0,3 g, 0,83 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a 135ºC en un tubo sellado por irradiación de microondas durante 0,5 h. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente se le añade metanol (50 ml) y se concentra la mezcla. 20 Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,22 g, 53%). 25 EM m/z [(M+H)+] = 495.
Ejemplo 158a
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
5 PM = 513,80 C25H19BrClFN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 157b se hace reaccionar el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido 10 en el ejemplo 157a con 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (ren15 dimiento = 0,3 g, 54%). EM m/z [(M+H)+] = 513. Ejemplo 158b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidi20 na]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 513,80 C25H19BrClFN2O2
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (35 mg) obtenida en el ejemplo 158a, realizada por cromatografía en
5 columna quiral, se obtiene la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 11 mg, 31 %) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-bromo-4’(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’
10 piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco
(rendimiento = 11 mg, 31%). EM m/z [(M+H)+] = 513. Ejemplo 159a Obtención del compuesto intermedio 1-(2,5-diclorofe
15 nil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 288,25 C12H15Cl2NOSi De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2,5-dicloro-benzaldehído (1,75 g, 10 mmoles)
20 como material de partida en lugar del 3-clorobenzaldehído para reaccionar con la bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1M en THF, 10 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1
25 (2,5-diclorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en
forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente
sin más purificación.
Ejemplo 159b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe5 nil)-2’-(2,5-diclorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 550,67 C24H16BrCl3N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo
10 157b se hace reaccionar el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en el ejemplo 157a con 1-(2,5-diclorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 159a, en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro
15 fenil)-2,3-dihidro-2’-(2,5-diclorofenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,4 g, 67%).
EM m/z [(M+H)+] = 549. Ejemplo 160a 20 Obtención del compuesto intermedio 1-(5-cloro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 267,83 C13H18ClNOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 5-cloro-2-metil-benzaldehído (1,54 g, 10 mmoles) como material de partida en lugar del 2-metilbenzaldehído para reaccionar con la bis(trimetilsilil)amida de litio
5 (solución 1M en THF, 10 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-(5fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso siguiente
10 sin más purificación. Ejemplo 160b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 530,25 C25H19BrCl2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 157b se hace reaccionar el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol(0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en 20 el ejemplo 157a con 1-(5-cloro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 160a, en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(5-cloro-2-metilfenil)-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de 25 sólido blanco (rendimiento = 0,3 g, 51%).
EM m/z [(M+H)+] = 529.
Ejemplo 161a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-bromo-3-(3
cloro-bencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihi5 dro-indol-2-ona
PM = 464,87 C21H23BrClNO2Si A una solución de la E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,3 g, 16 mmoles) obtenida en
10 el ejemplo 157a en N,N-dimetil-formamida (50 ml) se le añade a 0 oC el NaH (al 60% en aceite mineral) (0,64 g, 16 mmoles) y después se le añade por goteo el cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,65 g, 16 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0 oC durante 0,5 h,
15 luego se vierte sobre agua-hielo. El material en bruto se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía (hexanos), obteniéndose la E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-1-(2-trimetilsi
20 lanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de aceite
amarillo (rendimiento = 4,5 g, 60%). Ejemplo 161b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
PM = 590,04 C28H34BrClN2O3Si
5 A una solución del 1-(1-etil-etenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (42 mmoles) obtenido en el ejemplo 80a en tolueno (50 ml) se le añade la E/Z-6-bromo-3-(3-clorobencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (2 g, 4,3 mmoles) obtenida en el ejemplo 161a. Se
10 agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado a 135 oC durante 1 h. Se enfría a temperatura ambiente, se le añade metanol (100 ml) y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía (EtOAc:hexano = 2:1), obteniéndose el (2’R, 3R,4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe
15 nil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico en forma de sólido (rendimiento = 350 mg).
Ejemplo 161c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe20 nil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 459,77 C22H20BrClN2O2
A una solución del (2’R, 3R,4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (50 mg, 0,08 mmoles) obtenido en el ejemplo 161b en dicloro
5 metano (5 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se elimina el disolvente y se disuelve de nuevo el residuo en metanol (2 ml). A la solución resultante se le añade la N,N’-diisopropiletilamina (1 ml). Se calienta a 135
10 oC el tubo de la reacción durante 20 min. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (30 mg).
15 Ejemplo 161d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
20 PM = 459,77 C22H20BrClN2O2 Se separa la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (30 mg) por cromatografía en columna quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe
25 nil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral (7 mg de sólido blanco) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (7 mg).
EM m/z [(M+H)+] = 459. Ejemplo 162a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico
10 PM = 604,06 C29H36BrClN2O3Si Se disuelve el CH2I2 (1,2 g, 4,6 mmoles) en tolueno seco (5 ml) a 0 oC. Después de agitar en atmósfera de argón durante 10 min se añade Et2Zn (1 M en THF, 3,3 ml, 3,67 15 mmoles). Después de agitar durante 15 min se añade una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1metileno-propil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (270 mg, 0,46 mmoles) obtenido en el ejemplo 161b en tolueno seco (10 ml). 20 Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se interrumpe la reacción con una solución saturada de NH4Cl (20 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se concentran, se utiliza el residuo para el paso siguiente sin 25 más purificación.
Ejemplo 162b
Obtención de la (2R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(1-etil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona quiral
PM = 473,80 C23H22BrClN2O2 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespi
10 ro[indol-3,3’-piperidina]-1-metoxietil-trimetilsilano racémico (48 mg, 0,079 mmoles) obtenido en el ejemplo 162a en diclorometano (5 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve de nuevo el
15 residuo en metanol (2 ml). A la solución resultante se le añade la N,N’-diisopropiletilamina (1 ml). Se calienta la mezcla a 135 oC durante 20 min. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la (2R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1
20 etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica. Se separa el compuesto racémico por cromatografía en columna quiral, obteniéndose la (2R, 3R, 4’S)-6bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (4,5 mg) y la (2S,
25 3S, 4’R)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral (4,5
mg). EM m/z [(M+H)+] = 473. Ejemplo 163a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)
6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico
10 PM = 573,92 C28H30BrClN2O4 Se mezclan la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (220 mg, 0,47 mmoles) obtenida en el ejemplo 162b, el (Boc)2O (121,9 mg, 0,56 mmoles) y DMAP
15 (73,9 mg, 0,61 mmoles) con tetrahidrofurano (10 ml). Después de agitar la solución durante 0,5 h, se concentra y se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 0,5 N de HCl, varias veces. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose un sólido ama
20 rillo (240 mg). Ejemplo 163b Obtención del compuesto intermedio, el (2’R,3R,4’S)4’-(3-clorofenil)-6-ciclopropil-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato
25 de tert-butilo racémico
PM = 535,09 C31H35ClN2O4 En atmósfera de argón se mezclan el (2’R,3R,4’S)-6
5 bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3-dihidro2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (28 mg, 0,049 mmoles), el ácido ciclopropilborónico (4,5 mg, 0,0524 mmoles), Pd(PPh3)4 (5 mg), K3PO4 (50 mg) y una pocas gotas de agua con tolueno (3 ml).
10 Se calienta la mezcla a 130 oC por irradiación de microondas durante 20 min. Se vierte la solución sobre agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por CCF prep., obteniéndose el (2’R,3R,4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ci
15 clopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidi
na]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (10 mg). Ejemplo 163c Obtención de la (2’R,3R,4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clo
rofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperi20 dina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 434,97 C26H27ClN2O2
Se disuelve el (2’R,3R,4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (10 mg, 0,019 mmoles) en una solución metanólica de HCl (6 M,
5 10 ml). Pasados 10 min se concentra la solución, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 5,9 mg, 72%).
10 EM m/z [(M+H)+] = 435. Ejemplo 164a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato
15 de tert-butilo racémico
PM = 569,47 C30H27Cl2FN2O4 A una mezcla de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-pipe
20 ridina]-2,6’(1H)-diona racémica (300 mg, 0,64 mmoles) obtenida en el ejemplo 36c en diclorometano (30 ml) se le añade la 4-dimetilaminopiridina (94 mg, 0,77 mmoles) y dicarbonato de di-tert-butilo (153 mg, 0,71 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y después se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico en forma de sólido (350 mg, 96%).
5 Ejemplo 164b
Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)(2-bromometil-5-fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’2,3-dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1carboxilato de tert-butilo racémico
10
PM = 648,36 C30H26BrCl2FN2O4 A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxo-es
15 piro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (900 mg, 1,58 mmoles) en tetracloruro de carbono (20 ml) se le añade peróxido de benzoílo (380 mg, 1,58 mmoles) y NBS (280 mg, 1,58 mmoles). Se calienta la mezcla a 100 oC por irradiación de microondas durante 30 min, después se purifica
20 por cromatografía de columna, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)(2-bromometil-5-fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’2,3-dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico en forma de sólido (170 mg, 16%). Se recupera material de partida, el (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (550 mg, 0,96 mmoles).
Ejemplo 164c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S) 2’-[2-(4-aminocarbonil
piperidin-1-il)metil-5-fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
10 PM = 595,51 C31H29Cl2FN4O3 A una solución del (2’R,3R,4’S)-(2-bromometil-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-2,3-dihidro-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (30 mg, 0,046 mmoles) obtenido en el ejemplo 164b en
15 acetonitrilo (5 ml) se le añade el K2CO3 (13 mg, 0,094 mmoles) y la amida del ácido piperidina-4-carboxílico (12 mg, 0,094 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h, después se concentra. Se purifica el residuo por HPLC prep., obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S) 2’-[2-(4-aminocar
20 bonil-piperidin-1-il)metil-5-fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (2,6 mg). EM m/z [(M+H)+] = 595.
Ejemplo 165
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metil-fenil]-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
5 PM = 631,56 C30H29Cl2FN4O4S A una solución del (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromometil-5fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert10 butilo racémico (30 mg, 0,046 mmoles) obtenido en el ejemplo 164b en acetonitrilo (5 ml) se le añade el K2CO3 (13 mg, 0,094 mmoles) y 1-metanosulfonil-piperazina (15 mg, 0,094 mmoles). Se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en ácido 15 trifluoracético y se agita a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentra y purifica por HPLC prep., obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’[5-fluor-2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona en forma de 20 sólido (5 mg, 17%). Ejemplo 166 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-fluor-2-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)carbo
nilamino-metil]-fenil}-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona
PM = 673,6 C32H31Cl2FN4O5S
5 A una solución acuosa de amoníaco (17%, 2 ml, ~20 mmoles) se le añade una solución del (2’R,3R,4’S)-(2-bromometil-5-fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-2,3-dihidro2,6’-dioxo-espiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (40 mg, 0,06 mmoles) obtenido en el
10 ejemplo 164b en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, después se le añade EtOAc (20 ml). Se separa la fase orgánica, se lava con agua y se seca con Na2SO4. Se elimina el disolvente con vacío y se disuelve de nuevo el residuo en diclorometano. Después
15 se añaden a la solución el ácido 1-metanosulfonil-piperidina4-carboxílico (20 mg), la dimetilaminapiperidina (25 mg) y el EDCI (40 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa de HCl (1 N, 10 ml), agua (10 ml) y se seca
20 con Na2SO4. Se separa la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido (12 mg). EM m/z [(M+H)+] = 673.
Ejemplo 167a
Obtención del compuesto intermedio 6-fluor-1,3-dihidro-indol-2-ona
A una mezcla de NaH (60%, 7g, 0,16 moles) en sulfóxido de dimetilo (150 ml) se le añade por goteo el malonato de dimetilo (20 ml, 0,16 moles). Se calienta la mezcla a 100°C durante 10 min, se enfría a temperatura ambiente y después se
10 le añade el 2,5-difluornitrobenceno (14 g, 0,08 moles). Se agita la mezcla a 90°C durante 2 h, se enfría y se vierte sobre una solución acuosa de HCl al 5% enfriando con hielo. Se añade EtOAc (50 ml) y se separa la fase orgánica, se lava con agua y se seca con Na2SO4. Se elimina el disolvente con
15 vacío, obteniéndose el 2-(4-fluor-2-nitro-fenil)-malonato de dimetilo (19,4 g). Se disuelve el 2-(4-fluor-2-nitro-fenil)malonato de dimetilo (6 g, 22 mmoles) en ácido acético glacial (30 ml), se añade HCl acuoso (6N, 30 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h,
20 se añade en porciones hierro en polvo (5 g, 88 mmoles) a la mezcla y se mantiene el reflujo durante 2 h más. Se elimina el disolvente con vacío y se extrae el residuo restante con EtOAc. Se lava la fase orgánica con HCl acuoso (1N), salmuera y se seca con una Na2SO4. Se concentra, obteniéndose el com
25 puesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (3 g, 89%). EM m/z (M+H)+ = 152
Ejemplo 167b
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-fluor-3-(3cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
5 PM = 273,70 C15H9ClFNO
A la mezcla del 6-fluoroxindol (13,9 g, 92 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles). Se calienta la mezcla a 65 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a
10 4 °C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-fluor-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 17,5 g, 64 %). EM m/z (M+H)+ = 274.
15 Ejemplo 167c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 452,89 C25H19ClF2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar el E/Z-6-fluor-3-(3-cloro-bencilideno)-2
oxo-2,3-dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en el ejemplo 167b con el 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-65 fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,1 g). Se separa la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica por cromatografía en co10 lumna quiral, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
de sólido blanco.
EM m/z (M+H)+ = 453.
Ejemplo 168a
Obtención del compuesto intermedio 6-metoxi-1,315 dihidro-indol-2-ona
PM = 163,18 C9H9NO2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 167a se hace reaccionar el 1-cloro-4-metoxi-2-nitro-benceno
20 (19 g, 0,1 moles) con malonato de dimetilo (16 g, 0,2 moles), NaH y polvo de hierro, obteniéndose la 6-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona (3 g, 18%).
EM m/z (M+H)+ = 164. Ejemplo 168b 25 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-metoxi-3-(3cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 285,73 C16H12ClNO2 A la mezcla del 6-metoxioxindol (1,60 g, 10 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) en metanol (10 ml) se
5 le añade por goteo la pirrolidina (0,82 ml, 10 mmoles). Se calienta la mezcla a 65 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4 °C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-metoxi-3-(3-clorobencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido
10 amarillo brillante (rendimiento = 1,7 g, 60 %). EM m/z (M+H)+ = 286. Ejemplo 168c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’
(5-fluor-2-metilfenil)-6-metoxiespiro[3H-indol-3,3’-piperi15 dina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 464,93 C26H22ClFN2O3
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar el E/Z-6-metoxi-3-(3-cloro-bencilideno)-220 oxo-2,3-dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en el ejemplo 168b con el 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsilil
oxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, en tolueno, obteniéndose (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5fluor-2-metilfenil)-6-metoxiespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendi
5 miento = 0,05 g, 10%). EM m/z (M+H)+ = 465. Ejemplo 169a Obtención del compuesto intermedio E/Z-3-(3-cloro-ben
cilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
10 PM = 255,71 C15H10ClNO A la mezcla del oxindol (2,66 g, 20 mmoles) y 3-clorobenzaldehído (2,81 g, 20 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (1,65 ml, 20 mmoles). Se 15 calienta la mezcla a 65 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4 °C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-3-(3-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 4 g, 78 %). 20 EM m/z (M+H)+ = 256. Ejemplo 169b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 434,90 C25H20ClFN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar el E/Z-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3
5 dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en el ejemplo 169a con 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona
10 racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,08 g,
15%). EM m/z (M+H)+ = 435. Ejemplo 170a Obtención del compuesto intermedio 5-fluor-1,3-dihi
15 dro-indol-2-ona
PM = 151,14 C8H6FNO A una solución del ácido 3-fluorfenilacético (1,23 g, 8 mmoles) en H2SO4 concentrado (2,0 ml, 40 mmoles) se le
20 añade lentamente a 0°C el HNO3 (0,374 ml, 8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante en atmósfera de argón a 0ºC durante 2 h y se vierte sobre agua-hielo. Precipita un sólido blanco y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se disuelve el ácido (5-fluor-2-nitro-fenil)acético en bruto en ácido acético. A esta solución se le añade hierro en polvo (1,79 g, 32 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante y se mantiene en reflujo durante 2 h. Se con
5 centra la mezcla con vacío. Se extrae el residuo con acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se lava con HCl acuoso (1N), salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado (1 g, 82%).
EM m/z (M+H)+ = 152. 10 Ejemplo 170b Obtención del compuesto intermedio E/Z-5-fluor-3-(3cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 273,70 C15H9ClFNO
15 A la mezcla del 5-fluoroxindol (3,00 g, 20 mmoles) y 3-cloro-benzaldehído (2,8 g, 20 mmoles) en metanol (20 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (1,72 ml, 10 mmoles). Se calienta la mezcla a 65 °C durante 3 h. Se enfría la mezcla a 4 °C, se filtra, se recoge el precipitado resultante y se
20 seca, obteniéndose una mezcla de E/Z-5-fluor-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 1,7 g, 30 %). EM m/z (M+H)+ = 274.
Ejemplo 170c
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-5fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
5 PM = 452,89 C25H19ClF2N2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1c se hace reaccionar el E/Z-5-fluor-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol (0,4 g, 1,10 mmoles) obtenido en el 10 ejemplo 170b con 1-(5-fluor-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 36a, en tolueno, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-5-fluor-2’(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimien15 to = 2 g, 41%). EM m/z (M+H)+ = 453. Ejemplo 171a Obtención del compuesto intermedio, el (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro20 [indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico
PM = 501,41 C26H26Cl2N2O2 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperi
5 dina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,4 g, 1 mmoles) obtenido en el ejemplo 87c en diclorometano (10 ml) se le añade a 0 oC el dicarbonato de di-tert-butilo (0,47 g, 2 mmoles) y después la 4-dimetilaminopiridina (0,29 g, 2,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, luego se
10 vierte sobre agua-hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con HCl acuoso (0,5 N), se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico en forma de sólido blanco
15 (rendimiento = 0,47 g, 95%). EM m/z (M+H)+ = 501. Ejemplo 171b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fe
nil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidi20 na]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 415,32 C22H20Cl2N2O2
A una solución de CH2I2 (1,2 g, 4,6 mmoles) en tolueno anhidro (5 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón una solución toluénica de Et2Zn (1,1M, 3,3 ml, 3,67 mmoles). Se agita la mezcla durante 15 min, después se le añade una solución toluénica (10 ml) del (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (230 mg, 0,46 mmoles) obtenido en el ejemplo 171a. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (162 mg). Después se separa la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica por SFC quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (50 mg).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C22H20Cl2N2O2+H [(M+H)+] = 415,0975; hallado = 415,0975.
RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0,10 (m, 2 H), 0,23 (s, 3 H), 0,36 (m, 1 H), 0,55 (m, 1 H), 2,60 (dd, J = 6,4, 18,4 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 12,8, 18,4 Hz, 1 H), 3,14 (s, 1H), 3,66 (dd, J = 6,4 Hz, 13,2 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 7,08-7,14
(m, 2 H), 7,18-7,20 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,05
(s, 1 H), 10,56 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 172a
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-bromo-3-(35 cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo
PM = 434,72 C20H17BrClNO3 De manera similar al método descrito en el ejemplo 24a
10 se hace reaccionar la E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (2,4 g, 7,2 mmoles) obtenida en el ejemplo 157a con dicarbonato de di-tert-butilo (1,86 g,10 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,46 g, 12 mmoles), obteniéndose el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2-oxo-2,3
15 dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido
amarillo (rendimiento = 1,5 g, 48%). EM m/z (M+H)+ = 434. Ejemplo 172b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofe
20 nil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica
PM = 445,75 C21H18BrClN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-bromo-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo (5 g, 12,8 mmoles) obtenido en el ejemplo 172a con el 1-isopropenil-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 87b en tolueno, después se trata con ácido trifluoracético, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’
10 isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 2,2 g, 40%). EM m/z (M+H)+ = 445. Ejemplo 173a
15 Obtención del (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]1-carboxilato de tert-butilo racémico
PM = 545,87 C26H26BrClN2O4 20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 171a se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clo
rofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica (0,45 g, 1 mmoles) obtenida en el ejemplo 172b con dicarbonato de di-tert-butilo (0,24 g, 1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,2 mmoles), obte
5 niéndose el (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico en forma de sólido blanco (rendimiento = 0,49 g, 90%). EM m/z (M+H)+ = 545.
10 Ejemplo 173b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
15 PM = 459,77 C22H20BrClN2O2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 171b se hace reaccionar el (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo racémico (250 mg, 0,46
20 mmoles) obtenido en el ejemplo 173a con CH2I2 (1,2 g, 4,6 mmoles) y Et2Zn (3,3 ml, 3,67 mmoles), obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (rendimiento = 183 mg, 87%). Se separa
25 la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica por cromatografía en columna quiral, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
5 en forma de sólido blanco (15 mg). EM m/z (M+H)+ = 459. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0,10 (m, 2 H), 0,25 (s,
3 H), 0,34 (m, 1 H), 0,54 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 6,4, 18,4 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 12,8, 18,4 Hz, 1 H), 3,13 (s, 1 H),
10 3,62-3,67 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25-7,32 (m, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H) ppm. Ejemplo 174
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6etinil-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica
PM = 390,87 C23H17ClN2O2
20 Se calienta a 130ºC por irradiación de microondas durante 1 hora una mezcla de (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenil-2,6’-dioxoespiro[indol-3,3’-piperidina]-1-carboxilato de tert-butilo-1,3-dihidro-indol-2-ona racémica (54 mg, 0,1 mmoles) obtenida en el ejemplo 173a,
25 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmoles), K3PO4 (110 mg, 0,5 mmoles), trimetilsililetinilborato de dimetilo (1 ml, 0,5 M, 0,5 mmoles) en tolueno (3 ml). Se elimina el disolvente con vacío. Al residuo se le añade metanol (3 ml) y una solución acuosa de NaOH (2 N, 3 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el disolvente con vacío, se
5 diluye el residuo con acetato de etilo (20 ml), se lava con salmuera, una solución saturada de NH4Cl, salmuera, después se separa la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)4’-(3-clorofenil)-6-etinil-2’-isopropenilespiro[3H-indol
10 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (2 mg). La solución del trimetilsililetinilborato de dimetilo se obtiene con arreglo al procedimiento de la bibliografía química, publicado por Lutzen, L. y col. en: Synthesis nº 3, 519-527, 2006.
15 Ejemplo 175 Obtención de la (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metilsulfonil-4-piperidinil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
20
S imagen7
N imagen7
Cl
O Cl
N
H
PM = 687,62 C33H33Cl2FN4O5S Se agita la sal del ácido trifluoracético de la 1metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (111 mg, 0,38 mmoles) con
N-metil-morfolina (208 µl, 1,9 mmoles) y DMAP (3 mg) en DMF (2 ml) durante 5 min para obtener una solución transparente. Se añade una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(5-fluor-2-metilfe5 nil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,18 mmoles) obtenida en el ejemplo 57a en DMF (1 ml) y se calienta la mezcla a 100ºC en un horno microondas durante 15 min. Se vierte la mezcla sobre agua y se extrae con EtOAc (4x). Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, 10 se seca y se concentra, obteniéndose un residuo amarillo que se purifica por cromatografía en una columna con 12 g de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-5% en cloruro de metileno. Se obtiene un polvo blanco (74,3 mg, rendimiento = 60%) como mezcla racémica deseada. Se separa esta mezcla en dos 15 compuestos enantiómeros ópticamente puros (cada uno: 24 mg)
por SFC quiral, empleando metanol al 30 %.
EM m/z (M+H)+ = 687.
Ejemplo 176a
Obtención del compuesto intermedio 4-[2-(1,1-dioxo20 isotiazolidin-2-il)-etil]-piperazina-1-carboxilato de tertbutilo
PM = 333,45 C14H27N3O4S
A una solución agitada de 1-Boc-4-(2-aminoetil)piperazina (1,26 g, 6,8 mmoles) y trietilamina (1 ml) en THF (10 ml) se le añade lentamente a temperatura ambiente el cloruro de 3-cloro-propilsulfonilo (Aldrich, 0,68 ml, 6,94
5 mmoles). Se agita la mezcla durante 30 minutos y se interrumpe la reacción con agua. Se extrae la nueva mezcla con acetato de etilo, se reúnen los extractos y se secan (Na2SO4). Se concentra la solución, se disuelve de nuevo el residuo en THF (20 ml) y se le añaden Cs2CO3 (500 mg) y NaI
10 (80 mg) y se agita la mezcla a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre agua. Se extrae la nueva mezcla con acetato de etilo (3x15 ml), se reúnen los extractos y se secan (Na2SO4). Por eliminación del disolvente en un evaporador rotatorio se
15 obtiene un sólido: 2,01 g. EM m/z (M+H)+ = 334. Ejemplo 176b Obtención del compuesto intermedio 1-[2-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-etil]-piperazina, di-ácido trifluoracé
20 tico
2 CF3COOH
PM = 233,33 C9H19N3O2S
Se trata el 4-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)-etil]piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (2,01 g) con TFA al 25 30% en CH2Cl2 (10 ml) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. Se elimina el disolvente a presión
reducida, obteniéndose un sólido: 2,46 g.
EM m/z (M+H)+ = 234.
Ejemplo 176c
5 Obtención de la (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)etil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
10 PM = 742,70 C36H38Cl2FN5O5S De manera similar al método descrito en el ejemplo 175 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1
15 g, 0,18 mmoles) obtenida en el ejemplo 57a con el di-ácido trifluoracético de la 1-[2-(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il)etil]-piperazina obtenido en el ejemplo 176b y por separación SFC quiral se obtiene la (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[4-(1,1-dioxido-2-isotia
20 zolidinil)etil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’91H)-diona quiral. EM m/z (M+H)+ = 742. Ejemplo 177
Obtención de la (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[3-(metilsulfonil)propil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral
5 PM = 715,68 C35H37Cl2FN4O5S
De manera similar al método descrito en el ejemplo 176 se hace reaccionar la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(fluorcarbonil)-metil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,1
10 g, 0,18 mmoles) obtenida en el ejemplo 57a con el diclorhidrato de la 1-[(3-metilsulfonil)propil]piperazina (US23289) y por separación quiral se obtiene la (2’R,3’R,4’S)-6-cloro4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[3-(metilsulfonil)propil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol-3,3’
15 piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral. EM m/z (M+H)+ = 715. Ejemplo 178a Obtención del compuesto intermedio 1-(2-bromo-2-fluor
fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 316,25 C12H15BrFNOSi
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 2-bromo-2-fluor-benzaldehído (8,1 g, 40 mmoles) (Alfa) como material de partida en lugar del 3-cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
5 (6,4 g, 40 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 16 ml, 40 mmoles), cloruro de trimetilsililo (4,4 g, 40 mmoles), trietilamina (5,6 g, 52 mmoles) y cloruro de acetilo (4,1 g, 52 mmoles), obteniéndose el 1-(2-bromo-2-fluorfenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza
10 en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 178b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromo-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl
15 PM = 534,22 C24H16BrCl2FN2O2 A una solución agitada de la E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,76 g, 8,13 mmoles) obtenida en el ejemplo 55a en 20 tolueno (40 ml) se le añade el 1-(2-bromo-2-fluorfenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (10,25 g, 32 mmoles) obtenido en el ejemplo 178a y se agita la mezcla a reflujo durante 2,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añade metanol (20 ml). Se agita la nueva 25 mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se pasa a través de un lecho corto de gel de sílice. Se enjuaga la columna con
EtOAc al 30% en hexanos. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 0 al 44% en hexanos, 30 min), obteniéndose un sólido amarillo pálido: 4,22 g.
5 Se trata este sólido (1,5 g, 2,12 mmoles) con TFA/CH2Cl2 (30%) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se disuelve de nuevo el residuo en metanol (20 ml). Entonces se añade DIPEA (Aldrich, 2 ml) y se agita la mezcla a reflujo durante 2 h.
10 Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 25 al 48% en hexanos, 30 min), obteniéndose un sólido blanco mate: 520 mg. EM m/z (M+H)+ = 534. Ejemplo 179
15 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-(2-etinil-5-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
20 PM = 479,34 C26H17Cl2FN2O2 A una solución agitada de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2bromo-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (120 mg, 0,23 mmoles) obtenida en el ejemplo 178b en DMF (2 ml) se le
25 añaden trimetilsilanil-acetileno (Aldrich, 88 mg, 0,92
mmoles), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 10 mg) y Et3N (Aldrich, 0,35
ml), se purga la mezcla con nitrógeno y después se calienta a 100 oC durante 2 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se disuelve de nuevo el residuo en metanol (5 ml). A la solución agitada se le añade el KF (210 mg) y se agita
5 la nueva mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 30 al 40 % en hexanos, 30 min.), obteniéndose un sólido amarillo pálido: 32 mg. EM m/z (M+H)+ = 479.
10 Ejemplo 180 Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-{5-fluor-2-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-prop-1-inil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
Cl imagen252
15 O PM = 600,50 C29H24Cl2FN3O4S A una solución agitada de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2bromo-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (63 mg, 0,12 mmoles) 20 obtenida en el ejemplo 178b en DMF (2 ml) se le añaden la Nmetil-N-prop-2-inil-metanosulfonamida (obtenida por tratamiento del cloruro de amina con trietilamina, cloruro de metanosulfonilo, 70 mg, 0,48 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (20 mg) y Et3N (0,5 ml), se purga la mezcla con nitrógeno y después se 25 calienta a 100 oC durante 4 h. Se elimina el disolvente a
presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc al 50% en hexanos, 30 min.), obteniéndose un sólido blanco: 20 mg.
EM m/z (M+H)+ = 479. Ejemplo 181a Obtención del compuesto intermedio 1-[5-bromo-2-(tert
butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil]-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno
10 PM = 472,57 C20H34BrNO3Si2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se hace reaccionar el 5-bromo-2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-benzaldehído (17,25 g, 48 mmoles) obtenido en el ejemplo 130a con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (8,28 g,
15 48 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 19,2 ml, 48 mmoles), cloruro de trimetilsililo (6,07 ml, 48 mmoles), trietilamina (8,7 ml, 62,5 mmoles) y cloruro de acetilo (4,53 ml, 62 mmoles), obteniéndose el 1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-5-cloro-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
20 en forma de aceite amarillo, que se utiliza en el paso si
guiente sin más purificación. Ejemplo 181b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidro
xi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol25 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 576,28 C26H21BrCl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2
5 oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (2,5 g, 6,4 mmoles) con el 1-[5-bromo-2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 181a en tolueno y después ácido trifluoracético en diclorometano,
10 obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido (1,52 g, 41%). EM m/z (M+H)+ = 576.
15 Ejemplo 182a Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 521,40 C28H22Cl2N2O4
A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2
hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H
indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg, 0,11
mmoles) obtenida en el ejemplo 181b en DMF (2 ml) se le añaden la Et3N (0,3 ml) y PdCl2(Ph3P)2 (Aldrich, 15 mg), se purga la mezcla con nitrógeno y se sella. Se calienta el recipiente en un reactor de microondas durante 25 min. y se 5 vierte la mezcla sobre agua. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen los extractos y se secan con sulfato sódico, obteniéndose a aceite marrón, que se purifica por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 30 al 100% en hexanos), obteniéndose una espuma: 45 mg. Se disuelve la espuma en 10 metanol (4 ml) y se le añade KF (Aldrich, 53 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía en una máquina ISCO (EtOAc del 30 al 100%
15 en hexano), obteniéndose un sólido blanco mate: 25 mg.
EM m/z (M+H)+ = 521.
Ejemplo 182b
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[5-etinil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol20 3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral
PM = 521,40 C28H22Cl2N2O4
Por separación de los dos enantiómeros de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2-hidroxi-eto25 xi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (65 mg), realizada por SFC quiral, se obtiene la (2’R,
3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2-hidroxietoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 26,3 mg, 40%) y la (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2
5 (2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral en forma de sólido blanco (rendimiento = 25 mg, 38%).
RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6), δ = 2,51 (m, 1 H), 2,98 (dd, J = 13,9, 15,6 Hz, 1 H), 3,75-3,96 (m, 6 H), 4,65 (br s, 1
10 H), 5,58 (s, 1H), 6,40 (d, J= 1,8 Hz, 1 H),6,68 (d, J =9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 9,3 Hz, 2,4, 2H), 7,04-7,1 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,5 Hz, 2,1Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,06 (br, 1 H), 10,27 (br, s, 1 H) ppm.
15 Ejemplo 183a Obtención del compuesto intermedio [2-(4-bromo-3fluor-fenoxi)-etoxi]-tert-butil-dimetil-silano
PM = 349,32 C14H22BrFO2Si
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 132a se hace reaccionar el 4-bromo-3-fluor-fenol (12 g, 62,3 mmoles) con K2CO3 (26 g, 188 mmoles) y (2-bromo-etoxi)-tertbutil-dimetil-silano (18,0 g, 75,3 mmoles), obteniéndose el [2-(4-bromo-3-fluor-fenoxi)-etoxi]-tert-butil-dimetil-silano
25 en forma de aceite amarillo (17,2 g, 77%).
Ejemplo 183b
Obtención del compuesto intermedio 3-bromo-6-[2-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-fluor-benzaldehído
De manera similar al método descrito en el ejemplo 52a se hace reaccionar el 1[2-(4-bromo-3-fluor-fenoxi)-etoxi]tert-butil-dimetil-silano (17,2 g, 49,3 mmoles) obtenido en el ejemplo 183a con diisopropil-amida de litio (32,8 ml, 2,0
10 M en THF, 59,1 mmoles), N,N-dimetil-formamida (4,57 ml, 59,1 mmoles) y se interrumpe la reacción con ácido acético (12,1 g, 197,2 mmoles) y agua (61,8 ml) en tetrahidrofurano, obteniéndose el 3-bromo-6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-2-fluor-benzaldehído en forma de sólido blanco (rendi
15 miento = 12 g, 67%). Ejemplo 183c Obtención del compuesto intermedio 1-{3-bromo-6-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-fluor-fenil}-3-tri
20 Br PM = 490,57 C20H33BrFNO3Si2
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b se utiliza el 3-bromo-6-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)etoxi]-2-fluor-benzaldehído (3,96 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 183b como material de partida en lugar del 3cloro-benzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2
5 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13 mmoles), obteniéndose el 1-{3-bromo-6-[2(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2-fluor-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla,
10 que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. Ejemplo 183d Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 594,27 C26H20BrCl2FN2O4 A una solución de 1-{3-bromo-2-fluor-6-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 183c en tolueno (30 ml) 20 se le añade el E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilideno)-2-oxo-2,3dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,28 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado a 140 oC durante 45 min. Después de enfriar la solución a 25 temperatura ambiente se le añade metanol (10 ml). Se filtra
la mezcla reaccionante a través de un lecho corto de gel de Celite y se lava con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado. Se disuelve de nuevo el residuo en diclorometano (20 ml) y se le añade ácido trifluoracético (15 ml). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra la mezcla. Se reparte el residuo entre una solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se disuelve de nuevo el residuo en tetrahidrofurano (10 ml) y se le añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10 min, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,4 g, 65,6%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C26H20BrCl2FN2O4 + H [(M+H)+] = 593,0041; hallado = 593,0039.
Ejemplo 184a
Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinilfenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 611,58 C31H29Cl2FN2O4Si A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)es
5 piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica (0,12 g, 0,202 mmoles) obtenida en el ejemplo 183d en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añaden el etinil-trimetil-silano (0,28 ml, 2,0 mmoles) (Aldrich) y trietilamina (0,127 g, 2,0 mmoles). Después se desgasifica la mezcla reaccionante
10 durante 5 min, se le añade la dicloro-bis-(trifenil-fosfina) (14 mg, 0,02 mmoles) (Strem) y se calienta la mezcla reaccionante a 100 oC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen
15 las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’(3-clorofenil)-2’-[2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)
20 diona racémica en forma de sólido marrón (rendimiento = 50
mg, 40,6 %). Ejemplo 184b Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofe
nil)-2’-[3-etinil-2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro25 [3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
PM = 539,39 C28H21Cl2FN2O4 A una solución de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-[2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-3-trimetilsila
5 niletinil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica (50 mg, 0,08 mmoles) obtenida en el ejemplo 184a en metanol (2 ml) se le añade el KF (9,5 mg, 0,16 mmoles) (Aldrich). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente, se
10 diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[3-etinil-2-fluor-6-(2-hidroxi
15 etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido marrón. EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H21Cl2FN2O4 + H [(M+H)+] = 539,0935; hallado = 539,0935. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6), δ = 2,51 (dd, J = 4,9, 17,6
20 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 14,2, 17,6 Hz, 1 H), 3,75-3,96 (m, 5 H), 4,23 (s, 1 H), 4,79 (br s, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1
25 H), 7,66 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H) ppm.
Ejemplo 185a
Obtención del compuesto intermedio 2-[2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-etil-benzaldehído
De manera similar al método descrito en el ejemplo 130a se hace reaccionar el 5-etil-2-hidroxi-benzaldehído (4,75 g, 31,7 mmoles) con K2CO3 (13,1 g, 95,1 mmoles) y (2bromo-etoxi)-tert-butil-dimetil-silano (9,09 g, 38,0 mmoles),
10 obteniéndose el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]5-etil-benzaldehído en forma de aceite marrón oscuro (9,0 g, 92,7%).
Ejemplo 185b Obtención del compuesto intermedio 1-{2-[2-(tert-bu15 til-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-etil-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
PM = 421,73 C22H39NO3Si2 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1b 20 se utiliza el 2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5
etil-benzaldehído (3,24 g, 10,5 mmoles) obtenido en el ejemplo 185a como material de partida en lugar del 3-clorobenzaldehído para reaccionar con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10,5
5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), obteniéndose el 1-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-etil-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla, que se utiliza en el paso
10 siguiente sin más purificación. Ejemplo 185c Obtención de la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica
15 PM = 525,44 C28H26Cl2N2O4 De manera similar al método descrito en el ejemplo 41b se hace reaccionar el E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-2oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxilato de tert-butilo obtenido 20 en el ejemplo 24a (0,5 g, 1,28 mmoles) con el 1-{2-[2-(tertbutil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-etil-fenil}-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno obtenido en el ejemplo 185b en tolueno y después ácido trifluoracético (20 ml) en diclorometano, obteniéndose la (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro25 fenil)-2’-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol
3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de sólido blanco (0,20 g, 29,8%).
EM-HR (ES+) m/z calculado para el C28H26Cl2N2O4+ H [(M+H)+] = 525,1343; hallado = 525,1343.
Ejemplo 186
Ensayo de la actividad “in vitro”
Se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 con un ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDM2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido, que es semejante a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). Se registra la unión de la proteína de GST-MDM2 con el péptido p53 (biotinilado en su extremo N terminal) mediante la FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre un anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina (APC) conjugada con estreptavidina.
Se realiza el ensayo en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar) con un volumen total de 40 µl que contienen: 90 nM de péptido biotinilado, 160 ng/ml de GST-MDM2, 20 nM de APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón salino-tris-borato (TBS) del modo siguiente: se introducen 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20
µl de péptido p53 biotinilado (180 nM de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de una mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST 5 marcado con Eu (6 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu y 60 nM solución de trabajo APC-estreptavidina) en tampón TBS con 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leen los resultados mediante un lector de placas idóneo para TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin Elmer
10 Wallac). Si no se indica otra cosa, los reactivos se adquieren de Sigma Chemical Co.
Los valores de IC50 indican que la actividad biológica de los compuestos de esta invención que se sitúa en concentraciones de 10 µM.
15 Algunos valores representativos son por ejemplo: Ejemplo IC50 (µM, 0,02% de BSA) 5d 2,4315 14b 0,4403 20 1,8111
20 26b 0,4899 31 0,3721 -.
Claims (39)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la fórmula
imagen1 HI5 en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor;10 R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; uno de R1 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior15 con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de20 anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, monoo bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R3 se elige entre el grupo formado por oxígeno, azufre y5 NNH(C=O)OR9; R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. - 2. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula 10
imagen2 HII en la que X es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; 15 Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbonoo alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de20 carbono; R6 es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R3 es O, S o NNH(C=O)OR9; R7/R8 se eligen con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. - 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es cloro o bromo; Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 y R5 son, ambos, hidrógeno; R6 es hidrógeno; R3 es O; R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, eligiéndose el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido entre el grupo formado por
imagen3 R8 se elige con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior10 sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos,15 cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbonoo alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando R2 es alquilo inferior con 1 a20 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, R8 se elije entre alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico25 aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido. - 4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que5 X es -Cl o –Br; Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 y R5 son, ambos, hidrógeno; R6 es hidrógeno;10 R3 es O; R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido, eligiéndose el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido entre el grupo formado pory R8 se elige entre el grupo formado por
imagen4 R2' R2' ''Rimagen4 5' R4' Rimagen4 2 R1R1'imagen4 R1' '*' R11 '* R9 * R10 * R3' yR3'' 'R8 R12R6' R7'en los que20 R1’ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, -F, -CHF2 o -CH2F; R2’ es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, -F, -CHF2 o -CH2F; R3’ es hidrógeno, -F, -CF3, -CH2F, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, tert-butilo o sec-butilo; R4’ es hidrógeno, -F, -Cl, -Br, -I, metilo, etilo, ciclopropilo, ciano, metoxi o etinilo;imagen5 5 R5’ es hidrógeno, -F o metilo; R6’ se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior10 sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo inferior sustituido con 2 a 6 átomos de carbono; R7’ es hidrógeno, -F o metilo; R8’ es hidrógeno, -F, metilo, etilo, propilo, isopropilo,15 tert-butilo o sec-butilo; R9’ es hidrógeno, hidroxilo o –F; R10’ es hidrógeno o –F; R11’ es hidrógeno o metilo; R12’ es hidrógeno o metilo;20 R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbonoo alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando R2 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, R8 se elija entre el grupo formado porimagen4 R2'imagen6 R5' R4' Rimagen4 2' R1' R1' ''** R10 R11*R3' R8' 'R6 R7' R12 - 25 . .
- 5. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
imagen2 HIII en la que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, 5 ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono 10 o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; 15 R3 es O, S o NNH(C=O)OR9; R7/R8 se eligen con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior 20 sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema deanillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, monoo bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido; y R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono. y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. - 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X es -Cl o –Br; Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbonoo alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son, ambos, hidrógeno; R6 es hidrógeno; R3 es O; R8 es un fenilo sustituido, eligiéndose el fenilo sustituido entre el grupo formado por R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un
imagen7 - átomo
- de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo,
- cicloalquilo
- sustituido, cicloalque nilo y cicloalquenilo
- sustituido.
- 7. Un compuesto de las fórmulas I, II o III según las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en el que X es –Cl; Y; R1; R2; R4; R5 y R6 son hidrógeno; R3 es oxígeno; y R7 y R8 son grupos fenilo, que con independencia entre sí están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo inferior con 2 a 6 átomos de carbono, dioxo-alquileno inferior con 1 a 8 átomos de carbono (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono), N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2, aminocarbonilo, carboxi, -NO2, alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, tio-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior-sufonilo con 1 a 8 átomos de carbono, aminosulfonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carboniloxi, alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonilo, alquilo inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonil-NH, fluor-alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, fluor-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono)carbonil-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), carboxi-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), carbamoil-alcoxi inferior(con 1 a 8 átomos de carbono), hidroxi-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -NH2alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, -N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2-alcoxi inferior con 1 a 8 átomos de carbono, benciloxi-alcoxi inferior con (1 a 8 átomos de carbono), amino-sulfonilo mono-o di-sustituido por alquilo inferior (con 1 a 8 átomos de carbono) y alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, -NH2, -N(H, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono) o -N(alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono)2.
-
- 8.
- Un compuesto de las fórmulas I, II o III según las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en el que X es –Cl; Y; R1; R2; R4; R5 y R6 son hidrógeno; R3 es oxígeno; y R7 y R8 son grupos fenilo, que con independencia entre sí están sin sustituir o sustituidos 1, 2 ó 3 veces por un sustituyente elegido con independencia entre halógeno, alquinilo C2-4 u –O-(alquilo C1-4) y dichos grupos alquinilo C2-4 u –O(alquilo C1-4) están sin sustituir o sustituidos una vez por hidroxilo o –N(alquilo C1-4)-S(O)2-CH3.
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- 9.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’S, 3S, 4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’SR, 3S, 4’R)-4’-(tert-butil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclopentiles
piro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,(2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-ciclohexilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(4-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(4-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. - 10. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R, 5’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-5’-metil-4’-fenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-fenilespiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(2-clorofenil)-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
-
- 11.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-etilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S, 5’S)-6-cloro-2’,4’-bis(3-clorofenil)-5’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-isopropilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromofenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cianofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
-
- 12.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-metil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-etil-2’-(2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,6-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’[(metoxicarbonil)metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’S, 3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica. -
- 13.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(hidroxicarbonil)-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-6’-tioxo-2’-[2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)1’-[2-(4-morfolinil)-carbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(trifluormetil)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(ciclopropilamino)-carbonil-metil]-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-[[2-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3dihidro-2’-(2-metilfenil)-2,6-dioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-1-il]-1-oxoetil]-amino]-piperidina-carboxilato de tert-butilo racémico. -
- 14.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-[2(trifluormetil)fenil)]-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-naftalenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-piridinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclohexenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica. -
- 15.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluorfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-2’-(1,3-benzodioxol-4-il)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5-fluor-2’-(5fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6metilfenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-fluorcarbonilmetil-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 16.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil)-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-4metil-pent-1-enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral. -
- 17.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(3-pirrolidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxicarbonil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-propil]-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-2Hpirazol-3-il)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 18.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metil-but-1enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilideno-pentil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]2(1H)-ona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-[6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-6-ileno]-hidrazina-carboxilato de etilo racémico y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(ciclopent-1enil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 19.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-ciclopentilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-isopropil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 20.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-(3-morfolin-4-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metil-1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,2-dimetil-1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-[(2-morfolin-4-il-etil)aminocarbonil-metil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenobutil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metil-1-metileno-butil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral. -
- 21.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-butil)-6’-tioxoespiro[3H-indol-3,3’-piperidin]-2(1H)-ona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(4-etoxi-1,2-difluor-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-hidroxicarbonil-fenil)2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-5-fluorcarbonil-fenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’- [3-cloro-5-(4-metanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-propenil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral. -
- 22.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-metilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-sec-butil-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-hidroximetilvinil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metoximetilvinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-metoxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1,2-dimetil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-propionilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 23.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6propoxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-ciclopropilvinil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-1’-(aminocarbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2,3-difluor-6(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluor-6hidroxi-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 24.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-1-hidroxi-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-3-metil-oxiranil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-fluor-2-metil-propenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isobutirilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’hidroxicarbonilmetilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]
2,6’(1H)-diona racémica,(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(ciclopropilaminocarbonil-metil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’[(1-metil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’[(1-metilsulfonil-piperidin-4-il)aminocarbonil-metil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxietil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 25.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-[(2-hidroxi-1,1dimetil-etil)aminocarbonil-metil]-2’-isopropenil-espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’R)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-4’-ciano-2’-(1metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-propil]6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6’-ciano-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-cloro-fenil)-6-ciano-2’-(5-fluor-2metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-1’-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-propil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenil-1’(3-piperidin-1-il-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[2-(2-acetoxi-etoxi)-5-metil-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[6-(2-hidroxietoxi)-3-metil-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-ciclopropil-2(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica. -
- 26.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[5-cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-[3-cloro-2-fluor-6-(2-hidroxietoxi)-fenil]-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-difluor-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-ciano-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-metoxi-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-fluor-fenil)-2’-(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-m-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-o-tolilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 27.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-2’-(1-metileno-propil)-4’-tiofen-3-ilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3,5-dicloro-fenil)-2’-(1-metilenopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(5-cloro-2-trifluormetil-fenil)-2’(1-metileno-propil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-bromo-fenil)-6-cloro-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-hidroxicarbonilmetil-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-(metilamino-carbonil-metil)espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-1’-(dimetilaminocarbonil-metil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-1’–[(4-aminocarbonil-piperidin-1-il)carbonilmetil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’S, 3S, 4’R)-1’-[(3-aminocarbonil-piperidin-1-il)carbonilmetil]-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 28.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’S, 3S, 4’R)-1’-(aminocarbonil-metil)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-1’-(dimetilaminopropil)-4’-(5-fluor-2-metil-fenil)-espiro[3H-indol-3,3’-pi-peridina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’S, 3S, 4’R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-[(1-metanosulfonil-piperidina-4-il)carbonilaminoetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(4-cloro-tiofenil)]-2’-(5-fluor2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-[2-(5-cloro-tiofenil)]-2’-(5-fluor2-metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(2,2-dimetilpropil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-diclorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. - 29. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entreel grupo formado por:(2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-cloro-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metileno-propil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-metilenopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R,3R,4’S)-6-ciclopropil-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etil-ciclopropil)-espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S) 2’-[2-(4-aminocarbonil-piperidin-1-il)metil-5fluor-fenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-espiro[3H-indol-3,3’piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluor-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)metil-fenil]-espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-{5-fluor-2-[(1metanosulfonil-piperidin-4-il)carbonilamino-metil]-fenil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-6metoxiespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica.
-
- 30.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-5-fluor-2’-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-clorofenil)-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-bromo-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(1-metil-ciclopropil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-4’-(3-clorofenil)-6-etinil-2’-isopropenilespiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3’R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2metilfenil)-1’-[(1-metilsulfonil-4-piperidinil)aminocarbonilmetil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)etil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)diona quiral,
(2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluor-2-metilfenil)-1’-{[3-(metilsulfonil)propil]piperazinil-carbonil-metil}espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona quiral y (2’R, 3R, 4’S)-2’-(2-bromo-5-fluorfenil)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica. -
- 31.
- Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-(2-etinil-5fluorfenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-{5-fluor-2-[3(metanosulfonil-metil-amino)-prop-1-inil-fenil]espiro[3Hindol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[5-bromo-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etinil-2-(2hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]2,6’(1H)-diona quiral, (2’R, 3R, 4’S)-2’-[3-bromo-2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica,
(2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-3-trimetilsilaniletinil-fenil]espiro[3H-indol3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica, (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[3-etinil-25 fluor-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)-diona racémica y (2’R, 3R, 4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-etil-2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]espiro[3H-indol-3,3’-piperidina]-2,6’(1H)10 diona racémica. - 32. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula
imagen8 HI en la que 15 X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo; Y es hidrógeno o flúor; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de 20 carbono; uno de R1 y R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferiorcon 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, monoo bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono y alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; R3 se elige entre el grupo formado por oxígeno, azufre y NNH(C=O)OR9; R9 es alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono o alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. -
- 33.
- La formulación farmacéutica según la reivindicación 32 para el tratamiento del cáncer, en particular los tumores sólidos, más en particular los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
-
- 34.
- Los compuestos según las reivindicaciones de 1 a 31 para el uso de medicamentos.
-
- 35.
- Los compuestos según las reivindicaciones de 1 a 31 para el uso como medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular los tumores sólidos, más en particular los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
-
- 36.
- El uso de un compuesto según las reivindicaciones de 1 a 31 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento del cáncer, en particular los tumores sólidos, más en particular los tumores de mama, de colon, de pulmón y
5 de próstata. - 37. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula
imagen9 R4 R5 Oimagen10 OHR6YR8R8R1 XNHII o III en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, 10 ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo; Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno; R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; 15 R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo cuyo 20 heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterocicloes un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un- átomo
- de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo,
- cicloalquilo
- sustituido, cicloalque nilo y cicloalquenilo
- sustituido;
uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaimagen11 5 con un compuesto de la fórmulaimagen12 a una temperatura de 110-160ºC y en condiciones anhidras para obtener un compuesto de la fórmula II o III. - 38. Un proceso para producir un compuesto de la 10 fórmula
imagen13 imagen14 OYR8R8HII o III en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo; 15 Y es hidrógeno o flúor; R1 es hidrógeno;R4 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo de 5 a 8 miembros, mono-o bicíclico, aromático o no aromático, en donde 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo elegido entre un- átomo
- de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo,
- cicloalquilo
- sustituido, cicloalque nilo y cicloalquenilo
- sustituido;
uno de R6 y R7 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior sustituido con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior con 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo inferior sustituido con 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos,heteroarilo sustituido cuyo heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos, heterociclo cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono- o bicíclico, en donde 1 5 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclo sustituido cuyo heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un10 heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono; que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaimagen11 con un grupo protector compuesto de la fórmulaapropiado para proporcionar unimagen15 que seguidamente se hace reaccionar con un compuesto de la 20 fórmulaimagen12 a una temperatura de 110-160ºC en condiciones anhidras y a continuación desproteger el producto resultante para producir un compuesto de la fórmula II o III.
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