CN103274988B - 3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途 - Google Patents

3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-(氰基<i>-p-</i>硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物及其制备方法和用途，其通过对靛红、5-氟靛红和5-氯靛红进行修饰，得到一系列衍生物，所得衍生物可用于制备抗肿瘤药物制剂，尤其是可以用于制备抗肺腺癌、宫颈癌和乳腺癌药物制剂。

Description

3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物及其合成方法和用途，具体的说是3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物及其合成方法和用途。
背景技术
癌症(即恶性肿瘤)已成为当今世界上死亡率最高的常见多发病之一。据世界卫生组织(WHO)最新报告称：“全球癌症患者在上世纪最后30年里翻了一番，估计这一数字在2020年前将再翻一番，2030年前将增至上世纪最后30年的3倍”。因此，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。
细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖，一般从信号转导途径中所涉及的生物靶标的作用机制去寻找新型抗肿瘤药物。蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是细胞信号转导过程中极为重要的物质，超过50％的原癌基因和癌基因产物具有蛋白酪氨酸激酶活性，这类基因的异常表达使得酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因而可用蛋白酪氨酸激酶抑制剂（如单靶点药物埃罗替尼和吉非替尼）可以作为抗肿瘤药物，但有效率很低，仅达9-18%，且易产生耐药性。多靶点药物舒尼替尼为吲哚酮类衍生物，主要抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和血小板源生长因子(PDGFR)，对胃肠道间质瘤和晚期肾癌有着很好的疗效（其IC50分别为80nmol/L和2nmol/L），但舒尼替尼在服用过程中会产生疲乏、腹泻、恶心、呕吐、口干、消化不良、腹痛、便秘、皮肤或头发异常、食欲减退、水疱、出血(如鼻子或肠道)等多种副作用。BIBF1120也是一种吲哚酮类衍生物，主要抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和纤维母细胞生长因子(FGFR)，对非小细胞肺腺癌，前列腺癌，卵巢癌，及结肠直肠癌取得很好的疗效，但与舒尼替尼一样也存在很大的副作用反应，会造成恶心、腹泻、呕吐、食欲减退、腹痛、可逆的丙氨酸转氨酶和AST/GOT升高等不良后果。
靛红，又名吲哚醌，是一种内源性吲哚酮，广泛存在于生物资源中。在伞形科当归，十字花科植物菘蓝、草大青的根和爵床科植物马蓝的根、茎中大量存在，系著名中药青黛中的一种重要成分，在人体器官、体液，尤其在脑内海马等部位有较高分布，是内源性的单胺氧化酶抑制剂，参与体内多种生理活动的调节，可以有效的抑制肿瘤的发生，与现有舒尼替尼、BIBF1120等抗肿瘤药物制剂相比，具有副作用小，毒性低的优点，但缺点是选择性低，从而不能够满足作为抗肿瘤药物的要求，人们试图对靛红进行修饰，以期提高其抗肿瘤活性以及对癌细胞株的选择性。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的抗肿瘤药物，即3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物，同时提供该衍生物的合成方法及其在抗肿瘤药物制剂中的应用。
本发明的目的是这样实现的：本发明提供一种3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物，其化学通式如Ⅰ所示：
其中，R1为氢或卤素，R2为C1-6烷基、酯基、卤代烷基或苯基烷基中的任意一种。
优选的，所述卤素为氟或氯；所述酯基为甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基、乙氧羰甲基、乙氧羰乙基或乙氧羰丙基中的任意一种，所述卤代烷基为2-溴乙基、3-溴丙基或4-溴丁基中的任意一种，所述苯基烷基为苄基、苯乙基或苯丙基中的任意一种。
以上所述R1和R2基团的定义如下：
更为优选的，所述R2为乙氧羰甲基、2-溴乙基、4-溴丁基或苄基。
本发明所述衍生物，其优选的具体化合物为：
化合物A：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢、R2为乙氧羰甲基；其化学式为：C20H15N3O5；化学名称为：(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物B：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为乙氧羰甲基；其化学式为：C20H14N3O5F,化学名称为：(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物C：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为乙氧羰甲基，其化学式为：C20H14N3O5Cl,化学名称为：(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
化合物D：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢，R2为苄基，其化学式为：C23H15N3O3,化学名称为：(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物E：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为苄基，其化学式为：C23H14N3O3F,化学名称为：(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物F：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为苄基，其化学式为：C23H14N3O3Cl,化学名称为：(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
化合物G：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H12N3O3Br,化学名称为：(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物H：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H12N3O3Br,化学名称为：(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物I：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H11N3O3BrF,化学名称为：(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物J：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H11N3O3BrF,化学名称为：(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物K：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H11N3O3BrCl,化学名称为：(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
化合物L，化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为2-溴乙基，其化学式为：C18H11N3O3BrCl,化学名称为：(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
化合物M：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H16N3O3Br,化学名称为：(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物N：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氢，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H16N3O3Br,化学名称为：(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮。
化合物O：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H15N3O3BrF,化学名称为：(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物P：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氟，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H15N3O3BrF,化学名称为：(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮。
化合物Q：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H15N3O3BrCl,化学名称为：(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
化合物R：其化学结构式如(Ⅰ)所示，其中R1为氯，R2为4-溴丁基，其化学式为：C20H15N3O3BrCl,化学名称为：(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮。
本发明同时提供了所述3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
a）将5-卤代靛红或靛红与对硝基苯乙腈按1∶1的摩尔比溶于无水乙醇中，加催化剂哌啶于80～85℃下，加热回流搅拌反应2～3h，然后冷却至室温，经过滤、洗涤、干燥得中间体3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮；
b）将所述中间体与卤代化合物按1∶1.2的摩尔比溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，然后加入所述中间体摩尔数1.2倍的碳酸钾，在室温条件下搅拌、反应8～12小时，然后用浓度为2mol/L的盐酸酸化、用乙酸乙酯萃取，将所得萃取液干燥以除去其中的水份；
其中所述卤代化合物为一卤代烷、二卤代烷、苯基卤代烷或卤代羧酸酯中的任意一种；
c）将除去水份的萃取液浓缩后，经200-300目硅胶柱层析，然后用V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，将得到的淋洗液浓缩、干燥，即得目的产物。
所述5-卤代靛红为5-氟靛红或5-氯靛红；所述卤代化合物为氯乙酸乙酯、氯化苄、1,2-二溴乙烷或1,4-二溴丁烷中的任意一种。
步骤a）所述5-卤代靛红或靛红与无水乙醇的摩尔体积比为1∶2；步骤b）所述中间体与所述N,N-无水二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1∶15，所述中间体与所述盐酸的摩尔体积比为1∶50。
本发明还提供了所述衍生物在制备抗肿瘤药物制剂,尤其是在制备抗肺腺癌、宫颈癌或乳腺癌药物制剂中的应用：本发明所提供的3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物的药理实验显示，对A549细胞、Hela细胞和MCF-7细胞都有显著的抑制作用，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。
本发明合成的衍生物作为活性成分，可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。
本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，10-50mg/天，分3或4次服用。
由此完成了本发明用于制备抗肿瘤制剂的用途发明，可用于制备抗肺腺癌药物制剂、抗宫颈癌药物制剂和抗乳腺癌药物制剂。其中，化合物F、H、L、Q和R优选用于制备抗人乳腺癌药物制剂，化合物D优选用于制备抗肺腺癌药物制剂，化合物F和K优选用于制备抗人宫颈癌药物制剂。
附图说明
图1为本发明所述衍生物中的化合物M的晶体结构图。
具体实施方式
本发明方法在制备3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物中的化学反应式如下所示：
其中：R1为氢（H）、氟（F）或氯（Cl），R2为乙氧羰甲基、2-溴乙基、4-溴丁基或苄基，R2X具体为氯乙酸乙酯、1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷或氯化苄。
下面通过具体实施例对本发明所提供的衍生物及其制备方法做进一步说明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：化合物A【C20H15N3O5,(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，83℃条件下回流搅拌2.5h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮（收率86.4%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮1mmol和氯乙酸乙酯1.2mmol溶于15ml无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应8小时，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过200目硅胶柱进行层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得浅黄色固体，即为化合物A（收率41.4%）。
化合物A的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:182-183℃;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.27(t,3H,J=7.2Hz,CH3),4.22(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.38(s,2H,CH2),6.74(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.20(t,1H,J=7.8Hz,ArH),7.46(q,1H,J=7.8Hz,ArH),7.80(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.30(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.36(d,1H,J=7.8Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)14.2,41.4,62.1,76.8,77.3,109.4,114.2,114.2,116.1,119.3,122.9,124.8,125.0,130.2,134.0,138.4,139.1,144.3,149.1,164.1,167.0;
IR(KBr):(C=O,-CON-),1725(C=C),1351(C-N),1216(C=O,-COCH2CH3)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16N3O5378.1084,Found:378.1084。
化合物A的化学结构式为：
实施例2：化合物B【C20H14N3O5F,(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氟靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，80℃条件下回流搅拌3h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮（收率85.3%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮1mmol和氯乙酸乙酯1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应8h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸钠除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过200目过硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得红棕色固体，即为化合物B（收率36.0%）。
化合物B的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:207-209°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.29(t,3H,J=7.2Hz,CH3),4.24(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.40(s,2H,CH2),6.72(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=4.2Hz,ArH),7.20(q,1H,J=8.4Hz,ArH),7.84(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.12(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,ArH),8.34(d,1H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)14.1,44.3,62.2,109.7(d,J=7.5Hz),112.6,112.8,116.2,116.6,120.3(d,J=24.0Hz),120.7(d,J=9.0Hz),123.6,130.9,136.5(d,J=3.0Hz),136.8,140.2,148.9,158.4,160.1,164.0,166.8;
IR(KBr):v1749(C=O,-CON-),1725(C=C),1220(C=O,-COCH2CH3)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H15N3O5F:396.0990,Found:396.0994。
化合物B的化学结构式为：
实施例3：化合物C【C20H14N3O5Cl,(Z)-N-乙氧羰甲基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氯靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮（收率84.5%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮1mmol和氯乙酸乙酯1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应8h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸钠除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过200目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得红棕色固体，即为化合物C（收率39.7%）。
化合物C的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:152-154°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.27(t,3H,J=7.2Hz,CH3),4.22(q,2H,J=7.2Hz,CH2),4.38(s,2H,CH2),6.70(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.40(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.80(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.30(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.34(s,1H,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)14.1,44.3,62.2,110.0,116.2,116.6,121.0,123.6,129.3,133.5,136.0,136.8,142.4,148.9,163.8,166.7;
IR(KBr):(C=O,-CON-),1716(C=C),1350(C-N)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C20H15N3O5Cl412.0695,Found:412.0688。
化合物C的化学结构式为：
实施例4：化合物D【C23H15N3O3,(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮（收率86.4%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮1mmol和氯化苄1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应10h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过250目硅胶柱层析，然后以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得红棕色固体，即为化合物D（收率52.5%）。
化合物D的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:178-179°C；
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)4.98(s,2H,CH2),6.72-6.77(m,3H,ArH),7.25-7.38(m,5H,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.41(d,1H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl,150MHz,TMS)44.1,110.2,113.8,116.3,119.3,122.6,127.6,129.0,134.0,135.0,138.9,139.2,149.0,163.8,164.3;
IR(KBr):v1724(C=O,-CON-),1708(C=C),1350(C-N)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+:Calcd.forC23H16N3O3382.1186,Found:382.1180。
化合物D的化学结构式为：
实施例5：化合物E【C23H14N3O3F,(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氟靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮（收率85.3%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮1mmol和氯化苄1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应10h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水氯化钙除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过250目硅胶柱层析，然后以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得红棕色固体，即为化合物E（收率46.12%）。
化合物E的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:245-246°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)5.00(s,2H,CH2),6.72(d,1H,J=8.4Hz,ArH),6.74(s,1H,ArH),7.24(d,2H,J1=8.4Hz,J2=1.8HzArH),7.32-7.40(m,5H,ArH)7.84(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.46(d,1H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)44.2,110.9(d,J=7.5Hz),112.1(d,J=9.0Hz),115.4,116.0,120.0(d,J=9.0Hz),125.0,127.5,128.2,129.1,130.1,134.6,138.4(d,J=3.0Hz),138.5,140.7,149.2,157.4,159.0,164.1;
IR(KBr):v1727(C=O,-CON-),1690(C=C),1350(C-N)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C23H15N3O3F400.1092,Found:400.1095。
化合物E的化学结构式为：
实施例6：化合物F【C23H14N3O3Cl,(Z)-N-苄基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氯靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮（收率84.5%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮1mmol和氯化苄1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应10h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸钠除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过250目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3混合液对硅胶柱进行淋洗，将淋洗液减压蒸除溶剂后真空干燥，得红棕色固体，即为化合物F（收率48.4%）。
化合物F的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:216-218°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)4.98(s,2H,CH2),6.72-6.77(m,3H,ArH),7.25-7.38(m,5H,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.41(d,1H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)44.1,110.2,113.8,116.3,119.3,122.6,124.8,127.6,128.1,129.0,134.0,135.0,138.9,139.2,144.6,149.0,161.5,164.3;
IR(KBr):v1728(C=O,-CON-),1708(C=C),1348(C-N)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C23H15N3O3Cl416.0796,Found:416.0801。
化合物F的化学结构式为：
实施例7：化合物G【C18H12N3O3Br,(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】、化合物H【C18H12N3O3Br,(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮（收率86.4%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮1mmol和1，2-二溴乙烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应12h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸钠除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过300目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物G和H的淋洗液，将化合物G和化合物H的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，分别得化合物G（红棕色固体，收率22.1%）和化合物H（红棕色固体，收率35.82%）。
化合物G的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:182-183°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)3.53(t,2H,J=7.8Hz,CH2),4.07(t,2H,J=7.8Hz,CH2),6.95(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.19(td,1H,J1=7.8Hz,J2=2.4Hz,ArH),7.49(td,1H,J=7.8Hz,J2=1.8Hz,ArH),7.81(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.31(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.35(d,1H,J=7.8Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)27.1,41.9,109.1,114.7,117.0,119.9,123.5,123.6,130.8,133.9,137.1,137.3,139.8,144.1,148.7,164.3;
IR(KBr):v1716(C=O),1690(C=C),1349(C-N),700(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C18H13N3O3Br398.0135,Found:398.0135。
化合物G的化学结构式为：
化合物H的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:208-210°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)3.66(t,2H,J=7.8Hz,CH2),4.21(t,2H,J=7.8Hz,CH2),6.76(d,1H,J=7.2Hz,ArH),6.81(t,1H,J=7.2Hz,ArH),6.95(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.39(td,2H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.42(d,2H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)27.4,42.1,109.5,114.0,116.1,119.2,122.9,124.8,125.0,130.2,134.1,138.4,139.0,144.4,149.1,164.3;
IR(KBr):v1712(C=O),1346(C-N),698(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC18H13N3O3Br398.0135,Found:398.0135。
化合物H的化学结构式为：
实施例8：化合物I【C18H11N3O3BrF,(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】、化合物J【C18H11N3O3BrF,(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氟靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮（收率85.3%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮1mmol和1，2-二溴乙烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应12h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后过300目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物I和J的淋洗液，将化合物I和化合物J的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，分别得化合物I（红棕色固体，收率18.9%）和化合物J（红棕色固体，收率39.3%）。
化合物I的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:210-212°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)δ(ppm)3.53(t,2H,J=6.6Hz,CH2),4.07(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.95(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.19(td,1H,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,ArH),7.49(td,1H,J=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),7.80(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.32(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.35(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)δ(ppm)27.2,42.1,109.2(d,J=7.5Hz),112.8(d,J=22.5Hz),116.1,119.2,122.9,124.8,125.0,130.2,134.1,138.4,139.0,144.4,149.1,164.3;
IR(KBr):v1712(C=O),1690(C=C),1350(C-N),752(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C18H12N3O3BrF416.0041,Found:416.0041。
化合物I的化学结构式为：
化合物J的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:251-254℃;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)δ(ppm)3.66(t,2H,J=6.6Hz,CH2),4.21(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.76(d,1H,J=7.2Hz,ArH),6.81(t,1H,J=7.8Hz,ArH),6.95(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.39(td,2H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.42(d,2H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)27.2,42.1,109.2(d,J=7.5Hz),112.8(d,J=22.5Hz),116.1,119.2,122.9,124.8,125.0,130.2,134.1,138.4,139.0,144.4,149.1,164.3;
IR(KBr):v1718(C=O),1596(C=C),1349(C-N),571(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.for:C18H12N3O3BrF416.0041,Found:416.0041。
化合物J的化学结构式为：
实施例9：化合物K【C18H11N3O3BrCl,(Z)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】、化合物L【C18H11N3O3BrCl,(E)-N-2-溴乙基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氯靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮（收率84.5%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮1mmol和1，2-二溴乙烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应12h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后进行300目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物K和L的淋洗液，将化合物K和化合物L的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，得化合物K（红棕色固体，收率25.2%）和化合物L（红棕色固体L，收率45.6%）。
化合物K的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:115-117°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)3.56(t,2H,J=6.6Hz,CH2),4.08(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.93(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.48(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=1.8Hz,ArH),7.82(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.39(td,2H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.32(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.35(s,1H,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)27.1,42.1,110.2,116.2,116.6,119.2,121.0,123.6,125.2,129.2,130.8,133.4,135.9,136.8,142.6,163.9;
IR(KBr):v1718(C=O),1521(C=C),1348(C-N),552(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC18H12N3O3BrCl:431.9744,Found:431.9745。
化合物K的化学结构式为：
化合物L的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:147-148°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)3.66(t,2H,J=6.6Hz,CH2),4.20(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.74(s,1H,ArH),6.92(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.36(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,ArH),7.82(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.34(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.36(s,1H,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)27.5,42.4,110.6,115.7,115.8,120.3,124.8,128.3,133.6,137.3,138.3,142.9,149.3,163.9;
IR(KBr):v1717(C=C),1603(C=O),1438(C-N),549(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC18H12N3O3BrCl:431.9744,Found:431.9745。
化合物L的化学结构式为：
实施例10：化合物M【C20H16N3O3Br,(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】、化合物N【C20H16N3O3Br,(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮（收率86.4%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮1mmol和1，4-二溴丁烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应12h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后进行300目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物M和N的淋洗液，将化合物M和化合物N的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，得化合物M（红棕色固体，收率12.5%）和化合物N（红棕色固体N，收率39.3%）。
化合物M的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:212-213°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.80-1.85(m,2H,CH2),1.87-1.91(m,2H,CH2),3.41(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.68(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.88(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.17(td,1H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),7.48(td,1H,J=7.8Hz,J2=1.2Hz,ArH),7.79(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.32(d,2H,J=9.0Hz,ArH),8.33(d,1H,J=8.4Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)25.9,29.7,32.7,39.2,109.0,114.1,117.1,119.9,123.3,123.5,125.2,130.8,133.9,137.5,137.6,144.5,148.7,164.2;
IR(KBr):(C=C),1650(C=O),1368(C-N),555(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H17N3O3Br:426.0448,Found:426.0450。
化合物M的化学结构式为：
化合物N的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:209-210°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.89-1.938(m,2H,CH2),1.96-2.00(m,2H,CH2),3.49(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.83(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.74(d,1H,J=7.8Hz,ArH),6.79(td,1H,J1=7.8Hz,J2=0.6Hz,ArH),6.87(d,1H,J=7.8Hz,ArH),7.38(td,2H,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,ArH),7.81(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.42(d,2H,J=8.4Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)26.0,29.7,32.8,39.2,109.4,113.6,116.2,119.3,122.6,124.8,125.0,130.2,134.1,138.9,139.1,144.7,149.0,164.2;
IR(KBr):v1699(C=C),1602(C=O),1348(C-N),604(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16BrFN3O3:426.0353,Found:426.0354。
化合物N的化学结构式为：
将化合物M溶于丙酮，离心后取上清液装入试管，采用溶剂挥发的方法培养单晶，然后对所培养的单晶的晶体结构进行分析，得到化合物M的晶体结构图，如图1所示，其晶体学数据与键长、键角数值见如下表2、表3：
表2:C20H16BrN3O3的晶体学数据
表3:C20H16BrN3O3的键长和键角
实施例11：化合物O【C20H15N3O3BrF,(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】、化合物P【C20H15N3O3BrF,(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氟靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌反应2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮（收率85.3%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氟-2-吲哚酮1mmol和1，4-二溴丁烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应8h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂，浓缩后进行300目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物O和P的淋洗液，将化合物O和化合物P的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，得化合物O（红棕色固体，收率29.7%）和化合物P（红棕色固体，收率63.5%）。
化合物O的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:196-197°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.90-1.95(m,2H,CH2),1.97-2.01(m,2H,CH2),3.51(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.84(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.48(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,ArH),7.12(td,1H,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,ArH),7.82(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.46(d,1H,J=8.4Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)25.8,29.6,32.7,39.3,109.6(d,J=9.0Hz),112.8(d,J=9.0Hz),115.3,116.7,120.3(d,J=24.0Hz),120.8(d,J=9.0Hz),123.6,130.8,136.9,140.6,148.8,158.3,159.9,163.9;
IR(KBr):v1712(C=C),1683(C=O),1348(C-N),572(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16BrFN3O3:444.0353,Found:444.0354。
化合物O的化学结构式为：
化合物P的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:238-241°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.80-1.84(m,2H,CH2),1.86-1.91(m,2H,CH2),3.41(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.68(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.82(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,ArH),7.20(td,1H,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,ArH),7.80(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.10(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,ArH),8.31(d,1H,J=9.0Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)25.8,29.7,32.9,39.4,110.0(d,J=9.0Hz),112.3(d,J=25.5Hz),115.2,115.9,120.0(d,J=9.0Hz),120.6(d,J=24.0Hz),125.0,130.1,138.5,138.4,140.8,149.2,157.4,159.0,164.0;
IR(KBr):v1702(C=C),1348(C-N),562(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16BrFN3O3:444.0353,Found:444.0354。
化合物P的化学结构式为：
实施例12：化合物Q【C20H15N3O3BrCl,(Z)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】、化合物R【C20H15N3O3BrCl,(E)-N-4-溴丁基-3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮】及其制备方法：
a）称取5-氯靛红10mmol和对硝基苯乙腈10mmol溶于20ml无水乙醇中，并加入2滴哌啶做催化剂，85℃条件下回流搅拌反应2h后，冷却至室温（25℃），按常规方法过滤、洗涤、干燥得作为中间体的红棕色产物3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮（收率84.5%）；
b）称取3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-5-氯-2-吲哚酮1mmol和1，4-二溴丁烷1.2mmol溶于15ml无水DMF中，并加入1.2mmol碳酸钾（K2CO3），室温条件下搅拌、反应12h，然后加入50ml浓度为2mol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯进行萃取，最后用无水硫酸镁除去萃取液中的水分；
c）将除去水分的萃取液蒸除溶剂浓缩后进行200目硅胶柱层析，以V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3的混合液对硅胶柱进行淋洗，先后得到含有化合物Q和R的淋洗液，将化合物Q和化合物R的淋洗液分别减压蒸除溶剂后真空干燥，得化合物Q（红棕色固体，收率23.4%）和化合物R（黑色固体，收率58.3%）。
化合物Q的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:124-126°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.81-1.86(m,2H,CH2),1.77-1.92(m,2H,CH2),3.43(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.70(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.85(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.48(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,ArH),7.82(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.33(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.35(s,1H,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)25.8,29.6,32.6,39.3,110.0,115.8,116.7,119.3,121.1,123.6,129.0,133.5,136.4,136.9,137.0,142.8,148.8,163.7;
IR(KBr):(C=C),1690(C=O),1346(C-N);667(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16BrFN3O3Br:460.0058,Found:460.0050。
化合物Q的化学结构式为：
化合物R的表征（熔点，核磁氢谱、碳谱，红外光谱及高分辨质谱）数据如下：
Mp:152-153°C;
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.90-1.95(m,2H,CH2),1.98-2.01(m,2H,CH2),3.51(t,2H,J=6.6Hz,CH2),3.84(t,2H,J=6.6Hz,CH2),6.75(s,1H,ArH),6.85(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.38(d,1H,J=8.4Hz,ArH),7.83(d,2H,J=8.4Hz,ArH),8.47(d,1H,J=8.4Hz,ArH);
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)25.8,29.6,32.8,39.3,110.3,115.4,120.4,124.8,125.0,128.0,130.0,133.7,137.8,138.5,143.0,149.2,163.8;
IR(KBr):v1709(C=C),1603(C=O),1347,(C-N)694(C-Br)cm-1;
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H16BrFN3O3Br:460.0058,Found:460.0050。
化合物R的化学结构式为：
实施例13：化合物A～R对人肺腺癌A549细胞株、人宫颈癌Hela细胞株、人乳腺癌MCF-7细胞株的增殖抑制作用测试：
所用试剂：MTT溶液：5mg/ml（sigma公司）；三联液：10%SDS-5%异丁醇-0.012mol/L盐酸(w/v/v)。
具体操作如下：
实验组：取处于对数生长期的人肺腺癌细胞A549、人宫颈癌Hela细胞、人乳腺癌MCF-7细胞制成细胞悬浮液，将细胞浓度调整为2×104个/ml,按90μL/孔加入96孔培养板，将细胞在温度37°C，5%CO2的湿式培养箱中培养，使细胞贴壁，按10μL/孔分别加入浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A～R溶液（每种化合物孔均设4个复孔），然后将细胞在温度37°C，5%CO2的培养箱中孵育48h之后，按10μL/孔加入MTT，继续培养4h，然后按100μL/孔加入三联液，放置过夜后，用酶标仪（Bio-Rad3550,美国）在570nm波长下测定各孔的OD值。
阴性对照组：将实验组中的化合物A～R溶液用等体积的PBS（即磷酸盐缓冲液，浓度为0.01M）代替，其它条件保持不变。
阳性对照组1：将实验组中浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A～R溶液用靛红（浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L）代替，其它条件保持不变。
阳性对照组2：将实验组中浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物A～R溶液用顺铂（浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L）代替，其它条件保持不变。
空白组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将化合物A～R溶液用等体积的PBS（浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。
结果处理：
对各组所得OD值数据进行处理，计算细胞存活率及细胞抑制率：
细胞存活率(%)=[OD给药组-OD空白组]/[OD阴性对照组-OD空白组]，其中OD给药组为实验组或阳性对照组，即添加化合物A～R、顺铂或靛红的组；
细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率(%)；
根据寇氏改良法计算公式计算出给药组的IC50（见表1），计算公式表达式为：IC50=lg-1[Xm-i(ΣP-0.5)]，式中Xm为设计的最大浓度的对数值；i为各浓度倍比浓度的对数值；ΣP为各组生长抑制率之和；0.5为经验常数。
表1：化合物A～R及靛红、顺铂对A549、Hela和MCF-7的细胞毒性比较
由以上实验结果可知，化合物A～R对所测试的人的肿瘤细胞（MCF-7、A549和Hela）增殖表现出不同程度的抑制作用和选择性，详见表1。
与顺铂相比较，化合物F、H、L、Q和R对MCF-7细胞的选择性较好，其对MCF-7细胞的抑制活性高于顺铂，化合物B、E和M的对MCF-7细胞的抑制活性与顺铂接近；化合物D对A549细胞的选择性较好，其对A549细胞的抑制活性高于顺铂，化合物I、P、Q和R对A549细胞的抑制活性接近或略低于顺铂；化合物F和K对Hela细胞的选择性较好，其对Hela细胞的抑制活性接近略低于顺铂。
与靛红相比较，对MCF-7细胞，除化合物G外，其它化合物对MCF-7细胞均有较好的选择性，且对MCF-7细胞的抑制活性高于靛红；对A549细胞，除化合物B、H和N外，其它化合物对A549细胞均有较好的选择性，且对A549细胞的抑制活性高于靛红；对Hela细胞，化合物A～R均有较好的选择性，对Hela细胞的抑制活性高于靛红。
实施例14：取实施例1制备的化合物A1.5g，乳糖30g，硬脂酸镁1.5mg，聚乙烯醇3mg，玉米淀粉25g，制成口服片剂300片，每片含5mg化合物A。
本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：
化合物熔点由SGWX-4显微熔点仪测定；核磁共振谱（1HNMR，13CNMR）由FT-NMRBruckerAVANCE600（600MHz）测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由Perkin-ElmerModel-683测定；高分辨率质谱（HRMS）由FTICR-MS（Ionspec7.0T）测定，ESI离子源。
层析硅胶（200-300目）由青岛海洋化工厂生产；所用试剂为国产或进口分析纯或分析纯以上。
本发明列举的实施例1-14旨在阐明一类3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物的化学结构、制备方法以及该类化合物对抗肿瘤药物制剂的用途，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗肿瘤活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。

Claims (3)

1.一种3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物，其特征是，其化学通式如Ⅰ所示：
其中，R1为卤素，R2为酯基、卤代烷基中的任意一种；
所述卤素为氟或氯；所述酯基为甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧羰丙基、乙氧羰甲基、乙氧羰乙基或乙氧羰丙基中的任意一种，所述卤代烷基为2-溴乙基、3-溴丙基或4-溴丁基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物，其特征是，所述R1为氟，R2为乙氧羰甲基，
其化学结构式为：
其表征数据为：
Mp:207-209℃；
1HNMR(CDCl3,600MHz,TMS)1.29(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),4.24(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),4.40(s,2H,CH2),6.72(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝4.2Hz,ArH),7.20(q,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.84(d,2H,J＝9.0Hz,ArH),8.12(dd,1H,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,ArH),8.34(d,1H,J＝9.0Hz,ArH)；
13CNMR(CDCl3,150MHz,TMS)14.1,44.3,62.2,109.7(d,J＝7.5Hz),112.6,112.8,116.2,116.6,120.3(d,J＝24.0Hz),120.7(d,J＝9.0Hz),123.6,130.9,136.5(d,J＝3.0Hz),136.8,140.2,148.9,158.4,160.1,164.0,166.8；
IR(KBr):v1749(C＝O,-CON-),1725(C＝C),1220(C＝O,-COCH2CH3)cm-1；
HRMS(ESI)[M+H]+Calcd.forC20H15N3O5F:396.0990,Found:396.0994。
3.权利要求1所述的3-(氰基-p-硝基苯甲撑基)-2-吲哚酮衍生物在制备抗肺腺癌、宫颈癌或乳腺癌药物制剂中的应用。
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