ES2358365T3 - Derivados de espiroindolinona. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de: en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6, uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre: el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2- C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6, o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)R9R9' y C(=O)OR9', R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-C6, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que, arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico monovalente, monocíclico o bicíclico, aromático; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anilos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Description
Derivados de Espiroindolinona La presente invención se refiere a derivados de espiroindolinona de fórmula:
y a enantiómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10 son tal como se indica en la presente memoria.
Los compuestos presentan utilidad como agentes antiproliferativos, especialmente como agentes anticáncer.
10 p53 es una proteína de supresión tumoral que desempeña un papel crucial en la protección frente al desarrollo de cáncer. Protege la integridad celular e impide la propagación de clones de células permanentemente dañados mediante la inducción de la detención del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular, p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. p53 es un potente inhibidor
15 del ciclo celular que se encuentra estrechamente regulado por MDM2 a nivel celular. MDM2 y p53 forman un bucle de control por retroalimentación. MDM2 puede unirse a p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por p53. Además, MDM2 media en la degradación dependiente de ubiquitina de p53. p53 puede activar la expresión del gen MDM2, incrementando de esta manera el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control por retroalimentación garantiza que tanto MDM2 como p53 se mantienen a un nivel reducido en las células proliferantes normales. MDM2
20 también es un cofactor para E2F, que desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular.
La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se encuentra desregulada en muchos cánceres. Por ejemplo, defectos moleculares de aparición frecuente en el locus p16INK4/p19ARF se ha demostrado que afectan a la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2p53 en células tumorales con la p53 de tipo salvaje debería
25 conducir a la acumulación de p53, la detención del ciclo celular y/o la apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de MDM2 pueden proporcionar un enfoque nuevo de la terapia del cáncer como agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. Se ha demostrado laviabilidad de esta estrategia mediante la utilización de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (por ejemplo anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). MDM2 también se une a E2F mediante una región de unión conservada como
30 p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 podrían presentar efectos en las células mutantes para p53.
Se ha dado a conocer anteriormente una serie de espiroindolinonas como antagonistas de MDM2, en J. Am. Chem. Soc. 127:10130, 2005.
35 La presente invención proporciona derivados de espiroindolinona que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y basados en células, se demuestra que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar a p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos demuestran actividad mecanística. La incubación de células de cáncer con p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de proteína p53, a la inducción del gen p21 regulado por p53, y a la detención del ciclo celular en las etapas G1 y G2, resultando en una potente actividad antiproliferativa contra las células p53 de tipo salvaje in vitro. En contraste, estas actividades no se observaron en las células de cáncer con p53 mutante a concentraciones de compuesto comparables. Por lo tanto, la actividad de los antagonistas de MDM2 probablemente se encuentra asociada a su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticáncer potentes y selectivos.
en la que:
X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo,
isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4, R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y
15 alquilo inferior, uno de entre R1 y R6 se seleccionan de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo inferior o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9 y C(=O)OR9, R3 se
20 selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, y en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido, R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno,
25 hidroxilo y alquilo inferior y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Resultan preferentes los compuestos de fórmula I que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula
IV: en la que:
Xes Cl o Br,
Y es hidrógeno,
R1 es hidrógeno,
R4 y R5 son ambos hidrógenos,
R6 es hidrógeno,
R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de
alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9 y NR9R9,
15 R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido,
R9' se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y, en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre 20 heterociclo o heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También resultan preferentes los compuestos de fórmula II que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula V:
25 en la que:
Xes Cl o Br,
Y es hidrógeno,
R1 es hidrógeno,
R4 y R5 son ambos hidrógenos, 30 R6 es hidrógeno,
R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:
R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, 5 cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R10 es hidrógeno, hidroxilo y metilo y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También resultan preferentes los compuestos de fórmula III que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula IV:
10
en la que:
Xes Cl o Br,
es hidrógeno,
R1 es hidrógeno,
15 R4 y R5 son ambos hidrógenos, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de
entre el grupo que consiste de:
20 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NRR9’ y C(=O)OR,
99
25 R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y, en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30 Otros preferentes son los compuestos de fórmula III que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula VII:
5
10
15
20
25
30
35
40
en la que:
Xes Cl o Br,
Y es hidrógeno,
R1 es hidrógeno,
R4 y R5 son ambos hidrógenos,
R6 es hidrógeno,
R8 es un fenilo sustituido, seleccionando el fenilo sustituido de entre el grupo que consiste de:
R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9’ y C(=O)OR9,
R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido,
R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y, en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Resultan compuestos especialmente preferentes aquellos que presentan la fórmula: (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2’,3’,4’,5’-tetrahydro-4’-isopropil-6’-(metiltio)spiro[3H-indol-3,3’-piridín]-2(1H)ona racémica, (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-etil spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenil spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxifenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cianofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2, 3-dimetilfenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(trifluorometil)-fenil)] spiro [3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica, (2’S,3R)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’,3’,4’,5’-tetrahydro-6’-(metiltio)-2’-[2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3’piridín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil] spiro[3H-indol-3,3’-pip-eridín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2
(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2, 4-difluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2
(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metoxifenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-naphthalenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona,
racemic
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-piridínil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona,
racemic
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3, 4-difluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2
(1H)-ona racémica,
(5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(3, 4-difluorofenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro,
[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridíne)]-2(1H)-ona racémica,
(5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(5-fluoro-2-metilfenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidrox-
ispiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-difluoro-6-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona,racemic
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5-fluoro-2’-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2
(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín] -2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(morpholin-4-carbonil)-2’-(1-naftalenil)spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’S,3S,4’R)-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’S,3S,4’R)-1’-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’S,3S,4’R)-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-1’-(3-cianofenilaminocarbonil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-ciano= fenilaminocarbonil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro
[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-benzoil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-acetil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro [3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona,racemic
(2’R,3R,4’S)-1’-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-
fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona, racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(3-methanesulfonil-propil)-piperazín-1carbonil]spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona
racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(2-oxo-2-pirrolidín-1-il-etil)-piperazín-1-carbonil]
spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona
racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazín-1-carbonil]spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-cyclohexilaminocarbonil-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-benzilaminocarbonil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)ona racémica,
(5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(2,3-difluoro-6-isopropoxifenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahydro-3’-hidroxispiro[3Hindol-3,6’-(1,2,4-triazolo [4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral,
(5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(2,3-difluoro-6-isopropoxifenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro[3Hindol-3,6’-(1,2,4-triazol[4,3-a] piridín)]-2(1H)-ona racémica,
(2’R,3R,4’S)-1’-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil) spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica,
(5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazol[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona quiral, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-3’-metil-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-(1,4-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-[1,1-dimetiletoxi-carbonil]amino]etilaminospiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-amino]etilamino-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’tetrahidro-piridín]-2-ona de ácido trifluoroacético, mezcla racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-(4-metil-1-piperazinil)-spiro [3H-indol-3,3’2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[[tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopirán-4il]piperazinil-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-(3-metilsulfonil)-propil] piperazinil-spiro[3Hindol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona y (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[1-metilsulfonil-4-piperidinil]amino-spiro[3Hindol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica.
En la memoria, en donde se encuentre indicado, los diversos grupos pueden sustituirse con 1 a 5 ó, preferentemente, 1 a sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando, por ejemplo, un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxi carbonilo inferior, alquilcarbonilo-NH inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi ifnerior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, monosulfonilo sustituido con monoalquilo inferior o dialquilo inferior y alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2.
Los sustituyentes preferentes para los anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.
En el caso de que se unan grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o similares a ambos extremos del mismo grupo, pueden resultar estructuras cíclicas, en las que dos hidrógenos de dicho grupo se sustituyen por los dos extremos del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o similar, creando de esta manera estructuras cíclicas, tal como en los compuestos tetralina, macrociclos o espiro.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que presentan entre 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono, incluyendo grupos que presentan entre 1 y aproximadamente 7 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, los sustituyentes alquilo puede ser sustituyentes alquilo inferior. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que presentan entre 1 y 6 átomos de carbono, y en determinadas realizaciones entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" pretende referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico estable que consiste de átomos de carbono únicamente, siendo saturado cualquier anillo del mismo, y el término "cicloalquenilo" pretende referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico estable que consiste de átomos de carbono únicamente, siendo insaturado por lo menos un anillo del mismo. Entre los ejemplos de cicloalquilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos tales como [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos tales como [4.3.0]biciclononano, y biciclodecanos tales como [4.4.0]biciclodecano (decalina), o compuestos espiro. Entre los ejemplos de cicloalquenilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y que presenta entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4, átomos de carbono. Son ejemplos de este tipo de "grupo alquenilo", vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un triple enlace y que presenta entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4, átomos de carbono. Son ejemplos de este tipo de "grupo alquinilo", etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza en las definiciones se refiere a flúor, cloro o bromo, preferentemente a flúor y cloro.
El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente monocíclico o bicíclico, preferentemente a un sistema de anillos aromáticos de 6 a 10 elementos. Entre los grupos arilo preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anillos. Entre los grupos heteroarilo preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de arilo o heteroarilo, que son bicíclicos, debe entenderse que un anillo puede ser arilo, mientras que el otro es heteroarilo, y encontrándose ambos sustituidos o no sustituidos.
El término "heterociclo" se refiere a un hidrocarburo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido, de 5 a 8 elementos, en el que 1 a 3 átomos de carbono se sustituyen por un heteroátomo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Entre los ejemplos se incluyen pirrolidín-2-ilo, pirrolidín-3-ilo, piperidinilo, morfolín-4-ilo y similares.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo seleccionado de entre N, O y S.
La expresión "alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior" se refiere a cualquier de los grupos de alquilo inferior anteriormente indicados unido a un átomo de oxígeno. Entre los grupos de alcoxi inferior típicos se incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se encuentran adicionalmente comprendidos dentro del significado de "alcoxi", múltiples cadenas laterales de alcoxi, por ejemplo etoxi etoxi, metoxi etoxi, metoxi etoxi etoxi y similares, y cadenas laterales de alcoxi sustituidas, por ejemplo dimetilamino etoxi, dietilamino etoxi, dimetoxi-fosforil metoxi y similares.
La expresión “farmacéuticamente aceptable”, tal como portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, se refiere a que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto en el que se administra el compuesto particular.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y que se forman a partir de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados. Entre las sales de adición de ácido de muestra se incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquéllas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y similares. Entre las sales de adición de base de muestra se incluyen aquéllas derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para formar una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener mejores estabilidad física y química, higroscopicidad y solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a edición, 1995), páginas 196 y 1456-1457.
Los compuestos de fórmulas I-VII, así como sus sales, presentan por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, pueden encontrarse presentes en forma de mezclas racémicas o de diferentes estereoisómeros. Pueden aislarse los diversos isómeros mediante métodos de separación conocidos, por ejemplo cromatografía.
Los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos pueden resultar útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, los tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la presente invención se refiere a una cantidad de compuesto que resulta eficaz para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de una enfermedad, o para prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de los conocimientos del experto en la materia.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida de la técnica. Dicha dosis se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos específicos que se administran, la vía de administración, la condición bajo tratamiento, así como el paciente bajo tratamiento. En general, en el caso de la administración oral o parenteral en seres humanos adultos de peso aproximado 70 kg, debería resultar apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse en un caso indicado. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas, o para la administración parenteral, puede administrarse en forma infusión continua.
Entre las formulaciones de la presente invención se incluyen aquéllas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido de la técnica farmacéutica. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped bajo tratamiento, así como del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación individual generalmente será aquella cantidad de un compuesto de fórmula I-VII que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, en porcentaje, dicha cantidad se encontrará comprendida entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, más preferentemente entre aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar dichas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, y después, en caso necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden encontrarse en forma de cápsulas, sellos medicinales, sobres, píldoras, tabletas, pastillas (utilizando un saborizante, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o enforma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o en forma de un elixir o jarabe, o en forma de pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o en forma de lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención a modo de ingrediente activo. También puede administrarse un compuesto de la presente invenicón en forma de un bolo, eletuario o pasta.
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que resulta efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento.
"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular necesaria para inhibir 50% de una actividad medida específica. IC50 puede medirse, entre otras maneras, de la manera que se describe posteriormente.
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto convencionalmente esterificado de fórmulas I a VII que presenta un grupo carboxilo o un grupo hidroxi, conservando los ésteres la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmulas I a IV y que son cortados in vivo (en el organismo) en el ácido carboxílico o alcohol activos correspondientes, respectivamente.
Síntesis
La invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto según la invención, preferentemente de fórmula:
en la que:
X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e
isopropilo,
5 Y es hidrógeno o flúor, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógenos o alquilos inferiores, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y
10 cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, ciclolaquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo
15 inferior, comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
con un compuesto de fórmula:
a aproximadamente 110ºC a 160ºC y bajo condiciones anhidras, produciendo un compuesto d efórmula VorV'.
La invención también se refiere a un procedimiento para producir un compuesto según la invención, preferentemente de fórmula:
en la que:X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo,
metilo, etilo e isopropilo,Y es hidrógeno o flúor,
R1 es hidrógeno,R4 y R5 son hidrógenos o alquilos inferiores,R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de
5 alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo inferior, comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
a aproximadamente 110ºC a 160ºC bajo condiciones anhidras y posteriormente se desprotege el producto resultante, produciendo un compuesto de fórmula V y V'.
Los compuestos de la presente invención de fórmulas I-VII pueden sintetizarse según los esquemas generales siguientes. Resultará fácilmente evidente para el experto ordinario en la materia que pueden prepararse compuestos de fórmula I-VII mediante sustitución de los reactivos o agentes en las vías sintéticas generales. Las materias primas se encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante métodos de la literatura bien establecidos y
En general, un aldehído I apropiadamente seleccionado puede hacerse reaccionar con hexametilidisilamida de litio, clorotrialquilsilano y un cloruro de acilo selectivamente sustituido, en una sola reacción multietapa, generando 2-aza-1,3butadieno II (Esquema I) y puede utilizarse en forma de producto crudo. Ghosez, L. y otros han informado de la preparación de 2-aza-1,3-butadienos y su utilización en una reacción de Aza-Diels-Alder para formar un heterociclo
10 (Ref.: Tetrahedron 11021, 1995; J. Am. Chem. Soc. 2617, 1999, y referencias citadas en ellas). El aldehído I apropiadamente seleccionado se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante múltiples métodos de la literatura bien establecidos.
El oxindol III puede hacerse reaccionar con un aldehído o cetona apropiadamente sustituido en presencia de base bajo
15 condiciones de calentamiento en un solvente prótico tal como metanol, etanol o un solvente aprótico tal como tolueno, oxileno, proporcionando el intermediario IV. La base utilizada comúnmente es pirrolidina o piperidina. A continuación, puede hacerse reaccionar el intermediario IV con 2-aza-1,3-butadieno II en tolueno u o-xileno bajo calentamiento entre aproximadamente 110ºC y 160ºC y condiciones anhidras, proporcionando una mezcla racémica de siproindolinona V y V' como los productos principales, mostrados conjuntamente con otros estereoisómeros menores. Las materias primas
20 oxindol III 6-sustituidas o 5,6-disustituidas se encuentran disponibles comercialmente o se preparan siguiendo métodos de la literatura, por ejemplo Kraynack E.A., Dalgard J.E., GAeta F.C.A., Tetrahedron Letters 39:7679-7682, 1998, patente EP nº 153818 para el 5-fluoro-6-cloro-oxindol, etc.
En el caso de que R6 sea un grupo aceptor de electrones fuerte en el reactivo VII, el intermediario IV puede prepararse alternativamente a partir de isatina VI y reactivo VII. Por ejemplo, en el caso de que R6 sea ciano y R7 sea un arilo sustituido, heteroarilo, la isatina VI puede reaccionar con diversos cianuros VII de R7 sustituido, en presencia de una base tal como DBU en metanol bajo calentamiento, formando IV (Esquema 3). Las materias primas isatina VI 6sustituido ó 5,6-disustituido se encuentran disponibles comercialmente o se preparan siguiendo métodos de la literatura.
10 El intermediario IV puede protegerse, proporcionando el intermediario VIII. El grupo protector puede unirse mediante la utilización de cloroformato de etilo, dicarbonato de di-terc-butilo, SEM-Cl, bromuro de bencilo y una base tal como 4(dimetilamina)piridina (DMAP), trietilamina, NaH o LiH, según procedimientos bien establecidos de la literatura. Se han descrito y revisado exhaustivamente ejemplos de formación de grupos protectores y su desprotección en Greene T.W. et al., en: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, John Wiley & Sons Inc. De manera similar, el intermediario
15 VIII puede hacerse reaccionar con un 2-aza-butadieno II seleccionado preparado en el Esquema 1 en tolueno o en oxileno bajo calentamiento entre 110ºC y 160ºC y bajo condiciones anhidras, formando los intermediarios IX y IX' como los productos principales, mostrados como mezcla racémica de dos enantiómeros conjuntamente con otros estereoisómeros menores (Esquema 4). El intermediario IX puede convertirse en V mediante una reacción de desprotección (Esquema 5). Un Pg útil puede ser carbamato de etilo, carbamato de terc-butilo (BOC) o
20 trimetilsililetoximetilo (SEM). Puede eliminarse el carbamato de etilo fácilmente mediante tratamiento de IX con una base tal como NaOH en metanol o etanol a temperatura ambiente; el carbamato de terc-butilo (BOC) puede eliminarse fácilmente mediante tratamiento de IX con ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La desprotección del trimetilsililetoximetilo (SEM) puede conseguirse mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano, primero a temperatura ambiente y después seguido de calentamiento con diisopropiletilamina en metanol.
En el caso de que R8 se seleccione de entre un determinado grupo, tal como alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, pueden utilizarse métodos sintéticos alternativos para obtener acceso a los 5 compuestos V o al intermediario IX. Típicamente, los compuestos de V o el intermediario IX con R8 seleccionado de entre un alquenilo inferior, o alquenilo sustituido, o cicloalquenilo, o cicloalquenilo sustituido relacionados, se prepararían en primer lugar según los métodos del Esquema 2 o del Esquema 4, seguido de una reacción de hidrogenación catalítica, proporcionando V o IX con un R8 como el alquilo inferior correspondiente, o alquilo inferior sustituido, o cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. El tratamiento de los compuestos de V o el intermediario IX con R8 seleccionado de
10 entre un alquenilo inferior relacionado, o alquenilo sustituido con reactivo de Simmons-Smith (CH2I2-Et2Zn), conducirá a los V o IX con un R8 como grupo ciclopropilo sustituido correspondiente.
V puede protegerse selectivamente, proporcionando IX bajo condiciones controladas. En este caso, un grupo Pg protector útil en la presente memoria puede ser carbamato de etilo o carbamato de terc-butilo (BOC) (Esquema 6). El
15 grupo protector puede unirse mediante la utilización de cloroformato de etilo o dicarbonato de di-terc-butilo, y una base como 4-(dimetilamina)piridina (DMAP) en diclorometano a temperatura ambiente o inferior, de manera similar a la transformación de IV en VIII en el Esquema 4.
El compuesto IX puede convertirse selectivamente en el análogo tioamida X mediante la utilización de reactivo de 20 Lawesson u otro reactivo relacionado de manera similar (Esquema 7). El compuesto XI puede prepararse mediante la reacción de X con yodometano.
El compuesto X también puede reaccionar con amina R9-NH2 o R9R9'NH en presencia de un reactivo mercúrico tal como HgCl o Hg(OAc)2 para formar análogos XII (Esquema 8).
El compuesto tioamida X también puede ser un intermediario útil para preparar análogos triazol fusionados. Por ejemplo, el compuesto X puede hacerse reaccionar con hidrazida sustituida, EtO(O=C)NHNH2, y un reactivo mercúrico, tal como HgCl2 o Hg(OAc)2 para formar análogos XIV (Esquema 9). El calentamiento en un tubo sellado en tolueno condujo a la formación del análogo triazol XV.
De manera similar, el compuesto XVI puede prepararse en el Esquema 10. El tratamiento con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo t-Boc condujo a la formación de intermediario XVII.
El reflujo del compuesto XVII en ácido fórmico o ácido acético condujo a la producción de compuesto XVIII (Esquema 11). R10 es hidrógeno o metilo.
El compuesto V también pudo reducirse selectivamente con borohidruro sódico u otros reactivos reductores, tales como BH3·THF para formar compuesto XVIII. El compuesto XVIII reaccionó con el reactivo alquilante apropiadamente 10 seleccionado R2-L, proporcionando el compuesto N-alquilado XIX (Esquema 12). R2 es un alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido, y L es un buen grupo saliente, tal como I, Br, Cl, OMs, OTs, OTf. En los casos en los que R2 se selecciona de entre C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(O)NR9R9’ y C(=O)OR9, el compuesto XVIII reaccionó con el compuesto apropiadadamente seleccionado correspondiente cloruro de acilo, isocianato, cloruro de aminocarbonilo o cloroformato,
proporcionando el compuesto N-acilado XIX.
De manera similar, el intermediario IX también puede reducirse selectivamente, formando intermediario XXI. El tratamiento de XXI con un reactivo de N-alquilación o de N-acilación en presencia o ausencia de una base y la reacción de desprotección del grupo Pg en XX condujo secuencialmente al análogo derivatizado con R2 XXII (Esquema 13).
Los compuestos V y V’, o los intermediarios IX y IX’ pueden resolverse fácilmente en dos enantiómeros quirales ópticamente puros o enriquecidos mediante separación utilizando cromatografía quiral superfluida (SFC) o HPLC quiral o cromatografía de columna quiral. De manera similar a los métodos en los esquemas de reacción anteriormente 10 proporcionados, el enantiómero quiral de los compuestos X-XXII puede prepararse mediante sustitución de V por su enantiómero V’, o la sustitución de IX por IX’ como la material prima correspondiente. Los compuestos V y V’, y los intermediarios IX e IX’ se generaron inicialmente en forma de mezcla racémica y posteriormente se hicieron reaccionar sin separación quiral, proporcionando la mezcla racémica correspondiente de X-XXII conjuntamente con sus enantiómeros. Todas dichas mezclas racémicas de X-XXII y sus enantiómeros correspondientes preparados en cada 15 esquema de reacción indicado anteriormente también pueden separarse fácilmente en parejas enantioméricas quirales ópticamente puras o enriquecidas, de una manera similar a la del método de separación de V y V’, ode IX y IX’.
Los ejemplos y figuras siguientes se proporcionan con el fin de ayudar a la comprensión de la presente invención, el alcance real de la cual se proporciona en las reivindicaciones adjuntas.
20 Ejemplo 1a
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-dihidroindol-2-ona
A la mezcla de 6-clorooxindol (0,26 g, 1,49 mmoles) (Crescent) y 3,3-dimetilbutiraldehído (0,21 g, 2,09 mmoles) (Aldrich) 25 en metanol (20 ml) se añadió pirrolidina (0,15 g, 2,09 mmoles) (Aldrich) gota a gota. A continuación, se calentó la mezcla a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó al vacío, proporcionando la E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilidén)1,3-dihidro-indol-2-ona cruda en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,37 g, 100%).
Ejemplo 1b
Preparación del intermediario 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
A 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió nbutil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10
10 minutos. A continuación, se añadió tetrahidrofurano seco (30 ml), seguido de la adición de 3-cloro-benzaldehído (1,19 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich). Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles) (Aldrich). A continuación, se redujo la temperatura de la mezcla a 0ºC en un baño de hielo de enfriamiento. A esta mezcla se añadió trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) en una parte, seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles) en éter dietílico (50 ml). Se retiró el baño de
15 enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró rápidamente la mezcla a través de Celite bajo nitrógeno, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno crudo en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional. Se ha informado de una transformación similar en Ghosez L., Bayard Ph., Nshimyumukiza P., Gouverneur V., Sainte F., Beaudegnies R., Rivers M., Frique-Hesbain A.-M. y Wynants C., Tetrahedron 11021-11042, 1995.
20
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2,6’(1H)-diona racémica.
25
A una mezcla de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (0,25 g, 1 mmol) preparado en el Ejemplo 1b, y tolueno (4 ml) se añadió E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,25 g, 1 mmol) preparado en el Ejemplo 1a. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado bajo nitrógeno a 110ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió metanol (10 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante
30 cromatografía (EtOAc/hexanos=2:1), proporcionando (2’S,3S,4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-(2,2-dimetilpropil)spiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona en forma de un sólido marrón (rendimiento: 0,15 g, 35%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 431,1288. Observado: 431,1285
2324 222
Se ha informado de una transformación similar en Ghosez L. y Jnoff E., J.Am.Chem.Soc. 2617-2618, 1999.
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2’(1H)-diona racémica.
5
A una solución de (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica (0,028 g, 0,065 mmoles) preparada en el Ejemplo 1c en metanol (2 ml) se añadió NaBH4 (0,42 g, 11 mmoles) en partes durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución hipersalina, y se concentró. El
10 residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:1), proporcionando (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’(2,2-dimetilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,006 g, 21%). HRMS (ES+) calculado para C23H26Cl2N2O + H [(M+H)+]: 417.1495. Observado: 417.1493.
Ejemplo 2a
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-isobutilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona
15
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1a, se hizo reaccionar 6-clorooxindol (0,85 g, 4,8 mmoles) con 2-metil-propionaldehído (0,42 g, 5,8 mmoles) (Aldrich), pirrolidina (0,41 g, 5,8 mmoles) en metanol (40 ml), proporcionando una mezcla de E/Z-6-cloro-3-isobutilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de una espuma marrón
20 (rendimiento: 1,0 g, 100%).
Ejemplo 2b
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín—2,6’(1H)diona racémica
25
De manera similar al método descrito en el Ejemplo 1c, se hizo reaccionar E/Z-6-cloro-3-isobutilidén-1,3-dihidro-indol-2ona (0,25 g, 1,1 mmoles) con 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,2 g, 4,7 mmoles) preparado en el Ejemplo 1b, en tolueno, proporcionando (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]
2,6’(1H)diona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,25 g, 56%). HRMS(ES +) m/z Calculado para 30 CHClNO+ H [(M+H) +]: 403,0975. Observado: 403,0975.
2120 222
Preparación del intermediario (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxo-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)ona racémica
La mezcla de (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica (60 mg, 0,15 mmoles) preparada en el Ejemplo 2b y 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (100 mg, 0,25 5 mmoles) (Aldrich) en tolueno (20 ml) se calentó a 120ºC durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:1), proporcionando (2’S,3R)-6cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxo-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 60 mg, 92%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNOS + H [(M+H) +]: 419,0746. Observado:
2120 22
419,0744.
10 Ejemplo 2d Preparación de (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2',3’,4’,5’-tetrahidro-4’-isopropil-6’-(metiltio)spiro[3H-indol-3,3’-piridín]2(1H)-ona racémica
La mezcla de (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-isopropil-6’-tioxo-spiro [3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica (55
15 mg, 0,13 mmoles) preparada en el Ejemplo 2c y yodometano (1,7 g, 12 mmoles) (Aldrich) en dicloroetano (20 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:2), proporcionando (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2’,3’,4’,5’tetrahidro-4’-isopropil-6’-(metiltio)-spiro[3H-indol-3,3’-piridín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 40 mg, 70%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNOS + H [(M+H) +]: 433,0933. Observado:
2222 22
20 433,0902.
Ejemplo 3a
Preparación del intermediario E-6-cloro-3-propilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona
25 La mezcla de 6-clorooxindol (2,25 g, 12,8 mmoles) (Crescent) y propionaldehído (2,56 g, 44 mmoles) (Aldrich) y N,Ndimetilanilina (10,9 g, 90 mmoles) (Aldrich) se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después se vertió en solución acuosa de HCl (1 N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:2), proporcionando E-6-cloro-3-propilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido gris
30 (rendimiento: 1,3 g, 49%).
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-etil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica.
De manera similar al método descrito en el Ejemplo 1c, se hizo reaccionar E-6-cloro-3-propilidén-1,3-dihidro-indol-2-ona 5 (0,23 g, 1 mmol) con 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,2 g, 4,7 mmoles) preparado en el Ejemplo 1b, en tolueno, proporcionando (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-etil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,21 g, 50%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO2 + H
2018 22
[(M+H) +]: 389,0818. Observado: 389,0816.
Preparación de (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-etil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2’(1H)-ona racémica.
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, la (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-etil-spiro[3H
15 indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica indicada en el Ejemplo 1d (0,086 g, 0,22 mmoles) preparada en el Ejemplo 3b, se hizo reaccionar con NaBH4 en metanol, proporcionando (2'S,3S,4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil-spiro[3H-indol3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de una espuma blanca (rendimiento: 0,018 g, 22%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 375,1026. Observado: 375,1023.
2020 22
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén—1,3-dihidro-indol-2-ona
A la mezcla de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en
25 metanol (109 ml) se añadió pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich) gota a gota. A continuación, la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. Tras enfriar a 4ºC, la mezcla se filtró y el precipitado resultante se recogió y se secó, proporcionando una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido amarillo brillante (rendimiento: 25,2 g, 95%).
Preparación del intermediario etil-éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidroindol-1-carboxílico
A una solución de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona preparada en el Ejemplo 6a (1,33 g, 4,6
5 mmoles) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se añadió cloroformato de etilo (0,66 ml, 6,9 mmoles) (Aldrich), seguido de la adición de trietilamina (0,93 g, 9,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A continuación, se vertió la mezcla en solución acuosa de HCl (1 N). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, proporcionando etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo, y se utilizaron
10 para la etapa siguiente sin purificación adicional (rendimiento: 1,7 g, 100%).
Preparación del intermediario 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 3-metil-benzaldehído (1,30 g, 10,5 mmoles) (Matrix) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído, para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles), trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), proporcionando 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza
20 1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa sigiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(3-metilfenil)-2,6’dioxo-spiro[indol-3,3’-piperidín]-1-carboxílico racémico
25
A una solución de 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno preparada en el Ejemplo 4c en tolueno (20 ml) se añadió etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol preparado en el Ejemplo 4b (0,3 g, 0,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en un tubo sellado a 135ºC durante 1 hora. Tras enfriar la solución a temperatura ambiente, se añadió metanol (50 ml) y después se concentró la mezcla. Se purificó el residuo
5 mediante cromatografía (EtOAc:CH2Cl2=1:3), proporcionando etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3dihidro-2’-(3-metilfenil)-2,6’-dioxo-spiro[indol-3,3’-piperidín]-1-carboxílico racémico en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 0,5 g, 86%).
10 Preparación del intermediario (2’S,3R,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)diona racémica.
A una solución de etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-2’-(3-metilfenil—2,6’-dioxo
15 spiro[indol-3,3’-piperidín]-1-carboxílico racémico (0,5 g, 0,96 mmoles) preparada en el Ejemplo 4d en metanol (30 ml) se añadió NaOH (69 mg, 1,72 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se eliminó el solvente y se dividió el residuo entre acetato de etilo y solución acuosa de HCl (1 N). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas y después se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:CH2Cl2=1:3), proporcionando (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)-spiro[3H-indol
20 3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,15 g, 35%).
Ejemplo 4f
Preparación de (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2’(1H)-ona racémica.
25
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(3-metilfenil)-spiro [3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona (0,045 g, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 4d, con NaBH4 en metanol, proporcionando (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,014 g, 31%). HRMS(ES +) m/z Calculado para
30 CHClNO + H [(M+H) +]: 437,1182. Observado: 437,1178.
2522 22
Preparación del intermediario 1-(3-fluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 3-fluoro-benzaldehído (1,11 ml, 10,5 mmoles) (Fluka) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (2,18 ml, 10,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,33 ml, 10,5 mmoles),
5 trietilamina (1,9 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de acetilo (0,97 ml, 13,6 mmoles), proporcionando 1-(3-fluorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa sigiente sin purificación adicional.
Ejemplo 5b
10 Preparación del intermediario etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6’dioxo-spiro[indol-3,3’-piperidín]-1-carboxílico racémico
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4d, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3
15 (3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (0,25 g, 0,69 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-(3fluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno, en tolueno, proporcionando etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1-carboxílico racémico en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 0,35 g, 97%).
20 Ejemplo 5c Preparación del intermediario (2’R,3R,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)diona racémica.
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4e, se hizo reaccionar etil éster de ácido (2’R,3R,4’S)-6cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6’-dioxo-spiro[indol-3,3’-piperidín]-1-carboxílico racémico (0,35 g, 0,66 mmoles) con NaOH (48 mg, 1,19 mmoles), proporcionando (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,15 g, 50%).
HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 451,0975. Observado: 451,0976.
2417 22
Preparación de (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2’(1H)-ona racémica.
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica (0,046 g, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 5c, con NaBH4 en metanol, proporcionando (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol
10 3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,020 g, 46%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClFNO + H [(M+H) +]: 441,0931. Observado: 441,0928.
2419 22
Preparación del intermediario E/Z-3-bencilidén-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona
15
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1a, se hizo reaccionar 6-clorooxindol (1,0 g, 5,7 mmoles) con benzaldehído (0,6 g, 5,7 mmoles) (Aldrich) y pirrolidina (0,4 g, 5,7 mmoles) en metanol, proporcionando una mezcla de E-y Z-3-bencilidén-6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 1,5 g, 100%).
Preparación del intermediario etil éster de ácido E/Z-3-bencilidén-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4b, se hizo reaccionar E/Z-3-bencilidén-6-cloro-1,3-dihidroindol-2-ona (1,5 g, 5,87 mmoles) con cloroformato de etilo (0,83 ml, 8,8 mmoles) y trietilamina (1,64 ml, 12 mmoles) en diclorometano, proporcionando etil éster de ácido E/Z-3-bencilidén-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 2,0 g, 100%).
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín—2,6’(1H)-diona racémica
5
A una solución de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno preparada en el Ejemplo 1b en tolueno (30 ml) se añadió el etil éster de ácido E/Z-3-bencilidén-6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico preparado en el Ejemplo 6b (0,4 g, 1,22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno en un tubo sellado a 140ºC durante 1 hora. Tras enfriar la solución a temperatura ambiente, se añadió metanol (40 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro 10 corto de gel de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol (30 ml) y se añadió solución 1 N de NaOH (5 ml, 5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 horas, y después se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:CH2Cl2=1:4), proporcionando la (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-feni—spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en
forma de un aceite amarillo (rendimiento: 0,5 g, 100%). HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO2 + H [(M+H) +]:
24182
15 437,0818. Observado: 437,0817.
Ejemplo 6d
Preparación de (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2’(1H)-ona racémica.
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3clorofenil)-4’-fenil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica preparada en el Ejemplo 6c (52,1 mg, 0,12 mmoles), con NaBH4 (45,1 mg, 1,2 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'S,3S,4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'fenil-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona rámica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 15,8 mg, 31,1%).
25 HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 423,1026. Observado: 423,1025.
242022
Ejemplo 7a
Preparación del intermediario 1-(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó cloruro de propionilo (1,2 g, 13 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de cloruro de acetilo, para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), 3-cloro-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich), cloruro de
5 trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,36 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2’S,3S,4’R,5’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-5’-metil-4’-fenil-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]10 2,6’(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar etil éster de ácido E/Z-3-bencilidén6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico (0,32 g, 0,98 mmoles) preparado en el Ejemplo 6b, con 1-(3-clorofenil)-4
15 metil-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (1,5 g, 5,6 mmoles) preparado en el Ejemplo 7a en tolueno, y después una solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, proporcionando (2’S,4’R,5’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-5'-metil-4'fenil-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona rácemica en forma de una espuma blanca (rendimiento: 0,21 g, 48%).
HRMS(ES +) m/z Calculado para CHClNO2 + H [(M+H) +]: 451,0975. Observado: 451,0972.
2520 22
20 Ejemplo 7c Preparación de (2’R,3R,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2’R,5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)5’-metil-2’-(2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2,6’(1H)-diona racémica (0,21 g, 0,45 mmoles) preparada en el Ejemplo 7b, con NaBH4 (170,2 mg, 4,5 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2’R,3R,4’S,5’S)-6-cloro-4’-(3clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
+ +
(rendimiento: 13,6 mg, 6,7%). HRMS(ES ) m/z Calculado para CHClNO + H [(M+H)
2624 22
30 451,1337.
Preparación del intermediario 1-(3-metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
]: 451,1339. Observado:
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 3-metoxi-benzaldehído (1,3 g, 9,5 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilizano (1,53 g, 9,5 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 3,8 ml, 9,5 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,2 ml, 9,5 mmoles), trietilamina (1,72 ml,
5 12,4 mmoles) y cloruro de acetilo (0,88 ml, 12,4 mmoles), proporcionando 1-(3-metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]10 2,6'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,23 g, 0,63 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-(3
15 metoxi-ilfenil)-3-trimetilsililoxi-4-metil-2-aza-1,3-butadieno (2 g, 8,0 mmoles) preparado en el Ejemplo 8a en tolueno y después con solución 2 N de NaOH (4 ml, 8 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'(3-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,2 g, 69%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 467,0924. Observado: 467,0925.
2520 223
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,11 g, 0,24 mmoles) preparada en el Ejemplo 8b con NaBH4 en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil)-spiro[3H-indol
3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,018 g, 17%). HRMS(ES +) m/z calculado
para CHClNO+ H [(M+H) +]: 453,1131. Observado: 453,1125.
2522 222
Preparación del intermediario 1-(3-cianofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 3-ciano-benzaldehído (1,2 g, 10 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,62 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,3 g, 13
10 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(3-cianofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)15 diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,42 g, 1,2 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-(320 ciano-fenil)-3-trimetilsililoxi-4-metil-2-aza-1,3-butadieno (2,0 g, 8,18 mmoles) preparado en el Ejemplo 9a en tolueno y después con solución 2 N de NaOH (5 ml, 10 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)2'-(3-ciano-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de una espuma blanca (rendimiento:
0,11 g, 20%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 462,0771; observado: 462,0771.
2517232
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3-cianofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona (0,05 g, 0,11 mmoles) preparada en el Ejemplo 9b
con NaBH4 en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de una espuma blanca (rendimiento: 0,026 g, 53%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 448,0978. Observado: 448,0978.
2519 23
Preparación del intermediario 1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2,3-dimetil-benzaldehído (1,34 g, 10 mmoles)
10 (Aldrich) como la materia prima en lugar de 3-clorobenzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano. (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
15 Ejemplo 10b Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
20 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,3 g, 0,83 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-(2,3dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,72 mmoles) preparado en el Ejemplo 10a en tolueno y después con NaOH (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'
25 piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,20 g, 53%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 465,1131. Observado: 465,1131.
2622 222
Ejemplo 10c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
30
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (72,9 mg, 0,16 mmoles) preparada en el Ejemplo 35b con NaBH4 (68,1 mg, 1,6 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(35 clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
+ +
(rendimiento: 8,2 mg, 12%). HRMS(ES ) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H)
2624 22
451,1334.
10 Preparación del intermediario 11-(2-(trifluorometil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
]: 451,1339. Observado:
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2-(trifluorometil)-benzaldehído (1,75 g, 10 mmoles) (Aldrich) como la materia prima en lugar de 3-clorobenzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3
15 hexametildisilazano. (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-[2-(trifluorometil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
25
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,5 g, 1,38 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-[2(trifluorometil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 11,1 mmoles) preparado en el Ejemplo 11a en tolueno y después con NaOH (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[230 (trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanquecino
(rendimiento: 0,45 g, 64%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF3NO+ H [(M+H) +]: 505,0692. Observado:
2517 222
505,0688.
Ejemplo 11c
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2'(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
10 clorofenil)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,067 g, 0,13 mmoles) preparada en el Ejemplo 11b con NaBH4 en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,008 g,
13%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF3N2O + H [(M+H) +]: 491,0900. Observado: 491,0894.
2519 2
15 Ejemplo 12a Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6'-tioxo-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
20 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 2c, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,4 g, 0,79 mmoles) preparada en el Ejemplo 11b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,4 g, 0,99 mmoles) en tolueno, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6'-tioxo-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)
ona racémica (rendimiento: 0,15 g, 36%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF3N2OS + H [(M+H) +]: 521,0464.
2517 2
25 Observado: 521,0458.
Ejemplo 12b
Preparación de (2'S,3R)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2',3',4',5'-tetrahidro-6'-(metiltio)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
30
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 38, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-6'-tioxo-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (0,15 g, 0,29 mmoles) preparada en el Ejemplo 41, con yodometano (2,5 g, 17,6 mmoles) en dicloroetano, proporcionando (2'S,3R)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)5 2',3',4',5'-tetrahidro-6'-(metiltio)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3'-piridín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,11 g, 73%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF3NOS + H [(M+H) +]: 535,0620.
2619 22
Observado: 535,0611.
10 Preparación del intermediario 1-(5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 5-fluoro-2-(trifluorometil)-benzaldehído (1,9 g, 10 mmoles) (Matrix) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3
15 hexametildisilazano (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-[(5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
20 Ejemplo 13b Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,41 g, 1,13 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-[5fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,9 g, 9,5 mmoles) preparado en el Ejemplo 13a en tolueno y después con NaOH (0,2 g, 5 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanquecino
30 (rendimiento: 0,31 g, 52%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF4NO2 + H [(M+H) +]: 523,0598. Observado:
2516 22
523,0593.
Ejemplo 13c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2(1H)-ona racémica
5
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (104,2 mg, 0,20 mmoles) preparada en el Ejemplo 13b con NaBH4 (117 mg, 3,1 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)10 6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 30,1 mg, 29,7%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF4NO + H [(M+H) +]: 509,0805.
2518 22
Observado: 509,0798.
15 Preparación del intermediario 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 5-fluoro-2-metilbenzaldehído (1,38 g, 10 mmoles) (Platte) como la materia prima en lugar de 3-clorobenzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3
20 hexametildisilazano. (1,61 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3butadieno en forma de una goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
30 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3
(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,25 g, 0,69 mmoles) preparado en el Ejemplo 4b con 1-(5fluoro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 9,9 mmoles) preparado en el Ejemplo 14a en tolueno y después con solución 1N de NaOH (1 N, 5 ml, 5 mmoles) en metanol, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,13 g, 41%).
5 HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 469,0881. Observado: 469,0881.
2519 22
Ejemplo 14c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
10
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (80,1 mg, 0,17 mmoles)
preparada en el Ejemplo 14b con NaBH4 (117 mg, 3,1 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro15 4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 23,1 mg, 29,7%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO + H [(M+H) +]: 455,1088. Observado:
2521 22
455,1091.
20 Preparación del intermediario terc-butil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidroindol-e-1carboxílico
A una solución de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona preparada en el Ejemplo 4a (1 g,
25 3,4 mmoles) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente se añadió di-terc-butil-dicarbonato (1,5 g, 6,9 mmoles) (Aldrich), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía, proporcionando terc-butil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1carboxílico en forma de un sólido naranja (rendimiento:
30 1,3 g, 96%).
Preparación del intermediario 1-(2,4-difluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2,4-difluoro-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13
5 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,4-difluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]10 2,6'(1H)-diona racémica
A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno preparada en el Ejemplo 15b (2,4 g, 9,40 mmoles) en tolueno (30 ml) se añadió terc-butil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidroindol-e-1-carboxílico preparado en el Ejemplo 15a (0,3 g, 0,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno
15 en un tubo sellado a 140ºC durante 0,5 horas. Tras enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, se añadió metanol (10 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro corto de gel de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (15 ml). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró la mezcla. Se dividió el residuo entre solución saturada de NaHCO3 y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica
20 agrupada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=2:1), proporcionando (2'R,3R,4')-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 0,23 g, 63,9%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO2 + H [(M+H) +]: 473,0630. Observado: 473,0630.
2616 22
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2',4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
30 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
clorofenil)-2'-(2,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (211,2 mg, 0,45 mmoles) preparada en el Ejemplo 15c con NaBH4 (170 mg, 4,5 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 30,6 mg, 14,9 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO + H [(M+H) +]: 459,0837. Observado:
2418 22
459,0835.
Preparación del intermediario 1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
10 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 5-fluoro-2-metoxi-benzaldehído (1,5 g, 10 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación
15 adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,0 mmoles) preparado en el Ejemplo 16a en tolueno y después con ácido
25 trifluoroacético (15 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,18 g, 49%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFN2O3 + H [(M+H) +]: 485,0830. Observado: 485,0827.
2519 2
Ejemplo 16c
30 Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (154,3 mg, 0,32 mmoles) preparada en el Ejemplo 16b con NaBH4 (121,0 mg, 3,2 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6
5 cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 21,5 mg, 14,3 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 471.1037. Observado: 471.1036.
2521 22
10 Preparación del intermediario 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó naftalén-1-carbaldehído (1,6 g, 10 mmoles) (Lancaster) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
15 (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
20 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6
25 cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(1-naftalenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,0 mmoles) preparado en el Ejemplo 17a en tolueno y después con ácido trifluoroacético (15 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil)-spiro[3H
indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,21 g, 57%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+
2810 222
H [(M+H) +]: 487,0975. Observado: 487,0975.
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(1-naftalenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (201,3 mg, 0,41 mmoles) preparada en el Ejemplo 17b con NaBH4 (155,0 mg, 4,1 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)
10 2'-(1-naftalenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 51,5 mg, 26,3 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 473,1182. Observado: 473,1182.
2822 22
Preparación del intermediario 1-(3-piridinil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
15
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó piridín-3-carbaldehído (1,1 g, 10 mmoles) (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13
20 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(3-piridinilo)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)25 diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(3-piridinil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,5 mmoles) preparado en el Ejemplo 18a en tolueno y después con ácido trifluoroacético (10 30 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]
2,6'(1H)-diona racémica (0,21 g, 62%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 438,0771.
2317 232
Observado: 438,0771.
Ejemplo 18c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
10 clorofenil)-2'-(3-piridinil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (180,3 mg, 0,41 mmoles) preparada en el Ejemplo 18b con NaBH4 (126 mg, 3,3 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'(3-piridinil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 50,1 mg, 29,4
%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 424,0978. Observado: 424,0977.
2319 23
Preparación del intermediario 1-(3,4-difluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 3,4-difluoro-benzaldehído (1,4 g, 10 mmoles)
20 (Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(3,4-difluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma naranja, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
25 Ejemplo 19b Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15b, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,3 g, 0,77 mmoles) con 1-(3,4-difluorofenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,2 mmoles) preparado en el Ejemplo 62a en tolueno y después con ácido 5 trifluoroacético (10 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-piridinil)-spiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,4 g, 100%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO2 + H
2616 22
[(M+H) +]: 473,0630. Observado: 473,0631.
Ejemplo 19c
10 Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
15 clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (158 mg, 0,33 mmoles) preparada en el Ejemplo 19b con NaBH4 (126 mg, 3,3 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 48,6 mg, 32,1%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO + H [(M+H) +]: 459,0837. Observado:
2418 23
459,0835.
20
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 2d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,63 mmoles) preparada en el Ejemplo 19b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,32 g, 0,77 mmoles) en tolueno, proporcionando (2'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona
racémica (rendimiento: 0,29 g, 94%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NOS + H [(M+H) +]: 489,0401.
2416 22
Observado: 489,0402.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol3,3'-piperidín]-6-ileno]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico.
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)ona
10 racémica (0,24 g, 0,49 mmoles) preparada en el Ejemplo 20a en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió carbazato de etilo (0,1 g, 0,99 mmoles) (Aldrich) y acetato mercúrico (0,24 g, 0,76 mmoles). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro corto de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc), proporcionando (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ileno]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico
15 racémico en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,21 g, 77,8%).
Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(3,4-difluorofenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica
20
La solución de ((2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxispiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6ileno]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico preparada en el Ejemplo 20a (0,17 g, 0,30 mmoles) en tolueno 25 (20 ml) se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 3 horas. Tras enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se trituró el residuo con EtOAc/hexano, proporcionando (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(3,4difluorofenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica en forma de
un sólido blanco (rendimiento: 0,11 g, 70,5%) HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO2 + H [(M+H) +]: 513,0691;
2516 24
observado: 513,0689.
30
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 2d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,1 g, 0,21 mmoles) preparada 5 en el Ejemplo 14b con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,2 g, 0,49 mmoles) en tolueno, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,095 g, 92%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNOS + H [(M+H) +]: 485,0652. Observado: 485,0648.
2519 22
10 Ejemplo 21b Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-6-ileno]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico.
15 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 20b, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (0,17 g, 0,35 mmoles) preparada en el Ejemplo 55 con carbazato de etilo (0,15 g, 1,49 mmoles), acetato mercúrico (0,26 g, 0,82 mmoles) y trietilamina (0,17 g, 1,69 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ilen]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico en forma de un
20 sólido blanco (rendimiento: 0,14 g, 73,7%).
Ejemplo 21c
Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(5-fluoro-2-metilfenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica
25
La solución de ((2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,3-dihidro-2-oxispiro[3H-indol-3,3'piperidín]-6-ileno]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico preparada en el Ejemplo 21b (0,11 g, 1,98 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó en un tubo sellado a 165ºC durante 4 horas. Tras enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se trituró el residuo con EtOAc/hexano, proporcionando (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3
5 clorofenil)-5'-(5-fluoro-2-metilfenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,058 g, 58%) HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H
2619 24
[(M+H) +]: 509,0942; observado: 509,0943.
10 Preparación del intermediario 2,3-difluoro-6-metil-benzaldehído
A una solución de 1,2-difluoro-4-metilbenceno (5,0 g, 39 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78ºC se añadió diisopropilamina de litio (24 ml, 1,8 M en THF, 43 mmoles) gota a gota durante un periodo de 15 minutos. Se agitó la 15 mezcla a -78ºC durante 20 minutos adicionales. A continuación, se añadió N,N-dimetil-formamida (3,6 ml, 47 mmoles) en una porción.
La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos, después se refrescó con ácido acético (9,4 g, 1,56 mmoles), seguido de la adición de agua (37,6 ml). La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se 20 concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:1), proporcionando 2,3-difluoro-6-metilbenzaldehído en forma de aceite incoloro (rendimiento: 3,5 g, 57,5%).
Preparación del intermediario 1-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
25
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2,3-difluoro-6-metil-benzaldehído (1,56 g, 10 mmoles) preparado en el Ejemplo 78a, como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído, para la reacción con
30 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,3-difluoro-6metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma naranja, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
35 Ejemplo 22c Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,4 g, 1,03 mmoles) con 1-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-35 trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,0 mmoles) preparado en el Ejemplo 22b en tolueno y después con ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,41 g, 83,7%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO2 + H [(M+H) +]: 487,0786; observado: 487,0780.
2518 22
10 Ejemplo 22d Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-[3H-indol-3,3'-piperidín]2'(1H)-ona racémica
15 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (48,7 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 22c con NaBH4 (37,8 mg, 1,00 mmoles) en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido
20 blanco (rendimiento: 25,3 mg, 53,5%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO + H [(M+H) +]: 473,0994.
2520 22
Observado: 424,0992.
Ejemplo 23a
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
De una manera similar al método descrito en el Ejemplo 1a, se hizo reaccionar 6-cloro-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,25 g, 1,35 mmoles) con 3-cloro-benzaldehído (0,34 g, 2,44 mmoles) y pirrolidina (0,19 g, 2,68 mmoles) en metanol, proporcionando una mezcla de E-y Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido amarillo.
Se preparó 6-cloro-5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona siguiendo el procedimiento de la literatura sin modificación: patente EP nº 153 818.
Preparación del intermediario terc-butil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidroindol-1carboxílico
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15a, se hizo reaccionar E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilidén)-5
10 fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,45 g, 1,46 mmoles) con dicarbonato de di-terc-butilo (0,4 g, 1,83 mmoles) (Aldrich), trietilamina (0,5 g, 4,95 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en diclorometano (30 ml), proporcionando terc-butil éster de ácido E/Z-6-cloro-2,3-(3-cloro-bencilidén)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 0,6 g, 100%).
15 Ejemplo 23c Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15b, se hizo reaccionar el terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico preparado en el Ejemplo 23b (0,4 g, 0,98 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,37 mmoles)
25 preparado en el Ejemplo 14a en tolueno y después con ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (rendimiento: 0,35 g, 72,9%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO2 + H [(M+H) +]: 487.0786.
2518 22
Observado: 487,0779.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (48,3 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 23c con un exceso de NaBH4 en metanol (2 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
5 clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido
blanco (rendimiento: 18,8 mg, 39,9 %).
HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO + H [(M+H) +]: 473,0994. Observado: 473,0992.
2520 22
10 Preparación del intermediario 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2-etil-but-2-enal (1,54 g, 10 mmoles) (TCIUS) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10
15 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
20 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar terc-butiléster de ácido E/Z-6-cloro
25 3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsililoxi-2aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,93 mmoles) preparado en el Ejemplo 24a, en tolueno, y después con ácido trifluoroacético (20 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco(0,24 g, 54,5%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 429,1131. Observado: 429,1129.
2322 222
30
Ejemplo 24c
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)diona racémica
5
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etilpropenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6(1H)-diona racémica (0,3 g, 0,70 mmoles) preparada en el Ejemplo 24b en acetato de etilo (30 ml) se añadió óxido de platino (0,35 g, 1,54 mmoles). La suspensión resultante se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (50 psi) durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro corto de Celite. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
10 (EtOAc:CH2Cl2=1:1), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,11 g, 37,7%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 431,1288; observado: 431,1285.
2324 222
15 Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(1-etil-propil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (73,6 mg, 0,17 mmoles) preparada en el Ejemplo 24d con NaBH4 (64,3 mg, 1,7 mmoles) en metanol (3 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)
20 2'-(1-etil-propil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica (rendimiento: 10,5 mg, 14,7 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 417,1495. Observado: 417,1494.
2326 22
Preparación del intermediario 1-(2,5-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2-5-dimetil-benzaldehído (1,34 g, 10 mmoles)
(Aldrich) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,5-dimetilfenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de una goma amarilla, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
5
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2,6'(1H)-diona racémica
10
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar terc-butiléster de ácido E/Z-6-cloro3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,5-dimetil-fenil)-3-trimetilsililoxi2-aza-1,3-butadieno (2,3 g, 9,31 mmoles) preparado en el Ejemplo 25a, en tolueno, y después con ácido trifluoroacético (20 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'
15 piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco. HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H
2622 222
[(M+H) +]: 465,1131; observado: 465,1128.
Ejemplo 25c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,5-dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (42,1 mg, 0,09 mmoles) preparada en
25 el Ejemplo 25b con un exceso de NaBH4 en metanol (3 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5dimetilfenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 13,7 mg, 33,8%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 451,1339. Observado: 451,1338.
2624 22
30 Preparación del intermediario 1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbaldehído (1,24 g, 10 mmoles) (ASDI-INTER) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,35 hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de goma amarilla y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 26b
10 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar terc-butiléster de ácido E/Z-6-cloro3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico preparado en el Ejemplo 15a (0,4 g, 1,02 mmoles) con 115 (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 10,5 mmoles) preparado en el Ejemplo 26a, en tolueno, y después con ácido trifluoroacético (15 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido
blanco (rendimiento: 0,14 g, 30,4%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO+ H [(M+H) +]: 455,1036; observado:
2320 242
455,1035.
20
Ejemplo 26c
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)ona racémica
25
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (81,6 mg, 0,18 mmoles) preparada en el Ejemplo 26b con un exceso de NaBH4 en metanol (3 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido amorfo
30 blanco (rendimiento: 42,9 mg, 54,3 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 441.1244.
2322 24
Observado: 441.1244.
Ejemplo 27
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1'-(morfolín-4-carbonil)-2'-(1-naftalenil)[3H-indol-3,3'-piperidín]2(1H)-ona racémica
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
(30 mg, 0,062 mmoles) preparada en el Ejemplo 17c en diclorometano (2 ml) se añadió una solución de cloruro de 10 morfolín-4-carbonilo (13,9 mg, 0,093 mmoles) en diclorometano y el exceso de trietilamina. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución hipersalina y después se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:Hexano=1:1), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
clorofenil)-1'-(morfolín-4-carbonil)-2'-(1-naftalenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, que se recristalizó a
15 partir de EtOAc-hexano, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (rendimiento: 20,5 mg, 56,9%). MS(ES +) m/z calculado para CHClaNO+ H [(M+H) +]: 586,1659. Observado: 586,1657.
332933
Ejemplo 28a
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1a, se hizo reaccionar 6-clorooxindol (2 g, 11,4 mmoles) con 4-cloro-benzaldehído (1,91 g, 13,6 mmoles) (1,53 g, 13,6 mmoles) (Aldrich) y piperidina (1,34 ml, 13,6 mmoles) en metanol, proporcionando una mezcla de E-y Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un
25 sólido amarillo (rendimiento: 3,3 g, 100%).
Preparación del intermediario etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-carboxílico
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4b, se hizo reaccionar E/Z-6-cloro-3-(4-clorobencilidén)1,3-dihidro-indol-2-ona (3,3 g, 11,3 mmoles) con cloroformato de etilo (1,62 ml, 17,0 mmoles) y trietilamina (3,16 ml, 5 22,6 mmoles) en diclorometano, proporcionando etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilidén)-2-oxo-2,3-dihidroindol-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 3,0 g, 73%).
Preparación del intermediario etil éster de ácido (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-di10 oxo-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1-carboxílico
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4d, se hizo reaccionar el etil éster de ácido E/Z-6-cloro-3(4-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,4 g, 1,1 mmoles) preparado en el Ejemplo 28b con 1-(3
15 fluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,6 g, 10,95 mmoles) preparado en el Ejemplo 5a, en tolueno, proporcionando etil éster de ácido (2'R,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol3,3'-piperidín]-1-carboxílico (rendimiento: 0,45 g, 77,6%).
20 Preparación del intermediario (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)diona racémica
25 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4e, se hizo reaccionar etil éster de ácido (2'S,3S,4'R)-6
cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1-carboxílico racémico(0,45 g, 0,85 mmoles) preparado en el Ejemplo 28c con NaOH (69,6 mg, 1,71 mmoles) en metanol, proporcionando (2'S,3S,4'R)-6cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6(1H)-diona racémica en forma de un sólido amorfo
blanco (rendimiento: 0,15 g, 38,5%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 455,0724; observado:
2417 22
5 455,0724.
Preparación de (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
10
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 6c, se hizo reaccionar (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (150 mg, 0,33 mmoles) preparada en el Ejemplo 28d con exceso de NaBH4 en metanol (3 ml), proporcionando (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 75,9 mg, 52,2 %).
15 HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO + H [(M+H) +]: 441,0931. Observado: 441,0926.
2419 22
Preparación de (2'S,3S,4'R)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-[3H-indol-3,3'-piperidín]2'(1H)-ona racémica
20
A una solución de (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 28e en diclorometano (10 ml) se añadió 2-isocianato-2-metil-propano (0,2 ml) (Aldrich). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se eliminó el solvente, proporcionando (2'S,3S,4'R)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'
25 piperidín]-2(1H)-ona en forma de unos polvos blancos (rendimiento: 37,1 mg, 100%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 540,1616. Observado: 540,1606.
2928 23
Ejemplo 30
Preparación de (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'30 piperidín]-2'(1H)-ona racémica
A una solución de (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 28e en diclorometano (10 ml) se añadió 3-isocianato-benzonitrilo (0,2 ml)
5 (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró. Se suspendió el residuo en diclorometano (3 ml) y se filtró, proporcionando unos polvos blancos. A continuación, se purificó el filtrado mediante cromatografía, proporcionando (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de unos polvos blancos (rendimiento: 11,9 mg, 29,9%).
10 HRMS(ES +) m/z calculado para CHClhFNO2 + H [(M+H) +]: 585.1255. Observado: 585.1246.
3223 24
Ejemplo 31
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
15
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d en diclorometano (10 ml) se añadió 3-isocianato-benzonitrilo (12,7 mg, 0,088 mmoles) (Aldrich) y etildiisopropilamina (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a
20 temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró. Se suspendió el residuo en diclorometano (3 ml) y se filtró, proporcionando unos polvos blancos. A continuación, se purificó el filtrado mediante cromatografía, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de unos polvos blancos (rendimiento: 16,8 mg, 42,2 %).
25 HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 585,1255. Observado: 585,1255.
3223 24
Ejemplo 32
Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
30
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 29, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d con 2-isocianato-2-metil-propano (8,7 mg, 0,088 mmoles) (Aldrich) en diclorometano, proporcionando
5 (2'R,3R,4'S)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 37,1 mg, 100 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFN3O2 +
2928 2
H [(M+H) +]: 540,1616. Observado: 540,1608.
Ejemplo 33
10 Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-benzoil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg,
15 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d y al exceso de etil-diisopropilamina en diclorometano (2,5 ml) se añadió 1 gota de cloruro de benzoilo (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadieron dos gotas adicionales de cloruro de benzoilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:Hexano=1:1), proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'-benzoil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(H)-ona en
20 forma de un sólido amorfo blanco (rendimiento: 26,2 mg, 70,6%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H
3123 22
[(M+H) +]: 545,1194. Observado: 545,1182.
Ejemplo 34
Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-acetil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona 25 racémica
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d y al exceso de etil-diisopropilamina en diclorometano (2,5 ml) se añadió 1 gota de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadieron dos gotas adicionales de cloruro de acetilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía (EtOAc:Hexano=1:1), proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'-acetil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(H)-ona en forma de un
sólido amorfo blanco (rendimiento: 8,2 mg, 25,0 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]:
262122
483,1037. Observado: 483,1041.
Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(aminocarbonilmetil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-clorofofenil)-2'-(3-fluorofenil)spiro-[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d y etil-diisopropilamina (0,05 ml) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC se añadieron 10 gotas de fosgeno (al 20% en tolueno). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 3 horas. A continuación, se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se añadió 2-piperazín-1-il-acetamida (27,9 mg, 0,10 mmoles) (Matrix Scientific). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo en una columna de fase inversa, proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(aminocarbonilmetil)-piperazín-1carbonil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de sal de
ácido trifluoroacético blanca (rendimiento: 45,8 mg, 93,1 %). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H
313025
[(M+H) +]: 610,1783. Observado: 610,1787.
Ejemplo 36
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazín-1-carbonil]spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 35, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d, con 10 gotas de fosgeno (al 20% en tolueno), etil-diisopropilamina (0,05 ml) y 1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina (27,9 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-1'-[4-(3metanosulfonil-propil)-piperazín-1-carbonil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)ona racémica en forma de una sal de
ácido trifluoroacético amorfa blanca (rendimiento: 22,3 mg, 41,8%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2S +
333524
H [(M+H) +]: 673,1813; observado: 673.1813.
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(2-oxo-2-pirrolidín-1-il-etil)-piperazín-1
5
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 35, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d, con 10 gotas de fosgeno (al 20% en tolueno), etil-diisopropilamina (0,05 ml) y 2-piperazín-1-il-1-pirrolidín-1-il-etanona (19,7 mg,
10 0,1 mmoles) (Aldrich) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-1'-[4-(2oxo-2-pirrolidín-1-il-etil)-piperazín-1-carbonil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)ona racémica en forma de una sal de ácido trifluoroacético amorfa blanca (rendimiento: 21,8 mg, 39,4%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO3 + H
3536 25
[(M+H) +]: 664,2252; observado: 664,2249.
15 Ejemplo 38 Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-clorofofenil)-2'-(3-fluorofenil)spiro-[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 35, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d, con 10 gotas de fosgeno (al 20% en tolueno), etil-diisopropilamina (0,05 ml) y N-(2-piperazín-1-iletil)-acetamida (24,9 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(2-acetilaminoetil)-piperazín-1-carbonil]-6
25 cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de sal de ácido trifluoroacético amorfa blanca (rendimiento: 23,3 mg, 46,1%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO3 + H
3334 25
[(M+H) +]: 638,2096; observado: 638.2092.
Ejemplo 39
30 Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazín-1-carbonil]-spiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 35, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d,
5 con 10 gotas de fosgeno (al 20% en tolueno), etil-diisopropilamina (0,05 ml) y 2-piperazín-1-il-etanol (13,0 mg, 0,1 mmoles) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-1'-[4-(2-hidroxietil)piperazín-1-carbonil]-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica en forma de sal de ácido trifluoroacético amorfa
blanca (rendimiento: 25,2 mg, 52,2%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO3 + H [(M+H) +]: 597,1830;
3131 24
observado: 597.1827.
10
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1'-ciclohexilaminocarbonil-2'-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
15
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (30 mg, 0,068 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d en diclorometano (3 ml) se añadió isocianato-ciclohexano (11,0 mg, 0,088 mmoles) (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente y se
20 cristalizó el residuo a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1'ciclohexilaminocarbonil-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona en forma de un sólido amorfo blanco (rendimiento: 22,7 mg, 57,7%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 566,1112. Observado:
3130 23
566,1773. ’
25 Ejemplo 41 Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-bencilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro-[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 40, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-ona racémica (25 mg, 0,057 mmoles) preparada en el Ejemplo 5d con isocianato-metilbenceno (11,7 mg, 0,088 mmoles) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'bencilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica
5 (rendimiento: 11,5 mg, 35,3%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO2 + H [(M+H) +]: 574,1459; observado:
3226 23
574,1452.
Preparación del intermediario 1,2-difluoro-4-isopropoxi-benceno
10
A una solución de 3,4-difluoro-fenol (5 g, 38,4 mmoles) en acetona (50 ml) se añadió carbonato potásico (54 g, 38,4 mmoles) y 2-yodopropano. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 24 horas. Se enfrió el crudo y se filtró a través de un filtro corto de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía
15 (EtOAc:Hexanos=1:9), proporcionando 1,2-difluoro-4-isopropoxi-benceno en forma de aceite incoloro (rendimiento: 6,12 g, 92,3%).
Preparación del intermediario 2,3-difluoro-6-isopropoxi-benzaldehído
20
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 22a, se hizo reaccionar 1,2-difluoro-4-isopropoxibenceno (5,77 g, 33,5 mmoles) preparado en el Ejemplo 42a, con diisopropilamina de litio (20,5 ml, 1:8 M en THF, 36,9 mmoles), N,N-dimetil-formamida (3,11 ml, 40,2 mmoles) y se refrescó con ácido acético (8,0 g, 134 mmoles) en tetrahidrofurano,
25 proporcionando 2,3-difluoro-6-isopropoxi-benzaldehído en forma de un cristal blanco (rendimiento: 6,02 g, 89,9%).
Preparación del intermediario 1-(2,3-difluoro)-6-isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 2,3-difluoro-6-isopropoxibenzaldehído (2,0 g, 10 mmoles) preparado en el Ejemplo 42b, como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído, para la reacción con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1,6 g, 10 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 4 ml, 10 mmoles), cloruro de trimetilsililo (1,1 g, 10 mmoles), trietilamina (1,4 g, 13 mmoles) y cloruro de acetilo (1,0 g, 13 mmoles), proporcionando 1-(2,3-difluoro-6isopropoxi-fenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno en forma de un aceite amarillo, y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica
10
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15c, se hizo reaccionar terc-butiléster de ácido E/Z-6-cloro3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (0,4 g, 1,02 mmoles) con 1-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 7,98 mmoles) preparado en el Ejemplo 42c, en tolueno, y después con ácido trifluoroacético (10 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6
15 isopropoxi-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (0,41 g, 75,9%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2N2O3 + H [(M+H) +]: 531,1049. Observado: 531,1049.
2722 2
Ejemplo 42e
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-spiro[3H-indol-3,3'20 piperidín]-2'(1H)-ona racémica imagen3
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxifenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (0,45 g, 0,85 mmoles) preparada en el Ejemplo 42d con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,6 g, 1,8 mmoles) en
25 tolueno, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-6'-tioxo[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica (rendimiento: 0,36 g, 78,3%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NOS + H [(M+H) +]: 547,0820. Observado: 547,0821.
2722 222
30 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2oxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ilén]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémica.
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 20b, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (0,30 g, 0,55 mmoles) preparada en el Ejemplo 42d, con carbazato de etilo (0,3 g, 2,97 mmoles), acetato mercúrico (0,30 g, 0,95 mmoles) y 5 trietilamina (0,1 g, 0,99 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3difluoro-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ilén]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,25 g, 73,5 %).
HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO4 + H [(M+H) +]: 617,1529. Observado: 617,1523.
3028 24
10 Ejemplo 42g Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica
15 De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 20c, se calentó (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ilén]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico (0,21 g, 0,34 mmoles) preparada en el Ejemplo 42f, se calentó en tolueno (20 ml), proporcionando (5'R,7'S)6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxi-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,13 g, 68,4%).
20 HRMS(ES +) m/z calculado para CHClF2NO3 + H [(M+H) +]: 571,1110. Observado: 571,1107.
2822 24
Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral
25
La separación de los dos enantiómeros de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)-5',8'tetrahidro-3'-hidroxi-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona (30 mg) preparada en el Ejemplo 42g, se
5 llevó a cabo mediante SFC quiral, proporcionando (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxi-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral en forma de un sólido blanco (12 mg, 40%) (RO5167429-000) y (5'S,3S,7'R)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxi-fenil)5,',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxi-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral en forma de un sólido blanco (5 mg, 17%) (RO5167428-000).
10
Preparación del intermediario E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
15 A una solución de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilidén)-1,3-dihidro-indol-2-ona preparada en el Ejemplo 4a (2,3 g, 7,9 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (20 ml) a 0ºC se añadió NaH (al 60% en aceite mineral) (0,32 g, 7,9 mmoles) (Aldrich), seguido de la adición gota a gota de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,32 g, 7,9 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, después se vertió en agua helada. Se extrajo dos veces el crudo con acetato de etilo. La capa orgánica agrupada se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el
20 solvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:hexanos=1:5), proporcionando E/Z-6-cloro-3-(3-clorobencilidén)-1(2-trimetilsilaniletoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de aceite amarillo (rendimiento: 3,0 g, 90%).
25 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,6'-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol-3,3'piperidín]-1'-metoxietil trimetilsilano De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 4d, se hizo reaccionar ácido E/Z-6-cloro-3-(3clorobencilidén)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,0 g, 2,38 mmoles) preparado en el Ejemplo 43a
5 con 1-(3-fluorofenil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno preparado en el Ejemplo 15a en tolueno (60 ml), proporcionando ácido (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1-met-oxietiltrimetilsilano en forma de un aceite (rendimiento: 1,06 g, 75%).
Ejemplo 43c
10 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-1'metoxietil trimetilsilano
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1d, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-2,6'-dioxo-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1-metoxietil-trimetilsilano (0,50 g, 0,85 15 mmoles) preparado en el Ejemplo 43b, con exceso de NaBH4 en metanol (40 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-1-metoxietil-trimetilsilano (rendimiento: 78,0 mg, 16,0%).
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-1'-[(terc-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H20 indol-3,3'-piperidín]-1'-metoxietil trimetilsilano
A una solución de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-1-metoxietiltrimetilsilano (72 mg, 0,126 mmoles) preparado en el Ejemplo 43 en N,N-dimetil-formamida (10 ml) a temperatura
5 ambiente se añadió terc-butil éster de ácido bromoacético (0,08 g, 0,41 mmoles) y carbonato de cesio (0,3 g, 0,92 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 2 horas, después se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl. Se extrajo dos veces la mezcla con acetato de etilo. Las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía, proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'[(terc-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[indol-3,3'-piperidín]-1'-metoxietil-trimetilsilano
10 (rendimiento: 64,0 mg, 74,1%).
Ejemplo 43e
Preparación de (2'R,3R,4'S)-1'-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-[3H-indol-3,3'-piperidín]2'(1H)-ona racémica
15
A una solución de (2'R,3R,4'S)-1'-[(terc-butoxicarbonil)metil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)-spiro[indol-3,3'piperidín]-1-metoxietil-trimetilsilano (50 mg, 0,073 mmoles) preparado en el Ejemplo 43d en diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó
20 la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua, solución hipersalina y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (0,5 ml) y se trató con N,N'-diisopropiletil-amina (0,5 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución 4 N de NaOH. La capa acuosa se separó y se acidificó con solución 6 N de HCl, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se agrupó, se secó y se concentró, proporcionando (2'R,3R,4'S)-1'-carboximetil-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)
25 spiro-[3H-indol-3,3'-piperidín]-2'(1H)-ona racémica (rendimiento: 22,5 mg, 61,8%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClFNO3 + H [(M+H) +]: 499,0986; observado: 499,0982
2621 22
Ejemplo 44a
Preparación del intermediario 4-metil-2-metilén-pentan-1-ol A una solución de alcohol propargílico (14 g, 0,25 moles) (Aldrich) y CuI (40 g, 0,25 moles) (Aldrich) en éter a 0ºC se añadió solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M, 375 ml, 0,75 moles) en tetrahidrofurano gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se refrescó con solución acuosa
5 saturada de NH4Cl, y se extrajo con éter dos veces. Las capas orgánicas se agruparon, se lavaron con agua, solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc:Hexano=1:8), proporcionando 4-metil-2-metilén-pentan-1-ol en forma de aceite incoloro (rendimiento: 27 g, 95%). Se ha informado de una transformación similar en Duboudin J.G., Jousseaume B., J. Organometallic Chem. 168(1):1-11, 1979, y J. Organometallic Chem. 91(1):C1-C3, 1975.
10
Preparación del intermediario 4-metil-2-metilén-pentanal
15 A una solución de cloruro de oxalilo (32,5 g, 255 mmoles) (Aldrich) en diclorometano (200 ml) a -78ºC se añadió una solución de dimetilsulfóxido (36 ml, 510 mmoles) en diclorometano (40 ml) gota a gota. Tras 5 minutos, se añadió gota a gota la solución de 4-metil-2-metilén-pentán-1-ol (26,5 g, 230 mmoles) preparada en el Ejemplo 44a en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (110 ml, 950 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 45
20 minutos. Se añadió agua, y se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con éter. Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con solución de HCl al 10%, NaHCO3 saturado, solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron, proporcionando 4-metil-2-metilén-pentanal crudo en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 21 g, 77%).
25 Ejemplo 44c
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 1b, se utilizó 4-metil-2-metilén-pentanal preparado en el
30 Ejemplo 44b (11 g, 100 mmoles) como materia prima en lugar de 3-cloro-benzaldehído para la reacción con 1,1,1,3,3,3hexametildisilazano (16 g, 100 mmoles), n-butil-litio (2,5 M, 40 ml, 100 mmoles), cloruro de trimetilsililo (11 g, 100 mmoles), trietilamina (13,6 g, 14 mmoles) y cloruro de acetilo (10,2 g, 14 mmoles), proporcionando 1-(3-metil-1-metilénbutil)-3-trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno y se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
35 Ejemplo 44d Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metil-1-metilén-butil)-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 15b, se hizo reaccionar terc-butiléster de ácido E/Z-6cloro-3-(3-clorobencilidén)-2-oxo-2,3-dihidro-indol-e-1-carboxílico (2 g, 5 mmoles) con 1-(3-metil-1-metilén-butil)-3trimetilsililoxi-2-aza-1,3-butadieno (21 g, 93 mmoles) preparado en el Ejemplo 44c, en tolueno, y después con ácido
5 trifluoroacético (20 ml) en diclorometano, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metil-1-metilén-butil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica en forma de un sólido blanco (1,3 g, 59%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO2 + H [(M+H) +]: 443,1288. Observado: 443,1285
2424 22
10 Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 2c, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
15 clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2,6'(1H)-diona racémica (1,4 g, 3,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 44d con 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (1,7 g, 4,25 mmoles) en tolueno, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona
racémica en forma de un sólido blanquecino(rendimiento: 1,2 g, 84%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNOS +
2424 22
H [(M+H) +]: 459,1059. Observado: 459,1055.
20
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol3,3'-piperidín]-6-ilén]hidrazina de terc-butil éster de ácido carboxílico.
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 20b, se hizo reaccionar (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona (0,7 g, 1,5 mmoles) preparada en el Ejemplo 44e con carbazato de terc-butilo (1,4 g, 11 mmoles), acetato mercúrico (0,5 g, 1,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), proporcionando (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-2,3-dihidro-2-oxospiro[3H-indol-3,3'piperidín]-6-ilén]hidrazina de etil éster de ácido carboxílico racémico en forma de un sólido blanquecino (rendimiento: 0,8
5 g, 96%).
Preparación del intermediario (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)6'-hidrazono-2'-[1metilén-butil]-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2'(1H)-ona racémica
10
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de (2'R,3R,4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metilén-butil)-2,3dihidro-2-oxospiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-6-ilén]hidrazina de terc-butil éster de ácido carboxílico (0,6 g, 1,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 44f en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
15 durante 1 hora. Se evaporó el solvente. A este residuo se añadió solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo. Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4 y al vacío durante la noche, proporcionando (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6'-hidrazono-2'-(1-metilén-butil)-spiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica cruda en forma de una goma amarilla (rendimiento: 0,5 g, 100%).
20 Ejemplo 44h Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica
Se sometió a reflujo en ácido fórmico (20 ml, al 85%, Aldrich) durante 1,5 horas la (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6'
25 hidrazono-2'-(1-metilén-butil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica (0,2 g, 0,43 mmoles) preparada en el Ejemplo 44 g. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. A este residuo se añadió solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo-metanol (9:1) dos veces. Se agruparon las capas orgánicas, se lavaron con agua y solución hipersalina, se secaron sobre MgSO4 y se purificaron mediante cromatografía de columna (EtOAc: MeOH=10:1), proporcionando la (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'
30 tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica deseada en forma de un sólido blanco (rendimiento: 0,15 g, 75%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H [(M+H) +]: 467,1400. Observado: 467,1397.
2524 24
Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,435 triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral
La separación de los dos enantiómeros de la (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidrospiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica (85 mg) preparada en el Ejemplo 44h se llevó a cabo
5 mediante SFC quiral, proporcionando (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidrospiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral en forma de un sólido blanco (31 mg, 37%) (RO5170646000) y (5'S,3S,7'R)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-terc-anhidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona quiral en forma de un sólido blanco (30 mg, 35%).
Preparación de (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-3'-metil-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'
De una manera similar a la del método descrito en el Ejemplo 44i, se sometió a reflujo (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3
15 clorofenil)-6'-hidrazono-2'-(1-metilén-butil)-spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica (0,16 g, 0,35 mmoles) preparada en el Ejemplo 44h en ácido acético glacial (10 ml) durante 3 horas, proporcionando (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3clorofenil)-3'-metil-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona
racémica en forma de un sólido blanco (rendimiento: 29 mg, 17%). HRMS(ES +) m/z calculado para CHClNO + H
2626 24
[(M+H) +]: 481.1557. Observado: 481.1554.
20
Ejemplo 46
Preparación de (2'R,3R,7'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-(1,4-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3'2',3',4',5'-tetrahidro-piridín-2-ona racémica
A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica (48,1 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 21a en THF (3 ml), se añadió HgCl2 (Aldrich, 100 mg) y piperazina (Aldrich, 25 mg, 0,30 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el residuo (30 minutos,
amonio 2 M al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando un sólido blanquecino (rendimiento: 24 mg,
45%).
MS m/z(M+H)+: 537
Preparación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-[1,1-dimetil-etoxicarbonil]amino]etilamino-spiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica
10 A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona (96,2 mg, 0,2 mmoles) racémica preparada en el Ejemplo 21a en THF (6 ml), se añadió HgCl (Aldrich, 82 mg, 0,3 mmoles) y terc-butil éster de ácido (2-amino-etil)-carbámico (Aldrich, 48 mg, 0,30 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el residuo (30 minutos, amonio al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando
15 un sólido blanquecino. 52 mg, 50 %). MS m/z(M+H)+: 611
Ejemplo 48
Preparación de (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-amino]-etilamino-spiro[3H-indol-3,3'20 2',3',4',5'-tetrahidro-piridín-2-ona racémica, ácido trifluoroacético
Se disolvió (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-[1,1-dimetil-etoxi-carbonil]amino]etilaminospiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica preparada en el Ejemplo 47 se disolvió en 1,5 ml de TFA al 30%/CH2Cl2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el solvente bajo presión
25 reducida y se liofilizó el residuo, proporcionando un sólido blanquecino. 44 mg.MS m/z(M+H)+: 511
Ejemplo 49
Preparación de (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-(4-metil-1-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3'A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica (48,4 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 21a en THF (3 ml), se añadió HgCl2 (Aldrich, 82 mg, 0,3 mmoles) y N-metil-piperazina (Aldrich, 29,4 mg, 0,30 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el
5 residuo (30 minutos, amonio 2 M al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando un sólido blanquecino. 22 mg, 40%). MS m/z(M+H)+: 551
Ejemplo 50a
10 Preparación del intermediario 1,1-dioxo-tetrahidro-tiopirán-4-ona
A una solución bajo agitación de tetrahidrotiopirán-4-ona (Aldrich, 5,30 g, 43,1 mmoles) en 50 ml de EtOAc se añadió gota a gota ácido peracético al 32% (24 g, 110 mmoles) a una velocidad que evitase el reflujo. Tras la adición, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se filtró el sólido, proporcionando un sólido blanco, 5,69 g, 89%.
Ejemplo 50b
Preparación del intermediario terc-butil éster de ácido 4-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopirán-4-il)-piperazín-1-carboxílico
20
Se disolvió tetrahidro-4H-tiopirán-4-ona (6 g, 40,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (250 ml) con ayuda de calentamiento. Al retornar la temperatura a la temperatura ambiente, se añadieron 1-Boc-piperazina (Aldrich, 7,62 g, 41 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (Aldrich, 17,01, 56,7 mmoles), seguido de ácido acético glacial (2,4 g, 41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se refrescó la reacción con agua y se dividió la
25 mezcla. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con 1,2-dicloroetano (3x20 ml). Se agruparon los extractos con la parte orgánica y se secó la solución sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido blanco. Se purificó el sólido blanco en un aparato ISCO, eluyendo con 2% a 7% de MeOH/EtOAc en un periodo de 30 minutos, proporcionando un sólido blanco. Rendimiento: 9,3 g, 69%. MS m/z(M+H)+: 319
30
Ejemplo 50c
Preparación del intermediario 1-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopirán-4-il)-piperazina A una solución bajo agitación de terc-butil éster de ácido 4-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopirán-4-il)-piperazín-1-carboxílico (8,02 g, 25 mmoles) en metanol a 45ºC (150 ml) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (100 mmoles, 25 ml). La mezcla se
5 agitó a 45ºC durante 7 horas hasta que la TLC (metanol al 5% en EtOAc) había indicado que se había completado la reacción. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, proporcionando un sólido blanco. 7,24 g, 99,5%). MS m/z(M+H)+: 218
Ejemplo 50d
10 Preparación de (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[[tetrahidro-1,1-dióxido-2H-tiopirán-4il]piperazinil-spiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica
A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica (48,4 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 21a en THF (4 ml), se añadió HgCl2
15 (Aldrich, 105 mg, 0,38 mmoles) y 1-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopirán-4-il)-piperazina (Ejemplo 243c, 44 mg, 0,15 mmoles) y trietilamina (45 mg, 0,45 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el residuo (30 minutos, amonio al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando un sólido blanquecino. 21 mg, 40%). MS m/z(M+H)+: 660 Ejemplo 51
20 Preparación de (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-(3-metilsulfonil)propil]piperazinilspiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica
A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'
5
10
15
20
25
30
35
40
45
piperidín]-2(1H)-ona racémica (48,4 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 21a en THF (4 ml), se añadió HgCl2 (Aldrich, 91 mg, 0,33 mmoles) y 1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina (patente US nº 23289, 36,4 mg, 0,15 mmoles) y trietilamina (31 mg, 0,30 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el residuo (30 minutos, amonio al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando un sólido blanquecino. 14 mg, 21%). MS m/z(M+H)+: 657
Ejemplo 52
Preparación de (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[1-metilsulfonil-4-piperidinil]aminospiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica
A una solución bajo agitación de (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)-6'-tioxo-spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica (48,4 mg, 0,1 mmoles) preparada en el Ejemplo 21a en THF (4 ml), se añadió HgCl2 (Aldrich, 35 mg, 0,12 mmoles) y 1-metanosulfonil-piperidín-4-ilamina (patente WO nº 2003/097048, 87,6 mg, 0,15 mmoles) y trietilamina (41 mg, 0,40 mmoles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió el residuo (30 minutos, amonio al 5% en metanol/EtOAc) en un aparato ISCO, proporcionando un sólido blanquecino. 8 mg, 13%). MS m/z(M+H)+: 630
Ejemplo 53
Ensayo de actividad in vitro
Se midió la capacidad de los compuestos de inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) en el que MDM2 etiquetada con GST recombinante se une a un péptido que es similar a la región de interacción con MDM2 de p53 (Lane et al.). La unión de proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N-terminal) se detecta mediante FRET (transferencia energética por resonancia fluorescente) entre anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).
El ensayo se llevó a cabo en placas negras de 384 pocillos de fondo plano (Costar) en un volumen total de 40 µl que contenían: péptido biotinilado 90 nM, GST-MDM2 160 ng/ml, estreptavidina-APC 20 nM (PerkinElmerWallac), anticuerpo anti-GST marcado con Eu 2 nM (PerkinElmerWallac), albúmina de suero bovino al 0,2% (BSA), ditiotreitol (DTT) 1 mM y tampón de solución salina tris-borato (TBS) 20 mM de la manera siguiente: se añadieron 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en tampón de reacción a cada pocillo. Se añadieron 10 µl de compuestos diluidos (dilución 1:5 en tampón de reacción) a cada pocillo y se mezcló mediante agitación. Se añadieron 20 µl de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en tampón de reacción a cada pocillo y se mezclaron en un agitador. Se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Se añadieron 20 µl de estreptavidina-APC y mezcla de anticuerpos Eu-anti-GST (solución de trabajo de Eu-anti-GST 6 nM y estreptavidina-APC 60 nM). en tampón TBS con BSA al 0,2%, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leyó utilizando un lector de placas con capacidad de TRF a longitudes de onda de 665 y 615 nm (Victor 5, PerkinElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se obtuvieron de Sigma Chemical Co. Las IC50s que mostraban la actividad biológica de la presente invención mostraban actividades inferiores a aproximadamente 10 pM. Algunos valores representativos son:
nº de Ejemplo IC50 (µM) BSA al 0,2% 8c 5,2123 11c 6,9498 16c 2,3103 44h 1,0308
Claims (18)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de:
imagen1 5 en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6, uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre: el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6, o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9,15 C(=O)NHR9, C(=O)R9R9' y C(=O)OR9', R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y R10 se20 selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-C6, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que, arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico monovalente, monocíclico o bicíclico, aromático; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anilos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de25 nitrógeno, oxígeno o azufre. - 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que: X es Cl o Br, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógenos, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:imagen1 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, y cicloalquenilo sustituido, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9 y10 NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido y, en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.15 - 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que: X es Cl o Br, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:imagen1 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo 25 sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y metilo y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que: X es Cl o Br 5 Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consisteR8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,10 cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' y C(=O)OR9' R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse15 independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:
imagen2 imagen1 20 en la que:X es Cl o Br,Y es hidrógeno,R1 es hidrógeno,R4 y R5 son ambos hidrógenos, 25 R6 es hidrógeno,R8 es un fenilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:imagen1 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, sustituido. -
- 6.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-(2,2-dimetilpropil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2’S,3R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-4’-isopropil-6’-(metiltio) spiro[3H-indol3,3’-piridín]-2(1H)-ona racémica, (2’S,3S,4’S)-6-cloro-2-(3-clorofenil)-4’-etil spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metilfenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2’S,3S,4’R)-6-cloro-2’-(3-clorofenil)-4’-fenil spiro[3H-indol-3,3’-pipendin]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S, 5’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5’-metil-2’-(2-metilfenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-metoxifenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-cyanofenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,3-dimetilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica.
-
- 7.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[2-(trifluorometil)-fenil)]spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]2(1H)-ona racémica, (2’S,3R)-6-cloro-4,’-(3-clorofenil)-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-6’-(metiltio)-2’-[2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3’-piridín]2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,4-difluorofenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metoxifenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-naftalenil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-piridínil) spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3,4-difluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(3,4-difluorofenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica.
-
- 8.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(5-fluoro-2-metilfenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-chlrofenil)-2’-(2,3-difluoro-6-metilfén)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-5-fluoro-2’-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(1-etilpropil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidínl-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(2,5-dimetil-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(2,5-dimetil-2H-pirazole-3-il)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-1’-(morpholin-4-carbonil)-2’-(1-naftalenil)spiro[3H-in-dole-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’S,3S,4’R)-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’S,3S,4’R)-1’-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2’S,3S,4’R)-6-cloro-4’-(4-cloro-fenil)-1’-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica.
-
- 9.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de:
(2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-benzoil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-acetil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazín-1-carbonil] spiro[3H-indol3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(2-oxo-2-pirrolidín-1-il-etil)-piperazín-1-carbonil]spiro[3Hindol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)-1’-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carbonil]spiro[3H-indol-3,3’piperidín]-2(1H)-ona racémica. -
- 10.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2’R,3R,4’S)-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-1’-ciclohexilaminocarbonil-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín] -2(1H)-ona racémica, (2’R,3R,4’S)-1’-bencilaminocarbonil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(2,3,-difluoro-6-isopropoxifenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro[3H-indol-3,6’(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(2,3-difluoro-6-isopropoxifenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-3’-hidroxispiro[3H-indol-3,6’(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral, (2’R,3R,4’S)-1’-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4’-(3-cloro-fenil)-2’-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3’-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (5’R,3R,7’s)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]2(1H)-ona racémica, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7-(3-clorofenil)-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazolo[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona quiral, (5’R,3R,7’S)-6-cloro-7’-(3-clorofenil)-3’-metil-5’-(1-metilén-butil)-5’,6’,7,8’-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6’-(1,2,4-triazol[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-(1,4-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidropiridín]-2-ona racémica y (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-[1,1-dimetiletoxicarbonil]amino]etilamino-spiro[3Hindol-3,3’-2’,3’,4’,5-tetrahidro-piridín]-2-ona racemica.
-
- 11.
- Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-amino]etilamino-spiro [3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, ácido trifluoroacético, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’(4-metil-1-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[[tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopirán-4-il]piperazinilspiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridil]-2-ona racémico, (2’R,3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[4-(3-metilsulfonil)-propil]piperazinil-spiro3H-indol-3,3’2’,3’,4’,5’-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica y (2’R, 3’R,4’S)-6-cloro-4’-(3-clorofenil)-2’-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6’-[1metilsulfonil-4-piperidinil]amino-spiro[3H-indol-3,3’-2’,3’,4’,5’-tehahidro-piridín]-2-ona racémica.
-
- 12.
- Formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6; uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o ciano R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O) R9, C(=O) NHR9, C(=O)NR9R9’ y C(=O)OR9,Rse selecciona de entre el grupo que consiste de NHR, SR, y NRR3 9999’,Rse selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C-C, alquilo Csustituido, arilo, arilo sustituido,9 161-4heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, Rse selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C-Cy alquilo C-Csustituido y en el caso de Ry9 1616 9R9’ pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido, Rse selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C-Cy las sales y ésteres10 16farmacéuticamente aceptables de los mismos, conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que arilo es un radical hidrocarburo monovalente, monocíclico o bicíclico aromático carbocíclico; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se han sustistuido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. -
- 13.
- Formulación farmacéutica según la reivindicación 12, para el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
-
- 14.
- Compuestos según las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización como medicamentos.
-
- 15.
- Compuestos según las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización como medicamentos destinados al tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
-
- 16.
- Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación como medicamentos destinados al tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
-
- 17.
- Procedimiento para producir un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que:10 X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C1-C6, R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-4, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el15 grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustistuido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:imagen1 20 con un compuesto de fórmula:imagen1 a una temperatura de entre aproximadamente 110ºC y 160ºC y bajo condiciones anhidras para producir un compuesto de fórmula V o V', en el que arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico monovalente, heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos25 anillos, y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 8 elementos sustituido o no sustituido, en el que se han sustituido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre. - 18. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula:
imagen1 en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo,5 Y es hidrógeno o flúor, R1 es hidrógeno, R4 y R6 son hidrógeno o alquilo C1-C6, R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo10 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6,15imagen3 que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:imagen1 20a una temperatura de entre aproximadamente 110ºC y 160ºC bajo condiciones anhidras, posteriormente desprotegiendo el producto resultante para producir un compuesto de fórmula V o V',en el quearilo es un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico monovalente, heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos, y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no25 aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 8 elementos sustituido o no sustituido, en el que se han sustituido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.
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