JP5038337B2

JP5038337B2 - スピロインドリノン誘導体

Info

Publication number: JP5038337B2
Application number: JP2008558774A
Authority: JP
Inventors: チェン，リー; ディン，キンジー; リュー，ジン−ジュン; ヤン，ソン; チャン，チュミン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2027-03-05
Also published as: AU2007224505A1; RU2435771C2; WO2007104664A1; AU2007224505B2; BRPI0709605A2; EP1996590B1; ATE483711T1; NO20083726L; JP2009529566A; US20070213341A1; RU2008140386A; KR101131031B1; EP1996590A1; IL193641A0; CA2645062A1; DE602007009650D1; TW200801000A; AR059957A1; KR20080095279A

Description

本発明は、下記式のスピロインドリノン誘導体

及び、医薬的に許容し得るその塩及びエステルに関する。式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、及びＲ₈は、本明細書に記載の通りである。

本化合物は抗増殖剤として、特に抗癌剤として有用である。

ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、回復不能な損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。

多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範なスペクトルの抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。

従来、J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130に、一群のスピロインドリノンが、ＭＤＭ２のアンタゴニストとして開示されている。

本発明はＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子阻害物質であるスピロインドリノン誘導体を提供する。本発明の化合物は、無細胞及び有細胞アッセイにより、ＭＤＭ２タンパク質のｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害することが示されている。有細胞アッセイは、これらの化合物の作用機序を立証している。野生型ｐ５３を有する癌細胞と培養したところ、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節ｐ２１遺伝子の誘導、及び、細胞周期のＧ１及びＧ２相での停止が生じ、結果として、野生型ｐ５３細胞に対するインビトロでの強力な抗増殖作用が見られた。対して、変異ｐ５３を有する癌細胞では、同様の化合物濃度でも、これらの活性は観察されなかった。従って、ＭＤＭ２アンタゴニスト活性はその作用機序と結びついている可能性が高い。これらの化合物は強力且つ選択的な抗癌剤となり得る。

本発明は、下記式の３，３’−スピロインドリノン

（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ₄及びＲ₅は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ₁及びＲ₈のうち一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり；
Ｒ₆及びＲ₇の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルであり；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、酸素、硫黄及びＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉からなる群より選択され；
Ｒ₉は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）、
並びに、医薬的に許容し得るその塩及びエステルに関する。

好ましい式Ｉの化合物としては、式IIに示す立体化学構造

（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルであり；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ₁は、水素であり；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ₄及びＲ₅は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ₆は、水素、シアノ、又は低級アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｏ、Ｓ又はＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉であり；
Ｒ₇／Ｒ₈は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ₉は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）
を有するものが挙げられる。

更に好ましいものとしては、式IIの化合物において、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ₁は、水素であり；
Ｒ₄及びＲ₅は、何れも水素であり；
Ｒ₆は、水素であり；
Ｒ₃は、Ｏであり；
Ｒ₇は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、前記の置換フェニル又は置換ヘテロアリールは、

からなる群より選択され；
Ｒ₈は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
但し、Ｒ₂が低級アルキル又は置換低級アルキルである場合、Ｒ₈は、から選択される低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニルことを条件とするものが挙げられる。

また、更に好ましいものとして、式IIの化合物において、
Ｘは、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ₁は、水素であり；
Ｒ₄及びＲ₅は、何れも水素であり；
Ｒ₆は、水素であり；
Ｒ₃は、Ｏであり；
Ｒ₇は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、前記の置換フェニル又は置換ヘテロアリールは、

からなる群より選択され；
Ｒ₈は、

（式中、
Ｒ₁’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ₃、−Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＨ₂Ｆであり；
Ｒ₂’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ₃、−Ｆ、−ＣＨＦ₂、又は−ＣＨ₂Ｆであり；
Ｒ₃’は、水素、−Ｆ、−ＣＦ_3、−ＣＨ₂Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル又はsec−ブチルであり；
Ｒ₄’は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ, −Ｂｒ、−Ｉ、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、又はエチニルであり；
Ｒ₅’は、水素、−Ｆ又はメチルであり；
Ｒ₆’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、低級アルキニル、置換低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ₇’は、水素、−Ｆ又はメチルであり；
Ｒ₈’は、水素、−Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル又はsec−ブチルであり；
Ｒ₉’は、水素、ヒドロキシル、又は−Ｆであり；
Ｒ₁₀’は、水素又は−Ｆであり；
Ｒ₁₁’は、水素又はメチルであり；
Ｒ₁₂’は、水素又はメチルである）
からなる群より選択され；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
但し、Ｒ₂が低級アルキル又は置換低級アルキルである場合、Ｒ₈は、

から選択されることを条件とするものも挙げられる。

また、好ましい式Ｉの化合物としては、以下の構造IIIに示す立体化学構造

（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ₁は、水素であり；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ₄及びＲ₅は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ₆は、水素、シアノ又は低級アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｏ、Ｓ又はＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉であり；
Ｒ₇／Ｒ₈は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ₉は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）
を有するものも挙げられる。

更に好ましいものとしては、式IIIの化合物において、
Ｘは、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ₁は、水素であり；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ₄及びＲ₅は、何れも水素であり；
Ｒ₆は、水素であり；
Ｒ₃は、Ｏであり；
Ｒ₈は、置換フェニルであり、前記置換フェニルは、

からなる群より選択され；
Ｒ₇は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択されるものが挙げられる。

また、更に好ましいものとしては、式Ｉ、II又はIIIの化合物において、
Ｘは、−Ｃｌであり；
Ｙ；Ｒ₁；Ｒ₂；Ｒ₄；Ｒ₅及びＲ₆は、水素であり；
Ｒ₃は、酸素であり；
Ｒ₇及びＲ₈は、フェニル基であり、これらは各々独立に、無置換でもよく、或いは、１、２、又は３箇所を、
低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、−ＮＯ₂、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、−ＮＨ₂−低級−アルコキシ、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、−Ｎ（低級−アルキル）₂−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、及び、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又は−Ｎ（低級−アルキル）₂で置換されていてもよい低級−アルキル
で置換されていてもよい化合物が挙げられる。

特に好ましいものとしては、式Ｉ、II又はIIIの化合物において、
Ｘは、−Ｃｌであり；
Ｙ；Ｒ₁；Ｒ₂；Ｒ₄；Ｒ₅及びＲ₆は、水素であり；
Ｒ₃は、酸素であり；
Ｒ₇及びＲ₈は、フェニル基であり、これらは各々独立に、無置換でもよく、或いは、１、２、又は３箇所を、
ハロゲン、Ｃ_2-4−アルキニル又は−Ｏ−（Ｃ_1-4アルキル）
（前記のＣ_2-4−アルキニル又は−Ｏ−（Ｃ_1-4アルキル）基は、無置換であるか、或いは一箇所を、ヒドロキシル又は−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃で置換されてなる）
から独立に選択された置換基で置換されていてもよい化合物が挙げられる。

特に好ましい化合物は、以下の式の化合物である。

（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２,２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
（２’ＳＲ，３Ｓ，４’Ｒ）−４’−（tert−ブチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−５’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（メトキシカルボニル）メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（ヒドロキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（シクロプロピルアミノ）− カルボニル−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−［［２−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６−ジオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−イル］−１−オキソエチル］−アミノ］−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）］−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル,
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロヘキセニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル,
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル,
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシカルボニル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２, ５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２, ５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−ブタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチリデン−ペンチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル,
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（シクロペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−ヒドロキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［３−クロロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２'−sec−ブチル−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２'−（１−ヒドロキシメチル−ビニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メトキシメチル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１，２−ジメチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−プロピオニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロプロピル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’− イソブチリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル −１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルアミノカルボニル−メチル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−４’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６−シアノ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１'−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル− １'−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−シアノ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−メトキシ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−フルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｍ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｏ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−チオフェン−３−イルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３,５−ジクロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−（メチルアミノ−カルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）− １’−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−プロピル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−エチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（４−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（５−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（２,２−ジメチルプロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,５−ジクロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）２’−［２−（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）メチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）メチル−フェニル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−｛５−フルオロ−２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−メチル］−フェニル｝−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）− ５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−エチニル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）エチル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−｛５−フルオロ−２−［３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［３−エチニル−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン。

本明細書で指定がある場合、種々の基は１〜５の置換基で、好ましくは１〜３の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基は独立に、低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、−ＮＯ₂、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、−ＮＨ₂−低級−アルコキシ、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、−Ｎ（低級−アルキル）₂−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又は−Ｎ（低級−アルキル）₂で置換されていてもよい低級−アルキルからなる群より選択される。

アリール、ヘテロアリール及び複素環において好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、及びアミノが挙げられる。

アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基が、同一の部分の両端に結合すると、環状構造が形成される。この場合、前記部分の２つの水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は同様の基の２端によって置換される結果、テトラリン、大員環、又はスピロ化合物等の環状構造が生じることになる。

「アルキル」という語は、１から約２０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を指す。ある実施形態によれば、アルキル置換基は低級アルキル置換基である。「低級アルキル」という語は、１から８の炭素原子、ある実施形態によれば、１から４の炭素原子を有するアルキル基を指す。「低級アルキル」という語は、Ｃ１〜４アルキルを指すことが好ましい。アルキル基の例としては、これらに制限されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられる。

本明細書で使用される「シクロアルキル」は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、その各環が飽和されてなるものを指す意であり、「シクロアルケニル」という語は、炭素原子のみからなる任意の安定な単環又は多環系であって、その少なくとも１の環が部分的に不飽和であるものを指す意である。シクロアルキルの例s of s としては、これらに制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル（例えばビシクロオクタン、例えば［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等、ビシクロノナン、例えば［４．３．０］ビシクロノナン等、及び、ビシクロデカン、例えば［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）等）、或いはスピロ化合物等が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、これらに制限されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルケニル」という語は、不飽和の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、二重結合を１つ含み、且つ、２から８、好ましくは２から６の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルケニル基」の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキニル」と言う語は、不飽和の直鎖又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、三重結合を１つ含み、且つ、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有するものを意味する。かかる「アルキニル基」の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルが挙げられる。

本明細書で使用される「ハロゲン」という語の定義は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。

「アリール」は一価の単環又は二環の芳香族炭素環状炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、これらに制限されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、最大２つの環を有する芳香族複素環系を指す。好ましいヘテロアリール基としては、これらに制限されるものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられる。

二環のアリール又はヘテロアリールの場合には、一方の環がアリール、他方がヘテロアリールでもよく、何れも置換されていてもされていなくてもよい。

「複素環」は、置換又は無置換の、５から８員の、単環又は二環の、芳香族又は非芳香族炭化水素において、１から３の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられたものを意味する。例としては、ピロリジン−２−イル；ピロリジン−３−イル；ピペリジニル；モルホリン−４−イル等。

「ヘテロ原子」とはＮ、Ｏ、及びＳから選択される原子を意味する。

「アルコキシ、アルコキシル、又は低級アルコキシ」とは、上記の低級アルキル基の何れかが酸素原子に結合したものを指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチロキシ等が挙げられる。アルコキシの意味に含まれる更なる例としては、複アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシホスホリルメトキシ等が挙げられる。

「医薬的に許容し得る」（例えば、医薬的に許容し得る担体、賦形剤等）は、具体的な化合物が、その投与対象にとって薬学的に許容し得るとともに、かかる対象に対して実質的に毒性のないことを意味する。

「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、適切な非毒性の有機若しくは無機の酸、又は、有機若しくは無機の塩基から形成される塩を指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸から得られるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から得られるものとが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、四級水酸化アンモニウム、例えばテトラメチル水酸化アンモニウムが挙げられる。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の物理及び化学安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する技法として薬化学者に周知の技法である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457 を参照。

式Ｉ又はII又はIIIの化合物、並びにそれらの塩は、少なくとも１の不斉炭素原子を有する。従って、ラセミ混合物であってもよく、異なる立体異性体であってもよい。種々の異性体は、既知の分離法（例えばクロマトグラフィー）によって単離することができる。本発明は全ての立体異性体を含む。

本発明の化合物は、細胞増殖性疾患（特に腫瘍学的疾患）の処置及び制御に有用である。これらの化合物、及び前記化合物を含有する製剤は、充実性腫瘍（例えば乳房、結腸、肺、及び前立腺腫瘍等）の処置又は制御に有用である可能性がある。

本発明に係る化合物の治療有効量とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な化合物量を意味する。治療有効量の決定は当業者の技術範囲内である。

本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は、広範な値から選択され、本技術分野で公知の手法に従って決定することができる。かかる用量は、各具体的事例における個々の要請に応じて調整される。かかる要請としては、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象の状態、及び、治療される患者が挙げられる。一般に、体重７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合には、一日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、適用がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入で投与してもよい。

本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所（頬内及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便宜上、単位用量形態として供することが好ましく、また、調剤分野で周知の任意の調製法を用いて調製することができる。担体材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、処置される対象に応じて、並びに具体的な投与に応じて異なる。担体材料と混合して単回用量形態とすることが可能な活性成分の量は、通常は式Ｉ又はII又はIIIの化合物が治療効果を生じる量とすることができる。一般に、１００パーセントに対する活性成分の量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内である。

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体と、任意により１又は２以上の補助成分とを混ぜ合わせる工程を有する。製剤の調製は通常、本発明の化合物を、液体担体、微粉化した固体担体、或いはその両方と、均一になるようよく混ぜ合わせ、続いて必要により、生成物を成形することによって行なわれる。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸剤、錠剤、ドロップ（香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態でもよく、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液でもよく、油中水又は水中油のエマルジョン液でもよく、エリキシール又はシロップでもよく、トローチ（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）でもよく、及び／又は、口洗液等でもよい。何れも、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有すればよい。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与してもよい。

「有効量」とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な量を意味する。

「ＩＣ₅₀」とは、具体的に測定される活性の５０％を阻害するのに必要な、個々の化合物の濃度を意味する。ＩＣ₅₀は特に、以下に記載する手順で測定することができる。

「医薬的に許容し得るエステル」は、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Ｉ又はII又はIIIの化合物を常法によりエステル化したものであって、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持するとともに、インビボ（in vivo：生体内）で開裂して、対応するカルボン酸又はアルコールを各々生成するエステルを指す。

本発明の式Ｉ又はII又はIIIの化合物は、以下の一般スキームに従って合成することができる。以下の一般的な合成経路において、試薬や薬剤を置き換えることにより、式Ｉ〜IIIの化合物を調製し得ることは、当業者であれば容易に認識するであろう。出発物質は市販のものでもよいが、当業者に公知の既定の文献法により合成してもよい。変換において特に重要なのは、アザ・ディールズ・アルダー（aza Diels−Alder）反応を用いた収束的（convergent）［４＋２］付加環化によって、式Ｉのスピロインドリノン化合物のラセミ混合物を立体選択的且つ効率的に得るステップである。キラルクロマトグラフィーによる精製を用いれば、式II又は式IIIの化合物を、光学的に純粋な、或いは濃縮された鏡像異性体の形態で得ることができる。

一般に、適切に選択されたアルデヒドＩを、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン、及び、選択的に置換された塩化アシルと、ワンポット（one-pot）多工程法で反応させることにより、２−アザ−１，３−ブタジエンII（スキームＩ）を得ることができ、これを粗製物として使用することができる。Ghosez, L.等は、２−アザ−１，３−ブタジエンの調製法と、それを用いたアザ・ディールズ・アルダー反応による複素環の形成について報告している（Tetrahedron 1995, 11021；J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びこれらに引用された文献）。適切に選択される上記のアルデヒドＩは、市販されているか、或いは既定の複数の文献法で合成することができる。

オキシインドールIIIを、適切に置換されたアルデヒド又はケトンと、塩基の存在下、加熱条件下、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、又は、トルエン、ｏ−キシレン等の非プロトン性溶媒の何れかの中で反応させることにより、中間体IVを得る。一般に使用される塩基はピロリジン又はピペリジンの何れかである。続いて、中間体IVを２−アザ−１，３−ブタジエンIIと、トルエン又はｏ−キシレン中、約１１０℃から１６０℃の加熱下、並びに無水条件下で反応させることにより、スピロインドリノンＶ及びＶ’のラセミ混合物を主生成物として、他の微少な立体異性体とともに得る。出発物質である６−置換又は５,６−二置換オキシインドールIIIは、市販のものでもよく、文献法に従って合成されるものでもよい。例えば、５−フルオロ−６−クロロオキシインドール等の場合、Kraynack, E. A.； Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682、ＥＰ１５３８１８。

試薬VIIにおいて、Ｒ₆が強い電子求引基である場合、イサチンVI及び試薬VIIから代わりに中間体IVを調製することもできる。例えば、Ｒ₆がシアノであり、Ｒ₇が置換アリール、ヘテロアリールである場合、イサチンVIを種々のＲ₇置換シアニドVIIと、ＤＢＵ等の塩基の存在下、メタノール中、加熱条件下で反応させ、IVを形成することができる（スキーム３）。出発物質である６−置換又は５，６−二置換イサチンVIは、市販のものでもよく、文献法に従って合成されるものでもよい。

中間体IVを保護して中間体VIIIとしてもよい。保護基の付加は、クロロギ酸エチル、二炭酸ジ−tert−ブチル、ＳＥＭ−Ｃｌ、臭化ベンジル、及び、４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ＮａＨ、又はＬｉＨ等の塩基を用いて、既定の文献法に従って行なうことができる。保護基の形成及びそれらの脱保護の例については、Greene, T.W.等による総括的な説明及び概論が、「Protective Groups Inorganic Synthesis, 2^nd Edition」（John Wiley & Sons Inc.）に記載されている。同様にして、中間体VIIIを、スキーム１により調製された選択的な２−アザ−ブタジエンIIと、トルエン又はｏ−キシレン中、１１０℃から１６０℃の加熱下、且つ無水条件下で反応させることにより、中間体IX及びIX’を主生成物として、二つの鏡像異性体のラセミ混合物の形態で、他の微少な立体異性体とともに得ることができる（スキーム４）。中間体IXを脱保護反応（スキーム５）によりＶへと変換することができる。有用なＰｇとしては、カルバミン酸エチル、カルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）、又はトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）が挙げられる。カルバミン酸エチルは、IXを室温において、メタノール又はエタノール中、ＮａＯＨ等の塩基で処理することにより、容易に除去することができる。カルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）は、IXを室温において、トリフルオロ酢酸で処理することにより、容易に除去することができる。トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）の脱保護は、まず室温で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸によって処理し、次いでメタノール中、ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、達成することができる。

Ｒ₈が低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル等の特定の基から選択される場合、別の合成法を用いて化合物Ｖ又は中間体IXを得ることもできる。通常、関連する低級アルケニル、又は置換アルケニル、又はシクロアルケニル、又は置換シクロアルケニルから選択されるＲ₈を有する化合物Ｖ又は中間体IXの調製は、まずスキーム２又はスキーム４の方法に従い、続いて触媒的水素化反応によって、Ｒ₈として対応する低級アルキル、又は置換低級アルキル、又はシクロアルキル、又は置換シクロアルキルを有するＶ又はIXを得ることにより行なわれる。関連する低級アルケニル、又は置換アルケニル、又はシクロアルケニル、又は置換シクロアルケニルから選択されるＲ₈を有する化合物Ｖ又は中間体IXを、シモンズ−スミス（Simmons−Smith）試薬（ＣＨ₂Ｉ₂−Ｅｔ₂Ｚｎ）で処理することにより、Ｒ₈として対応する置換シクロプロピル基を有するＶ又はIXに変換することができる。

制御条件下でＶを選択的に保護することにより、IXを得ることができる。この場合の有用な保護基Ｐｇとしては、カルバミン酸エチル又はカルバミン酸tert−ブチル（ＢＯＣ）が挙げられる（スキーム６）。保護基の付与は、クロロギ酸エチル又は二炭酸ジ−tert−ブチルと、４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基を用いて、ジクロロメタン中、室温又は低温下で、スキーム４のIVからVIIIへの変換と同様に行なうことができる。

ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又はＣｓ₂ＣＯ₃、ＬｉＨ又はＮａＨ等の無機塩基のいずれかを用い、更に適切に選択されたアルキル化試薬を用いて、Ｎ−アルキル化中間体ＸをIXから調製することができる。続いて保護基（Ｐｇ）を除去する反応により、種々のＲ₂誘導体化化合物XIを得ることができる（スキーム７）。

Ｐｇがトリメチルシロキシエトキシメチル（ＳＥＭ）基であり、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_nＣｌである場合、Ｒ₂を他の置換基で官能化してもよい。例えば、−（ＣＨ₂）_nＣｌを有する中間体ＸをＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁と無溶媒で、又はイソプロパノール等の溶媒中、加熱条件下で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸及びジイソプロピルアミンで処理することにより、Ｒ₂として−（ＣＨ₂）_nＮＲ₁₀Ｒ₁₁を有する化合物XIを得ることができる。

Ｒ₂基が−（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＯＲ’（Ｒ’は水素又は低級アルキル基）である場合、周知のカルボキシアミド形成法を用いて化合物XIを変換することにより、Ｒ₂として（ＣＨ₂）_mＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁を有する化合物XIを得ることができる。

Ｒ₁₀又はＲ₁₁は、独立に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群より選択される。或いは、Ｒ₁₀及びＲ₁₁が結合して、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールを形成していてもよい。
ｎ＝２，３，４
ｍ＝１，２，３

ローソン（Lawesson）試薬又は他の同様の関連試薬を用いることにより、化合物XIを一段階で、チオアミド類似体XIIへと選択的に変換することができる（スキーム８）

Ｒ₂が水素である場合、チオアミド化合物XIIIは、種々のＲ₃誘導体化類似体を調整するための有用な中間体でもある。例えば、化合物XIIIを、活性求核剤、適切に置換されたヒドラジドＲ₉−Ｏ（Ｏ＝Ｃ）ＮＨＮＨ₂、及びＨｇＣｌ₂又はＨｇ（ＯＡｃ）₂等の第二水銀試薬と反応させることにより、類似体XIVが得られる（スキーム９）。Ｒ₉は低級アルキル又は置換低級アルキルである。

化合物Ｖ及びＶ’は、キラル超流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、又はキラルＨＰＬＣ、又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いて分離することにより、光学的に純粋な、或いは濃縮されたキラル鏡像異性体へと、容易に分離することができる（スキーム１０）。上記反応スキームの方法と同様に、中間体Ｘ及び化合物XI、XII、XIII、XIVのキラル鏡像異性体は、Ｖをその鏡像異性体Ｖ’で置換し、又はIXをIX’で置換することにより、調製することができる。最初に化合物Ｖ及びＶ’、中間体IX及びIX’が、ラセミ混合物として得られ、続いてこれをキラル分離することなく反応させることにより、対応するＸ、XI、XII、XIII、又はXIVとその鏡像異性体とのラセミ混合物を得ることができる。上記反応スキームにおけるこれらのＸ、XI、XII、XIII、又はXIVとその鏡像異性体とのラセミ混合物は、スキーム１０と同様にして、光学的に純粋な、或いは濃縮されたキラル鏡像異性体対に、容易に分離することができる。

以下の実施例及び参照文献は、本発明の理解の助けとして提供するものであり、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲の通りである。

実施例１ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−クロロオキシインドール（０．２６ｇ、１.４９ｍｍｏｌ）（Crescent）及び３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（０．２１ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）（Aldrich）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（０．１５ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。次いで、この混合物を１００℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及び水で分画した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、真空乾燥することにより、粗Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを白色固体として得た（収量０.３７ｇ、１００％）。

実施例１ｂ
中間体１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２.１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）に窒素下、室温でn−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。続いて、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、次に３−クロロ−ベンズアルデヒド（１．１９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。続いて、冷却用氷浴を用いて混合物の温度を０℃まで低下させた。この混合物にトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を滴下により加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を窒素下でセライトにより迅速に濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粗１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを、黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

同様の変換が、Ghosez, L., Bayard, Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers, M., Frique-Hesbain, A.-M. and Wynants, C. in Tetrahedron 1995, 11021-11042 に報告されている。

実施例１ｃ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）と、トルエン（４ｍＬ）との混合物に、実施例１ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２:１）で精製して、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２，２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを茶色固体として得た（収量０．１５ｇ、３５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 431.1288. Found: 431.1285

同様の変換が、Ghosez, L. and Jnoff, E. in J. Am. Chem. Soc 1999, 2617-2618に報告されている。

実施例２ａ
中間体Ｅ−６−クロロ−３−（２，２−ジメチル−プロピリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（０．８８ｇ、５ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド（０．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ピロリジン（０．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（２，２−ジメチル−プロピリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を得た。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、Ｅ−６−クロロ−３−（２，２−ジメチル−プロピリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、灰白色泡状物として得た（収量０．８２ｇ、７０％）。

実施例２ｂ
ラセミ（２’ＳＲ，３Ｓ，４’Ｒ）−４’−（tert−ブチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、Ｅ−６−クロロ−３−（２，２−ジメチル−プロピリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（０．６３ｇ、２.５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’ＳＲ，３Ｓ，４’Ｒ）−４’−（tert−ブチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを、二組のジアステレオ異性体の混合物として得た（収量０．２１ｇ、５０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 417.1131. Found: 417.1129

実施例３ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−プロピオンアルデヒド（０．４２ｇ、５.８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、ピロリジン（０．４１ｇ、５.８ｍｍｏｌ）と、メタノール（４０ｍＬ）中で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を茶色泡状物として得た（収量１．０ｇ、１００％）。

実施例３ｂ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−イソブチリデン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２５ｇ、５６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 403.0975. Found: 403.0975.

実施例４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−クロロオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Crescent）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２.９ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Aldrich）の混合物に、メタノール（１０９ｍＬ）中、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。次いで、この混合物を７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量２５．２ｇ、９５％）。

実施例４ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、０℃でクロロギ酸エチル（０．６６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次にトリエチルアミン（０．９３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌した。次に、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した（収量１．７ｇ、１００％）。

実施例４ｃ
中間体ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（２０ｍＬ）溶液に対して、実施例６ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下で１３５℃で１時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：３）で精製し、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．４５ｇ、１００％）。

実施例４ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＨ（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で分画した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：３）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’−ジオンを白色固体として得た（収量０．２ｇ、５１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0431.0.

実施例４ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８４ｍｇ）から、キラルＳＦＣによって二つの鏡像異性体を分離し、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１０ｍｇ、１２％）。HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0431。また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１７ｍｇ、２０％）。HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0428。

実施例５ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（１．１６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、シクロペンタンカルバルデヒド（０．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）（Wiley）及びピペリジン（０．６７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を茶色油状物として得た（収量０．８ｇ、４９％）。

実施例５ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｂに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（０．４６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン中で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを茶色油状物として得た（収量０．６ｇ、５８％）。

実施例５ｃ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロペンチルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを灰白色泡状物として得た（収量０．２６ｇ、５２％）。

実施例５ｄ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１３ｇ、５９％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 429.1131. Found: 429.1121.

実施例６ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサンカルバルデヒド（１．５３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びピペリジン（１．３５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を茶色固体として得た（収量２.７１ｇ、９１％）。

実施例６ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｂに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．７１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（１．４７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン中で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを茶色固体として得た（収量３．３ｇ、９５％）。

実施例６c
中間体ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．２ｇ、３２％）。

実施例６ｄ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０５ｇ、２９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 443.1288. Found: 443.1288.

実施例７ａ
中間体１−（４−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、４−クロロ−ベンズアルデヒド（１．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、と反応させ１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）, n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）, トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）, トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）to give １−（４−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例７ｂ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例６ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−シクロヘキシルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、実施例７ａで調製された１−（４−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（収量０．４５ｇ、７２％）。

実施例７c
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１５ｇ、４４％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 443.1288. Found: 443.1287.

実施例８ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例７ａで調製された１−（４−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（収量０．４５ｇ、７２％）。

実施例８ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２ｇ、５１％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0427.

実施例９ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−ベンズアルデヒド（１．９１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）（１．５３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びピペリジン（１．３４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固体として得た（収量：３．３ｇ、１００％）。

実施例９ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｂに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（１．６２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２.６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（収量３．０ｇ、７３％）。

実施例９c
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例９ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（収量０．５ｇ、９５％）。

実施例９ｄ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０８ｇ、１８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0427.

実施例１０a
中間体１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−メチル−ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）（Matrix）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１０ａで調製された１−（３−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．５ｇ、８６％）。

実施例１０ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（３−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１５ｇ、３５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 451.0975. Found: 451.0976.

実施例１１ａ
中間体１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）（Fluka）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１１ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、実施例１１ａで調製された１−（３−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量０．３５ｇ、９７％）。

実施例１１ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１５ｇ、５０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₂FN₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 451.0975. Found: 451.0976.

実施例１２ａ
中間体Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びピロリジン（０．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を黄色固体として得た（収量１．５ｇ、１００％）。

実施例１２ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｂに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（０．８３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン中で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た（収量２．０ｇ、１００％）。

実施例１２ｃ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（３０ｍＬ）溶液に対して、実施例１２ｂで調製されたＥ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、密閉管中で１４０℃で１時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトゲルの短小パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで混合物を濃縮した。残留物をで精製したクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：４）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色油状物として得た（収量０．５ｇ、１００％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₈Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 437.0818. Found: 437.0817.

実施例１３ａ
中間体１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、塩化プロピオニル（１．２ｇ、１３．ｍｍｏｌ）（Aldrich）を塩化アセチルの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３６ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１３ｂ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１２ｃに記載の方法と同様にして、実施例１２ｂで調製されたＥ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、実施例１３ａで調製された１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させた後、２ＮのＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色泡状物として得た（収量０．２１ｇ、４８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 451.0975. Found: 451.0972.

実施例１４ａ
中間体１−フェニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、ベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．０８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−フェニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した。

実施例１４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ａで調製された１−フェニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に対して、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−３−ベンジリデン−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１５０℃で１．５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトゲルの短小パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、次に数滴の水を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル及び１ＮのＨＣｌ溶液で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量０．１４ｇ、５２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₈Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 437.0818. Found: 437.0816.

実施例１４ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として（２５ｍｇ）、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（２７ｍｇ）。

実施例１５ａ
中間体１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．５３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．８８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１５ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１５ａで調製された１−（３−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−２−アザ−１，３−ブタジエン（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２ｇ、６９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]: 467.0924. Found: 467.0925.

実施例１６ａ
中間体１−（２−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−クロロ−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．４９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．７ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．２ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．８５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色の粘性物質として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１６ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例１６ａで調製された１−（２−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色粘性物として得た（収量０．３１ｇ、６７％）。

実施例１６ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．２１ｇ、８１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇Cl₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 471.0429. Found: 471.0430.

実施例１６ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１６ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（５３ｍｇ）、また、（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（５１ｍｇ）。

実施例１７ａ
中間体１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−メチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１７ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、実施例１７ａで調製された１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを得た（収量０．４ｇ、８７％）。

実施例１７ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２４ｇ、７０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 451.0975. Found: 451.0972.

実施例１７ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２３ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離し、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（５２ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（５２ｍｇ）。

実施例１８ａ
中間体１−（２−エチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−エチル−ベンズアルデヒド（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．５０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−エチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１８ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１８ａで調製された１−（２−エチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．０８５ｇ、１７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 465.1131. Found: 465.1132.

実施例１８ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として（２５ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（２７ｍｇ）。

実施例１９ａ
中間体４−メチル−１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１３ａに記載の方法と同様にして、２−メチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、４−メチル−１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した。

実施例１９ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、実施例１９ａで調製された４−メチル−１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２６ｇ、５６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 465.1131. Found: 465.1132.

実施例２０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−５’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、実施例１３ａで調製された１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−５’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２６ｇ、５７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₉Cl₃N₂O₂+ H [(M+H)⁺]: 485.0585. Found: 485.0583

実施例２１ａ
中間体１−（２−イソプロピルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−イソプロピル−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−イソプロピルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２１ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例２１ａで調製された１−（２−イソプロピルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２６ｇ、５２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 479.1288. Found: 479.1289.

実施例２１ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２１ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（６１ｍｇ）、また、（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（６６ｍｇ）。

実施例２２ａ
中間体１−（２−ブロモフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−ブロモフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２２ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例２２ａで調製された１−（２−ブロモフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを得た（０．４５ｇ、６９％）。

実施例２２ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール中ＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２５ｇ、６４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₇BrCl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 514.9923. Found: 514.9926.

実施例２２ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２２ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（２−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（８６ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７６ｍｇ）。

実施例２３ａ
中間体１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−シアノ−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、実施例２３ａで調製された１−（３−シアノフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いで２ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色泡状物として得た（収量０．１１ｇ、２０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₇Cl₂N₃O₂ + H [(M+H)⁺]: 462.0771. Found: 462.0771.

実施例２４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、室温でジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィーで精製することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを橙色固体として得た（収量１．３ｇ、９６％）。

実施例２４ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１７ａで調製された１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色泡状物として得た（収量：０．９２ｇ、６５％）。

実施例２４ｃ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に対して、０℃でＬｉＨ（９０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次にヨードメタン（０．３９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温して室温とし、室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た（収量０．２０ｇ、７７％）。

実施例２４ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、実施例２４ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。この残存物に対して飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：４）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．０７５ｇ、４６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 465.1131. Found: 465.1132.

実施例２４ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２４ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、分離キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（２４ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（２３ｍｇ）。

実施例２５ａ
中間体１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２５ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、実施例３１ａで調製された１−（３−フルオロ−フェニル−２−メチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを得た（収量０．３５ｇ、６０％）。

実施例２５ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２５ｇ、８３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₉Cl₂FN₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 469.0881. Found: 469.0885.

実施例２５ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２５ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（７１ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７４ｍｇ）。

実施例２６ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例２４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（８６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びヨードエタン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色泡状物として得た（収量：０．２ｇ、６３％）。

実施例２６ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２４ｄに記載の方法と同様にして、実施例２６ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色泡状物として得た（収量：０．１１ｇ、６９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]: 479.1288. Found: 479.1284.

実施例２６ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（２９ｍｇ）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（２７ｍｇ）。

実施例２７ａ
中間体１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを橙色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２７ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例４ｃに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、実施例２７ａで調製された１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを得た（収量０．４１ｇ、７１％）。

実施例２７ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４ｄに記載の方法と同様にして、（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２５ｇ、７１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:465.1131. Found:465.1131.

実施例２８ａ
中間体１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，３−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例２８ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例２８ａで調製された１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２０ｇ、５３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:465.1131. Found:465.1131.

実施例２９ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例２４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（８６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びブロモ酢酸メチル（０．５７ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）（Aldrich）と反応させることにより、ラセミ２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収量：０．３７ｇ、３２％）。

実施例２９ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（メトキシカルボニル）メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２４ｄに記載の方法と同様にして、実施例２９ａで調製されたラセミ２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．２１ｇ、６７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₂₄Cl₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:523.1186. Found:523.1183.

実施例３０
ラセミ（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３ｂで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’，４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（Aldrich）とのトルエン中（２０ｍＬ）混合物を１２０℃で０．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た（収量６０ｍｇ、９２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₂₀Cl₂N₂OS + H [(M+H)⁺]: 419.0746. Found: 419.0744.

実施例３１
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（ヒドロキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例２９ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（メトキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液中溶液に対して、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物を「ｐＨ」〜７に中性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｈ₂Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（ヒドロキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色泡状物として得た。を得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]: 509.1030. Found: 509.1028.

実施例３２ａ
中間体１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例３２ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例３２aで調製された１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．４５ｇ、６４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₇Cl₂F₃N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:505.0692. Found:505.0688.

実施例３３
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例３２ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．１５ｇ、３６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₇Cl₂F₃N₂OS+H [(M+H)⁺]:521.0464. Found:521.0458.

実施例３４ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３１で調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（ヒドロキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、フッ化シアヌル（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（Alfa）及びピリジン（３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した後、混合物を水及びジクロロメタンで分画した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色粘性物として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した（収量：０．１２ｇ、９８％）。

実施例３４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に対して、密閉管中、モルホリン（４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射して１００℃で１０分間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１９）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．１１ｇ、８５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₁H₂₉Cl₂N₃O₄+ H [(M+H)⁺]:578.1608. Found:578.1600.

実施例３４ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−２−オキソエチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５１ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−２−オキソエチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１５ｍｇ、２９％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１４ｍｇ、２７％）。

実施例３５ａ
中間体１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）− ベンズアルデヒド（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Matrix）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例３５ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、実施例３５ａで調製された１−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでＮａＯＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．３１ｇ、５２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₆Cl₂F₄N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:523.0598. Found:523.0593.

実施例３６ａ
中間体１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Platte）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例３６ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４ｂに記載の方法と同様にして、実施例４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）とメタノール中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（収量０．１３ｇ、４１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₉Cl₂FN₂O₂ + H [(M+H)⁺]:469.0881. Found:469.0881.

実施例３６ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１０．７ｍｇ、３０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１１ｍｇ、３１％）。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

実施例３７
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（シクロプロピルアミノ）− カルボニル−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例３４ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（０．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）（Aldrich）、Ｎ−メチルモルホリン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（シクロプロピルアミノ）−カルボニル−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．０３９ｇ、３０％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₃₀H₂₇Cl₂N₃O₃ ［（M+H）⁺］：５４８．１５０２。Found：５４８．１５０１．

実施例３８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−［［２−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６−ジオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−イル］−１−オキソエチル］−アミノ］−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例３４ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）、Ｎ−メチルモルホリン（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−［［２−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６−ジオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−イル］−１−オキソエチル］−アミノ］−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルを灰白色固体として得た（収量０．０３６ｇ、２２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₇H₄₀Cl₂N₄O₅ [(M+H)⁺]:691.2449. Found:691.2441.

実施例３９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例３６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た（収量０．０９５ｇ、９２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₉Cl₂FN₂OS +H [(M+H)⁺]:485.0652. Found:485.0648.

実施例４０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）］−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製

実施例３３で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に対して、カルバジン酸エチル（０．０１９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）（Aldrich）及び酢酸第二水銀（０．０４２ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、反応混合物をセライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル）］−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（収量：０．０３６ｇ、９１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₂₃Cl₂F₃N₄O₃ + H [(M+H)⁺]:591.1172. Found:591.1168

実施例４１ａ
中間体１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４１ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１aで調製された１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トルエン（３０ｍＬ）中、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１４０℃で０．５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトゲルの短小パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を溶解させたジクロロメタン中（２０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液及び酢酸エチルで分画した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．２３ｇ、６３．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₆Cl₂F₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:473.0630. Found:473.0630.

実施例４２ａ
中間体１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４２ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４aで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例４２aで調製された１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．１８ｇ、４９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₉Cl₂FN₂O₃ + H [(M+H)⁺]:485.0830. Found:485.0827.

実施例４３ａ
中間体１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、ナフタレン−１−カルバルデヒド（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Lancaster）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例４３aで調製された１−（１−ナフタレニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量０．２１ｇ、５７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₁₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:487.0975. Found:487.0975.

実施例４４ａ
中間体１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、ピリジン−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例４４ａで調製された１−（３−ピリジニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（０．２１ｇ、６２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₁₇Cl₂N₃O₂ + H [(M+H)⁺]:438.0771. Found:438.0771.

実施例４５ａ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Apollo）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを橙色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４５ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例４５ａで調製された１−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（０．２２ｇ、５６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₈Cl₂F₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:503.0736. Found:503.0735.

実施例４６ａ
中間体１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを橙色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４６ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４aで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例４６ａで調製された１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（０．４ｇ、１００％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₆Cl₂F₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:473.0630. Found:473.0631.

実施例４７ａ
中間体１−（１−シクロヘキセニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、１−シクロヘキセン−１−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−シクロヘキセニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを灰白色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例４７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロヘキセニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１bに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、実施例４７ａで調製された１−（１−シクロヘキセニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロヘキセニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．１４ｇ、４８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:441.1131. Found:441.1131.

実施例４８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例４６bで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（０．３２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．２９ｇ、９４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₆Cl₂F₂N₂OS +H [(M+H)⁺]:489.0401. Found:489.0402.

実施例４９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製

実施例４０に記載の方法と同様にして、実施例４８で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、カルバジン酸エチル（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、酢酸第二水銀（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（収量０．２１ｇ、７７．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂F₂N₄O₃ + H [(M+H)⁺]:559.1110. Found:559.1109.

実施例５０ａ
中間体１−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，３−（メチレンジオキシ）−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例５０ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、実施例５０ａで調製された１−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．２０ｇ、６２％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₅H₁₈Cl₂N₂O₄ + H ［（M+H）⁺］：４８１．０７１７。Found：４８１．０７１７．

実施例５１
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製

実施例４０に記載の方法と同様にして、実施例３９で調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、カルバジン酸エチル（０．１５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、酢酸第二水銀（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（収量０．１４ｇ、７３．７％）。

実施例５２a
中間体２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒドの調製

１，２−ジフルオロ−４−メチル−ベンゼン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に対して、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミン（２４ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ、４３ｍｍｏｌ）を、滴下により１５分間かけて加えた。混合物を−７８℃で更に２０分間攪拌した。続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで酢酸（９．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）でクエンチした後、水（３７．６ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル及び水で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）精製することにより、２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒドを無色油状物として得た（収量：３．５ｇ、５７．５％）。

実施例５２ｂ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例５２ａで調製された２，３−ジフルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを橙色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例５２ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例５２ｂで調製された１−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．４１ｇ、８３．７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₈Cl₂F₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:487.0786 Found:487.0780.

実施例５３ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、ＥＰ１５３８１８記載の手順で調製）を、３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、の混合物Ｅ−及びＺ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た。

実施例５３ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ａに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（０．４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）（Aldrich）、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、ジクロロメタン中（３０ｍＬ）で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た（収量：０．６ｇ、１００％）。

実施例５３ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例５３ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、実施例３６aで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．３５ｇ、７２．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₈Cl₂F₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:487.0786. Found:487.0779.

実施例５４
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例５２cで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（０．３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．１３ｇ、６９．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₁₈Cl₂F₂N₂OS +H [(M+H)⁺]:503.0558. Found:503.0554.

実施例５５ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、続いてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次に氷水により冷却した。粗製物を酢酸エチルで２度抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５）で精製することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色油状物として得た（収量３．０ｇ、９０％）。

実施例５５ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例３６aで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン中（５０ｍＬ）の溶液に対して、実施例５５aで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１４８℃で４０分間攪拌し、溶液を室温まで冷却した後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを灰白色固体として得た（収量２．１ｇ、４９％）。

実施例５５c
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５bで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１．０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に対して、室温でブロモ酢酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で４時間攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をで精製したクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色泡状物として得た（収量０．５８ｇ、４８．７％）。

実施例５５ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５５cで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．５４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、粗製物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で分画した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンと練和することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．３ｇ、７５％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₇H₂₁Cl₂FN₂O₄ +H ［（M+H）⁺］：５２７．０９３５ Found：５２７．０９２６．

実施例５６ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例５５ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（０．１７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びヨードメタン（４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色固体として得た（収量：０．１６ｇ、５１．６％）。

実施例５６ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−エタノールの調製

実施例５６ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で中性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−エタノールを得た（収量９０ｍｇ、６７．７％）。

実施例５６ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−エタノール（０．０９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に対して、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、粗製物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及び水で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：２）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０６ｇ、７０．６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₁Cl₂FN₂O₂ +H [(M+H)⁺]:483.1037. Found:483.1042.

実施例５６ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５６cで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：２０ｍｇ、４０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：２０ｍｇ、４０％）。

実施例５７ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ａに記載の方法と同様にして、実施例５５ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（ヒドロキシカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、フッ化シアヌル（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（Alfa）及びピリジン（４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．１ｇ、１００％）。

実施例５７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例５７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．０４１ｇ、３６．７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₃H₃₃Cl₂FN₄O₃ +H [(M+H)⁺]:623.1987. Found:623.1989.

実施例５７ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５７ｂで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１０ｍｇ、１７％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１０ｍｇ、１７％）。

実施例５８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例５７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０７５ｇ、５８．６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₇H₃₉Cl₂FN₄O₅ +H [(M+H)⁺]:709.2355. Found:709.2354.

実施例５９ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５８で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．０７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０６ｇ、９９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₂H₃₁Cl₂FN₄O₃ +H [(M+H)⁺]:609.1830 Found:609.1820.

実施例５９ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５９aで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１２ｍｇ、３０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１２ｍｇ、３０％）。

実施例６０ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例５５ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（０．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−ヨード−プロパン（３．９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色体として得た（収量：０．４３ｇ、４７．８％）。

実施例６０ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−（３−クロロ−プロピル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．２４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、モルホリン（１０ｍＬ）との混合物を１２０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、乾固させた。得られた残留物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対して、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、この粗製物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：９）で精製するることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０８ｇ、３７．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₃ +H [(M+H)⁺]:596.1878 Found:596.1877.

実施例６０ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：３４ｍｇ、３４％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：３５ｍｇ、３５％）。

実施例６１ａ
中間体１−（１−イソプロピル−４−メチル−１−ペンテニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−イソプロピル−５−メチル−２−hexenal（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−イソプロピル−４−メチル−１−ペンテニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６１ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例６１ａで調製された１−（１−イソプロピル−４−メチル−１−ペンテニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．１８ｇ、４８．７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₃₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:485.1757. Found:485.1755.

実施例６２a
中間体１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンの調製

３，４−ジフルオロ−フェノール（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（５４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−プロパンを加えた。反応混合物を還流温度に２４時間加熱した。粗製物を冷却し、セライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）で精製することにより、１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンを無色油状物として得た（収量６．１２ｇ、９２．３％）。

実施例６２ｂ
中間体２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例６２ａで調製された１，２−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼン（５．７７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（２０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．１１ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、テトラヒドロフラン中酢酸（８．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）でクエンチすることにより、２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを白色結晶として得た（収量：６．０２ｇ、８９．９％）。

実施例６２ｃ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例６２ｂで調製された２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６２ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例６２ｃで調製された１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．４１ｇ、７５．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂F₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:531.1049. Found:531.1049.

実施例６２ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６２ｄで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。

実施例６３
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例６０ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（９１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、ピロロジン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（２１ｍｇ、２６．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₂ + H [(M+H)⁺]:580.1929. Found:580.1926.

実施例６４ａ
中間体１−（３−メトキシカルボキシl−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Acros）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−メトキシカルボキシル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシカルボニル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例６４ａで調製された１−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシカルボニル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２８ｇ、５６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₀Cl₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:495.0873 Found:495.0872.

実施例６５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例６０aで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（８８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、ピロロジン（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（３３ｍｇ、３８．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₄H₃₅Cl₂FN₄O₃ + H [(M+H)⁺]:637.2143 Found:637.2139.

実施例６６ａ
中間体１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−エチル−ブタ−２−エナル（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（TCI-US）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６６ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例６６ａで調製された１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２４ｇ、５４．５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131. Found:429.1129.

実施例６６ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６６ｂで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。

実施例６７ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例６０ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、チオモルホリン１，１−ジオキシド（０．４７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７２ｍｇ、３６．２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂FN₃O₄S + H [(M+H)⁺]:644.1548. Found:644.1542.

実施例６７ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。

実施例６８ａ
中間体１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６８ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例６８ａで調製された１−（２，５−ジメチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:465.1131 Found:465.1128.

実施例６８ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６８ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンから、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として、また、キラル（（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。

実施例６９ａ
中間体１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（ASDI-INTER）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例６９ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例６９ａで調製された１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１４ｇ、３０．４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₀Cl₂N₄O₂ + H [(M+H)⁺]:455.1036 Found: 455.1035.
実施例７０ａ
中間体１−（１−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−メチル−ブタ−２−エナル（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）（EASTMAN）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例７０ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、実施例７０ａで調製された１−（１−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１９ｇ、５１．４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:415.0975. Found:415.0975.

実施例７１ａ
中間体１−（１−メチル−ブタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−メチル−ペンタ−２−エナル（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−メチル−ブタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例７１ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−ブタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例７１ａで調製された１−（１−メチル−ブタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−ブタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２４ｇ、５４．５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131. Found:429.1127.

実施例７２ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に対して、酸化白金（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を水素（５０ｐｓｉ）下で６時間激しく攪拌した。混合物をセライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１１ｇ、３７．７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₂ +H [(M+H)⁺]:431.1288 Found:431.1285.

実施例７２ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：２４ｍｇ、４０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：２４ｍｇ、４０％）。

実施例７３ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｂに記載の方法と同様にして、実施例５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を、実施例６２ｃで調製された１−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを灰白色固体として得た。

実施例７３ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例７３ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１．８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（１．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−ヨード−プロパン（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色体として得た（収量：０．６７ｇ、３３．５％）。

実施例７３ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例７３ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１５ｇ、５５．６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₄H₃₅Cl₂F₂N₃O₄ + H [(M+H)⁺]:658.2046, Found:658.2038.

実施例７３ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７３ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：５５ｍｇ、４６％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：５４ｍｇ、４５％）。

実施例７４ａ
中間体１−（１−エチリデン−ペンチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−エチリデン−ヘキサナル（１．１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−エチリデン−ペンチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した。

実施例７４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチリデン−ペンチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例７４ａで調製された１−（１−エチリデン−ペンチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチリデン−ペンチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．１３ｇ、２７．７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₆Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:457.1444 Found:457.1443.

実施例７５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例６２ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを得た（収量０．３６ｇ、７８．３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂F₂N₂O₂S +H [(M+H)⁺]:547.0820, Found:547.0821.

実施例７６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルの調製

実施例４０に記載の方法と同様にして、実施例７５で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、カルバジン酸エチル（０．３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、酢酸第二水銀（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（収量０．２５ｇ、７３．５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₀H₂₈Cl₂F₂N₄O₄ + H [(M+H)⁺]:617.1529, Found:617.1523.

実施例７７ａ
中間体シクロペンタ−１−エンカルバルデヒドの調製

過ヨウ素酸ナトリウム（２８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）（Aldrich）の酸性の水（２５０ｍＬ）溶液に対して、１，２−シクロヘキサンジオール（１２ｇ、０．１０ｍｏｌ）（Acros）のエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で０．５時間激しく攪拌した。ＫＯＨ水溶液（２０％、３８．４ｍＬ）を加えた後、反応混合物を更に１時間攪拌した。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を集めて乾燥させた。溶媒を除去することにより、シクロペンタ−１−エンカルバルデヒドを黄色油状物として得た（収量：７．２ｇ、７５％）。

実施例７７ｂ
中間体１−（シクロペンタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例７７ａで調製された２シクロペンタ−１−エンカルバルデヒド（１．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（シクロペンタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例７７ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（シクロペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例７７ｂで調製された１−（シクロペンタ−１−エニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（シクロペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１２ｇ、２７．３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:427.0975 Found:427.0972.

実施例７８ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７２に記載の方法と同様にして、実施例７７ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（シクロペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、水素（５０ｐｓｉ）下、酢酸エチル中、酸化白金で処理することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．０３１ｇ、３１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131 Found:429.1131.

実施例７８ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７８ａで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（６ｍｇ、２０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（６ｍｇ、２０％）。

実施例７９ａ
中間体Ｅ−２−イソプロピル−ブタ−２−エン−１−オールの調製

２−ブチン−１−オール（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）（Aldrich）及びＣｕＩ（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）（Aldrich）のエーテル溶液に対して、０℃で、イソプロピル塩化マグネシウム（２Ｍ、３００ｍＬ、０．６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで２度抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８）で精製することにより、Ｅ−２−イソプロピル−ブタ−２−エン−１−オールを淡黄色油状物として得た（収量５．３ｇ、２３％）。

同じ変換が、Duboudin, J. G.; Jousseaume, B. in J. Organometallic Chem, (1979), 168(1), 1-11 and J. Organometallic Chem, (1975), 91(1), C1-C3に報告されている。

実施例７９ｂ
中間体Ｅ−２−イソプロピル−ブタ−２−エナルの調製

塩化オキサリル（６．４９ｇ、５１ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、−７８℃で、ジメチルスルホキシド（７．２５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を滴下によりを加えた。５分後、実施例７９ａで調製されたＥ−２−イソプロピル−ブタ−２−エン−１−オール（５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に室温まで暖め、室温で４５分間攪拌した。水を加え、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を集めて１０％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、粗Ｅ−２−イソプロピル−ブタ−２−エナルを黄色油状物として得た（収量５．３ｇ、９８％）。

実施例７９ｃ
中間体１−（１−イソプロピル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例７９ｂで調製されたＥ−２−イソプロピル−ブタ−２−エナル（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７２ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２ｇ、２６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−イソプロピル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例７９ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、実施例７９ｃで調製された１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２８ｇ、５０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:443.1288, Found:443.1284

実施例７９ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７９ｄで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１２ｍｇ、３０％）及びキラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１２ｍｇ、３０％）。

実施例８０ａ
中間体１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、エチルアクロレイン（２．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）（TCI-US）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２ｇ、２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８０ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．３１ｇ、６７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:415.0975, Found:415.0975

実施例８０ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８０ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（６３ｍｇ、４２％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（６０ｍｇ、４０％）。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例８１ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｂに記載の方法と同様にして、実施例５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、実施例６６ａで調製された１−（１−エチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）と、トルエン中（２００ｍＬ）で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色粘性物として得た（収量６．１ｇ、８５％）。

実施例８１ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｃに記載の方法と同様にして、実施例８１ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ブロモ−酢酸 tert−ブチルエステル及び炭酸セシウムと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色泡状物として得た（収量０．７ｇ、３７％）。

実施例８１ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５５ｄに記載の方法と同様にして、実施例８１ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を反応させて、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．３５ｇ、８０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₄Cl₂N₂O₄ +H [(M+H)⁺]:487.1186, Found:487.1186 .

実施例８２ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−フルオロカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ａに記載の方法と同様にして、実施例８１ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３R,４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１−ヒドロキシカルボニル−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、フッ化シアヌル（０．０４４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）（Alfa）及びピリジン（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．１２ｇ、７５％）。

実施例８２ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例８２ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量９２ｍｇ、６７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₃₃Cl₂N₃O₄ +H [(M+H)⁺]:558.1921, Found:558.1921

実施例８２ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８２ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’S−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：２１ｍｇ、４２％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１９ｍｇ、３８％）。

実施例８３ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例８１ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（２．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−ヨード−プロパン（８ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４０ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色体として得た（収量：０．６１ｇ、２２％）。

実施例８３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例８３ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１５ｇ、５７％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₃₀H₃₅Cl₂N₃O₃ + H ［（M+H）⁺］：５５６．２１２８。Found：５５６．２１２３．

実施例８３ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８３ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：６１ｍｇ、４１％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：６３ｍｇ、４２％）。

実施例８４ａ
中間体３−メチル−２−メチレン−ブタン−１−オールの調製

実施例７９ａに記載の方法と同様にして、イソプロピル塩化マグネシウム（エーテル中２Ｍ、３００ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を、プロパルギルアルコール（１１．２ｇ、０．２ｍｏｌ、Aldrich）及びＣｕＩ（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）と反応させることにより、３−メチル−２−メチレン−ブタン−１−オールを無色油状物として得た（収量：２．４ｇ、１２％）。

実施例８４ｂ
中間体３−メチル−２−メチレン−ブチルアルデヒドの調製

実施例７９ｂに記載の方法と同様にして、実施例８４ａで調製された３−メチル−２−メチレン−ブタン−１−オール（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を酸化することにより、３−メチル−２−メチレン−ブチルアルデヒドを黄色油状物として得た（収量：１．６ｇ、６８％）。

実施例８４ｃ
中間体１−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−メチル−２−メチレン−ブチルアルデヒドで調製された実施例８４b（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０２ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８４ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例８４ｃで調製された１−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．１３ｇ、２８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131, Found:429.1133

実施例８５ａ
中間体３，３−ジメチル−２−メチレン−ブタン−１−オールの調製

実施例７９ａに記載の方法と同様にして、tert−ブチル塩化マグネシウム（エーテル中２Ｍ、３００ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を、プロパルギルアルコール（１１．２ｇ、０．２ｍｏｌ、Aldrich）及びＣｕＩ（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）と反応させることにより、３，３−ジメチル−２−メチレン−ブタン−１−オールを淡黄色油状物として得た（収量：１２．３ｇ、５４％）。

実施例８５ｂ
中間体３，３−ジメチル−２−メチレン−ブチルアルデヒドの調製

実施例７９ｂに記載の方法と同様にして、実施例８５ａで調製された３，３−ジメチル−２−メチレン−ブタン−１−オール（１２．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を酸化することにより、３，３−ジメチル−２−メチレン−ブチルアルデヒドを黄色油状物として得た（収量：８．３ｇ、６７％）。

実施例８５ｃ
中間体１−（２，２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例８５ｂで調製された３，３−ジメチル−２−メチレン−ブチルアルデヒド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２ｇ、２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８５ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例８５ｃで調製された１−（２，２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．２７ｇ、５５％）。
HRMS（ES⁺）m／z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H ［（M+H）⁺］：４４３．１２８８。Found：４４３．１２８８

実施例８６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例８３ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノエチル）モルホリン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）（Aldrich）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量３１ｍｇ、２２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₁H₃₆Cl₂N₄O₄ + H [(M+H)⁺]:599.2187, Found:599.2185

実施例８７ａ
中間体１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−メタクロレイン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Acros）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例８７ａで調製された１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２７ｇ、６１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₁₈Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:401.0818. Found:401.0818

実施例８７ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８７ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（２８ｍｇ、３５％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（２６ｍｇ、３３％）。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、６．６０−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例８８ａ
中間体２−メチレン−ペンタン−１−オールの調製

実施例７９ａに記載の方法と同様にして、プロピル塩化マグネシウム（エーテル中２Ｍ、３７５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を、プロパルギルアルコール（１４ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）と反応させることにより、２−メチレン−ペンタン−１−オールを無色油状物として得た（収量：１６．９ｇ、６７％）。

実施例８８ｂ
中間体２−メチレン−ペンタナールの調製

実施例７９ｂに記載の方法と同様にして、実施例８８ａで調製された２−メチレン−ペンタン−１−オール（１６．５ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を酸化することにより、２−メチレン−ペンタナールを黄色油状物として得た（収量：６．７ｇ、４１％）。

実施例８８ｃ
中間体１−（１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例８８ｂで調製された２−メチレン−ペンタナール（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２ｇ、２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８８ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４５ｇ、ｘｘｍｍｏｌ）を、実施例８８ｃで調製された１−（１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（０．４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．３４ｇ、７２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131. Found:429.1131

実施例８８ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８８ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（３２ｍｇ、３６％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（３０ｍｇ、３３％）。

実施例８９ａ
中間体４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オールの調製

実施例７９ａに記載の方法と同様にして、イソブチル塩化マグネシウム（エーテル中２Ｍ、３７５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を、プロパルギルアルコール（１４ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＣｕＩ（４０ｇ、０．２５ｍｏｌ）と反応させることにより、４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オールを無色油状物として得た（収量：２７ｇ、９５％）。

実施例８９ｂ
中間体４−メチル−２−メチレン−ペンタナールの調製

実施例７９ｂに記載の方法と同様にして、実施例８９ａで調製された４−メチル−２−メチレン−ペンタン−１−オールを酸化することにより、４−メチル−２−メチレン−ペンタナールを黄色油状物として得た（収量：２１ｇ、７７％）。

実施例８９ｃ
中間体１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例８９ｂで調製された４−メチル−２−メチレン−ペンタナール（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１０．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例８９ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例８９ｃで調製された１−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｇ、９３ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１．３ｇ、５９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:443.1288. Found:443.1285

実施例８９ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８９ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（１３０ｍｇ、４３％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１３０ｍｇ、４３％）。

実施例９０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの調製

実施例３０に記載の方法と同様にして、実施例８９ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン２，４−ジスルフィド（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを灰白色固体として得た（収量１．２ｇ、８４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂OS +H [(M+H)⁺]:459.1059. Found:459.1055.

実施例９１ａ
中間体４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−ベンゼンの調製

３，４−ジフルオロ−フェノール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（５０ｇ、３２０ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。反応混合物を還流温度に４８時間加熱した。粗製物を室温に冷却し、セライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８）で精製することにより、４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−ベンゼンを無色油状物として得た（収量１１ｇ、９０％）。

実施例９１ｂ
中間体６−エトキシ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例９１ａで調製された４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−ベンゼン（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（３９ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ、７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．８８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）と反応させ、テトラヒドロフラン中酢酸（１５．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ）でクエンチすることにより、６−エトキシ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを灰白色固体として得た（収量：８．９ｇ、７６％）。

実施例９１ｃ
中間体１−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例９１ｂで調製された６−エトキシ−２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例９１ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例９１ｃで調製された１−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．３９ｇ、５０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₀Cl₂F₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:517.0892. Found:517.0889.

実施例９１ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例９１ｄで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（３６ｍｇ、３６％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（３３ｍｇ、３３％）。

実施例９２ａ
中間体Ｅ／Ｚ−３−クロロ−５−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−安息香酸メチルエステルの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３．９２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−３−クロロ−５−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−安息香酸メチルエステルの混合物を黄色固体として得た（収量：６．１ｇ、９７％）。

３−クロロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステルは、ジメチル５−クロロイソフタレート（Matrix.）を出発物質として用い、Mitchelotti等のＵＳ５２５４５８４に記載の手順に従って調製した。

実施例９２ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ａに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−３−クロロ−５−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−安息香酸メチルエステル（３ｇ、８．６ｍｍｏｌl）を、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）、トリエチルアミン（０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で反応させることによりＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た（収量：３．７ｇ、９６％）。

実施例９２ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例９２ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１３ｇ、６６ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１．６ｇ、６４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₂Cl₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:473.1030. Found:473.1031.

実施例９３
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−ヒドロキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例９２ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−−５−メトキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合液中溶液に対して、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、粗製物を濃縮した。残留物を希塩酸溶液で「ｐＨ」〜４に中性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−ヒドロキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１．５ｇ、９９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₀Cl₂N₂O₄+ H [(M+H)⁺]:459.0873. Found:459.0873.

実施例９４ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例９３で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−ヒドロキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、フッ化シアヌル（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（Alfa）及びピリジン（３７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した後、混合物を水及びジクロロメタンで分画した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色粘性物として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した（収量：０．２ｇ、１００％）。

実施例９４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［３−クロロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例９４ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルスルホニルピペラジン（５９ｍｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［３−クロロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量０．２ｇ、９２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₃₀Cl₂ N₄O₅S + H [(M+H)⁺]:619.1543. Found:619.1544.

実施例９５ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５６ａ、５６ｂ、５６ｃに記載の方法と同様にして、実施例８１ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．５０ｇ、６５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ +H [(M+H)⁺]:443.1288. Found:443.1288.

実施例９５ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８５ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：３３ｍｇ、３９％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：２６ｍｇ、３１％）。

実施例９６ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７２ａに記載の方法と同様にして、実施例８７ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を水素化することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量６１ｍｇ、６０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₂₀Cl₂N₂O₂+H [(M+H)⁺]:403.0975 Found:403.0976.

実施例９６ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１５ｍｇ、３０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（収量：１４ｍｇ、２８％）。

実施例９７ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｂに記載の方法と同様にして、実施例５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１９ｇ、９６ｍｍｏｌ）と、トルエン（２００ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色泡状物として得た（収量３．５ｇ、９０％）。

実施例９７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５６ａ、５６ｂ、５６ｃに記載の方法と同様にして、実施例９７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．１６ｇ、３５％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ +H [(M+H)⁺]:429.1131. Found:429.1131.

実施例９７ｃ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：８０ｍｇ、５０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：８０ｍｇ、５０％）。

実施例９８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２'−sec−ブチル−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例７２ａに記載の方法と同様にして、実施例８０ｂで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．３８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を水素化することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２'−sec−ブチル−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．２５ｇ、６６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₂Cl₂N₂O₂+H [(M+H)⁺]:417.1131 Found:417.1134

実施例９９ａ
中間体２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロパ−２−エン−１−オールの調製

２−メチレン−プロパン−１，３−ジオール（５．３ｇ、６０．１５ｍｍｏｌ）（Aldrich）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に対して、水素化ナトリウム（３．６１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、tert−ブチルジメチルクロロシラン（１０．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロパ−２−エン−１−オールを無色油状物として得た（収量１２．０ｇ、９９％）。

実施例９９ｂ
中間体２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロペナールの調製

実施例９９ａで調製された２−（Tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロパ−２−エン−１−オール（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、分子篩（４Ａ）（Aldrich）及びＮ−メチルモルホリンオキシド（５．２ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）の双方を含有するジクロロメタン（２９６ｍＬ）に、溶解させた。混合物を１時間攪拌後、（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）（０．４７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、別バッチの（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液、食塩水及び飽和硫酸銅（II）溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロペナールを無色油状物として得た（収量１．３ｇ、２２％）。

実施例９９ｃ
中間体１−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例９９ｂで調製された２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロペナール（１．０５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．０９ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．６７ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．４８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例９９ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２'−（１−ヒドロキシメチル−ビニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例９９ｃで調製された１−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２'−（１−ヒドロキシメチル−ビニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₁₈Cl₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:417.0767 Found:417.0767.

実施例１００ａ
中間体２−メトキシメチル−プロペナールの調製

アクロレイン（２２．４ｇ、０．４ｍｏｌ）（Aldrich）、メタノール（６２ｇ、１．８２ｍｏｌ）、トリエタノールアミン（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）及び８５％リン酸（１．１４ｇ、０．００９８ｍｏｌ）の水中攪拌混合物を、還流温度に一晩加熱した後、室温に冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、次いで３７％ホルムアルデヒド溶液（３２．４ｇ、０．４ｍｏｌ）（Aldrich）、濃硫酸（２．３２ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びジブチルアミン（５．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）（Aldrich）で処理した。粗混合物を還流温度に４時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、２−メトキシメチル−プロペナールを無色油状物として得た（収量２．８ｇ、７．０％）。

実施例１００ｂ
中間体１−（１−メトキシメチル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１００aで調製された２−メトキシメチル−プロペナール（１．３５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−メトキシメチル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１００ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メトキシメチル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例１５８ｂで調製された１−（１−メトキシメチル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メトキシメチル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．１２ｇ、２７．２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:431.0924 Found:431.0928.

実施例１０１ａ
中間体１，２−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンの調製

３，４−ジフルオロ−フェノール（１０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に対して、水素化ナトリウム（４．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１２．８ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０）で精製することにより、１，２−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼンを無色油状物として得た（収量６．３ｇ、４４％）。

実施例１０１ｂ
中間体２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例１０１ａで調製された１，２−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン（６．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（２０．１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．１１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン中で反応させ、酢酸（８．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及び水（４１．２ｍＬ）でクエンチすることにより、２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た（収量：５．８ｇ、８０．６％）。

実施例１０１ｃ
中間体１−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０１ｂで調製された２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（２．２３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７, １３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０１ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例１０１ｃで調製された１−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１２ｇ、２１．４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂F₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:547.0998 Found:547.0997.

実施例１０１ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０１ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（８０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：３５ｍｇ、４３．７％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：３３ｍｇ、４１．２％）。

実施例１０２ａ
中間体２，３−ジメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製

トリエチルホスホノプロピオネート（２３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）（Aldrich）を、攪拌中の水素化ナトリウム（２．６４ｇ、０．１１ｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で滴下により加えた。室温で２０分間攪拌後、アセトン（５．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。この二相混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを無色油状物として得た（収量９．６ｇ、６７．７％）。

実施例１０２ｂ
中間体２，３−ジメチル−ブタ−２−エン−１−オールの調製

２，３−ジメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（９．６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、６７ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、滴下により加えた。室温で３０分間攪拌し、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することにより、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン−１−オールを無色油状物として得た（収量４．４ｇ、６６％）。

実施例１０２ｃ
中間体２，３−ジメチル−ブタ−２−エナルの調製

塩化オキサリル（６．１３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、−７８℃で、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン溶液（６．８５ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。５分後、実施例１６０ｂで調製された２，３−ジメチル−ブタ−２−エン−１−オール（４．４ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に室温に回復させ、室温で４５分間攪拌した。水を加えた。有機層を分離して集め、１０％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、２，３−ジメチル−ブタ−２−エナルを黄色液体として得た（収量４．０ｇ、９３％）。

実施例１０２ｄ
中間体１−（１，２−ジメチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０２ｃで調製された２，３−ジメチル−ブタ−２−エナル（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１，２−ジメチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０２ｅ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１，２−ジメチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例１０２ｄで調製された１−（１，２−ジメチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１，２−ジメチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:429.1131 Found:429.1132.

実施例１０３
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−プロピオニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８０ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール及びジクロロメタン（１：１、５０ｍＬ）溶液に対して、−７８℃で、溶液の色が青に変化するまでオゾン流を通過させた。反応混合物を窒素で脱気し、次いでメチルジスルフィド（５ｍＬ）を加えた。反応系を徐々に室温まで暖め、一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−プロピオニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１６０ｍｇ、５０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₁H₁₈Cl₂N₂O₃+H [(M+H)⁺]:417.0767. Found:417.0770.

実施例１０４ａ
中間体１，２−ジフルオロ−４−プロポキシ−ベンゼンの調製

３，４−ジフルオロ−フェノール（２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びヨードプロパン（５０ｇ、２９３ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。反応混合物を還流温度に４８時間加熱した。粗製物を室温に冷却し、セライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８）で精製することにより、１，２−ジフルオロ−４−プロポキシ−ベンゼンを無色油状物として得た（収量１７ｇ、１００％）。

実施例１０４ｂ
中間体２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例１０４ａで調製された１，２−ジフルオロ−４−プロポキシ−ベンゼン（１７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（５９．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（９．１７ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させ、酢酸（２３．７ｇ、０．３９５ｍｏｌ）及び水（４１．２ｍＬ）でクエンチすることにより、２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−ベンズアルデヒドを黄色固体として得た（収量：８．２ｇ、４２％）。

実施例１０４ｃ
中間体１−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０４ｂで調製された２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−ベンズアルデヒド（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７, １３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０４ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、実施例１０４ｃで調製された１−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色油状物として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂F₂N₂O₃ + H [(M+H)⁺]:531.1049 Found:531.1049.

実施例１０４ｅ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０４ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．６７ｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１３５ｍｇ、２０．１％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１５０ｍｇ、２２．３％）。

実施例１０５a
中間体２−シクロプロピル−プロパ−２−エン−１−オールの調製

プロパルギルアルコール（４．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びＣｕＩ（１４．２８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）（Aldrich）のエーテル溶液に対して、０℃で、シクロプロピル塩化マグネシウム（０．５Ｍ、０．４５Ｌ、０．２２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８）で精製することにより、２−シクロプロピル−プロパ−２−エン−１−オールを黄色油状物として得た（収量５．９ｇ、８０．９％）。

実施例１０５ｂ
中間体２−シクロプロピル−プロペナールの調製

実施例１０２ｃに記載の方法と同様にして、実施例１０５ａで調製された２−シクロプロピル−プロパ−２−エン−１−オール（５．９５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（８．４８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（９．４７ｍＬ、１３３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、２−シクロプロピル−プロペナールを黄色油状物として得た（収量：４．８ｇ、３４．５％）。

実施例１０５ｃ
中間体１−（１−シクロプロピル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０５bで調製された２−シクロプロピル−プロペナール（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−シクロプロピル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０５ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロプロピル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、実施例１０５ｃで調製された１−（１−シクロプロピル−ビニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロプロピル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₀Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:427.0975 Found:427.0973.

実施例１０６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８１ｂ、８１ｃに記載の方法と同様にして、実施例９７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（３．６ｇ、５９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₂Cl₂N₂O₄ +H [(M+H)⁺]:473.1030 Found:473.1032.

実施例１０７ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例８２ａに記載の方法と同様にして、実施例１６６で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：１．１ｇ、９２％）。

実施例１０７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量５８ｍｇ、４４％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₀H₃₄Cl₂N₄O₅S +H [(M+H)⁺]:633.1700. Found:633.1701.

実施例１０８ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量４１ｍｇ、４０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₃Cl₂N₃O₃ +Na [(M+Na)⁺]:494.1008 Found:494.1008

実施例１０８ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３２ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：９ｍｇ、２８％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（収量：９ｍｇ、２８％）。

実施例１０９ａ
中間体２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製

実施例１０２ａに記載の方法と同様にして、トリエチル２−ホスホノブチレート（２５．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＮａＨ（２．６４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、次いでアセトン（５．８ｇ、０．１ｍｏｌ）と、ジメトキシエタン中で反応させることにより、２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを無色油状物として得た（収量：１１．４ｇ、７３％）。

実施例１０９ｂ
中間体２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オールの調製

実施例１０２ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０９ａで調製された２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（１１．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル中で反応させることにより、−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オールを無色油状物として得た（収量：７．６２ｇ、９１．５％）。

実施例１０９ｃ
中間体２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エナルの調製

実施例１０２ｃに記載の方法と同様にして、実施例１０９ｂで調製された２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オール（７．６２ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（９．３ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１０．４４ｍＬ、１４６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．４ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エナルを黄色油状物として得た（収量：７．５ｇ、９９％）。

実施例１０９ｄ
中間体１−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１０９ｃで調製された２−エチル−３−メチル−ブタ−２−エナル（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１０９ｅ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、実施例１０９ｄで調製された１−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₂ + H [(M+H)⁺]:443.1288 Found:443.1287.

実施例１１０ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０１ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に対して、−７８℃で、三臭化ホウ素（１Ｍ、２．１９ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応系を徐々に室温まで回復させ、室温で２時間攪拌した。続いて、粗製物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、食塩水洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：４６ｍｇ、３９．３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₀Cl₂F₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:533.0841. Found:533.0842.

実施例１１０ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：３０ｍｇ、４２．８％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：２０ｍｇ、２８．５％）。

実施例１１１
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１１０ａにおけるラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製において、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを副生物として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₄H₁₆Cl₂F₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:489.0579. Found:489.0580.

実施例１１２
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０３で調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−プロピオニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に対して、−７８℃で、エチル塩化マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、徐々に室温に復帰させ、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１００ｍｇ、９３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₃+H [(M+H)⁺]:447.1237. Found:447.1237 .

実施例１１３ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例８１ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、８．９ｇ）及びＮａＨＣＯ₃（２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色泡状物として得た（収量, １．０ｇ、８２％）。

実施例１１３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５６ｂ及び５６ｃに記載の方法と同様にして、実施例１１３ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．４２ｇ、２９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₂Cl₂N₂O₃+H [(M+H)⁺]:445.1080. Found:445.1081.

実施例１１４ａ
中間体２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの調製

２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（２０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を、水素化ナトリウム（３．６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃で滴下により加えた。室温で２０分間攪拌した後、アセトン（４．７８ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。二相混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルを無色油状物として得た（収量：９．０ｇ、６１．６％）。

実施例１１４ｂ
中間体２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オールの調製

２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（９．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、６１．６ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下により加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することにより、２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オールを無色油状物として得た（収量：５．２１ｇ、８１．３％）。

実施例１１４ｃ
中間体２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エナルの調製

塩化オキサリル（６．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）（Aldrich）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に対して、−７８℃で、ジメチルスルホキシドのジクロロメタン溶液（７．８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下によりを加えた。５分後、実施例１１４ｂで調製された２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エン−１−オール（５．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（２５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を徐々に室温まで加温し、室温で４５分間攪拌した。水を加えた。有機層を分離して集め、１０％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮することにより、２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エナルを黄色液体として得た（収量：４．０２ｇ、８２．４％）。

実施例１１４ｄ
中間体１−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１４ｃで調製された２−フルオロ−３−メチル−ブタ−２−エナル（２．１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．３６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．９４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１１４ｅ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１１４ｅで調製された１−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₁₉Cl₂FN₂O₂ + H [(M+H)⁺]:433.0881 Found:433.0879.

実施例１１５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソブチリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１０３に記載の方法と同様にして、実施例１３９ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’− イソブチリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：０．１３ｇ、６６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₃+H [(M+H)⁺]:431.0924. Found:431.0925.

実施例１１６ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｂに記載の方法と同様にして、実施例５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、実施例８７ａで調製された１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２１ｇ、９９ｍｍｏｌ）とトルエン中（２００ｍＬ）で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色粘性物として得た（３．５ｇ、３３％）。

実施例１１６ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例５５ｃに記載の方法と同様にして、実施例１１６ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル及び炭酸セシウムと、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色泡状物として得た（収量：２．９８ｇ、７９％）。

実施例１１６ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル −１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５５ｄに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（２．８８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸、次いでエチル−ジイソプロピル−アミンと反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色油状物として得た（収量１．７ｇ、８５．８％）。

実施例１１６ｄ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ａに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１−［ヒドロキシカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、フッ化シアヌル（０．３１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）（Alfa）及びピリジン（０．１４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（収量：０．３８ｇ、９０％）。

実施例１１６ｅ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

アンモニア（２Ｍ、１０ｍＬ）のメタノール溶液に対して、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル及び水で分画した。有機層を分離して集め、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：７０ｍｇ、３８．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₁Cl₂N₃O₃ + H [(M+H)⁺]:458.1033. Found:458.1033.

実施例１１７
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルアミノカルボニル−メチル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（４９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルアミノカルボニル−メチル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量：８０ｍｇ、３８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₅Cl₂N₃O₃ +H [(M+H)⁺]:498.1346 Found:498.1345.

実施例１１８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（０．１３４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量：７５ｍｇ、３１．２％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₃₂Cl₂N₄O₃ +H [(M+H)⁺]:555.1924 Found:555.1925.

実施例１１９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル−アミン（０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量：９２ｍｇ、３８．３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₃₂Cl₂N₄O₅S +H [(M+H)⁺]:619.1543 Found:619.1541.

実施例１２０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−エタノール（６１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量：８０ｍｇ、３６．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₅H₂₅Cl₂N₃O₄ +H [(M+H)⁺]:502.1295 Found:502.1296.

実施例１２１
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例３４ｂに記載の方法と同様にして、実施例１１６ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）と、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（収量：７４ｍｇ、３５．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₉Cl₂N₃O₄ +H [(M+H)⁺]:502.1295 Found:502.1296.

実施例１２２a
中間体Ｚ−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリルの調製

３−クロロベンジルシアニド（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）（Aldrich）及び６−クロロイソチン（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）（TCI-US）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（１．９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＴＣＬ分析により、所望生成物のＥ−及びＺ−異性体混合物が形成され、出発物質はほぼ完全に消費されていることが示された。混合物を室温まで冷却し、少量になるまで濃縮し、次いでエチルエーテルで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、所望のＺ−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリルを橙色固体として得た（０．９ｇ、２９％）。もう一方の異性体であるＥ−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリルも、橙色固体として得た（０．９ｇ、２９％）。

実施例１２２ｂ
中間体Ｚ−６−クロロ−３−［（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ａに記載の方法と同様にして、Ｚ−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−（３−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌl）を、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）、トリエチルアミン（０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）ジクロロメタン中（１００ｍＬ）と反応させることにより、Ｚ−６−クロロ−３−［（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た（収量：０．３ｇ、５６％）。

実施例１２２ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−４’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２２ｂで調製されたＺ−６−クロロ−３−［（３−クロロ−フェニル）−シアノ−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−４’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを灰白色固体として得た（０．１ｇ、３１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₁₉Cl₂N₃O₂ + H [(M+H)⁺]:440.0927. Found:440.0927.

実施例１２３ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例２４ｃに記載の方法と同様にして、実施例１１６ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（１．５７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（２．３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−ヨード−プロパン（６．０４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１００ｍＬ）中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを白色体として得た（収量：０．６ｇ、３３．５％）。

実施例１２３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２３ａで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを茶色固体として得た（収量：４７ｍｇ、４０．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₁H₃₆Cl₂N₄O₃ + H [(M+H)⁺]:583.2237 Found:583.2239.

実施例１２４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−シアノオキシインドール（１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）（Combi−blocks）を、３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．７３ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びピペリジン（０．６３５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）と、メタノール中で反応させることにより、Ｅ−及びＺ−６−シアノ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を茶色固体として得た（収量：１．３４ｇ、７４．４％）。

実施例１２４ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−シアノ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ａに記載の方法と同様にして、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．９１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）（Aldrich）、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）ジクロロメタン中（１００ｍＬ）と反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−シアノ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た（収量：１．７ｇ、９３．４％）。

実施例１２４ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−シアノ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量：９０ｍｇ、２１．１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₃H₂₀ClFN₃O₂ + H [(M+H)⁺]:406.1317 Found:406.1316.

実施例１２５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６−シアノ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２４ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−シアノ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６’−シアノ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量：０．１２ｇ、１６．９％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₁₉ClFN₃O₂+ H [(M+H)⁺]:460.1223. Found:460.1223.

実施例１２６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１'−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’− ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２３ａで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１'−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量：９５ｍｇ、５０．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₃₀H₃₄Cl₂N₄O₃ + H [(M+H)⁺]:569.2081 Found:569.2079.

実施例１２７
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル− １'−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例６０ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２３ａで調製された（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−イソプロペニル−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１'−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量：４０ｍｇ、２３．１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₃₃Cl₂N₃O₂ + H [(M+H)⁺]:526.2023 Found:526.2020.

実施例１２８ａ
中間体酢酸２−（２−ホルミル−４−メチル−フェノキシ）−エチルエステルの調製

２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）（Aldrich）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に対して、炭酸セシウム（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（７ｇ、４２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６）で精製することにより、酢酸２−（２−ホルミル−４−メチル−フェノキシ）−エチルエステルを黄色油状物として得た（収量４ｇ、１００％）。

実施例１２８ｂ
中間体１−［２−（２−Acetオキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１２８ａで調製された酢酸２−（２−ホルミル−４−メチル−フェノキシ）−エチルエステル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１２８ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１２８ｂで調製された１−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２ｇ、６ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２ｇ、２８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₂₆Cl₂N₂O₅+ H [(M+H)⁺]:553.1292. Found:553.1291.

実施例１２９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１２８ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中溶液に対して、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、続いて希ＨＣｌで「ｐＨ」７に中性化した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７０ｍｇ、４７％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₄+ H [(M+H)⁺]:511.1186. Found:511.1185.

実施例１３０ａ
中間体５−ブロモ−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒドの調製

５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１４ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に対して、Ｋ₂ＣＯ₃（２９ｇ、２０８．９ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（２０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮することにより、５−ブロモ−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒドを茶色油状物として得た（収量：２５ｇ、１００％）。

実施例１３０ｂ
中間体２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−ベンズアルデヒドの調製

実施例１３０ａで調製された５−ブロモ−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のトルエン中（７５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中溶液に対して、シクロプロピルボロン酸（１．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びリン酸カリウム（１４．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気した後、ジクロロ−ビス−（トリシクロヘキシル−ホスフィン）（１．０３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）（Strem）を加え、反応混合物を窒素下、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た（収量：３．２ｇ、７６．２％）。

実施例１３０ｃ
中間体１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１３０ｂで調製された２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−ベンズアルデヒド（３．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１３０ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１３０ｃで調製された１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−シクロプロピル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．１４ｇ、２０．３％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₉H₂₆Cl₂N₂O₄ + H [(M+H)⁺]:537.1343 Found:537.1343.

実施例１３１ａ
中間体２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドの調製

５−クロロサリチルアルデヒド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）（Aldrich）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。粗製物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：８、次いで１：４）で精製することにより、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒドを白色固体として得た（収量１０ｇ、９９％）。

実施例１３１ｂ
中間体１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１３１ａで調製された２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ベンズアルデヒド（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１３１ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１３１ｂで調製された１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（５．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２５ｇ、３１％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₁Cl₃N₂O₄+ H [(M+H)⁺]:531.0640. Found:531.0640.

実施例１３２ａ
中間体tert−ブチル−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランの調製

４−クロロ−３−フルオロ−フェノール（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（１９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１ｇ、６８ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ、Aldrich）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。粗製物を冷却し、エチルエーテルで希釈し、水、ＮａＨＣＯ₃溶液、及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、tert−ブチル−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランを無色油状物として得た（収量１４ｇ、６９％）。

実施例１３２ｂ
中間体６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例１３２ａで調製されたtert−ブチル−［２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン（１４．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミン（３４ｍＬ、１．８ＭＴＨＦ中、６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４．７ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中で反応させ、酢酸（１４ｇ、２３４ｍｍｏｌ）でクエンチすることにより、６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを白色固体として得た（収量：６．４ｇ、４１％）。

実施例１３２ｃ
中間体１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１３２ｂで調製された６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ−３−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを橙色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１３２ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１３２ｃで調製された１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２８ｇ、４０％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₀Cl₃FN₂O₄ + H [(M+H)⁺]:549.0546 Found:549.0545.

実施例１３３ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例４ａ、５５aに記載の方法と同様にして、３−クロロベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．８９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を二段階で反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色油状物として得た（二段階通じて１．２５ｇ、５０％）。

実施例１３３ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例９７ａ、５５ｄに記載の方法と同様にして、実施例１３３ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３，５−ジフルオロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と、トルエン中で反応させ、次いでジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、続いてメタノール中ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）で処理することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（二段階通じて３５ｍｇ、１８％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₂H₁₉ClN₂O₂F₂+H[(M+H)]:417.1176; Found:417.1177

実施例１３４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−ベンゾニトリルの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、３−クロロベンズアルデヒドの代わりに３−ホルミル−ベンゾニトリルを用いることにより、Ｅ／Ｚ−３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−ベンゾニトリルを黄色固体として得た。

実施例１３４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−シアノ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａで調製されたＥ／Ｚ−３−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例８０ａで新たに調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（２．０６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）とともに、密閉管内で、トルエン中（２０ｍＬ）、１３５℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。メタノール（８０ｍＬ）を加え、混合物をセライトの短小パッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−シアノ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを固体として得た（１８０ｍｇ、３５％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₂₀ClN₃O₂+H [(M+H)]:406.1317; Found:406.1315

実施例１３５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに３−ブロモ−ベンズアルデヒドを用い、２段階でラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを固体として得た（１４２ｍｇ）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₂H₂₀BrClN₂O₂+H [(M+H)]:459.0470; Found:459.0469

実施例１３６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−メトキシ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに３−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−メトキシ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを固体として得た（２０ｍｇ）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₂₃ClN₂O₃+H[(M+H)]:433.1289; Found; 433.1288

実施例１３７
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１００ｍｇ、１５％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₂₂ClFN₂O₂+Na[(M+Na)]:435.1246; Found:435.1243

実施例１３８
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−フルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに３−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−フルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１００ｍｇ、１７％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₂H₂₀ClFN₂O₂+H [(M+H)]:399.1270; Found:399.1267

実施例１３９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｍ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに３−メチル−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｍ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１３０ｍｇ、３３％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₂₃ClFN₂O₂+H [(M+H)]:395.1521; Found:395.1521

実施例１４０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｏ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに２−メチル−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｏ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量５５ｍｇ、１４％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₂₃ClFN₂O₂+H[(M+H)]:395.1521; Found:395.1521

実施例１４１
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−チオフェン−３−イルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりにチオフェン−３−カルバルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−チオフェン−３−イルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量７４ｍｇ、１９％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₀H₁₉ClN₂O₂S +H[(M+H)]:387.0929; Found:387.0929

実施例１４２
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量５０ｍｇ、１１％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₂H₁₉Cl₃N₂O₂+H [(M+H)]:449.0585; Found:449.0585

実施例１４３
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１３４ａ、１３４ｂに記載の方法と同様にして、３−ホルミル−ベンゾニトリルの代わりに５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量５０ｍｇ、１０％）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₃H₁₉Cl₂F₃N₂O₂+H[(M+H)]:483.0849; Found:483.0848

実施例１４４
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１９７に記載の方法と同様にして、実施例１３５ａで調製された１−（１−メチレン−プロピル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの代わりに、実施例１４２ａで新たに調製された１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを用いることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量２１ｍｇ）。
HRMS(ES+)m/z Calcd for C₂₁H₁₈BrClN₂O₂+H [(M+H)]:445.0313; Found:445.0313

実施例１４５ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−クロロオキシインドール（３．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（１．５３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下によりを加えた。次いで、この混合物を７０℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集めて乾燥させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを明黄色固体として得た（収量５．３ｇ、８５％）。

実施例１４５ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例１４５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンで（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に対して、０℃で、クロロギ酸エチル（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌した。次に、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。粗製物をクロマトグラフィーで精製することにより、７５ｍｇの黄色固体を得た（収量１．７ｇ、３０％）。

実施例１４５ｃ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルの調製

実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（１５ｍｌ）溶液に対して、トルエン（３０ｍｌ）中、実施例１４５ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密封し、マイクロ波照射により１３５℃で３５分間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（２５ｍＬ）を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：３）で精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た（収量２００ｍｇ、８２％）。

実施例１４５ｄ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４５ｃで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に対して、ＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残存物を酢酸エチル及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で分画した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて濃縮した。残留物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（９ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:469

実施例１４６ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１４５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、続いて氷水に注ぎ入れた。粗製物を酢酸エチルで２度抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色油状物として得た（収量５．７ｇ、７８％）。

実施例１４６ｂ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例１ｂで調製された１−（３−クロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（１２ｍｌ）溶液に対して、トルエン中（５０ｍＬ）、実施例１４６ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応管を共焦点型単一モードマイクロ波反応器の室内に設置し、フラスコの内容物に１３５℃で３５分間の照射を行った。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。反応溶液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：３）で精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシランを黄色固体として得た（０．４５ g）。

実施例１４６ｃ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例１４６ｂで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシラン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に対して、室温で、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で４時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを黄色固体として得た（収量０．８５ｇ）。

実施例１４６ｄ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４６ｄで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルボニル）メチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．８５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を加え、粗製物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で分画した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘキサンと練和することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量４４０ｍｇ、７０％）。
MS m／z（M+H）⁺：５２７

実施例１４７
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−（メチルアミノ−カルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４６ｄで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、粗製物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−（メチルアミノ−カルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（２９ｍｇ）。
MS m/z [M+H]⁺ :540.

実施例１４８
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）− １’−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４７に記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを調製した。
MS m/z(M+H)⁺:554

実施例１４９
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４７の記載と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを調製した。
MS m/z(M+H)⁺:637

実施例１５０
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４７の記載と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを調製した。
MS m/z(M+H)⁺:637

実施例１５１
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１４６ｄ及び１４６ｅに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−アセトアミド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）中で反応させた。得られた残留物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンを加え、粗製物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及びＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で分画した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物を練和し、Prep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（８ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:526

実施例１５２ａ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例１４６ａで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（０．１３ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−ブロモ−プロパン（０．６３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ｍＬ）中、触媒量のＫＩの存在下で反応させた。溶液を一晩攪拌した後、溶液を水に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて乾燥させ、濃縮することにより、粗製物を得た。粗製物をクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを黄色固体として得た（収量：０．１１ｇ、２４％）。

実施例１５２ｂ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−プロピル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５２ａで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−１’−（３−クロロ−プロピル）−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ｍＬ）溶液に対して、室温で、塩酸ジメチルアミン（０．５３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、並びに触媒量のＫＩを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、１１０ｍｇの黄色固体を得た。この黄色固体に対してジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え、粗製物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−プロピル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１０ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:554

実施例１５３ａ
ラセミ中間体（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例１５２ａに記載の方法と同様にして、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシラン（０．４５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨ（０．１５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ｍＬ）中、触媒量のＫＩの存在下で反応させることにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシランを黄色固体として得た（８０ｍｇ）。

実施例１５３ｂ
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−エチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５３ａで調製されたラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１’−［（tert−ブトキシカルバモイル）エチル］−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（８０ｍｇ）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で分画した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え、粗製物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残存物、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、粗製物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−エチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（１４ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:701

実施例１５４ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．０５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収量１．３ｇ、６２％）。

実施例１５４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（４−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１５４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（４−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:475

実施例１５５ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１ａに記載の方法と同様にして、６−クロロオキシインドール（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．０５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色固体として得た（収量１．５ｇ、７１％）。

実施例１５５ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（５−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、実施例６ｂで調製された１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（５−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（６ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:475

実施例１５６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（２，２−ジメチルプロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１ａで調製されたＥ／Ｚ− ６−クロロ−３−（３，３−ジメチル−ブチリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（２，２−ジメチルプロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７ｍｇ）。
MS m／z（M+H）⁺：４２９

実施例１５７ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−ブロモオキシインドール（１６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）（Combi−block）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０９ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで、この混合物を６５℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量１６．２ｇ、６３％）。

実施例１５７ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７aで調製された１−（２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（２０ｍＬ）溶液に対して、実施例１５７aで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、密閉管中、マイクロ波照射により１３５℃で０．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１：３）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。（収量０．２２ｇ、５３％）。
MS m/z [(M+H)⁺]:495

実施例１５８ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５７ｂに記載の方法と同様にして、実施例１５７aで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３６aで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．３ｇ、５４％）。
MS m／z ［（M+H）⁺］：５１３

実施例１５８ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５８aで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ）から、キラルカラムクロマトグラフィーを用いて二種の光学異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：１１ｍｇ、３１％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：１１ｍｇ、３１％）。
MS m/z [(M+H)⁺]:513

実施例１５９ａ
中間体１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、３−クロロベンズアルデヒドの代わりに２，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１５９ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，５−ジクロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５７ｂに記載の方法と同様にして、実施例１５７ａで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１５９ａで調製された１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２，５−ジクロロフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジンを白色固体として得た。（収量０．４ｇ、６７％）。
MS m/z [(M+H)⁺]:549

実施例１６０ａ
中間体１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−メチルベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１６０ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１５７ｂに記載の方法と同様にして、実施例１５７aで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１６０aで調製された１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］を白色固体として得た（収量０．３ｇ、５１％）。
MS m/z [(M+H)⁺]:529

実施例１６１ａ
中間体Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１５７ａで調製されたＥ／Ｚ６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．６５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。粗製物を酢酸エチルで２度抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製することにより、Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを黄色油状物として得た（収量４．５ｇ、６０％）。

実施例１６１ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシランの調製

実施例８０ａで調製された１−（１−エチル−エテニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（４２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に対して、実施例１６１ａで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１３５℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、メタノール（１００ｍＬ）を加え、次いで混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）で精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランを固体として得た（収量３５０ｍｇ）。

実施例１６１ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１６１ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去した後、残存物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に対してＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。次いで反応管を１３５℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを固体として得た（３０ｍｇ）。

実施例１６１ｄ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（７ｍｇ白色固体）、及び、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（７ｍｇ）。
MS m/z [(M+H)⁺]:459

実施例１６２ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシランの調製

ＣＨ₂Ｉ₂（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５ｍＬ）に０℃で溶解させた。アルゴン下で１０分間攪拌した後、Ｅｔ₂Ｚｎ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、実施例１６１ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１− メトキシエチルトリメチルシラン（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で３時間攪拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残存物を更なる精製を加えることなく次段で使用した。

実施例１６２ｂ
キラル（２Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１６２ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−メトキシエチルトリメチルシラン（４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に対してトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。続いて、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を１３５℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をPrep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た。ラセミ化合物をキラルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、キラル（２Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（４．５ｍｇ）及びキラル（２Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（４．５ｍｇ）。
MS m/z [(M+H)⁺]:473

実施例１６３ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例１６２ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１２１．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７３．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合した。０．５時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層を０．５ＮＨＣｌ水溶液で数回洗浄した。その後、有機層を乾燥させて濃縮することにより、黄色固体を得た（２４０ｍｇ）。

実施例１６３ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

アルゴン雰囲気下、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４．５ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５ｍｇ）、Ｋ₃ＰＯ₄（５０ｍｇ）及び数滴の水をトルエン（３ｍＬ）中で混合した。混合物をマイクロ波照射により１３０℃で２０分間加熱した。続いて、溶液を水に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をPrep−ＴＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール− ３，３’−ピペリジン］− １−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た（１０ｍｇ）。

実施例１６３ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのメタノール溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させた。１０分後、溶液を濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。（収量：５．９ｍｇ、７２％）。
MS m/z [(M+H)⁺]:435

実施例１６４ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例３６ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に対して、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、４−ジメチルアミノピリジン（９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを個体として得た（３５０ｍｇ、９６％）。

実施例１６４ｂ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に対して、過酸化ベンゾイル（３８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射により１００℃で３０分間加熱し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを個体として得た（１７０ｍｇ、１６％）。出発物質であるラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）が回収された。

実施例１６４ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）２’−［２−（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）メチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１６４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に対して、Ｋ₂ＣＯ₃（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−カルボン酸アミド（１２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、次いで濃縮した。残留物をprep−ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）２’−［２−（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）メチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを個体として得た（２．６ｍｇ）。
MS m/z [(M+H)⁺]:595

実施例１６５
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）メチル−フェニル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１６４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に対して、Ｋ₂ＣＯ₃（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１−メタンスルホニル−ピペラジン（１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮し、prep−ＨＰＬＣで精製することにより、（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）メチル−フェニル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを個体として得た（５ｍｇ、１７％）。

実施例１６６
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−｛５−フルオロ−２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−メチル］−フェニル｝−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

アンモニア水溶液（１７％、２ｍＬ、~２０ｍｍｏｌ）に対して、実施例１６４ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−（２−ブロモメチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−２，３−ジヒドロ−２，６’−ジオキソ−スピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残存物をジクロロメタンに溶解させた。次いで、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸（２０ｍｇ）ジメチルアミンピペリジン（２５ｍｇ）及びＥＤＣI（４０ｍｇ）を溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、有機層を分離し、濃縮し、残存物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を個体として得た（１２ｍｇ）。
MS m/z [(M+H)⁺]:673

実施例１６７a
中間体６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

ＮａＨ（６０％, ７ｇ、０．１６ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中混合物に対して、マロン酸ジメチル（２０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を１００℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、次に２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１４ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間攪拌後、混合物を冷却し、５％ＨＣｌ水溶液に氷冷しながら注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下で除去することにより、２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルを得た（１９．４ｇ）。２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、３０ｍＬ）を加え、反応混合物を加熱して４時間還流させた。鉄粉（５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ加え、更に２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、８９％）。
MS m/z(M+H)⁺:152

実施例１６７ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−フルオロオキシインドール（１３．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０９ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（６．５５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで、この混合物を６５℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−６−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量１７．５ｇ、６４％）。
MS m/z(M+H)⁺:274

実施例１６７c
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１６７ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．１ｇ）。ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンをキラルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、表題化合物を白色固体として得た。
MS m/z(M+H)⁺:453

実施例１６８ａ
中間体６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

実施例１６７ａに記載の方法と同様にして、１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１９ｇ、０．１ｍｏｌ）を、マロン酸ジメチル（１６ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＮａＨ及び鉄粉と反応させることにより、６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（３ｇ、１８％）。
MS m/z(M+H)⁺:164

実施例１６８ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−６−メトキシ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

６−メトキシオキシインドール（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（０．８２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで、この混合物を６５℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−６−メトキシ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量１．７ｇ、６０％）。
MS m/z(M+H)⁺:286

実施例１６８ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１６８ｂで調製されたＥ／Ｚ−６−メトキシ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０５ｇ、１０％）。
MS m/z(M+H)⁺:465

実施例１６９ａ
中間体Ｅ／Ｚ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

オキシインドール（２．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（２．８１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（１．６５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。次いで、この混合物を６５℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量４ｇ、７８％）。
MS m/z(M+H)⁺:256

実施例１６９ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１６９ａで調製されたＥ／Ｚ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量０．０８ｇ、１５％）。
MS m/z(M+H)⁺:435

実施例１７０ａ
中間体５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

３−フルオロフェニル酢酸（１．２３ g,８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ₂ＳＯ₄（２．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）溶液に対して、０℃で、ＨＮＯ₃（０．３７４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた反応混合物をアルゴン下、０℃で２時間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。白色固体が沈殿物した。水系相を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。この粗（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸を酢酸に溶解させた。この溶液に対して鉄粉（１．７９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、還流温度に２時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮することにより、所望の生成物を得た（１ｇ、８２％）。
MS m/z(M+H)⁺:152

実施例１７０ｂ
中間体Ｅ／Ｚ−５−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製

５−フルオロオキシインドール（３．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（１．７２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下によりを加えた。次いで、この混合物を６５℃で３時間加熱した。４℃に冷却後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を集め、乾燥することにより、Ｅ／Ｚ−５−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの混合物を明黄色固体として得た（収量１．７ｇ、３０％）。
MS m/z(M+H)⁺:274

実施例１７０ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）− ５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１ｃに記載の方法と同様にして、実施例１７０ｂで調製されたＥ／Ｚ−５−フルオロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３６ａで調製された１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量２ｇ、４１％）。
MS m/z(M+H)⁺:453

実施例１７１ａ
ラセミ中間体（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例８７ｃで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対して、０℃で、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（０．４７ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収量０．４７ｇ、９５％）。
MS m/z(M+H)⁺:501

実施例１７１ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ＣＨ₂Ｉ₂（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に対して、アルゴン下、０℃で、Ｅｔ₂Ｚｎのトルエン溶液（１．１Ｍ、３．３ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで実施例１７１aで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１６２ｍｇ）。次いで、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンをキラルＳＦＣで分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（５０ｍｇ）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₂+H [(M+H)⁺]:415.0975 Found:415.0975.

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．２３（ｓ，３Ｈ）、０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例１７２a
中間体Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例２４ａに記載の方法と同様にして、実施例１５７ａで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート（１．８６ g,１０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、Ｅ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た（収量１．５ｇ、４８％）。
MS m／z（M+H）⁺：４３４

実施例１７２b
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１７２ａで調製されたＥ／Ｚ−６−ブロモ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、実施例８７ｂで調製された１−イソプロペニル−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンと、トルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸で処理することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量２．２ｇ、４０％）。
MS m/z(M+H)⁺:445

実施例１７３a
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

実施例１７１aに記載の方法と同様にして、実施例１７２ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジtert−ブチル−ジカーボネート（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを白色固体として得た（収量０．４９ｇ、９０％）。
MS m/z(M+H)⁺:545

実施例１７３ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１７３aで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｉ₂（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₂Ｚｎ（３．３ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量１８３ｍｇ、８７％）。ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンをキラルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（１５ｍｇ）。
MS m/z(M+H)⁺:459

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．１０（ｍ，２Ｈ）、０．２５（ｓ，３Ｈ）、０．３４（ｍ，１Ｈ）、０．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６２−３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例１７４
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−エチニル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７３ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−２，６’−ジオキソスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］−１−カルボン酸tert−ブチルエステル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ₃ＰＯ₄（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ホウ酸ジメチルトリメチルシリルエチニル（１ｍＬ、０．５Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射により１３０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し。残存物に対してメタノール（３ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残存物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ、食塩水で洗浄し、次いで有機層を分離し、濃縮した。残留物を調製ＨＰＬＣで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−エチニル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た（２ｍｇ）。

ホウ酸ジメチルトリメチルシリルエチニル溶液は、文献Lutzen, L. et al Synthesis, 2006, No3, 519-527の手順に従って調製した。

実施例１７５
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１１１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルホリン（２０８μＬ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３ｍｇ）とともに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中で５分間攪拌することにより、透明な溶液を得た。実施例５７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物をマイクロ波オーブンにより１００℃で１５分間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。有機層を水、食塩水洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、黄色残留物を得た。これを１２ｇシリカゲルカラムを用い、塩化メチレン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出することにより精製した。白色粉末（７４．３ｍｇ、６０％収量）を所望のラセミ混合物として得た。これを３０％メタノールを用いたキラルＳＦＣで分離して、光学的に純粋な鏡像異性体化合物（各２４ｍｇ）を得た。
MS m/z(M+H)⁺:687

実施例１７６a
中間体４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製

１−Ｂｏｃ−４−（２−アミノエチル）−ピペラジン（１．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）のＴＨＦ（１０ＭＬ）中攪拌溶液に対して、３−クロロ−プロピルスルホニルクロリド（Aldrich、０．６８ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。混合物を３０分攪拌し、反応を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を集めて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶液を濃縮し、残存物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（５００ｍｇ）に溶解させ、ＮａＩ（８０ｍｇ）を加え、混合物を還流温度で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を集めて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、固体２．０１ｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:334

実施例１７６ｂ
中間体１−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジンジ−トリフルオロ酢酸の調製

４−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０１ｇ）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去することにより、固体２．４６ｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:234

実施例１７６ｃ
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）エチル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７５に記載の方法と同様にして、実施例５７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１７６ｂで調製された１−［２−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−エチル］−ピペラジンジ−トリフルオロ酢酸と反応させ、キラルＳＦＣ分離することにより、キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）エチル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’９１Ｈ）−ジオンを得た。
MS m/z(M+H)⁺:742

実施例１７７
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７６に記載の方法と同様にして、実施例５７ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（フルオロカルボニル）−メチル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１−［（３−メチルスルホニル）プロピル］ピペラジンジヒドロクロリド（ＵＳ２３２８９）と反応させ、キラル分離することにより、キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピペラジニル−カルボニル−メチル｝スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを得た。
MS m/z(M+H)⁺:715

実施例１７８ａ
中間体１−（２−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、２−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（８．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Alfa）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（４．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−（２−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更なる精製を加えることなく次段で使用した。

実施例１７８ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例５５ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．７６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に対して、実施例１７８ａで調製された１−（２−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエン（１０．２５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、短小シリカゲルパッドを通過させた。カラムを３０％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濯いだ。溶媒を除去し、残存物をＩＳＣＯ機によるクロマトグラフィー（０〜４４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）で精製することにより、淡黄色固体４．２２ｇを得た。

この固体（１．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０％）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残存物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。次いでＤＩＰＥＡ（Aldrich、２ｍＬ）を加え、混合物を還流させながら２時間攪拌した。溶媒を除去し、残存物をＩＳＣＯ機によるクロマトグラフィー（２５〜４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）で精製することにより、灰白色固体５２０ｍｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:534

実施例１７９
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７８ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に対して、トリメチルラニル−アセチレン（Aldrich、８８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂（Aldrich、１０ｍｇ）及びＥｔ₃Ｎ（Aldrich、０．３５ｍＬ）を加え、混合物を窒素でパージし、次いで１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。この攪拌溶液にＫＦ（２１０ｍｇ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残存物をＩＳＣＯ機によるクロマトグラフィー（３０〜４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）で精製することにより、淡黄色固体３２ｍｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:479

実施例１８０
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−｛５−フルオロ−２−［３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１７８ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に対して、Ｎ−メチル−ｎ−プロパ−２−イニル−メタンスルホンアミド（塩化アミンのトリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドによる処理で調製、７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂₍２０ｍｇ）及びＥｔ₃Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素でパージし、次いで１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をＩＳＣＯ機によるクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）で精製することにより、白色固体２０ｍｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:479

実施例１８１ａ
中間体１−［５−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１３０ａで調製された５−ブロモ−２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（１７．２５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８．２８ｇ、４８ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１９．２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（６．０７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．５３ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色油状物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１８１ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、実施例１８１ａで調製された１−［５−ブロモ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル］−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを固体として得た（１．５２ｇ、４１％）。
MS m/z(M+H)⁺:576

実施例１８２ａ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１８１ｂで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に対して、Ｅｔ₃Ｎ（０．３ｍＬ）、ＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂（Aldrich、１５ｍｇ）を加え、混合物を窒素でパージし、密閉した。容器をマイクロ波反応器で２５分加熱し、混合物を水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥させることにより、茶色油状物を得た。これをＩＳＣＯ機によるクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、泡状物４５ｍｇを得た。次いで、この泡状物をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ＫＦ（Aldrich、５３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残存物をＥｔＯＡｃ／水で分画した。有機層を乾燥し、濃縮し、残存物をＩＳＣＯ機器（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたクロマトグラフィーで精製することにより、灰白色固体２５ｍｇを得た。
MS m/z(M+H)⁺:521

実施例１８２ｂ
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（６５ｍｇ）から、キラルＳＦＣを用いて二つの鏡像異性体を分離することにより、キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として（収量：２６．３ｍｇ、４０％）、また、キラル（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（収量：２５ｍｇ、３８％）。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．９６（ｍ，６Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．４，２Ｈ）、７．０４−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ，１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例１８３a
中間体［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シランの調製

実施例１３２ａに記載の方法と同様にして、４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール（１２ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、Ｋ₂ＣＯ₃（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１８．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シランを黄色油状物として得た（１７．２ｇ、７７％）。

実施例１８３ｂ
中間体３−ブロモ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製

実施例５２ａに記載の方法と同様にして、実施例１８３ａで調製された１［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン（１７．２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミド（３２．８ｍＬ、２．０ＭＴＨＦ中、５９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４．５７ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）と反応させ、テトラヒドロフラン中酢酸（１２．１ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）及び水（６１．８ｍＬ）でクエンチすることにより、３−ブロモ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを白色固体として得た（収量：１２ｇ、６７％）。

実施例１８３ｃ
中間体１−｛３−ブロモ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１８３ｂで調製された３−ブロモ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．３３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．９７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−｛３−ブロモ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１８３ｄ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１８３ｃで調製された１−｛３−ブロモ−２−フルオロ−６−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ−１，３−ブタジエンのトルエン（３０ｍＬ）溶液に対して、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉管中、窒素下、１４０℃で４５分間攪拌した。溶液を室温まで冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトゲルの短小パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液及び酢酸エチルで分画した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを黄色固体として得た（収量０．４ｇ、６５．６％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₆H₂₀BrCl₂FN₂O₄ + H [(M+H)⁺]:593.0041. Found:593.0039.

実施例１８４a
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１８３ｄで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に対して、エチニル−トリメチル−シラン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリエチルアミン（０．１２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間脱気し、ジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）（Strem）を加え、反応混合物を窒素下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを茶色固体として得た（収量：５０ｍｇ、４０．６％）。

実施例１８４ｂ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［３−エチニル−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例１８４ａで調製されたラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に対して、ＫＦ（９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残存物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製することにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［３−エチニル−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを茶色固体として得た。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₂₁Cl₂FN₂O₄ + H [(M+H)⁺]:539.0935. Found:539.0935.

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．９６（ｍ，５Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例１８５ａ
中間体２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−ベンズアルデヒドの調製

実施例１３０ａに記載の方法と同様にして、５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．７５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、Ｋ₂ＣＯ₃（１３．１ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（９．０９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−ベンズアルデヒドを暗茶色油状物として得た（９．０ｇ、９２．７％）。

実施例１８５ｂ
中間体１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ１，３−ブタジエンの調製

実施例１ｂに記載の方法と同様にして、実施例１８５ａで調製された２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−ベンズアルデヒド（３．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに出発原料として使用し、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．１８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ１，３−ブタジエンを黄色粘性物として得た。これは更に精製することなく次段に使用した。

実施例１８５ｃ
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンの調製

実施例４１ｂに記載の方法と同様にして、実施例２４ａで調製されたＥ／Ｚ−６−クロロ−３−（３−クロロ−ベンジリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１８５ｂで調製された１−｛２−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−エチル−フェニル｝−３−トリメチルシリルオキシ−２−アザ１，３−ブタジエンとトルエン中で反応させ、次いでトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）とジクロロメタン中で反応させることにより、ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオンを白色固体として得た（０．２０ｇ、２９．８％）。
HRMS(ES⁺)m/z Calcd for C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₄+ H [(M+H)⁺]:525.1343 Found:525.1343.

実施例１８６
インビトロ活性アッセイ
化合物がｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質の相互作用を阻害する能力を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光：homogeneous time-resolved fluorescence）アッセイで測定した。本アッセイでは、組み換えＧＳＴ−タグ化ＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に類似したペプチドに結合する（Lane et al.）。ＧＳＴ−ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３−ペプチド（Ｎ末端をビオチニル化したもの）との結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（Allophycocyanin：ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動：fluorescence resonance energy transfer）によって記録される。

試験は、黒色の平底３８４ウェルプレート（Costar）を用い、総量４０μＬで行なった。その内容は、９０ｎＭビオチニル化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（PerkinElmerWallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（bovine serum albumin：ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス−ホウ酸食塩水（ＴＢＳ）緩衝液である。試験手順は以下の通り。各ウェルに１０μＬの反応緩衝液中ＧＳＴ−ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌ標準溶液）を加える。１０μＬの希釈化合物（反応緩衝液で１：５希釈）を各ウェルに加え、振盪混合。２０μＬの反応緩衝液中ビオチニル化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭ標準溶液）を各ウェルに加え、振盪機で混合。３７℃で１時間インキュベート。２０μＬのＴＢＳ緩衝液中ストレプトアビジン−ＡＰＣ及びＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体及び６０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ含有標準溶液）に０．２％ＢＳＡを含む液を加え、室温で３０分振盪し、ＴＲＦ可能プレートリーダーで６６５及び６１５ｎｍで読み取り（Victor 5、Perkin ElmerWallac）。特に別記しない限り、試薬はSigma Chemistry Co.から購入。

本発明の生物活性を示すＩＣ₅₀は、約１０μＭ未満の活性を示していた。
代表的な値の例を挙げる。

Claims

下記式の化合物

Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_１及びＲ_８のうち一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり；
Ｒ_６及びＲ_７の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルであり；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、酸素、硫黄及びＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_９からなる群より選択され；
Ｒ_９は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）、
並びに、医薬的に許容し得るその塩。
下記式の化合物

（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルであり；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ_１は、水素であり；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_６は、水素、シアノ、又は低級アルキルであり；
Ｒ_３は、Ｏ、Ｓ又はＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_９であり；
Ｒ_７／Ｒ_８は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ_９は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）、
並びに、医薬的に許容し得るその塩。
Ｘは、塩素又は臭素であり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ_１は、水素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、何れも水素であり；
Ｒ_６は、水素であり；
Ｒ_３は、Ｏであり；
Ｒ_７は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、前記の置換フェニル又は置換ヘテロアリールは、

からなる群より選択され、
Ｒ_８は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
但し、Ｒ_２が低級アルキル又は置換低級アルキルである場合、Ｒ_８は、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニルから選択されることを条件とする、請求項２記載の化合物。
Ｘは、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ_１は、水素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、何れも水素であり；
Ｒ_６は、水素であり；
Ｒ_３は、Ｏであり；
Ｒ_７は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールであり、前記の置換フェニル又は置換ヘテロアリールは、

からなる群より選択され、
Ｒ_８は、

からなる群より選択され
（式中、
Ｒ_１’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ_３、−Ｆ、−ＣＨＦ_２、又は−ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ_２’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ_３、−Ｆ、−ＣＨＦ_２、又は−ＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ_３’は、水素、−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル又はsec−ブチルであり；
Ｒ_４’は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、エチル、シクロプロピル、シアノ、メトキシ、又はエチニルであり；
Ｒ_５’は、水素、−Ｆ又はメチルであり；
Ｒ_６’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、低級アルキニル、置換低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ_７’は、水素、−Ｆ又はメチルであり；
Ｒ_８’は、水素、−Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル又はsec−ブチルであり；
R_９’は、水素、ヒドロキシル、又は−Ｆであり；
R_１０’は、水素又は−Ｆであり；
R_１１’は、水素又はメチルであり；
R_１２’は、水素又はメチルである）、
Ｒ_２は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
但し、Ｒ_２が低級アルキル又は置換低級アルキルである場合、Ｒ_８は、

からなる群より選択されることを条件とする、請求項３記載の化合物。
下記式の化合物

（式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、及びビニルからなる群より選択され；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ_１は、水素であり；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_６は、水素、シアノ又は低級アルキル；
Ｒ_３は、Ｏ、Ｓ又はＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_９；
Ｒ_７／Ｒ_８は独立に、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ_９は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）、
並びに、医薬的に許容し得るその塩。
Ｘは、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ_１は、水素であり；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル又は置換低級アルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、何れも水素であり；
Ｒ_６は、水素であり；
Ｒ_３は、Ｏであり；
Ｒ_８は、置換フェニルであり、前記置換フェニルは、

からなる群より選択され；
Ｒ_７は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
Ｘは、−Ｃｌであり；
Ｙ；Ｒ_１；Ｒ_２；Ｒ_４；Ｒ_５及びＲ_６は、水素であり；
Ｒ_３は、酸素であり；
Ｒ_７及びＲ_８は、フェニル基であり、これらは各々独立に、無置換でもよく、或いは、１、２、又は３箇所を、
低級アルキル、低級−アルケニル、低級−アルキニル、ジオキソ−低級−アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）、Ｎ（低級−アルキル）_２、アミノカルボニル、カルボキシ、−ＮＯ_２、低級−アルコキシ、チオ−低級−アルコキシ、低級−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級−アルキルカルボニル、低級−アルキルカルボニルオキシ、低級−アルコキシカルボニル、低級−アルキル−カルボニル−ＮＨ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニル−低級−アルコキシ、カルボキシ−低級−アルコキシ、カルバモイル−低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルコキシ、−ＮＨ_２−低級−アルコキシ、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）−低級−アルコキシ、−Ｎ（低級−アルキル）_２−低級−アルコキシ、ベンジルオキシ−低級−アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキル置換アミノ−スルホニル、及び、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ、低級−アルキル）又は−Ｎ（低級−アルキル）_２で置換されていてもよい低級−アルキル
で置換されていてもよい、請求項１、２又は５に記載の式Ｉ、II又はIIIの化合物。
Ｘは、−Ｃｌであり；
Ｙ；Ｒ_１；Ｒ_２；Ｒ_４；Ｒ_５及びＲ_６は、水素であり；
Ｒ_３は、酸素であり；
Ｒ_７及びＲ_８は、フェニル基であり、これらは各々独立に、無置換でもよく、或いは、１、２、又は３箇所を、
ハロゲン、Ｃ_２-４−アルキニル又は−Ｏ−（Ｃ_１−４アルキル）
（前記のＣ_２-４−アルキニル又は−Ｏ−（Ｃ_１−４アルキル）基は、無置換であるか、或いは一箇所を、ヒドロキシル又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３で置換されてなる）
から独立に選択された置換基で置換されていてもよい、請求項１、２又は５に記載の式Ｉ、II又はIIIの化合物。
（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（２,２−ジメチルプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
（２’ＳＲ，３Ｓ，４’Ｒ）−４’−（tert−ブチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−シクロヘキシルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（４−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（４−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−４’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−フェニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（２−クロロフェニル）−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−エチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−６−クロロ−２’，４’−ビス（３−クロロフェニル）−５’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−イソプロピルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモフェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−シアノフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−エチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，６−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジメチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（メトキシカルボニル）メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−イソプロピル−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（ヒドロキシカルボニル）−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−６’−チオキソ−２’−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）−１’−［２−（４−ホルホリニル）−カルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（シクロプロピルアミノ）− カルボニル−メチル］−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−［［２−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−（２−メチルフェニル）−２，６−ジオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−１−イル］−１−オキソエチル］−アミノ］−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）］−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ナフタレニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−ピリジニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロヘキセニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（１，３−ベンゾジオキソル−４−イル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−メチルフェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−フルオロカルボニルメチル−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−４−メチル−ペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メトキシカルボニル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−プロピル］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２, ５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２, ５−ジメチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチル−ブタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチリデン−ペンチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−［６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−６−イルエン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（シクロペンタ−１−エニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−シクロペンチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−イソプロピル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,２−ジメチル−１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−［（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（３−メチル−１−メチレン−ブチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−ブチル）−６’−チオキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（４−エトキシ−１，２−ジフルオロ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−ヒドロキシカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−５−フルオロカルボニル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［３−クロロ−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−プロペニル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロピルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン.
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−sec−ブチル−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−ヒドロキシメチル−ビニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メトキシメチル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１，２−ジメチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−プロピオニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−プロポキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−シクロプロピル−ビニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−１’−（アミノカルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−３−メチル−オキシラニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−フルオロ−２−メチル−プロペニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソブチリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル −１’−ヒドロキシカルボニルメチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−（シクロプロピルアミノカルボニル−メチル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル−１’−［（１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−１’−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノカルボニル−メチル］−２’−イソプロペニル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−４’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６’−シアノ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロ−フェニル）−６−シアノ−２’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−１’−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’− ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニル− １’−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’ ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［２−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−［３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−シアノ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−メトキシ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−フルオロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｍ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−ｏ−トリルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−２’−（１−メチレン−プロピル）−４’−チオフェン−３−イルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３,５−ジクロロ−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−ヒドロキシカルボニルメチル−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１’−（メチルアミノ−カルボニル−メチル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−カルボニル−メチル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−［（３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）カルボニル−メチル］−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−１’−（アミノカルボニル−メチル）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−２’−（３−クロロフェニル）−１’−（ジメチルアミノ−プロピル）−４’−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｓ，３Ｓ，４’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−エチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（４−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−［２−（５−クロロ−チオフェニル）］−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（２,２−ジメチルプロピル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（２,５−ジクロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−クロロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−メチレン−プロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−シクロプロピル−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（１−エチル−シクロプロピル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）２’−［２−（４−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル）メチル−５−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）メチル−フェニル］−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−{５−フルオロ−２−［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ−メチル］−フェニル}−スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）− ５−フルオロ−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−ブロモ−４’−（３−クロロ−フェニル）−２’−（１−メチル−シクロプロピル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−４’−（３−クロロフェニル）−６−エチニル−２’−イソプロペニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−［（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）アミノカルボニル−メチル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−{［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）エチル］ピペラジニル−カルボニル−メチル}スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１’−{［３−（メチルスルホニル）プロピル］ピペラジニル−カルボニル−メチル}スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−（２−エチニル−５−フルオロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−{５−フルオロ−２−［３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
キラル（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチニル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−２’−［３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［３−エチニル−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン、及び
ラセミ（２’Ｒ，３Ｒ，４’Ｓ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−［５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］スピロ［３Ｈ−インドール−３，３’−ピペリジン］−２，６’（１Ｈ）−ジオン
からなる群より選択される、化合物。
下記式の化合物

（式中、
Ｘは、からなる群より選択され水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びビニル；
Ｙは、水素又はフッ素であり；
Ｒ_４及びＲ_５は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ_１及びＲ_８のうち一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素であり；
Ｒ_６及びＲ_７の一方は、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選択され、他方は水素、シアノ又は低級アルキルであり；
Ｒ_２は、水素、低級アルキル及び置換低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、酸素、硫黄及びＮＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_９からなる群より選択され；
Ｒ_９は、低級アルキル又は置換低級アルキルである）、
又は医薬的に許容し得るその塩を、医薬的に許容し得る担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬製剤。
癌の処置用である、請求項３２記載の医薬製剤。
医薬品として使用される、請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物。
癌の処置用の医薬品として使用される、請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物。
癌の処置用の医薬品の製造における、請求項１から３１の何れか一項に記載の化合物の使用。
癌が充実性腫瘍である、請求項３３記載の医薬製剤。
充実性腫瘍が乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍から選択される、請求項３７記載の医薬製剤。
癌が充実性腫瘍である、請求項３６に記載の使用。
充実性腫瘍が乳房、結腸、肺及び前立腺腫瘍から選択される、請求項３９に記載の使用。