KR101131031B1 - 스피로인돌리논 유도체 - Google Patents

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KR101131031B1
KR101131031B1 KR1020087022284A KR20087022284A KR101131031B1 KR 101131031 B1 KR101131031 B1 KR 101131031B1 KR 1020087022284 A KR1020087022284 A KR 1020087022284A KR 20087022284 A KR20087022284 A KR 20087022284A KR 101131031 B1 KR101131031 B1 KR 101131031B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems

Abstract

본 발명은 항증식제, 특히, 항암제로서 유용성을 갖는 하기 화학식 (I) 의 스피로인돌리논 유도체 및 이의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:

Description

스피로인돌리논 유도체 {SPIROINDOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 스피로인돌리논 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008064567819-pct00001
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 본원에 정의된 바와 같다].
상기 화합물은 항증식제, 특히, 항암제로서 유용성을 갖는다.
p53 은 암의 발생에 대한 보호에 있어서 중심 역할을 하는 종양 억제제 단백질이다. 이것은 세포 무결성을 보호하고, 성장 저지의 유도 또는 세포자연사에 의해 세포의 영구 손상 클론의 번식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기의 조절 및 세포자연사에 관련된 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 농도에서 MDM2 에 의해 엄격하게 조절되는 잠재적 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 콘트롤 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 을 결합시킬 수 있고, 이의 능력을 억제시켜 p53-조절된 유전자를 전사활성화시킬 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴 의존성 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있고, 그래서 MDM2 단백질의 세포 농도를 상승시킨다. 상기 피드백 콘트롤 루프는 양측 MDM2 및 p53 이 정상 증식 세포에서 저 농도로 유지됨을 보증한다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 보조인자이고, 이것은 세포 주기 조절에서 중심 역할을 한다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 다수 암에서 불량조절된다. 예를 들어, p16INK4/p19ARF 유전자자리에서 빈번하게 발생하는 분자 결점은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미침을 보여주고 있다. 종양 세포에서 MDM2-p53 상호작용의 야생형 p53 을 이용한 억제는 p53 의 축적, 세포 주기 저지 및/또는 세포자연사를 일으켜야 한다. 그러므로, MDM2 안타고니스트는 단일 제제로서 또는 광범위한 기타 항종양 치료법의 조합으로 암 치료법에 대한 새로운 접근을 제공할 수 있다. 상기 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제에 대한 상이한 거대분자 도구 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용에 의해 보여지고 있다. MDM2 는 또한 보존된 결합 영역을 통한 E2F 를 p53 으로서 결합하고, 시클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화시키며, MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에서 효과를 가질 수 있음을 제시한다.
MDM2 의 안타고니스트로서 일련의 스피로인돌리논은 이미 문헌 [J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130] 에 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소형 분자 억제제인 스피로인돌리논 유도체를 제공한다. 무세포 및 세포계 분석에 있어서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드의 상호작용을 억제함을 보여주고 있다. 세포계 분석에 있어서, 상기 화합물은 기계적 활성을 증명한다. 야생형 p53 을 갖는 암세포의 배양은 p53 단백질의 축적, p53-조절 p21 유전자의 도입, 그리고 G1 및 G2 상에서의 세포 주기 저지를 초래하고, 시험관내 야생형 p53 세포에 대한 잠재적 항증식 활성을 제공한다. 대조적으로, 상기 활성은 필적할만한 화합물 농도에서 돌연변이 p53 을 갖는 암세포에서는 발견되지 않았다. 그러므로, MDM2 안타고니스트의 활성은 유사하게 이의 작용 메카니즘에 결합된다. 상기 화합물은 잠재적 및 선택적 항암제일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 3,3'-스피로인돌리논 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008064567819-pct00002
[식중
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 수소 또는 불소이고;
R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1 및 R8 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬이고;
R2 는 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 은 산소, 황 및 NNH(C=O)OR9 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다].
하기 화학식 (II) 로서 보여준 바와 같은 입체화학 구조를 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다:
Figure 112008064567819-pct00003
[식중
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐이고;
Y 는 수소 또는 불소이고;
R1 은 수소이고;
R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6 은 수소, 시아노 또는 저급 알킬이고;
R3 은 O, S 또는 NNH(C=O)OR9 이고;
R7/R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다].
하기인 화학식 (II) 의 화합물이 추가로 바람직하다:
X 는 Cl 또는 Br 이고;
Y 는 수소이고;
R1 은 수소이고;
R4 및 R5 는 모두 수소이고;
R6 은 수소이고;
R3 은 O 이고;
R7 은 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112008064567819-pct00004
R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
단, R2 가 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬인 경우, R8 은 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환 시클로알케닐로부터 선택된다].
또한, 하기인 화학식 (II) 의 화합물이 추가로 바람직하다:
X 는 -Cl 또는 -Br 이고;
Y 는 수소이고;
R1 은 수소이고;
R4 및 R5 는 모두 수소이고;
R6 은 수소이고;
R3 은 O 이고;
R7 은 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112008064567819-pct00005
;
R8 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112008064567819-pct00006
{식중
R1' 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, -F, -CHF2 또는 -CH2F 이고;
R2' 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, -F, -CHF2 또는 -CH2F 이고;
R3' 는 수소, -F, -CF3, -CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, tert-부틸 또는 sec-부틸이고;
R4' 는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시아노, 메톡시 또는 에티닐이고;
R5' 는 수소, -F 또는 메틸이고;
R6' 는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시, 저급 알키닐, 치환 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7' 는 수소, -F 또는 메틸이고;
R8' 는 수소, -F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 sec-부틸이고;
R9' 는 수소, 히드록실 또는 -F 이고;
R10' 는 수소 또는 -F 이고;
R11' 는 수소 또는 메틸이고;
R12' 는 수소 또는 메틸이다};
R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
단, R2 가 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬인 경우, R8 은 하기로부터 선택된다:
Figure 112008064567819-pct00007
].
또한, 하기 화학식 (III) 에서 보여준 바와 같은 입체화학 구조를 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다:
Figure 112008064567819-pct00008
[식중
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 수소 또는 불소이고;
R1 은 수소이고;
R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6 은 수소, 시아노 또는 저급 알킬이고;
R3 은 O, S 또는 NNH(C=O)OR9 이고;
R7/R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다].
하기인 화학식 (III) 의 화합물이 추가로 바람직하다:
X 는 -Cl 또는 -Br 이고;
Y 는 수소이고;
R1 은 수소이고;
R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
R4 및 R5 는 모두 수소이고;
R6 은 수소이고;
R3 은 O 이고;
R8 은 치환 페닐이고, 치환 페닐은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112008064567819-pct00009
R7 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 하기인 화학식 (I), (II) 또는 (III) 의 화합물이 추가로 바람직하다:
X 는 -Cl 이고;
Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
R3 은 산소이고;
R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예를 들어, 벤조디옥실기 형성), 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 임의로 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 1, 2 또는 3 회 치환된다.
하기인 화학식 (I), (II) 또는 (III) 의 화합물이 특히 바람직하다:
X 는 -Cl 이고;
Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
R3 은 산소이고;
R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 할로겐, C2 -4-알키닐 또는 -O-(C1 -4 알킬)로부터 선택되는 치환체에 의해 1, 2 또는 3 회 치환되고, 상기 C2 -4-알키닐 또는 -O-(C1 -4 알킬)기는 비치환되거나, 또는 히드록실 또는 -N-(C1-4 알킬)-S(O)2-CH3 에 의해 1회 치환된다.
특히, 바람직한 화합물은 하기 화학식의 것이다:
(2'S,3S,4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
(2'SR,3S,4'R)-4'-(tert-부틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
(2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R,5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-5'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(메톡시카르보닐) 메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(히드록시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(시클로프로필아미노)-카르보닐-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-[[2-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-일]-1-옥소에틸]-아미노]-피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-[2-(트리플루오로메틸)페닐)]-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌]-히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로헥세닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-4-메틸-펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-피롤리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시카르보닐-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-부트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸리덴-펜틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(시클로펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-히드록시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[3-클로로-5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-sec-부틸-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-히드록시메틸-비닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메톡시메틸-비닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1,2-디메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로프로필-비닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-1-히드록시-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(시클로프로필아미노카르보닐-메틸)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-4'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6-시아노-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-(3-피페리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[6-(2-히드록시-에톡시)-3-메틸-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-시클로프로필-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-시아노-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-메톡시-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-m-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-o-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-티오펜-3-일 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-(메틸아미노-카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-카르보닐-메틸)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(3-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-프로필)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(4-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(5-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸-페닐]-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-메틸]-페닐}-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-에티닐-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸술포닐-4-피페리디닐)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)에틸]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[3-(메틸술포닐)프로필]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모-5-플루오로페닐) 6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-(2-에티닐-5-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-{5-플루오로-2-[3-(메탄술포닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[3-에티닐-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에틸-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
표시되는 명세서에서, 각종 기는 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예를 들어, 벤조디옥실기 형성), 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 임의로 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5 또는, 바람직하게는 1-3 치환체로 치환될 수 있다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사 기가 동일 부분에 대한 양쪽 끝에 결합되면, 시클릭 구조가 생길 수 있고, 여기에서 상기 부분의 2개의 수소는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사 기의 2개 끝에 의해 대체되고, 그래서 시클릭 구조, 예컨대, 테트랄린, 마크로사이클 또는 스피로 화합물을 만든다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 약 20 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 언급한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환체는 저급 알킬 치환체일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8, 특정 구현예에서, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 언급한다. 바람직하게는, 용어 "저급 알킬" 은 C1-4 알킬을 언급한다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬" 은 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 언급하고, 이의 임의의 고리는 포화되고, 용어 "시클로알케닐" 은 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 언급할 의도이고, 이의 하나 이상의 고리는 부분적으로 포화된다. 시클로알킬의 예는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로옥탄, 예컨대, [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대, [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린) 을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물을 포함한다. 시클로알케닐의 예는 비제한적으로 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐" 은 1개의 2중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알케닐기" 의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐" 은 1개의 3중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 "알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 정의에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴" 은 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 톨릴 및 크실릴을 포함한다.
"헤테로아릴" 은 2개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 비제한적으로 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아옥릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴을 포함한다.
비시클릭인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 하나의 고리가 아릴인 한편 다른 하나가 헤테로아릴이고 모두 치환 또는 비치환되는 것을 이해해야 한다.
"헤테로사이클" 은, 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소를 의미한다. 예는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등을 포함한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택된 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 결합된 임의의 상기 저급 알킬기를 언급한다. 전형적인 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어, 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예를 들어, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 의미 내에 추가로 포함된다.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에 대해 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 혹은 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래 산부가 염 또는 염기부가 염을 언급한다. 샘플 산부가 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 그리고 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기부가 염은, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 변성은 화합물의 개량된 물리 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다 (예를 들어, Ansel et al ., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457 참고).
화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고, 그러므로 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어, 크로마토그래피로 단리될 수 있다. 본 발명은 전체 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 질환, 특히 종양 질환의 치료 또는 억제에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은, 예를 들어, 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고체 종양의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은, 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개량하고, 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 측정은 종래 기술의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위 내에서 다양할 수 있고, 종래 기술에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료받는 조건, 뿐만 아니라 치료받는 환자를 포함하여 각각의 특별 경우에서 개별 요건으로 조정될 것이다. 일반적으로, 체중 약 70 Kg 의 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 지시되는 경우에 상한이 초과될 수 있어도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1일 투여량이 적합할 것이다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 대해, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 국부 (협측 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약 분야에서 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 구성성분의 양은 치료받는 숙주 뿐만 아니라 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 구성성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 제공하는 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 상기 양은 활성 구성성분의 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위일 것이다.
상기 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의로, 하나 이상의 보조 구성성분과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세 분할 고체 담체, 또는 양측과 균일하고 조밀하게 조합시키고, 그 다음, 필요하면, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 교갑, 환제, 정제, 마름모꼴정제 (풍미 주성분, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 이용), 분제, 과립제의 형태로, 또는 수성이나 비(非)수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유탁액으로서, 또는 엘릭시르나 시럽으로서, 또는 향정 (불활성 염기, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 이용) 및/또는 구강 세척액 등으로서 존재할 수 있고, 각각은 활성 구성성분으로서 본 발명의 소정량의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 대형 환약, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개량하거나 또는 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50" 은 특정 평가 활성의 50 % 를 억제하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 언급한다. IC50 은 특히 이후에 기재되는 바와 같이 평가될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 의 종래 에스테르화 화합물을 언급하고, 여기에서 에스테르는 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고 상응하는 각각의 활성 카르복실산 또는 알콜에 대해 생체내 (기관내) 분열된다.
화학식 (I) 또는 (II) 또는 (III) 에서 본 발명의 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 합성될 수 있다. 일반 합성 경로에서 시약 또는 제제의 치환에 의해 화학식 (I) - (III) 에서 화합물이 제조될 수 있다는 것이 종래 기술의 당업자에게 충분히 명백할 것이다. 출발 물질은 상용가능하거나 또는 종래 기술의 당업자에게 공지된 널리 확립된 문헌 방법에 의해 합성될 수 있다. 변형의 중요 단계는 입체 선택적 및 효율적 방식으로 화학식 (I) 의 스피로인돌리논 화합물의 라세미 혼합물을 발생시키기 위해 아자 딜스-엘더 (aza Diels-Alder) 반응을 이용하는 수렴성 [4+2] 시클로첨가이다. 키랄 크로마토그래피의 정제를 이용함으로써, 화학식 (II) 또는 화학식 (III) 의 화합물은 광학적 순수 또는 풍부 거울상이성질체로서 수득될 수 있다.
Figure 112008064567819-pct00010
반응식 1
일반적으로, 적합하게 선택된 알데히드 I 을, 리튬 헥사메틸디실아미드, 클로로트리알킬실란 및 선택적 치환 아실 클로라이드와 원-포트 (one-pot) 다단계 방식으로 반응시켜 2-아자-1,3-부타디엔 II 를 발생시킬 수 있고 (반응식 I), 미정제 생성물로서 사용할 수 있다. 고세즈, 엘 (Ghosez, L.) 등은 헤테로사이클을 형성하기 위한 아자 딜스-엘더 반응에서 2-아자-1,3-부타디엔의 제조 및 이의 용도를 보고하였다 (참고: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am . Chem . Soc. 1999, 2617; 및 본원에서 인용된 문헌). 적합하게 선택된 알데히드 I 은 상용가능하거나, 또는 널리 확립된 다수 문헌 방법으로 합성될 수 있다.
Figure 112008064567819-pct00011
반응식 2
메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 또는 톨루엔, o-크실렌과 같은 비양성자성 용매 중에 가열 조건 하에 염기의 존재 하에서 옥신돌 III 을 적합하게 치환된 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 중간체 IV 를 제공할 수 있다. 통상 사용된 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘이다. 그 다음, 약 110 ℃ 내지 160 ℃ 의 가열 및 무수 조건 하에 톨루엔 또는 o-크실렌에서 중간체 IV 를 2-아자-1,3-부타디엔 II 와 반응시켜, 기타 소량의 입체이성질체와 함께 보여준 다량의 생성물로서 스피로인돌리논 V 및 V' 의 라세미 혼합물을 제공할 수 있다. 6-치환 또는 5,6-2치환 옥신돌 III 출발 물질은 상용가능하거나 또는 문헌 방법, 예를 들어, 문헌 [Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679 - 7682], 5-플루오로-6-클로로옥신돌에 대한 EP153818 등에 따라 제조된다.
Figure 112008064567819-pct00012
반응식 3
R6 이 시약 VII 에서 강력한 전자제거기인 경우, 이사틴 (Isatin) VI 및 시약 VII 로부터 대안적으로 중간체 IV 를 제조할 수 있다. 예를 들어, R6 이 시아노이고 R7 이 치환 아릴, 헤테로아릴인 경우, 가열 조건 하에 메탄올 중 DBU 와 같은 염기의 존재 하에 이사틴 VI 을 각종 R7 치환 시아니드 VII 과 반응시켜 IV 을 형성할 수 있다 (반응식 3). 6-치환 또는 5,6-2치환 이사틴 VI 출발 물질은 상용가능하거나 또는 문헌 방법에 따라 제조된다.
Figure 112008064567819-pct00013
반응식 4
중간체 IV 를 보호화시켜 중간체 VIII 를 제공할 수 있다. 널리 확립된 문헌 과정에 따라 에틸 클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, SEM-Cl, 벤질 브로미드, 및 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, NaH 또는 LiH 와 같은 염기를 이용하여 보호기를 결합시킬 수 있다. 보호기 형성 및 이들의 탈보호의 예는 그리네 티.더블유. (Greene, T.W.) 등에 의해 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition. John Wiley & Sons Inc.] 에 기재되어 있고 포괄적으로 검토되고 있다. 유사 방식으로, 110 ℃ 내지 160 ℃ 의 가열 및 무수 조건 하에 톨루엔 또는 o-크실렌 중 반응식 1 에서 제조되는 선택 2-아자-부타디엔 II 와 중간체 VIII 를 반응시켜, 기타 소량의 입체이성질체와 함께 2개 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 보여준 다량의 생성물로서 중간체 IX 및 IX' 를 형성할 수 있다 (반응식 4). 중간체 IX 를 탈보호 반응에 의해 V 로 전환시킬 수 있다 (반응식 5). 유용한 Pg 는 에틸 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트 (BOC), 또는 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 일 수 있다. 실온에서 메탄올 또는 에탄올 중에 NaOH 와 같은 염기를 이용한 IX 의 처리로 에틸 카르바메이트를 용이하게 제거시킬 수 있다. 실온에서 트리플루오로아세트산을 이용한 IX 의 처리로 tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 를 용이하게 제거시킬 수 있다. 먼저, 실온에서 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산을 이용한 처리, 이후 메탄올중 디이소프로필에틸아민을 이용한 가열로 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 의 탈보호를 달성할 수 있다.
Figure 112008064567819-pct00014
반응식 5
R8 이 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬과 같은 특정 기로부터 선택되는 경우, 대안적 합성 방법을 사용하여 화합물 V 또는 중간체 IX 에 접근할 수 있다. 전형적으로, 먼저 반응식 2 또는 반응식 4 에서의 방법, 이후 촉매적 수소화 반응에 따라 관련 저급 알케닐, 또는 치환 알케닐, 또는 시클로알케닐, 또는 치환 시클로알케닐로부터 선택된 R8 을 갖는 V 또는 중간체 IX 의 화합물을 제조하여, 상응하는 저급 알킬, 또는 치환 저급 알킬, 또는 시클로알킬, 또는 치환 시클로알킬로서 R8 을 갖는 V 또는 IX 를 제공할 것이다. 관련 저급 알케닐, 또는 치환 알케닐로부터 선택된 R8 을 갖는 V 또는 중간체 IX 의 화합물의 시몬스-스미스 (Simmons-Smith) 시약 (CH2I2-Et2Zn) 처리는 상응하는 치환 시클로프로필기로서 R8 를 갖는 V 또는 IX 를 제공할 것이다.
V 를 선택적으로 보호시켜 조절된 조건 하에 IX 를 제공할 수 있다. 상기 경우, 여기에서 유용한 보호기 Pg 는 에틸 카르바메이트, 또는 tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 일 수 있다 (반응식 6). 반응식 4 에서 IV 로부터 VIII 로의 변형과 유사하게, 실온 또는 저온에서 디클로로메탄중에 에틸 클로로포르메이트, 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 및 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP) 과 같은 염기를 이용하여 보호기를 결합시킬 수 있다.
Figure 112008064567819-pct00015
반응식 6
유기 염기 디이소프로필에틸 아민 또는 Cs2CO3, LiH 또는 NaH 와 같은 무기 염기, 및 적합하게 선택된 알킬화 시약을 이용함으로써, N-알킬레이트 중간체 X 를 IX 로부터 제조할 수 있다. 보호기 (Pg) 를 제거하기 위한 후속 반응은 각종 R2 유도된 화합물 XI 를 제공한다 (반응식 7).
Pg 가 트리메틸실록시에톡시메틸 (SEM) 기이고 R2 가 -(CH2)nCl 인 경우, R2 를 기타 치환기로 관능화시킬 수 있다. 예를 들어, 가열 조건 하에 이소프로파놀과 같은 순수한 용매 중에 -(CH2)nCl 을 갖는 중간체 X 를 HNR10R11 과 반응시키고, 이후 트리플루오로아세트산 및 디이소프로필아민 처리로 -(CH2)n NR10R11 로서 R2 를 갖는 화합물 XI 를 제공할 수 있다.
R2 기가 -(CH2)mC(=O)OR' (식중, R' 는 수소 또는 저급 알킬기이다) 인 경우, 널리 공지된 카르복사미드 형성 방법을 이용하여 화합물 XI 를 전환시켜 (CH2)mC(=O)NR10R11 로서 R2 를 갖는 화합물 XI 를 제공할 수 있다.
R10 또는 R11 은 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11 은 결합되어 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
n = 2,3,4
m = 1,2,3
Figure 112008064567819-pct00016
반응식 7
한 단계에서, 로웨손 시약 또는 기타 유사하게 관련된 시약을 이용하여 화합물 XI 를 티오아미드 동족체 XII 로 선택적으로 전환시킬 수 있다 (반응식 8).
Figure 112008064567819-pct00017
반응식 8
R2 가 수소인 경우, 티오아미드 화합물 XIII 은 또한 각종 R3 유도화 동족체를 제조하기 위한 유용한 중간체일 수 있다. 예를 들어, 화합물 XIII 을 활성 친핵성, 적합하게 치환된 히드라지드 R9-O(O=C)NHNH2, 및 HgCl2 또는 Hg(OAc)2 와 같은 수은 시약과 반응시켜 동족체 XIV 를 형성할 수 있다 (반응식 9). R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다.
Figure 112008064567819-pct00018
반응식 9
키랄 초유체 크로마토그래피 (SFC) 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 이용한 분리에 의해 화합물 V 및 V' 를 2개의 광학적 순수 또는 풍부 키랄 거울상이성질체로 분해시킬 수 있다 (반응식 10). 상기 반응식에서의 방법과 유사한 방식으로, V 의 이의 거울상이성질체 V' 로의 치환 또는 IX 의 IX' 로의 치환에 의해 중간체 X 및 화합물 XI, XII, XIII, XIV 의 키랄 거울상이성질체를 제조할 수 있다. 화합물 V 및 V', 중간체 IX 및 IX' 를 초기에 라세미 혼합물로서 발생시키고, 이어서 키랄 분리 없이 반응시켜 X, XI, XII, XIII, 또는 XIV 의 상응하는 라세미 혼합물을 이들의 거울상이성질체와 함께 제공한다. 상기 반응식에서 IX , X, XI , XII , XIII , XIV 및 이들의 거울상이성질체의 전체 라세미 혼합물을 또한 반응식 10 에서와 유사한 방식으로 광학적 순수 또는 풍부 키랄 거울상이성질체성 쌍으로 용이하게 분리시킬 수 있다.
Figure 112008064567819-pct00019
반응식 10
하기 실시예 및 참조예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에서 설정된다.
실시예 1a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00020
M.W. 249.74 C14H16ClNO
메탄올 (20 mL) 중 6-클로로옥신돌 (0.26 g, 1.49 mmol) (Crescent) 및 3,3-디메틸-부티르알데히드 (0.21 g, 2.09 mmol) (Aldrich) 의 혼합물에 피롤리딘 (0.15 g, 2.09 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4 로 건조시키고 농축시키고 진공에서 건조시켜, 미정제 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.37 g, 100 %).
실시예 1b
중간체 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00021
M.W. 253.81 C12H16ClNOSi
질소 하에 실온에서 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 에 n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 을 첨가한 후, 3-클로로-벤즈알데히드 (1.19 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 이어서, 혼합물의 온도를 냉각 빙조에서 0 ℃로 낮추었다. 상기 혼합물에 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 을 1 분할로 첨가한 후, 디에틸 에테르 (50 mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 의 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소 하에 셀라이트에서 신속하게 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
유사한 변형은 [Ghosez, L., Bayard, Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers, M., Frique-Hesbain, A.-M. 및 Wynants, C. in Tetrahedron 1995, 11021-11042] 에 보고되어 있다.
실시예 1c
라세미 (2'S,3S,4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00022
M.W. 431.36 C23H24Cl2N2O2
실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (0.25 g, 1 mmol) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물에 실시예 1a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 질소 하에 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 2:1) 로 정제하여 라세미 (2'S,3S,4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.15 g, 35 %).
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.1288. 측정치: 431.1285.
유사한 변형은 [Ghosez, L. 및 Jnoff, E. in J. Am . Chem . Soc 1999, 2617-2618] 에 보고되어 있다.
실시예 2a
중간체 E-6-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00023
M.W. 235.72 C13H14ClNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (0.88 g, 5 mmol) 을 메탄올 중 2,2-디메틸-프로피온알데히드 (0.43 g, 5 mmol) (Aldrich), 피롤리딘 (0.36 g, 5 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 산출하였다. 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2) 에 의한 정제로 E-6-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 오프 화이트 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.82 g, 70 %).
실시예 2b
라세미 (2'SR,3S,4'R)-4'-(tert-부틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00024
M.W. 417.34 C22H22Cl2N2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E-6-클로로-3-(2,2-디메틸-프로필리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.23 g, 1 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (0.63 g, 2.5 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'SR,3S,4'R)-4'-(tert-부틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 2 세트의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 산출하였다 (수율: 0.21 g, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1131. 측정치: 417.1129.
실시예 3a
중간체 E/Z-6-클로로-3-이소부틸리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00025
M.W. 221.69 C12H12ClNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (0.85 g, 4.8 mmol) 을 메탄올 (40 mL) 중 2-메틸-프로피온알데히드 (0.42 g, 5.8 mmol) (Aldrich), 피롤리딘 (0.41 g, 5.8 mmol) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-이소부틸리 덴-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 갈색 발포물로서 산출하였다 (수율: 1.0 g, 100 %).
실시예 3b
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00026
M.W. 403.31 C21H20Cl2N2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-이소부틸리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1.1 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.2 g, 4.7 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.25 g, 56 %).
HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 403.0975. 측정치: 403.0975.
실시예 4a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00027
M.W. 290.15 C15H9Cl2NO
메탄올 (109 mL) 중 6-클로로옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich) 의 혼합물에 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 4 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 담황색 고체로서 산출하였다 (수율: 25.2 g, 95 %).
실시예 4b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00028
M.W. 362.22 C18H13Cl2NO3
디클로로메탄 (50 mL) 중 실시예 4a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.66 mL, 6.9 mmol) (Aldrich) 를 0 ℃에서 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.93 g, 9.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HCl 수용액 (1 N) 에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율: 1.7 g, 100 %).
실시예 4c
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00029
M.W. 543.84 C27H21Cl3N2O4
톨루엔 (20 mL) 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에 실시예 6b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.83 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관 중에 135 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (50 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 =1:3) 로 정제하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.45 g, 100 %).
실시예 4d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00030
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
메탄올 (30 mL) 중 실시예 4c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.45g, 0.92 mmol) 의 용액에 NaOH (66 mg, 1.65 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 (1 N) 사이에서 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2= 1:3) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.2 g, 51 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0431.0.
실시예 4e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00031
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
실시예 4d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (84 mg) 으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 10 mg, 12 %). HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0431, 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 17 mg, 20 %). HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0428.
실시예 5a
중간체 E/Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00032
M.W. 247.73 C14H14ClNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (1.16 g, 6.59 mmol) 을 메탄올 중 시클로펜탄카르브알데히드 (0.77 g, 7.85 mmol) (Wiley) 및 피페리딘 (0.67 g, 7.85 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 갈색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.8 g, 49 %).
실시예 5b
중간체 E/Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00033
M.W. 319.79 C17H18ClNO3
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.8 g, 3.2 mmol) 을 디클로로메탄 중 에틸 클로로포르메이트 (0.46 mL, 4.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.4 mmol) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 갈색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.6 g, 58 %).
실시예 5c
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00034
M.W. 501.41 C26H26Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-시클로펜틸메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 1.00 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 오프 화이트 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.26 g, 52 %).
실시예 5d
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00035
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.26 g, 0.52 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (37 mg, 0.93 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.13 g, 59 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1121.
실시예 6a
중간체 E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00036
M.W. 261.75 C15H16ClNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (2 g, 11.4 mmol) 을 메탄올 중 시클로헥산카르브알데히드 (1.53 g, 13.6 mmol) (Aldrich) 및 피페리딘 (1.35 mL, 13.6 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 2.71 g, 91 %).
실시예 6b
중간체 E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00037
M.W. 333.82 C18H20ClNO3
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.71 g, 10.4 mmol) 을 디클로로메탄 중 에틸 클로로포르메이트 (1.47 mL, 15.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.89 mL, 20.7 mmol) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 3.3 g, 95 %).
실시예 6c
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00038
M.W. 515.44 C27H28Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.40 g, 1.20 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.2 g, 32 %).
실시예 6d
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00039
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2 g, 0.39 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (28 mg, 0.70 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.05 g, 29 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1288.
실시예 7a
중간체 1-(4-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00040
M.W. 253.81 C12H16ClNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-클로로-벤즈알데히드 (1.48 g, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-(4-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 7b
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00041
M.W. 515.44 C27H28Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 6b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-시클로헥실메틸렌-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.40 g, 1.20 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 7a 에서 제조된 1-(4-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.45 g, 72 %).
실시예 7c
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00042
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 0.78 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (56 mg, 1.4 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.15 g, 44 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1287.
실시예 8a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00043
M.W. 543.84 C27H21Cl3N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.83 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 7a 에서 제조된 1-(4-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.45 g, 72 %).
실시예 8b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00044
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.45g, 0.83 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (60 mg, 1.49 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.2 g, 51 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0427.
실시예 9a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00045
M.W. 290.15 C15H9Cl2NO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (2 g, 11.4 mmol) 을 메탄올 중 4-클로로-벤즈알데히드 (1.91 g, 13.6 mmol)(1.53 g, 13.6 mmol) (Aldrich) 및 피페리딘 (1.34 mL, 13.6 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 3.3 g, 100 %).
실시예 9b
중간체 E/Z 6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00046
M.W. 362.22 C18H13Cl2NO3
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.3 g, 11.3 mmol) 을 디클로로메탄 중 에틸 클로로포르메이트 (1.62 mL, 17.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.16 mL, 22.6 mmol) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 3.0 g, 73 %).
실시예 9c
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00047
M.W. 543.84 C27H21Cl3N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 9b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35 g, 0.97 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.5 g, 95 %).
실시예 9d
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00048
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 0.92 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (67 mg, 1.67 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.08 g, 18 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0427.
실시예 10a
중간체 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00049
M.W. 233.39 C13H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-메틸-벤즈알데히드 (1.30 g, 10.5 mmol) (Matrix) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 10b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'- (3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00050
M.W. 523.42 C28H24Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.10 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 10a 에서 제조된 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.5 g, 86 %).
실시예 10c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00051
M.W. 451.35 C25H20Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 0.96 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (69 mg, 1.72 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.15 g, 35 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 측정치: 451.0976.
실시예 11a
중간체 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00052
M.W. 237.35 C12H16FNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-플루오로-벤즈알데히드 (1.11 mL, 10.5 mmol) (Fluka) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 11b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00053
M.W. 527.38 C27H21Cl2FN2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.69 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 11a 에서 제조된 1-(3-플루오로 페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.35 g, 97 %).
실시예 11c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00054
M.W. 455.314 C24H17Cl2FN2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35g, 0.66 mmol) 를 NaOH (48 mg, 1.19 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.15 g, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 측 정치: 451.0976.
실시예 12a
중간체 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00055
M.W. 255.71 C15H10ClNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (1.0 g, 5.7 mmol) 을 메탄올 중 벤즈알데히드 (0.6 g, 5.7 mmol) (Aldrich) 및 피롤리딘 (0.4 g, 5.7 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.5 g, 100 %).
실시예 12b
중간체 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00056
M.W. 327.77 C18H14ClNO3
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.5 g, 5.87 mmol) 을 디클로메탄에서 에틸 클로로포르메이트 (0.83 mL, 8.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.64 mL, 12 mmol) 과 반응시켜, E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 2.0 g, 100 %).
실시예 12c
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00057
M.W. 437.33 C24H18Cl2N2O2
톨루엔 (30 mL) 중 실시예 1c 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에 실시예 12b 에서 제조된 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.22 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관 중에 140 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (40 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 에 용해 시키고, 1N 의 NaOH 용액 (5 mL, 5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4) 로 정제하여, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 0.5 g, 100 %).
HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 437.0818. 측정치: 437.0817.
실시예 13a
중간체 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00058
M.W. 267.83 C13H18ClNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 프로피오닐 클로라이드 (1.2 g, 13mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 아세틸 클로라이드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 3-클로로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich), 트리메틸실릴 클로라 이드 (1.1 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 과 반응시켜, 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 13b
라세미 (2'S,3S,4'R,5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00059
M.W. 451.36 C25H20Cl2N2O2
실시예 12c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 12b 에서 제조된 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.98 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 13a 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.5 g, 5.6 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R,5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.21 g, 48 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 측정치: 451.0972.
실시예 14a
중간체 1-페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00060
M.W. 219.36 C12H17NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 벤즈알데히드 (1.06 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 mL, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.08 mL, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.31 mL, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.02 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 황색 검으로서 1-페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00061
M.W. 437.33 C24H18Cl2N2O2
톨루엔 (30 mL) 중 실시예 14a 에서 제조된 1-페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.5 g, 6.8 mmol) 의 용액에 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.22 g, 0.61 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관에서 150 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (40 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 에 용해시키고, NaOH (0.2 g, 5 mmol) 를 첨가한 후, 몇 방울의 H2O 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 의 HCl 용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.14 g, 52 %).
HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 437.0818. 측정치: 437.0816.
실시예 14c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00062
M.W. 437.33 C24H18Cl2N2O2
실시예 14b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 황색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (25 mg) 및 황색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (27 mg) 을 산출하였다.
실시예 15a
중간체 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00063
M.W. 249.39 C13H19NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-메톡시-벤즈알데히드 (1.3 g, 9.5 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.53 g, 9.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.8 mL, 9.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.2 mL, 9.5 mmol), 트리에틸아민 (1.72 mL, 12.4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.88 mL, 12.4 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00064
M.W. 467.36 C25H20Cl2N2O3
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.23 g, 0.63 mmol) 를 실시예 15a 에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-4-메틸-2-아자-1,3-부타디엔 (2 g, 8.0 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.2 g, 69 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.0924. 측정치: 467.0925.
실시예 16a
중간체 1-(2-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00065
M.W. 253.81 C12H16ClNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-클로로-벤즈알데히드 (1.3 g, 9.25 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.49 g, 9.25 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.7 mL, 9.25 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.2 mL, 9.25 mmol), 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.0 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.85 mL, 12.0 mmol) 와 반응시켜, 1-(2-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 16b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00066
M.W. 543.84 C27H21Cl3N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.31 g, 0.85 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 16a 에서 제조된 1-(2-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.27 mmol) 과 반응시켜, 라 세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 검으로서 산출하였다 (수율: 0.31 g, 67 %).
실시예 16c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00067
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.55 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (2N, 5 mL,10 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.21 g, 81 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.0429. 측정치: 471.0430.
실시예 16d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00068
M.W. 471.77 C24H17Cl3N2O2
실시예 16c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SPC 에 의해 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (53 mg) 및 백색 고체로서 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (51 mg) 을 산출하였다.
실시예 17a
중간체 1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00069
M.W. 233.39 C13H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-메틸-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.62 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.3 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 17b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00070
M.W. 523.42 C28H24Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.88 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 17a 에서 제조된 1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 1.71 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (수율: 0.4 g, 87 %).
실시예 17c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00071
M.W. 451.36 C25H20Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 0.76 mmol) 를 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (10 mL, 20 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.24 g, 70 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 측정치: 451.0972.
실시예 17d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00072
M.W. 451.36 C25H20Cl2N2O2
실시예 23c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거 울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(H)-디온 (52 mg) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (52 mg) 을 산출하였다.
실시예 18a
중간체 1-(2-에틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00073
M.W. 247.42 C14H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-에틸-벤즈알데히드 (1.6 g, 11.8 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.96 g, 11.8 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.7 mL, 11.8 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.50 mL, 11.8 mmol), 트리에틸아민 (2.13 mL, 15.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.09 mL, 15.3 mmol) 와 반응시켜, 1-(2-에틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 18b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00074
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.1 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 18a 에서 제조된 1-(2-에틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-4-메틸-2-아자-1,3-부타디엔 (3.2 g, 12.9 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (5 mL, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.085 g, 17 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1132.
실시예 18c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00075
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 17b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 오프 화이트 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (25 mg) 및 오프 화이트 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (27 mg) 을 산출하였다.
실시예 19a
중간체 4-메틸-1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00076
M.W. 247.42 C14H21NOSi
실시예 13a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-메틸-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 (1.2 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 4-메틸-1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 19b
라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00077
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.36 g, 0.99 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 19a 에서 제조된 4-메틸-1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로 로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.26 g, 56 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1132.
실시예 20
라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-5'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00078
M.W. 485.80 C25H19Cl3N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.36 g, 0.99 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 13a 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.2 g, 8.9 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-5'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.26 g, 57 %).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.0585. 측정치: 485.0583
실시예 21a
중간체 1-(2-이소프로필페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00079
M.W. 261.44 C15H23NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-이소프로필벤즈알데히드 (1.5 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.3 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2-이소프로필페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 21b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00080
M.W. 479.41 C27H24Cl2N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.38 g, 1.05 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 21a 에서 제조된 1-(2-이소프로필페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.7 g, 10.3 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (5 mL, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.26 g, 52 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 479.1288. 측정치: 479.1289.
실시예 21c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00081
M.W. 479.41 C27H24Cl2N2O2
실시예 21b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (61 mg) 및 백색 고체로서 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 (66 mg) 산출하였다.
실시예 22a
중간체 1-(2-브로모페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00082
M.W. 298.26 C12H16BrNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모벤즈알데히드 (1.85 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.62 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.3 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2-브로모페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 22b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00083
M.W. 588.29 C27H21BrCl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.1 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 22a 에서 제조된 1-(2-브로모페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.0 g, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세 미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (0.45 g, 69 %).
실시예 22c
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00084
M.W. 516.23 C24H17BrCl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.45 g, 0.76 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (2N, 5 mL, 10 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.25 g, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C24H17BrCl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 514.9923. 측정치: 514.9926.
실시예 22d
키랄 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'-(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00085
M.W. 516.23 C24H17BrCl2N2O2
실시예 22c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(2-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (86 mg) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (76 mg) 을 산출하였다.
실시예 23a
중간체 1-(3-시아노페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00086
M.W. 244.37 C13H16N2OSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-시아노벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.62 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.3 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-시아노페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 23b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00087
M.W. 462.34 C25H17Cl2N3O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.42 g, 1.2 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 23a 에서 제조된 1-(3-시아노페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.0 g, 8.18 mmol), 이어서 메탄올 중 2 N 의 NaOH 용액 (5 mL, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.11 g, 20 %).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 462.0771. 측정치: 462.0771.
실시예 24a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00088
M.W. 390.27 C20H17Cl2NO3
디클로로메탄 (50 mL) 중 실시예 4a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1 g, 3.4 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.5 g, 6.9 mmol) (Aldrich) 를 실온에서 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (1 g, 8.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.3 g, 96 %).
실시예 24b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00089
M.W. 551.47 C30H28Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.6 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 17a 에서 제조된 1-(2-메틸페 닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.3 g, 14.1 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.92 g, 65 %).
실시예 24c
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00090
M.W. 565.50 C31H30Cl2N2O4
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.45 mmol) 의 용액에 0 ℃에서 LiH (90 mg, 11.2 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 요오도메탄 (0.39 g, 2.74 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, NH4Cl 포화 용액으로 세정하 였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다 (수율: 0.20 g, 77 %).
실시예 24d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00091
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 24c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.35 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 이 잔류물에 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그 래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:4) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.075 g, 46 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1132.
실시예 24e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00092
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 24d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (24 mg) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리 딘]-2,6'(1H)-디온 (23 mg) 을 산출하였다.
실시예 25a
중간체 1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00093
M.W. 251.38 C13H18FNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.62 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 25b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00094
M.W. 541.41 C28H23Cl2FN2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.39 g, 1.08 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 31a 에서 제조된 1-(3-플루오로-페닐-2-메틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.6 g, 10.3 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (수율: 0.35 g, 60 %).
실시예 25c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00095
M.W. 469.35 C25H19Cl2FN2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35 g, 0.65 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (2N, 5 mL, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.25 g, 83 %).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 469.0881. 측정치: 469.0885.
실시예 25d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00096
M.W. 469.35 C25H19Cl2FN2O2
실시예 25c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부 터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (71 mg) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (74 mg) 을 산출하였다.
실시예 26a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00097
M.W. 579.53 C32H32Cl2N2O4
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.54 mmol) 를 N,N-디메틸-포름아미드 중 LiH (86 mg, 10.9 mmol) (Aldrich) 및 요오도에탄 (2 mL, 25 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클 로로페닐)-1'-에틸-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.2 g, 63 %).
실시예 26b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00098
M.W. 479.41 C27H24Cl2N2O2
실시예 24d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.11 g, 69 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 479.1288. 측정치: 479.1284.
실시예 26c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00099
M.W. 479.41 C27H24Cl2N2O2
26b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (29 mg) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (27 mg) 을 산출하였다.
실시예 27a
중간체 1-(2,6-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00100
M.W. 247.42 C14H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,6-디메틸-벤즈알데히드 (1.3 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,6-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 27b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00101
M.W. 537.45 C29H26Cl2N2O4
실시예 4c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에 스테르 (0.4 g, 1.08 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 27a 에서 제조된 1-(2,6-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.9 g, 11.7 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 산출하였다 (수율: 0.41 g, 71 %).
실시예 27c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00102
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.41 g, 0.76 mmol) 를 메탄올 중 NaOH (0.4 g, 10 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.25 g, 71 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1131.
실시예 28a
중간체 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00103
M.W. 247.42 C14H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,3-디메틸-벤즈알데히드 (1.34 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 28b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00104
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.83 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 28a 에서 제조된 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.72 mmol), 이어서 메탄올 중 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.20 g, 53 %).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1131.
실시예 29a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-[(메톡시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00105
M.W. 623.54 C33H32Cl2N2O6
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.02 g, 1.86 mmol) 를 LiH (86 mg, 10.9 mmol) (Aldrich) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.57 g, 3.72 mmol) (Aldrich) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-[(메톡시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.37 g, 32 %).
실시예 29b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00106
M.W. 523.42 C28H24Cl2N2O4
실시예 24d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 29a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-1'-[(메톡시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.37 g, 0.59 mmol) 를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(메톡시카르보닐)메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.21 g, 67 %).
HRMS(ES+) m/z C28H24Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 523.1186. 측정치: 523.1183.
실시예 30
라세미 (2'S,3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00107
M.W. 419.38 C21H20Cl2N2OS
톨루엔 (20 mL) 중 실시예 3b 에서 제조된 라세미 (2'S,3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4',4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (60 mg, 0.15 mmol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (100 mg, 0.25 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 120 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 라세미 (2'S,3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 60 mg, 92 %).
HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 419.0746. 측정치: 419.0744.
실시예 31
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(히드록시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00108
M.W. 509.39 C27H22Cl2N2O4
메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 의 혼합물 중 29b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(메톡시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.21 g, 0.4 mmol) 의 용액에 NaOH 수용액 (1N, 10 mL, 10 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 "pH" ~7 로 중성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, H2O, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고 농축시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(히드록시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 발포물로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 509.1030. 측정치: 509.1028.
실시예 32a
중간체 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00109
M.W. 287.36 C13H16F3NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 (1.75 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 32b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00110
M.W. 505.33 C25H17Cl2F3N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.38 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 32a 에서 제조된 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.2 g, 11.1 mmol), 이어서 메탄올 중 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.45 g, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 505.0692. 측정치: 505.0688.
실시예 33
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00111
M.W. 521.39 C25H17Cl2F3N2OS
실시예 30 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 32b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.4 g, 0.79 mmol) 을 톨루엔 중 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.4 g, 0.99 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 산출하였다 (수율: 0.15 g, 36 %).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 521.0464. 측정치: 521.0458.
실시예 34a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00112
M.W. 511.38 C27H21Cl2FN2O3
디클로로메탄 (40 mL) 중 실시예 31 에서 제조된 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(히드록시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.24 mmol) 의 용액에 0 ℃에서 불화 시안 (48 mg, 0.35 mmol) (Alfa) 및 피리딘 (37 mg, 0.48 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O 와 디클로로메탄 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (수율: 0.12 g, 98 %).
실시예 34b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00113
M.W. 578.50 C31H29Cl2N3O4
밀봉관에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 34a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 용액에 모르폴린 (41 mg, 0.47 mmol), N-메틸모르폴린 (47 mg, 0.47 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg, 0.025 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 의 HCl 수용액 및 H2O 로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 1:19) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.11 g, 85 %).
HRMS(ES+) m/z C31H29Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 578.1608. 측정치: 578.1600.
실시예 34c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00114
M.W. 578.50 C31H29Cl2N3O4
실시예 34b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리 딘]-2,6'(1H)-디온 (51 mg) 으로부터 2 개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 15 mg, 29 %) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 14 mg, 27 %) 을 산출하였다.
실시예 35a
중간체 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00115
M.W. 305.35 C13H15F4NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 (1.9 g, 10 mmol) (Matrix) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 35b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00116
M.W. 523.32 C25H16Cl2F4N2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.41 g, 1.13 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 35a 에서 제조된 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.9 g, 9.5 mmol), 이어서 메탄올 중 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.31 g, 52 %).
HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F4N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 523.0598. 측정치: 523.0593.
실시예 36a
중간체 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00117
M.W. 251.38 C13H18FNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (1.38 g, 10 mmol) (Platte) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 36b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00118
M.W. 469.35 C25H19Cl2FN2O2
실시예 14b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.69 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 9.9 mmol), 이어서 메탄올 중 NaOH (1N, 5 mL, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.13 g, 41 %).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 469.0881. 측정치: 469.0881.
실시예 36c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00119
M.W. 469.35 C25H19Cl2FN2O2
실시예 36b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2 개의 거울상이성질체 (35 mg) 의 분리를 키랄 SFC 로 수행하여, 백색 고체로서 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 10.7 mg, 30 %) 및 백색 고체로서 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 11 mg, 31 %) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.33 (s, 3 H), 2.72 (dd, J = 6.6, 18.2 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 12.3, 18.2 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 6.6, 12.3 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.36 (dd, J = 3, 11.4 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.81-6.89 (m, 2 H), 7.11 (dd, J = 8.1, 15 Hz, 1 H), 7.15 (br t, J = 7 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 2, 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H) ppm.
실시예 37
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(시클로프로필아미노)-카르보닐-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00120
M.W. 548.47 C30H27Cl2N3O3
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 34a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 중 시클로프로필아민 (0.1 g, 1.8 mmol) (Aldrich), N-메틸모르폴린 (48 mg, 0.47 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.017 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(시클로프로필아미노)-카르보닐-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.039 g, 30 %).
HRMS(ES+) m/z C30H27Cl2N3O3 [(M+H)+] 에 대한 계산치: 548.1502. 측정치: 548.1501.
실시예 38
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-[[2-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-일]-1-옥소에틸]-아미노]-피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00121
Ro5099251-000
M.W. 691.66 C37H40Cl2N4O5
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 34a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.23 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.5 mmol) (Aldrich), N-메틸모르폴린 (48 mg, 0.47 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.017 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-[[2-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-일]-1-옥소에틸]-아미노]-피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테 르를 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.036 g, 22 %).
HRMS(ES+) m/z C37H40Cl2N4O5 [(M+H)+] 에 대한 계산치: 691.2449. 측정치: 691.2441.
실시예 39
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00122
M.W. 485.41 C25H19Cl2FN2OS
실시예 30 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 36b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.21 mmol) 을 톨루엔 중 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.2 g, 0.49 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.095 g, 92 %).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.0652. 측정치: 485.0648.
실시예 40
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-[2-(트리플루오로메틸)페닐)]-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌]-히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00123
M.W. 591.42 C28H23Cl2F3N4O3
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 실시예 33 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.035 g, 0.067 mmol) 의 용액에 에틸 카르바제이트 (0.019 g, 0.134 mmol) (Aldrich) 및 수은 아세테이트 (0.042 g, 0.134 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3- 클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-[2-(트리플루오로메틸)페닐)]-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌]-히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.036 g, 91 %).
HRMS(ES+) m/z C28H23Cl2F3N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 591.1172. 측정치: 591.1168
실시예 41a
중간체 1-(2, 4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00124
M.W. 255.34 C12H15F2NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2, 4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 41b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00125
M.W. 473.31 C24H16Cl2F2N2O2
톨루엔 (30 mL) 중 실시예 41a 에서 제조된 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.40 mmol) 의 용액에 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관에서 140 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.23 g, 63.9 %).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0630. 측정치: 473.0630.
실시예 42a
중간체 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00126
M.W. 267.38 C13H18FNO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 (1.5 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 42b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00127
M.W. 485.36 C25H19Cl2FN2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 42a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.0 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.18 g, 49 %).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.0830. 측 정치: 485.0827.
실시예 43a
중간체 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00128
M.W. 269.42 C16H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 나프탈렌-1-카르브알데히드 (1.6 g, 10 mmol) (Lancaster) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 43b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00129
M.W. 487.39 C28H10Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 43a 에서 제조된 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.7 g, 10.0 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.21 g, 57 %).
HRMS(ES+) m/z C28H10Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0975. 측정치: 487.0975.
실시예 44a
중간체 1-(3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00130
M.W. 220.35 C11H16N2OSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 피리딘-3-카르브알데히드 (1.1 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 44b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00131
M.W. 438.32 C23H17Cl2N3O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 44a 에서 제조된 1- (3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.5 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (0.21 g, 62 %).
HRMS(ES+) m/z C23H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 438.0771. 측정치: 438.0771.
실시예 45a
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00132
M.W. 285.37 C13H17F2NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,3-디플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드 (1.8 g, 10 mmol) (Apollo) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디 플루오로-6-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 45b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00133
M.W. 503.34 C25H18Cl2F2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 45a 에서 제조된 1-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 8.8 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (0.22 g, 56 %).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 503.0736. 측정치: 503.0735.
실시예 46a
중간체 1-(3, 4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00134
M.W. 255.34 C12H15F2NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 46b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00135
M.W. 473.31 C24H16Cl2F2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 46a 에서 제조된 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.2 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (0.4 g, 100 %).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0630. 측정치: 473.0631.
실시예 47a
중간체 1-(1-시클로헥세닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00136
M.W. 223.39 C12H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 1-시클로헥센-1-카르복스알데히드 (1.1 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(1-시클로헥세닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오프 화이트 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 47b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로헥세닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00137
M.W. 441.36 C24H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.26 g, 0.67 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 47a 에서 제조된 1-(1-시클로헥세닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.42 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로헥세닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (0.14 g, 48 %).
HRMS(ES+) m/z C24H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 441.1131. 측정치: 441.1131.
실시예 48
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00138
M.W. 489.37 C24H16Cl2F2N2OS
실시예 30 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 46b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g, 0.63 mmol) 을 톨루엔 중 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.32 g, 0.77 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 산출하였다 (수율: 0.29 g, 94 %).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 489.0401. 측정치: 489.0402.
실시예 49
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00139
M.W. 559.40 C27H22Cl2F2N4O3
실시예 40 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 48 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.24 g, 0.49 mmol) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 카르바제이트 (0.1 g, 0.99 mmol), 수은 아세테이트 (0.24 g, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 g, 0.99 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.21 g, 77.8 %).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 559.1110. 측정치: 559.1109.
실시예 50a
중간체 1-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00140
M.W. 263.37 C13H17NO3Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,3-(메틸렌디옥시)-벤즈알데 히드 (1.5 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 50b
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00141
M.W. 481.34 C25H18Cl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.67 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 50a 에서 제조된 1-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 7.98 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (0.20 g, 62 %).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 481.0717. 측정치: 481.0717.
실시예 51
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00142
M.W. 555.44 C28H25Cl2FN4O3
실시예 40 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 39 에서 제조된 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.17 g, 0.35 mmol) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 카르바제이트 (0.15 g, 1.49 mmol), 수은 아세테이트 (0.26 g, 0.82 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 g, 1.69 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.14 g, 73.7 %).
실시예 52a
중간체 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00143
M.W. 156.13 C8H6F2O
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 1,2-디플루오로-4-메틸-벤젠 (5.0 g, 39 mmol) 의 용액에 -78 ℃에서 리튬 디이소프로필 아민 (24 mL, THF 중 1.8 M, 43 mmol) 을 15 분 동안 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 추가의 20 분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸-포름아미드 (3.6 mL, 47 mmol) 를 1 분할로 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 아세트산 (9.4 g, 1.56 mmol) 으로 급냉시킨 후, 물 (37.6 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드를 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 3.5 g, 57.5 %).
실시예 52b
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타 디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00144
M.W. 269.37 C13H17F2NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52a 에서 제조된 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드 (1.56 g, 10 mmol) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 52c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00145
M.W. 487.34 C25H18Cl2F2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.03 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 52b 에서 제조된 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.7 g, 10.0 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.41 g, 83.7 %).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0786. 측정치: 487.0780.
실시예 53a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00146
M.W. 308.14 C15H8Cl2FNO
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1.35 mmol, EP153818 에 기재된 방법으로 제조됨) 을 메탄올 중 3-클로로-벤즈알데히드 (0.34 g, 2.44 mmol) 및 피롤리딘 (0.19 g, 2.68 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 산출하였다.
실시예 53b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00147
M.W. 408.26 C20H16Cl2FNO3
실시예 24a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.45 g, 1.46 mmol) 을 디클로로메탄 (30 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.4 g, 1.83 mmol) (Aldrich), 트리에틸 아민 (0.5 g, 4.95 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.6 g, 100 %).
실시예 53c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00148
M.W. 487.34 C25H18Cl2F2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 53b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.98 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.37 mmol), 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.35 g, 72.9 %).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0786. 측정치: 487.0779.
실시예 54
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00149
M.W. 503.40 C25H18Cl2F2N2OS
실시예 30 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 52c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.37 mmol) 을 톨루엔 중 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.32 g, 0.96 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 산출하였다 (수율: 0.13 g, 69.8 %).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 503.0558. 측정치: 503.0554.
실시예 55a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00150
M.W. 420.41 C21H23Cl2NO2Si
N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중 실시예 4a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.3 g, 7.9 mmol) 의 용액에 0 ℃에서 NaH (광유 중 60 %) (0.32 g, 7.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.32 g, 7.9 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 냉수에 부었다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:5) 로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 3.0 g, 90 %).
실시예 55b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트 리메틸실란의 제조
M.W. 599.61 C31H33Cl2FN2O3Si
톨루엔 (50 mL) 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에 실시예 55a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.0 g, 7.14 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관에서 148 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (50 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 =2:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 2.1 g, 49 %).
실시예 55c
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인 돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00152
M.W. 713.76 C37H43Cl2FN2O5Si
N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중 실시예 55b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 용액에 실온에서 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.8 g, 4.1 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.0 g, 9.20 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 4 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:4) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.58 g, 48.7 %).
실시예 55d
라세미 (2'R,3R,4'S) -6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00153
M.W. 527.38 C27H21Cl2FN2O4
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 55c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.54 g, 0.76 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 재용해시켰다. 생성된 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL, 5.53 mmol) 을 첨가하고, 미정제물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 (1N) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분쇄하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-히드록 시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.3 g, 75 %).
HRMS(ES+) m/z C27H21Cl2FN2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 527.0935. 측정치: 527.0926.
실시예 56a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00154
M.W. 613.64 C32H35Cl2FN2O3Si
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.3 g. 0.5 mmol) 을 N,N-디메틸-포름아미드 (40 mL) 중 LiH (0.17 g, 21.4 mmol) (Aldrich) 및 요오도메탄 (4 g, 28.2 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6- 클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.16 g, 51.6 %).
실시예 56b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-에탄올의 제조
Figure 112008064567819-pct00155
M.W. 513.40 C27H23Cl2FN2O3
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 56a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 중성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2=1:1) 로 정제 하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-에탄올을 산출하였다 (수율: 90 mg, 67.7 %).
실시예 56c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00156
M.W. 483.37 C26H21Cl2FN2O2
메탄올 (10 mL) 중 실시예 56b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-메틸-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-에탄올 (0.09 g, 0.175 mmol) 의 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.1 mmol) 을 첨가하고, 미정제물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2=1:2) 로 정제하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.06 g, 70.6 %).
HRMS(ES+) m/z C26H21Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 483.1037. 측정치: 483.1042.
실시예 56d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00157
M.W. 483.37 C26H21Cl2FN2O2
실시예 56c 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 20 mg, 40 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 20 mg, 40 %) 산출하였다.
실시예 57a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00158
M.W. 529.37 C27H20Cl2F2N2O3
실시예 34a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(히드록시카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.19 mmol)을 디클로로메탄 중 피리딘(45 mg, 0.57 mmol) 및 불화 시안 (51 mg, 0.38 mmol)(Alfa)와 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다(수율: 0.1 g, 100 %).
실시예 57b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페 리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00159
M.W. 623.56 C33H33Cl2FN4O3
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 중 1-메틸-피페리딘-4-일아민 (0.1 g, 0.88 mmol), N-메틸모르폴린 (0.1 g, 0.99 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.008 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다(수율: 0.041 g, 36.7 %).
HRMS(ES+) m/z C33H33Cl2FN4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 623.1987. 측 정치: 623.1989.
실시예 57c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00160
M.W. 623.56 C33H33Cl2FN4O3
실시예 57b 에서 제조한 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 10 mg, 17 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 10 mg, 17 %) 산출하였다.
실시예 58
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00161
M.W. 709.65 C37H39Cl2FN4O5
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 중 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.50 mmol), N-메틸모르폴린 (0.1 g, 0.99 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.017 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출 하였다(수율: 0.075 g, 58.6 %).
HRMS(ES+) m/z C37H39Cl2FN4O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 709.2355. 측정치: 709.2354.
실시예 59a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00162
M.W. 609.53 C32H31Cl2FN4O3
실시예 58 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.07 g, 0.099 mmol)의 디클로로메탄 (20 mL) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(수율: 0.06 g, 99 %).
HRMS(ES+) m/z C32H31Cl2FN4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 609.1830. 측정치: 609.1820.
실시예 59b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00163
M.W. 609.53 C32H31Cl2FN4O3
실시예 59a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리 를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 12 mg, 30 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 12 mg, 30 %) 산출하였다.
실시예 60a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00164
M.W. 676.14 C34H38Cl3FN2O5Si
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.8 g, 1.33 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중 LiH (0.5 g, 62.5 mmol) 및 1-클로로-3-요오도-프로판 (3.9 g, 19.1 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 형태로서 산출하였다(수율: 0.43 g, 47.8 %).
실시예 60b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00165
M.W. 596.53 C32H32Cl2FN3O3
실시예 60a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1'-(3-클로로-프로필)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.24 g, 0.36 mmol) 및 모르폴린 (10 mL)의 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 건조하였다. 생성 잔류물에 디클로로메탄 (20 mL) 및 이어서 트리플루오 로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 NaHCO3 포화 용액 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중 재용해하였다. 생성된 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.0 mmol)을 첨가하고 미정제물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(MeOH:EtOAc = 1:9)로 정제하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(수율: 0.08 g, 37.9 %).
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 596.1878. 측정치: 596.1877.
실시예 60c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00166
M.W. 596.53 C32H32Cl2FN3O3
실시예 60b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 34 mg, 34 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 35 mg, 35 %) 산출하였다.
실시예 61a
중간체 1-(1-이소프로필-4-메틸-1-펜테닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3- 부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00167
M.W. 267.49 C15H29NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-이소프로필-5-메틸-2-헥세날 (1.54 g, 10 mmol) (Aldrich)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 이용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(1-이소프로필-4-메틸-1-펜테닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 61b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-4-메틸- 펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00168
M.W. 485.46 C27H30Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol)를 실시예 61a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-이소프로필-4-메틸-1-펜테닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.2 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-4-메틸-펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다(0.18 g, 48.7 %).
HRMS(ES+) m/z C27H30Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.1757. 측 정치: 485.1755.
실시예 62a
중간체 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠의 제조
Figure 112008064567819-pct00169
M.W. 172.18 C9H10F2O
3,4-디플루오로-페놀 (5 g, 38.4 mmol)의 아세톤 (50 mL) 중 용액에 칼륨 카르보네이트 (54 g, 38.4 mmol) 및 2-요오도-프로판을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하면서 24 시간 동안 가열하였다. 미정제물을 냉각시키고 셀리트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:헥산=1:9)로 정제하여 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠을 무색 오일 로서 산출하였다(수율: 6.12 g, 92.3 %).
실시예 62b
중간체 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00170
M.W. 200.19 C10H10F2O2
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 62a 에서 제조한 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠 (5.77 g, 33.5 mmol)을 리튬 디이소프로필 아민 (20.5 mL, THF 중 1.8 M, 36.9 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (3.11 mL, 40.2 mmol)와 반응시키고 테트라히드로푸란 중 아세트산 (8.0 g, 134 mmol)으로 급냉시켜 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드를 백색 결정으로서 산출하였다(수율: 6.02 g, 89.9 %).
실시예 62c
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자 -1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00171
M.W. 313.42 C15H21F2NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 62b 에서 제조한 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드 (2.0 g, 10 mmol)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 이용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 62d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이 소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00172
M.W. 531.39 C27H22Cl2F2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 62c 에서 제조한 톨루엔 중 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 7.98 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.41 g, 75.9 %).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 531.1049. 측정치: 531.1049.
실시예 62e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소 프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00173
M.W. 531.39 C27H22Cl2F2N2O3
실시예 62d 에서 제조한 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다.
실시예 63
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-피롤리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00174
M.W. 580.54 C32H32Cl2FN3O2
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 60a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (91 mg, 0.134 mmol)을 피롤리딘 (2 mL), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-피롤리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(21 mg, 26.9 %).
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 580.1929. 측정치: 580.1926.
실시예 64a
중간체 1-(3-메톡시카르보닐-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 의 제조
Figure 112008064567819-pct00175
M.W. 277.40 C14H19NO3Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 10 mmol) (Acros)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(3-메톡시카르보닐-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 64b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시카르보닐-페 닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00176
M.W. 495.37 C26H20Cl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 64a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(3-메톡시카르보닐-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 8.65 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시카르보닐-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.28 g, 56 %).
HRMS(ES+) m/z C26H20Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 495.0873. 측정치: 495.0872.
실시예 65
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00177
M.W. 637.59 C34H35Cl2FN4O3
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 60a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (88 mg, 0.134 mmol)을 피롤리딘 (0.4 g, 3.1 mmol), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-(3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(33 mg, 38.8 %).
HRMS(ES+) m/z C34H35Cl2FN4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 637.2143. 측정치: 637.2139.
실시예 66a
중간체 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제 조
Figure 112008064567819-pct00178
M.W. 211.38 C11H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-에틸-부트-2-엔알 (1.54 g, 10 mmol) (TCI-US)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 66b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00179
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 66a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.93 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.24 g, 54.5 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1129.
실시예 66c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00180
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 66b 에서 제조한 2개의 거울상이성질체 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다.
실시예 67a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘] -2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00181
M.W. 644.60 C32H32Cl2FN3O4S
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 60a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.21 mg, 0.31 mmol)을 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (0.47 g, 3.48 mmol), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(72 mg, 36.2 %).
HRMS(ES+) m/z C32H32Cl2FN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 644.1548. 측정치: 644.1542.
실시예 67b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-(1,1-디옥소-티오모르 폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00182
M.W. 644.60 C32H32Cl2FN3O4S
실시예 67a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다.
실시예 68a
중간체 1-(2,5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제 조
Figure 112008064567819-pct00183
M.W. 247.42 C14H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,5-디메틸-벤즈알데히드 (1.34 g, 10 mmol) (Aldrich)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(2,5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 68b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00184
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 68a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(2,5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.3 g, 9.31 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 측정치: 465.1128.
실시예 68c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00185
M.W. 465.38 C26H22Cl2N2O2
실시예 68b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 및 키랄 ((2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다.
실시예 69a
중간체 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타 디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00186
M.W. 237.38 C11H19N3OSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.24 g, 10 mmol) (ASDI-INTER)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 69b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸 -3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00187
M.W. 455.35 C23H20Cl2N4O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 69a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 10.5 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (15 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(수율: 0.14 g, 30.4 %).
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 455.1036. 측정치: 455.1035.
실시예 70a
중간체 1-(1-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제 조
Figure 112008064567819-pct00188
M.W. 197.36 C10H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-메틸-부트-2-엔알 (0.84 g, 10 mmol) (EASTMAN)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(1-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 70b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-프로페닐) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00189
M.W. 415.32 C22H20Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 0.89 mmol)를 실시예 70a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.93 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.19 g, 51.4 %).
HRMS(ES+) m/z C22H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 415.0975. 측정치: 415.0975.
실시예 71a
중간체 1-(1-메틸-부트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00190
M.W. 211.38 C11H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-메틸-펜트-2-엔알 (2.0 g, 20 mmol) (Aldrich)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 26 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.0 g, 26 mmol)와 반응시켜 1-(1-메틸-부트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 71b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-부트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00191
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 71a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-메틸-부트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.2 g, 15.2 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-부트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.24 g, 54.5 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1127.
실시예 72a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00192
M.W. 431.37 C23H24Cl2N2O2
실시예 66b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g, 0.70 mmol)의 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 용액에 플라티늄 옥시드 (0.35 g, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 하에(50 psi) 6 시간 동안 강하게 흔들었다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc:CH2Cl2 = 1:1)로 정제하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(수율: 0.11 g, 37.7 %).
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.1288. 측정치: 431.1285.
실시예 72b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00193
M.W. 431.37 C23H24Cl2N2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (60 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 24 mg, 40 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)- 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온(수율: 24 mg, 40 %)을 산출하였다.
실시예 73a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]- 1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00194
M.W. 661.65 C33H36Cl2F2N2O4Si
실시예 55b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온(3.4 g, 8.10 mmol)을 실시예 62c 에서 제조한 톨루엔 중 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔(16 g, 51.1 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 오프 화이트 고체로서 산출하였다.
실시예 73b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피 로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00195
M.W. 738.18 C36H41Cl3F2N2O4Si
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 73a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.8 g, 2.72 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 (40 mL) 중 LiH (1.0 g, 125 mmol) 및 1-클로로-3-요오도-프로판 (5.0 g, 24.5 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 형태로서 산출하였다 (수율: 0.67 g, 33.5 %).
실시예 73c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00196
M.W. 658.58 C34H35Cl2F2N3O4
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 73b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.3 g, 0.41 mmol)을 모르폴린 (10 mL), 트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.15 g, 55.6 %).
HRMS(ES+) m/z C34H35Cl2F2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 658.2046. 측정치: 658.2038.
실시예 73d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소 프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00197
M.W. 658.58 C34H35Cl2F2N3O4
실시예 73c 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (120 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 55 mg, 46 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 54 mg, 45 %) 산출하였다.
실시예 74a
중간체 1-(1-에틸리덴-펜틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제 조
Figure 112008064567819-pct00198
M.W. 239.44 C13H25NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-에틸리덴-헥사날 (1.1 g, 8.68 mmol) (Aldrich)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 26 mmol)와 반응시켜 1-(1-에틸리덴-펜틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 74b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸리덴-펜틸) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00199
M.W. 457.40 C25H26Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 74a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-에틸리덴-펜틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.77 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (15 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸리덴-펜틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다(0.13 g, 27.7 %).
HRMS(ES+) m/z C25H26Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 457.1444. 측정치: 457.1443.
실시예 75
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이 소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00200
M.W. 547.46 C27H22Cl2F2N2O2S
실시예 30 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 62d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.45 g, 0.85 mmol)을 톨루엔 중 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.6 g, 1.8 mmol)와 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 산출하였다(수율: 0.36 g, 78.3 %).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O2S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 547.0820. 측정치: 547.0821.
실시예 76
라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히 드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00201
M.W. 617.48 C30H28Cl2F2N4O4
실시예 40 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 75 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.30 g, 0.55 mmol)을 테트라히드로푸란 중 (40 mL) 에틸 카르바제이트 (0.3 g, 2.97 mmol), 수은 아세테이트 (0.30 g, 0.95 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 g, 0.99 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다(수율: 0.25 g, 73.5 %).
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 617.1529. 측정치: 617.1523.
실시예 77a
중간체 시클로펜트-1-엔카르브알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00202
M.W. 96.13 C6H8O
나트륨 페리오데이트 (28.3 g, 0.13 mol)(Aldrich)의 물(250 mL) 중 산성 용액에 1,2-시클로헥산디올 (12 g, 0.10 mol)(Acros)의 에틸 에테르 (150 mL) 중 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 강하게 교반하였다. KOH 수용액 (20%, 38.4 mL)의 첨가 후, 반응 혼합물을 추가적 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조하였다. 용매를 제거하여 시클로펜트-1-엔카르브알데히드를 황색 오일로서 산출하였다(수율: 7.2 g, 75 %).
실시예 77b
중간체 1-(시클로펜트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00203
M.W. 209.37 C11H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 77a 에서 제조한 2 시클로펜트-1-엔카르브알데히드 (1.4 g, 14.6 mmol)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 26 mmol)와 반응시켜 1-(시클로펜트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 77c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(시클로펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00204
M.W. 427.33 C23H20Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol)를 실시예 77b 에서 제조한 톨루엔 중 1-(시클로펜트-1-에닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.0 g, 9.55 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(시클로펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.12 g, 27.3 %).
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 427.0975. 측정치: 427.0972.
실시예 78a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H- 인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00205
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 72 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 77c 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(시클로펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.23 mmol)을 플라티늄 옥시드로 에틸 아세테이트 중 수소 하에(50 psi) 처리하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.031 g, 31 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1131.
실시예 78b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인 돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00206
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 78a 에서 제조한 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(6 mg, 20 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(6 mg, 20 %) 산출하였다.
실시예 79a
중간체 E-2-이소프로필-부트-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00207
M.W. 114.19 C7H14O
2-부틴-1-올 (14 g, 0.2 mol) (Aldrich) 및 CuI (32 g, 0.2 mol) (Aldrich) 의 에테르 중 0 ℃ 용액에 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 300 mL, 0.6 mol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시키고, 에테르로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8)로 정제하여 E-2-이소프로필-부트-2-엔-1-올을 담황색 오일로서 산출하였다(수율: 5.3 g, 23 %).
동일한 변형이 Duboudin, J. G.; Jousseaume, B. 에 의해 J. Organometallic Chem. (1979), 168(1), 1-11 및 J. Organometallic Chem. (1975), 91(1), C1-C3 에서 보고되었다.
실시예 79b
중간체 E-2-이소프로필-부트-2-엔알의 제조
Figure 112008064567819-pct00208
M.W. 112.17 C7H12O
옥살릴 클로라이드 (6.49 g, 51 mmol)(Aldrich)의 디클로로메탄(50 mL) 중 -78 ℃ 용액에 디메틸 술폭시드 (7.25 mL, 102 mmol)의 디클로로메탄(40 mL) 중 용액을 적가하였다. 5 분 후, 실시예 79a 에서 제조한 E-2-이소프로필-부트-2-엔-1-올 (5.3 g, 46 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (22 mL, 0.19 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 데우고 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 E-2-이소프로필-부트-2-엔알을 황색 오일로서 산출하였다(수율: 5.3 g, 98 %).
실시예 79c
중간체 1-(1-이소프로필-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00209
M.W. 225.41 C12H23NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 79 b 에서 제조한 E-2-이소프로필-부트-2-엔알 (2.2 g, 20 mmol)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.72 g, 26 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 g, 26 mmol)와 반응시켜 1-(1-이소프로필-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 79d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00210
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol)를 실시예 79c 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.7 g, 16.4 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.28 g, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측 정치: 443.1284
실시예 79e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00211
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 79d 에서 제조한 2개의 거울상이성질체 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (40 mg)의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(12 mg, 30 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(12 mg, 30 %) 산출하였다.
실시예 80a
중간체 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제 조
Figure 112008064567819-pct00212
M.W. 197.36 C10H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 에틸아크롤레인 (2.1 g, 22 mmol) (TCI-US)을 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.9 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 g, 27 mmol)와 반응시켜 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 80b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스 피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00213
M.W. 415.32 C22H20Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.42 g, 1.1 mmol)를 실시예 80a 에서 제조한 톨루엔 중 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.2 g, 16.2 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.31 g, 67 %).
HRMS(ES+) m/z C22H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 415.0975. 측정치: 415.0975
실시예 80c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00214
M.W. 415.32 C22H20Cl2N2O2
실시예 80b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (150 mg)의 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(63 mg, 42 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(60 mg, 40 %) 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.35-1.51 (m, 1 H), 1.72-1.85 (m, 1 H), 2.56 (dd, J = 6.0, 18.3 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 12.3, 18.3 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 6.0, 12.3 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.04-7.13 (m, 2 H), 7.18 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H) ppm.
실시예 81a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00215
M.W. 559.61 C29H36Cl2N2O3Si
실시예 55b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온(5.4 g, 12.8 mmol)을 실시예 66a 에서 제조한 톨루엔(200 mL) 중 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔(20 g, 95 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 을 백색 검으로서 산출하였다(수율: 6.1 g, 85 %).
실시예 81b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00216
M.W. 673.76 C35H46Cl2N2O5Si
실시예 55c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란(1.6 g, 2.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 세슘 카르보네이트와 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 거품으로서 산출하 였다(수율: 0.7 g, 37 %).
실시예 81c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00217
M.W. 487.39 C25H24Cl2N2O4
실시예 55d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.6 g, 0.89 mmol)을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 형성하였다(0.35 g, 80 %).
HRMS(ES+) m/z C25H24Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.1186. 측정치: 487.1186.
실시예 82a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페 닐)-1'-플루오로카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00218
M.W. 489.38 C25H23Cl2FN2O3
실시예 34a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81c 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1-히드록시카르보닐-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.16 g, 0.33 mmol)을 디클로로메탄 중 불화 시안 (0.044 mL, 1.64 mmol)(Alfa) 및 피리딘 (0.13 g, 1.64 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다(수율: 0.12 g, 75 %).
실시예 82b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리 딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00219
M.W. 558.51 C29H33Cl2N3O4
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 82a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.24 mmol)을 테트라히드로푸란 중 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (73 mg, 0.82 mmol), N-메틸모르폴린 (0.2 g, 1.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.016 mmol)과 반응시켜 라세미 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다(수율: 92 mg, 67 %).
HRMS(ES+) m/z C29H33Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 558.1921. 측정치: 558.1921
실시예 82c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리 딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00220
M.W. 558.51 C29H33Cl2N3O4
실시예 82b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸) 아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 21 mg, 42 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 19 mg, 38 %) 산출하였다.
실시예 83a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리 딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00221
M.W. 636.14 C32H41Cl3N2O3Si
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (2.4 g, 4.3 mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드 (40 mL) 중 LiH (1 g, 125 mmol) 및 1-클로로-3-요오도-프로판 (8 g, 39 mmol)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 형태로서 산출하였다(수율: 0.61 g, 22 %).
실시예 83b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'- (3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00222
M.W. 556.54 C30H35Cl2N3O3
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 83a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.3 g, 0.47 mmol)을 모르폴린 (12 mL), 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(0.15 g, 57 %).
HRMS(ES+) m/z C30H35Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 556.2128. 측정치: 556.2123.
실시예 83c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'- (3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00223
M.W. 556.54 C30H35Cl2N3O3
실시예 83b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (150 mg)으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서(수율: 61 mg, 41 %) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페 리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다(수율: 63 mg, 42 %).
실시예 84a
중간체 3-메틸-2-메틸렌-부탄-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00224
M.W. 100.16 C6H12O
실시예 79a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2M, 300 mL, 0.6 mol)를 프로파르길 알코올 (11.2 g, 0.2 mol, Aldrich) 및 CuI(32g, 0.2mol)와 반응시켜 3-메틸-2-메틸렌-부탄-1-올을 무색 오일로서 산출하였다(수율: 2.4 g, 12 %).
실시예 84b
중간체 3-메틸-2-메틸렌-부티르알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00225
M.W. 98.15 C6H10O
실시예 79b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 84a 에서 제조한 3-메틸-2-메틸렌-부탄-1-올 (2.4 g, 24 mmol)을 산화하여 3-메틸-2-메틸렌-부티르알 데히드를 황색 오일로서 산출하였다(수율: 1.6 g, 68 %).
실시예 84c
중간체 1-(2-메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00226
M.W. 211.38 C11H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 84b 에서 제조한 3-메틸-2-메틸렌-부티르알데히드 (1.3 g, 13 mmol)를 개시 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.02 g, 13 mmol)와 반응시켜 1-(2-메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 84d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸-1-메틸렌-프로 필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00227
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 g, 1.1 mmol)를 실시예 84c 에서 제조한 톨루엔 중 1-(2-메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 10 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL)과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다(0.13 g, 28 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측 정치: 429.1133
실시예 85a
중간체 3,3-디메틸-2-메틸렌-부탄-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00228
M.W. 114.19 C7H14O
실시예 79a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, tert-부틸 마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2 M, 300 mL, 0.6 mol)를 프로파르길 알코올 (11.2 g, 0.2 mol, Aldrich) 및 CuI (32g, 0.2mol) 와 반응시켜 3,3-디메틸-2-메틸렌-부탄-1-올을 담황색 오일로서 산출하였다(수율: 12.3 g, 54 %).
실시예 85b
중간체 3,3-디메틸-2-메틸렌-부티르알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00229
M.W. 112.17 C7H12O
실시예 79b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 85a 에서 제조한 3,3-디메틸-2-메틸렌-부탄-1-올 (12.3 g, 0.11 mol) 을 산화시켜 3,3-디메틸-2-메틸렌-부티르알데히드를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 8.3 g, 67 %).
실시예 85c
중간체 1-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00230
M.W. 225.41 C12H23NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 85 b 에서 제조한 3,3-디메틸-2-메틸렌-부티르알데히드 (2.2 g, 20 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 g, 27 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 85d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00231
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 g, 1.1 mmol) 를 실시예 85c 에서 제조한 1-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.4 g, 15 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (0.27 g, 55 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1288.
실시예 86
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00232
M.W. 599.56 C31H36Cl2N4O4
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 83a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(1-에틸-프로페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.24 mmol) 을 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (85 mg, 0.66 mmol) (Aldrich), N-메틸모르폴린 (0.1 g, 0.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2 mg, 0.015 mmol) 과 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 31 mg, 22 %).
HRMS(ES+) m/z C31H36Cl2N4O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 599.2187. 측정치: 599.2185.
실시예 87a
중간체 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00233
M.W. 183.33 C9H17NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2-메타크롤레인 (2 g, 20 mmol) (Acros) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2.0 g, 27 mmol) 와 반응시킴으로써 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 87b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00234
M.W. 401.30 C21H18Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.41 g, 1.1 mmol) 를 실시예 87a 에서 제조한 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.4 g, 18 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.27 g, 61 %).
HRMS(ES+) m/z C21H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 401.0818. 측정치: 401.0818.
실시예 87c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00235
M.W. 401.30 C21H18Cl2N2O2
실시예 87b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (80 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (28 mg, 35 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (26 mg, 33 %) 로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 3 H), 2.55 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13.2, 18.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 6.60-6.63 (m, 2 H), 6.74 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.04-7.12 (m, 2 H), 7.17 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H) ppm.
실시예 88a
중간체 2-메틸렌-펜탄-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00236
M.W. 100.16 C6H12O
실시예 79a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 프로필마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2 M, 375 mL, 0.75 mol) 를 프로파르길 알코올 (14 g, 0.25 mol) 및 CuI (40 g, 0.25 mol) 과 반응시켜 2-메틸렌-펜탄-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 16.9 g, 67 %).
실시예 88b
중간체 2-메틸렌-펜탄알의 제조
Figure 112008064567819-pct00237
M.W. 98.15 C6H10O
실시예 79b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 88a 에서 제조한 2-메틸렌-펜탄-1-올 (16.5 g, 0.165 mol) 을 산화시켜 2-메틸렌-펜탄알을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 6.7 g, 41 %).
실시예 88c
중간체 1-(1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00238
M.W. 211.38 C11H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 88b 에서 제조한 2-메틸렌-펜탄알 (2.1 g, 21 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (3.2 g, 20 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8 mL, 20 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.2 g, 20 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (2 g, 27 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 88d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00239
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.45 g, xx mmol) 를 실시예 88c 에서 제조한 1-(1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (0.45 g, 1.1 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세 미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (0.34 g, 72 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1131.
실시예 88e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00240
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 88d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (90 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (32 mg, 36 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (30 mg, 33 %) 로서 제공하였다.
실시예 89a
중간체 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00241
M.W. 114.19 C7H14O
실시예 79a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 이소부틸마그네슘 클로라이드 (에테르 중 2 M, 375 mL, 0.75 mol) 를 프로파르길 알코올 (14 g, 0.25 mol) 및 CuI (40 g, 0.25 mol) 과 반응시켜 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 27 g, 95 %).
실시예 89b
중간체 4-메틸-2-메틸렌-펜탄알의 제조
Figure 112008064567819-pct00242
M.W. 112.17 C7H12O
실시예 79b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 89a 에서 제조한 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올을 산화시켜 4-메틸-2-메틸렌-펜탄알을 황색 오일로서 산 출하였다 (수율: 21 g, 77 %).
실시예 89c
중간체 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00243
M.W. 225.41 C12H23NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 89b 에서 제조한 4-메틸-2-메틸렌-펜탄알 (11 g, 100 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (16 g, 100 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 40 mL, 100 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (11 g, 100 mmol), 트리에틸아민 (13.6 g, 14 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10.2 g, 14 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 89d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00244
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 를 실시예 89c 에서 제조한 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 g, 93 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (1.3 g, 59 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1285.
실시예 89e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00245
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 89d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (130 mg, 43 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (130 mg, 43 %) 로서 산출하였다.
실시예 90
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00246
M.W. 459.44 C24H24Cl2N2OS
실시예 30에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 89d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.4 g, 3.1 mmol) 을 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (1.7 g, 4.25 mmol) 와 톨루엔 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 1.2 g, 84 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2OS +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 459.1059. 측정치: 459.1055.
실시예 91a
중간체 4-에톡시-1,2-디플루오로-벤젠의 제조
Figure 112008064567819-pct00247
M.W. 158.15 C8H8F2O
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 3,4-디플루오로-페놀 (10 g, 77 mmol) 용액에 탄산칼륨 (20 g, 145 mmo) 및 요오도에탄 (50 g, 320 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류하에 가열하였다. 미정제물을 실온으로 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8) 로 정제하여 4-에톡시-1,2-디플루오로-벤젠을 무색 오일 (수율: 11 g, 90 %) 로서 산출하였다.
실시예 91b
중간체 6-에톡시-2,3-디플루오로-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00248
M.W. 186.16 C9H8F2O2
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 91a 에서 제조한 4-에톡시-1,2-디플루오로-벤젠 (10 g, 63 mmol) 을 리튬 디이소프로필아민 (39 mL, THF 중 1.8 M, 70 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.88 mL, 76 mmol) 와 반응시키고, 아세트산 (15.2 g, 253 mmol) 으로 테트라히드로푸란 중에서 급냉시켜 6-에톡시-2,3-디플루오로-벤즈알데히드를 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 8.9 g, 76 %).
실시예 91c
중간체 1-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00249
M.W. 299.40 C14H19F2NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 91b 에서 제조한 6-에톡시-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 (1.9 g, 11 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시킴 으로써 1-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 91d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00250
M.W. 517.36 C26H20Cl2F2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.5 mmol) 를 실시예 91c 에서 제조한 1-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.3 g, 7.6 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.39 g, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C26H20Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 517.0892. 측정치: 517.0889.
실시예 91e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00251
M.W. 517.36 C26H20Cl2F2N2O3
실시예 91d 에서 제조한 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (98 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (36 mg, 36 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (33 mg, 33 %) 로서 산출하였다.
실시예 92a
중간체 E/Z-3-클로로-5-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00252
M.W. 348.19 C17H11Cl2NO3
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (3.2 g, 18 mmol) 을 3-클로로-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (3.92 g, 18 mmol) 및 피롤리딘 (1.3 g, 18 mmol) 과 메탄올 중에서 반응시켜 E-및 Z-3-클로로-5-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 6.1 g, 97 %).
3-클로로-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르는 Mitchelotti 등에 의해 US 5254584 에 개시된 절차에 따라서 디메틸 5-클로로이소프탈레이트 (Matrix.) 를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다.
실시예 92b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00253
M.W. 448.31 C22H19Cl2NO5
실시예 24a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-3-클로로-5-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (3 g, 8.6 mmol) 를 디-tert-부틸-디카보네이트 (1.9 g, 8.6 mmol) (Aldrich), 트리에틸아민 (0.87 g, 8.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 반응시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 3.7 g, 96 %).
실시예 92c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00254
M.W. 473.36 C24H22Cl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 92b 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 5.3 mmol) 를 실시예 80a 에서 제조한 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (13 g, 66 mmol) 과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (1.6 g, 64 %).
HRMS(ES+) m/z C24H22Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.1030. 측정치: 473.1031.
실시예 93
라세미 (2R,3R,4S)-6-클로로-4-(3-클로로-5-히드록시카르보닐-페닐)-2-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00255
M.W. 459.33 C23H20Cl2N2O4
테트라히드로푸란 (60 mL) 과 메탄올 (30 mL) 의 혼합물 중의 실시예 92c 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.6 g, 33 mmol) 용액에 수산화 나트륨 (1N, 30 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 미정제물을 농축시켰다. 잔류물을 묽은 염산염 용액으로 pH ~4 로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-히드록시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.5 g, 99 %).
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N2O4+ H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 459.0873. 측정치: 459.0873.
실시예 94a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'- (1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00256
M.W. 461.32 C23H19Cl2 FN2O3
디클로로메탄 (20 mL) 중의 실시예 93 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-히드록시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.43 mmol) 용액에 불화 시안 (48 mg, 0.35 mmol) (Alfa) 및 피리딘 (37 mg, 0.48 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O 와 디클로로메탄 사이에서 분할하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 검 (수율: 0.2 g, 100 %) 으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 94b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[3-클로로-5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 의 제조
Figure 112008064567819-pct00257
M.W. 605.55 C28H30Cl2N4O5S
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 94a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.16 g, 36 mmol) 을 N-메틸술포닐피페라진 (59 mg, 36 mmol), N-메틸모르폴린 (0.1 g, 0.99 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.008 mmol) 과 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[3-클로로-5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 0.2 g, 92 %).
HRMS(ES+) m/z C28H30Cl2 N4O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 619.1543. 측정치: 619.1544.
실시예 95a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'- 메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00258
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 56a, 56b, 56c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 81a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1 g, 1.8 mmol) 을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.50 g, 65 %).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1288.
실시예 95b
키랄 (2R,3R,4S)-6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2-(1-에틸-프로페닐)-1-메틸 스피로[3H-인돌-3,3-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00259
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (85 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 33 mg, 39 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 26 mg, 31 %) 을 제공하였다.
실시예 96a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00260
M.W. 403.31 C21H20Cl2N2O2
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 87b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.25 mmol) 을 수소화시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 61 mg, 60 %).
HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2O2+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 403.0975. 측정치: 403.0976.
실시예 96b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00261
M.W. 403.31 C21H20Cl2N2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거 울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 15 mg, 30 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 14 mg, 28 %) 을 제공하였다.
실시예 97a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00262
M.W. 545.59 C28H34Cl2N2O3Si
실시예 55b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3 g, 7.1 mmol) 을 실시예 80a 에서 제조한 1-(1-메틸렌-프로필)-3- 트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (19 g, 96 mmol) 과 톨루엔 (200 mL) 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 3.5 g, 90 %).
실시예 97b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 56a, 56b, 56c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 97a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1'-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.6 g, 1.1 mmol) 을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 형성시켰다 (수율: 0.16 g, 35 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측 정치: 429.1131.
실시예 97c
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00264
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (160 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 80 mg, 50 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 80 mg, 50 %) 을 제공하였다.
실시예 98
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-sec-부틸-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00265
M.W. 417.34 C22H22Cl2N2O2
실시예 72a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 80b 에서 제조한 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.38 g, 0.91 mmol) 을 수소화시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-sec-부틸-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.25 g, 66 %).
HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2O2+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1131. 측정치: 417.1134.
실시예 99a
중간체 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로프-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00266
M.W. 202.37 C10H22O2Si
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 2-메틸렌-프로판-1,3-디올 (5.3 g, 60.15 mmol) (Aldrich) 용액에 수소화 나트륨 (3.61 g, 90.3 mmo) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 후, tert-부틸디메틸클로로실란 (10.89 g, 72.2 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로프-2-엔-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 12.0 g, 99 %).
실시예 99b
중간체 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로펜알의 제조
Figure 112008064567819-pct00267
M.W. 200.36 C10H20O2Si
실시예 99a 에서 제조한 2-(Tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로프-2-엔-1-올 (6 g, 29.7 mmol) 을 분자체 (4 A) (Aldrich) 및 N-메틸 모르폴린 옥사이드 (5.2 g, 44.47 mmol) 를 함유하는 디클로로메탄 (296 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, (테트라-n-부틸 암모늄 과루테늄산염) (0.47 g, 1.48 mmol) (Aldrich) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, (테트라-n-부틸 암모늄 과루테늄산염) (0.23 g, 0.74 mmol) 의 또다른 배치를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 Na2S2O3 용액, 염수 및 황산 구리 (II) 포화 용액으로 세정하고, 이어서 MgSO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로펜알을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 1.3 g, 22 %).
실시예 99c
중간체 1-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-비닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00268
M.W. 313.59 C15H31NO2Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 99b 에서 제조한 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-프로펜알 (1.05 g, 5.25 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.09 mL, 5.25 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 2.1 mL, 5.25 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (0.67 mL, 5.25 mmol), 트리에틸아민 (0.95 mL, 6.8 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.48 mL, 6.8 mmol) 와 반응시킴으로써 1-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-비닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 99d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-히드록시메틸-비닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00269
M.W. 417.34 C21H18Cl2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.51 mmol) 를 실시예 99c 에서 제조한 1-[1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-비닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2R,3R,4S)-6-클로로-4-(3-클로로페닐)-2'-(1-히드록시메틸-비닐)-스피로[3H-인돌-3,3-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C21H18Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.0767. 측정치: 417.0767.
실시예 100a
중간체 2-메톡시메틸-프로펜알의 제조
Figure 112008064567819-pct00270
M.W. 100.12 C5H8O2
물 중의 아크롤레인 (22.4 g, 0.4 mol) (Aldrich), 메탄올 (62 g, 1.82 mol), 트리에탄올아민 (1.5 g, 0.01 mol) 및 85 % 인산 (1.14 g, 0.0098 mol) 의 교반 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 물로 희석시키고, 이어서 37 % 포름알데히드 용액 (32.4 g, 0.4 mol) (Aldrich), 진한 황산 (2.32 g, 0.02 mol) 및 디부틸아민 (5.4 g, 0.04 mol) (Aldrich) 으로 처리하였다. 미정제 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여 2-메톡시메틸-프로펜알을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 2.8 g, 7.0 %).
실시예 100b
중간체 1-(1-메톡시메틸-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00271
M.W. 213.75 C10H19NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 100a 에서 제조한 2-메톡시메틸-프로펜알 (1.35 mL, 10.5 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(1-메톡시메틸-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 100c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메톡시메틸-비닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00272
M.W. 431.32 C22H20Cl2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 실시예 158b 에서 제조한 1-(1-메톡시메틸-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메톡시메틸-비닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.12 g, 27.2 %).
HRMS(ES+) m/z C22H20Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.0924. 측정치: 431.0928.
실시예 101a
중간체 1,2-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠의 제조
Figure 112008064567819-pct00273
M.W. 188.18 C9H10F2O2
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 3,4-디플루오로-페놀 (10 g, 76.9 mmol) (Aldrich) 용액에 수소화 나트륨 (4.6 g, 115 mmo) 과 1-브로모-2-메톡시-에탄 (12.8 g, 92.2 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 80 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:10) 로 정제하여 1,2-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 6.3 g, 44 %).
실시예 101b
중간체 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00274
M.W. 216.19 C10H10F2O3
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 101a 에서 제조한 1,2-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠 (6.3 g, 33.4 mmol) 을 리튬 디이소프로필 아민 (20.1 mL, THF 중 2.0 M, 40.1 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (3.11 mL, 40.1 mmol) 와 반응시키고, 아세트산 (8.1 g, 134 mmol) 및 물 (41.2 mL) 로 테트라히드로푸란 중에서 급냉시켜 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 5.8 g, 80.6 %).
실시예 101c
중간체 1-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00275
M.W. 329.42 C15H21F2NO3Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 101b 에서 제조한 2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드 (2.23 g, 10.5 mmol) 를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.7 g, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 g, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97, 13 mmol) 와 반응시켜 1-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 101d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00276
M.W. 547.39 C27H22Cl2F2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 실시예 101c 에서 제조한 1-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (8 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.12 g, 21.4 %).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 547.0998. 측정치: 547.0997.
실시예 101e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00277
M.W. 483.37 C26H21Cl2FN2O2
실시예 101d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온 (80 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 35 mg, 43.7 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 33 mg, 41.2 %) 로서 제공하였다.
실시예 102a
중간체 2,3-디메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00278
M.W. 142.20 C8H14O2
트리에틸 포스포노프로피오네이트 (23.8 g, 0.1 mol) (Aldrich) 를 0 ℃ 에서 디메톡시에탄 (100 mL) 중의 수소화 나트륨 (2.64 g, 0.11 mol) 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 아세톤 (5.8 g, 0.1 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 2 개의 상 혼합물을 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여 2,3-디메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 9.6 g, 67.7 %).
실시예 102b
중간체 2,3-디메틸-부트-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00279
M.W. 100.16 C6H12O
에테르 (100 mL) 중의 2,3-디메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (9.6 g, 67.7 mmol) 용액을 LAH (에테르 중 1M, 67 mL, 67.7 mmol) 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 2,3-디메틸-부트-2-엔-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 4.4 g, 66 %).
실시예 102c
중간체 2,3-디메틸-부트-2-엔알의 제조
Figure 112008064567819-pct00280
M.W. 98.15 C6H10O
디클로로메탄 (50 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (6.13 g, 48.3 mmol) (Aldrich) 용액에 디클로로메탄 중의 디메틸 술폭시드 (6.85 mL, 96.6 mmol) 용액을 -78 ℃ 에서 적가하였다. 5 분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 실시예 160b 에서 제조한 2,3-디메틸-부트-2-엔-1-올 (4.4 g, 43.9 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 트리에틸 아민 (22 mL, 0.19 mol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 합한 후, 10 % HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 2,3-디메틸-부트-2-엔알을 황색 액체로서 산출하였다 (수율: 4.0 g, 93 %).
실시예 102d
중간체 1-(1,2-디메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00281
M.W. 211.38 C11H21NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 102c 에서 제조한 2,3-디메틸-부트-2-엔알 (1.03 g, 10.5 mmol) 을 출발 물 질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(1,2-디메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 102e
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1,2-디메틸-프로페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00282
M.W. 429.35 C23H22Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 실시예 102d 에서 제조한 1-(1,2-디메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1,2-디메틸-프로페닐)스피로[3H-인 돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 측정치: 429.1132.
실시예 103
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00283
M.W. 417.30 C21H18Cl2N2O3
메탄올 및 디클로로메탄 (1:1, 50 mL) 중의 실시예 80b 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg, 0.72 mmol) 용액에, 용액의 색깔이 청색으로 변할때까지 오존 스트림을 -78 ℃ 에서 통과시켰다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 이어서 메틸 디술피드 (5 mL) 를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:1) 로 정제하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로- 4'-(3-클로로페닐)-2'-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 160 mg, 50 %).
HRMS(ES+) m/z C21H18Cl2N2O3+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.0767. 측정치: 417.0770.
실시예 104a
중간체 1,2-디플루오로-4-프로폭시-벤젠의 제조
Figure 112008064567819-pct00284
M.W. 172.18 C9H10F2O
N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 3,4-디플루오로-페놀 (20 g, 154 mmol) 용액에 탄산칼륨 (30 g, 217 mmo) 과 요오도프로판 (50 g, 293 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 미정제물을 실온으로 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8) 로 정제하여 1,2-디플루오로-4-프로폭시-벤젠을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 17 g, 100 %).
실시예 104b
중간체 2,3-디플루오로-6-프로폭시-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00285
M.W. 200.19 C10H10F2O2
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 104a 에서 제조한 1,2-디플루오로-4-프로폭시-벤젠 (17 g, 98.8 mmol) 을 리튬 디이소프로필 아민 (59.2 mL, THF 중 2.0 M, 0.118 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (9.17 mL, 0.118 mol) 와 반응시키고, 아세트산 (23.7 g, 0.395 mol) 및 물 (41.2 mL) 로 테트라히드로푸란 중에서 급냉시켜 2,3-디플루오로-6-프로폭시-벤즈알데히드를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 8.2 g, 42 %).
실시예 104c
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00286
M.W. 313.42 C15H21F2NO2Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 104b 에서 제조한 2,3-디플루오로-6-프로폭시-벤즈알데히드 (2.1 g, 10.5 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.7 g, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 g, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97, 13 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 104d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00287
M.W. 531.39 C27H22Cl2F2N2O3
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 실시예 104c 에서 제조한 1-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (8 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 오일로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 531.1049. 측정치: 531.1049.
실시예 104e
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00288
M.W. 531.39 C27H22Cl2F2N2O3
실시예 104d 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.67 g) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 135 mg, 20.1 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 150 mg, 22.3 %) 로서 산출하였다.
실시예 105a
중간체 2-시클로프로필-프로프-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00289
M.W. 98.15 C6H10O
에테르 중의 프로파르길 알코올 (4.2 g, 74.9 mmol) (Aldrich) 및 CuI (14.28 g, 74.9 mmol) (Aldrich) 용액에 테트라히드로푸란 중의 시클로프로필마그네슘 클로라이드 (0.5 M, 0.45 L, 0.225 mol) 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8) 로 정제하여 2-시클로프로필-프로프-2-엔-1-올을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 5.9 g, 80.9 %).
실시예 105b
중간체 2-시클로프로필-프로펜알의 제조
Figure 112008064567819-pct00290
M.W. 96.13 C6H8O
실시예 102c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 105a 에서 제조한 2-시클로프로필-프로프-2-엔-1-올 (5.95 g, 60.7 mmol) 을 옥살릴 클로라이드 (8.48 g, 60.7 mmol), 디메틸 술폭시드 (9.47 mL, 133.5 mmol) 및 트리에틸아민 (30.4 mL, 218 mmol) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 2-시클로프로필-프로펜알을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 4.8 g, 34.5 %).
실시예 105c
중간체 1-(1-시클로프로필-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00291
M.W. 209.37 C11H19NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 105b 에서 제조한 2-시클로프로필-프로펜알 (1.0 g, 10.5 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(1-시클로프로필-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 105d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로프로필-비닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00292
M.W. 427.33 C23H20Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조한 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 0.90 mmol) 를 실시예 105c 에서 제조한 1-(1-시클로 프로필-비닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 톨루엔 중에서, 이어서 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로프로필-비닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 427.0975. 측정치: 427.0973.
실시예 106
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00293
M.W. 473.36 C24H22Cl2N2O4
실시예 81b, 81c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 97a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (7 g, 12.8 mmol) 을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1-히드록시카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 형성시켰다 (3.6 g, 59 %).
HRMS(ES+) m/z C24H22Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.1030. 측정치: 473.1032.
실시예 107a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00294
M.W. 475.35 C24H21Cl2FN2O3
실시예 82a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 166 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.2 g, 2.5 mmol) 을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 형성시켰다 (수율: 1.1 g, 92 %).
실시예 107b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'- [(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00295
M.W. 633.60 C30H34Cl2N4O5S
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 107a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.21 mmol) 을 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산염 (0.2 g, 0.34 mmol), N-메틸모르폴린 (0.2 g, 2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg) 과 테트라히드로푸란 중에서 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 58 mg, 44 %).
HRMS(ES+) m/z C30H34Cl2N4O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 633.1700. 측정치: 633.1701.
실시예 108a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00296
M.W. 472.38 C24H23Cl2N3O3
실시예 107a 에서 제조한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.21mmol) 을 메탄올성 암모니아 용액 (7N, 10 mL) 중에서 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1) 로 정제하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 41 mg, 40 %).
HRMS(ES+) m/z C24H23Cl2N3O3 + Na [(M+Na)+] 에 대한 계산치: 494.1008. 측정치: 494.1008.
실시예 108b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00297
M.W. 472.38 C24H23Cl2N3O3
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (32 mg) 으로부터 키랄 SFC 에 의해 2 개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체 (수율: 9 mg, 28 %) 로서, 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (수율: 9 mg, 28 %) 을 제공하였다.
실시예 109a
중간체 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00298
M.W. 156.23 C9H16O2
실시예 102a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸 2-포스포노부티레이트 (25.2 g, 0.1 mol) 를 NaH (2.64 g, 0.11 mol), 및 이어서 아세톤 (5.8 g, 0.1 mol) 과 디메톡시에탄 중에서 반응시켜 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 11.4 g, 73 %).
실시예 109b
중간체 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00299
M.W. 114.19 C7H14O
실시예 102b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 109a 에서 제조한 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (11.4 g, 73 mmol) 를 LAH (에테르 중 1M, 73 mL, 73 mmol) 와 디에틸 에테르 중에서 반응시켜 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 7.62 g, 91.5 %).
실시예 109c
중간체 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔알의 제조
Figure 112008064567819-pct00300
M.W. 112.17 C7H12O
실시예 102c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 109b 에서 제조한 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔-1-올 (7.62 g, 66.8 mmol) 을 옥살릴 클로라이드 (9.3 g, 73.5 mmol), 디메틸 술폭시드 (10.44 mL, 146.9 mmol) 및 트리에틸아민 (33.4 mL, 240 mmol) 과 디클로로메탄 중에서 반응시켜 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔알을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 7.5 g, 99 %).
실시예 109d
중간체 1-(1-에틸-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00301
M.W. 225.41 C12H23NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 109c 에서 제조한 2-에틸-3-메틸-부트-2-엔알 (1.18 g, 10.5 mmol) 을 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시킴으로써 1-(1-에틸-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 109e
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-2-메틸-프로페닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00302
M.W. 443.38 C24H24Cl2N2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.35 g, 0.89 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 109d 에서 제조된 1-(1-에틸-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 측정치: 443.1287.
실시예 110a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00303
M.W. 533.36 C26H20Cl2F2N2O4
-78 ℃ 에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 101d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.22 mmol) 의 현탁액에 붕소 트리브로미드 (1M, 2.19 ml, 2.19 mmol) 를 적가하였다. 반응을 점차적으로 실온까지 가온시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 미정제물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 46 mg, 39.3 %).
HRMS(ES+) m/z C26H20Cl2F2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 533.0841. 측정치: 533.0842.
실시예 110b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00304
M.W. 533.36 C26H20Cl2F2N2O4
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (70 mg) 으 로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 수행하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 30 mg, 42.8 %) 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 20 mg, 28.5 %) 산출하였다.
실시예 111
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00305
M.W. 489.31 C24H16Cl2F2N2O4
실시예 110a 중에 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조에서, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 부산물로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 489.0579. 측정치: 489.0580.
실시예 112
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-1-히드록시-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00306
M.W. 447.37 C23H24Cl2N2O3
-78 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 실시예 103 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (100 mg, 0.24 mmol) 의 용액에 에틸마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 용액 (2M, 6 mL, 12 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반시킨 다음, 천천히 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 10:1) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클 로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-1-히드록시-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 100 mg, 93 %).
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 447.1237. 측정치: 447.1237.
실시예 113a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00307
M.W. 575.61 C29H36Cl2N2O4Si
디클로로메탄 (50 mL) 중 실시예 81a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.2 g, 2.1 mmol) 의 용액에 m- 클로로퍼옥시벤조산 (77 %, 8.9 g) 및 NaHCO3 (2 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, Na2SO3 의 수용액에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 1.0 g, 82 %).
실시예 113b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00308
M.W. 445.35 C23H22Cl2N2O3
실시예 56b 및 56c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 113a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸 실란 (0.19 g, 0.33 mmol) 을 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.42 g, 29 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 445.1080. 측정치: 445.1081.
실시예 114a
중간체 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00309
M.W. 146.16 C7H11FO2
트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트 (20 g, 82.6 mmol) (Aldrich) 를 0 ℃ 에서 디메톡시에탄 (100 mL) 중 수소화나트륨 (3.6 g, 90.8 mmol) 의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반 이후, 아세톤 (4.78 g, 82.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 2상 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산) 로 정제시켜 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 9.0 g, 61.6 %).
실시예 114b
중간체 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔-1-올의 제조
Figure 112008064567819-pct00310
M.W. 104.14 C5H9FO
에테르 (100 mL) 중 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (9.0 g, 61.6 mmol) 의 용액을 LAH (에테르 중 1M, 61.6 mL, 67.7 mmol) 의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조 및 여과시켰다. 용매를 제거하여 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔-1-올을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 5.21 g, 81.3 %).
실시예 114c
중간체 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔알의 제조
Figure 112008064567819-pct00311
M.W. 102.11 C5H7FO
-78 ℃ 에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (6.98 g, 50 mmol) (Aldrich) 의 용액에 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (7.80 mL, 110 mmol) 의 용액을 적가하였다. 5 분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 114b 에서 제조된 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔-1-올 (5.21 g, 50 mmol) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (25 mL, 0.18 mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 실온에서 45 분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 합하고, 10% HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔알을 황색 액체로서 산출하였다 (수율: 4.02g, 82.4 %).
실시예 114d
중간체 1-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00312
M.W. 215.35 C10H18FNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 114c 에서 제조된 2-플루오로-3-메틸-부트-2-엔알 (2.14 g, 21 mmol) 을 출발 물질로서 3-클로로-벤즈 알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (4.36 mL, 21 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 8.4 mL, 21 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (2.66 mL, 21 mmol), 트리에틸아민 (3.8 mL, 27.2 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.94 mL, 27.2 mmol) 와 반응시켜, 1-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 114e
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00313
M.W. 433.31 C22H19Cl2FN2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a (1.0 g, 2.56 mmol) 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를, 톨루엔 중 실시예 114e 에서 제조된 1-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'- 피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C22H19Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 433.0881. 측정치: 433.0879.
실시예 115
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00314
M.W. 431.32 C22H20Cl2N2O3
실시예 103 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 139d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.47 mmol) 을 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 형성하였다 (수율: 0.13 g, 66 %).
HRMS(ES+) m/z C22H20Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.0924. 측정치: 431.0925.
실시예 116a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00315
M.W. 531.56 C27H32Cl2N2O3Si
실시예 55b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (8 g, 20 mmol) 을 톨루엔 (200 mL) 중 실시예 87a 에서 제조된 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 g, 99 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 검으로서 산출하였다 (3.5 g, 33 %).
실시예 116b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00316
M.W. 645.71 C33H42Cl2N2O5Si
실시예 55c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (3 g, 5.64 mmol) 을, N,N-디메틸-포름아미드 중 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 및 세슘 카르보네이트와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포물로서 산출하였다(수율: 2.98 g, 79 %).
실시예 116c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00317
M.W. 459.33 C23H22Cl2N2O4
실시예 55d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (2.88 g, 4.46 mmol) 을 트리플루오로아세트산, 이어서 에틸-디이소프로필-아민과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 1.7 g, 85.8 %).
실시예 116d
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00318
M.W. 461.32 C23H19Cl2FN2O3
실시예 34a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1-[히드록시카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.42 g, 0.91 mmol) 을 디클로로메탄 중 불화 시안 (0.31 mL, 2.01 mmol) (Alfa) 와 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (수율: 0.38 g, 90 %).
실시예 116e
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00319
M.W. 458.35 C23H21Cl2N3O3
메탄올 중 암모니아 (2 M, 10 mL) 의 용액에 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.39 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, 합 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 5:95) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 70 mg, 38.9 %).
HRMS(ES+) m/z C23H21Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 458.1033. 측정치: 458.1033.
실시예 117
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(시클로프로필아미노카르보닐-메틸)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00320
M.W. 498.41 C26H25Cl2N3O3
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.433 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (49 mg, 0.86 mmol), N-메틸모르폴린 (90 mg, 0.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(시클로프로필아미노카르보닐-메틸)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 80 mg, 38 %).
HRMS(ES+) m/z C26H25Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 498.1346. 측정치: 498.1345.
실시예 118
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00321
M.W. 555.51 C29H32Cl2N4O3
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.433 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 1-메틸-피페리딘-4-일아민 (0.134 mg, 0.95 mmol), N-메틸모르폴린 (99 mg, 0.95 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 75 mg, 31.2 %).
HRMS(ES+) m/z C29H32Cl2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 555.1924. 측정치: 555.1925.
실시예 119
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00322
M.W. 619.57 C29H32Cl2N4O5S
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.433 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 1-메틸술포닐-피페리딘-4-일-아민 (0.15 g, 0.86 mmol), N-메틸모르폴린 (90 mg, 0.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 92 mg, 38.3 %).
HRMS(ES+) m/z C29H32Cl2N4O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 619.1543. 측정치: 619.1541.
실시예 120
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-에틸)아 미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00323
M.W. 502.40 C25H25Cl2N3O4
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.2 g, 0.433 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 2-아미노-에탄올 (61 mg, 0.86 mmol), N-메틸모르폴린 (90 mg, 0.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 80 mg, 36.8 %).
HRMS(ES+) m/z C25H25Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 502.1295. 측정치: 502.1296.
실시예 121
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00324
M.W. 530.46 C27H29Cl2N3O4
실시예 34b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.18 g, 0.39 mmol) 을 테트라히드로푸란 중 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (69 mg, 0.78 mmol), N-메틸모르폴린 (81 mg, 0.78 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (수율: 74 mg, 35.9 %).
HRMS(ES+) m/z C27H29Cl2N3O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 502.1295. 측 정치: 502.1296.
실시예 122a
중간체 Z-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure 112008064567819-pct00325
M.W. 315.16 C16H8Cl2N2O
에탄올 (40 mL) 중 3-클로로벤질 시아니드 (1.8 g, 12 mmol) (Aldrich) 및 6-클로로이소틴 (1.81 g, 10 mmol) (TCI-US) 의 혼합물에 DBU (1.9 g, 12.5 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시켰다. TCL 분석으로 목적 생성물의 E- 및 Z- 이성질체의 혼합물 형성 및 출발 물질의 거의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적은 부피로 농축시킨 다음, 에틸 에테르로 희석하고, 묽은 HCl 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:2) 로 정제시켜, 목적 Z-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴을 오랜지색 고체로서 산출하였다 (0.9 g, 29 %). 다른 이성질체 E-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴을 또한 오랜지색 고체로서 수득하였다 (0.9 g, 29 %).
실시예 122b
중간체 Z-6-클로로-3-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00326
M.W. 415.28 C21H16Cl2N2O3
실시예 24a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, Z-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴 (0.4 g, 1.3 mmol) 을 디클로로메탄 (100 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.9 g, 8.6 mmol) (Aldrich), 트리에틸아민 (0.87 g, 8.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, Z-6-클로로-3-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.3 g, 56 %).
실시예 122c
라세미 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-4'-시아노-2'-(1-메틸렌- 프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00327
M.W. 440.33 C23H19Cl2N3O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 122b 에서 제조된 Z-6-클로로-3-[(3-클로로-페닐)-시아노-메틸렌]-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.72 mmol) 를, 톨루엔 중 실시예 80a 에서 제조된 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2 g, 10 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-4'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 오프 화이트 고체로서 산출하였다 (0.1 g, 31 %).
HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 440.0927. 측정치: 440.0927.
실시예 123a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프 로필)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00328
M.W. 608.09 C30H37Cl3N2O3Si
실시예 24c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 116a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (1.57 g, 2.95 mmol) 을 N,N-디메틸-포름아미드 (100 mL) 중 LiH (2.3 g, 29.5 mmol) 및 1-클로로-3-요오도-프로판 (6.04 g, 29.5 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 백색 발포물로서 산출하였다 (수율: 0.6 g, 33.5 %).
실시예 123b
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-6-클로 로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00329
M.W. 583.56 C31H36Cl2N4O3
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 123a 에서 제조된 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.12 g, 0.20 mmol) 을 N-피페리딘-4-일-아세트아미드 (0.56 g, 4 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 47 mg, 40.8 %).
HRMS(ES+) m/z C31H36Cl2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 583.2237. 측 정치: 583.2239.
실시예 124a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00330
M.W. 280.72 C16H9ClN2O
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-시아노옥신돌 (1 g, 6.44 mmol) (콤비-블록) 을 메탄올 중 3-클로로-벤즈알데히드 (0.73 mL, 6.44 mmol) (Aldrich) 및 피페리딘 (0.635 mL, 6.44 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-6-시아노-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.34 g, 74.4 %).
실시예 124b
중간체 E/Z-6-시아노-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00331
M.W. 380.83 C21H17ClN2O3
실시예 24a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.34 g, 4.77 mmol) 을 디클로로메탄 (100 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.91 g, 8.73 mmol) (Aldrich), 트리에틸아민 (3.29 mL, 23.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (25 mg) 과 반응시켜, E/Z-6-시아노-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.7 g, 93.4 %).
실시예 124c
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00332
M.W. 405.89 C23H20ClFN3O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 124b 에서 제조된 E/Z-6-시아노-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.05 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 80a 에서 제조된 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 90 mg, 21.1 %).
HRMS(ES+) m/z C23H20ClFN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 406.1317. 측정치: 406.1316.
실시예 125
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6-시아노-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00333
M.W. 459.91 C26H19ClFN3O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 124b 에서 제조된 E/Z-6-시아노-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.05 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6'-시아노-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.12 g, 16.9 %).
HRMS(ES+) m/z C26H19ClFN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 460.1223. 측정치: 460.1223.
실시예 126
라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00334
M.W. 569.54 C30H34Cl2N4O3
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 123a 에서 제조된 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.2 g, 0.20 mmol) 을 1-피페라진-1-일-에타논 (0.51 g, 4 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 95 mg, 50.8 %).
HRMS(ES+) m/z C30H34Cl2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 569.2081. 측정치: 569.2079.
실시예 127
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-(3-피 페리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00335
M.W. 526.51 C29H33Cl2N3O2
실시예 60b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 123a 에서 제조된 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-클로로-프로필)-2'-이소프로페닐-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.12 g, 0.20 mmol) 을 피페리딘 (2 mL), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 이어서 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1.5 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-(3-피페리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 40 mg, 23.1 %).
HRMS(ES+) m/z C29H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 526.2023. 측정치: 526.2020.
실시예 128a
중간체 아세트산 2-(2-포르밀-4-메틸-페녹시)-에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00336
M.W. 222.24 C12H14O4
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (2.4 g, 18 mmol) (Aldrich) 의 용액에 세슘 카르보네이트 (6 g, 18 mmol), 칼륨 요오디드 (3 g, 18 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (7 g, 42 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:6) 로 정제시켜 아세트산 2-(2-포르밀-4-메틸-페녹시)-에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 4 g, 100 %).
실시예 128b
중간체 1-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00337
M.W. 335.48 C17H25NO4Si
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 128a 에서 제조된 아세트산 2-(2-포르밀-4-메틸-페녹시)-에틸 에스테르 (2.5 g, 11 mmol) 를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 황색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 128c
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00338
M.W. 553.45 C29H26Cl2N2O5
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.28 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 128b 에서 제조된 1-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2 g, 6 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.2 g, 28 %).
HRMS(ES+) m/z C29H26Cl2N2O5 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 553.1292. 측정치: 553.1291.
실시예 129
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[6-(2-히드록시-에톡 시)-3-메틸-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00339
M.W. 511.41 C27H24Cl2N2O4
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 실시예 128c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.16 g, 0.29 mmol) 의 용액에 나트륨 히드록시드 수용액 (1N, 10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl 의 첨가에 의해 "pH" 7 로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 분리시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH = 19:1) 로 정제시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(2-히드록시-에톡시)-5-메틸-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (70 mg, 47 %).
HRMS(ES+) m/z C27H24Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 511.1186. 측정치: 511.1185.
실시예 130a
중간체 5-브로모-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00340
M.W. 359.34 C15H23BrO2Si
N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-벤즈알데히드 (14 g, 69.6 mmol) (Aldrich) 의 용액에 K2CO3 (29 g, 208.9 mmo) 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (20 g, 83.5 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 5-브로모-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤즈알데히드를 갈색 오일로서 산출하였다 (수율: 25 g, 100 %).
실시예 130b
중간체 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-벤즈알 데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00341
M.W. 320.51 C18H28O3Si
톨루엔 (75 mL) 및 물 (7.5 mL) 내, 실시예 130a 에서 제조된 5-브로모-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤즈알데히드 (5 g, 13.9 mmol) 의 용액에 시클로프로필보론산 (1.7 g, 19.8 mmol) (Aldrich) 및 칼륨 포스페이트 (14.6 g, 68.9 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로-비스-(트리시클로헥실-포스핀) (1.03 g, 1.39 mmol) (Strem) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 질소 하에 4 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-벤즈알데히드를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 3.2 g, 76.2 %).
실시예 130c
중간체 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-페 닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00342
M.W. 433.74 C23H39NO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 130b 에서 제조된 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-벤즈알데히드 (3.36 g, 10.5 mmol) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 130d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-시클로프로필-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00343
M.W. 537.45 C29H26Cl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a (0.5 g, 1.28 mmol) 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를, 톨루엔 중 실시예 130c 에서 제조된 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-시클로프로필-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-시클로프로필-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.14 g, 20.3 %).
HRMS(ES+) m/z C29H26Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 537.1343. 측정치: 537.1343.
실시예 131a
중간체 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00344
M.W. 314.89 C15H23ClO3Si
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 5-클로로살리실알데히드 (5 g, 32 mmol) (Aldrich) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (20 g, 145 mmo), 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (10 g, 42 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 가열시켰다. 미정제물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8, 이어서 1:4) 로 정제시켜, 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-벤즈알데히드를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 10 g, 99 %).
실시예 131b
중간체 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00345
M.W. 428.12 C20H34ClNO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 131a 에서 제조된 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-벤즈알데히드 (5.2 g, 17 mmol) 를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.4g, 15 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 6 mL, 15 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.6 g, 15 mmol), 트리에틸아민 (1.6 g, 20 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.5 g, 20 mmol) 와 반응시켜, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 131c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00346
M.W. 531.83 C26H21Cl3N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.5 mmol) 를, 톨루엔 중 실시예 131b 에서 제조된 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (5.2 g, 12 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.25 g, 31 %).
HRMS(ES+) m/z C26H21Cl3N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 531.0640. 측정치: 531.0640.
실시예 132a
중간체 tert-부틸-[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-디메틸-실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00347
M.W. 304.87 C14H22ClFO2Si
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-페놀 (10 g, 68 mmol) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (19 g, 136 mmol), 칼륨 요오디드 (11 g, 68 mmol), 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (18 g, 75 mmol, Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 가열시켰다. 미정제물을 냉각시키고, 에틸 에테르로 희석시키고, 물, NaHCO3 용액, 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:20) 로 정제시켜, tert-부틸-[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-디메틸-실란을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 14 g, 69 %).
실시예 132b
중간체 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00348
M.W. 332.88 C15H22ClFO2Si
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 132a 에서 제조된 tert-부틸-[2-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-디메틸-실란 (14.3 g, 47 mmol) 을 리튬 디이소프로필아민 (34 mL, THF 중 1.8 M, 61 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (4.7 mL, 61 mmol) 와 반응시키고, 테트라히드로푸란 중 아세트산 (14 g, 234 mmol) 으로 급냉시켜, 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 6.4 g, 41 %).
실시예 132c
중간체 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시-3-클로로-2-플루오로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00349
M.W. 446.11 C20H33ClFNO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 132b 에서 제조된 6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (3.3 g, 10 mmol) 를, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시-3-클로로-2-플루오로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오랜지색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 132d
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00350
M.W. 549.82 C26H20Cl3FN2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.28 mmol) 를, 톨루엔 중 실시예 132c 에서 제조된 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3 g, 6.7 mmol) 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.28 g, 40 %).
HRMS(ES+) m/z C26H20Cl3FN2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 549.0546. 측정치: 549.0545.
실시예 133a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3,5-디플루오로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00351
M.W. 421.95 C21H22ClF2NO2Si
실시예 4a, 55a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3,5-디플루오로-벤즈알데히드 (0.89 g, 6.27 mmol) 를 3-클로로벤즈알데히드 대신 2개의 단계에서 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(3,5-디플루오로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 오일로서 산출하였다 (1.25 g, 2개의 단계에 대해 50 %).
실시예 133b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00352
M.W. 416.86 C22H19ClF2N2O2
실시예 97a, 55d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 133a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3,5-디플루오로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.21 g, 0.5 mmol) 을, 톨루엔 중 실시예 80a 에서 제조된 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1 g, 5.25 mmol) 과 반응시키고, 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (5 ml) 으로 처리한 이후, 메탄올 중 디이소프로필에틸아민 (1 mL) 으로 처리하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (35 mg, 2개의 단계에 대해 18 %).
HRMS(ES+) m/z C22H19ClN2O2F2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1176. 측정치: 417.1177.
실시예 134a
중간체 E/Z-3-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조니트 릴의 제조
Figure 112008064567819-pct00353
M.W. 280.72 C16H9ClN2O
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-포르밀-벤조니트릴을 3-클로로벤즈알데히드 대신 사용하여 E/Z-3-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조니트릴을 황색 고체로서 형성하였다.
실시예 134b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-시아노-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00354
M.W. 405.89 C23H20ClN3O2
밀봉관 중에 135 ℃ 에서 1 시간 동안 실시예 134a 에서 제조된 E/Z-3-(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-인돌-3-일리덴메틸)-벤조니트릴 (280 mg, 1 mmol) 을 톨루엔 (20 mL) 중 실시예 80a 에서 새로 제조된 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.06 g, 10.5 mmol) 으로 가열시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-시아노-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (180 mg, 35 %).
HRMS(ES+)m/z C23H20ClN3O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 406.1317. 측정치: 406.1315.
실시예 135
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00355
M.W. 459.77 C22H20BrClN2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-브로모-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 2개의 단계에서 사용하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (142 mg).
HRMS(ES+)m/z C22H20BrClN2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 459.0470. 측정치: 459.0469.
실시예 136
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-메톡시-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00356
M.W. 410.90 C23H23ClN2O3
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-메톡시-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-메톡시-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (20 mg).
HRMS(ES+) m/z C23H23ClN2O3 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 433.1289. 측정치: 433.1288
실시예 137
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00357
M.W. 412.90 C23H22ClFN2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 100 mg, 15 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22ClFN2O2 + Na[(M+Na)] 에 대한 계산치: 435.1246. 측정치: 435.1243.
실시예 138
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00358
M.W. 398.87 C22H20ClFN2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-플루오로-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 100 mg, 17 %).
HRMS(ES+) m/z C22H20ClFN2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 399.1270. 측정치: 399.1267.
실시예 139
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-m-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00359
M.W. 394.90 C23H23ClFN2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-메틸-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-m-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 사용하였다 (수율: 130 mg, 33 %).
HRMS(ES+) m/z C23H23ClFN2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 395.1521. 측정치: 395.1521.
실시예 140
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-o-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00360
M.W. 394.90 C23H23ClFN2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-메틸-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-o-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 55 mg, 14 %).
HRMS(ES+) m/z C23H23ClFN2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 395.1521. 측정치: 395.1521.
실시예 141
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-티오펜-3-일 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00361
M.W. 386.90 C20H19ClN2O2S
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 티오펜-3-카르브알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-티오펜-3-일 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 74 mg, 19 %).
HRMS(ES+) m/z C20H19ClN2O2S + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 387.0929. 측정치: 387.0929.
실시예 142
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00362
M.W. 449.77 C22H19Cl3N2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3,5-디클로로-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 50 mg, 11 %).
HRMS(ES+)m/z C22H19Cl3N2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 449.0585. 측정치: 449.0585.
실시예 143
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2'- (1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00363
M.W. 483.32 C23H19Cl2F3N2O2
실시예 134a, 134b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 3-포르밀-벤조니트릴 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 50 mg, 10 %).
HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2F3N2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 483.0849. 측정치: 483.0848.
실시예 144
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00364
M.W. 445.75 C21H18BrClN2O2
실시예 197에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 142a 에서 새로 제조된 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 실시예 135a 에서 제조된 1-(1-메틸렌-프로필)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 대신 사용하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 21 mg).
HRMS(ES+) m/z C21H18BrClN2O2 + H [(M+H)] 에 대한 계산치: 445.0313. 측정치: 445.0313.
실시예 145a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00365
M.W. 287.72 C16H11ClFNO
메탄올 (25 mL) 중 6-클로로옥신돌 (3.6 g, 21.6 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (3.0 g, 21.6 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (1.53 g, 21.6 mmol) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 4 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 5.3 g, 85 %).
실시예 145b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00366
M.W. 359.79 C19H15ClFNO3
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 145a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.20 g, 0.71 mmol) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.10 mL, 1.1 mmol) 를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.14 g, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 HCl 수용액 (1 N) 에 붓는다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다. 미정제물을 크로마토그래피로 정제시켜 75 mg 황색 고체를 수득하였다 (수율: 1.7 g, 30 %).
실시예 145c
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00367
M.W. 541.41 C28H23Cl2FN2O4
톨루엔 (30 ml) 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 톨루엔 (15ml) 용액에 실시예 145b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.45 mmol) 를 첨가하였다. 반응관을 밀봉시키고, 전자파 조사로 135 ℃ 에서 35 분 동안 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (25 mL) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3) 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 200 mg, 82 %).
실시예 145d
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페 닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00368
M.W. 469.35 C25H19Cl2FN2O2
메탄올 (12 mL) 중 실시예 145c 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.20g, 0.31 mmol) 의 용액에 NaOH (22 mg, 0.56mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 (1 N) 사이에서 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고 이어서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (9 mg) 을 산출하였다.
MS m/z (M+H)+: 469
실시예 146a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐- 에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00369
M.W. 417.99 C22H25ClFNO2Si
0 ℃ 에서 N,N-디메틸-포름아미드 (40 mL) 중 실시예 145a 에서 제조된 용액 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (5.0 g, 17.4 mmol) 에 NaH (광유 중 60 %) (0.70 g, 17.4 mmol) 를 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (2.9 g, 17.4 mmol) 를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반시킨 다음, 빙수에 부었다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산) 로 정제시켜 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 5.7 g, 78 %).
실시예 146b
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00370
M.W. 599.61 C31H33Cl2FN2O3Si
톨루엔 (50 mL) 중 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 톨루엔 (12 ml) 용액에 실시예 146a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.30 g, 0.72 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 반응관을 집중 모노모드 마이크로파 반응기의 동공 속에 배치하고, 플라스크의 내용물을 35 분 동안 135 ℃ 에서 조사시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (25 mL) 을 첨가하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3) 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 황색 고체로서 산출하였다 (0.45 g).
실시예 146c
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2- 메틸-페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00371
M.W. 713.76 C37H43Cl2FN2O5Si
실온에서 N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중 실시예 146b 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (2.5 g, 4.18 mmol) 의 용액에 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 10.4 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (7.5 g, 23.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 4 시간 동안 교반시킨 다음, 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:4) 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐)메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.85 g).
실시예 146d
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00372
M.W. 527.38 C27H21Cl2FN2O4
디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 146d 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.85 g, 1.19 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 재용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1.57 mL, 8.70 mmol) 을 첨가하고, 미정제물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 (1N) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 분쇄시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다(수율: 440 mg, 70 %).
MS m/z (M+H)+: 527
실시예 147
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-(메틸아미노-카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00373
M.W. 540.43 C28H24Cl2FN3O3
DMF (2 mL) 중 실시예 146d 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (70 mg, 0.13 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.16 mmol), EDC.HCl (31 mg, 0.16 mmol), HOBt (22 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (69 mg, 0.533 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 미정제물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-(메틸아미노-카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (29 mg) 을 백색 고체로서 산출하였다.
MS m/z [M+H]+ : 540.
실시예 148
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-카르보닐-메틸)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00374
M.W. 554.45 C29H26Cl2FN3O3
실시예 147 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-카르보닐-메틸)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 제조하였다.
MS m/z (M+H)+: 554
실시예 149
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00375
M.W. 637.54 C33H31Cl2FN4O4
실시예 147 에 기재된 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 제조하였다.
MS m/z (M+H)+: 637
실시예 150
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(3-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00376
M.W. 637.54 C33H31Cl2FN4O4
실시예 147 에 기재된 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(3-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 제조하였다.
MS m/z (M+H)+: 637
실시예 151
라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페 닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00377
M.W. 526.40 C27H22Cl2FN3O3
실시예 146d 및 146e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (50 mg g, 0.08 mmol) 을 DMF(2 ml) 중 2-브로모-아세트아미드 (35 mg, 0.25 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (163 mg, 0.50 mmol) 와 반응시켰다. 생성 잔류물을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 과 디클로로메탄(5 mL) 의 혼합물 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 재용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 미정제물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 HCl 수용액 (1N) 사이에서 분할시켰다. 유 기층을 분리시키고, MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC 로 분쇄 및 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6' (1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (8 mg).
MS m/z (M+H)+: 526
실시예 152a
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00378
M.W. 676.14 C34H38Cl3FN2O5Si
실시예 146a 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리 딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.40 g, 0.67 mmol) 을 N,N-디메틸-포름아미드 (3 mL) 중 LiH (0.13 g, 16.70 mmol) 및 1-클로로-3-브로모-프로판 (0.63 g, 4.01 mmol), 촉매량의 KI 와 반응시켰다. 용액을 밤새 교반시킨 후, 용액을 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.11 g, 24 %).
실시예 152b
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-프로필)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00379
M.W. 554.50 C30H30Cl2FN3O2
실온에서 N,N-디메틸-포름아미드 (3 mL) 중 실시예 152a 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-1'-(3-클로로-프로필)-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.11 g, 0.16 mmol) 의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (0.53 g, 6.53 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2.66 g, 8.16 mmol), 그리고 촉매량의 KI 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 용액을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 110 mg 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체에 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오르아세트산 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 재용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 미정제물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-프로필)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (10 mg).
MS m/z (M+H)+: 554
실시예 153a
중간체 라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00380
M.W. 742.80 C38H46Cl2FN3O5Si
실시예 152a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.45 g, 0.75 mmol) 을, N,N-디메틸-포름아미드 (3 mL) 중 LiH (0.15 g, 18.8 mmol) 및 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.52 mmol), 촉매량의 KI 와 반응시켜, 라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 황색 고체로서 산출하였다 (80 mg).
실시예 153b
라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00381
M.W. 701.6 C34H35Cl2FN4O5S
실시예 153a 에서 제조된 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1'-[(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (80 mg) 의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 및 이어서 트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5mL) 에 재용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (2 mL) 을 첨가하고, 미정제물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. DMF (2 mL) 중 잔류물, 1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르복실산 (60 mg, 0.29 mmol), EDC.HCl (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (39 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (101 mg, 0.78 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 미정제물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (14 mg).
MS m/z (M+H)+: 701
실시예 154a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00382
M.W. 296.18 C13H7Cl2NOS
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (1.2 g, 7.2 mmol) 을 4-클로로-티오펜-2-카르브알데히드 (1.05 g, 7.2 mmol) 및 피롤리딘 (0.7 g, 9.9 mmol) 과 반응시켜 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히 드로-인돌-2-온을 황색 고체로서 산출하였다(수율: 1.3 g, 62 %).
실시예 154b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(4-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00383
M.W. 475.37 C23H17Cl2FN2O2S
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 154a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.2 g, 0.68 mmol) 을, 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(4-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (7 mg).
MS m/z (M+H)+: 475
실시예 155a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00384
M.W. 296.18 C13H7Cl2NOS
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (1.2 g, 7.2 mmol) 을 5-클로로-티오펜-2-카르브알데히드 (1.05 g, 7.2 mmol) 및 피롤리딘 (0.7 g, 9.9 mmol) 과 반응시켜 E/Z-6-클로로-3-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.5 g, 71 %).
실시예 155b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(5-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00385
M.W. 475.37 C23H17Cl2FN2O2S
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 155a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(5-클로로-티오펜-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.2 g, 0.68 mmol) 을 실시예 6b 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(5-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (6 mg).
MS m/z (M+H)+: 475
실시예 156
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00386
M.W. 428.94 C24H26ClFN2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 1a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.2 g, 0.80 mmol) 을 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (7 mg).
MS m/z (M+H)+: 429
실시예 157a
중간체 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00387
M.W. 334.60 C15H9BrClNO
메탄올 (109 mL) 중 브로모옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Combi-block) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 4 ℃ 로 냉각 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 16.2 g, 63 %).
실시예 157b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00388
M.W. 495.81 C25H20BrClN2O2
톨루엔 (20 mL) 중 실시예 17a 에서 제조된 1-(2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에 실시예 157a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.3 g, 0.83 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 밀봉관 중에 135 ℃ 에서 0.5 시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (50 mL) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 = 1:3) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.22 g, 53 %).
MS m/z [(M+H)+]: 495
실시예 158a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00389
M.W. 513.80 C25H19BrClFN2O2
실시예 157b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 157a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.3 g, 54 %).
MS m/z [(M+H)+]: 513
실시예 158b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00390
M.W. 513.80 C25H19BrClFN2O2
실시예 158a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (35 mg) 으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 실시하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 11 mg, 31 %) 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 11 mg, 31 %) 산출하였다.
MS m/z [(M+H)+]: 513
실시예 159a
중간체 1-(2,5-디클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00391
M.W. 288.25 C12H15Cl2NOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2,5-디클로로-벤즈알데히드 (1.75 g, 10 mmol) 를 출발 물질로서 3-클로로벤즈알데히드 대신 사용하여 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M 용액, 10mL, 10mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜 1-(2,5-디클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 159b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00392
M.W. 550.67 C24H16BrCl3N2O2
실시예 157b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 157a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 159a 에서 제조된 1-(2,5-디클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2,5-디클로로페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.4 g, 67 %).
MS m/z [(M+H)+]: 549
실시예 160a
중간체 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00393
M.W. 267.83 C13H18ClNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-클로로-2-메틸-벤즈알데히드 (1.54 g, 10 mmol) 를 출발 물질로서 2-메틸벤즈알데히드 대신 사용하여 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (THF 중 1M 용액, 10mL, 10mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 160b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00394
M.W. 530.25 C25H19BrCl2N2O2
실시예 157b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 157a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌(0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 160a 에서 제조된 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,6'-디옥소스피로[인돌-3,3'-피페리딘]을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.3 g, 51 %).
MS m/z [(M+H)+]: 529
실시예 161a
중간체 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00395
M.W. 464.87 C21H23BrClNO2Si
0 ℃ 에서 N,N-디메틸-포름아미드 (50mL) 중 실시예 157a 에서 제조된 E/Z 6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (5.3 g, 16 mmol) 의 용액에 NaH (광유 중 60 %) (0.64 g,16 mmol) 를 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (2.65 g, 16 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반시킨 다음, 빙수에 부었다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산) 로 정제시켜 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인 돌-2-온을 황색 오일로서 산출하였다 (수율: 4.5 g, 60 %).
실시예 161b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00396
M.W. 590.04 C28H34BrClN2O3Si
톨루엔 (50 mL) 중 실시예 80a 에서 제조된 1-(1-에틸-에테닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (42 mmol) 의 용액에 실시예 161a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2 g, 4.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관 중에 135 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각 후, 메탄올 (100mL) 을 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 2:1) 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 고체로서 산출하였다 (수율: 350 mg).
실시예 161c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00397
M.W. 459.77 C22H20BrClN2O2
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 161b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (50 mg,0.08 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 메탄올 (2 mL) 에 용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL) 을 첨가하였다. 이어서, 반응관을 135 ℃ 에서 20 분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 수득하였다 (30 mg).
실시예 161d
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00398
M.W. 459.77 C22H20BrClN2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg) 을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (7 mg 백색 고체) 및 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (7 mg) 산출하였다.
MS m/z [(M+H)+]: 459
실시예 162a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00399
M.W. 604.06 C29H36BrClN2O3Si
CH2I2 (1.2 g, 4.6 mmol) 를 건조 톨루엔 (5 mL) 에 0 ℃ 에서 용해시켰다. 10 분 동안 아르곤 하에 교반시킨 후, Et2Zn (THF 1 M, 3.3 mL, 3.67 mmol) 을 첨가하였다. 15 분 동안 교반시킨 후, 건조 톨루엔 (10 mL) 중 실시예 161b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (270 mg, 0.46 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 반응을 포화 NH4Cl (20 mL) 로 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 162b
키랄 (2R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00400
M.W. 473.80 C23H22BrClN2O2
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 162a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (48 mg, 0.079 mmol) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL) 에 용해시켰다. 생성 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 135 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다. 라세미 화합물을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 키랄 (2R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (4.5 mg) 및 키랄 (2S,3S,4'R)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (4.5 mg) 을 수득하였다.
MS m/z [(M+H)+]: 473
실시예 163a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00401
M.W. 573.92 C28H30BrClN2O4
실시예 162b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (220 mg, 0.47 mmol), (Boc)2O (121.9 mg, 0.56 mmol) 및 DMAP (73.9 mg, 0.61 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에서 혼합시켰다. 0.5 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시켰다. 유기층을 수회 동안 0.5N HCl 수용액으로 세정하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다 (240 mg).
실시예 163b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00402
M.W. 535.09 C31H35ClN2O4
아르곤 대기 하에, 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (28 mg, 0.049 mmol), 시클로프로필보론산 (4.5 mg, 0.0524 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg), K3PO4 (50 mg) 및 몇방울의 물을 톨루엔 (3 mL) 에서 혼합시켰다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130 ℃ 에서 20 분 동안 가열시켰다. 이어서, 용액을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc 로 추출시켰다. 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (10 mg).
실시예 163c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00403
M.W. 434.97 C26H27ClN2O2
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 mg, 0.019 mmol) 를 HCl (6 M, 10 mL) 의 메탄올 용액에 용해시켰다. 10 분 후, 용액을 농축시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 5.9 mg, 72 %).
MS m/z [(M+H)+]: 435
실시예 164a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00404
M.W. 569.47 C30H27Cl2FN2O4
디클로로메탄 (30 mL) 중 실시예 36c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (300 mg, 0.64 mmol) 의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (94 mg, 0.77 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (153 mg, 0.71 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 산출하였다 (350 mg, 96 %).
실시예 164b
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00405
M.W. 648.36 C30H26BrCl2FN2O4
카본 테트라클로라이드 (20 mL) 중 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (900 mg, 1.58 mmol) 의 용액에 벤조일 퍼옥시드 (380 mg, 1.58 mmol) 및 NBS (280 mg, 1.58 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃ 에서 30 분 동안 가열시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 산출하였다 (170 mg, 16 %). 출발 물질 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (550 mg, 0.96 mmol) 를 회수하였다.
실시예 164c
라세미 (2'R,3R,4'S) 2'-[2-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)메틸-5-플루오 로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00406
M.W. 595.51 C31H29Cl2FN4O3
아세토니트릴 (5 mL) 중 실시예 164b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.046 mmol) 의 용액에 K2CO3 (13 mg, 0.094 mmol) 및 피페리딘-4-카르복실산 아미드 (12 mg, 0.094 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 환류시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S) 2'-[2-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (2.6 mg).
MS m/z [(M+H)+]: 595
실시예 165
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸-페닐]-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00407
M.W. 631.56 C30H29Cl2FN4O4S
아세토니트릴 (5 mL) 중 실시예 164b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.046 mmol) 의 용액에 K2CO3 (13 mg, 0.094 mmol) 및 1-메탄술포닐-피페라진 (15 mg, 0.094 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 농축시키고 prep-HPLC 로 정제시켜 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸-페닐]-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (5 mg, 17 %).
실시예 166
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-메틸]-페닐}-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00408
M.W. 673.6 C32H31Cl2FN4O5S
암모니아 수용액 (17%, 2 mL, ~20mmol) 에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 164b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-2,3-디히드로-2,6'-디옥소-스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.06 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, EtOAc (20 mL) 를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르복실산 (20 mg), 디메틸아민피페리딘 (25 mg) 및 EDCl (40 mg) 을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, HCl 수용액 (1 N, 10 mL), 물 (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰 다. 유기층을 분리시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 산출하였다 (12 mg).
MS m/z [(M+H)+]: 673
실시예 167a
중간체 6-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00409
M.W. 151.14 C8H6FNO
디메틸 술폭시드 (150 mL) 중 NaH (60%, 7g, 0.16 mol) 의 혼합물에 디메틸 말로네이트 (20 mL, 0.16 mol) 를 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 100℃ 로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 2,5-디플루오로니트로벤젠 (14 g, 0.08 mol) 을 첨가하였다. 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 빙냉하면서 5% aq. HCl 에 부었다. EtOAc (50 mL) 를 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 물로 세정하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 2-(4-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (19.4 g) 를 산출하였다. 2-(4-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 디메틸 에스테르 (6 g, 22 mmol) 를 빙초산 (30 mL) 에 용해시키고, 수성 HCl (6N, 30 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 철 분말 (5 g, 88 mmol) 을 혼합물에 부분으로 첨 가하고, 환류를 또다른 2 시간 동안 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 나머지 잔류물을 EtOAc 에 추출시켰다. 유기상을 수성 HCl (1N), 염수로 세정하고, Na2SO4 로 추출하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다 (3 g, 89 %).
MS m/z (M+H)+: 152
실시예 167b
중간체 E/Z-6-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00410
M.W. 273.70 C15H9ClFNO
메탄올 (109 mL) 중 6-플루오로옥신돌 (13.9 g, 92 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 4 ℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 17.5 g, 64 %).
MS m/z (M+H)+: 274
실시예 167c
키랄 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00411
M.W. 452.89 C25H19ClF2N2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 167b 에서 제조된 E/Z-6-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.1 g). 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다.
MS m/z (M+H)+: 453
실시예 168a
중간체 6-메톡시-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00412
M.W. 163.18 C9H9NO2
실시예 167a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 1-클로로-4-메톡시-2-니트로-벤젠(19 g, 0.1 mol) 을 디메틸 말로네이트 (16 g, 0.2 mol), NaH 및 철 분말과 반응시켜 6-메톡시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3 g, 18 %) 을 산출하였다.
MS m/z (M+H)+: 164
실시예 168b
중간체 E/Z-6-메톡시-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00413
M.W. 285.73 C16H12ClNO2
메탄올 (10 mL) 중 6-메톡시옥신돌 (1.60 g, 10 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (0.82 mL, 10 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 4 ℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-6-메톡시-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.7 g, 60 %).
MS m/z (M+H)+: 286
실시예 168c
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00414
M.W. 464.93 C26H22ClFN2O3
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 168b 에서 제조된 E/Z-6-메톡시-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.05 g, 10 %).
MS m/z (M+H)+: 465
실시예 169a
중간체 E/Z-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00415
M.W. 255.71 C15H10ClNO
메탄올 (20 mL) 중 옥신돌 (2.66 g, 20 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (2.81 g, 20 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (1.65 mL, 20 mmol) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 4 ℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 4 g, 78 %).
MS m/z (M+H)+: 256
실시예 169b
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00416
M.W. 434.90 C25H20ClFN2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 169a 에서 제조된 E/Z-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.08 g, 15 %).
MS m/z (M+H)+: 435
실시예 170a
중간체 5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064567819-pct00417
M.W. 151.14 C8H6FNO
0℃ 에서 농축된 H2SO4 (2.0 mL, 40 mmol) 중 3-플루오로페닐아세트산 (1.23 g,8 mmol) 의 용액에 HNO3 (0.374 mL, 8 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 아르곤 하에 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반시키고, 빙수에 부었다. 백색 고체를 침전시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 (5-플루오로-2-니트로-페닐)-아세트산을 아세트산에 용해시켰다. 용액에 철 분말 (1.79 g, 32 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 환류 하에 2 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 분리시키고, 수성 HCl (1N), 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 목적 생성물을 산출하였다 (1 g, 82 %).
MS m/z (M+H)+: 152
실시예 170b
중간체 E/Z-5-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제 조
Figure 112008064567819-pct00418
M.W. 273.70 C15H9ClFNO
메탄올 (20 mL) 중 5-플루오로옥신돌 (3.00 g, 20 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (2.8 g, 20 mmol) 의 혼합물에 피롤리딘 (1.72 mL, 10 mmol) 을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 4 ℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 생성 침전물을 수집하고, 건조시켜 E/Z-5-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.7 g, 30 %).
MS m/z (M+H)+: 274
실시예 170c
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00419
M.W. 452.89 C25H19ClF2N2O2
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 170b 에서 제조된 E/Z-5-플루오로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌 (0.4 g, 1.10 mmol) 을 톨루엔 중 실시예 36a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 2 g, 41 %).
MS m/z (M+H)+: 453
실시예 171a
중간체 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00420
M.W. 501.41 C26H26Cl2N2O2
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 87c 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.4 g, 1 mmol) 의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.47 g, 2 mmol) 첨가한 후, 4-디메틸아미노피리딘 (0.29 g, 2.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 빙수에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성 HCl (0.5 N) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.47 g, 95 %).
MS m/z (M+H)+: 501
실시예 171b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00421
M.W. 415.32 C22H20Cl2N2O2
0 ℃ 에서 아르곤 하에 무수 톨루엔 (5 mL) 중 CH2I2 (1.2 g, 4.6 mmol) 의 용액에 Et2Zn (1.1M, 3.3ml, 3.67 mmol) 의 톨루엔 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 다음, 실시예 171a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.46 mmol) 의 톨루엔 용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 다음, 수성 포화 NH4Cl (20 mL) 로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (162 mg). 이어서, 키랄 SFC 에 의한 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온은 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (50 mg).
HRMS(ES+) m/z C22H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 415.0975 측정치: 415.0975.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10 (m, 2 H), 0.23 (s, 3 H), 0.36 (m, 1 H), 0.55 (m, 1 H), 2.60 (dd, J = 6.4, 18.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 12.8, 18.4 Hz, 1 H), 3.14 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 6.4 Hz, 13.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 7.18~7.20 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H) ppm.
실시예 172a
중간체 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00422
M.W. 434.72 C20H17BrClNO3
실시예 24a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 157a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.4 g, 7.2 mmol) 을 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.86 g, 10 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.46 g, 12 mmol) 와 반응시켜 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 1.5 g, 48 %).
MS m/z (M+H)+: 434
실시예 172b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00423
M.W. 445.75 C21H18BrClN2O2
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 172a 에서 제조된 E/Z-6-브로모-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 12.8 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 87b 에서 제조된 1-이소프로페닐-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시킨 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 2.2 g, 40 %).
MS m/z (M+H)+: 445
실시예 173a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00424
M.W. 545.87 C26H26BrClN2O4
실시예 171a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 172b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.45 g, 1 mmol) 을 디tert-부틸-디카르보네이트 (0.24 g, 1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.15 g, 1.2 mmol) 과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.49 g, 90 %).
MS m/z (M+H)+: 545
실시예 173b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00425
M.W. 459.77 C22H20BrClN2O2
실시예 171b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 173a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.46 mmol) 를 CH2I2 (1.2 g, 4.6 mmol) 및 Et2Zn (3.3 ml, 3.67 mmol) 와 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H- 인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 183 mg, 87 %). 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (15 mg).
MS m/z (M+H)+: 459
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10 (m, 2 H), 0.25 (s, 3 H), 0.34 (m, 1 H), 0.54 (m, 1 H), 2.59 (dd, J = 6.4, 18.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 12.8, 18.4 Hz, 1 H), 3.13 (s, 1 H), 3.62-3.67 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25-7.32 (m, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H) ppm.
실시예 174
라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-에티닐-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00426
M.W. 390.87 C23H17ClN2O2
톨루엔 (3 mL) 내, 실시예 173a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-1,3-디히드로-인돌-2-온 (54 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol), K3PO4 (110 mg, 0.5 mmol), 디메틸 트리메틸실릴에티닐보레이트 (1 mL, 0.5 M, 0.5 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 메탄올 (3 mL) 및 수성 NaOH (2 N, 3 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석하고, 염수, 포화 NH4Cl, 염수로 세정한 다음, 유기층을 분리시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취형 HPLC 로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-에티닐-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다 (2 mg).
디메틸 트리메틸실릴에티닐보레이트 용액을 문헌 [Lutzen, L. et al Synthesis, 2006, No3, 519-527] 에서의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 175
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸술포닐-4-피페리디닐)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00427
M.W. 687.62 C33H33Cl2FN4O5S
1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 트리플루오로아세트산 염 (111 mg, 0.38 mmol) 을 DMF (2 ml) 중 N-메틸 모르폴린 (208 uL, 1.9 mmol) 및 DMAP (3 mg) 으로 교반시켜 깨끗한 용액을 수득하였다. DMF (1 mL) 중 실시예 57a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.18 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐중에 15 분 동안 100 ℃ 에서 가열시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (4x) 로 추출시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 메틸렌 클로라이드 중 0-5% MeOH 로 용리된 12 g 실리카 겔 컬럼으로 정제되는 황색 잔류물을 산출하였다. 백색 분말 (74.3 mg, 60% 수율) 을 목적 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이것을, 30 % 메탄올을 이용하는 키랄 SFC 에 의해 2개의 광학적 순수 거울상이성질체 화합물 (24 mg 각각) 로 분리시켰다.
MS m/z (M+H)+: 687
실시예 176a
중간체 4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064567819-pct00428
M.W. 333.45 C14H27N3O4S
THF (10 ML) 중 1-Boc-4-(2-아미노에틸)-피페라진 (1.26 g, 6.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1mL) 의 교반 용액에, 3-클로로-프로필술포닐 클로라이드 (Aldrich, 0.68 mL, 6.94 mmol) 를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 반응을 물로 급냉시켰다. 새로운 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출물을 합하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 농축시키고, 잔류물을 THF (20 mL) 및 Cs2CO3 (500 mg) 에 용해시키고, NaI (80 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 새로운 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x15 mL) 로 추출시키고, 추출물을 합하고 건조시켰다 (Na2SO4). 회전 증발기에서 용매의 제거로 고체를 산출하였다. 2.01 g.
MS m/z (M+H)+: 334
실시예 176b
중간체 1-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진 디-트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112008064567819-pct00429
M.W. 233.33 C9H19N3O2S
4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.01 g) 를 30 % TFA/CH2Cl2 (10 mL) 로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 고체를 산출하였다. 2.46 g.
MS m/z (M+H)+: 234
실시예 176c
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)에틸]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00430
M.W. 742.70 C36H38Cl2FN5O5S
실시예 175 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.18 mmol) 을 실시예 176b 에서 제조된 1-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진 디-트리플루오로아세트산과 반응시키고 키랄 SFC 분리시켜 키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)에틸]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다.
MS m/z (M+H)+: 742
실시예 177
키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[3-(메틸술포닐)프로필]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'- 피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00431
M.W. 715.68 C35H37Cl2FN4O5S
실시예 176 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 57a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(플루오로카르보닐)-메틸]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.18 mmol) 을 1-[(3-메틸술포닐)프로필]피페라진 디히드로클로라이드 (US23289) 와 반응시키고 키랄 분리시켜 키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[3-(메틸술포닐)프로필]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 산출하였다.
MS m/z (M+H)+: 715
실시예 178a
중간체 1-(2-브로모-2-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00432
M.W. 316.25 C12H15BrFNOSi
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (8.1 g, 40 mmol) (Alfa) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (6.4 g, 40 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 16 mL, 40 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (4.4 g, 40 mmol), 트리에틸아민 (5.6 g, 52 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (4.1 g, 52 mmol) 와 반응시켜 1-(2-브로모-2-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 178b
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모-5-플루오로페닐) 6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00433
M.W. 534.22 C24H16BrCl2FN2O2
톨루엔 (40 mL) 중 실시예 55a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.76 g, 8.13 mmol) 의 교반 용액에, 실시예 178a 에서 제조된 1-(2-브로모-2-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (10.25 g, 32 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (20 mL) 을 첨가하였다. 새로운 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 짧은 실리카 겔 패드에 통과시켰다. 컬럼을 30% (EtOAc/헥산) 으로 세정하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 ISCO machine (0-44% EtOAc/헥산, 30 분) 에서 정제시켜 담황색 고체를 산출하였다. 4.22 g.
상기 고체 (1.5 g, 2.12 mmol) 를 TFA/CH2Cl2 (30 %) 로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (20 mL) 에 용해시켰다. 이어서, DIPEA (Aldrich, 2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 ISCO machine ( 25-48% EtOAc/헥산, 30 분) 에서 정제시켜 오프 화이트 고체를 산출하였다. 520 mg.
MS m/z (M+H)+: 534
실시예 179
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-(2-에티닐-5-플루오로 페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00434
M.W. 479.34 C26H17Cl2FN2O2
DMF (2 mL) 중 실시예 178b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모-5-플루오로페닐) 6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (120 mg, 0.23 mmol) 의 교반 용액에, 트리메틸실라닐-아세틸렌 (Aldrich, 88 mg, 0.92 mmol), PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 10 mg) 및 Et3N (Aldrich, 0.35 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 이어서 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 교반 용액에, KF (210 mg) 를 첨가하고, 새로운 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 ISCO machine (30-40 EtOAc/헥산, 30 분) 에서 정제시켜 담황색 고체를 산출하였다. 32 mg.
MS m/z (M+H)+: 479
실시예 180
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-{5-플루오로-2-[3-(메탄술포닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]- 2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00435
M.W. 600.50 C29H24Cl2FN3O4S
DMF (2 mL) 중 실시예 178b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모-5-플루오로페닐) 6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (63 mg, 0.12 mmol) 의 교반 용액에, N-메틸-N-프로프-2-이닐-메탄술폰아미드 (트리에틸아민, 메탄술포닐 클로라이드와 함께 아민 클로라이드의 처리로 제조, 70 mg, 0.48 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20 mg) 및 Et3N (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 이어서 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 ISCO machine (50% EtOAc/헥산, 30 분) 에서 정제시켜 백색 고체를 산출하였다. 20 mg.
MS m/z (M+H)+: 479
실시예 181a
중간체 1-[5-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00436
M.W. 472.57 C20H34BrNO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 130a 에서 제조된 5-브로모-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤즈알데히드 (17.25 g, 48 mmol) 를 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (8.28 g, 48 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 19.2 mL, 48 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (6.07 mL, 48 mmol), 트리에틸아민 (8.7 mL, 62.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (4.53 mL, 62 mmol) 와 반응시켜 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-클로로-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 181b
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00437
M.W. 576.28 C26H21BrCl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 6.4 mmol) 를, 톨루엔 중 실시예 181a 에서 제조된 1-[5-브로모-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 고체로서 산출하였다 (1.52 g, 41 %).
MS m/z (M+H)+: 576
실시예 182a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00438
M.W. 521.40 C28H22Cl2N2O4
DMF (2 mL) 중 실시예 181b 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (60 mg, 0.11 mmol) 의 용액에, Et3N (0.3 mL), PdCl2(Ph3P)2 (Aldrich, 15 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지시키고 밀봉시켰다. 용기를 마이크로파 반응기에서 25 분 동안 가열시키고, 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc 로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 건조시켜 갈색 오일을 산출하고, 이것을 크로마토그래피로 ISCO machine (30-100% EtOAc/헥산) 에서 정제시켜 발포물을 산출하였다. 45 mg. 이어서, 발포물을 메탄올 (4 mL) 에 용해시키고, KF (Aldrich, 53 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 ISCO machine (30-100% EtOAc/헥산) 에서 정제시켜 오프 화이트 고체를 산출하였다. 25 mg.
MS m/z (M+H)+: 521
실시예 182b
키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00439
M.W. 521.40 C28H22Cl2N2O4
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (65 mg) 으로부터 2개의 거울상이성질체의 분리를 키랄 SFC 에 의해 실시하여 키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 26.3 mg, 40 %) 그리고 키랄 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 (수율: 25 mg, 38 %) 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (m, 1 H), 2.98 (dd, J = 13.9, 15.6 Hz, 1 H), 3.75-3.96 (m, 6 H), 4.65 (br s, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 9.3 Hz, 2.4, 2 H), 7.04-7.1 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.5 Hz, 2.1 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.06 (br, 1 H), 10.27 (br, s, 1 H) ppm.
실시예 183a
중간체 [2-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란의 제조
Figure 112008064567819-pct00440
M.W. 349.32 C14H22BrFO2Si
실시예 132a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-브로모-3-플루오로-페놀 (12 g, 62.3 mmol) 을 K2CO3 (26 g, 188 mmo) 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (18.0 g, 75.3 mmol) 과 반응시켜 [2-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란을 황색 오일로서 산출하였다 (17.2 g, 77% ).
실시예 183b
중간체 3-브로모-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2-플루오로-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00441
M.W. 377.33 C15H22BrFO3Si
실시예 52a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 183a 에서 제조된 1[2-(4-브로모-3-플루오로-페녹시)-에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란 (17.2 g, 49.3 mmol) 을 리튬 디이소프로필 아미드 (32.8 mL, THF 중 2.0 M, 59.1 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (4.57 mL, 59.1 mmol) 와 반응시키고, 테트라히드로푸란 중 아세트산 (12.1 g, 197.2 mmol) 및 물 (61.8 mL) 로 급냉시켜 3-브로모-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2-플루오로-벤즈알데히드를 백색 고체로서 산출하였다 (수율: 12 g, 67 %).
실시예 183c
중간체 1-{3-브로모-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2-플루오로-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00442
M.W. 490.57 C20H33BrFNO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 183b 에서 제조된 3-브로모-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2-플루오로-벤즈알데히드 (3.96 g, 10.5 mmol) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13 mmol) 와 반응시켜 1-{3-브로모-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2-플루오로-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 183d
라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00443
M.W. 594.27 C26H20BrCl2FN2O4
톨루엔 (30 mL) 중 실시예 183c 에서 제조된 1-{3-브로모-2-플루오로-6-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 용액에 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.28 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밀봉관 중에 140 ℃ 에서 45 분 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 세정시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 10 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시킨 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 고체로서 산출하였다 (수율: 0.4 g, 65.6 %).
HRMS(ES+) m/z C26H20BrCl2FN2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 593.0041. 측정치: 593.0039.
실시예 184a
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00444
M.W. 611.58 C31H29Cl2FN2O4Si
N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중 실시예 183d 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.12 g, 0.202 mmol) 의 용액에 에티닐-트리메틸-실란 (0.28 mL, 2.0 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (0.127 g, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로-비스-(트리페닐-포스핀) (14 mg, 0.02 mmol) (Strem) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 질소 하에 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 산출하였다 (수율: 50 mg, 40.6 %).
실시예 184b
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[3-에티닐-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00445
M.W. 539.39 C28H21Cl2FN2O4
메탄올 (2 mL) 중 실시예 184a 에서 제조된 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (50 mg, 0.08 mmol) 의 용액에 KF (9.5 mg, 0.16 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[3-에티닐-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 산출하였다.
HRMS(ES+) m/z C28H21Cl2FN2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 539.0935. 측정치: 539.0935.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.51 (dd, J = 4.9, 17.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 14.2, 17.6 Hz, 1 H), 3.75-3.96 (m, 5 H), 4.23 (s, 1 H), 4.79 (br s, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H) ppm.
실시예 185a
중간체 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064567819-pct00446
M.W. 308.50 C17H28O3Si
실시예 130a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 5-에틸-2-히드록시-벤즈알데히드 (4.75 g, 31.7 mmol) 를 K2CO3 (13.1 g, 95.1 mmol) 및 (2-브로모-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란 (9.09 g, 38.0 mmol) 과 반응시켜 2-[2-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-벤즈알데히드를 암갈색 오일로서 산출하였다 (9.0 g, 92.7 %).
실시예 185b
중간체 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064567819-pct00447
M.W. 421.73 C22H39NO3Si2
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 185a 에서 제조된 2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-벤즈알데히드 (3.24 g, 10.5 mmol) 를 출발 물질로서 3-클로로-벤즈알데히드 대신 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자1,3-부타디엔을 황색 검으로서 산출하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 185c
라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에틸-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064567819-pct00448
M.W. 525.44 C28H26Cl2N2O4
실시예 41b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.28 mmol) 를 톨루엔 중 실시예 185b 에서 제조된 1-{2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-5-에틸-페닐}-3-트리메틸실리옥시-2-아자1,3-부타디엔 및 이어서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜 라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에틸-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 산출하였다 (0.20 g, 29.8 %).
HRMS(ES+) m/z C28H26Cl2N2O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 525.1343. 측정치: 525.1343.
실시예 186
시험관내 활성 분석
p53 과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하기 위한 화합물의 활성은, 재조합 GST-태그 MDM2 가 p53 의 MDM2-상호작용 영역을 닮은 펩티드에 결합하는 HTRF (균일 시간 분해 형광) 분석으로 평가되었다. GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (이의 N-말단 끝에서 비오틴화됨) 와의 결합은 유로퓸 (Eu)-라벨 항-GST 항체와 스트렙타비딘-복합 알로피코시아닌 (APC) 사이의 FRET (형광 공명 에너지 전이) 로 기록되었다.
90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-라벨 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소 혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 염수 (TBS) 완충액을 함유하는 총 부피 40 uL 중에 흑색 평바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서 하기와 같이 시험을 수행하였다: 반응 완충액 중 10 uL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작업 용액) 을 각각의 웰에 첨가한다. 10 uL 희석 화합물 (반응 완충액에서 1:5 희석) 을 각각의 웰에 첨가하고, 교반 혼합시킨다. 반응 완충액 중 20 uL 비오티닐화 p53 펩티드 (180 nM 작업 용액) 를 각각의 웰에 첨가하고, 교반기에서 혼합시킨다. 37 ℃ 에서 1 시간 동안 배양시킨다. 0.2% BSA 를 갖는 TBS 완충액에 20 uL 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 665 및 615 nm 에서 TRF-가능 플레이트 판독기 (Victor 5, Perkin ElmerWallac) 를 이용하여 판독한다. 특정되지 않으면, 시약을 Sigma Chemical Co. 로부터 구매한다.
본 발명의 생물학적 활성을 나타내는 IC50 은 약 10μM 미만의 활성을 나타내었다.
대표값은 예를 들어 하기이다:
실시예 IC50 (μM, 0.02 % BSA)
5d 2.4315
14b 0.4403
20 1.8111
26b 0.4899
31 0.3721

Claims (46)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011073918521-pct00449
    상기 화학식 (I) 의 화합물은,
    식 중
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1 및 R8 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소이고;
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬이고;
    R2 는 수소, 저급 알킬 및 치환 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 은 산소, 황 및 NNH(C=O)OR9 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬인 화합물이거나
    (상기 중 "치환" 이란 각종 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를, "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로알킬 또는 스피로 화합물로부터 선택되는 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐로부터 선택되는 시클로알케닐을, "저급 알케닐" 은 1 개의 2 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "저급 알키닐" 은 1 개의 3 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "아릴" 은 6-10원 방향족 고리 시스템을, "헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소를, "저급 알콕시" 는 산소원자에 결합된 저급알킬기를 의미한다);
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(시클로프로필아미노)-카르보닐-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-[[2-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-일]-1-옥소에틸]-아미노]-피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-피롤리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[3-클로로-5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2'-(1-메틸렌-프로필)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로프로필-비닐)스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸]스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(시클로프로필아미노카르보닐-메틸)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-(3-피페리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-시클로프로필-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-(메틸아미노-카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-카르보닐-메틸)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(3-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S) 2'-[2-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸-페닐]-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-메틸]-페닐}-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸술포닐-4-피페리디닐)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)에틸]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[3-(메틸술포닐)프로필]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-{5-플루오로-2-[3-(메탄술포닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물임.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기 화학식 (II) 의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010084447800-pct00450
    [식 중
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐이고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R6 은 수소, 시아노, 또는 저급 알킬이고;
    R3 은 O, S 또는 NNH(C=O)OR9 이고;
    R7/R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다].
  3. 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    X 는 염소 또는 브롬이고;
    Y 는 수소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 모두 수소이고;
    R6 은 수소이고;
    R3 은 O 이고;
    R7 은 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112008064567819-pct00451
    R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
    단, R2 가 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬인 경우, R8 은 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환 시클로알케닐로부터 선택됨.
  4. 제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:
    X 는 -Cl 또는 -Br 이고;
    Y 는 수소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 모두 수소이고;
    R6 은 수소이고;
    R3 은 O 이고;
    R7 은 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴이고, 치환 페닐 또는 치환 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112008064567819-pct00452
    ;
    R8 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112008064567819-pct00453
    {식중,
    R1' 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, -F, -CHF2 또는 -CH2F 이고;
    R2' 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, -F, -CHF2 또는 -CH2F 이고;
    R3' 는 수소, -F, -CF3, -CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, tert-부틸 또는 sec-부틸이고;
    R4' 는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시아노, 메톡시 또는 에티닐이고;
    R5' 는 수소, -F 또는 메틸이고;
    R6' 는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시, 저급 알키닐, 치환 저급 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7' 는 수소, -F 또는 메틸이고;
    R8' 는 수소, -F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 sec-부틸이고;
    R9' 는 수소, 히드록실 또는 -F 이고;
    R10' 는 수소 또는 -F 이고;
    R11' 는 수소 또는 메틸이고;
    R12' 는 수소 또는 메틸이다};
    R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
    단, R2 가 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬인 경우, R8 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    Figure 112008064567819-pct00454
  5. 하기 화학식 (III) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011073918521-pct00455
    [식중
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 및 비닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R6 은 수소, 시아노 또는 저급 알킬이고;
    R3 은 O, S 또는 NNH(C=O)OR9 이고;
    R7/R8 은 독립적으로 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 는 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다
    (상기 중 "치환" 이란 각종 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를, "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로알킬 또는 스피로 화합물로부터 선택되는 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐로부터 선택되는 시클로알케닐을, "저급 알케닐" 은 1 개의 2 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "저급 알키닐" 은 1 개의 3 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "아릴" 은 6-10원 방향족 고리 시스템을, "헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소를, "저급 알콕시" 는 산소원자에 결합된 저급 알킬기를 의미함)].
  6. 제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:
    X 는 -Cl 또는 -Br 이고;
    Y 는 수소이고;
    R1 은 수소이고;
    R2 는 수소, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이고;
    R4 및 R5 는 모두 수소이고;
    R6 은 수소이고;
    R3 은 O 이고;
    R8 은 치환 페닐이고, 치환 페닐은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112010084447800-pct00456
    R7 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기인 화학식 (I) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 하기에 의해 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬.
  8. 제 2 항에 있어서, 하기인 화학식 (II) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 하기에 의해 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬.
  9. 제 5 항에 있어서, 하기인 화학식 (III) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 하기에 의해 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기인 화학식 (I) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 독립적으로 하기로부터 선택된 치환체로 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    할로겐, C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬)
    (상기 C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬) 기는 비치환되거나, 또는 히드록실 또는 -N-(C1-4 알킬)-S(O)2-CH3 로 1회 치환된다).
  11. 제 2 항에 있어서, 하기인 화학식 (II) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 독립적으로 하기로부터 선택된 치환체로 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    할로겐, C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬)
    (상기 C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬) 기는 비치환되거나, 또는 히드록실 또는 -N-(C1-4 알킬)-S(O)2-CH3 로 1회 치환된다).
  12. 제 5 항에 있어서, 하기인 화학식 (III) 의 화합물:
    X 는 -Cl 이고;
    Y; R1; R2; R4; R5 및 R6 은 수소이고;
    R3 은 산소이고;
    R7 및 R8 은 페닐기이고, 이들은 각각 독립적으로 비치환되거나, 또는 독립적으로 하기로부터 선택된 치환체로 1, 2 또는 3 회 치환됨:
    할로겐, C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬)
    (상기 C2-4-알키닐 또는 -O-(C1-4 알킬) 기는 비치환되거나, 또는 히드록실 또는 -N-(C1-4 알킬)-S(O)2-CH3 로 1회 치환된다).
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (2'S,3S,4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    (2'SR,3S,4'R)-4'-(tert-부틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-시클로헥실 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(4-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(4-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R,5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(2-클로로페닐)-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-에틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S,5'S)-6-클로로-2',4'-비스(3-클로로페닐)-5'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-이소프로필페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-에틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,6-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(메톡시카르보닐) 메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'S,3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(히드록시카르보닐)-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐)-1'-[2-(4-모르폴리닐)-카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(시클로프로필아미노)-카르보닐-메틸]-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-[[2-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(2-메틸페닐)-2,6-디옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-일]-1-옥소에틸]-아미노]-피페리딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-[2-(트리플루오로메틸)페닐)]-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌]-히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로헥세닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-플루오로카르보닐메틸-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-4-메틸-펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-(3-피롤리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시카르보닐-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로필]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸-부트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸리덴-펜틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(시클로펜트-1-에닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-시클로펜틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-이소프로필-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-(3-모르폴린-4-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,2-디메틸-1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-[(2-모르폴린-4-일-에틸)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  25. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(4-에톡시-1,2-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-메톡시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-히드록시카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-5-플루오로카르보닐-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[3-클로로-5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  26. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-sec-부틸-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-히드록시메틸-비닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메톡시메틸-비닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1,2-디메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-프로피오닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  27. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-시클로프로필-비닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-1'-(아미노카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2,3-디플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-히드록시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-1-히드록시-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-3-메틸-옥시라닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-플루오로-2-메틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소부티릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-히드록시카르보닐메틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(시클로프로필아미노카르보닐-메틸)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-[(1-메틸술포닐-피페리딘-4-일)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  29. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-[(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미노카르보닐-메틸]-2'-이소프로페닐-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-4'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6'-시아노-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로-페닐)-6-시아노-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-1'-[3-(4-아세틸-피페라진-1-일)-프로필]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐-1'-(3-피페리딘-1-일-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3' 피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[2-(2-아세톡시-에톡시)-5-메틸-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[6-(2-히드록시-에톡시)-3-메틸-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-시클로프로필-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  30. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[5-클로로-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-[3-클로로-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-시아노-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-메톡시-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-플루오로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-m-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-o-톨릴 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-2'-(1-메틸렌-프로필)-4'-티오펜-3-일 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3,5-디클로로-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-브로모-페닐)-6-클로로-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-히드록시카르보닐메틸-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-1'-(메틸아미노-카르보닐-메틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-카르보닐-메틸)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-[(3-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐-메틸]-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  32. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'S,3S,4'R)-1'-(아미노카르보닐-메틸)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-1'-(디메틸아미노-프로필)-4'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'S,3S,4'R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-에틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(4-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-[2-(5-클로로-티오페닐)]-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  33. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-클로로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-시클로프로필-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-시클로프로필)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S) 2'-[2-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-일)메틸-5-플루오로-페닐)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)메틸-페닐]-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-{5-플루오로-2-[(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)카르보닐아미노-메틸]-페닐}-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메톡시 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  34. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로페닐)-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-브로모-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(1-메틸-시클로프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-4'-(3-클로로페닐)-6-에티닐-2'-이소프로페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-[(1-메틸술포닐-4-피페리디닐)아미노카르보닐-메틸] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)에틸]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1'-{[3-(메틸술포닐)프로필]피페라지닐-카르보닐-메틸} 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-(2-브로모-5-플루오로페닐) 6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  35. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-(2-에티닐-5-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-{5-플루오로-2-[3-(메탄술포닐-메틸-아미노)-프로프-1-이닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[5-브로모-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    키랄 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에티닐-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-2'-[3-브로모-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온,
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[3-에티닐-2-플루오로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 및
    라세미 (2'R,3R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-에틸-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온.
  36. 제 1 항의 화합물을 포함하는 암의 치료를 위한 약학 제형물.
  37. 삭제
  38. 제 36 항에 있어서, 고형 종양의 치료를 위한 약학 제형물.
  39. 제 38 항에 있어서, 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료를 위한 약학 제형물.
  40. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, 고형 종양 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  44. 하기 화학식 (II) 또는 (III) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112011073918521-pct00467
    [식중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬이다
    (상기 중 "치환" 이란 각종 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를, "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로알킬 또는 스피로 화합물로부터 선택되는 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐로부터 선택되는 시클로알케닐을, "저급 알케닐" 은 1 개의 2 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "저급 알키닐" 은 1 개의 3 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "아릴" 은 6-10원 방향족 고리 시스템을, "헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소를, "저급 알콕시" 는 산소원자에 결합된 저급 알킬기를 의미함)];
    하기 화학식의 화합물을:
    Figure 112011073918521-pct00468
    하기 화학식의 화합물과:
    Figure 112011073918521-pct00469
    약 110-160 ℃ 에서 그리고 무수 조건 하에 반응시켜 화학식 (II) 또는 (III) 의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 제조 방법.
  45. 하기 화학식 (II) 또는 (III) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112011073918521-pct00470
    [식중
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8 은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환 저급 알케닐, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬이다
    (상기 중 "치환" 이란 각종 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, -NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, -NH2-저급-알콕시, -N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, -N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환 아미노-술포닐 및, 할로겐, 히드록시, -NH2, -N(H, 저급-알킬) 또는 -N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 8 의 알킬기를, "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로알킬 또는 스피로 화합물로부터 선택되는 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐로부터 선택되는 시클로알케닐을, "저급 알케닐" 은 1 개의 2 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 8 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "저급 알키닐" 은 1 개의 3 중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기를, "아릴" 은 6-10원 방향족 고리 시스템을, "헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환 또는 비치환 5 내지 8 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소를, "저급 알콕시" 는 산소원자에 결합된 저급 알킬기를 의미함)];
    하기 화학식의 화합물을:
    Figure 112011073918521-pct00471
    적당한 보호기와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 제공하고:
    Figure 112011073918521-pct00472
    상기 화합물은 이후 하기 화학식의 화합물과:
    Figure 112011073918521-pct00473
    약 110-160 ℃ 에서 무수 조건 하에 반응되며, 이후 생성물을 탈보호시켜 화학식 (II) 및 (III) 의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 제조 방법.
  46. 제 1 항에 있어서, 치환체인 디옥소-저급 알킬렌이 벤조디옥실기인 화합물.
KR1020087022284A 2006-03-13 2007-03-05 스피로인돌리논 유도체 KR101131031B1 (ko)

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