BRPI0708883A2

BRPI0708883A2 - derivados de espiroindolinona

Info

Publication number: BRPI0708883A2
Application number: BRPI0708883-3A
Authority: BR
Inventors: Qingjie Ding; Jin-Jun Liu; Zhuming Zhang
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2011-06-14
Also published as: AU2007224452A1; EP1996591B1; KR20080094727A; WO2007104714A1; JP2009530236A; CA2644758A1; EP1996591A1; ATE495176T1; KR101052706B1; IL193620A0; DE602007011902D1

Abstract

DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA. Proporcionam-se espiroindolinonas da fórmula (I), e seus enantiômeros e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, as quais têm utilidade como agentes antiproliferativos, especialmente, como agentes anticâncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA".

A presente invenção refere-se aos derivados de espiroindolinonada fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

e enantiômeros e sais e ésteres farmacèuticamente aceitáveis delesonde R1, R2, R3, R4. R5, Re, R7, Re, R9, R9, R10, são como descritos nestedocumento.

Os compostos têm utilidade como agentes antiproliferativos,especialmente, como agentes anticâncer.

A p53 é uma proteína supressora de tumor que desempenhauma função central na proteção contra o desenvolvimento do câncer. Elaprotege a integridade celular e impede a propagação dos clones de célulaspermanentemente danificados pela indução da interrupção do crescimentoou da apoptose. No nível molecular, a p53 é um fator de transcrição quepode ativar um painel de genes implicados na regulação do ciclo celular e daapoptose. A p53 é um inibidor potente do ciclo celular que é firmementeregulada pela MDM2 no nível celular. A MDM2 e a p53 formam um circuitode controle de realimentação. A MDM2 pode ligar a p53 e inibir a suacapacidade de transativar os genes regulados pela p53. Além disso, aMDM2 media a degradação da p53 dependente da ubiquitina. A p53 podeativar a expressão do gene de MDM2, assim elevando o nível celular deproteína MDM2. Este circuito de controle de realimentação assegura quetanto a MDM2 quanto a p53 sejam mantidas em um baixo nível nas célulasnormais que se proliferam. A MDM2 é também um cofator para E2F, quedesempenha uma função central na regulação do ciclo celular.

A razão de MDM2 para p53 (E2F) está desregulada em muitoscânceres. Os defeitos moleculares que ocorrem freqüentemente no Iocus dep16INK4/p19ARF, por exemplo, foram mostrados afetarem a degradação daproteína MDM2. A inibição da interação entre MDM2-p53 nas células detumor com a p53 do tipo selvagem deve resultar no acúmulo de p53, nainterrupção do ciclo celular e/ou na apoptose. Os antagonistas de MDM2,portanto, podem oferecer uma nova abordagem para a terapia do câncer,como agentes individuais ou em combinação com um amplo espectro deoutras terapias antitumor. A viabilidade desta estratégia foi mostrada pelouso de diferentes ferramentas macromoleculares para a inibição dainteração entre MDM2-p53 (por exemplo, anticorpos, oligonucleotídeos anti-sentido, peptídeos). A MDM2 também liga E2F através de uma região deligação conservada como p53 e ativa a transcrição da ciclina A dependentede E2F, sugerindo que os antagonistas de MDM2 poderiam ter efeitos nascélulas mutantes de p53.

Uma série de espiroindolinona como antagonistas de MDM2 foianteriormente divulgada em J. Am Chem. Soc., 2005,127,10130.

A presente invenção proporciona derivados de espiroindolinonaque são inibidores de pequenas moléculas da interação entre MDM2-p53,Nos ensaios livres de células e à base de células, os compostos da presenteinvenção são mostrados inibir a interação da proteína MDM2 com umpeptídeo similar a p53. Nos ensaios à base de células, estes compostosdemonstram atividade mecanística. A incubação das células de câncer coma p53 do tipo selvagem resulta no acúmulo da proteína p53, na indução dogene de p21 regulado pela p53 e na interrupção do ciclo celular na fase G1 eG2, resultando na atividade antiproliferativa potente contra as células de p53do tipo selvagem. Em contraste, estas atividades não foram observadas nascélulas de câncer com p53 mutante em concentrações comparáveis docomposto. Portanto, a atividade dos antagonistas de MDM2 estáprovavelmente ligada ao seu mecanismo de ação. Estes compostos podemser agentes anticâncer potentes e seletivos.

A presente invenção refere-se as 3,3'-espiroindolinonas das

fórmulas

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X é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, metóxi e vinila,Y é hidrogênio ou flúor,R4, R5 são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio ealquila inferior

um de Ri e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio,um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio, alquilainferior ou ciano,

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9· eC(=0)0R9>

5 R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em NHR9i SR9, e NR9R9',R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituída

e no caso de R9 e R9 eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo ou heterociclosubstituído,

R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila ealquila inferior

e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

São preferidos os compostos de fórmula I tendo uma estruturaestereoquímica mostrada como fórmula IV

onde

X é Cl ou Br,Y é hidrogênio,Ri é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída, com a fenilasubstituída ou a heteroarila substituída selecionada a partir do grupo queconsiste em

<formula>formula see original document page 6</formula>

R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída,

R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em NHR9 e NR9R9',R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9· é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituída

e no caso de R9 e R9· eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo ou heterociclosubstituído

e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

São também preferidos os compostos de fórmula Il tendo umaestrutura estereoquímica mostrada como fórmula V

onde

X é Cl ou Br,

Y é hidrogênio,

R1 é hidrogênio,

R4 e R5 são ambos hidrogênio,

R6 é hidrogênio,

R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída, com a fenilasubstituída ou a heteroarila substituída selecionada a partir do grupo queconsiste em

<formula>formula see original document page 7</formula>

Rio é hidrogênio, hidroxila e metilae os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

São também preferidos os compostos de fórmula Ill tendo umaestrutura estereoquímica mostrada como fórmula Vl

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde

X é Cl ou Br,

Y é hidrogênio,

Ri é hidrogênio,

R4 e R5 são ambos hidrogênio,

R6 é hidrogênio,

<formula>formula see original document page 7</formula>

Re é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilasubstituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída,R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9' eC(=0)0R9,

R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, cicloalquila e cicloalquila substituída,

R9' é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituída

e no caso de R9 e R9· eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo e heterociclosubstituído

e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.Os outros preferidos são os compostos de fórmula Ill tendo uma

estrutura estereoquímica mostrada como fórmula Vll

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde

X é Cl ou Br,Y e hidrogênio,Ri é hidrogênio,

R4 e Rs são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,

R8 é uma fenila substituída, com a fenila substituída selecionada a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 9</formula>

R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, aiqueniia inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila ecicloalquenila substituída,

R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9' eC(=0)0R9,

R9· é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituída

e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos especialmente preferidos são aqueles da fórmula(2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-(2,2-dimetilpropil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'S, 3R)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-2',3,,4,,5,-tetraidro-4,-isopropil-6'-(metiltio)espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1H)-ona racêmica,

(2'S, 3S, 4,S)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-4'-etil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-4,-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S, 5lS)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5l-metil-2'-(2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil) espirõ[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-dimetilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-[2-(trifluormetil)-fenil)] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'S, 3R)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,,3',4,,5,-tetraidro-6'-(metiltio)-2,-[2-(trifluor-metil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indoi-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2, 4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-náftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'- piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, ^SJ-e-cloro^-ÍS-clorofenil)^'-^, 4-diflúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(5'R, 3R, T^J-e-cIoro-y^íS-clorofeniO-õ^íS, 4-dif!uorfenil)-5',6,,7,,8,-tetraidro-S^hidroxiespirotSH-indol-S.e^íl ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-onaracêmica,

(5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-5'-(5-flúor-2-metilfenil)-5l,6,,7,,8,-tetrai-dro-S^hidroxiespirotSH-indol-S.e1^! ,2,4- triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-onaracêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-5-flúor-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2l-(1-etil-propil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1 '-(morfolin-4-carbonil)-2'-(1 -naftaienil)espirotSH-indol-S.S^piperidinaJ^O H)-ona racêmica,

(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indoi-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'S, 3S, 4'R)-1 ,-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-1 '-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-1,-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil) espirotSH-indol-S.S^piperidinaJ^ílHÍ-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-1'-terc-butiiaminocarbonil-e-cloro-^-ÍS-cloro-fenilJ^^ÍS-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4lS)-1,-benzoil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-1,-acetil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-1 '-[4-(amonocarbonilmetii)-piperazina-1 -carbonii]-6-cloro-4'-(3-cioro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indoi-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica,

(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(3-metanos-sulfonii-propil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-1,-[4-(2-oxo-2-pir-rolidin-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-1,-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racê-mica,

(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-1,-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1-carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4l-(3-cloro-fenil)-1'-cicloexilaminocarbonil-2l-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(2'R, 3R, 4'S)-1 '-benzilaminocarbonii-e-cloro^^íS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,

(5'R, 3R, 7lS)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5,,6l,7',8,-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica,

(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5l,6',7,,8l-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona quirai,(2'R, 3R, 4'S)-1'-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,

(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-5'-(1 -metileno-butil)-5',S^^^tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica,(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1 -metileno-butil)-5,,6',7,,8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona quiral,

(5'R, 3R, 7lS)-6-cloro-7l-(3-clorofenil)-3,-metil-5,-(1-metileno-butil)-5',6',7',8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-onaracêmica,

(2'R, 3'R,4lS)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-(1,4-pipera-zinil)-espiro[3H-indol-3,3l-2,,3,,4,,5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,

(2'R, 3lR,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-[4-[1,1-di-metiletóxi-carbonil]amino]etiiamino-espiro[3H-indol-3, β'^',β', 4', 5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,

(2'R, Sfl^^J-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metil-feniO-e^^-aminoletil-amino-espiro[3H-indol-3)3,-2,,3,,4,,5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica ácidotrifluoracético,

2'R, 3,R,4,S)-6-c!oro-4,-(3-c!orofenil)-2l-(5-f!úor-2-metii-fenil)-6,-(4-metii-1-piperazinil)-espiro[3H-indol-3,3l-2,,3,,4,,5,-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,(2'R, 3,R,4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-[[tetraidro-1,1 -dióxido^H-tiopiran^-ilJpiperazinil-espirotSH-indol-S.S'^', 3',4',5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,

(2'R, 3,R,4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-[4-(3-metilsulfonil)-propil]piperazinil-espiro[3H-indol-3,3l-2,)3,,4,,5l-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica e

(2'R, S^^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metil-feniO-e^fl-metilsul-fonil-4-piperidinil]amino-espiro[3H-indol-3,3,-2,,3,I4',5,-tetraidro-piridina]-2-onaracêmica.

No relatório descritivo, onde indicado, os diversos grupos podemser substituídos por 1-5 ou, preferivelmente, 1-3 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila inferior,alquenila inferior, alquinila inferior, dioxo-alquileno inferior (formando, porexemplo, um grupo benzodioxila), halogênio, hidróxi, CN, CF3, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, aminocarbonila, carbóxi, NO2, alcóxiinferior, tio-alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, aminossulfonila,alquilcarbonila inferior, alquilcarbonilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior,alquila inferior-carbonil-NH, flúor-alquila inferior, flúor-alcóxi inferior, alcóxiinferior-carbonil-alcóxi inferior, carbóxi-alcóxi inferior, carbamoíla-alcóxiinferior, hidróxi-alcóxi inferior, NH2-alcóxi inferior, N(H, alquil inferior)-alcóxiinferior, N(alquil inferior)2-alcóxi inferior, benzilóxi-alcóxi inferior, amino-sulfonila substituída com mono- ou dialquila inferior e alquila inferior quepode opcionalmente ser substituída com halogênio, hidróxi, NH2, N(H, alquilainferior) ou N(alquila inferior)2. Os substituintes preferidos para os anéis dearila, heteroarila e heterociclo são halogênio, alcóxi inferior, alquila inferior eamino.Se os grupos alquila, alquenila, alquinila ou similares foremligados com ambas as extremidades à mesma porção, podem resultarestruturas cíclicas, onde dois hidrogênios da dita porção estão sendosubstituídos pelas duas extremidades do grupo alquila, alquenila, alquinilaou similar, assim criando estruturas cíclicas, como na tetralina, nosmacrociclos ou nos compostos espiro.

O termo "alquila" refere-se aos grupos de hidrocarbonetossaturados de cadeias retas ou ramificadas, tendo de 1 a cerca de 20 átomosde carbono, incluindo os grupos tendo de 1 a cerca de 7 átomos de carbono.

Em certas modalidades, os substituintes de alquila podem ser substituintesde alquila inferior. O termo "alquila inferior" refere-se aos grupos alquilatendo de 1 a 6 átomos de carbono, e em certas modalidades de 1 a 4átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem, porém nãoestão limitados à metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila e s-pentila.

Conforme usada aqui, a "cicloalquila" é pretendida referir-se aqualquer sistema monocíclico ou policíclico estável que consista em átomosde carbono somente, qualquer anel deste sendo saturado e o termo"cicloalquenila" é pretendido referir-se a qualquer sistema monocíclico oupolicíclico estável que consista em átomos de carbono somente, com pelomenos um anel dele sendo parcialmente insaturado. Os exemplos decicloalquilas incluem, porém não estão limitadas à ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, ciclooctila, bicicloalquilas,incluindo os biciclooctanos, tais como o [2.2.2]biciclooctano ou o[3.3.0]biciclooctano os biciclononanos, tais como o [4.3.0]biciclononano, e osbiciclodecanos, tais como o [4.4.0]biciclodecano (decalina) ou os compostosespiro. Os exemplos de cicloalquenilas incluem, porém não estão limitados àciclopentenila ou cicloexenila.

O termo "alquenila", conforme usado neste documento, significaum grupo de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada,insaturado, contendo uma ligação dupla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4átomos de carbono. Os exemplos de tal "grupo alquenila" são a vinila(etenila), alila, isopropenila, 1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-1-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila,3-hexenila, 4-hexeníla e 5-hexenila.

O termo "alquinila", conforme usado neste documento, significa

um grupo de hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificado,insaturado, contendo uma ligação tripla e tendo 2 a 6, preferivelmente 2 a 4átomos de carbono. Os exemplos de tal "grupo alquinila" são a etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1 -pentinila, 2-pentinila,3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.

O termo "halogênio", conforme usado nas definições, significaflúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor e cloro.

A "arila" significa um radical de hidrocarboneto cãrbocíclico,aromático, monocíclico ou bicíclico, monovalente, preferivelmente umsistema de anel aromático de 6-10 elementos. Os grupos arila preferidosincluem, porém não estão limitados a fenila, naftila, tolila, e xilila.

A "heteroarila" significa um sistema de anel heterocíclicoaromático contendo até dois anéis. Os grupos heteroarila preferidos incluem,porém não estão limitados a tienila, furila, indolila, pirrolila, piridinila,pirazinila, oxazolila, tiaxolila, quinolinila, pirimidinila, imidazol e tetrazolila.

No caso da arila ou heteroarila que for bicíclica, deve serentendido que um anel pode ser arila enquanto o outro é heteroarila eambos sendo substituídos ou não substituídos.

O "heterociclo" significa um hidrocarboneto aromático ou nãoaromático, mono- ou bicíclico, de 5 a 8 elementos, substituído ou nãosubstituído, onde 1 a 3 átomos de carbono são substituídos por umheteroátomo selecionado a partir de átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre. Os exemplos incluem a pirrolidin-2-ila; a pirrolidin-3-ila; apiperidinila; a morfolin-4-ila e similar.

O "heteroátomo" significa um átomo selecionado a partir de Ν, OeS."Alcóxi, alcoxila ou alcóxi inferior" refere-se a quaisquer dosgrupos alquila inferior acima mencionados, unidos a um átomo de oxigênio.Os grupos alcóxi inferior típicos incluem o metóxi, o etóxi, o isopropóxi ou opropóxi, o butilóxi e similar. São adicionalmente incluídas no significado dealcóxi as cadeias laterais de alcóxi múltiplas, por exemplo etóxi, etóxi, metóxietóxi, metóxi etóxi etóxi e similares, e as cadeias laterais de alcóxisubstituídas, por exemplo, dimetilamino etóxi, dietilamino etóxi, dimetóxi-fosforil metóxi e similares.

"Farmaceuticamente aceitável", tal como veículo, excipiente, etc.,farmaceuticamente aceitável, significa farmacologicamente aceitável esubstancialmente não tóxico para o paciente ao qual é administrado ocomposto particular.

O "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais de adiçãode ácidos ou sais de adição de bases convencionais que conservam aeficácia biológica e as propriedades dos compostos da presente invenção esão formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou basesorgânicas ou inorgânicas não tóxicas, adequadas. Os sais de adição deácidos ilustrativos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, taiscomo o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácidosulfúrico, o ácido sulfâmico, o ácido fosfórico e o ácido nítrico, e aquelesderivados de ácidos orgânicos, tais como o o ácido p-toluenossulfônico, oácido salicílico, o ácido metanossulfônico, o ácido oxálico, o ácido succínico,o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido láctico, o ácido fumárico, o ácidotriflúor acético e similar. Os sais de adição de bases ilustrativos incluemaqueles derivados de amônio, potássio, sódio e, hidróxidos de amônioquaternário, tais como, por exemplo, o hidróxido de tetrámetilamônio. Amodificação química de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) para umsal é uma técnica bastante conhecida para os químicos farmacêuticos paraobter estabilidade física e química aperfeiçoada, higroscopicidade, fluidez esolubilidade dos compostos. Vide, por exemplo, Ansel e et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sistems (6â Ed. 1995) naspp. 196 e 1456-1457.Os compostos de fórmulas l-VII, e também os seus sais têm pelomenos um átomo de carbono assimétrico e, portanto, podem estar presentescomo misturas racêmicas ou estereoisômeros diferentes. Os diversosisômeros podem ser isolados por métodos de separação conhecidos, porexemplo, cromatografia.

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento ouno controle de distúrbios proliferativos de células, em particular distúrbiosoncológicos. Estes compostos e as formulações que contêm os ditoscompostos podem ser úteis no tratamento ou no controle de tumores sólidos,tais como, por exemplo, os tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto deacordo com esta invenção significa uma quantidade de composto que sejaeficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongara sobrevivência do paciente que está sendo tratado. A determinação de umaquantidade terapeuticamente eficaz está dentro da habilidade na técnica.

A quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz de umcomposto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limitese pode ser determinada em um modo conhecido na técnica. Tal dosagemserá ajustada às exigências individuais em cada caso particular, incluindoo(s) composto(s) específico(s) que está(ão) sendo administrado(s), a rota deadministração, a condição que está sendo tratada, bem como o paciente queestá sendo tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral aseres humanos adultos pesando aproximadamente 70 kg, uma dosagemdiária de cerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, preferivelmente de cerca de200 mg a cerca de 1.000 mg, deve ser apropriada, embora o limite superiorpossa ser excedido, quando indicado. A dosagem diária pode seradministrada como uma dose única ou em doses divididas, ou para aadministração parenteral, ela pode ser dada como infusão contínua.

As formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para a administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal esublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podemconvenientemente ser apresentadas na forma de dosagem de unidade epodem ser preparadas por quaisquer métodos bastante conhecidos natécnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinado com um material veículo para produzir uma forma de dosagemúnica variará dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, bem comodo modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo quepode ser combinado com um material veículo para produzir uma forma dedosagem única geralmente será aquela quantidade de um composto defórmulas l-VII, a qual produz um efeito terapêutico. Geralmente, por cem porcento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa enove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por centoa cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento acerca de 30 por cento.

Os métodos de preparar estas formulações ou composiçõesincluem a etapa de colocar em associação um composto da presenteinvenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientesacessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-seuniforme e intimamente em associação um composto da presente invençãocom veículos líquido, ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos eentão, se necessário, moldando-se o produto.

As formulações da invenção, adequadas para a administraçãooral, podem estar na forma de cápsulas, lâminas, sachês, pílulas,comprimidos, losangos (usando uma base ãromatizada, normalmente asacarose e a acácia ou o tragacanto), pós, grânulos, ou como uma soluçãoou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como umaemulsão de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, oucomo pastilhas (usando uma base inerte, tal como a gelatina e a glicerina,ou a sacarose e a acácia) e/ou como colutórios e similares, cada umcontendo uma quantidade predeterminada de um composto da presenteinvenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invençãopode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.

A "quantidade eficaz" significa uma quantidade que é eficaz paraprevenir, aliviar ou melhorar os sintomas da doença ou prolongar asobrevivência do paciente que está sendo tratado.

A "IC5o" refere-se à concentração de um composto particular,requerida para inibir 50% de uma atividade medida específica. A IC50 podeser medida, interalia, conforme é descrito subseqüentemente.

O "éster farmaceuticaments aceitável" refere-se a um compostoconvencionalmente esterificado de fórmulas I-Vll tendo um grupo carboxilaou grupo hidróxi, ésteres estes que conservam a eficácia biológica e aspropriedades dos compostos de fórmula I-IV e são clivados in vivo (noorganismo) até o ácido carboxílico ou o álcool ativo correspondente,respectivamente.

Síntese

A invenção refere-se a um processo para produzir um compostode acordo com a invenção, prefèrivelmente da fórmula

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde

X é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, ciclopropila, metila, etila e isopropila;Y é hidrogênio ou flúor;R1 é hidrogênio;

R4 e R5 são hidrogênio ou alquila inferior;Re é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, ecicloalquenila substituída;

um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila, e cicloalquenila substituída, e o outro é hidrogênio, ciano oualquila inferior

o qual compreende reagir um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 20</formula>

com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 20</formula>

em torno de 110-160°C e sob condições anidras, para produzir um compostode fórmula V ou V'.

A invenção também se refere a um processo para produzir umcomposto de acordo com a invenção, preferivelmente da fórmula

<formula>formula see original document page 20</formula>

onde

X é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, ciclopropila, metila, etila e isopropila;

Y é hidrogênio ou flúor;

R1 é hidrogênio;

R4 e R5 são hidrogênio ou alquila inferior;

R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila ecicloalquenila substituída;

um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenüa inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila, e cicloalquenila substituída, e o outro é hidrogênio, ciano oualquila inferior

o qual compreende reagir um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 21</formula>

com um grupo protetor (Pg) adequado, para proporcionar um composto dafórmula

<formula>formula see original document page 21</formula>

o qual é, após isso, reagido com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 21</formula>

em torno de 110-160°C sob condições anidras, e, após isso, desproteger oproduto resultante para produzir um composto de fórmula VeV'.

Os compostos desta invenção, nas fórmulas I-VlI, podem sersintetizados de acordo com os esquemas gerais a seguir. Será prontamenteaparente para aqueles versados na técnica que os compostos nas fórmulasI-Vll podem ser preparados por substituição dos reagentes ou dos agentesnas rotas de síntese gerais. Os materiais de partida estão comercialmentedisponíveis ou podem ser sintetizados por métodos da literatura bem-estabelecidos, conhecidos para aqueles versados na técnica.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 22</formula>

Em geral, um aldeído I apropriadamente selecionado pode serreagido com a lítio hexametildissilamida, o clorotrialquilsilano e um cloreto deacila seletivamente substituído, em um modo de múltiplas etapas, em umrecipiente, para gerar o 2-aza-1,3-butadieno Il (Esquema I) e pode serusado como um produto bruto. Ghosez, L. e outros descreveram apreparação dos 2-aza-1,3-butadienos e o seu uso na reação de Diels-Alderde aza para formar o heterociclo (Ref: Tetrahedron 1995, 11021; J. Am.Chem. Soe. 1999, 2617; e as literaturas citadas nele). O aldeído Iapropriadamente selecionado está comercialmente disponível ou pode sersintetizado por múltiplos métodos da literatura, bem-estabelecidos.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 22</formula>

O oxindol Ill pode ser reagido com um aldeído ou cetonaapropriadamente substituída, na presença de base, sob condição aquecida,em um solvente prático como o metanol, o etanol, ou um solvente apróticocomo o tolueno, o o-xileno, para dar o intermediário IV. A base comumenteusada é a pirrolidina ou a piperidina. O intermediário IV pode então serreagido com o 2-aza-1,3-butadieno Il em tolueno ou o-xileno, sobaquecimento de cerca de 110 0C até 160 0C e condição anidra, paraproporcionar uma mistura racêmica de siproindolinona V e V1 como osprodutos principais mostrados juntamente com os outros estereoisômerossecundários. Os materiais de partida de oxindol Ill substituídos em 6 ou

dissubstituídos em 5,6 estão comercialmente disponíveis ou são preparados

de acordo com métodos da literatura, por exemplo, Kraynack, Ε. A.; Dalgard,

J. E.; Gaeta, F. C. A. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682, EP153818para o 5-flúor-6-clorooxindol, etc.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 23</formula>

Quando R6 for um grupo de remoção de elétrons forte noreagente VII, o intermediário IV pode ser preparado alternativamente a partirda Isatina Vl e do reagente VII. Por exemplo, quando R6 for ciano e R7 foruma arila substituída, heteroarila, a Isatina Vl pode reagir com o cianeto Vllsubstituído com diversos R7, na presença de uma base como o DBU, emmetanol, sob condição aquecida, para formar IV (Esquema 3). Os materiaisde partida de isatina Vl substituídos em 6 ou 5,6-dissubstituídos em estãocomercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com métodos daliteratura.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 23</formula>

mistura racêmica

O intermediário IV pode ser protegido para dar o intermediárioVIII. O grupo protetor pode ser unido usando o cloroformato de etila, odicarbonato de di-terc-butila, o SEM-CI, o brometo de benzila, e uma basecomo a 4-(dimetilamina)piridina (DMAP), a trietilamina, o NaH, ou o LiH, deacordo com procedimentos da literatura bem-estabelecidos. Os exemplos deformação de grupo protetor e da sua desproteção foram descritos e revistosde modo compreensivo por Greene, T.W. e et al. em "Protective Groups inOrganic Synthesis, 2- Edição. John Wiley & Sons Inc. Em um modo similar,o intermediário Vlll pode ser reagido com um 2-aza-butadieno Il selecionado,preparado no Esquema 1, em tolueno ou o-xileno, sob aquecimento de110 °C até 160 °C e condição anidra, para formar os intermediários IX e IX'como os produtos principais mostrados como uma mistura racêmica de doisenantiômeros juntamente com outros estereoisômeros secundários(Esquema 4). O intermediário IX pode ser convertido em V por uma reaçãode desproteção (Esquema 5). Um Pg útil pode ser o carbamato de etila, ocarbamato de terc-butila (BOC), ou a trimetilsililetoximetila (SEM). Ocarbamato de etila pode ser removido facilmente por tratamento de IX comuma base como o NaOH, em metanol ou etanol, na temperatura ambiente. Ocarbamato de terc-butila (BOC) pode ser prontamente removido portratamento de IX com o ácido trifluoracético, na temperatura ambiente. Adesproteção de trimetilsililetoximetila (SEM) pode ser obtida por tratamentocom o ácido trifluoracético em diclorometano, na temperatura ambienteprimeiro, seguido por aquecimento com diisopropiletilamina em metanol.

Esquema 5

Quando Ra for selecionado a partir de certo grupo, tal como aalquila inferior, a alquila inferior substituída, a cicloalquila, a cicloalquilasubstituída, podem ser usados métodos sintéticos alternativos para obteracesso aos compostos V ou ao intermediário IX, Tipicamente, os compostosde V ou o intermediário IX com R8 selecionado a partir de uma alquenilainferior, ou alquenila substituída, ou cicloalquenila, ou cicloalquenilasubstituída relacionada, seria preparado primeiramente de acordo com osmétodos no esquema 2 ou esquema 4, seguidos por uma reação dehidrogenação catalítica para dar aqueles V ou IX com um R8 como a alquilainferior, ou alquila inferior substituída ou cicloalquil, ou cicloalquilasubstituída correspondente. O tratamento dos compostos de V ou dointermediário IX com Ra selecionado a partir de uma alquenila inferior oualquenila substituída relacionada com o reagente de Simmons-Smith (CH2I2-EtaZn) resultará naqueles V ou IX com um R8 como o grupo ciclopropilasubstituída correspondente.

V pode ser protegido seletivamente para dar IX sob condiçõescontroladas. Neste caso, um grupo protetor Pg útil aqui pode ser ocarbamato de etila ou o carbamato de terc-butila (BOC) (Esquema 6). Ogrupo protetor pode ser unido usando o cloroformato de etila ou odicarbonato de di-terc-butila, e uma base como a 4-(dimetilamina)piridina(DMAP) em diclorometano, na temperatura ambiente ou mais baixa, similar àtransformação de IV em Vlll no Esquema 4.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 25</formula>

O composto IX pode ser convertido seletivamente no análogo detioamida X usando o reagente de Lawesson ou outro reagente similarmenterelacionado (Esquema 7). O composto Xl pode ser preparado pela reaçãode X com iodometano.Esquema 7

<formula>formula see original document page 26</formula>

O composto X pode também reagir com a amina R9-NH2, ouR9R9NH1 na presença de um reagente de mercúrio como o HgCI2 ou oHg(OAc)2, Dara formar os análogos Xll (Esquema 8).

Esquema 8

<formula>formula see original document page 26</formula>

O composto de tioamida X pode também ser um intermediárioútil para preparar os análogos de triazol fundidos. Por exemplo, o compostoX pode ser reagido com a hidrazida substituída Et0(0=C)NHNH2, e umreagente de mercúrio como o HgCI2 ou o Hg(OAc)2, para formar os análogosXIV (Esquema 9). O aquecimento em um tubo vedado, em tolueno,resultaria na formação do análogo de triazol XV.<formula>formula see original document page 27</formula>

0 composto XVI pode ser preparado de modo similar noEsquema 10. O tratamento com ácido trifluoracético para remover o grupo t-Boc resultaria na formação do intermediário XVII.

Esquema lO

<formula>formula see original document page 27</formula>

O refluxo do composto XVII em ácido fórmico ou em ácidoacético resultaria no composto XVIII (Esquema 11). R10 é hidrogênio oumetila.

Esquema 11

<formula>formula see original document page 27</formula>

O composto V poderia também ser reduzido seletivamente peloboroidreto de sódio ou outros reagentes redutores, tais como BH3THF1 paraformar o composto XVIII. O composto XVIII reagiria com o reagentealquilante R2-L apropriadamente selecionado para dar o composto N-alquilado XIX (Esquema 12). R2 é uma alquila inferior, ou alquila inferiorsubstituída, e L é um bom grupo abandonador como I, Br, Cl, OMs, OTs, OTf.

Nos casos de R2 ser selecionado a partir de C(=0)R9, C(=0)NHR9,C(=0)NR9R9· e C(=0)0R9, o composto XVIII reagiria com o cloreto de acila,o isocianato, o cloreto de aminocarbonila, ou o cloroformatoapropriadamente selecionado, para dar o composto N-acilado XIX.

Esquema 12 ' 12

<formula>formula see original document page 28</formula>

De modo similar, o intermediário IX pode também serseletivamente reduzido para o intermediário XXI. O tratamento de XXI comum reagente de N-alquilação ou um de N-acilação, na presença ou naausência de uma base, e a reação de desproteção do grupo Pg em XXresultaria seqüencialmente no análogo derivado de R2 XXII (Esquema 13).

Esquema 13

<formula>formula see original document page 28</formula>

Os compostos V e V', ou os intermediários IX e IX', podem serprontamente resolvidos em dois enantiômeros quirais opticamente puros ouenriquecidos por separação usando a Cromatografia de Super fluido (SFC)quiral ou a HPLC quiral ou a cromatografia em coluna quiral. Em um modosimilar aos métodos nos esquemas de reação acima descritos, oenantiômero quiral dos compostos X-XXII pode ser preparado porsubstituição de V pelo seu enantiômero V', ou substituição de IX pelo IX1como o material de partida correspondente. Os compostos V e V', osintermediários IX e IX1 foram gerados inicialmente como uma misturaracêmica e subseqüentemente reagidos sem separação quiral para dar amistura racêmica correspondente de X-XXII juntamente com os seusenantiômeros. Todas estas misturas racêmicas de X-XXII e os seusenantiômeros correspondentes, preparados em cada esquema de reaçãoacima descrito, podem também ser prontamente separados em paresenantioméricos quirais opticamente puros ou enriquecidos, em um modosimilar ao método para a separação de V e V', ou IX e IX'.

Os exemplos e as referências a seguir são proporcionados paraauxiliar o entendimento da presente invenção, cujo verdadeiro escopo édescrito nas reivindicações em anexo.Exemplola

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ρ. M. 249,74 Ci4H16CINO

À mistura de 6-clorooxindol (0,26 g, 1,49 mmol) (Crescent) e 3,3-dimetil-butiraldeído (0,21 g, 2,09 mmols) (AIdrich) em metanol (20 mL) foiadicionada pirrolidina (0,15 g, 2,09 mmols) (Aldrich), gota a gota. A misturafoi então aquecida a 100 0C por 1 h. A mistura foi concentrada, e o resíduofoi dividido entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foiseparada, secada sobre NaaSO4, concentrada, e secada in vácuo para dar aE/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona bruta como umsólido branco (Rendimento 0,37 g, 100%).

Exemplolb

Preparação do intermediário 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno<formula>formula see original document page 30</formula>

Ao 1,1,3,3,3-hexametildissilazano (2,18 mL, 10,5 mmols)(Aldrich), sob nitrogênio, na temperatura ambiente, foi adicionado o n-butillítio (2,5 M, 4,2 mL, 10,5 mmols) (Aldrich). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 10 minutos. Então, o tetraidrofurano seco (30 mL)foi adicionado, seguido pela adição de 3-cloro-benzaldeído (1,19 mL, 10,5mmols) (Aldrich). Após a mistura ser agitada na temperatura ambiente por0,5 h, o cloreto de trimetilsilila (1,33 mL, 10,5 mmols) (Aldrich) foi adicionado,gota a gota. Então, a temperatura da mistura foi diminuída para 0°C sobreum banho de resfriamento com gelo. A esta mistura foi adicionada atrietilamina (1,9 mL, 13,6 mmols) em uma porção, seguida pela adição gotaa gota de uma solução de cloreto de acetila (0,97 mL, 13,6 mmols) em éterdietílico (50 mL). O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi rapidamente filtradasobre celite, sob nitrogênio, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara dar o 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno bruto comouma goma amarela e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Uma transformação similar foi descrita por Ghosez, L., Bayard,Ph., Nshimyumukiza, P., Gouverneur, V., Sainte, F., Beaudegnies, R., Rivers,M., Frique-Hesbain, A.-M. e Wynants, C. em Tetrahedron 1995, 11021-11042.

Exemplo 1c

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-(2,2-dimetilpropil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 30</formula>A uma mistura de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-

butadieno (0,25 g, 1 mmol), preparado no exemplo 1b, e tolueno (4 mL) foiadicionada a E/Z-6-cloro-3-(3,3-dimetil-butilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona(0,25 g, 1 mmol), preparada no exemplo 1a. A mistura de reação foiaquecida em um tubo vedado, sob nitrogênio, a 110 °C, por 18 h. A misturafoi esfriada para a temperatura ambiente, e o metanol (10 mL) foi adicionado.A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia(EtOAc/hexanos = 2:1) para dar a (2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-(2,2-dimetilpropil) espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2,6,(1H)-diona racêmicacomo um sólido marrom (Rendimento 0,15 g, 35%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H24CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 431,1288.Encontrada: 431,1285

em J. Am. Chem. Soc 1999, 2617-2618.Exemplold

Preparação de (2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-(2,2-dimetilpropil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

P.M. 417,38 C23H26CI2N2O

A uma solução de (2'S, 3S, 4,S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-(2,2-dimetilpropil) espirotSH-indol-S.S^piperidinaJ^.eXIHJ-diona racêmica (0,028g, 0,065 mmol), preparada no exemplo 1c, em metanol (2 mL), foi adicionadoo NaBH4 (0,42 g, 11 mmols) em porções, durante 1 h, na temperaturaambiente. Após a mistura de reação ser agitada na temperatura ambientepor 1 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada comágua, salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia(EtOAc:hexanos = 1:1), para dar a (2'S, 3S, ^-δ-οΙοΓΟ^'-β-οΙοΓοίβηΐΙΜ'-(2,2-dimetilpropil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica comoum sólido branco (Rendimento 0,006 g, 21 %)

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H26CI2N2O + H [(M+H)+]: 417,1495.

Uma transformação similar foi descrita por Ghosez, L. e Jnoff, E.Encontrada: 417,1493.Exemplo 2a

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-isobutilideno-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 32</formula> Ρ. M. 221,69 C12H12CINO

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1a, o 6-clorooxindol (0,85 g, 4,8 mmols) foi reagido com o 2-metil-propionaldeído(0,42 g, 5,8 mmols) (Aldrich), a pirrolidina (0,41 g, 5,8 mmols), em metanol(40 mL), para dar uma mistura de E/Z-6-cloro-3-isobutilideno-1,3-diidro-indol-2-ona como uma espuma marrom (Rendimento 1,0 g, 100%).

Exemplo 2b

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4'R)-6TCloro-2'-(3-clorofenil)-4'-isopropil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6,(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 32</formula> P.M. 403,31 C21H20CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1c, a E/Z-6-cloro-3-isobutilideno-1,3-diidro-indol-2-ona (0,25 g, 1,1 mmol) foi reagidacom o 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (1,2 g, 4,7 mmols),preparado no exemplo 1b, em tolueno, para dar a (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-isopropil espirolSH-indol-S.S-piperidina^.eO H)-diona racê-mica como um sólido branco (Rendimento 0,25 g, 56%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C21H20CI2N2O2 + H [(M+.H)4]: 403,0975.Encontrada: 403,0975.

Exemplo 2c

Preparação do intermediário (2'S, SRJ-e-cloro^-ÍS-clorofenilH^isopropil-e1-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica<formula>formula see original document page 33</formula>

Ρ.Μ. 419,38 C2IH20CI2N2OS

A mistura cie (2'S, 3R)-6-cioro-2!-(3-ciorofenii)-4!-isopropiiespiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6,(1H)-diona racêmica (60 mg, 0,15 mmol),preparada no exemplo 2b, e 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (100 mg, 0,25 mmol) (Aldrich), em tolueno (20 ml_), foiaquecida a 120 0C por 0,5 h. A mistura foi esfriada para a temperaturaambiente e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia(EtOAc:hexanos = 1:1) para dar a (2'S, 3R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-isopropil-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica comoum sólido branco (Rendimento 60 mg, 92%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C21H20CI2N2OS + H [(M+H)+]: 419,0746.Encontrada: 419,0744.Exemplo 2d

Preparação de (2'S, SRJ-e-cloro^-^lorofeniO^S^^^tetraidro^'-isopropil-6'-(metiltio) espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 33</formula>

P.M. 433,40 C22H22CI2N2OS

A mistura de (2'S, 3R)-6-cloro-243-clorofenil)-4Msopropil-6'-tioxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (55 mg, 0,13 mmol),preparada no exemplo 2c, e iodometano (1,7 g, 12 mmols) (Aldrich), emdicloroetano (20 mL), foi aquecida no refluxo por 2 h. A mistura foi esfriadapara a temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:2) para dar a (2'S, 3R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-2',3,,4l,5'-tetraidro-4,-isopropil-6l-(metiltio) espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 40 mg,70%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C22H22CI2N2OS + Ή [(M+H)+]: 433,0933.Encontrada: 433,0902.Exemplo 3a

Preparação do intermediário E-6-cloro-3-propilideno-1,3-diidro-indol-2-ona

Ρ. M. 207,66 CnH10CINO

A mistura de 6-clorooxindol (2,25 g, 12,8 mmols) (Crescent) epropionaldeído (2,56 g, 44 mmols) (AIdrich) e N,N-dimetilanilina (10,9 g, 90mmols) (AIdrich) foi aquecida a 100 0C por 18 h. A mistura foi esfriada para atemperatura ambiente, então vertida em solução aquosa de HCI (1 Ν). Amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada,secada sobre Na2SO4, concentrada, e o resíduo foi purificado porcromatografia (EtOAc:hexanos = 1:2), para dar a E-6-cloro-3-propilideno-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólido cinza (Rendimento 1,3 g, 49%).

Exemplo 3b

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4,S)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-4l-etilespirotSH-indol-S^-piperidinal^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 34</formula>

P.M. 389,28 C20H18CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1c, a E-6-cloro-3-propilideno-1,3-diidro-indol-2-ona (0,23 g, 1 mmol) foi reagida com o1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (1,2 g, 4,7 mmols),preparado no exemplo 1 b, em tolueno, para dar a (2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil espirotSH-indol-S^-piperidinaJ^.eO H)-diona racêmicacomo um sólido branco (Rendimento 0,21 g, 50%).

<formula>formula see original document page 34</formula>

HRMS(ES+) m/z Cale. para C20Hi8CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 389,0818.Encontrada: 389,0816.Exemplo 3cPreparação de (2'S, 3S, 4S')-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 35</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'S,3S, 4,S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2,6,(1H)-diona racêmica (0,086 g, 0,22 mmol), preparada no exemplo 3b, foireagida com o NaBH4, em metanol, para dar a (2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica comouma forma branca (Rendimento 0,018 g, 22%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C20H20CI2N2O + H [(M+H)+]: 375,1026.Encontrada: 375,1023.

Exemplo 4a

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 35</formula>

À mistura de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmols) (Crescent) e 3-cloro-benzaldeído (12,9 g, 92 mmols) (Aldrich), em metanol (109 mL), foiadicionada a pirrolidina (6,55 g, 92 mmols) (Aldrich), gota a gota. A misturafoi então aquecida a 70 °C por 3 h. Após esfriada até 4 °C, a mistura foifiltrada e o precipitado resultante foi coletado, secado, para dar uma misturade E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólidoamarelo brilhante (Rendimento 25,2 g, 95 %).

Exemplo 4b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico<formula>formula see original document page 36</formula>

Ρ.Μ. 362,22 Ci8H13CI2NO3

A uma solução de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona, preparada no exemplo 6a (1,33 g, 4,6 mmols), emdiclorometano (50 mL), a 0 °C, foi adicionado o cloroformato de etila (0,66mL, 6,9 mmols) (Aldrich), seguido pela adição de trietilamina (0,93 g, 9,2mmols). A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 30 minutos. A mistura foientão vertida em solução aquosa de HCI (1 Ν). A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, e concentradas paradar o éster etílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico como um sólido amarelo e usado para a etapaseguinte, sem purificação adicional (Rendimento 1,7 g, 100%).

Exemplo 4c

Preparação do intermediário 1 -(3-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 36</formula>

P.M. 233,39 C13Hi9NOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 3-metil-benzaldeído (1,30 g, 10,5 mmols) (Matrix) foi usado como o material departida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (2,18 mL, 10,5 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4,2 mL,10,5 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,33 mL, 10,5 mmols), a trietilamina(1,9 mL, 13,6 mmols) e o cloreto de acetila (0,97 mL, 13,6 mmols), para daro 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usada para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 4d

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(S-clorofeniO^.S-diidro^XS-metilfeniO^^-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 37</formula>

P.M. 523,42 C28H24CI2N2O4

A uma solução do 1-(3-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno preparado no exemplo 4c, em tolueno (20 mL), foi adicionado oéster etílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico preparado no exemplo 4b (0,3 g, 0,83 mmol). A misturade reação foi agitada sob nitrogênio, em um tubo vedado, a 135 0C, por 1 h.Após a solução ser esfriada até a temperatura ambiente, o metanol (50 mL)foi adicionado, e então a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia (EtOAciCH2CI2 = 1:3), para dar o éster etílico do ácido (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,3-diidro-2,-(3-metilfenil)-2,6,-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico como um óleo amarelo(Rendimento 0,5 g, 86%).Exemplo 4e

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 37</formula>

P.M. 451,35 C25H20CI2N2O2

A uma solução de éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(S-clorofeniO^.S-diidro^^íS-metilfeniO^.e^dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico (0,5 g, 0,96 mmol) preparado no exemplo 4d, emmetanol (30 mL), foi adicionado o NaOH (69 mg, 1,72 mmol). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 0,5 h. O solvente foi removido e oresíduo foi dividido entre o acetato de etila e a solução aquosa de HCI (1 N).A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicasforam combinadas e então concentradas. O resíduo foi purificado comcromatografia (EtOAciCH2CI2 = 1:3) para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-dionaracêmica como um sólido branco (Rendimento 0,15 g, 35%).Exemplo 4f

Preparação de (2Ή, 3R, ^SJ-e-cloro^HS-clorofeniO^-ÍS-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 38</formula> P.M. 237,35 C12H16FNOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(3-metilfenil) espiro[3H-indòl-3,3'-piperidina^.eOHJ-diona racêmica (0,045 g, 0,1 mmol), preparada noexemplo 4d, foi reagida com o NaBH4, em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,014 g, 31%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H22CI2N2O + H [(M+H)+]: 437,1182.Encontrada: 437,1178.

Exemplo 5a

Preparação do intermediário 1-(3-fluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 38</formula>

P.M. 437,37 C25H22CI2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 3-flúor-benzaldeído (1,11 mL, 10,5 mmols) (FIuka) foi usado como o materialde partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (2,18 mL, 10,5 mmols), o π-butil lítio (2,5 M, 4,2 mL,10,5 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,33 mL, 10,5 mmols), a trietilamina(1,9 mL, 13,6 mmols) e o cloreto de acetila (0,97 mL, 13.6 mmols). para dar

0 1-(3-fluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usada para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 5b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(S-clorofeniO^-ÍS-fluorfenil^.S-diidro^^-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-

1-carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 39</formula>

P.M. 527,38 C27H2ICI2FN2O4

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4d, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,25 g, 0,69 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1 -(3-fluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno, preparado no exemplo 6a,em tolueno, para dar o éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenilJ^^ÍS-fluorfeniO^.S-diidro^.e^dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1 -carboxílico racêmico como um óleo amarelo (Rendimento 0,35 g, 97%).Exemplo 5c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, ^-δ-οΙοκΜ'-β-οΙοΓοίβηΠ^'-β-fluorfenil) espirofSH-indol-S.S^piperidina]^^^ H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 39</formula>

P.M. 455,314 C24Hi7CI2FN2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4e, o ésteretílico do ácido (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico (0,35 g,0,66 mmol) foi reagido com o NaOH (48 mg, 1,19 mmol), para dar a (2'R, 3R,^SJ-e-cloro^^S-clorofeniO^-ÍS-fluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,15 g, 50%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24Hi7CI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 451,0975.Encontrada: 451,0976.

Exemplo 5d

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil) espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 40</formula>

P.M. 441,34 C24H19CI2FN2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-fluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-pipe-ridina]-2,6'(1H)-diona racêmica (0,046 g, 0,1 mmol), preparada no exemplo5c, foi reagida com o NaBH4, em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-onaracêmica como um sólido branco (Rendimento 0,020 g, 46%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H19CI2FN2O + H [(M+H)+]: 441,0931.Encontrada: 441,0928.Exemplo 6a

Preparação do intermediário E/Z-3-benzilideno-6-cloro-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 40</formula>

Ρ. M. 255,71 C15H10CINO

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1a, o 6-clorooxindol (1,0 g, 5,7 mmols) foi reagido com o benzaldeído (0,6 g, 5,7mmols) (AIdrich) e a pirrolidina (0,4 g, 5,7 mmols), em metanol, para dar umamistura de E- e Z-3-benzilideno-6-cloro-1,3-diidro-indol-2-ona como umsólido amarelo (Rendimento 1,5 g, 100%).Exemplo 6b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido E/Z-3-benzilideno-6-cloro-2-0X0-2,3-diidro-indol-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 41</formula>

P.M. 327,77 Ci8H14CINO3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4b, a E/Z-3-benzilideno-6-cloro-1,3-diidro-indol-2-ona (1,5 g, 5,87 mmols) foi reagidacom o cloroformato de etila (0,83 mL, 8,8 mmols) e a trietilamina (1,64 mL,12 mmols), em diclorometano, para dar o éster etílico do ácido E/Z-3-benzilideno-6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico como um sólidoamarelo (Rendimento 2,0 g, 100%).Exemplo 6c

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4lR)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-fenilespirotSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-diona racêmica

butadieno, preparado no exemplo 1b, em tolueno (30 mL), foi adicionado oéster etílico do ácido E/Z-3-benzilideno-6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no Exemplo 6b (0,4 g, 1,22 mmol). A mistura dereação foi agitada sob nitrogênio, em um tubo vedado, a 140 °C, por 1 h.Após a solução ser esfriada até a temperatura ambiente, o metanol (40 mL)foi adicionado. A mistura de reação foi filtrada através de um recheio curtode celite gel e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado. O

<formula>formula see original document page 41</formula>

P.M. 437,33 C24Hi8CI2N2O2

A uma solução de 1-(3-clorofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL) e solução de NaOHa 1N (5 mL, 5mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 0,5 h, então a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia (EtOAciCH2CI2 = 1:4), para dar a (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmicacomo um óleo amarelo (Rendimento 0,5 g, 100%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H18CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 437,0818.Encontrada: 437,0817.

Exemplo 6d

Preparação de (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 42</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'S,3S, 4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (52,1 mg, 0,12 mmol), preparada no exemplo 6c, foireagida com o NaBH4 (45,1 mg, 1,2 mmol), em metanol (2 mL), para dar a(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 15,8 mg, 31,1%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H20Cl2N2O + H [(M+H)+]: 423,1026.

Encontrada: 423,1025.

Exemplo 7a

Preparação do intermediário 1-(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 42</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, ocloreto de propionila (1,2 g, 13 mmols) (AIdrich) foi usado como o material departida no lugar do cloreto de acetila, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,61 g, 10 mmols), o n-butil Iftio (2,5 M, 4 mL, 10mmols), o 3-cloro-benzaldeído (1,4 g, 10 mmols) (Aldrich), o cloreto derimetilsilila (1,1 g, 10 mmols) e a trietilamina (1,36 g, 13 mmols) para dar o1 -(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 7b

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4'R, 5Ή)-6-οΙθΓθ-2'-(3-οΙθΓθίβηΐΙ)-5'-metil-4'-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 43</formula>

P.M. 451,36 C25H20CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretíliço do ácido E/Z-3-benzilideno-6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico(0,32 g, 0,98 mmol), preparado no exemplo 6b, foi reagido com o 1-(3-clorofenil)-4-metil-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (1,5 g, 5,6 mmols),preparado no exemplo 7a, em tolueno, e então solução de NaOH a 2 N (4mL, 8 mmols), em metanol, para dar a (2'S, 3S, 4'R, 5'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-5'-metil-4'-fenil espirofSH-indol-S^-piperidinal^.eO H)-dionaracêmica como uma espuma branca (Rendimento 0,21 g, 48%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H20CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 451,0975.Encontrada: 451,0972.

Exemplo 7c

Preparação de (2'R, 3R, 4'S, δ^-β-οΙΟΓΟ^'-β-οΙοΓοίβηίΟ-δ'-ΓηβΙΗ^'-^-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 43</formula>

P.M. 451,40 C26H24CI2N2OEm um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,

3R, 4'S, 5lS)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-5,-metil-2'-(2-metilfenil) espiro[3H-indol-S^^piperidina]^,6'(1H)-diona racêmica (0,21 g, 0,45 mmol), preparada noexemplo 7b, foi reagida com o NaBH4 (170,2 mg, 4,5 mmols), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S, S^-e-cloro^XS-clorofeniO^-metil^-fé-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como umsólido branco (Rendimento 13,6 mg, 6,7%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H24CI2N2O + H [(M+H)+]: 451,1339.Encontrada: 451,1337.Exemplo 8a

Preparação do intermediário 1 -(3-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 44</formula>

P.M. 249,39 Ci3H19NO2Si

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 3-metóxi-benzaldeído (1,3 g, 9,5 mmols) (AIdrich) foi usado como o material departida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,53 g, 9,5 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 3,8 mL, 9,5mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,2 mL, 9,5 mmols), a trietilamina (1,72 mL,12,4 mmols) e o cloreto de acetila (0,88 mL, 12,4 mmols), para dar o 1-(3-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 8b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil) espirotSH-indol-S^-piperidinaJ^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretilico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,23 g, 0,63 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1 -(3-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-4-metil-2-aza-1,3-butadieno (2 g, 8,0 mmols),preparado no exemplo 8a, em tolueno, e então solução de NaOH a 2 N (4mL, 8 mmols), em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2.6'-(1H)-diona racêmica(Rendimento 0,2 g, 69%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H20CI2N2O3 + H [(M+H)+]: 467,0924.

Encontrada: 467,0925.

Exemplo 8c

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 45</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (0,11 g, 0,24 mmol), preparada noexemplo 8b, foi reagida com o NaBH4, em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,018 g, 17%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 453,1131.

Encontrada: 453,1125.

Exemplo 9a

Preparação do intermediário 1-(3-cianofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1, 3-butadieno<formula>formula see original document page 46</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 3-ciano-benzaldeído (1,2 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como o material departida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,62 g, 10 mmols), o π-butil lítio (2,5 M1 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,3 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(3-cianofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1, 3-butadieno como uma goma amarela e usado para aetapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 9b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 46</formula>

P.M. 462,34 C25Hi7CI2N3O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,42 g, 1,2 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1-(3-cianofenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1, 3-butadieno (2,0 g, 8,18 mmols),preparado no exemplo 9a, em tolueno, e então solução de NaOH a 2 N (5mL, 10 mmols), em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-dionaracêmica como uma espuma branca (Rendimento 0,11 g, 20%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H17CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 462,0771Encontrada: 462,0771.

Exemplo 9cPreparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-cianofenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 47</formula>

P.M. 448,36 C25Hi9CI2N3O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona (0,05 g, 0,11 mmol), preparada em 9b, foi reagidacom NaBH4, em metanol, para dar a (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofenil)^1-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como umaforma branca (Rendimento: 0,026 g, 53%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H19CI2N3O + H [(M+H)+]: 448,0978.Encontrada: 448,0978.

Exemplo 10a

Preparação do intermediário 1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 47</formula>

P.M. 247,42 Ci4H2INOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2,3-dimetil-benzaldeído (1,34 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como o materialde partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,61 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 10bPreparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-dimetilfenil) espiro^H-indol-S^-piperidinal^eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 48</formula>

P.M. 465,38 C26H22CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,3 g, 0,83 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1-(2,3-dimetilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,72 mmols),preparado no exemplo 10a, em tolueno, e então NaOH (0,2 g, 5 mmols), emmetanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-dimetilfenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^.eXIHJ-diona racêmica (Rendimento 0,20 g,53%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 465,1131.

Encontrada: 465,1131.

ExempIoIOc

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 48</formula>

P.M. 451,40 C26H24CI2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-dimetilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (72,9 mg, 0,16 mmol), preparada noexemplo 35b, foi reagida com o NaBH4 (68,1 mg, 1,6 mmol), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2, 3-dimetilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (Rendimento 8,2 mg,12%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H24CI2N2O + H [(M+H)+]: 451,1339.

Encontrada: 451,1334.

Exemplo 11a

Preparação do intermediário 1 -[2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2-(trifluormetil)-benzaldeído (1,75 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como omaterial de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL,10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g,13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-[2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 11b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,5 g, 1,38 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1-[2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (3,2 g, 11,1mmols), preparado no exemplo 11a, em tolueno, e então NaOH (0,2 g, 5mmols), em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3,-piperidina]-2,6,(1H)-diona racêmicacomo um sólido não totalmente branco (Rendimento 0,45 g, 64%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25Hi7CI2F3N2O2 + H [(M+H)+]: 505,0692.Encontrada: 505,0688.

Exemplo 11c

Preparação de (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro^^íS-clorofeniO^^^-ítrifluormetiO-fenil)]espiroíSH-indol-S^-piperidinaJ^O H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 50</formula>

P.M. 491,34 C25H19CI2F3N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica (0,067 g, 0,13 mmol), preparada noexemplo 11b, foi reagida com o NaBH4, em metanol, para dar a (2'R, 3R,4lS)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-[2-(trifluormetil)-fenil)] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,08 g,13%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H19CI2F3N2O + H [(M+H)+]: 491,0900.Encontrada: 491,0894.

Exemplo 12a

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6,-tioxo-2l-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 50</formula>

P.M. 521,39 C25H17CI2F3N2OS

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 2c, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (0,4 g, 0,79 mmol), preparada noexemplo 11b, foi reagida com o 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,4 g, 0,99 mmol), em tolueno, para dar a (2'R, 3R,4lS)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-6'-tioxo-2,-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica (Rendimento 0,15 g, 36%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H17CI2F3N2OS+H [(M+H)+]: 521,0464.Encontrada: 521,0458.Exemplo 12b

Preparação de (2'S, 3R)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-6'-(metiltio)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1 H)-onaracêmica

<formula>formula see original document page 51</formula>

P.M. 535,42 C26Hi9CI2F3N2OS

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 38, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-6'-tioxo-2,-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (0,15 g, 0,29 mmol), preparada noexemplo 41, foi reagida com o iodometano (2,5 g, 17,6 mmols), emdicloroetano, para dar a (2'S, 3R)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2',S1^11S1-Ietraidro-6,-(metiltio)-2'-[2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1H)-onaracêmica como um sólido branco (Rendimento 0,11 g, 73%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H19CI2F3N2OS + H [(M+H)+]: 535,0620.Encontrada: 535,0611.Exemplo 13a

Preparação do intermediário 1 -[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 51</formula>

P.M. 305,35 C13H15F4NOSiEm um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 5-flúor-2-(trifluormetil)-benzaldeído (1,9 g, 10 mmols) (Matrix) foi usado como omaterial de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,61 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL,10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g,13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1 -[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 13b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 52</formula>

P.M. 523,32 C25Hi6CI2F4N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,41 g, 1,13 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil]-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,9 g, 9,5mmols), preparado no exemplo 13a, em tolueno, e então o NaOH (0,2 g, 5mmols), em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-dionaracêmica como um sólido não totalmente branco (Rendimento 0,31 g, 52%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25Hi6CI2F4N2O2 + H [(M+H)+]: 523,0598.Encontrada: 523,0593.

Exemplo 13c

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica<formula>formula see original document page 53</formula>

Ρ.Μ. 509,33 C25Hi8CI2F4N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-S^-piperidinaJ^.eOHJ-diona racêmica (104,2 mg, 0,20 mmol),preparada no exemplo 13b, foi reagida com o NaBH4 (117 mg, 3,1 mmols),em metanol (2 mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmicacomo um sólido branco (Rendimento 30,1 mg, 29,7%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25Hi8CI2F4N2O + H [(M+H)+]: 509,0805.Encontrada: 509,0798.Exemplo 14a

Preparação do intermediário 1-(5-flúor-2-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 53</formula>

Ρ.Μ. 251,38 Ci3Hi8FNOSiEm um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 5-

flúor-2-metil-benzaldeído (1,38 g, 10 mmols) (PIatte) foi usado como omaterial de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,61 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4mL, 10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4g, 13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0g, 13 mmols), para dar o 1 -(5-flúor-2-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 14b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-53

2-metilfenil) espirotSH-indol-S^-piperidinaJ^eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 54</formula>

P.M. 469,35 C25Hi9CI2FN2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, o ésteretílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,25 g, 0,69 mmol), preparado no exemplo 4b, foi reagido com o1-(5-flúor-2-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5 g, 9,9 mmols),preparado no exemplo 14a, em tolueno, e então o NaOH (1N, 5 ml_, 5mmols), em metanol, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica(Rendimento 0,13 g, 41%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H19CI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 469,0881.Encontrada: 469,0881.

Exemplo 14c

Preparação de (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro^^íS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 54</formula>

P.M. 455,36 C25H21CI2FN2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (80,1 mg, 0,17 mmol), preparada noexemplo 14b, foi reagida com o NaBH4 (117 mg, 3,1 mmols), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4X3-clorofenil)-245-flúor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco(Rendimento 23,1 mg, 29,7%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H21CI2FN2O + H [(M+H)+]: 455,1088.Encontrada: 455,1091.

Exemplo 15a

Preparação do intermediário éster terc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1 -carboxílico

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona, preparada no exemplo 4a (1 g, 3,4 mmols), em diclorometano(50 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado o Dicarbonato de di-terc-butila (1,5 g, 6,9 mmols) (Aldrich), seguido pela adição de 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,2 mmols). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente, por 1 h. A mistura foi então concentrada e o resíduofoi purificado por cromatografia para dar o éster terc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1 -carboxílico como umsólido laranja (Rendimento 1,3 g, 96%).

Exemplo 15b

Preparação do intermediário 1-(2, 4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 55</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 b, o 2,4-diflúor-benzaldeído (1,4 g, 10 mmols) (Aldrich) foi usado como o material departida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil litio (2,5 M, 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(2,4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exernpic 15c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(2,4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,S1-Piperidina],6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 56</formula>

P.M. 473,31 C24Hi6CI2F2N2O2

A uma solução de 1-(2,4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno, preparado no exemplo 15b (2,4 g, 9,40 mmols), em tolueno (30mL), foi adicionado o éster terc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no Exemplo 15a(0,3 g, 0,77 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio, em umtubo vedado, a 140 °C, por 0,5 h. Após a solução ser esfriada até atemperatura ambiente, o metanol (10 mL) foi adicionado. A mistura dereação foi filtrada através de um recheio curto de celite gel e lavada comacetato de etila. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano (20 mL) e o ácido trifluoracético (15 mL) foi adicionado. Apósa mistura de reação ser agitada na temperatura ambiente por 1 h, a misturafoi concentrada. O resíduo foi dividido entre a solução saturada de NaHCO3e o acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:hexanos = 2:1), para dar a(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica como um sólido não totalmente branco(Rendimento 0,23 g, 63,9%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24Hi6CI2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 473,0630.Encontrada: 473,0630.Exemplo 15d

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 57</formula>

P.M. 459,33 C24Hi8CI2F2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,

3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica (211,2 mg, 0,45 mmol), preparada noexemplo 15c, foi reagida com o NaBH4 (170 mg, 4,5 mmols), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2, 4-difluorfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco(Rendimento 30,6 mg, 14,9%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H18CI2F2N2O + H [(M+H)+]: 459,0837.Encontrada: 459,0835.Exemplo 16a

Preparação do intermediário 1-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 57</formula>

P.M. 267,38 Ci3H18FNO2Si

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 5-flúor-2-metóxi-benzaldeído (1,5 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como omaterial de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL,10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g,13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 16b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metoxifenil) espirofSH-indol-S^-piperidinaJ-^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 58</formula> P.M. 485,36 C25Hi9CI2FN2O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésteríerc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,3 g, 0,77 mmol), foi reagidocom o 1-(5-flúor-2-metoxifenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,4 g, 9,0mmols), preparado no exemplo 16a, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (15 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (Rendimento 0,18 g, 49%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H19CI2FN2O3 + H [(M+H)4]: 485,0830.

Encontrada: 485,0827.

Exemplo 16c

Preparação de (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metoxifenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 58</formula>

P.M. 471,36 C25H21CI2FN2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2l-(5-flúor-2-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (154,3 mg, 0,32 mmol), preparada noexemplo 16b, foi reagida com o NaBH4 (121,0 mg, 3,2 mmols), em metanol(2 mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como umsólido branco (Rendimento 21,5 mg, 14,3%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H2ICI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 471,1037.Encontrada: 471,1036.Exempio 17a

Preparação do intermediário 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 59</formula>

P.M. 269,42 Ci6Hi9NOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, onaftaleno-1-carbaldeído (1,6 g, 10 mmols) (Lancaster) foi usado como omaterial de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil Iftio (2,5 M, 4 mL,10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g,13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 17b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro^-ÍS-clorofeniO^Xl-naftalenil) espiro[3H-indol-3,Si-Piperidina]^,6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 59</formula>

P.M. 487,39 C28Hi0CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,3 g, 0,77 mmol), foi reagidocom o 1-(1-naftalenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g, 10,0 mmols),preparado no exemplo 17a, em tolueno, e então o ácido trifluoracético (15mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2l-(1 -naftalenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-diona racêmica(Rendimento 0,21 g, 57%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C28H10Ci2N2O2 + H [(Μ+ΗΠ: 487,0975.Encontrada: 487,0975.

Exemplo 17c

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-naftalenil) espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 60</formula>

3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (201,3 mg, 0,41 mmol), preparada noexemplo 17b, foi reagida com o NaBH4 (155,0 mg, 4,1 mmols), em metanol(2 mL), para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco(Rendimento 51,5 mg, 26,3 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C28H22CI2N2O + H [(M+H)+]: 473,1182.Encontrada: 473,1182.

Exemplo 18a

Preparação do intermediário 1-(3-piridinil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 60</formula>

P.M. 473,41 C28H22CI2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,

<formula>formula see original document page 60</formula>

P.M. 220,35 C11H16N2OSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, opiridina-3-carbaldeído (1,1 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como o materialde partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(3-piridinil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela e usado para aetapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 18b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6l(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 61</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,3 g, 0,77 mmol), foi reagidocom o 1-(3-piridinil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,5 mmols),preparado no exemplo 18a, em tolueno, e então o ácido trifluoracético (10mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica(Rendimento 0,21 g, 62%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23Hi7CI2N3O2 + H [(M+H)+]: 438,0771.

Encontrada: 438,0771.

Exemplo 18c

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 61</formula>Ρ.Μ. 424,33 C23Hi9CI2N3O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,3R, ^SJ-e-cloro^^íS-clorofeniO^^ÍS-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (180,3 mg, 0,41 mmol), preparada no exemplo 18b,foi reagida com o NaBH4 (126 mg, 3,3 mmols), em metanol (2 mL), para dara (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 50,1mg, 29,4 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H19CI2N3O + H [(M+H)+]: 424,0978.Encontrada: 424,0977.Exemplo 19a

Preparação do intermediário 1-(3, 4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 62</formula>

P.M. 255,34 Ci2H15F2NOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 3,4-

diflúor-benzaldeído (1,4 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como 0 material departida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(3,4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma laranja eusado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.Exemplo 19b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3, 4-difluorfenil) espirotSH-indol-S^-piperidinaJ^.eO H)-diona racêmica<formula>formula see original document page 63</formula>

Ρ.Μ. 47-3,31 C24H16CI2F2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15b, o ésterterc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,3 g, 0,77 mmol), foi reagidocom o 1-(3,4-difluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 8,2mmols), preparado no exemplo 62a, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (10 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-difluorfenil) espiropH-indol-S^-piperidina^eO H)-diona racêmica (0,4 g, 100%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H16CI2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 473,0630.Encontrada: 473,0631.

Exemplo 19c

Preparação de (2'R, 3R, ^-δ-οΙοΓΟ-^-β-οΙοΓοίβηϋ^'-β, 4-diflúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 63</formula>

P.M. 459,33 C24H18CI2F2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3,4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina^.ôOH^diona racêmica (158 mg, 0,33 mmol), preparada noexemplo 19b, foi reagida com o NaBH4 (126 mg, 3,3 mmols), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, ^-β-οΙοκΜ'-β-οΙοΓοίβηίΙ^'-β, 4-diflúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco(Rendimento 48,6 mg, 32,1 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H18CI2F2N2O +-H [(M+H)+]: 459,0837.Encontrada: 459,0835.Exemplo 20a

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-difluorfenil)- 6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 64</formula>

P.M. 489,37 C24Hi6CI2F2N2OS

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 2d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3, 4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica (0,3 g, 0,63 mmol), preparada noexemplo 19b, foi reagida com o 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,32 g, 0,77 mmol), em tolueno, para dar a (2'R, 3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-difluorfenil)- 6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica (Rendimento 0,29 g, 94%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H16CI2F2N2OS +H [(M+H)+]: 489,0401.Encontrada: 489,0402.

Exemplo 20b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-difluorfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 64</formula>

P.M. 559,40 C27H22CI2F2N4O3

A uma solução de (2'R, 3R, ^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO-Z-^, A-difluorfenil)- 6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica(0,24 g, 0,49 mmol), preparada no exemplo 20a, em tetraidrofurano (20 mL),foram adicionados o carbazato de etila (0,1 g, 0,99 mmol) (AIdrich) e oacetato de mercúrio (0,24 g, 0,76 mmol). Após a mistura de reação seragitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi filtradaatravés de um recheio curto de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduofoi purificado por cromatografia (EtOAc), para dar o éster etílico do ácido(2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3, 4-difluorfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indo!-3i3l-p!peridin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmicocomo um sólido branco (Rendimento 0,21 g, 77,8%).Exemplo 20c

Preparação de (5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(3, 4-difluorfenil)-5,,6',7l,8,-tetraidro-3l-hidroxiespiro[3H-indol-3,6l-(1,2,4-triazoÍo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 65</formula>

P.M. 513,33 C25Hi6CI2F2N4O2

A solução de éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-difluorfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico, preparado no exemplo 20a (0,17 g,0,30 mmol), em tolueno (20 mL), foi aquecida em um tubo vedado a 150 °C,por 3 h. Após a solução ser esfriada para a temperatura ambiente, osolvente foi removido e o resíduo foi triturado com EtOAc/Hexano para dar a(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(3, 4-difluorfenil)-5',6,,7,,8,-tetraidn>3'-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-onaracêmica como um sólido branco (Rendimento: 0,11 g, 70,5%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H16CI2F2N4O2 + H [(Mh-HJ+]: 513,0691Encontrada: 513,0689.Exemplo 21a

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica<formula>formula see original document page 66</formula>

P=M. 485,41 C25H19CI2FN2OS

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 2d, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3^clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (0,1 g, 0,21 mmol), preparada no exem-pio 14b, foi reagida com o 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,1 g, 0,49 mmol), em tolueno, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metilfeniO-e^tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,095 g,92%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H19CI2FN2OS +H [(M+H)+]: 485,0652.Encontrada: 485,0648.

Exemplo 21b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 66</formula>

P.M. 555,44 C28H25CI2FN4O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 20b, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (0,17 g, 0,35 mmol), preparada noexemplo 55, foi reagida com o carbazato de etila (0,15 g, 1,49 mmol), oacetato de mercúrio (0,26 g, 0,82 mmol) e a trietilamina (0,17 g, 1,69 mmol),em tetraidrofurano (20 mL), para dar o éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-{6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico como um sólido branco(Rendimento 0,14 g, 73,7%).Exemplo 21c

Preparação de (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-5'-(5-flúor-2-metilfeníl)-5\6V7V8,-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 67</formula>

P.M. 509,37 C26Hi9CI2FN4O2

A solução de éster etílico do ácido ((2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico, preparado no exemplo 21b(0,11 g, 1,98 mmol), em tolueno (20 mL), foi aquecida em um tubo vedado a165 °C, por 4 h. Após a solução ser esfriada para a temperatura ambiente, osolvente foi removido e o resíduo foi triturado com EtOAc/Hexano para dar a(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(5-flúor-2-metilfenil)-5',6,,7,,8l-tetraidro-S^hidroxiespirofSH-indol-S.e^íl ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento: 0,058 g, 58%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H19CI2FN4O2 + H [(M+H)+]: 509,0942Encontrada: 509,0943.Exemplo 22a

Preparação do intermediário 2,3-diflúor-6-metil-benzaldeído

<formula>formula see original document page 67</formula>

P.M. 156,13 C8H6F2O

A uma solução de 1,2-diflúor-4-metil-benzeno (5,0 g, 39 mmols),em tetraidrofurano (200 mL), a -78 °C, foi adicionada a Iftio diisopropil amina(24 mL, 1,8 M em THF, 43 mmols), gota a gota, durante um período de 15min. A mistura foi agitada a -78 0C por outros 20 min. Então, a N,N-dimetil-formamida (3,6 mL, 47 mmols) foi adicionada em uma porção.A mistura foi agitada a -78 0C por 10 min, então finalizada comácido acético (9,4 g, 1,56 mmol) e seguida pela adição de água (37,6 mL). Amistura foi dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foiseparada, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia(EtOAc:hexanos = 1:1) para dar o 2,3-diflúor-6-metil-benzaldeído como umóleo incolor (Rendimento: 3,5 g, 57,5%).

Exemplo 22b

Preparação do intermediário 1 -(2, 3-diflúor-6-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 68</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 b, o 2,3-diflúor-6-metil-benzaldeído (1,56 g, 10 mmols), preparado no exemplo 78a,foi usado como o material de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, parareagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio(2,5 M, 4 mL, 10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trieti-lamina (1,4 g, 13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o1-(2, 3-diflúor-6-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como umagoma laranja e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 22c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 68</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1 -carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,4 g, 1,03 mmol), foi reagidocom o 1-(2, 3-diflúor-6-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,7 g,10,0 mmols), preparado no exemplo 22b, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (10 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-c!orofeni!)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (Rendimento: 0,41 g, 83,7%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25Hi8CI2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,0786Encontrada: 487,0780.

Exemplo 22d

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 69</formula>

P.M. 473,35 C25H20CI2F2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-S^-piperidinaJ^.eOHJ-diona racêmica (48,7 mg, 0,1 mmol), preparada noexemplo 22c, foi reagida com o NaBH4 (37,8 mg, 1,00 mmol), em metanol (2mL), para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como umsólido branco (Rendimento 25,3 mg, 53,5 %).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H20CI2F2N2O + H [(M+H)+]: 473,0994.Encontrada: 424,0992.

Exemplo 23a

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula>

Ρ. Μ. 308,14 C15H8CI2FNO

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1a, a 6-cloro-5-flúor-1,3-diidro-indol-2-ona (0,25 g, 1,35 mmol) foi reagida com o 3-cloro-benzaldeído (0,34 g, 2,44 mmols) e a pirrolidina (0,19 g, 2,68 mmols),em metano!, para dar uma mistura de E- e Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólido amarelo.

A 6-cloro-5-flúor-1,3-diidro-indol-2-ona foi preparada de acordocom o procedimento da literatura, sem modificação: EP 153 818.

Exemplo 23b

Preparação do intermediário éster íerc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 70</formula>

P.M. 408,26 C20Hi6CI2FNO3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15a, a E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-1,3-diidro-indol-2-ona (0,45 g, 1,46mmol) foi reagida com o dicarbonato de di-íerc-butila (0,4 g, 1,83 mmol)(Aldrich), a trietilamina (0,5 g, 4,95 mmols) e a 4-dimetilaminopiridina (5 mg),em diclorometano (30 ml_), para dar o éster íerc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico comoum sólido amarelo (Rendimento: 0,6 g, 100%).

Exemplo 23c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-flúor-2l-(5-flúor-2-metilfenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 70</formula>

P.M. 487,34 C25H18CI2F2N2O2Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15b, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 23b (0,4 g, 0,98 mmol), foireagido com o 1-(5-flúor-2-metilfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1g, 8,37 mmols), preparado no exemplo 14a, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (10 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-flúor-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica (Rendimento: 0,35 g, 72,9%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C25Hi8CI2F2N2O2 + H [(M+H)+]: 487,0786.Encontrada: 487,0779.Exemplo 23d

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-5-flúor-2,-(5-flúor-2-metilfenil) esp!ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 71</formula>

P.M. 473,35 C25H20CI2F2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,

3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-5-flúor-2l-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (48,3 mg, 0,1 mmol),preparada no exemplo 23c, foi reagida com excesso de NaBH4 em metanol(2 mL), para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-flúor-2'-(5-flúor-2-metilfenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^OHJ-ona racêmica como umsólido branco (Rendimento 18,8 mg, 39,9 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H20CI2F2N2O + H [(M+H)+]: 473,0994.Encontrada: 473,0992.Exemplo 24a

Preparação do intermediário 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno<formula>formula see original document page 72</formula>

Ρ.Μ. 211,38 C11H21NOSÍ

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2-etil-but-2-enal (1,54 g, 10 mmols) (TCI-US) foi usado como o material de partidano lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil Iftio (2,5 M1 4 mL, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1 -(1 -etil-propenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno e usado para a etapa seguinte, sempurificação adicional.

Exemplo 24b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 72</formula>

tèrc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,4 g, 1,02 mmol), foi reagidocom o 1-(1-etil-propenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,1 g, 9,93mmols), preparado no exemplo 24a, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (20 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1 -etil-propenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-diona racêmica como um sólido branco (0,24 g, 54,5%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 429,1131.Encontrada: 429,1129.

Exemplo 24c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-etil-

<formula>formula see original document page 72</formula>

P.M. 429,35 C23H22CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterpropil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma solução de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propenií) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (0,3 g, 0,70mmol), preparada no exemplo 24b, em acetato de etila (30 mL), foiadicionado o oxido de platina (0,35 g, 1,54 mmol). A suspensão resultante foivigorosamente agitada sob hidrogênio 344,74 kPa (50 psi), por 6 h. Amistura foi filtrada através de um curto recheio de celite. O filtrado foiconcentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:CH2CI2 =1:1), para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica como um sólidobranco (Rendimento 0,11 g, 37,7%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H24Cl2N2O2 +H [(M+H)+]: 431,1288

Encontrada: 431,1285.

Exemplo 24d

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 73</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (73,6 mg, 0,17 mmol), preparada noexemplo 24d, foi reagida com o NaBH4 (64,3 mg, 1,7 mmol), em metanol (3mL), para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etil-propil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina3-2(1H)-ona racêmica (Rendimento 10,5 mg,14,7%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H26CI2N2O + H [(M+H)+]: 417,1495.Encontrada: 417,1494.

Exemplo 25a

Preparação do intermediário 1-(2, 5-dimetil-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 74</formula>

P.M. 247,42 Ci4H21NOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2,5-dimetil-benzaldeído (1,34 g, 10 mmols) (AIdrich) foi usado como o materialde partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 ml_, 10mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4 g, 13mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(2, 5-dimetil-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma goma amarela e usadopara a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 25b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2, 5-dimetil-fenil) espirotSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 74</formula>

P.M. 465,38 C26H22CI2N2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,4 g, 1,02 mmol), foi reagidocom o 1-(2, 5-dimetil-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-í,3-butadieno (2,3 g, 9,31mmols), preparado no exemplo 25a, em tolueno, e então o ácido trifluoracé-tico (20 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 5-dimetil-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-dionaracêmica como um sólido branco.

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H22CI2N2O2 + H [(M+H)+]: 465,1131Encontrada: 465,1128=Exemplo 25c

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2,-(2,5-dimetil-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 75</formula>

P.M. 451,40 C26H24CI2N2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (42,1 mg, 0,09 mmol), preparada noexemplo 25b, foi reagida com excesso de NaBH4 em metanol (3 mL), paradar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco(Rendimento 13,7 mg, 33,8 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H24CI2N2O + H [(M+H)+]: 451,1339.Encontrada: 451,1338.

Exemplo 26a

Preparação do intermediário 1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 75</formula>

P.M. 237,38 C11H19N3OSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbaldeído (1,24 g, 10 mmols) (ASDI-INTER) foi usadocomo o material de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para reagir como 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M1 4ml_, 10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols), a trietilamina (1,4g, 13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), para dar o 1-(2,5-dimeti!-2H-pirazol-3-il)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno como uma gomaamarela e usado para a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 26b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espirofSH-indol-S^-piperidina^.eO H)-dionaracêmica

<formula>formula see original document page 76</formula>

P.M. 455,35 C23H20CI2N4O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterterc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,4 g, 1,02 mmol), foi reagidocom o 1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,5g, 10,5 mmols), preparado no exemplo 26a, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (15 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica como um sólido branco (Rendimento 0,14 g, 30,4%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H20CI2N4O2 + H [(M+H)+]: 455,1036Encontrada: 455,1035.

Exemplo 26c

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 76</formula>Ρ.Μ. 441,36 C23H22CI2N4O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1 d, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pÍrazol-3-il) espiro[3H-indol-S^-piperidina^.eXIH^diona racêmica (81,6 mg, 0,18 mmol), prepa-rada no exemplo 26b, foi reagida com excesso de NaBH4 em metanol (3 mL),para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um amorfobranco (Rendimento 42,9 mg, 54,3 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C23H22CI2N4O + H [(M+H)+]: 441,1244. Encontra-da: 441,1244.Exemplo 27

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1,-(morfolin-4-carbonil)-2'-(1 -naftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 77</formula>

P.M. 586,52 C33H29CI2N3O3

A uma solução de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,062mmol), preparada no exemplo 17c, em diclorometano (2 mL), foi adicionadauma solução de cloreto de morfolina-4-carbonila (13,9 mg, 0,093 mmol), emdiclorometano, e o excesso de trietilamina. A mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 2 h e então aquecida até o refluxo por 2 h. Amistura de reação foi esfriada e diluída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com água, salmoura e então concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia (EtOAc:Hexano = 1:1) para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1 '-(morfolin-4-carbonil)-2'-(1 -naftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica, a qual foi recristalizada a partir deEtOAc-Hexano, para proporcionar o produto desejado como um sólido bran-co (Rendimento 20,5 mg, 56,9%).

MS(ES+) m/z Cale. para C33H29CI2N3O3 + H [(M+H)+]: 586,1659. Encontrada:586,1657.

Exemplo 28a

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 78</formula>

Ρ. M. 290,15 C15H9CI2NO

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1a, o 6-clorooxindol (2 g, 11,4 mmols) foi reagido com o 4-cloro-benzaldeído (1,91 g,13,6 mmols) (1,53 g, 13,6 mmols) (AIdrich) e a piperidina (1,34 mL, 13,6mmols), em metanol, para dar uma mistura de E- e Z-6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona como um sólido amarelo (Rendimento:3,3 g, 100%).

Exemplo 28b

Preparação do intermediário éster etílico do ácido E/Z 6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 78</formula>

P.M. 362,22 C18H13CI2NO3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4b, a E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona (3,3 g, 11,3 mmols) foireagida com o cloroformato de etila (1,62 mL, 17,0 mmols) e a trietilamina(3,16 mL, 22,6 mmols), em diclorometano, para dar o éster etílico do ácidoE/Z 6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico comoum sólido amarelo (Rendimento 3,0 g, 73%).

Exemplo 28c

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1 -carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 79</formula>

P.M. 527,38 C27H2ICI2FN2O4

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4d, o ésteretílico do ácido E/Z 6-cloro-3-(4-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico (0,4 g, 1,1 mmol), preparado no exemplo 28b, foi reagido com o1-(3-fluorfenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (2,6 g, 10,95 mmols), pre-parado no exemplo 5a, em tolueno, para dar o éster etílico do ácido (2'S, 3S,4,R)-6-cloro-4,-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil)-2,3-diidro-2,6,-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico (Rendimento 0,45 g, 77,6%).

Exemplo 28d

Preparação do intermediário (2'S, 3S, 4,R)-6-cloro-4,-(4-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil) espirotSH-indol-S^-piperidinal^.eO H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 79</formula>

P.M. 455,314 C24H17CI2FN2O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4e, o ésteretílico do ácido (2'S, 3S, 4,R)-6-cloro-4'-(4-clorofenil)-2,-(3-fluorfenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-carboxílico racêmico (0,45 g,0,85 mmol), preparado no exemplo 28c, foi reagido com o NaOH (69,6 mg,1,71 mmol), em metanol, para dar a (2'S, 3S, 4,R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica comoum sólido amorfo branco (Rendimento 0,15 g, 38,5%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H17CI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 455,0724 Encon-trada: 455,0724.

Exemplo 28ePreparação de (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 80</formula>

P.M. 441,34 C24Hi9CI2FN2O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 6c, a (2'S,3S, 4,R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (150 mg, 0,33 mmol), preparada no e-xemplo 28d, foi reagida com excesso de NaBH4 em metanol (3 mL), para dara (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4l-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 75,9mg, 52,2%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H19CI2FN2O + H [(M+H)+]: 441,0931. Encon-trada: 441,0926.Exemplo 29

Preparação de (2'S, 3S, 4'R)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 80</formula>

P.M. 540,47 C29H28CI2FN3O2

A uma solução de (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 28e, em diclorometano (10 ml_), foi adicionadoo 2-isocianato-2-metil-propano (0,2 mL) (Aldrich). Após a mistura de reaçãoser agitada na temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removidopara dar a (2'S, 3S, 4'R)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4,-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como umpó branco (Rendimento 37,1 mg, 100 %).HRMS(ES+) m/z Cale. para C29H28CI2FN3O2 + H [(M+H)+]: 540,1616. Encon-trada: 540,1606.

Exemplo 30

Preparação de (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-onaracêmica

<formula>formula see original document page 81</formula>

A uma solução de (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 28e, em diclorometano (10 mL), foi adicionadaa 3-isocianato-benzonitrila (0,2 mL) (Aldrich). A mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação foi diluídacom diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi separada econcentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano (3 mL) e filtrado paradar um pó branco. O filtrado foi então purificado com cromatografia para dara (2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-1,-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um póbranco (Rendimento 11,9 mg, 29,9 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C32H23CI2FN4O2 + H [(M+H)+]: 585,1255. Encon-trada: 585,1246.

Exemplo 31

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-cloro-6-cloro-fenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-onaracêmica

<formula>formula see original document page 81</formula>Ρ.Μ. 585,47 C32H23CI2FN4O2

A uma solução de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 5d, em diclorometano (10 mL), foram adicio-nadas a 3-isocianato-benzonitrila (12,7 mg, 0,088 mmol) (AIdrich) e a etil-diisopropil amina (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente, durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometanoe lavada com água. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resí-duo foi suspenso em diclorometano (3 mL) e filtrado para dar um pó branco.O filtrado foi então purificado com cromatografia para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-1 '-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil) espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um pó branco (Rendi-mento 16,8 mg, 42,2 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C32H23CI2FN4O2 + H [(M+H)+]: 585,1255. Encon-trada: 585,1255.

Exemplo 32

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 82</formula>

P.M. 540,47 C29H28CI2FN3O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 29, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidinal^.eOHÍ-diona racêmica (30 mg, 0,068 mmol), preparada no e-xemplo 5d, foi reagida com o 2-isocianato-2-metil-propano (8,7 mg, 0,088mmol) (Aldrich), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-1'-terc-butilaminocarbonil-e-cloro^^íS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento37,1 mg, 100%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C29H28CI2FN3O2 + H [(M+H)+]: 540,1616. Encon-trada: 540,1608.Exemplo 33

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-1,-benzoil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 83</formula>

P.M. 545,45 C3IH23CI2FN2O2

A uma solução de (2'R, 3R, ^-β-οΙοΐΌ-^-β-οΙοΐΌ-ίΘηϊΙ^'-β-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 5d, e o excesso de etil-diisopropil amina, emdiclorometano (2,5 mL), foi adicionada 1 gota de cloreto de benzoíla (Aldrich).A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.Então duas gotas mais de cloreto de benzoíla foram adicionadas e a misturade reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi remo-vido e o resíduo foi purificado com cromatografia (EtOAc:Hexano = 1:1), pa-ra dar a (2'R, 3R, ^SÍ-r-benzoil-e-cloro^^íS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-fenil) es-piro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um amorfo branco(Rendimento 26,2 mg, 70,6 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C31H23CI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 545,1194. Encon-trada: 545,1182.

Exemplo 34

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-1,-acetil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 83</formula>

P.M. 483,37 C26H21CI2FN2O2

A uma solução de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 5d, e o excesso de etil-diisopropil amina, emdiclorometano (2,5 mL), foi adicionada 1 gota de cloreto de acetila. A misturade reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Então duasgotas mais de cloreto de acetila foram adicionadas e a mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido e o resí-duo foi purificado com cromatografia (EtOAc:Hexano = 1:1), para dar a (2'R,3R, 4'S)-1 '-acetil-e-cloro-^-ÍS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um amorfo branco (Rendimento8,2 mg, 25,0 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H2ICI2FN2O2 + H [(M+H)+]: 483,1037. Encon-trada: 483,1041.

Exemplo 35

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 84</formula>

P.M. 610,52 C3IH30CI2FN5O2

A uma solução de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espirofSH-indol-S^-piperidinal^OHJ-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 5d, e etil-diisopropil-amina (0,05 mL), em di-clorometano (2,5 mL), a 0 °C, foram adicionadas 10 gotas de fosgênio (20%em tolueno). A mistura de reação foi agitada a 0 0C por 3 h. A mistura dereação foi então aquecida até a temperatura ambiente e a 2-piperazina-1 -il-acetamida (27,9 mg, 0,10 mmol) (Matrix Scientific) foi adicionada. Após agi-tação na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada.O resíduo foi purificado com coluna de fase invertida para dar a (2'R, 3R,4'S)-1,-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmicacomo um sal de ácido trifluoracético branco (Rendimento 45,8 mg, 93,1 %).HRMS(ES+) m/z Cale. para C3IH30CI2FN5O2 + H [(M+H)+]: 610,1783. Encon-trada: 610,1787.Exemplo 36

Preparação de (2'R, 3R, ^SÍ-e-cloro^^íS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-feniO-r-K-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 85</formula>

P.M. 673,64 C33H35CI2FN4O4S

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 35, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-feniI)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica (30 mg, 0,068 mmol), preparada no exemplo5d, foi reagida com 10 gotas de fosgênio (20% em tolueno), etil-diisopropil-amina (0,05 mL) e 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina (27,9 mg, 0,1mmol), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil] espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sal de ácido trifluo-racético amorfo branco (Rendimento: 22,3 mg, 41,8%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C33H35CI2FN4O4S + H [(M+H)+]: 673,1813 Encon-trada: 673,1813.Exemplo 37

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-1,-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-

piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 85</formula>

P.M. 664,61 C35H36CI2FN5O3Em um modo similar ao método descrito no exemplo 35, a (2'R,

3R, 4'S)-6-cloro-4X3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica (30 mg, 0,068 mmol), preparada no exemplo5d, foi reagida com 10 gotas de fosgênio (20% em tolueno), etil-diisopropil-amina (0,05 mL) e 2-piperazin-1 -ii-1 -pirrolidin-1 -il-etanona (19,7 mg, 0,1mmol) (Aldrich), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sal deácido trifluoracético amorfo branco (Rendimento: 21,8 mg, 39,4%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C35H36CI2FN5O3 + H [(M+H)+]: 664,2252 Encon-trada: 664,2249.

Exemplo 38

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 86</formula>

P.M. 638,58 C33H34CI2FN5O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 35, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4X3-cloro-fenil)-2X3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068 mmol), preparada no exemplo5d, foi reagida com 10 gotas de fosgênio (20% em tolueno), etil-diisopropil-amina (0,05 mL) e N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida (24,9 mg, 0,1 mmol),em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-1'-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sal de ácido trifluoracéti-co amorfo branco (Rendimento: 23,3 mg, 46,1%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C33H34CI2FN5O3 + H [(M+H)+]: 638,2096 Encon-trada: 638,2092.

Exemplo 39Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1'-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 87</formula>

P.M. 597,52 C31H31CI2FN4O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 35, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068 mmol), preparada rio exemplo5d, foi reagida com 10 gotas de fosgênio (20% em tolueno), etil-diisopròpil-amina (0,05 mL) e 2-piperazin-1-il-etanol (13,0 mg, 0,1 mmol), em diclorome-tano, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-1,-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica como um sal de ácido trifluoracético amorfo branco (Rendi-mento: 25,2 mg, 52,2%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C31H3ICI2FN4O3 + H [(M+H)+]: 597,1830 Encon-trada: 597,1827.

Exemplo 40

Preparação de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-1'-cicloexilaminocarbonil-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 87</formula>

P.M. 566,51 C31H30CI2FN3O2

A uma solução de (2'R, 3R, ^-β-οΙοιτΜ'-β-οΙοΐΌ-ίβηίΟ-^-φ-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (30 mg, 0,068mmol), preparada no exemplo 5d, em diclorometano (3 mL), foi adicionado oisocianato-cicloexano (11,0 mg, 0,088 mmol) (Aldrich). A mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido e o re-síduo foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano, para dar a (2'R, 3R,4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-1,-cicloexilaminocarbonil-2l-(3-flúor-fenil) espi-ro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido amorfobranco (Rendimento 22,7 mg, 57,7 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C31H30CI2FN3O2 + H [(M+H)+]: 566,1112. Encon-trada: 566,1773.

Exemplo 41

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-1'-benzilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 88</formula>

P.M. 574,49 C32H26CI2FN3O2

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 40, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (25 mg, 0,057 mmol), preparada no exemplo5d, foi reagida com o isocianatometil-benzeno (11,7 mg, 0,088 mmol), emdiclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-1'-benzilaminocarbonil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmi-ca (Rendimento: 11,5 mg, 35,3%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C32H26CI2FN3O2 + H [(M+H)+]: 574,1459 Encon-trada: 574,1452.

Exemplo 42a

Preparação do intermediário 1,2-diflúor-4-isopropóxi-benzeno

<formula>formula see original document page 88</formula>

P.M. 172,18 C9H10F2O

A uma solução de 3,4-diflúor-fenol (5 g, 38,4 mmols) em acetona(50 mL) foram adicionados o carbonato de potássio (54 g, 38,4 mmols) e o2-iodo-propano. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 24 h. O bru-to foi esfriado e filtrado através de um recheio curto de celite. O filtrado foiconcentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc:Hexanos =1:9), para dar o 1,2-diflúor-4-isopropóxi-benzeno como um óleo incolor (Rendimento 6,12 g, 92,3%).

Exemplo 42b

Preparação do intermediário 2,3-diflúor-6-isopropóxi-benzaldeído

<formula>formula see original document page 89</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 22a, o 1,2-diflúor-4-isopropóxi-benzeno (5,77 g, 33,5 mmols), preparado no exemplo42a, foi reagido com a lítio diisopropil amina (20,5 mL, 1,8 M em THF, 36,9mmols), a N,N-dimetil-formamida (3,11 mL, 40,2 mmols), e finalizado comácido acético (8,0 g, 134 mmols) em tetraidrofurano, para dar o 2,3-diflúor-6-isopropóxi-benzaldeído como um cristal branco (Rendimento: 6,02 g, 89,9%).

Exemplo 42c

Preparação do intermediário 1-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 89</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 2,3-diflúor-6-isopropóxi-benzaldeído (2,0 g, 10 mmols), preparado no exemplo42b, foi usado como o material de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído,para reagir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (1,6 g, 10 mmols), o n-butil lítio (2,5 M, 4 mL, 10 mmols), o cloreto de trimetilsilila (1,1 g, 10 mmols),a trietilamina (1,4 g, 13 mmols) e o cloreto de acetila (1,0 g, 13 mmols), paradar o 1-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadienocomo um óleo amarelo e usado para a etapa seguinte, sem purificação adi-cional.

Exemplo 42d

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil) espirofSH-indol-S^-piperidina^.eXIHJ-diona ra-cêmica

<formula>formula see original document page 90</formula>

P.M. 531,39 C27H22CI2F2N2O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15c, o ésterterc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (0,4 g, 1,02 mmol), foi reagidocom o 1 -(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno(2,5 g, 7,98 mmols), preparado no exemplo 42c, em tolueno, e então o ácidotrifluoracético (10 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica como um sólido branco (0,41 g, 75,9%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C27H22CI2F2N2O3+ H [(M+H)+]: 531,1049. Encon-trada: 531,1049.Exemplo 42e

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-onaracêmica

<formula>formula see original document page90</formula>

P.M. 547,46 C27H22CI2F2N2O2S

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 37, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil) espiro[3H-indol-S^-piperidinaJ^.eXIHJ-diona racêmica (0,45 g, 0,85 mmol), preparadano exemplo 42d, foi reagida com o 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (0,6 g, 1,8 mmol), em tolueno, para dar a (2'R, 3R,4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-6'-tioxo espi-rofSH-indol-S^-piperidina^n H)-ona racêmica (Rendimento 0,36 g, 78,3%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C27H22CI2F2N2O2S +H [(M+H)*]: 547,0820. En-contrada: 547,0821.

Exemplo 42f

Preparação do intermediário éster etílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 91</formula>

P.M. 617,48 C30H28CI2F2N4O4

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 20b, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-6,-tioxo es-piro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (0,30 g, 0,55 mmol), prepa-rada no exemplo 42d, foi reagida com o o carbazato de etila (0,3 g, 2,97mmols), o acetato de mercúrio (0,30 g, 0,95 mmol) e a trietilamina (0,1 g,0,99 mmol), em tetraidrofurano (40 mL), para dar o éster etílico do ácido (2'R,3R, 4,S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro- 2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmicocomo um sólido branco (Rendimento 0,25 g, 73,5 %).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C30H28CI2F2N4O4 + H [(M+H)+]: 617,1529. Encon-trada: 617,1523.

Exemplo 42g

Preparação de (5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5',6,,7,,8,-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmicaΡ.Μ. 571,41 C28H22CI2F2N4O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 20c, o ésteretílico do ácido (2'R, 3R, 4,S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidra-zina carboxílico racêmico (0,21 g, 0,34 mmol), preparado no exemplo 42f, foiaquecido em tolueno (20 mL), para dar a (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5',6,,7,,8'-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmicacomo um sólido branco (Rendimento 0,13 g, 68,4 %).HRMS(ES+) m/z Cale. para C28H22CI2F2N4O3 + H [(M+H)+]: 571,1110. Encon-trada: 571,1107.

Exemplo 42h

Preparação de (5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5,,6,,7',8,-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona quiral

<formula>formula see original document page 92</formula>

P.M. 571,41 C28H22CI2F2N4O3

A separação dos dois enantiômeros da (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5,,6,,7l18l-tetraidro-3,-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica(30 mg), preparada no exemplo 42g, foi conduzida por SFC quiral, para pro-porcionar a (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5',6l,7,,8,-tetraidro-3l-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona quiral como um sólido branco (12 mg, 40%)(R05167429-000) e a (5'S, 3S, 7,R)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)-5',6',7',8',-tetraidro-3'-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona quiral como um sólido branco (5 mg, 17%)(R05167428-000).

Exemplo 43a

Preparação do intermediário E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-diidro-indol-2-ona

<formula>formula see original document page 93</formula>

A uma solução de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1,3-diidro-indol-2-ona, preparada no exemplo 4a (2,3 g, 7,9 mmols), em N,N-dimetil-formamida (20 mL), a 0 °C, foi adicionado o NaH (60% em óleo mineral)(0,32 g, 7,9 mmols) (Aldrich), seguido pela adição, gota a gota, de cloreto de2-(trimetilsilil)etoximetila (1,32 g, 7,9 mmols), em tetraidrofurano (20 mL). Amistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 h, então vertida em água gelada.

O bruto foi extraído com acetato de etila duas vezes. A camada orgânicacombinada foi secada sobre Na2SO^ O solvente foi removido e o resíduo foipurificado por cromatografia (EtOAc:hexanos = 1:5), para dar a Ε/Ζ-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-diidro-indol-2-onacomo um óleo amarelo (Rendimento 3,0 g, 90%).

Exemplo 43b

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1 -metoxietil trime-tilsilano racêmico<formula>formula see original document page 94</formula>

Ρ.Μ. 585,58 C30H3ICI2FN2O3Si

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 4d, a E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-diidro-indol-2-ona (1,0 g, 2,38 mmol), preparada no exemplo 43a, foi reagida com o 1 -(3-flúor-fenil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno, preparado no exemplo 15a,em tolueno (60 mL), para dar o (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espiro[indol-3,3'-piperidina]-1 -metoxietil trime-tilsilano racêmico como um óleo (Rendimento 1,06 g, 75%).

Exemplo 43c

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietil trimetilsilano racêmico

<formula>formula see original document page 94</formula>

P.M. 571,60 C30H33CI2FN2O2Si

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1d, o (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil)-2,3-diidro-2,6'-dioxo espi-ro[indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietil trimetilsilano racêmico (0,50 g, 0,85mmol), preparado no exemplo 43b, foi reagido com o excesso de NaBH4, emmetanol (40 mL), para dar o (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietil trimetilsilano racêmico(Rendimento 78,0 mg, 16,0 %).

Exemplo 43dPreparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-1'-[(terc-butoxicarbonil) metil]-6-cloro^-ÍS-clorofeniO^-ÍS-flúor-fenil) espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racêmico

<formula>formula see original document page 95</formula>

P.M. 685,75 C36H43CI2FN2O4Si

A uma solução de (2'R, 3R, ^-β-οΙοκΜ'-β-οΙοΐΌ-ίθηϊΟ-ϊ-β-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietil trimetilsilano racêmico(72 mg, 0,126 mmol), preparado no exemplo 43c, em N,N-dimetil-formamida(10 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado o éster terc-butílico do áci-do bromo-acético (0,08 g, 0,41 mmol) e o carbonato de césio (0,3 g, 0,92mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio, por 2 h, então foi ver-tida em solução aquosa saturada de NH4CI. A mistura foi extraída com ace-tato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobreNa2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia para daro (2'R, 3R, 4'S)-1 '-[(terc-butoxicarbonil) ηιβ^-β-οΙοΓΟ^'-β-οΙοΓοίβηΐΟ^'-β-flúor-fenil) espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietil trimetilsilano racêmico(Rendimento 64,0 mg, 74,1%).

Exemplo 43e

Preparação de (2'R, 3R, 4,S)-1'-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 95</formula>

P.M. 499,37 C26H2ICI2FN2O3

A uma solução de (2'R, 3R, 4'S)-1'-[(terc-butoxicarbonil) metil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[indol-3,3'-piperidina]-1-metoxietiltrimetilsilano racêmico (50 mg, 0,073 mmol), preparado no exemplo 43d, emdiclorometano (0,5 mL), foi adicionado o ácido trifluoracético (0,5 mL). A mis-tura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio saturado, água, salmoura e concentrada. O resíduo foi dissolvido em meta-nol (0,5 mL) e tratado com Ν,Ν'-diisopropiletilamina (0,5 mL) e refluxado por2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com NaOHa 4N. A camada aquosa foi separada e acidificada com de solução HCI a 6 N,então extraída com acetato de etila, A camada orgânica foi combinada, se-cada e concentrada para dar a (2'R, 3R, 4'S)-1,-carboximetil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmi-ca (Rendimento 22,5 mg, 61,8%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H2ICI2FN2O3 +H [(M+H)+]: 499,0986 Encon-trada: 499,0982

Exemplo 44a

Preparação do intermediário 4-Metil-2-metileno-pentan-1 -ol

<formula>formula see original document page 96</formula>

P.M. 114,19 C7H14O

A uma solução de álcool propargílico (14 g, 0,25 mmol) (AIdrich)e Cul (40 g, 0,25 mol) (AIdrich) em éter, a 0 °C, foi adicionada a solução decloreto de isopropilmagnésio (2 M, 375 mL, 0,75 mol) em tetraidrofurano,gota a gota. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 48h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada aquosa de NH4CI1extraída com éter duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas,lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentra-das. O resíduo foi purificado com cromatografia (EtOAc:Hexano = 1:8), paradar o 4-metil-2-metileno-pentan-1-ol como um óleo incolor (Rendimento, 27 g,95%).

Uma transformação similar foi descrita por Duboudin, J. G.;Jousseaume, B. em J. Organometallic Chem. (1979), 168(1), 1-11 e J. Orga-nometallic Chem. (1975), 91(1), C1-C3.Exemplo 44b

Preparação do intermediário 4-Metil-2-metileno-pentanal

<formula>formula see original document page 97</formula>

P.M. 112,17 C7H12O

A uma solução de cloreto de oxalila (32,5 g, 255 mmols) (Aldri-ch), em diclorometano (200 mL), a -78°C, foi adicionada uma solução de sul-fóxido de dimetila (36 mL, 510 mmols), em diclorometano (40 mL), gota agota. Após 5 min, a solução de 4-metil-2-metileno-pentan-1-ol (26,5 g, 230mmols), preparado no exemplo 44a, em diclorometano (10 mL), foi adiciona-da, gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 15 min. A trieti-lamina (110 mL, 950 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi lenta-mente aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambi-ente por 45 min. A água foi adicionada, e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída com éter. As camadas orgânicas foram combi-nadas, lavadas com 10% de HCI, NaHCO3 saturado, salmoura, secadas so-bre MgSO4, e concentradas para dar o 4-metil-2-metileno-pentanal brutocomo um óleo amarelo (Rendimento 21 g, 77%).

Exemplo 44c

Preparação do intermediário 1-(3-Metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno

<formula>formula see original document page 97</formula>

P.M. 225,41 Ci2H23NOSi

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 1b, o 4-metil-2-metileno-pentanal, preparado no exemplo 44b (11 g, 100 mmols), foiusado como o material de partida no lugar do 3-cloro-benzaldeído, para rea-gir com o 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (16 g, 100 mmols), o n-butil Iftio(2,5 M, 40 mL, 100 mmols), o cloreto de trimetilsilila (11 g, 100 mmols), atrietilamina (13,6 g, 14 mmols) e o cloreto de acetila (10,2 g, 14 mmols), paradar o 1-(3-metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno e usadopara a etapa seguinte, sem purificação adicional.

Exemplo 44d

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metil-1 -metileno-butil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1 H)-diona racêmica

<formula>formula see original document page 98</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 15b, o ésterferc-butílico do ácido E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-benzilideno)-2-oxo-2,3-diidro-indol-1-carboxílico, preparado no exemplo 15a (2 g, 5 mmols), foi reagidocom o 1-(3-metil-1-metileno-butil)-3-trimetilsilióxi-2-aza-1,3-butadieno (21 g,93 mmols), preparado no exemplo 44c, em tolueno, e então o ácido trifluora-cético (20 mL), em diclorometano, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metil-1-metileno-butil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica como um sólido branco (1,3 g, 59%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H24CI2N2O2+ H [(M+H)+]: 443,1288. Encon-trada: 443,1285

Exemplo 44e

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metileno-butil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 98</formula>

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 2c, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(1 -metileno-butil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2,6'(1H)-diona racêmica (1,4 g, 3,1 mmols), preparada no exem-plo 44d, foi reagida com o 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano (1,7 g, 4,25 mmols), em tolueno, para dar a (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2X1-metileno-butil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica como um sólido não totalmente branco(Rendimento 1,2 g, 84%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C24H24CI2N2OS +H [(M+H)+]: 459,1059. Encon-trada: 459,1055.Exemplo 44f

Preparação do intermediário éster terc-butílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-metileno-butil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazina carboxílico racêmico

<formula>formula see original document page 99</formula>

P.M. 557,53 C29H34CI2N4O3

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 20b, a (2'R,3R, 4'S)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-2l-(1-metileno-butil)-6l-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica (0,7 g, 1,5 mmol), preparada no exemplo44e, foi reagida com o carbazato de terc-butila (1,4 g, 11 mmols), o acetatode mercúrio (0,5 g, 1,6 mmol), em tetraidrofurano (50 mL), para dar o ésterterc-butílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(1-metileno-butiO^.S-diidro^-oxoespirotSH-indol-S.S^piperidinl-e-ileno] hidrazina carbo-xílico racêmico como um sólido não totalmente branco (Rendimento 0,8 g,96%).

Exemplo 44g

Preparação do intermediário (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)6l-hidrazono-2'-(1 -metileno-butil)-espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica<formula>formula see original document page 100</formula>

O ácido trifluoracético (10 mL) foi adicionado a uma solução deéster terc-butílico do ácido (2'R, 3R, 4'S)-[6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(1-metileno-butil)-2,3-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,3'-piperidin]-6-ileno] hidrazi-na carboxílico racêmico (0,6 g, 1,1 mmol), preparado no exemplo 44f, emdiclorometano (20 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1h. O solvente foi evaporado. A este resíduo foi adicionada a solução satura-da de NaHCO3, e extraiu-se com acetato de etila. As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4 ein vácuo durante a noite, para dar a (2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6'-hidrazono-2'-(1 -metileno-butil)-espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica bruta como uma goma amarela (Rendimento: 0,5 g, 100%).

Exemplo 44h

Preparação de (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(1-metileno-butil)-5',6',7',8',-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica

<formula>formula see original document page 100</formula>

A (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-6,-hidrazono-2,-(1-metileno-butil)-espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (0,2 g,0,43 mmol), preparada no exemplo 44g, foi refluxada em ácido fórmico (20mL, 85%, Aldrich) por 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada até a tempera-tura ambiente, concentrada. Ao resíduo foi adicionada a solução saturada deNaHC03, e extraiu-se com acetato de etila-metanol (9:1) duas vezes. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, se-cadas sobre MgSO4 e purificadas por cromatografia em coluna (EtO-Ac:MeOH = 10:1), para dar a (5'R, 3R, ysj-e-cloro-y-ís-clorofenil^-íl-metileno-butil)-5,,6,,7,,8,-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica desejada como um sólido branco (Rendi-mento 0,15 g, 75%).

HRMS(ES+) m/z Cale. para C25H24CI2N4O +H [(M+H)+]: 467,1400. Encontra-da: 467,1397.

Exemplo 44i

Preparação de (5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7l-(3-clorofenil)-5'-(1-metileno-butil)-5',6,,7',8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6l-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona quiral

<formula>formula see original document page 101</formula> P.M. 467,40 C25H24CI2N4O

A separação dos dois enantiômeros da (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(1-metileno-butil)-5l,6,,7,,8,-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica (85 mg), preparada no e-xemplo 44h, foi conduzida por SFC quiral, para proporcionar a (5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-5,-(1-metileno-butil)-5,,6,,7',8,-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona quiral como um sólidobranco (31 mg, 37%) (R05170646-000) e a (5'S, 3S, 7'R)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1 -metileno-butil)-5',6',7,,8,-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona quiral como um sólido branco (30 mg,35%).

Exemplo 45

Preparação de (5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7,-(3-clorofenil)-3'-metil-5'-(1-metileno- butil)-5,,6,,7,,8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6l-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmicaΡ.Μ. 481,43 C26H26CI2N4O

Em um modo similar ao método descrito no exemplo 44i, a (2'R,3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-6'-hidrazono-2,-(1 -metileno-butil)-espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica (0,16 g, 0,35 mmol), preparada noexemplo 44h, foi refluxada em ácido acético glacial (10 mL), por 3 h, paradar a (5'R, 3R, ^SJ-e-cloro-y^íS-clorofeniO-S^metil-õ^íl-metileno-butil)-5',6,,7l,8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6,-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica como um sólido branco (Rendimento 29 mg, 17%).HRMS(ES+) m/z Cale. para C26H26CI2N4O+ H [(M+H)+]: 481,1557. Encontra-da: 481,1554.Exemplo 46

Preparação de (2'R, S^^^J-e-cloro^^íS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metil-fenil)-6'-(1,4-piperazinil)-espiro[3H-indol-3,3'-2',3',4', 5'-tetraidro-piridina]-2-ona ra-cêmica

P.M. 390,87 C23H17CIN2O2

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6,-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica (48,1 mg, 0,1 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (3 mL), oHgCI2 (Aldrich, 100 mg) e a piperazina (Aldrich, 25 mg, 0,30 mmol) foramadicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante a noite. A mistura foiesfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e oresíduo foi cromatografado (30 min, 5% de amônia a 2M em metanol/EtOAc)em uma máquina ISCO, para dar um sólido não totalmente branco (Rendi-mento, 24 mg, 45%).MS m/z(M+H)+: 537Exemplo 47

Preparação de (2'R, S^^^J-e-cloro^^íS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metil-fenil)-6,-[4-[1,1-dimetiletóxi-carbonil]amino]etilamino-espiro[3H-indol-3)3'-2\31^tetraidro-piridina]-2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 103</formula>

P.M. 611,55 C32H33CI2FN4O2

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica (96,2 mg, 0,2 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (6 mL), oHgCI2 (Aldrich, 82 mg, 0,3 mmol) e a éster terc-butílico do ácido (2-amino-etil)-carbâmico (Aldrich, 48 mg, 0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foiaquecida ao refluxo, durante a noite. A mistura foi esfriada para a temperatu-ra ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cromatogra-fado (30 min, 5% de metanol/EtOAc) em uma máquina ISCO, para dar umsólido não totalmente branco. 52 mg, 50 %MS m/z (M+H)+: 611

Exemplo 48

Preparação de ácido trifluoracético de (2'R, S^^^J-e-cloro^-ÍS-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metil-fenil)-6'-[4-amino]etilamino-espiro[3H-indol-3,3'-2', 3',4·,5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 103</formula>

P.M. 511,43 C27H25CI2FN4O

A (2'R, 3'R,4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metil-fenil)-6l-[4-[1,1-dimetiletóxi-carbonil]amino]etilamino-espiro[3H-indol-3,3,-2,,S1^11S'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica (40 mg, 0,074 mmol), preparada no exem-plo 47, foi dissolvida em 1,5 ml de 30% de TFA/CH2CI2 e a mistura foi agita-da na temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi Iiofilizado para dar um sólido não totalmentebranco. 44 mg.MS m/z(M+H)+: 511

Exemplo 49

5 Preparação de (2'R, 3'RI4,S)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-(4-metil-1^iperazinil)-espiro[3H-indol-3,3,-2,,3,,4,,5,-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 104</formula>

P.M. 551,50 C30H29CI2FN4O

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona ra-cêmica (48,4 mg, 0,1 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (3 ml_), oHgCI2 (Aldrich, 82 mg, 0,3 mmol) e a N-metil-piperazina (AJdrich, 29,4 mg,0,30 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante anoite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtradofoi concentrado e o resíduo foi cromatografado (30 min, 5% de amônia a 2Mem metanol/EtOAc) em uma máquina ISCO, para dar um sólido não total-mente branco. 22 mg, 40%.MS m/z (M+H)+: 551

Exemplo 50a

Preparação do intermediário 1,1 -Dioxo-tetraidro-tiopiran-4-ona

<formula>formula see original document page 104</formula>

P.M. 148,18 C5H8O3S

A uma solução agitada de tetraidrotiopiran-4-ona (Aldrich, 5,30 g,43,1 mmols), em 50 mL de EtOAc1 foi adicionado, gota a gota, o ácido pera-cético a 32% (24 g, 110 mmols), em uma taxa para evitar o refluxo. Após aadição, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o sólido filtradopara dar um sólido branco, 5,69 g, 89%.

Exemplo 50b

Preparação do intermediário Éster terc-butílico do ácido 4-(1,1-dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 105</formula>

Preparação do intermediário 1-(1,1-Dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-piperazina1,2-dicloroetano (250 ml) com algum auxílio de aquecimento. Quando atemperatura retornou para a temperatura ambiente, a 1-Boc-piperazina (Al-drich, 7,62 g, 41 mmols), o triacetoxiboroidreto de sódio (Aldrich, 17,01, 56,7mmols) foram adicionados, seguidos pelo ácido acético glacial (2,4 g, 41mmols). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente, durante anoite. A reação foi finalizada com água e a mistura foi dividida. A camadaorgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com o 1,2-dicloroetano (3 χ 20 mL). Os extratos foram combinados com a porção orgâ-nica e a solução foi secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada para darum sólido branco. O sólido branco foi purificado em uma máquina ISCO, elu-indo com 2-7% de MeOH/EtOAc, em um período de 30 minutos, para dar umsólido branco. Rendimento, 9,3 g, 69%.

MS m/z (M+H)+: 319

Exemplo 50c

<formula>formula see original document page 105</formula>

A tetraidro-4H-tiopiran-4-ona (6 g, 40,5 mmols) foi dissolvida em

<formula>formula see original document page 105</formula>

A uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-(1,1-dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carboxílico (8,02 g, 25 mmols) emmetanol, a 45 0C (150 mL), foi adicionado o HCI a 4 N em 1,4-dioxana (100mmols, 25 mL). A mistura foi agitada a 45 0C por 7 h, até que a TLC (5% demetanol em EtOAc) indicasse a reação completa. O solvente foi removidosob pressão reduzida para dar um sólido branco. 7,24 g, 99,5%.MS m/z (M+H)+: 218

Exemplo 50d

Preparação de (2'R, a^^^í-e-cloro^^íS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metil-fenil)-6'-[[tetraidro-1,1 -dióxido-2H-tiopiran-4-il]piperazinil-espiro[3H-indol-3,3'-2',3\4',5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 106</formula>

P.M. 669,65 C34H35CI2FN4O3S

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica (48,4 mg, 0,1 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (3 mL), oHgCI2 (Aldrich, 105 mg, 0,38 mmol) e a 1-(1,1-dioxo-hexaidro-tiopiran-4-il)-piperazina (Exemplo 243c, 44 mg, 0,15 mmol) e a trietilamina (45 mg, 0,45mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo, durante anoite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtradofoi concentrado e o resíduo foi cromatografado (30 min, 5% de meta-nol/EtOAc) em uma máquina ISCO, para dar um sólido não totalmente bran-co. 21 mg, 40%.MS m/z (M+H)+: 669

Exemplo 51

Preparação de (2'R, 3^,4'S)-6-cloro-443-clorofenil)-2X5-flúor-2-metil-fenil)-6'-[4-metilsulfoniO-propi^piperazinil-espirotSH-índol-S, 3'-2',3\4', 5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica<formula>formula see original document page 107</formula>

P.M. 657,64 C33H35CI2FN4O3S

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona ra-cêmica (48,4 mg, 0,1 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (4 mL), oHgCI2 (Aldrich, 91 mg, 0,33 mmol) e a 1-(3-metanossulfonil-propil)-piperazina(US23289, 36,4 mg, 0,15 mmol) e a trietilamina (31 mg, 0,30 mmol) foramadicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo, durante a noite. A misturafoi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentradoe o resíduo foi cromatografado (30 min, 5% de metanol/EtOAc) em uma má-quina ISCO, para dar um sólido não totalmente branco. 14 mg, 21%.MS m/z (M+H)+: 657Exemplo 52

Preparação de (2'R, S^^^Í-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metil-fenil)-6'-[ 1 -metilsulfonil-4-piperidinil]amino-espiro[3H-indol-3,3'-2', S^^^tetraidro-piridina]-2-ona racêmica

<formula>formula see original document page 107</formula>

P.M. 629,59 C31H3ICI2FN4O3S

A uma solução agitada de (2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metilfenil)-6'-tioxo espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona ra-cêmica (48,4 mg, 0,1 mmol), preparada no exemplo 21a, em THF (4 mL), oHgCI2 (Aldrich, 35 mg, 0,12 mmol) e a 1-metanossulfonil-piperidin-4-ilamina(WO 2003/097048, 87,6 mg, 0,15 mmol) e a trietilamina (41 mg, 0,40 mmol)foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo, durante a noite. Amistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi con-centrado e o resíduo foi cromatografado (30 min, 5% de metanol/EtOAc) emuma máquina ISCO, para dar um sólido não totalmente branco. 8 mg, 13%.MS m/z (M+H)"1": 630

Exemplo 53

Ensaio da Atividade In Vitro

A capacidade dos compostos de inibir a interação entre as prote-ínas p53 e MDM2 foi medida por um ensaio de HTFR (fluorescência resolvi-da no tempo homogênea), em que a MDM2 marcada com GST recombinan-te se liga a um peptídeo que se assemelha à região de interação com aMDM2 da p53 (Lane et al.j. A ligação da proteína GST-MDM2 e o peptídeop53 (biotinilado em sua extremidade N terminal) é registrada pela FRET(transferência de energia por ressonância fluorescente) entre o anticorpoanti-GST marcado com Európio (Eu) e a Aloficocianina (APC) conjugada àestreptavidina.

O teste é efetuado em placas de 384 cavidades de fundo plano,pretas (Costar), em um volume total de 40 uL contendo: peptídeo biotiniladoa 90 nM, 160 ng/ml de GST-MDM2, estreptavidina-APC a 20 nM (PerkinEI-merWallac), anticorpo anti-GST marcado com Eu a 2 nM (PerkinEImerWaI-lac), soro albumina bovina (BSA) a 0,2%, ditiotreitol (DTT) a 1 mM e tampãode salina Tris-borato (TBS) a 20 mM, como se segue: Adicionar 10 uL deGST-MDM2 (640 ng/ml de solução de trabalho) no tampão de reação a cadacavidade. Adicionar 10 uL de compostos diluídos (diluição a 1:5 em tampãode reação) a cada cavidade, misturar por agitação. Adicionar 20 uL de peptí-deo p53 biotinilado (solução de trabalho a 180 nM) no tampão de reação acada cavidade e misturar sobre o agitador. Incubar a 37°C por 1 h. AdicionaruL de mistura de estreptavidina-APC e anticorpo anti-GST-Eu (solução detrabalho de anti-GST-Eu a 6 nM e estreptavidina-APC a 60 nM) em tampãode TBS com 0,2% de BSA, agitar na temperatura ambiente por 30 minutos eler usando uma leitora de placas capaz de TRF a 665 e 615 nm (Victor 5,Perkin EImerWaIIac). Se não especificados, os reagentes foram adquiridosda Sigma Chemical Co.As IC5O1S que mostram a atividade biológica desta invenção exi-bem atividades menores do que cerca de 10 4M. Alguns valores representa-tivos são:

<table>table see original document page 109</column></row><table>

Claims

1. Composto selecionado a partir do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 110</formula>em queX é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, metóxi e vinila,Y é hidrogênio ou flúor,R4, R5 são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio ealquila inferiorum de R1 e R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio,um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio, alquilainferior ou ciano,R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9· eC(=0)0R9,R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em NHR9i SR9, e NR9R9·,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituídae no caso de R9 e R9·, eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo ou heterociclosubstituído eR10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila ealquila inferiore os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 111</formula>em queX é Cl ou Br,Y é hidrogênio,Ri é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída selecionada a partir dogrupo que consiste emem queX é Cl ou Br,Y é hidrogênio,R1 é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída selecionada a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 111</formula>R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída,R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em NHR9 e NR9R9',R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituídae no caso de R9 e R9', eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo ou heterociclosubstituídoe os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 112</formula>em queX é Cl ou Br,Y é hidrogênio,Ri é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída selecionada a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 112</formula>R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída,R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila emetilae os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

4. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 113</formula>em queX é Cl ou Br,Y é hidrogênio,R1 é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é uma fenila substituída ou heteroarila substituída selecionada a partir dogrupo que consiste em<formula>formula see original document page 113</formula>R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilasubstituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída, cicloalquenila e cicloalquenila substituída,R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9· eC(=0)0R9,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, cicloalquila e cicloalquila substituída,Rg é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituídae no caso de R9 e Rg·, eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo e heterociclosubstituídoe os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

5. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 114</formula>em queX é Cl ou Br,Y é hidrogênio,Ri é hidrogênio,R4 e R5 são ambos hidrogênio,R6 é hidrogênio,Re é uma fenila substituída selecionada a partir do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 114</formula>R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila ecicloalquenila substituída,R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9· eC(=0)0Rg,R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9' é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituídae no caso de Rg e Rg·, eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo e heterociclosubstituídoe os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em(2'S, 3S, 4,S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4,-(2,2-dimetilpropil) espiro[3H-indol-- 3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'S, 3R)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-4,-isopropil-6'-(metiltio)espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1 H)-ona racêmica,(2'S, 3S, 4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-etil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-- 2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(3-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-2,-(3-clorofenil)-4'-fenil espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-- 2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S, 5'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5,-metil-2,-(2-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(3-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cianofenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica e(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-dimetilfenil) espiro[3H-indol-- 3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-[2-(trifluormetil)-fenil)] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'S, 3R)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,,3,,4,,5,-tetraidro-6'-(metiltio)-2l-[2-(trifluor-metil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piridin]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-[5-flúor-2-(trifluormetil)-fenil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metilfenil) espiro[3H-indol--3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 4-difluorfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metoxifenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2l-(3-piridinil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3, 4-diflúor-fenil) espiro[3H-indol--3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica e(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(3, 4-difluorfenil)-5',B1J11S1-Ietraidro-S^hidroxiespirotSH-indol-S.e^íl^^-triazolo^.S-alpiridinaJl^ílHJ-onaracêmica.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(5-flúor-2-metilfenil)-5,,6,,7,,8l-tetraidro-3'-hidroxiespiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2, 3-diflúor-6-metilfenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-flúor-2'-(5-flúor-2-metilfenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2,-(1-etil-propil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil) espiro[3H-indol--3,3'-pipericlina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4l-(3-clorofenil)-2,-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1,-(morfolin-4-carbonil)-2'-(1-naftalenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'S, 3S, 4,R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'S, 3S, 4'R)-1 l-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica e(2'S, 3S, 4'R)-6-cloro-4,-(4-cloro-fenil)-1,-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-1,-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-1,-benzoil-6-cloro-4,-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-1,-acetil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-1,-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazina-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racê- mica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(3-metanos-sulfonil-propil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4,S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(2-oxo-2-pirroli- din-1 -il-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-onaracêmica,(2'R, 3R, 4'S)-1 '-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazina-1 -carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racê-mica e(2'R, 3R, 4,S)-6-eloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)-1 '-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazina-1 -carbonil] espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste em(2'R, 3R, 4lS)-6-cloro-4l-(3-Cloro-fenil)-1,-cicloexilaminocarbonil-2,-(3-flúor-fenil) espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(2'R, 3R, 4'S)-1'-benzilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-flúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1H)-ona racêmica,(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)--5',6,,7,,8,-tetraidro-3'-hidroxiespiro[3H-indol-3,6l-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-ona racêmica,(5'R, 3R, 7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5,-(2,3-diflúor-6-isopropóxi-fenil)--5,,6',7,,8,-tetraidro-3'-hidroxiespiro[3H-indol-3,6l-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona quiral,(2'R, 3R, 4'S)-1 '-hidroxicarbonilmetil-e-cloro-^-ÍS-cloro-feniO^^ÍS-flúor-fenil)espiro[3H-indol-3,3'-piperidina]-2(1 H)-ona racêmica,(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1 -metileno-butil)-5',6,,7,,8'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1 H)-ona racêmica,(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metileno-butil)-5l,6l,7,,8l-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinã)]-2(1 H)-ona quiral,(5'R, 3R, 7,S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-3'-metil-5'-(1 -ΓΤΊβίίΙθηο-όυΙϊΟ-δ',β',Τ',β'-tetraidro-espiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina)]-2(1H)-onaracêmica,(2'R, S^^^J-e-cloro^^íS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metil-feniO-e^íl ,4-pipera-zinil)-espiro[3H-indol-3,3'-2,,3l,4,,5,-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica e(2'R, 3,R,4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2,-(5-flúor-2-metil-fenil)-6'-[4-[1,1 -dimetiletóxi-carbonil]amino]etilamino-espiro[3H-indol-3,3'-2',3',4', 5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo que consiste emácido trifluoracético de (2'R, S^.^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^ÍS-flúor^-metil-fenil)-6'-[4-amino]etilamino-espiro[3H-indol-3,3,-2,,3lI4'I5,-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,(2'R, 3'R,4,S)-6-cloro-4,-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6,-(4-metil-1 - piperazinil)-espiro[3H-indol-3,S1^1jS',4',5'-tetraidro-piridina]-2-ona racêmica,(2'R, Sfl.^SJ-e-cloro-^-ÍS-clorofeniO^^íõ-flúor^-metil-feniO-e^IItetraidro--1,1 -dióxido-2H-tiopiran-4-il]piperazinil-espMpiridina]-2-ona racêmica,(2'R, afl^^J-e-cloro^^íS-clorofeniO^^ÍS-fiúor^-metll-fenilj-e^K-ÍS-metilsul-fonil)^ropil]piperazinil-espiro[3H-indol-3,3'-2,,3,,4,,5,-tetraidro-piridina]-2-onaracêmica e(2'R, 3,R,4,S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-flúor-2-metil-fenil)-6'-[1-metilsul-fonil-4^iperidinil]amino-espiro[3H-indol-3,3,-2l,3',4',5'-tetraidro-piridina]-2-onaracêmica.

12. Formulação farmacêutica compreendendo um composto dafórmula<formula>formula see original document page 119</formula>em queX é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, etinila, ciclopropila, metila, etila, isopropila, metóxi e vinila,Y é hidrogênio ou flúor,R4, R5 são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio ealquila inferiorum de Ri e Re é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio,um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila, e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio, alquilainferior ou ciano,R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída, C(=0)R9, C(=0)NHR9, C(=0)NR9R9. eC(=0)0R9,R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em NHR9iSR9, e NR9R9',R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila e cicloalquila substituída,R9· é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior e alquilainferior substituídae no caso de R9 e R9·, eles podem se ligar independentemente para formaruma estrutura cíclica selecionada a partir de heterociclo ou heterociclosubstituído,R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila ealquila inferiore os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo juntamente comum veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particular-mente os tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.

14. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 11 para ouso como medicamentos.

15. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 11, para ouso como medicamentos para o tratamento de câncer, em particular os tu-mores sólidos, mais particularmente os tumores de mama, cólon, pulmão epróstata.

16. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 11 para a produção de medicamentos para o tratamento de câncer, em par-ticular os tumores sólidos, mais particularmente os tumores de mama, cólon,pulmão e próstata.

17. Processo para produzir um composto da formula<formula>formula see original document page 121</formula>em queX é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, ciclopropila, metila, etila e isopropila;Y é hidrogênio ou flúor;R1 é hidrogênio;R4 e R5 são hidrogênio ou alquila inferior;R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila ecicloalquenila substituída;um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída e o outro é hidrogênio, ciano oualquila inferioro qual compreende reagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 122</formula>com um composto da fórmula<formula>formula see original document page 122</formula>em torno de 110-160°C e sob condições anidras, para produzir um compostode fórmula V ou V'.

18. Processo para produzir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 122</formula>em queX é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,ciano, nitro, ciclopropila, metila, etila e isopropila;Y é hidrogênio ou flúor;R1 é hidrogênio;R4 e R5 são hidrogênio ou alquila inferior;Rs é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquilainferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferior substituída, arila, arilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo, heterociclosubstituído, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila e cicloal-quenila substituída;um de R6 e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilainferior, alquila inferior substituída, alquenila inferior, alquenila inferiorsubstituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída,heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquila, cicloalquila substituída,cicloalquenila e cicloalquenila substituída, e o outro é hidrogênio, ciano oualquila inferioro qual compreende reagir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 123</formula>com um grupo protetor (Pg) adequado, para proporcionar um composto daem torno de 110-160°C sob condições anidras e, após isso, desproteger oproduto resultante para produzir um composto de fórmula V e V1.

19. Compostos, intermediários, processos e usos substancial-mente conforme descritos antes neste documento.