KR101052706B1 - 스피로인돌리논 유도체 - Google Patents

스피로인돌리논 유도체

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KR101052706B1
KR101052706B1 KR1020087022506A KR20087022506A KR101052706B1 KR 101052706 B1 KR101052706 B1 KR 101052706B1 KR 1020087022506 A KR1020087022506 A KR 1020087022506A KR 20087022506 A KR20087022506 A KR 20087022506A KR 101052706 B1 KR101052706 B1 KR 101052706B1
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진-준 리우
주밍 장
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

증식억제제로서, 특히, 항암제로서 유용성이 있는 화학식 (I), (II) 또는 (III) 의 스피로인돌리논 및 이들의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
Figure 112008064933412-pct00188
스피로인돌리논 유도체, 증식억제제, 항암제, MDM2, p53

Description

스피로인돌리논 유도체 {SPIROINDOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식의 스피로인돌리논 유도체 및 이의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008064933412-pct00001
{식 중, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10 은 본원에 기재된 바와 같다}.
상기 화합물은 증식억제제, 특히, 항암제로서 유용성이 있다.
p53 은 암의 발달에 대항한 보호작용에서 중심적인 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포의 보전 (integrity) 을 수호하고, 성장 정지 또는 세포 사멸 유도에 의한 영구적으로 손상된 세포 클론들의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포사멸의 조절에 연루된 일단(一團)의 유전자들을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 엄격하게 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 에 결합하여, 그에 의해 조절되는 유전자들에 대한 그의 전이활성 능력을 저해할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화하여, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 상기 피드백 제어 루프는 정상적으로 증식하는 세포에서 MDM2 및 p53 이 모두 낮은 수준으로 유지되도록 보장한다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 보조인자인데, E2F 는 세포 주기 조절에서 중심적인 역할을 한다.
MDM2 대 p53 (E2F) 의 비는 많은 암에서 조절이상 상태에 있다. 예를 들어, p16INK4/p19ARF 좌위에서 빈번하게 일어나는 분자적 결함은 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 야생형 p53 를 이용하여 종양 세포에서 MDM2-p53 상호작용을 저해하면, p53 의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포사멸로 이어질 것이다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 제제로서 또는 넓은 범위의 다른 항종양 요법과 병용하여 암 치료법에 대한 신규한 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 고분자적 수단 (예컨대 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 이용에 의해 상기 전략의 실행 가능성이 나타났다. MDM2 은 또한 p53 과 공통인 (conserved) 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하 여, 사이클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화하는데, 이는 MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.
MDM2 의 길항제로서의 일련의 스피로인돌리논은 이전에 문헌 [J. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130] 에서 개시되었다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용에 대한 소분자 저해제인 스피로인돌리논 유도체를 제공한다. 무세포 및 세포-기반 검정에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩티드와의 상호작용을 저해하는 것으로 나타난다. 세포-기반 검정에서, 이들 화합물은 메카니즘적 (mechanistic) 활성을 보여준다. 야생형 p53 을 가진 암 세포를 인큐베이션하면, p53 단백질의 축적, p53-조절된 p21 유전자의 유도, 및 G1 및 G2 기에서의 세포 주기 정지가 유발되어, 시험관 내에서 야생형 p53 세포에 대한 강력한 항증식 활성이 나타난다. 이와 반대로, 이들 활성은 유사한 화합물 농도의 돌연변이 p53 을 가진 암 세포에서는 관찰되지 않았다. 따라서, MDM2 길항제의 활성은 이의 작용 기전과 연계되어 있을 가능성이 있다. 이들 화합물은 강력하고도 선택적인 항암제일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식의 3,3'-스피로인돌리논 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112008064933412-pct00002
{식 중,
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 및 비닐로 이루어진 군에서 선택되고,
Y 는 수소 또는 불소이고,
R4, R5 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R1 및 R8 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소이고,
R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 저급 알킬 또는 시아노이고,
R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
R3 은 NHR9, SR9, 및 NR9R9' 로 이루어진 군에서 선택되고,
R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R9 및 R9' 의 경우, 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있고,
R10 은 수소, 히드록실 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다}.
바람직한 것은 화학식 IV 로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
Figure 112008064933412-pct00003
{식 중,
X 는 Cl 또는 Br 이고,
Y 는 수소이고,
R1 은 수소이고,
R4 및 R5 는 모두 수소이고,
R6 은 수소이고,
R7 은 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이 때 상기 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112008064933412-pct00004
R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
R3 은 NHR9 및 NR9R9' 로 이루어진 군에서 선택되고,
R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다}.
또한 바람직한 것은 화학식 V 로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화학식 II 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
Figure 112008064933412-pct00005
{식 중,
X 는 Cl 또는 Br 이고,
Y 는 수소이고,
R1 은 수소이고,
R4 및 R5 는 모두 수소이고,
R6 은 수소이고,
R7 은 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이 때 상기 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112008064933412-pct00006
R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
R10 은 수소, 히드록실, 및 메틸이다}.
또한 바람직한 것은 화학식 VI 로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화학식 III 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
Figure 112008064933412-pct00007
{식 중,
X 는 Cl 또는 Br 이고,
Y 는 수소이고,
R1 은 수소이고,
R4 및 R5 는 모두 수소이고,
R6 은 수소이고,
R7 은 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이 때 상기 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112008064933412-pct00008
R8 은 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고
R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다}.
다른 바람직한 것은 화학식 VII 로 나타나는 입체화학적 구조를 갖는 화학식 III 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
Figure 112008064933412-pct00009
{식 중,
X 는 Cl 또는 Br 이고,
Y 는 수소이고,
R1 은 수소이고,
R4 및 R5 는 모두 수소이고,
R6 은 수소이고,
R8 은 치환된 페닐이고, 이 때 상기 치환된 페닐은 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure 112008064933412-pct00010
,
R7 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고
R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다}.
특히 바람직한 화합물은 하기 식의 것들이다:
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라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-4'-이소프로필-6'-(메틸티오) 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온,
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라세미 (2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
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라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
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라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤조일-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(아모노카르보닐메틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-아세틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-시클로헥실아미노카르보닐-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤질아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-히드록시카르보닐메틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-3'-메틸-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(1,4-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-[1,1-디메틸에톡시-카르보닐]아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온, 트리플루오로아세트산,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(4-메틸-1-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[[테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-(3-메틸술포닐)-프로필]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온 및
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[1-메틸술포닐-4-피페리디닐]아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온.
본 명세서에서, 지시된 경우, 상기 다양한 기들은 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예컨대 벤조디옥실기를 형성하는 것), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 임의로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1-5 또는, 바람직하게는, 1-3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기들의 양 말단이 동일 부분에 연결되는 경우, 환형 구조가 생성될 수 있는데, 이 때 상기 부분의 수소 2 개는 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 유사한 기의 두 말단으로 대체되어, 테트랄린, 매크로사이클 또는 스피로 화합물에서와 같은 환형 구조를 생성한다.
용어 "알킬"은 탄소수가 1 내지 약 7 인 기를 포함하여, 탄소수가 1 내지 약 20 인 직쇄- 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 6 인, 특정 구현예에서는 탄소수가 1 내지 4 인 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 오로지 탄소 원자들로만 이루어진 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템으로서 그의 임의의 고리가 포화인 시스템을 지칭하는 것으로 의도되었으며, 용어 "시클로알케닐"은 오로지 탄소 원자들로만 이루어진 임의의 안정한 단환 또는 다환 시스템으로서 그의 고리 중 적어도 하나가 부분적으로 불포화인 시스템을 지칭하는 것으로 의도되었다. 시클로알킬의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄과 같은 비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난과 같은 비시클로노난, 및 [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린) 과 같은 비시클로데칸을 포함하는 비시클로알킬, 또는 스피로 화합물이 있다. 시클로알케닐의 예로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1 개의 이중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알케닐기"의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1 개의 삼중결합을 포함한 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
상기 정의들에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 의미하고, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
"아릴"은 1가의, 단환 또는 2환의, 방향족 카보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 톨릴, 및 자일릴이 있다.
"헤테로아릴"은 2 개 이하의 고리를 포함한 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기로서는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티악솔릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 있다.
2환인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 고리 하나는 아릴일 수 있는 반면 다른 하나는 헤테로아릴이고 둘 다 치환 또는 비치환일 수 있음은 물론이다.
"헤테로사이클"은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체된, 치환된 또는 비치환된 5 내지 8 원의, 단환- 또는 2환, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 이의 예로서는, 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등이 있다.
"헤테로 원자"는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자에 부착된 임의의 상기 저급 알킬기를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 있다. 추가로, 다양한 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등도 알콕시의 의미 내에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등과 같은 "약학적으로 허용가능한,"이란, 상기 특정 화합물이 투여되는 대상에 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 적당한 비독성의 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 예시적인 산-부가염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산에서 유래한 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기 산에서 유래한 것들이 있다. 예시적인 염기-부가염으로서는, 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유래한 것들이 있다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 물리·화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성의 개선을 수득하기 위한 것으로서 약학 화학자들에 익히 알려진 기술이다. 예컨대, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제 6 판 1995), pp. 196 및 1456-1457] 참조.
화학식 I - VII 의 화합물 및 이들의 염은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 상기 다양한 이성질체들은 크로마토그래피와 같은 공지된 분리 방법으로 단리할 수 있다.
상기 본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 함유한 제형물은, 예를 들어, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량은 치료 대상 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하는데 또는 치료 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료상의 유효량의 결정은 당업계의 기술 범위에 속한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량 또는 투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 환자를 포함한 각각의 특정 사례에서의 개별적인 요건들에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에의 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이나, 상기 상한은 지시되는 경우 초과될 수 있다. 상기 1 일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 이는 연속 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물에는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적당한 것들이 포함된다. 상기 제형물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있는데, 이는 조제학 업계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 양식에 따라 다양할 것이다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화학식 I-VII 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에, 상기 양은 약 1 % 내지 약 99 % 의 활성 성분 범위, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 일 것이다.
이들 제형물 또는 조성물의 제조 방법은, 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의로는, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세 분할된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고도 밀접하게 결합시키고, 그 후, 필요할 경우, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제 (cachet), 샤세 (sachet), 환약, 정제, 로젠지 (풍미가 가미된 기제 사용, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비(非)수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정 (pastille) (젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기제, 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 으로서 및/또는 구강 세정제 등으로서일 수 있는데, 각각은 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 거환 (bolus), 지제 (electuary) 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.
"유효량"은 치료되는 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하는데 또는 치료 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다.
"IC50"은 특정의 측정된 활성의 50%를 저해하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은 특히 후술되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 카르복실기 또는 히드록시기를 가진 통상적으로 에스테르화된 화학식 I-VII 의 화합물로서, 이 때 에스테르가 화학식 I-IV 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생체내에서 (유기체 내에서) 절단되어 각각 대응하는 활성 카르복실산 또는 알콜로 되는 화합물을 지칭한다.
합성
본 발명은, 바람직하게는 하기 화학식의, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서:
Figure 112008064933412-pct00011
{식 중,
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
Y 는 수소 또는 불소이고;
R1 은 수소이고;
R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬임}
, 이는 약 110-160℃에서 및 무수 조건 하에서 하기 화학식의 화합물
Figure 112008064933412-pct00012
을 하기 화학식의 화합물
Figure 112008064933412-pct00013
과 반응시켜 화학식 V 또는 V'의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 하기 화학식의, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서:
Figure 112008064933412-pct00014
{식 중,
X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
Y 는 수소 또는 불소이고;
R1 은 수소이고;
R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬임}
, 이는 하기 화학식의 화합물
Figure 112008064933412-pct00015
을 적당한 보호기 (Pg) 와 반응시켜 하기 화학식의 화합물
Figure 112008064933412-pct00016
을 생성한 후, 이를 약 110-160℃ 에서 및 무수 조건 하에서 하기 화학식의 화합물
Figure 112008064933412-pct00017
과 반응시킨 후 결과적인 생성물을 탈보호화하여 화학식 V 및 V'의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
화학식 I-VII 의 본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 화학식 I-VII 의 화합물이 일반적인 합성 경로에서 시약 또는 작용제들의 대체에 의해 제조될 수 있다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자들에게 자명할 것이다. 출발 물질은 시중에서 구입하거나 또는 당업계의 통상의 지식을 가진 자들에 공지된 확립된 문헌적 방법에 의해 합성가능하다.
반응식 1
Figure 112008064933412-pct00018
일반적으로 적절히 선택된 알데히드 I 를 리튬 헥사메틸디실라미드, 클로로트리알킬실란 및 선택적으로 치환된 아실 클로라이드와 단일-용기 (one-pot) 에서, 다단계 방식으로 반응시켜 2-아자-1,3-부타디엔 II (반응식 I) 를 생성하고, 이를 조 생성물로서 사용할 수 있다. Ghosez, L. 등은 2-아자-1,3-부타디엔의 제조 및 헤테로사이클을 형성하는 아자 Diels-Alder 반응에서의 이의 사용을 보고하였다(참조: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617; 및 그에 인용된 문헌들). 상기 적절히 선택된 알데히드 I 는 시중에서 구입하거나 또는 확립된 다양한 문헌적 방법에 의해 합성가능하다.
반응식 2
Figure 112008064933412-pct00019
옥신돌 III 을 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 톨루엔, o-자일렌과 같은 비양성자성 용매 중 하나에서 염기의 존재하 및 가열 조건 하에서 적절히 치환된 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 중간체 IV 를 생성할 수 있다. 통상 사용되는 염기는 피롤리딘 또는 피페리딘 중 하나이다. 중간체 IV 를 그 후 약 무수 조건 및 110 ℃ 내지 160 ℃ 로의 가열 하에서 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서 2-아자-1,3-부타디엔 II 과 반응시켜, 다른 소량의 입체이성질체들과 함께 나타난, 주요 생성물로서의 스피로인돌리논 V 및 V'의 라세미 혼합물을 수득할 수 있다. 6-치환된 또는 5,6-2치환된 옥신돌 III 출발 물질은 시중에서 구입하거나 또는, 예를 들어, 문헌 [Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682], 5-플루로-6-클로로옥신돌에 대해서는 EP153818 등의 문헌적 방법들에 따라 제조가능하다.
반응식 3
Figure 112008064933412-pct00020
R6 이 시약 VII 내의 강한 전자 유인기인 경우, 중간체 IV 는 이사틴 VI 및 시약 VII 중 하나로부터 제조가능하다. 예를 들어, R6 이 시아노이고 R7 이 치환된 아릴, 헤테로아릴인 경우, 이사틴 VI 을 가열 조건 하에서 메탄올 중에서 DBU 와 같은 염기의 존재 하에서 다양한 R7 치환된 시아나이드 VII 와 반응시켜 IV 를 형성시킬 수 있다(반응식 3). 6-치환된 또는 5,6-2치환된 이사틴 VI 출발 물질들은 시중에서 구입하거나 또는 문헌적 방법들에 따라 제조된다.
반응식 4
Figure 112008064933412-pct00021
중간체 IV 를 보호화하여 중간체 VIII 를 생성할 수 있다. 보호기는 에틸 클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, SEM-Cl, 벤질 브로마이드, 및 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP), 트리에틸아민, NaH, 또는 LiH 과 같은 염기를 사용하여 확립된 문헌적 절차들에 따라 부착시킬 수 있다. 보호기 형성 및 이들의 탈보호화의 예는 문헌 [Greene, T.W. 등, "Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판. John Wiley & Sons Inc] 에 포괄적으로 기술 및 개관되어 있다. 유사한 방식으로 중간체 VIII 를 무수 조건 및 110 ℃ 내지 160 ℃ 로의 가열 하에서 톨루엔 또는 o-자일렌 중에서 반응식 1 에서 제조된 선택된 2-아자-부타디엔 II 과 반응시켜, 다른 소량의 입체이성질체들과 함께 2 개의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물로서 나타나는 주요 생성물로서의 중간체 IX 및 IX'를 형성시킬 수 있다(반응식 4). 중간체 IX 는 탈보호화 반응에 의해 V 로 전환될 수 있다(반응식 5). 유용한 Pg 는 에틸 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트 (BOC), 또는 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 일 수 있다. 에틸 카르바메이트는 실온에서 메탄올 또는 에탄올 중에서 IX 를 NaOH 과 같은 염기로 처리하여 용이하게 제거할 수 있다. tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 는 IX 를 실온에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 용이하게 제거할 수 있다. 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 의 탈보호화는 먼저 실온에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 메탄올 중의 디이소프로필에틸아민과 함께 가열함으로써 성취가능하다.
반응식 5
Figure 112008064933412-pct00022
R8 이 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬과 같은 일정 기로부터 선택되는 경우, 화합물 V 또는 중간체 IX 에 접근하기 위해 대안적인 합성 방법을 이용할 수 있다. 전형적으로, 관련 저급 알케닐, 또는 치환된 알케닐, 또는 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐로부터 선택된 R8 을 가진 V 의 화합물 또는 중간체 IX 를, 먼저 반응식 2 또는 반응식 4 에서의 방법에 따라 제조하고, 그 후 촉매 수소화 반응에 의해 대응 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬, 또는 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬로서의 R8 을 가진 화합물 V 또는 IX 를 수득한다. 관련 저급 알케닐, 또는 치환된 알케닐로부터 선택된 R8 을 가진 V 의 화합물 또는 중간체 IX 를 Simmons-Smith 시약 (CH2I2-Et2Zn) 으로 처리하면 대응하는 치환된 시클로프로필기로서의 R8 을 가진 상기 V 또는 IX 가 생성될 것이다.
V 를 제어된 조건 하에서 선택적으로 보호화하여 IX 를 수득할 수 있다. 이 경우, 여기에서 유용한 보호기 Pg 는 에틸 카르바메이트, 또는 tert-부틸 카르바메이트 (BOC) 일 수 있다(반응식 6). 상기 보호기는, 반응식 4 에서의 IV 에서 VIII 로의 변환과 유사하게, 실온 또는 더 낮은 온도에서 디클로로메탄 중에서 에틸 클로로포르메이트, 또는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 및 4-(디메틸아민)피리딘 (DMAP) 과 같은 염기를 사용하여 부착시킬 수 있다.
반응식 6
Figure 112008064933412-pct00023
화합물 IX 를 Lawesson 시약 또는 기타 유사하게 관련된 시약을 사용하여 티오아미드 유사체 X 로 선택적으로 전환시킬 수 있다(반응식 7). 화합물 XI 는 X 를 요오도메탄과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112008064933412-pct00024
화합물 X 를 또한 HgCl2 또는 Hg(OAc)2 와 같은 수은 시약의 존재 하에서 아민 R9-NH2, 또는 R9R9'NH 와 반응시켜 유사체 XII 를 형성시킬 수 있다(반응식 8).
반응식 8
Figure 112008064933412-pct00025
티오아미드 화합물 X 는 또한 접합 트리아졸 유사체의 제조에 유용한 중간체일 수 있다. 예를 들어, 화합물 X 를 치환된 히드라지드 EtO(O=C)NHNH2, 및 HgCl2 또는 Hg(OAc)2 와 같은 수은 시약과 반응시켜 유사체인 XIV 를 형성시킬 수 있다(반응식 9). 밀봉 튜브에서 톨루엔 중에서 가열하면 트리아졸 유사체 XV 가 형성된다.
반응식 9
Figure 112008064933412-pct00026
유사하게 화합물 XVI 는 반응식 10 에서 제조가능하다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 t-Boc 기를 제거하면 중간체 XVII 가 형성된다.
반응식 10
Figure 112008064933412-pct00027
화합물 XVII 를 포름산 또는 아세트산 중 하나에서 환류시키면, 화합물 XVIII 로 된다(반응식 11). R10 은 수소 또는 메틸이다.
반응식 11
Figure 112008064933412-pct00028
또한 화합물 V 를 수소화붕소나트륨 또는 BH3.THF 와 같은 기타 환원 시약 중 하나로 선택적으로 환원시키면 화합물 XVIII 를 형성시킬 수 있다. 상기 화합물 XVIII 를 적절히 선택된 알킬화 시약 R2-L 과 반응시키면, N-알킬화 화합물 XIX 를 수득할 수 있다(반응식 12). R2 는 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, L 은 I, Br, Cl, OMs, OTs, OTf 와 같은 양호한 이탈기이다. R2 가 C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로부터 선택되는 경우, 상기 화합물 XVIII 를 적절히 선택된 대응 아실 클로라이드, 이소시아네이트, 아미노카르보닐 클로라이드, 또는 클로로포르메이트와 반응시키면, N-아실화 화합물 XIX 가 수득된다.
반응식 12
Figure 112008064933412-pct00029
유사하게, 중간체 IX 를 또한 선택적으로 환원시켜 중간체 XXI 가 되도록 할 수 있다. XXI 를 순차적으로 염기의 존재 또는 부재 하에서 N-알킬화 또는 N-아실화 시약 중 하나로 처리하고 XX 내의 Pg 기에 대해 탈보호화 반응시키면, R2 유도체화 유사체 XXII 가 생성된다(반응식 13).
반응식 13
Figure 112008064933412-pct00030
화합물 V 및 V', 또는 중간체 IX 및 IX'는, 키랄 Super Fluid 크로마토그래피 (SFC) 또는 키랄 HPLC 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 이용한 분리에 의해 2 가지의 광학적으로 순수한 또는 풍부한 키랄 거울상이성질체들로 용이하게 분리될 수 있다. 상기 반응식에서의 방법들과 유사한 방식으로, 대응 출발 물질로서 V 를 그의 거울상이성질체 V' 로 치환하거나, 또는 IX 를 IX'로 치환함으로써 화합물 X-XXII 의 키랄 거울상이성질체를 제조할 수 있다. 화합물 V 및 V', 중간체 IX 및 IX'는 처음에는 라세미 혼합물로서 생성되었고, 이 후 키랄 분리없이 반응되어 X-XXII 와 이들의 거울상이성질체와의 대응 라세미 혼합물을 생성하였다. 상기 각 반응식에서 제조된 X-XXII 및 이들의 대응 거울상이성질체의 이들 모든 라세미 혼합물은 또한, V 및 V', 또는 IX 및 IX'의 분리 방법과 유사한 방식으로, 광학적으로 순수한 또는 풍부한 키랄 거울상이성질체 쌍으로 용이하게 분리시킬 수 있다.
하기 실시예 및 참조예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 제공되며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구의 범위에 개시되어 있다.
실시예 1a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00031
6-클로로옥신돌 (0.26 g, 1.49 mmol) (Crescent) 및 3,3-디메틸-부티르알데히드 (0.21 g, 2.09 mmol) (Aldrich) 의 메탄올 (20 mL) 중의 혼합물에 피롤리딘 (0.15 g, 2.09 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 그 후 100 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축하고, 진공 하에 건조하여 조 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.37 g, 100%).
실시예 1b
중간체 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00032
1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 에 실온에서 질소 하에서 n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 그 후 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 을 첨가하고, 이어서 3-클로로-벤즈알데히드 (1.19 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol) (Aldrich) 를 적가하였다. 그 후 상기 혼합물의 온도를 냉각 얼음조 상에서 0 ℃ 로 낮추었다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 을 한번에 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 의 디에틸 에테르 (50 mL) 중의 용액을 적가하였다. 상기 냉각 조를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 셀라이트 상에서 신속히 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 조 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검 (gum) 으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
유사한 변환이 문헌 [Ghosez, L., Bayard, Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers, M., Frique-Hesbain, A.-M. 및 Wynants, C., Tetrahedron 1995, 11021-11042] 에 보고되었다.
실시예 1c
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00033
실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (0.25 g, 1 mmol) 및 톨루엔 (4 mL) 의 혼합물에 실시예 1a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3,3-디메틸-부틸리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하의 밀봉 튜브 내에서 110 ℃로 18 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=2:1) 로 정제하여, 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 0.15 g, 35%).
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.1288. 실측 치: 431.1285
유사한 변환이 문헌 [Ghosez, L. 및 Jnoff, E., J. Am. Chem. Soc 1999, 2617-2618] 에 보고되었다 .
실시예 1d
라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00034
실시예 1c 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.028 g, 0.065 mmol) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 NaBH4 (0.42 g, 11 mmol) 를 실온에서 1 h 에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 라세미 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.006 g, 21%).
HRMS(ES+) m/z C23H26Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1495. 실측치: 417.1493.
실시예 2a
중간체 E/Z-6-클로로-3-이소부틸리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00035
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (0.85 g, 4.8 mmol) 을 메탄올 (40 mL) 중의 피롤리딘 (0.41 g, 5.8 mmol), 2-메틸-프로피온알데히드 (0.42 g, 5.8 mmol) (Aldrich) 와 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-이소부틸리덴 -1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 갈색 발포체로서 수득하였다(수율 1.0 g, 100%).
실시예 2b
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00036
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-이소부틸리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1.1 mmol) 을 톨루엔 중의 실시예 1b 에서 제조 된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.2 g, 4.7 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.25 g, 56%).
HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 403.0975. 실측치: 403.0975.
실시예 2c
중간체 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00037
실시예 2b 에서 제조된 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (60 mg, 0.15 mmol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (100 mg, 0.25 mmol) (Aldrich) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 혼합물을 0.5 h 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:1) 로 정제하여 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고 체로서 수득하였다(수율 60 mg, 92%).
HRMS(ES+) m/z C21H20Cl2N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 419.0746. 실측치: 419.0744.
실시예 2d
라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-4'-이소프로필-6'-(메틸티오) 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00038
실시예 2c 에서 제조된 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-이소프로필-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (55 mg, 0.13 mmol) 및 요오도메탄 (1.7 g, 12 mmol) (Aldrich) 의 디클로로에탄 (20 mL) 중의 혼합물을 환류하에 2 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:2) 로 정제하여, 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-4'-이소프로필-6'-(메틸티오) 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 40 mg, 70%).
HRMS(ES+) m/z C22H22Cl2N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 433.0933. 실측 치: 433.0902.
실시예 3a
중간체 E-6-클로로-3-프로필리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00039
6-클로로옥신돌 (2.25 g, 12.8 mmol) (Crescent) 및 프로피온알데히드 (2.56 g, 44 mmol) (Aldrich) 및 N,N-디메틸아닐린 (10.9 g, 90 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 100 ℃에서 18 h 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 HCl 수용액 (1 N) 에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:2) 로 정제하여, E-6-클로로-3-프로필리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온을 회색 고체로서 수득하였다(수율 1.3 g, 49%).
실시예 3b
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00040
실시예 1c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E-6-클로로-3-프로필리덴-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.23 g, 1 mmol) 을 톨루엔 중의 실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.2 g, 4.7 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.21 g, 50%).
HRMS(ES+) m/z C20H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 389.0818. 실측치: 389.0816.
실시예 3c
라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00041
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 3b 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.086 g, 0.22 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 발포체로서 수득하였다(수율 0.018 g, 22%).
HRMS(ES+) m/z C20H20Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 375.1026. 실측치: 375.1023.
실시예 4a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00042
6-클로로옥신돌 (16.2 g, 92 mmol) (Crescent) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (12.9 g, 92 mmol) (Aldrich) 의 메탄올 (109 mL) 중의 혼합물에 피롤리딘 (6.55 g, 92 mmol) (Aldrich) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 그 후 3 h 동안 70 ℃로 가열하였다. 4 ℃ 로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수득한 침전물을 수집하고, 건조하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(수율 25.2 g, 95 %).
실시예 4b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00043
실시예 6a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.33 g, 4.6 mmol) 의 0 ℃ 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.66 mL, 6.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.93 g, 9.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 그 후 HCl 수용액 (1 N) 에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다(수율 1.7 g, 100%).
실시예 4c
중간체 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00044
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 3-메틸-벤즈알데히드 (1.30 g, 10.5 mmol) (Matrix) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 4d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00045
실시예 4c 에서 제조된 1-(3-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액에 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.83 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 질소 하에서 135 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (50 mL) 을 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 =1:3) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다(수율 0.5 g, 86%).
실시예 4e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00046
실시예 4d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2,3-디히드로-2'-(3-메틸페닐)-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 0.96 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 중의 용액에 NaOH (69 mg, 1.72 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 HCl 수용액 (1 N) 으로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 수합한 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2= 1:3) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.15 g, 35%).
실시예 4f
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00047
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.045 g, 0.1 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.014 g, 31%).
HRMS(ES+) m/z C25H22Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 437.1182. 실측치: 437.1178.
실시예 5a
중간체 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00048
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 3-플루오로-벤즈알데히드 (1.11 mL, 10.5 mmol) (Fluka) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (2.18 mL, 10.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.33 mL, 10.5 mmol), 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.97 mL, 13.6 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 5b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00049
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.69 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 6a 에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다(수율 0.35 g, 97%).
실시예 5c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00050
실시예 4e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35 g, 0.66 mmol) 를 NaOH (48 mg, 1.19 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.15 g, 50%).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 실측치: 451.0976.
실시예 5d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00051
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.046 g, 0.1 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.020 g, 46%).
HRMS(ES+) m/z C24H19Cl2FN2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 441.0931. 실측치: 441.0928.
실시예 6a
중간체 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00052
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (1.0 g, 5.7 mmol) 을 메탄올 중의 벤즈알데히드 (0.6 g, 5.7 mmol) (Aldrich) 및 피롤리딘 (0.4 g, 5.7 mmol) 과 반응시켜, E- 및 Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 1.5 g, 100%).
실시예 6b
중간체 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00053
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.5 g, 5.87 mmol) 을 디클로로메탄 중의 에틸 클로로포르메이트 (0.83 mL, 8.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.64 mL, 12 mmol) 과 반응시켜, E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(수율 2.0 g, 100%).
실시예 6c
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00054
실시예 1b 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 톨루엔 (30 mL) 중의 용액에 실시예 6b 에서 제조된 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.22 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 질소 하에서 140 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (40 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 1N 의 NaOH 용액 (5 mL, 5 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2 =1:4) 로 정제하여, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 황색 오일로서 수득하였다(수율 0.5 g, 100%).
HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 437.0818. 실측치: 437.0817.
실시예 6d
라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00055
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 6c 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (52.1 mg, 0.12 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (45.1 mg, 1.2 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 15.8 mg, 31.1%).
HRMS(ES+) m/z C24H20Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 423.1026. 실측치: 423.1025.
실시예 7a
중간체 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00056
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 아세틸 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드 (1.2 g, 13.mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 3-클로로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.36 g, 13 mmol) 과 반응시켜, 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 7b
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'R, 5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00057
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 6b 에서 제조된 E/Z-3-벤질리덴-6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.98 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 7a 에서 제조된 1-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (1.5 g, 5.6 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 2 N 의 NaOH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R, 5'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 발포체로서 수득하였다(수율 0.21 g, 48%).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.0975. 실측치: 451.0972.
실시예 7c
라세미 (2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00058
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 7b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.21 g, 0.45 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (170.2 mg, 4.5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리 딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 13.6 mg, 6.7%).
HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.1339. 실측치: 451.1337.
실시예 8a
중간체 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00059
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 3-메톡시-벤즈알데히드 (1.3 g, 9.5 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.53 g, 9.5 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 3.8 mL, 9.5 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.2 mL, 9.5 mmol), 트리에틸아민 (1.72 mL, 12.4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.88 mL, 12.4 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 8b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00060
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.23 g, 0.63 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 8a 에서 제조된 1-(3-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-4-메틸-2-아자-1,3-부타디엔 (2 g, 8.0 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 2 N 의 NaoH 용액 (4 mL, 8 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율 0.2 g, 69%).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.0924. 실측치: 467.0925.
실시예 8c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00061
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 8b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.11 g, 0.24 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.018 g, 17%).
HRMS(ES+) m/z C25H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 453.1131. 실측치: 453.1125.
실시예 9a
중간체 1-(3-시아노페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1, 3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00062
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 3-시아노-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.62 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.3 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-시아노페닐)-3- 트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 9b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00063
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.42 g, 1.2 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 9a 에서 제조된 1-(3-시아노페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.0 g, 8.18 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 2 N 의 NaOH 용액 (5 mL, 10 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 발포체로서 수득하였다(수율 0.11 g, 20%).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 462.0771 실측치: 462.0771.
실시예 9c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00064
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 9b 에서 제조된 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.05 g, 0.11 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 발포체로서 수득하였다(수율: 0.026 g, 53%).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 448.0978. 실측치: 448.0978.
실시예 10a
중간체 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00065
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2,3-디메틸-벤즈알데히드 (1.34 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 10b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00066
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.83 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 10a 에서 제조된 1-(2,3-디메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.72 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율 0.20 g, 53%).
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131. 실측치: 465.1131.
실시예 10c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00067
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 35b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (72.9 mg, 0.16 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (68.1 mg, 1.6 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 8.2 mg, 12%).
HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.1339. 실측치: 451.1334.
실시예 11a
중간체 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00068
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2-(트리플루오로메틸)- 벤즈알데히드 (1.75 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 11b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00069
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z- 6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.38 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 11a 에서 제조된 1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (3.2 g, 11.1 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 0.45 g, 64%).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 505.0692. 실측치: 505.0688.
실시예 11c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00070
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.067 g, 0.13 mmol) 을 메탄올 중의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2- (트리플루오로메틸)-페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.008 g, 13%).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2F3N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 491.0900. 실측치: 491.0894.
실시예 12a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00071
실시예 2c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 11b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.4 g, 0.79 mmol) 을 톨루엔 중의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.4 g, 0.99 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율 0.15 g, 36%).
HRMS(ES+) m/z C25H17Cl2F3N2OS+H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 521.0464. 실측 치: 521.0458.
실시예 12b
라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-6'-(메틸티오)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00072
실시예 38 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 41 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-티옥소-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.15 g, 0.29 mmol) 을 디클로로에탄 중의 요오도메탄 (2.5 g, 17.6 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-6'-(메틸티오)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.11 g, 73%).
HRMS(ES+) m/z C26H19Cl2F3N2OS + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 535.0620. 실측치: 535.0611.
실시예 13a
중간체 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00073
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 5-플루오로-2-(트리플루오로메티)-벤즈알데히드 (1.9 g, 10 mmol) (Matrix) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 13b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00074
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.41 g, 1.13 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 13a 에서 제조된 1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.9 g, 9.5 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 NaOH (0.2 g, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 0.31 g, 52%).
HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F4N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 523.0598. 실측치: 523.0593.
실시예 13c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00075
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 13b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메 틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (104.2 mg, 0.20 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (117 mg, 3.1 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 30.1 mg, 29.7%).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F4N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 509.0805. 실측치: 509.0798.
실시예 14a
중간체 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00076
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 5-플루오로-2-메티-벤즈알데히드 (1.38 g, 10 mmol) (Platte) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.61 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(5-플루오로-2- 메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 14b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00077
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 4b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.69 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 14a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 9.9 mmol) 및 그 후 메탄올 중의 NaOH (1N, 5 mL, 5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율 0.13 g, 41%).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 469.0881. 실측치: 469.0881.
실시예 14c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00078
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 14b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (80.1 mg, 0.17 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (117 mg, 3.1 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 23.1 mg, 29.7%).
HRMS(ES+) m/z C25H21Cl2FN2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 455.1088. 실측치: 455.1091.
실시예 15a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00079
실온의 실시예 4a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1 g, 3.4 mmol) 의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.5 g, 6.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 (1 g, 8.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 그 후 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 고체로서 수득하였다(수율 1.3 g, 96%).
실시예 15b
중간체 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00080
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로벤즈알데히드 대신 2,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 15c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00081
실시예 15b 에서 제조된 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.40 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 중의 용액에 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 질소 하에서 140 ℃ 에서 0.5 h 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 (10 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 겔 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 =2:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 0.23 g, 63.9%).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0630. 실측치: 473.0630.
실시예 15d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00082
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피 로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (211.2 mg, 0.45 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (170 mg, 4.5 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 30.6 mg, 14.9 %).
HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2F2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 459.0837. 실측치: 459.0835.
실시예 16a
중간체 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00083
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 5-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드 (1.5 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 16b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00084
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 16a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.4 g, 9.0 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율 0.18 g, 49%).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.0830. 실측치: 485.0827.
실시예 16c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00085
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 16b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (154.3 mg, 0.32 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (121.0 mg, 3.2 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 21.5 mg, 14.3 %).
HRMS(ES+) m/z C25H21Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471.1037. 실측치: 471.1036.
실시예 17a
중간체 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00086
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 나프탈렌-1-카르브알데히드 (1.6 g, 10 mmol) (Lancaster) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 17b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00087
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 17a 에서 제조된 1-(1-나프탈레닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.7 g, 10.0 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율 0.21 g, 57%).
HRMS(ES+) m/z C28H10Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0975. 실측치: 487.0975.
실시예 17c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00088
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 17b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (201.3 mg, 0.41 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (155.0 mg, 4.1 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3- 클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 51.5 mg, 26.3 %).
HRMS(ES+) m/z C28H22Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.1182. 실측치: 473.1182.
실시예 18a
중간체 1-(3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00089
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 피리딘-3-카르브알데히드 (1.1 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 18b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00090
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 18a 에서 제조된 1-(3-피리디닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.5 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(0.21 g, 62%).
HRMS(ES+) m/z C23H17Cl2N3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 438.0771. 실측치: 438.0771.
실시예 18c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00091
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 18b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (180.3 mg, 0.41 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (126 mg, 3.3 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 50.1 mg, 29.4 %).
HRMS(ES+) m/z C23H19Cl2N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 424.0978. 실측치: 424.0977.
실시예 19a
중간체 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00092
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.4 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(3,4-디플루오로페 닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 19b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00093
실시예 15b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.77 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 62a 에서 제조된 1-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.2 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(0.4 g, 100% ).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0630. 실측치: 473.0631.
실시예 19c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00094
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 19b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (158 mg, 0.33 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (126 mg, 3.3 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 48.6 mg, 32.1 %).
HRMS(ES+) m/z C24H18Cl2F2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 459.0837. 실측치: 459.0835.
실시예 20a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)- 6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00095
실시예 2d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 19b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g, 0.63 mmol) 을 톨루엔 중의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.32 g, 0.77 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율 0.29 g, 94%).
HRMS(ES+) m/z C24H16Cl2F2N2OS +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 489.0401. 실측치: 489.0402.
실시예 20b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00096
실시예 20a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.24 g, 0.49 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 에틸 카르바제이트 (0.1 g, 0.99 mmol) (Aldrich) 및 머큐릭 아세테이트 (0.24 g, 0.76 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.21 g, 77.8 %).
실시예 20c
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(3,4-디플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00097
실시예 20a 에서 제조된 라세미 ((2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르 (0.17g, 0.30 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액을 밀봉 튜브 내에서 150 ℃에서 3 h 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 트리터레이션 (trituration) 하여, 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(3,4-디플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 0.11 g, 70.5%)
HRMS(ES+) m/z C25H16Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 513.0691 실측치: 513.0689.
실시예 21a
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00098
실시예 2d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 14b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.1 g, 0.21 mmol) 을 톨루엔 중의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.2 g, 0.49 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.095 g, 92%).
HRMS(ES+) m/z C25H19Cl2FN2OS +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 485.0652. 실측치: 485.0648.
실시예 21b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00099
실시예 20b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 55 에서 제조된 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.17 g, 0.35 mmol) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 카르바제이트 (0.15 g, 1.49 mmol), 머큐릭 아세테이트 (0.26 g, 0.82 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 g, 1.69 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.14 g, 73.7%).
실시예 21c
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00100
실시예 21b 에서 제조된 라세미 ((2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 1.98 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액을 밀봉 튜브 내에서 165 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc/헥산으로 트리터레이션하여, 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 0.058 g, 58%)
HRMS(ES+) m/z C26H19Cl2FN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 509.0942 실측치: 509.0943.
실시예 22a
중간체 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064933412-pct00101
1,2-디플루오로-4-메틸-벤젠 (5.0 g, 39 mmol) 의 -78 ℃의 테트라히드로푸란 (200 mL) 중의 용액에 리튬 디이소프로필 아민 (24 mL, THF 중 1.8 M, 43 mmol) 을 15 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 추가 20 분간 교반하였 다. 그 후 N,N-디메틸-포름아미드 (3.6 mL, 47 mmol) 를 한번에 첨가하였다.
상기 혼합물을 -78 ℃에서 10 분간 교반한 후, 아세트산 (9.4 g, 1.56 mmol) 으로 켄칭 (quenching) 시키고, 이어서 물 (37.6 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 =1:1) 로 정제하여, 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드를 무색의 오일로서 수득하였다(수율: 3.5 g, 57.5%).
실시예 22b
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00102
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 78a 에서 제조된 2,3-디플루오로-6-메틸-벤즈알데히드 (1.56 g, 10 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 오렌지색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 22c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00103
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.03 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 22b 에서 제조된 1-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.7 g, 10.0 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율: 0.41 g, 83.7% ).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0786 실측치: 487.0780.
실시예 22d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페 닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00104
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 22c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (48.7 mg, 0.1 mmol) 을 메탄올 (2 mL) 중의 NaBH4 (37.8 mg, 1.00 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 25.3 mg, 53.5 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2F2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0994. 실측치: 424.0992.
실시예 23a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00105
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.25 g, 1.35 mmol) 를 메탄올 중의 3-클로로-벤즈알데히드 (0.34 g, 2.44 mmol) 및 피롤리딘 (0.19 g, 2.68 mmol) 과 반응시켜, E-및 Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
6-클로로-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온은 하기 문헌의 절차를 변경없이 하여 제조하였다: EP 153 818.
실시예 23b
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00106
실시예 15a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로- 벤질리덴)-5-플루오로-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.45 g, 1.46 mmol) 을 디클로로메탄 (30 mL) 중의 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.4 g, 1.83 mmol) (Aldrich), 트리에틸 아민 (0.5 g, 4.95 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 mg) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(수율: 0.6 g, 100% ).
실시예 23c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00107
실시예 15b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 23b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 0.98 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 14a 에서 제조된 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 8.37 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 수득하였다(수율: 0.35 g, 72.9% ).
HRMS(ES+) m/z C25H18Cl2F2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 487.0786. 실측치: 487.0779.
실시예 23d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00108
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 23c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (48.3 mg, 0.1 mmol) 를 메탄올 (2 mL) 중의 과량의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 18.8 mg, 39.9 %).
HRMS(ES+) m/z C25H20Cl2F2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 473.0994. 실측치: 473.0992.
실시예 24a
중간체 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00109
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2-에틸-부트-2-에날 (1.54 g, 10 mmol) (TCI-US) 을 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 24b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00110
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 24a 에서 제조된 1-(1-에틸-프로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.1 g, 9.93 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(0.24 g, 54.5%).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 429.1131. 실측치: 429.1129.
실시예 24c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00111
실시예 24b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.3 g, 0.70 mmol) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 용액에 산화백금 (0.35 g, 1.54 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 (50 psi) 하에서 6 h 동안 격렬히 진탕하였다. 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2=1:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.11 g, 37.7%).
HRMS(ES+) m/z C23H24Cl2N2O2 +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 431.1288 실측치: 431.1285.
실시예 24d
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00112
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 24d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (73.6 mg, 0.17 mmol) 을 메탄올 (3 mL) 중의 NaBH4 (64.3 mg, 1.7 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율 10.5 mg, 14.7 %).
HRMS(ES+) m/z C23H26Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 417.1495. 실측치: 417.1494.
실시예 25a
중간체 1-(2, 5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00113
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2,5-디메틸-벤즈알데히드 (1.34 g, 10 mmol) (Aldrich) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2, 5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 25b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2, 5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00114
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 25a 에서 제조된 1-(2, 5-디메틸-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.3 g, 9.31 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2, 5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS(ES+) m/z C26H22Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1131 실측치: 465.1128.
실시예 25c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00115
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 25b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (42.1 mg, 0.09 mmol) 을 메탄올 (3 mL) 중의 과량의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 13.7 mg, 33.8 %).
HRMS(ES+) m/z C26H24Cl2N2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.1339. 실측치: 451.1338.
실시예 26a
중간체 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00116
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.24 g, 10 mmol) (ASDI-INTER) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 검으로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 26b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00117
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 26a 에서 제조된 1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 10.5 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (15 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸 -3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.14 g, 30.4%).
HRMS(ES+) m/z C23H20Cl2N4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 455.1036 실측치: 455.1035.
실시예 26c
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00118
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 26b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (81.6 mg, 0.18 mmol) 을 메탄올 (3 mL) 중의 과량의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질체로서 수득하였다(수율 42.9 mg, 54.3 %).
HRMS(ES+) m/z C23H22Cl2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 441.1244. 실측치: 441.1244.
실시예 27
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(모르폴린-4-카르보닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00119
실시예 17c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.062 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 중의 용액에, 디클로로메탄 및 과량의 트리에틸아민 중의 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (13.9 mg, 0.093 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 2 h 동안 환류되도록 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(모르폴린-4-카르보닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하고, 이를 EtOAC-헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 20.5 mg, 56.9%).
MS(ES+) m/z C33H29Cl2N3O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 586.1659. 실측치: 586.1657.
실시예 28a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00120
실시예 1a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로옥신돌 (2 g, 11.4 mmol) 을 메탄올 중의 4-클로로-벤즈알데히드 (1.91 g, 13.6 mmol)(1.53 g, 13.6 mmol) (Aldrich) 및 피페리딘 (1.34 mL, 13.6 mmol) 과 반응시켜, E-및 Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 3.3 g, 100%).
실시예 28b
중간체 E/Z 6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00121
실시예 4b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, E/Z -6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (3.3 g, 11.3 mmol) 을 디클로로메탄 중의 에틸 클로로포르메이트 (1.62 mL, 17.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.16 mL, 22.6 mmol) 과 반응시켜, E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(수율 3.0 g, 73%).
실시예 28c
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00122
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 28b 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(4-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에 스테르 (0.4 g, 1.1 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 5a 에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.6 g, 10.95 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다(수율 0.45 g, 77.6%).
실시예 28d
중간체 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00123
실시예 4e 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 28c 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-카르복실산 에틸 에스테르 (0.45 g, 0.85 mmol) 를 메탄올 중의 NaOH (69.6 mg, 1.71 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색의 비결정질 고체로서 수득하였다(수율 0.15 g, 38.5%).
HRMS(ES+) m/z C24H17Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 455.0724 실측 치: 455.0724.
실시예 28e
라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00124
실시예 6c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 28d 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (150 mg, 0.33 mmol) 을 메탄올 (3 mL) 중의 과량의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 75.9 mg, 52.2 %).
HRMS(ES+) m/z C24H19Cl2FN2O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 441.0931. 실측치: 441.0926.
실시예 29
라세미 (2'S, 3S, 4'R)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00125
실시예 28e 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액에 2-이소시아나토-2-메틸-프로판 (0.2 mL) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 제거하여, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 분말로서 수득하였다(수율 37.1 mg, 100 %).
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 540.1616. 실측치: 540.1606.
실시예 30
라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00126
실시예 28e 에서 제조된 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액에 3-이소시아나토-벤조니트릴 (0.2 mL) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세정하였다. 유기 층을 분리시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 현탁시키고, 여과하여, 백색 분말을 수득하였다. 그 후 여과액을 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 분말로서 수득하였다(수율 11.9 mg, 29.9 %).
HRMS(ES+) m/z C32H23Cl2FN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 585.1255. 실측치: 585.1246.
실시예 31
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00127
실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액에 3-이소시아나토-벤조니트릴 (12.7 mg, 0.088 mmol) (Aldrich) 및 에틸-디이소프로필 아민 (0.1 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세정하였다. 유기 층을 분리시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 현탁시키고, 여과하여, 백색 분말을 수득하였다. 그 후 여과액을 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 분말로서 수득하였다(수율 16.8 mg, 42.2 %).
HRMS(ES+) m/z C32H23Cl2FN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 585.1255. 실측치: 585.1255.
실시예 32
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로- 페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00128
실시예 29 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (30 mg, 0.068 mmol) 을 디클로로메탄 중의 2-이소시아나토-2-메틸-프로판 (8.7 mg, 0.088 mmol) (Aldrich) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 37.1 mg, 100 %).
HRMS(ES+) m/z C29H28Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 540.1616. 실측치: 540.1608.
실시예 33
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤조일-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00129
실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 및 과량의 에틸-디이소프로필 아민의 디클로로메탄 (2.5mL) 중의 용액에 벤조일 클로라이드 (Aldrich) 1 방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후 벤조일 클로라이드를 2 방울 이상 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAC:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤조일-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질체로서 수득하였다(수율 26.2 mg, 70.6 %).
HRMS(ES+) m/z C31H23Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 545.1194. 실측치: 545.1182.
실시예 34
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00130
실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 및 과량의 에틸-디이소프로필-아민의 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 용액에 아세틸 클로라이드 1 방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후 아세틸 클로라이드를 2 방울 이상 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAC:헥산 = 1:1) 로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질체로서 수득하였다(수율 8.2 mg, 25.0 %).
HRMS(ES+) m/z C26H21Cl2FN2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 483.1037. 실측치: 483.1041.
실시예 35
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(아모노카르보닐메틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00131
실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 mL) 의 0 ℃ 의 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 용액에 10 방울의 포스겐 (톨루엔 중 20%) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 실온으로 가온시키고, 2-피페라진-1-일-아세트아미드 (27.9 mg, 0.10 mmol) (Matrix Scientific) 를 첨가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼으로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(amono카르보닐메틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율 45.8 mg, 93.1 %).
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN5O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 610.1783. 실측치: 610.1787.
실시예 36
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로- 페닐)-1'-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00132
실시예 35 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 을 디클로로메탄 중의 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 (27.9 mg, 0.1 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 mL) 및 10 방울의 포스겐 (톨루엔 중 20%) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율: 22.3 mg, 41.8%).
HRMS(ES+) m/z C33H35Cl2FN4O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 673.1813 실측치: 673.1813.
실시예 37
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H- 인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00133
실시예 35 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 을 디클로로메탄 중의 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (19.7 mg, 0.1 mmol) (Aldrich), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 mL) 및 10 방울의 포스겐 (톨루엔 중 20%) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율: 21.8 mg, 39.4%).
HRMS(ES+) m/z C35H36Cl2FN5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 664.2252 실측치: 664.2249.
실시예 38
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-아세틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'- 피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00134
실시예 35 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 을 디클로로메탄 중의 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 (24.9 mg, 0.1 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 mL) 및 10 방울의 포스겐 (톨루엔 중 20%) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-아세틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율: 23.3 mg, 46.1%).
HRMS(ES+) m/z C33H34Cl2FN5O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 638.2096 실측치: 638.2092.
실시예 39
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00135
실시예 35 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 을 디클로로메탄 중의 2-피페라진-1-일-에탄올 (13.0 mg, 0.1 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 (0.05 mL) 및 10 방울의 포스겐 (톨루엔 중 20%) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다(수율: 25.2 mg, 52.2%).
HRMS(ES+) m/z C31H31Cl2FN4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 597.1830 실측치: 597.1827.
실시예 40
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-시클로헥실아미노카르보닐-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00136
실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (30 mg, 0.068 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 중의 용액에 이소시아나토-시클로헥산 (11.0 mg, 0.088 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-시클로헥실아미노카르보닐-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 백색의 비결정질 고체로서 수득하였다(수율 22.7 mg, 57.7 %).
HRMS(ES+) m/z C31H30Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 566.1112. 실측치: 566.1773.
실시예 41
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤질아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00137
실시예 40 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 5d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (25 mg, 0.057 mmol) 을 디클로로메탄 중의 이소시아나토메틸-벤젠 (11.7 mg, 0.088 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤질아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율: 11.5 mg, 35.3%).
HRMS(ES+) m/z C32H26Cl2FN3O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 574.1459 실측치: 574.1452.
실시예 42a
중간체 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠의 제조
Figure 112008064933412-pct00138
3,4-디플루오로-페놀 (5 g, 38.4 mmol) 의 아세톤 (50 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (54 g, 38.4 mmol) 및 2-요오도-프로판을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 을 환류하에 24 h 동안 가열하였다. 조 생성물을 냉각시키고, 짧은 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:9) 로 정제하여, 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠을 무색의 오일로서 수득하였다(수율 6.12 g, 92.3%).
실시예 42b
중간체 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008064933412-pct00139
실시예 22a 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42a 에서 제조된 1,2-디플루오로-4-이소프로폭시-벤젠 (5.77 g, 33.5 mmol) 을 리튬 디이소프로필 아민 (20.5 mL, 1.8 M in THF, 36.9 mmol), N,N-디메틸-포름아미드 (3.11 mL, 40.2 mmol) 와 반응시키고, 테트라히드로푸란 중의 아세트산 (8.0 g, 134 mmol) 으로 켄칭시켜, 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드를 백색 결정으로서 수득하였다(수율: 6.02 g, 89.9%).
실시예 42c
중간체 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00140
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 42b 에서 제조된 2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-벤즈알데히드 (2.0 g, 10 mmol) 를 출발 물질로서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1.6 g, 10 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 10 mmol), 트리에틸아민 (1.4 g, 13 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.0 g, 13 mmol) 와 반응시켜, 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 42d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00141
실시예 15c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 g, 1.02 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 42c 에서 제조된 1-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (2.5 g, 7.98 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (10 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(0.41 g, 75.9% ).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 531.1049. 실측치: 531.1049.
실시예 42e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00142
실시예 37 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (0.45 g, 0.85 mmol) 을 톨루엔 중의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (0.6 g, 1.8 mmol) 와 반응시켜 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율 0.36 g, 78.3%).
HRMS(ES+) m/z C27H22Cl2F2N2O2S +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 547.0820. 실측치: 547.0821.
실시예 42f
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00143
실시예 20b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.30 g, 0.55 mmol) 을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 에틸 카르바제이트 (0.3 g, 2.97 mmol), 머큐릭 아세테이트 (0.30 g, 0.95 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 g, 0.99 mmol) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.25 g, 73.5 %).
HRMS(ES+) m/z C30H28Cl2F2N4O4 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 617.1529. 실측치: 617.1523.
실시예 42g
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00144
실시예 20c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 42f 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 에틸 에스테르 (0.21 g, 0.34 mmol) 를 톨루엔 (20 mL) 중에서 가열하여, 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이 소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.13 g, 68.4 %).
HRMS(ES+) m/z C28H22Cl2F2N4O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 571.1110. 실측치: 571.1107.
실시예 42h
키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00145
실시예 42g 에서 제조된 라세미 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온 (30 mg) 으로부터의 2 가지 거울상이성질체들을 키랄 SFC 로 분리하여, 키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3 -a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 (12 mg, 40%) (RO5167429-000) 및 키랄 (5'S, 3S, 7'R)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(5 mg, 17%) (RO5167428-000).
실시예 43a
중간체 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00146
실시예 4a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.3 g, 7.9 mmol) 의 0 ℃ 의 N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL) 중의 용액에 NaH (광유중 60%) (0.32 g, 7.9 mmol) (Aldrich) 를 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.32 g, 7.9 mmol) 를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 수합한 유기 층을 Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산=1:5) 로 정제하여, E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 황색 오일로서 수득하였다(수율 3.0 g, 90%).
실시예 43b
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064933412-pct00147
실시예 4d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 43a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 2.38 mmol) 을 톨루엔 (60 mL) 중의 실시예 15a 에서 제조된 1-(3-플루오로-페닐)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 오일로서 수득하였다(수율 1.06 g, 75%).
실시예 43c
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064933412-pct00148
실시예 1d 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 43b 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-2,3-디히드로-2,6'-디옥소 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (0.50 g, 0.85 mmol) 을 메탄올 (40 mL) 중의 과량의 NaBH4 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 수득하였다(수율 78.0 mg, 16.0 %).
실시예 43d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란의 제조
Figure 112008064933412-pct00149
실시예 43c 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (72 mg, 0.126 mmol) 의 실온의 N,N-디메틸-포름아미드 (10 mL) 중의 용액에 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.41 mmol) 및 탄산세슘 (0.3 g, 0.92 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, Na2SO4 로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란을 수득하였다(수율 64.0 mg, 74.1%).
실시예 43e
라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-히드록시카르보닐메틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00150
실시예 43d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[(tert-부톡시카르보닐) 메틸]-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[인돌-3,3'-피페리딘]-1-메톡시에틸 트리메틸실란 (50 mg, 0.073 mmol) 의 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL) 으로 처리하고, 2 h 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 4N 의 NaOH 로 세정하였다. 수성 층을 분리시키고, 6 N 의 HCl 용액으로 산성화하고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 건조하고, 농축하여, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-카르복시메틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 수득하였다(수율 22.5 mg, 61.8%).
HRMS(ES+) m/z C26H21Cl2FN2O3 +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 499.0986 실측치: 499.0982
실시예 44a
중간체 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올의 제조
Figure 112008064933412-pct00151
프로파르길 알콜 (14 g, 0.25 mol) (Aldrich) 및 CuI (40 g, 0.25 mol) (Aldrich) 의 0 ℃의 에테르 중의 용액에 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 375 mL, 0.75 mol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에테르로 2 회 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:8) 로 정제하여, 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올을 무색의 오일로서 수득하였다(수율, 27 g, 95%)
유사한 변환이 문헌 [Duboudin, J. G.; Jousseaume, B. in J. Organometallic Chem. (1979), 168(1), 1-11 및 J. Organometallic Chem. (1975), 91(1), C1-C3] 에 보고되었다.
실시예 44b
중간체 4-메틸-2-메틸렌-펜타날의 제조
Figure 112008064933412-pct00152
옥살릴 클로라이드 (32.5 g, 255 mmol) (Aldrich) 의 -78 ℃ 의 디클로로메탄 (200 mL) 중의 용액에 디클로로메탄 (40 mL) 중의 디메틸 술폭시드 (36. mL, 510 mmol) 의 용액을 적가하였다. 5 분후, 실시예 44a 에서 제조된 4-메틸-2-메틸렌-펜탄-1-올 (26.5 g, 230 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반하였다. 트리에틸아민 (110 mL, 950 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 45 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, 10% 의 HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 농축하여, 조 4-메틸-2-메틸렌-펜타날을 황색 오일로서 수득하였다(수율 21 g, 77%).
실시예 44c
중간체 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔의 제조
Figure 112008064933412-pct00153
실시예 1b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-클로로-벤즈알데히드 대신 실시예 44b 에서 제조된 4-메틸-2-메틸렌-펜타날 (11 g, 100 mmol) 을 출발 물질로 서 사용하여 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (16 g, 100 mmol), n-부틸리튬 (2.5 M, 40 mL, 100 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (11 g, 100 mmol), 트리에틸아민 (13.6 g, 14 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (10.2 g, 14 mmol) 와 반응시켜, 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔을 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 44d
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온의 제조
Figure 112008064933412-pct00154
실시예 15b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 15a 에서 제조된 E/Z-6-클로로-3-(3-클로로-벤질리덴)-2-옥소-2,3-디히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 를 톨루엔 중의 실시예 44c 에서 제조된 1-(3-메틸-1-메틸렌-부틸)-3-트리메틸실리옥시-2-아자-1,3-부타디엔 (21 g, 93 mmol) 및 그 후 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 (20 mL) 과 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸-1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온을 백색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 59% ).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 443.1288. 실측치: 443.1285
실시예 44e
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00155
실시예 2c 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 44d 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2,6'(1H)-디온 (1.4 g, 3.1 mmol) 을 톨루엔 중의 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (1.7 g, 4.25 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 1.2 g, 84%).
HRMS(ES+) m/z C24H24Cl2N2OS +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 459.1059. 실측치: 459.1055.
실시예 44f
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00156
실시예 20b 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 44e 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.7 g, 1.5 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 tert-부틸 카르바제이트 (1.4 g, 11 mmol), 머큐릭 아세테이트 (0.5 g, 1.6 mmol) 와 반응시켜, 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다(수율 0.8 g, 96%).
실시예 44g
중간체 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)6'-히드라조노-2'-(1-메틸렌-부틸)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00157
트리플루오로아세트산 (10 mL) 을 실시예 44f 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-[6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-메틸렌-부틸)-2,3-디히드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-6-일렌] 히드라진 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.1 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 및 진공 하에서 하룻밤 건조하여, 조 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-히드라조노-2'-(1-메틸렌-부틸)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온을 황색 검으로서 수득하였다(수율: 0.5 g, 100%).
실시예 44h
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00158
실시예 44g 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-히드라조노-2'-(1-메틸렌-부틸)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.2 g, 0.43 mmol) 을 포름산 (20 mL, 85%, Aldrich) 중에서 1.5 h 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트-메탄올 (9;1) 로 2 회 추출하였다. 유기 층들을 수합하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH=10;1) 로 정제하여, 목적하는 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.15 g, 75%).
HRMS(ES+) m/z C25H24Cl2N4O +H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.1400. 실측치: 467.1397.
실시예 44i
키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피 리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00159
실시예 44h 에서 제조된 라세미 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온 (85 mg) 으로부터의 2 개의 거울상이성질체들을 키랄 SFC 로 분리하여, 키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 (31 mg, 37%) (RO5170646-000) 및 키랄 (5'S, 3S, 7'R)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 35%).
실시예 45
라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-3'-메틸-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00160
실시예 44i 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 실시예 44h 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-6'-히드라조노-2'-(1-메틸렌-부틸)-스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (0.16 g, 0.35 mmol) 을 빙초산 (10 mL) 중에서 3 h 동안 환류하여, 라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-3'-메틸-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득하였다(수율 29 mg, 17%).
HRMS(ES+) m/z C26H26Cl2N4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 481.1557. 실측치: 481.1554.
실시예 46
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(1,4-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00161
THF (3 mL) 중의 실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (48.1 mg, 0.1 mmol) 의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 100 mg) 및 피페라진 (Aldrich, 25 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그래피하여(30 분, 메탄올/EtOAc 중의 5% 2M 암모니아), 회백색 고체를 수득하였다(수율, 24 mg, 45%).
MS m/z (M+H)+: 537
실시예 47
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-[1,1-디메틸에톡시-카르보닐]아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00162
실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (96.2 mg, 0.2 mmol) 의 THF (6 mL) 중의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 82 mg, 0.3 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich, 48 mg, 0.30 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그래피하여(30 분, 5% 메탄올/EtOAc), 회백색 고체를 수득하였다. 52 mg, 50 %.
MS m/z (M+H)+: 611
실시예 48
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온, 트리플루오로아세트산의 제조
Figure 112008064933412-pct00163
실시예 47 에서 제조된 라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-[1,1-디메틸에톡시-카르보닐]아미노]에틸아미 노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온 (40 mg, 0.074 mmol) 을 1.5 ml 의 30% TFA/CH2Cl2 에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 동결건조하여 회백색 고체를 수득하였다. 44 mg.
MS m/z (M+H)+: 511
실시예 49
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(4-메틸-1-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00164
실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (48.4 mg, 0.1 mmol) 의 THF (3 mL) 중의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 82 mg, 0.3 mmol) 및 N-메틸-피페라진 (Aldrich, 29.4 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그 래피하여(30 분, 메탄올/EtOAc 중 5% 2M 암모니아), 회백색 고체를 수득하였다. 22 mg, 40%.
MS m/z (M+H)+: 551
실시예 50a
중간체 1,1-디옥소-테트라히드로-티오피란-4-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00165
테트라히드로티오피란-4-온 (Aldrich, 5.30 g, 43.1 mmol) 의 50 mL 의 EtOAc 중의 교반된 용액에 32% 과초산 (24 g, 110 mmol) 을 환류되지 않도록 하는 속도로 적가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여, 백색 고체를 수득하였다. 5.69 g, 89%.
실시예 50b
중간체 4-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008064933412-pct00166
테트라히드로-4H-티오피란-4-온 (6g, 40.5 mmol) 을 가열로 일부 도움을 받아 1,2-디클로로에탄 (250 ml) 에 용해시켰다. 상기 온도를 실온으로 되돌아가게 하고, 1-Boc-피페라진 (Aldrich, 7.62g, 41 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (Aldrich, 17.01, 56.7 mmol) 를 첨가한 후, 이어서 빙초산 (2.4 g, 41 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 분할하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1.2-디클로로에탄 (3x20mL) 으로 추출하였다. 추출물을 상기 유기 부분으로 수합하고, 상기 용액을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 ISCO 장치 상에서 30 분의 기간에 2-7% MeOH/EtOAc 로 용출시켜 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 수율: 9.3 g, 69%.
MS m/z (M+H)+: 319
실시예 50c
중간체 1-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진의 제조
Figure 112008064933412-pct00167
45 ℃ 의 메탄올 (150 mL) 중의 4-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)- 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.02 g, 25 mmol) 의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (100 mmol, 25 mL) 을 첨가하였다. TLC (EtOAc 중의 5% 메탄올) 에 의해 완전한 반응이 표시될 때까지 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 7 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 7.24 g, 99.5%.
MS m/z (M+H)+: 218
실시예 50d
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[[테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00168
실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (48.4 mg, 0.1 mmol) 의 THF (4 mL) 중의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 105 mg, 0.38 mmol) 및 1-(1,1-디옥소-헥사히드로-티오피란-4-일)-피페라진 (실시예 243c, 44 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (45 mg, 0.45 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그래피하여(30 분, 5% 메탄올/EtOAc), 회백색 고체를 수득하였다. 21 mg, 40%.
MS m/z (M+H)+: 669
실시예 51
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-(3-메틸술포닐)-프로필]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00169
실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (48.4 mg, 0.1 mmol) 의 THF (4 mL) 중의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 91 mg, 0.33 mmol) 및 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 (US23289, 36.4 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (31 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 가 열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그래피하여(30 분, 5% 메탄올/EtOAc), 회백색 고체를 수득하였다. 14 mg, 21%.
MS m/z (M+H)+: 657
실시예 52
라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[ 1-메틸술포닐-4-피페리디닐]아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온의 제조
Figure 112008064933412-pct00170
실시예 21a 에서 제조된 라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6'-티옥소 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 (48.4 mg, 0.1 mmol) 의 THF (4 mL) 중의 교반된 용액에, HgCl2 (Aldrich, 35 mg, 0.12 mmol) 및 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (WO 2003/097048, 87.6 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (41 mg, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO 장치 상에서 크로마토그래피하여(30 분, 5% 메탄올/EtOAc), 회백색 고체를 수득하였다. 8 mg, 13%.
MS m/z (M+H)+: 630
실시예 53
시험관 내 활성 검정
p53 및 MDM2 단백질들 간의 상호작용을 저해하는 상기 화합물의 능력을 HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence, 균일 시간분해 형광) 검정법으로 측정하였는데, 이 때 재조합 GST-태깅(tagging)된 MDM2 는 p53 의 MDM2-상호작용 영역과 유사한 펩티드에 결합한다(Lane 등). GST-MDM2 단백질 및 p53-펩티드 (N-말단이 비오티닐화된 것) 의 결합은 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST 항체 및 스트렙타비딘-접합된 알로피코시아닌 (APC) 간의 FRET (fluorescence resonance energy transfer, 형광 공명 에너지 전달) 에 의해 표시된다.
90 nM 비오티닐레이트 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소 혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM Tris-붕산염 식염수 (TBS) 완충액이 담긴 총 40 uL 부피의 검정 편평-바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서 하기와 같이 테스트를 수행한다: 각 웰에 반응 완충액 중의 10 uL 의 GST-MDM2 (640 ng/ml 작업 용액) 를 첨가한다. 각 웰에, 10 uL 희석 화합물 (반응 완충액 중에 1:5 희석) 을 첨가하고, 진탕하여 혼합한다. 각 웰에 반응 완충액 중의 20 uL 비오티닐화 p53 펩티드 (180 nM 작업 용액) 를 첨가하고, 진탕기 상에 서 혼합한다. 37℃에서 1 h 동안 인큐베이션한다. 0.2% BSA 를 함유한 TBS 완충액 중의 20 uL 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 진탕한 후, TRF-가능 플레이트 판독기를 이용하여 665 및 615 nm 에서 판독한다(Victor 5, Perkin ElmerWallac). 다른 언급이 없다면, 상기 시약들은 Sigma Chemical Co. 로부터 구매한 것이다.
본 발명의 생물학적 활성을 나타내는 IC50 은 약 10 μM 미만의 활성을 나타낸다. 일부 대표적인 값들은 하기이다:
실시예 번호 IC 50 (μM) 0.2% BSA
8c
11c
16c
44h		 5.2123
6.9498
2.3103
1.0308

Claims (19)

  1. 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011000750918-pct00171
    {식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 및 비닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    Y 는 수소 또는 불소이고,
    R4, R5 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R1 및 R8 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소이고,
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 저급 알킬 또는 시아노이고,
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3 은 NHR9, SR9, 및 NR9R9' 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R9 및 R9' 의 경우, 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있고,
    R10 은 수소, 히드록실 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  2. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011000750918-pct00172
    {식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 수소이고,
    R1 은 수소이고,
    R4 및 R5 는 모두 수소이고,
    R6 은 수소이고,
    R7 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고:
    Figure 112011000750918-pct00173
    R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3 은 NHR9 및 NR9R9' 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  3. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011000750918-pct00174
    {식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 수소이고,
    R1 은 수소이고,
    R4 및 R5 는 모두 수소이고,
    R6 은 수소이고,
    R7 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고:
    Figure 112011000750918-pct00175
    R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    R10 은 수소, 히드록실, 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  4. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011000750918-pct00176
    {식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 수소이고,
    R1 은 수소이고,
    R4 및 R5 는 모두 수소이고,
    R6 은 수소이고,
    R7 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환된 페닐 또는 치환된 헤테로아릴이고:
    Figure 112011000750918-pct00177
    R8 은 저급 알킬, 치환된 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고
    R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  5. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011000750918-pct00178
    {식 중,
    X 는 Cl 또는 Br 이고,
    Y 는 수소이고,
    R1 은 수소이고,
    R4 및 R5 는 모두 수소이고,
    R6 은 수소이고,
    R8 은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 치환된 페닐이고:
    Figure 112011000750918-pct00179
    ,
    R7 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고
    R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로사이클로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-(2,2-디메틸프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-4'-이소프로필-6'-(메틸티오) 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3S, 4'S)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-에틸 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-4'-페닐 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5'-메틸-2'-(2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-시아노페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐)] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3R)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2',3',4',5'-테트라히드로-6'-(메틸티오)-2'-[2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피리딘]- 2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,4-디플루오로페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메톡시페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3-피리디닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(3,4-디플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 및
    라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(3,4-디플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4- 트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,3-디플루오로-6-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-5-플루오로-2'-(5-플루오로-2-메틸페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(1-에틸-프로필) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(2,5-디메틸-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-1'-(모르폴린-4-카르보닐)-2'-(1-나프탈레닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'S, 3S, 4'R)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 및
    라세미 (2'S, 3S, 4'R)-6-클로로-4'-(4-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미 노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-(3-시아노-페닐아미노카르보닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-tert-부틸아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤조일-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-아세틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(아모노카르보닐메틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-아세틸아미노-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온 및
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐)-1'-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐] 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-1'-시클로헥실아미노카르보닐-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-벤질아미노카르보닐-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(2,3-디플루오로-6-이소프로폭시-페닐)-5',6',7',8'-테트라히드로-3'-히드록시스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3R, 4'S)-1'-히드록시카르보닐메틸-6-클로로-4'-(3-클로로-페닐)-2'-(3-플루오로-페닐) 스피로[3H-인돌-3,3'-피페리딘]-2(1H)-온,
    라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    키랄 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    라세미 (5'R, 3R, 7'S)-6-클로로-7'-(3-클로로페닐)-3'-메틸-5'-(1-메틸렌-부틸)-5',6',7',8'-테트라히드로-스피로[3H-인돌-3,6'-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘)]-2(1H)-온,
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(1,4-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온 및
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-[1,1-디메틸에톡시-카르보닐]아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-아미노]에틸아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온, 트리플루오로아세트산,
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-(4-메틸-1-피페라지닐)-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[[테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온,
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[4-(3-메틸술포닐)-프로필]피페라지닐-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온 및
    라세미 (2'R, 3'R,4'S)-6-클로로-4'-(3-클로로페닐)-2'-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-6'-[1-메틸술포닐-4-피페리디닐]아미노-스피로[3H-인돌-3,3'-2',3',4',5'-테트라히드로-피리딘]-2-온.
  12. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유한 암의 치료를 위한 약학 제형물:
    Figure 112011000750918-pct00180
    {식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 에티닐, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 및 비닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    Y 는 수소 또는 불소이고,
    R4, R5 는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고
    R1 및 R8 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소이고,
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 저급 알킬 또는 시아노이고,
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' 및 C(=O)OR9 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R3 은 NHR9, SR9, 및 NR9R9' 로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9' 는 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R9 및 R9'의 경우 이들은 독립적으로 연결되어 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환형 구조를 형성할 수 있고,
    R10 은 수소, 히드록실 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된다
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 약제로서의 사용을 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약제로서의 사용을 위한 화합물.
  16. 110-160℃에서 및 무수 조건 하에서 하기 화학식의 화합물
    Figure 112011000750918-pct00181
    을 하기 화학식의 화합물
    Figure 112011000750918-pct00182
    과 반응시켜 화학식 V 또는 V'의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112011000750918-pct00183
    {식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬임
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
  17. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112011000750918-pct00184
    을 적당한 보호기 (Pg) 와 반응시켜 하기 화학식의 화합물
    Figure 112011000750918-pct00185
    을 생성한 후, 이를 110-160℃ 에서 및 무수 조건 하에서 하기 화학식의 화합물
    Figure 112011000750918-pct00186
    과 반응시킨 후 결과적인 생성물을 탈보호화하여 화학식 V 및 V'의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112011000750918-pct00187
    {식 중,
    X 는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    Y 는 수소 또는 불소이고;
    R1 은 수소이고;
    R4 및 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8 은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6 및 R7 중 하나는 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 나머지 하나는 수소, 시아노 또는 저급 알킬임
    (여기서 "치환된" 이란, 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 로 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 치환기들로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 중 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를, "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 8 의 알케닐을, "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 12 의 시클로알킬을, "시클로알케닐" 은 탄소수 5 내지 6 의 시클로알케닐을, "아릴" 은 6 내지 10 원 아릴을, "헤테로아릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 원의 헤테로아릴을, "헤테로사이클릴" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자가 N, O 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 5 내지 8 의 헤테로사이클릴을, "저급 알키닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 알키닐을, "저급 알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 알콕시를 의미한다)}.
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