ES2712973T3 - Inhibidores de MDM2 y métodos terapéuticos que usan los mismos - Google Patents

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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula estructural**Fórmula** en la que**Fórmula** se selecciona del grupo que consiste en**Fórmula** B es un anillo carbocíclico C4-7; R1 es H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, ORa o NRaRb; n es 0, 1 ó 2; R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, CH3 y CF3;**Fórmula** R6 es Ra es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; Rb es hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido; Rc y Rd son sustituyentes en un átomo de carbono del anillo B, en el que Rc es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo; Rd es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo; o Rc y Rd se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un sustituyente de espiro de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o nitrógeno; y Re es -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb o -C(=O)NHSO2CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Inhibidores de MDM2 y metodos terapeuticos que usan los mismos
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 y a estos compuestos para su uso en metodos de tratamiento de estados y enfermedades en las que la inhibicion de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio.
Antecedentes de la invencion
El fenotipo de celulas cancerosa agresivo es el resultado de una variedad de alteraciones geneticas y epigeneticas que conducen a la desregulacion de las rutas de senalizacion intracelulares (Ponder, Nature 411:336 (2001)). Las celulas cancerosas normalmente no pueden ejecutar un programa apoptotico, y la falta de apoptosis apropiada debido a defectos en la maquinaria de apoptosis normal se considera un rasgo distintivo del cancer (Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)). La incapacidad de las celulas cancerosas para ejecutar un programa apoptotico debido a defectos en la maquinaria apoptotica normal esta asociada a menudo con un aumento en la resistencia a la quimioterapia, radiacion o apoptosis inducida por inmunoterapia. La resistencia primaria o adquirida del cancer humano de diferentes ongenes a los protocolos de tratamiento actuales debido a defectos en la apoptosis es un problema importante en la terapia contra el cancer actual (Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). Por consiguiente, los esfuerzos actuales y futuros dirigidos a disenar y desarrollar nuevas terapias anticancengenas espedficas de dianas moleculares para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cancer deben incluir estrategias que seleccionen como diana espedficamente la resistencia de las celulas cancerosas a la apoptosis.
El supresor de tumores p53 desempena un papel central en el control de la progresion del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis (Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 y p53 son parte de un bucle de retroalimentacion autorregulador (Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)). MDM2 se activa transcripcionalmente por p53 y MDM2, a su vez, inhibe la actividad de p53 mediante al menos tres mecanismos (Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)). En primer lugar, la protema MDM2 se une directamente al dominio de transactivacion de p53, y de ese modo inhibe la transactivacion mediada por p53. En segundo lugar, la protema MDM2 contiene una secuencia senal de exportacion nuclear, y tras la union a p53, induce la exportacion nuclear de p53, impidiendo que p53 se una a los ADN seleccionados como diana. En tercer lugar, la protema MDM2 es una E3 ubiquitina ligasa y tras la union a p53 puede promover la degradacion de p53.
Aunque se han disenado en el pasado inhibidores de MDM2 basados en peptidos de alta afinidad (Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)), estos inhibidores no son moleculas terapeuticas adecuadas debido a su mala permeabilidad celular y biodisponibilidad in vivo. En los ultimos anos, ha habido informes de descubrimientos de inhibidores de MDM2 de molecula pequena, no peptfdicos, potentes. Veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 7.851.626; 8.088.815; 7.759.383; 7.737.174; y 8.629.141; las publicaciones de solicitud de patente estadounidense n.os US 2012/264738; 2012/0046306; 2010/0152190; 2011/0112052; 2012/0122947; la publicacion de solicitud de patente internacional WO 2011/153509; WO 2013/049250; la bibliograffa, Vassilev et al. Science 2004, 303, 844-48; Vu, et al. ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4 (5), 466-69; Zhang, et al. ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5 (2), 124-27; Ding et al., J. Med. Chem., 2013, 56 (14), 5979-83; Shu, et al. Org. Process Res. Dev., 2013, 17 (2), 247-56; Zhao, et al. J. Med. Chem., 2013, 56 (13), 5553-61; Zhao, et al. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135 (19), 7223-34; Sun et al. J. Med. Chem., 2014, 57 (4), 1454-72; Turiso et al., J. Med. Chem., 2013, 56 (10), 4053-70; y Rew et al. J. Med. Chem., 2012, 55 (11), 4936-54). A pesar de estos avances importantes, existe todavfa la necesidad de identificar inhibidores de MDM2 no peptfdicos, potentes que tengan propiedades fisicoqmmicas y farmacologicas adecuadas que permitan el uso de los inhibidores en aplicaciones terapeuticas. La presente invencion proporciona compuestos disenados para inhibir las interacciones MDM2-p53, y por tanto activar la funcion de p53 y protemas relacionadas con p53 para aplicaciones terapeuticas.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2, a composiciones que comprenden los inhibidores y a metodos de uso de los inhibidores en un tratamiento terapeutico de estados y enfermedades en las que la inhibicion de la actividad de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio.
La presente invencion proporciona por tanto compuestos de formula estructural (I) que no solo demuestran mejora en su estabilidad en disolucion qmmica, sino que tambien presentan una actividad antitumoral mejorada inesperada, incluyendo lograr la regresion tumoral completa en un modelo animal de osteosarcoma humano.
Mas particularmente, la presente invencion se refiere a compuestos que tienen una formula estructural (I):
Figure imgf000003_0001
en la que
Figure imgf000003_0003
B es un anillo carbodclico C4-7;
R1 es H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, ORa o NRaRb;
n es 0,1 02;
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, CH3 y CF3;
R6 es
Figure imgf000003_0002
Ra es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rb es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rc y Rd son sustituyentes en un atomo de carbono del anillo B, en el que
Rc es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo;
Rd es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo; o
Rc y Rd se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un sustituyente de espiro de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno; y
Re es -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb o -C(=O)NHSO2CH3, o
una sal farmaceuticamente aceptable sal de los mismos.
Los compuestos de formula estructural (I) inhiben la interaccion entre p53 o proternas relacionadas con p53 y MDM2 o proternas relacionadas con MDM2.
Enfermedades hiperproliferativas son, por ejemplo, un cancer, por ejemplo, cancer de corteza suprarrenal, cancer avanzado, cancer anal, anemia aplasica, cancer del conducto biliar, cancer de vejiga, cancer de huesos, metastasis osea, tumores de cerebro/SNC en adultos, tumores de cerebro/SNC en ninos, cancer de mama, cancer de mama en hombres, cancer en ninos, cancer de sitio primario desconocido, enfermedad de Castleman, cancer de cuello uterino, cancer de colon/recto, cancer endometrial, cancer de esofago, familia de Ewing de tumores, cancer ocular, cancer de vesfcula biliar, tumores carcinoides gastrointestinales, tumores estromales gastrointestinales (GIST), enfermedad trofoblastica gestacional, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cancer de rinon, cancer de laringe e hipofaringe, leucemia linfocftica aguda (LLA) en adultos, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocftica cronica (LLC), leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia mielomonocftica cronica (LMMC), leucemia en ninos, cancer de hugado, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, tumor carcinoide de pulmon, linfoma de la piel, mesotelioma maligno, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico, cancer de la cavidad nasal y de senos paranasales, cancer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin en ninos, cancer de la cavidad bucal y orofaringe, osteosarcoma, cancer de ovarios, cancer pancreatico, cancer de pene, tumores de la hipofisis, cancer de prostata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cancer de glandulas salivales, sarcoma - cancer de tejidos blandos en adultos, cancer de piel de celulas basales y escamosas, cancer de piel - melanoma, cancer de intestino delgado, cancer de estomago, cancer testicular, cancer de timo, cancer de tiroides, sarcoma uterino, cancer vaginal, cancer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom o tumor de Wilms, en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de formula estructural (I).
Otra realizacion de la presente invencion es proporcionar una composicion que comprende (a) un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y (b) un excipiente y/o portador farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion de la presente invencion es utilizar una composicion que comprende un compuesto de formula estructural (I) y un segundo agente terapeuticamente activo para tratar a un individuo de una enfermedad o estado en el que la inhibicion de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio.
En una realizacion adicional, la invencion proporciona el uso de una composicion que comprende un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y un segundo agente terapeutico opcional para la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad o estado de interes, por ejemplo, un cancer.
Un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico, por ejemplo, un agente anticancengeno, pueden administrarse juntos como una unica dosis unitaria o por separado como multiples dosis unitarias, en el que el inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) se administra antes del segundo agente terapeutico o viceversa. Se prove que puedan administrarse una o mas dosis de un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y/o una o mas dosis de un segundo agente terapeutico.
Un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y un segundo agente terapeutico pueden administrarse simultaneamente. Un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y un segundo agente terapeutico pueden administrarse a partir de una unica composicion o a partir de composiciones separadas. El inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico pueden administrarse secuencialmente. Un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 500 miligramos por dosis, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 miligramos por dosis o de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 miligramos por dosis.
Estas y otras realizaciones y caractensticas de la presente invencion resultaran evidentes a partir la siguiente descripcion detallada de las realizaciones preferidas.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1A contiene un grafico del % de pureza frente al tiempo (dfas) para los compuestos AA-MI-061, comp. n.° 2, comp. n.° 7, y comp. n.° 8 en CH3CN/H2O 1:1.
La figura 1B contiene un grafico del % de pureza frente al tiempo (dfas) para los compuestos AA-MI-061, comp. n.° 2, comp. n.° 7 y comp. n.° 8 en MeOH/H2O 1:1.
La figura 1C contiene graficos del % de pureza frente al tiempo (dfas) para los compuestos AA-MI-061, comp. n.° 2, comp. n.° 7 y comp. n.° 8 en medios de cultivo celular.
La figura 2A contiene un grafico del volumen tumoral medio (mm3) frente al tiempo (dfas) que muestra la eficacia de diversos compuestos sometidos a prueba para la regresion tumoral en el modelo de xenoinjerto de SJSA-1.
La figura 2B contiene un grafico del volumen tumoral medio (mm3) frente al tiempo (dfas) que muestra la eficacia de diversos compuestos sometidos a prueba para la regresion tumoral en el modelo de xenoinjerto de SJSA-1.
La figura 3 contiene un grafico del volumen tumoral medio (mm3) frente al tiempo (dfas) que muestra la eficacia de diversas dosis y programas de dosis del comp. n.° 8 para la regresion tumoral en el modelo de xenoinjerto de SJSA-1.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Los antagonistas basados en espiro-oxindol son una clase de inhibidores de la interaccion p53-MDM2 y se describen en las patentes estadounidenses n.os 7.759.383, 7.737.174 y 8.629.141. Algunos inhibidores de MDM2 de espiro-oxindol se convierten rapidamente, en disolucion protica, de un diastereomero en otros tres diastereomeros (Zhao, et al. J Am Chem Soc. 2013, 135(19):7223-34). Se hicieron esfuerzos para mejorar la estabilidad qmmica de inhibidores de MDM2 de espiro-oxindol, tales como los descritos en la patente estadounidense n.° 8.629.141. Por ejemplo, se mostro que los compuestos mostrados en el esquema 1 se isomerizan rapidamente de diastereomeros menos potentes en diastereomeros mas potentes y qmmicamente mas estables como inhibidores de MDM2 en la patente estadounidense n.° 8.629.141.
Figure imgf000005_0001
Diastereomeros menos potentes para MDM2 Diastereomeros mas potentes para MDM2 Esquema 1. Conversion de diastereomeros menos potentes para MDM2 en diastereomeros mas potentes para MDM2
Cuando el sustituyente de carboxamida R es un acido benzoico, tal como en AA-MI-061, el compuesto demostro alta afinidad de union por MDM2, inhibicion del crecimiento celular potente en celulas SJSA-1 y regresion tumoral del 90% (a 100 mg/kg, una vez, dosificacion diaria) en ratones SCID que llevan xenoinjertos de SJSA-1 (figura 2A). Varias otras clases de compuestos de espiro-oxindol (publicacion de solicitud de patente estadounidense de 2011, US 20110130398, Shu et al. Org. Process Res. Dev., 2013, 17 (2), 247-56 y Zhang et al. ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5 (2), 124-27) y pirrolidinas (Ding et al J. Med. Chem., 2013, 56 (14), 5979-83, y publicacion de solicitud de patente estadounidense US 20100152190, 2010) que contienen el sustituyente de carboxamida de acido benzoico han mostrado altas afinidades de union por MDM2, buena farmacocinetica oral en animales y fuerte actividad antitumoral en modelos animales de cancer humano. Esto alento a los inventores a explorar reemplazos para el grupo acido benzoico para el diseno de nuevos inhibidores de MDM2 (esquema II).
Figure imgf000005_0002
Esquema 2. Nuevos inhibidores de MDM2 disenados utilizando reemplazos del grupo acido benzoico (el ejemplo n° 1 es un ejemplo de referencia)
Segun la presente invencion, el sustituyente de acido benzoico de la carboxamida en AA-MI-061 se reemplazo por bioisoesteres de acido benzoico no clasicos (J. Med. Chem. 2012, 55, 3414), tales como un grupo biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxflico o un grupo biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico, que produjeron el compuesto n.° 1 y compuesto n.° 2, respectivamente (esquema 2). Mientras tanto, el compuesto n.° 1 mantuvo una alta afinidad de union a la protema MDM2, tema una potencia reducida en la actividad de inhibicion del crecimiento celular en celulas SJSA-1, en comparacion con AA-MI-061. Por otro lado, el compuesto n.° 2, que contema un grupo biciclo[2.2.2]octano-1-carboxflico, mantuvo una alta afinidad de union a la protema MDM2, y una potente actividad de inhibicion del crecimiento celular en celulas SJSA-1, similar a la potencia obtenida para a A-MI-061. El compuesto n.° 2, sin embargo, todavfa mostraba solo una modesta actividad antitumoral, meramente inhibiendo el crecimiento en ratones que llevan los tumores de xenoinjerto de SJSA-1 sin lograr regresion tumoral (figura 2B).
En un esfuerzo por mejorar la actividad antitumoral del compuesto n.° 2 en animales, la alquilacion del nitrogeno de pirrolidina produjo una serie de compuestos, incluyendo los compuestos n.° 7 y n.° 8. Los compuestos n.° 7 y n.° 8 mantuvieron una alta afinidad de union a MDM2 y eran estables en disoluciones (figura 1). Inesperadamente, los compuestos n.° 7 y n.° 8 mostraron una actividad antitumoral mucho mas fuerte que el compuesto n.° 2 en ratones que llevan los tumores de xenoinjerto de SJSA-1. Espedficamente, los compuestos n.° 7 y n.° 8 demostraron regresion tumoral completa y persistente en ratones que llevan los tumores de xenoinjerto de SJSA-1 (figura 2B). Por tanto, se proporcionan en el presente documento compuestos de formula estructural (I) que inhiben la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 o protemas relacionadas con MDM2. Al inhibir el efecto negativo de MDM2 o protemas relacionadas con MDM2 sobre p53 o protemas relacionadas con p53, los presentes compuestos sensibilizan celulas a inductores de apoptosis y/o detencion del ciclo celular. Los presentes compuestos inducen la apoptosis y/o detencion del ciclo celular. Por tanto, tambien se dan a conocer en el presente documento metodos de sensibilizacion de celulas a inductores de apoptosis y/o detencion del ciclo celular y metodos de induccion de apoptosis y/o detencion del ciclo celular en celulas. Los metodos comprenden poner en contacto las celulas con uno o mas compuestos que tienen una formula estructural (I) o bien solos o bien en combinacion con agente(s) adicional(es), por ejemplo, un inductor de apoptosis o un agente de alteracion del ciclo celular.
El termino “protema relacionada con MDM2”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a protemas que tienen una homologfa de secuencia de al menos el 25% con MDM2, e interaccionan con e inhiben p53 o protemas relacionadas con p53. Los ejemplos de protemas relacionadas con MDM2 incluyen, pero no se limitan a, m DmX. El termino “p53 funcional”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a p53 silvestre expresada a niveles normales, altos o bajos y variantes mutantes o alelicas de p53 que conserva(n) al menos aproximadamente el 5% de la actividad de p53 silvestre, por ejemplo, al menos aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50% o mas de la actividad silvestre. El termino “protema relacionada con p53”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a protemas que tienen una homologfa de secuencia de al menos el 25% con p53, tienen actividad supresora de tumores y se inhiben por la interaccion con MDM2 o protemas relacionadas con MDM2. Los ejemplos de protemas relacionadas con p53 incluyen, pero no se limitan a, p63 y p73.
El termino “enfermedad” o “estado” indica alteraciones y/o anomalfas que como norma se considera que son funciones o estados patologicos, y que pueden manifestarse por sf mismas en forma de signos, smtomas y/o disfunciones particulares. Tal como se demuestra a continuacion, un compuesto de formula estructural (I) es un inhibidor potente de una interaccion entre p53 y protemas relacionadas con p53 y MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 y puede usarse en el tratamiento de enfermedades y estados en los que tal inhibicion proporciona un beneficio.
El termino “una enfermedad o estado en el que la inhibicion de MDM2 o protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio” se refiere a un estado en el que la inhibicion de la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, la progresion, la expresion de esa enfermedad o estado, o una enfermedad o un estado que se sabe que va a tratarse mediante un inhibidor de MDM2 o protema relacionada con MDM2. Los ejemplos de tales estados incluyen, pero no se limitan a, un cancer. Un experto habitual en la tecnica puede determinar facilmente si un compuesto trata una enfermedad o estado mediado por una MDM2 o una protema relacionada con MDM2, para cualquier tipo de celula particular, por ejemplo, mediante ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad de compuestos particulares.
El termino “enfermedad hiperproliferativa”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier estado en el que una poblacion localizada de celulas en proliferacion en un animal no esta regida por las limitaciones habituales del crecimiento normal. Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos incluyen tumores, neoplasias, linfomas, leucemias, y similares. Se dice que una neoplasia es benigna si no experimenta invasion o metastasis, y maligna si produce cualquiera de estas. Una celula “metastasica” significa que la celula puede invadir estructuras corporales vecinas. La hiperplasia es una forma de proliferacion celular que implica un aumento en el numero de celulas en un tejido u organo sin alteracion significativa en la estructura o funcion. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en el que un tipo de celula completamente diferenciada se sustituye por otro tipo de celula diferenciada.
El crecimiento patologico de celulas linfoides activadas da como resultado a menudo un trastorno autoinmunitario o un estado inflamatorio cronico. Tal como se usa en el presente documento, el termino “trastorno autoinmunitario” se refiere a cualquier estado en el que un organismo produce anticuerpos o celulas inmunitarias que reconocen las propias moleculas, celulas o tejidos del organismo. Los ejemplos no limitativos de trastornos autoinmunitarios incluyen anemia hemolttica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Berger o nefropatfa de IgA, celiaqrna, smdrome de fatiga cronica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, fibromialgia, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, purpura trombicitopenica idiopatica, liquen plano, esclerosis multiple, miastenia grave, psoriasis, fiebre reumatica, artritis reumatica, esclerodermia, smdrome de Sjogren, lupus eritematoso sistemico, diabetes tipo 1, colitis ulcerosa, vitiligo, y similares.
El termino “senescencia” tal como se usa en el presente documento, se refiere al fenomeno mediante el cual celulas diploides no cancerosas pierden la capacidad de dividirse, y se caracteriza en parte por disfuncion o acortamiento telomerico.
Los terminos “sensibilizar” y “sensibilizacion”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a hacer que, a traves de la administracion de un primer agente terapeutico (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento), un animal o una celula dentro de un animal sea mas susceptible, o mas sensible, a los efectos biologicos (por ejemplo, promocion o retardo de un aspecto de la funcion celular incluyendo, pero sin limitarse a, division celular, crecimiento celular, proliferacion, invasion, angiogenesis, necrosis o apoptosis) de un segundo agente terapeutico. El efecto de sensibilizacion de un primer agente sobre una celula diana puede medirse como la diferencia en el efecto biologico previsto (por ejemplo, promocion o retardo de un aspecto de la funcion celular incluyendo, pero sin limitarse a, crecimiento celular, proliferacion, invasion, angiogenesis o apoptosis) observada tras la administracion de un segundo agente con y sin administracion del primer agente. La respuesta de la celula sensibilizada puede aumentarse en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 100%, al menos aproximadamente el 150%, al menos aproximadamente el 200%, al menos aproximadamente el 250%, al menos el 300%, al menos aproximadamente el 350%, al menos aproximadamente el 400%, al menos aproximadamente el 450% o al menos aproximadamente el 500% con respecto a la respuesta en ausencia del primer agente.
El termino “desregulacion de la apoptosis”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier aberracion en la capacidad de (por ejemplo, predisposicion) una celula para experimentar muerte celular por medio de apoptosis. La desregulacion de la apoptosis esta asociada con o inducida por una variedad de estados, cuyos ejemplos no limitativos incluyen trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huesped, miastenia grave o smdrome de Sjogren), estados inflamatorios cronicos (por ejemplo, psoriasis, asma o enfermedad de Crohn), trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, tumores, linfomas de celulas B o linfomas de celulas T), infecciones virales (por ejemplo, herpes, papiloma o VIH), y otros estados tales como osteoartritis y aterosclerosis. Debe indicarse que cuando la desregulacion se induce por o esta asociada con una infeccion viral, la infeccion viral puede ser detectable o no en el momento en el que se produce o se observa la desregulacion. Es decir, la desregulacion inducida por virus puede producirse incluso despues de la desaparicion de los smtomas de la infeccion viral.
El termino “enfermedad neoplasica”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier crecimiento anomalo de celulas que son o bien benignas (no cancerosas) o malignas (cancerosas).
El termino “celula normal”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una celula que no esta experimentando division o crecimiento anomalo. Las celulas no son cancerosas y no son parte de ningun trastorno o enfermedad hiperproliferativa.
El termino “agente antineoplasico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que retarda la proliferacion, el crecimiento o la propagacion de una neoplasia seleccionada como diana (por ejemplo, maligna).
El termino “agentes moduladores de la apoptosis”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a agentes que estan implicados en la modulacion (por ejemplo, inhibicion, disminucion, aumento, promocion) de la apoptosis. Los ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen protemas que comprenden un dominio de muerte tales como, pero sin limitarse a, Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD y RIP. Otros ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, TNFa, ligando Fas, anticuerpos frente a Fas/CD95 y otros receptores de la familia de TNF, TRAIL (tambien conocido como ligando Apo2 o Apo2L/TRAIL), anticuerpos frente a protemas TRAIL-R1 o TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 cinasa, PP1 y caspasa. Los agentes moduladores incluyen ampliamente agonistas y antagonistas de receptores de la familia de TNF y ligandos de la familia de TNF. Los agentes moduladores de la apoptosis pueden ser solubles o estar unidos a la membrana (por ejemplo ligando o receptor). Los agentes moduladores de la apoptosis incluyen los que son inductores de la apoptosis, tales como TNF o un ligando relacionado con TNF, particularmente un ligando TrAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 o TRAIL.
El termino “segundo agente terapeutico” se refiere a un agente terapeutico diferente de un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y que se sabe que trata la enfermedad o estado de interes. Por ejemplo, cuando un cancer es la enfermedad o estado de interes, el segundo agente terapeutico puede ser un agente anticancengeno.
El termino “agente anticancengeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier agente terapeutico (por ejemplo, compuesto quimioterapico y/o compuesto terapeutico molecular), terapia antisentido, radioterapia o intervencion quirurgica, usado en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer (por ejemplo, en mairnferos, y particularmente en seres humanos).
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “tratar”, “que trata”, “tratamiento”, y similares se refieren a eliminar, reducir o mejorar una enfermedad o estado, y/o smtomas asociados con el mismo. Aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o estado no requiere que la enfermedad, estado o smtomas asociados con el mismo se eliminen completamente. Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratar”, “que trata”, “tratamiento”, y similares pueden incluir “tratamiento profilactico”, que se refiere a reducir la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o estado, o de una reaparicion de una enfermedad o estado previamente controlado, en un sujeto que no tiene, pero corre el riesgo de o es susceptible a, volver a desarrollar una enfermedad o estado o una reaparicion de la enfermedad o estado. El termino “tratar” y sinonimos contemplan administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion a un individuo que necesita tal tratamiento.
Dentro del significado de la invencion, “tratamiento” tambien incluye profilaxis de recidivas o profilaxis de fases, asf como el tratamiento de signos, smtomas y/o disfunciones agudos o cronicos. El tratamiento puede orientarse de manera sintomatica, por ejemplo, para suprimir los smtomas. Puede efectuarse a lo largo de un periodo corto, orientarse a lo largo de un plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” o “dosis eficaz” tal como se usa en el presente documento se refiere a una cantidad del/de los principio(s) activo(s) que es/son suficiente(s), cuando se administra(n), para administrar eficazmente el/los principio(s) activo(s) para el tratamiento de un estado o enfermedad de interes a un individuo que lo necesita. En el caso de un cancer u otro trastorno de proliferacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del agente puede reducir (es decir, retardar en algun grado y preferiblemente detener) la proliferacion celular no deseada; reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano tumoral; inhibir (es decir, retardar en algun grado y preferiblemente detener) la infiltracion de celulas cancerosas en organos perifericos; inhibir (es decir, retardar en algun grado y preferiblemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, en algun grado, el crecimiento tumoral; reducir las interacciones de MDM2 y protema relacionada con MDM2 con p53 y protemas relacionadas con p53; y/o aliviar, en algun grado, uno o mas de los smtomas asociados con el cancer en al menos el 5%, al menos el 10%, al menos el 15%, al menos el 20%, al menos el 25%, al menos el 30%, al menos el 35%, al menos el 40%, al menos el 45%, al menos el 50%, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o el 100%. En el grado en el que la composicion o el compuesto administrado prevenga el crecimiento y/o destruya celulas cancerosas existentes, puede ser citostatico y/o citotoxico.
El termino “recipiente” significa cualquier receptaculo y cierre para el mismo adecuado para almacenar, transportar, dispensar y/o manipular un producto farmaceutico.
El termino “prospecto” significa informacion que acompana al producto farmaceutico que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para permitir al medico, farmaceutico y paciente tomar una decision informada con respecto al uso del producto. El prospecto se considera generalmente como la “etiqueta” para un producto farmaceutico.
“Administracion concurrente”, “administrado en combinacion”, “administracion simultanea” y frases similares significan que dos o mas agentes se administran concurrentemente al sujeto que esta tratandose. Por “concurrentemente”, quiere decirse que cada agente se administra o bien simultaneamente o bien secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en el tiempo. Sin embargo, si no se administran simultaneamente, significa que se administran a un individuo en una secuencia y suficientemente cercanos en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado y poder actuar conjuntamente. Por ejemplo, un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden a diferentes puntos en el tiempo como segundo agente terapeutico. Un presente inhibidor de MDM2 y el segundo agente terapeutico pueden administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y mediante cualquier via adecuada. Cuando un presente inhibidor de MDM2 y el segundo agente terapeutico no se administran concurrentemente, se entiende que pueden administrarse en cualquier orden a un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, un presente inhibidor de MDM2 puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes de), de manera concomitante con o posteriormente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas despues de) la administracion de una segunda modalidad de tratamiento con agente terapeutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo que lo necesita. Un inhibidor de MDM2 de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico pueden administrarse con una separacion de 1 minuto, una separacion de 10 minutos, una separacion de 30 minutos, una separacion de menos de 1 hora, una separacion de 1 hora, una separacion de 1 hora a 2 horas, una separacion de 2 horas a 3 horas, una separacion de 3 horas a 4 horas, una separacion de 4 horas a 5 horas, una separacion de 5 horas a 6 horas, una separacion de 6 horas a 7 horas, una separacion de 7 horas a 8 horas, una separacion de 8 horas a 9 horas, una separacion de 9 horas a 10 horas, una separacion de 10 horas a 11 horas, una separacion de 11 horas a 12 horas, no mas de una separacion de 24 horas o no mas de una separacion de 48 horas. Los componentes de las terapias de combinacion pueden administrarse con una separacion de 1 minuto a 24 horas.
Los terminos “administracion pulsatil”, “administracion de dosis pulsatil” o “dosificacion pulsatil” tal como se usan en el presente documento, se refieren a la administracion intermitente (es decir, no continua) de compuestos de formula estructural (I) a un paciente. Los regfmenes de administracion de dosis pulsatil utiles en la presente divulgacion abarcan cualquier regimen de administracion discontinua que proporcione una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula estructural (I) a un paciente que lo necesita. Los regfmenes de dosificacion pulsatil pueden usar dosis equivalentes, inferiores o superiores de compuestos de formula estructural (I) que los que se usanan en regfmenes de dosificacion continua. Las ventajas de la administracion de dosis pulsatil de los compuestos de formula estructural (I) incluyen, pero no se limitan a, seguridad mejorada, toxicidad disminuida, exposicion aumentada, eficacia aumentada y cumplimiento del paciente aumentado. Estas ventajas pueden presentarse cuando se administran compuestos de formula estructural (I) como unico agente o se administran en combinacion con uno o mas agentes anticancengenos adicionales. El d^ a que se programa que un compuesto de formula estructural (I) va a administrate al paciente, la administracion puede producirse en una unica dosis o en dosis divididas, por ejemplo, una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa o mas. Un compuesto que tiene la formula estructural (I) puede administrarse una vez (QD) o dos veces (BID) el dfa que se programa que va a administrarse. El uso de los terminos “un”, “una”, “el/la” y referentes similares en el contexto de describir la invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) ha de interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario. La mencion de intervalos de valores en el presente documento meramente pretende servir como metodo de abreviatura de la referencia individual a cada valor diferenciado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor diferenciado se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o expresiones a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados en el presente documento, pretende ilustrar mejor la invencion y no es una limitacion del alcance de la invencion a menos que se reivindique los contrario. Ninguna expresion en la memoria descriptiva debe interpretarse que indica que algun elemento no reivindicado sea esencial para la practica de la invencion.
La investigacion ha establecido que la seleccion como diana de la interaccion p53-MDM2 usando inhibidores de molecula pequena es una estrategia terapeutica viable contra el cancer. El descubrimiento previo de inhibidores de MDM2 y los datos tempranos han demostrado que inhibidores de molecula pequena, no peptfdicos de las interacciones MDM2-p53 tienen un gran potencial terapeutico para el tratamiento de enfermedades y estados en los que MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 desempenan un papel.
La presente invencion se refiere a una nueva clase inhibidores potentes y espedficos de las interacciones MDM2-p53. Los presentes compuestos funcionan como potentes antagonistas de las interacciones MDM2-p53. Los inhibidores de MDM2 de la presente invencion son por tanto utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y estados, incluyendo canceres, en sujetos que necesitan tal tratamiento. Tambien se proporcionan los compuestos para su uso en metodos de tratamiento de un sujeto que tiene celulas hiperproliferativas no deseadas que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un presente compuesto a un sujeto que necesita tal tratamiento. Tambien se proporcionan los compuestos para su uso en metodos de prevencion de la proliferacion de celulas que proliferan de manera no deseada, tales como canceres, en un sujeto que comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un sujeto en riesgo de desarrollar un estado caracterizado por celulas que proliferan de manera no deseada.
La presente invencion se refiere a inhibidores de MDM2 que tienen una formula estructural (I):
Figure imgf000009_0001
en la que
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B es un anillo carbodclico C4-7;
Ri es H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, ORa o NRaRb;
n es 0, 102;
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, CH3 y CF3;
R6 es
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Ra es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rb es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rc y Rd son sustituyentes en un atomo de carbono del anillo B, en el que
Rc es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo;
Rd es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo; o
Rc y Rd se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un sustituyente de espiro de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno; y
Re es -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb o -C(=O)NHSO2CH3, o
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de formula estructural (I) inhiben las interacciones MDM2-p53 y son utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y estados. En particular, los compuestos de formula estructural (I) se usan en metodos de tratamiento de una enfermedad o estado en el que la inhibicion de MDM2 y proterna relacionada con MDM2 proporciona un beneficio, por ejemplo, canceres y enfermedades proliferativas. El metodo comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un individuo que lo necesita. Los presentes metodos tambien abarcan administrar un segundo agente terapeutico al individuo ademas del compuesto de formula estructural (I). El segundo agente terapeutico se selecciona de farmacos que se sabe que son utiles en el tratamiento de la enfermedad o el estado que aqueja al individuo que lo necesita, por ejemplo, un agente anticancerigeno que se sabe que es util en el tratamiento de un cancer particular.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo C1-10 saturados ramificados y de cadena lineal, incluyendo pero sin limitarse a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, tbutilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. El termino Cm-n significa que el grupo alquilo tiene de “m” a “n” atomos de carbono. El termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un grupo alquilo, por ejemplo, metilo o alquileno, por ejemplo, -CH2-, puede estar sustituido con uno o mas, y normalmente de uno a tres, grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, alquilamino o amino independientemente seleccionados, por ejemplo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “halo” se define como fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino “hidroxilo” se define como -OH.
El termino “alcoxilo” se define como -OR, en el que R es alquilo.
El termino “amino” se define como -NH2, y el termino “alquilamino” se define como -NR2, en el que al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrogeno.
El termino “carbamoMo” se define como -C(=O)NR2.
El termino “carboxilo” se define como -C(=O)OH o una sal del mismo.
El termino “nitro” se define como -NO2.
El termino “ciano” se define como -CN.
El termino “trifluorometilo” se define como -CF3.
El termino “trifluorometoxilo” se define como -OCF3.
Tal como se usa en el presente documento, grupos tales como
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es una abreviatura de
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Tal como se usa en el presente documento, el termino “arilo” se refiere a un grupo aromatico monod clico o polictcMco, preferiblemente un grupo aromatico monod clico o bid clico. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo tambien se refiere a anillos de carbono biciclicios y trid clicos, en los que un anillo es aromatico y los otros estan saturados, parcialmente insaturados o son aromaticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o mas, y en particular de uno a cuatro, grupos independientemente seleccionados de, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxilo, amino, alquilamino, -CO2H, CO2-alquilo, -OcO-alquilo, arilo y heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterod clico” se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo y heterocicloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monod clico o bid clico que contiene uno o dos anillos aromaticos y que contiene al menos un atomo de nitrogeno, oxfgeno o de azufre en un anillo aromatico. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos atomos de O, uno o dos atomos de S y/o de uno a cuatro atomos de N, siempre que el numero total de heteroatomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un atomo de carbono. El grupo heteroarilo puede tener desde 5 hasta 20, desde 5 hasta 15 o desde 5 hasta 10 atomos de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monod clicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bid clicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quiazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o mas, y en particular de uno a cuatro, sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, OH, alcoxilo, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2-alquilo, -OCO-alquilo, arilo y heteroarilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” significa un sistema de anillos monod clico o bid clico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de tres a ocho atomos de carbono, incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, opcionalmente sustituido con uno o mas, y normalmente de uno a tres, grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, alquilamino, o amino independientemente seleccionados, por ejemplo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterocicloalquilo” significa un sistema de anillos monod clico o bid clico, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 4 a 12 atomos totales, de los cuales de uno a cinco de los atomos se seleccionan independientemente de nitrogeno, oxfgeno y azufre y los atomos restantes son carbono. Ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropirrolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiridinilo, oxacicloheptilo, dioxacicloheptilo, tiacicloheptilo, diazacicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas, y normalmente de uno a tres, halo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, ciano, amino, carbamoflo, nitro, carboxilo, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, o similares independientemente seleccionados en un atomo del anillo.
En algunas realizaciones preferidas
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En otras realizaciones, B es
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En diversas realizaciones, n es 0 o 1 y Ri es H o CH3. En diversas realizaciones, -(CH2)n-Ri es H, CH3 o CH2CH3. En diversas realizaciones, R2 es H. En otras realizaciones, R3 es halo y preferiblemente cloro. En todav^a otras realizaciones, R4 es H, R5 es H, o tanto R4 como R5 son H.
En algunas realizaciones preferidas, R7 es halo, y mas preferiblemente es fluor.
En algunas realizaciones, cada uno de R8, R9 y R10 son H.
En diversas realizaciones, Ray Rb, individualmente, son H, CH3 o CH2CH3.
En otras realizaciones, Rc y Rd, individualmente, son H, halo, OH, CH3, CH2CH3 o CH2OH. En algunas realizaciones, Rc y Rd son F y F, H y H, OH y CH3, CH3 y CH3, CH3 y OH, H y OH, CH2CH3 y CH2CH3, y CH2OH y CH2OH.
En otras realizaciones, Rc y Rd se toman junto con el anillo B para formar un resto espiro, por ejemplo
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En otras realizaciones, Rc y Rd tornados con el anillo B forman:
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En algunas realizaciones, Re es -C(=O)OH, -C(=O)NH2 o-C(=O)NHSO2CH3.
En diversas realizaciones, Ra es
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Adicionalmente, se incluyen tambien sales de los presentes compuestos en la presente invencion y pueden usarse en los metodos dados a conocer en el presente documento. La presente invencion incluye ademas todos los posibles estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos de formula estructural (I). La presente invencion incluye tanto compuestos racemicos como isomeros opticamente activos. Cuando se desea un compuesto de formula estructural (I) como unico enantiomero, puede obtenerse o bien mediante resolucion del producto final o bien mediante smtesis estereoespedfica a partir de cualquier material de partida isomericamente puro o el uso de un reactivo auxiliar quiral, por ejemplo, vease Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), paginas 883-888 (1997). La resolucion del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede lograrse mediante cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles tautomeros de los compuestos de formula estructural (I), la presente invencion pretende incluir todas las formas tautomericas de los compuestos.
Algunos de los compuestos de la presente divulgacion pueden existir como estereoisomeros, es decir, isomeros que difieren solo en la disposicion espacial de atomos, incluyendo isomeros opticos e isomeros conformacionales (o conformeros). La divulgacion incluye todos los estereoisomeros, tanto como preparaciones de estereoisomeros individuales puros como preparaciones enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racemicas de tales estereoisomeros asf como los diastereomeros y enantiomeros individuales que pueden separarse segun metodos que conocen bien los expertos en la tecnica.
El termino “sustancialmente libre de” tal como se usa en el presente documento significa que el compuesto comprende menos de aproximadamente el 25% de otros estereoisomeros, por ejemplo, diastereomeros y/o enantiomeros, tal como se establece usando metodos analtticos convencionales usados rutinariamente por los expertos en la tecnica. La cantidad de otros estereoisomeros puede ser menor de aproximadamente el 24%, menor de aproximadamente el 23%, menor de aproximadamente el 22%, menor de aproximadamente el 21%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 19%, menor de aproximadamente el 18%, menor de aproximadamente el 17%, menor de aproximadamente el 16%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 14%, menor de aproximadamente el 13%, menor de aproximadamente el 12%, menor de aproximadamente el 11%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 9%, menor de aproximadamente el 8%, menor de aproximadamente el 7%, menor de aproximadamente el 6%, menor de aproximadamente el 5%, menor de aproximadamente el 4%, menor de aproximadamente el 3%, menor de aproximadamente el 2%, menor de aproximadamente el 1% o menor de aproximadamente el 0,5%.
Los compuestos enriquecidos estereoisomericamente que contienen aproximadamente el 95% o mas de un estereoisomero deseado, por ejemplo, aproximadamente el 96% o mas, aproximadamente el 97% o mas, aproximadamente el 98% o mas, o aproximadamente el 99% o mas se denominan en el presente documento “estereoisomeros sustancialmente puros”.
Los compuestos enriquecidos estereoisomericamente que contienen aproximadamente el 99% o mas de un estereoisomero deseado se denominan en el presente documento estereoisomeros puros. La pureza de cualquier compuesto enriquecido estereoisomericamente puede determinarse usando metodos analfticos convencionales tales como, por ejemplo, HPLC de fase normal, HPLC de fase inversa, HPLC quiral y RMN de 1H y 13C.
Los compuestos de la invencion pueden existir como sales. A menudo se prefieren sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion en los metodos de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales o formas zwitterionicas de los compuestos de formula estructural (I). Pueden prepararse sales de compuestos de formula (I) durante el aislamiento final y purificacion de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto con un acido que tiene un cation adecuado, tal como, pero sin limitarse a, iones de metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, Na+, K+, Ca2+ y Mg2+ asf como cationes organicos tales como, pero sin limitarse a, iones de amonio y amonio sustituido, por ejemplo, NH4+, NHMe3+, NH2Me2+, NHMe3+ y NMe4+. Se comentan ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en Berge et al. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997).
Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula estructural (I) pueden ser sales de adicion de acido formadas con acidos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como mtrico, borico, clorhndrico, bromhndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como oxalico, maleico, succmico y cftrico. Los ejemplos no limitativos de sales de compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietansulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilensulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Ademas, los grupos aminos disponibles presentes en los compuestos de la invencion pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. En vista de lo anterior, cualquier referencia a los compuestos de la presente invencion que aparece en el presente documento pretende incluir compuestos de formula estructural (I) asf como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos espedficos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, compuestos que tienen la estructura expuesta a continuacion.
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La presente invencion proporciona inhibidores de MDM2, tal como se ejemplifica mediante los compuestos de formula estructural (I), para el tratamiento de una variedad de enfermedades y estados en los que la inhibicion de MDM2 y protemas relacionadas con MDM-2 tiene un efecto beneficioso.
Pueden exponerse animales o pacientes que padecen cancer a cantidades terapeuticamente eficaces de farmaco(s) (por ejemplo, moleculas pequenas) que aumentan la(s) funcion/funciones de p53 y protemas relacionadas con p53 (por ejemplo, p63, p73) que inhiben el crecimiento de celulas cancerosas o celulas de soporte. Los presentes inhibidores de MDM2 proporcionados en el presente documento inhiben la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 o protemas relacionadas con MDM2 (por ejemplo, MDMX). La inhibicion de la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 o protemas relacionadas con MDM2 inhibe el crecimiento de celulas cancerosas o celulas de soporte y/o hace que tales celulas sean como poblacion mas susceptibles a la actividad inductora de muerte celular de farmacos terapeuticos contra el cancer o radioterapias. Los inhibidores de MDM2 proporcionados en el presente documento prolongan la semivida de p53 interfiriendo con la interaccion p53-MDM2 que normalmente promovena la degradacion de p53. Los compuestos proporcionados en el presente documento satisfacen una necesidad insatisfecha del tratamiento de multiples tipos de cancer, o bien cuando se administran como monoterapia para inducir senescencia, inhibicion del crecimiento celular, apoptosis y/o detencion del ciclo celular en celulas cancerosas, o bien cuando se administran en una relacion temporal con agente(s) adicional(es), tales como otros farmacos terapeuticos contra el cancer que inducen muerte celular o alteracion del ciclo celular o radioterapias (terapias de combinacion), para hacer que una mayor proporcion de las celulas cancerosas o celulas de soporte sean susceptibles a la ejecucion del programa de apoptosis en comparacion con la correspondiente proporcion de celulas en un animal o un paciente tratado solo con el farmaco terapeutico contra el cancer o radioterapia sola.
El tratamiento de pacientes con una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de formula estructural (I) y uno o mas agentes anticancengenos produce una mayor actividad antitumoral y beneficio clmico en tales pacientes en comparacion con los tratados con el compuesto o farmacos anticancengenos/radiacion sola. Dicho de otra forma, debido a que los presentes compuestos reducen el umbral apoptotico de celulas que expresan p53 o protema relacionada con p53, la proporcion de celulas que ejecutan satisfactoriamente el programa de apoptosis en respuesta a la actividad inductora de apoptosis de farmacos anticancengenos/radiacion aumentara cuando se usan en combinacion con uno o mas de los presentes compuestos. Por tanto, pueden usarse compuestos de formula estructural (I) para permitir la administracion de una dosis inferior, y por tanto menos toxica y mas tolerable, de un farmaco anticancengeno y/o radiacion para producir la misma respuesta tumoral/beneficio clmico que la dosis convencional del farmaco anticancengeno/radiacion sola. Debido a que las dosis para farmacos anticancengenos y tratamientos de radiacion aprobados se conocen, los compuestos, composiciones y metodos proporcionados en el presente documento pueden usarse con uno o mas farmacos anticancengenos y/o tratamiento de radiacion aprobados. Ademas, debido a que los compuestos de formula estructural (I) pueden actuar, al menos en parte, estimulando las actividades proapototicas y/o inhibidoras del ciclo celular de p53 y protemas relacionadas con p53, la exposicion de celulas cancerosas y celulas de soporte a cantidades terapeuticamente eficaces de estos compuestos pueden vincularse temporalmente para que coincidan con los intentos de las celulas de ejecutar el programa de apoptosis en respuesta al farmaco anticancengeno o radioterapia. Por tanto, la administracion de los compuestos o composiciones farmaceuticas proporcionados en el presente documento en combinacion con otros farmacos anticancengenos conocidos proporciona practicas terapeuticas especialmente eficaces.
Los inhibidores de la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 de formula estructural (I) pueden proteger a celulas normales (por ejemplo, no hiperproliferativas) de los efectos toxicos de determinados agentes quimioterapicos y radiacion, posiblemente a traves de la capacidad de los inhibidores para inducir la detencion del ciclo celular de celulas normales. Por ejemplo, los inhibidores de MDM2 proporcionados en el presente documento pueden provocar la detencion del ciclo celular en celulas que comprenden p53 silvestre o funcional (y/o protemas relacionadas con p53 silvestres o funcionales) al tiempo que no hay efecto o menos efecto sobre celulas cancerosas que comprenden p53 mutada, delecionada o de otra forma no funcional o menos funcional (y/o protemas relacionadas con p53 mutadas, delecionadas o de otra forma no funcionales o menos funcionales). Este efecto protector diferencial puede permitir un tratamiento del cancer mas eficaz al permitir el uso de mayores dosis o tratamientos mas prolongados de agentes quimioterapicos o tratamientos sin aumentar los efectos secundarios toxicos de tal tratamiento cuando se administra en combinacion con inhibidores proporcionados en el presente documento.
Tambien se dan a conocer en el presente documento metodos de uso de compuestos de formula estructural (I) para sensibilizar celulas a agente(s) adicional(es), tales como inductores de senescencia, apoptosis y/o detencion del ciclo celular. Los compuestos de formula estructural (I) tambien pueden usarse para proporcionar quimioproteccion de celulas normales a traves de la induccion de detencion del ciclo celular antes del tratamiento con agentes quimioterapicos. Se proporcionan metodos para hacer que una celula normal sea resistente a agentes quimioterapicos o tratamientos que comprenden poner en contacto la celula con uno o mas compuestos de formula estructural (I). Se proporcionan metodos de proteccion de celulas normales en un animal que tiene una enfermedad hiperproliferativa de los efectos secundarios toxicos de agentes quimioterapicos o tratamientos, que comprenden administrar al animal un compuesto de formula estructural (I). Tambien se proporcionan en el presente documento metodos para el tratamiento, la mejora o la prevencion de trastornos, efectos secundarios o estados provocados por la administracion de agentes quimioterapicos a celulas normales que comprenden administrar a un animal que se somete a quimioterapia un compuesto de formula estructural (I). Los ejemplos de tales trastornos y estados provocados por quimioterapia incluyen, sin limitacion, mucositis, estomatitis, xerostomia, trastornos gastrointestinales y alopecia.
Los compuestos de formula estructural (I) son utiles para el tratamiento, la mejora o la prevencion de trastornos, tales como los sensibles a la induccion de muerte celular apoptotica, por ejemplo, trastornos caracterizados por desregulacion de la apoptosis, incluyendo enfermedades hiperproliferativas tales como cancer. En una realizacion, estos compuestos pueden usarse para tratar o mejorar el cancer que se caracteriza por resistencia a terapias contra el cancer (por ejemplo, las celulas cancerosas que son quimiorresistentes, resistentes a la radiacion, resistentes a hormonas, y similares). En otra realizacion, los presentes compuestos pueden usarse para tratar enfermedades hiperproliferativas caracterizadas por la expresion de p53 funcional o protemas relacionadas con p53. En otra realizacion, los presentes compuestos pueden usarse para proteger a celulas normales (por ejemplo, no hiperproliferativas) de los efectos secundarios toxicos de agentes quimioterapicos y tratamientos mediante la induccion de detencion del ciclo celular en esas celulas.
Los compuestos de formula estructural (I) inducen detencion del ciclo celular y/o apoptosis y tambien potencian la induccion de detencion del ciclo celular y/o apoptosis o bien solos o bien en respuesta a senales de induccion de apoptosis adicionales. Por tanto, se contempla que los presentes compuestos sensibilizan celulas frente a la induccion de detencion del ciclo celular y/o apoptosis, incluyendo celulas que son resistentes a tales estfmulos de induccion. Al inhibir la interaccion entre p53 o protemas relacionadas con p53 y MDM2 o protemas relacionadas con MDM2, los presentes compuestos pueden usarse para inducir apoptosis en cualquier trastorno que puede tratarse, mejorarse o prevenirse mediante la induccion de apoptosis. En una realizacion, los compuestos de formula estructural (I) pueden usarse para inducir apoptosis en celulas que comprenden p53 funcional o protemas relacionadas con p53.
Los compuestos de formula estructural (I), en combinacion con uno o mas agentes moduladores de la apoptosis adicionales, por ejemplo, agentes anticancengenos, para modular la apoptosis. Los ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, Fas/CD95, TRAMP, Tn F RI, DR1, Dr2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFa, ligando Fas, TRAIL, anticuerpos frente a protemas TRAIL-R1 o TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 cinasa, PP1 y caspasa. Otros agentes implicados en la fase de inicio, decision y degradacion de la apoptosis tambien se incluyen. Los ejemplos de agentes moduladores de la apoptosis incluyen agentes cuya actividad, presencia o cambio en la concentracion puede modular la apoptosis en un sujeto. Los agentes moduladores de la apoptosis incluyen los que son inductores de la apoptosis, tales como TNF o un ligando relacionado con TNF, particularmente un ligando TRAMP, un ligando Fas/CD95, un ligando TNFR-1 o TRAIL.
Los compuestos y composiciones en el presente documento se usan para tratar celulas, tejidos, organos enfermos o estados patologicos y/o estados de enfermedad en un animal (por ejemplo, un paciente mairnfero incluyendo, pero sin limitarse a, seres humanos y animales veterinarios). En este sentido, diversas enfermedades y patologfas son propensas al tratamiento o profilaxis usando los presentes metodos y composiciones. Una lista a modo de ejemplo no limitativa de estas enfermedades y estados incluye, pero no se limita a, cancer de mama, cancer de prostata, linfoma, cancer de piel, cancer pancreatico, cancer de colon, melanoma, melanoma maligno, cancer de ovario, cancer de cerebro, carcinoma de cerebro primario, cancer de cabeza-cuello, glioma, glioblastoma, cancer de hngado, cancer de vejiga, cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinoma de cabeza o cuello, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmon, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma testicular, carcinoma de vejiga, carcinoma pancreatico, carcinoma de estomago, carcinoma de colon, carcinoma prostatico, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma de esofago, mieloma, mieloma multiple, carcinoma suprarrenal, carcinoma de celulas renales, carcinoma endometrial, carcinoma de la corteza suprarrenal, insulinoma pancreatico maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, hipercalcemia maligna, hiperplasia del cuello uterino, leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfocftica cronica (LCC) incluyendo B-LCC, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia granulocitica cronica, leucemia granulocitica aguda, tricoleucemia, neuroblastoma, sarcoma tal como liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia vera, trombocitosis esencial, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, sarcomas de tejidos blandos tales como lipoma, y schwannoma maligno, sarcoma osteogenico, macroglobulinemia primaria y retinoblastoma, y similares, enfermedades autoinmunitarias mediadas por celulas T y B; enfermedades inflamatorias; infecciones; enfermedades hiperproliferativas; SIDA; estados degenerativos, enfermedades vasculares, y similares. En una realizacion, las celulas cancerosas que se tratan son metastasicas. En otra realizacion, las celulas cancerosas que se tratan son resistentes a otros agentes anticancengenos.
Los compuestos y composiciones en el presente documento se usan para tratar canceres que expresan p53 funcional o silvestre o protemas relacionadas con p53. En una realizacion, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento se usan para tratar canceres que expresan niveles elevados de MDM2 o protemas relacionadas con MDM2.
Los compuestos y composiciones en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente que tiene un sarcoma, incluyendo, por ejemplo, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, osteosarcoma y rabdomiosarcoma. En otra realizacion los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente que tiene un tumor de tejidos blandos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma de Ewing, leiomiosarcoma, lipoma y schwannomas malignos. En otra realizacion, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente que tiene cancer de pulmon, de mama, de hngado o de colon. En otra realizacion, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente que tiene leucemia linfocftica cronica de celulas B y leucemia mieloide aguda.
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse para tratar a un paciente que tiene melanoma, cancer de pulmon, sarcoma, cancer de colon, cancer de prostata, coriocarcinoma, cancer de mama, retinoblastoma, carcinoma de estomago, leucemia mieloide aguda, linfoma, mieloma multiple o leucemia.
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden usarse ademas para tratar a un paciente que tiene liposarcoma o melanoma.
Las infecciones adecuadas para su tratamiento usando los compuestos, composiciones y metodos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, infecciones provocadas por virus, bacterias, hongos, micoplasmas, priones, y similares.
Los presentes compuestos de formula estructural (I), o una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula estructural (I), son utiles en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa tal como cancer.
Se dan a conocer metodos para administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula estructural (I) en combinacion con al menos un segundo agente terapeutico (incluyendo, pero sin limitarse a, antineoplasicos quimioterapicos, agentes moduladores de la apoptosis, agentes antimicrobianos, antivirales, antifungicos y antiinflamatorios) y/o tecnica terapeutica (por ejemplo, intervencion quirurgica y/o radioterapias). El/los segundo(s) agente(s) terapeutico(s) puede(n) ser un agente anticancengeno.
Se contemplan varios segundos agentes anticancengenos o terapeuticos adecuados. De hecho, los metodos proporcionados en el presente documento pueden incluir, pero no se limitan a, la administracion de numerosos agentes terapeuticos tales como: agentes que inducen la apoptosis; polinucleotidos (por ejemplo, antisentido, ribozimas, ARNip); polipeptidos (por ejemplo, enzimas y anticuerpos); mimeticos biologicos (por ejemplo, irnmeticos de BH3 o gosipol); agentes que se unen (por ejemplo, oligomerizan o complejan) con una protema de la familia de Bcl-2 tal como Bax; alcaloides; agentes alquilantes; antibioticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales o policlonales (por ejemplo, anticuerpos conjugados con farmacos anticancengenos, toxinas, defensinas), toxinas; radionuclidos; modificadores de la respuesta biologica (por ejemplo, interferones (por ejemplo, IFN-a) e interleucinas (por ejemplo, IL-2)); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyeticos; agentes que inducen la diferenciacion de celulas tumorales (por ejemplo, acido todotrans-retinoico); reactivos de terapia genica (por ejemplo, reactivos de terapia antisentido y nucleotidos); vacunas tumorales; inhibidores de la angiogenesis; inhibidores del proteosoma: moduladores de NF-KB; compuestos anti-CDK; inhibidores de HDAC; y similares. Los expertos en la tecnica conocen otros numerosos ejemplos de agentes terapeuticos, tales como compuestos quimioterapicos y terapias anticancengenas adecuados para su coadministracion con los compuestos dados a conocer.
Los agentes anticancengenos comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen o estimulan la apoptosis incluyen, por ejemplo, agentes que interaccionan con o modifican el ADN, tal como mediante intercalacion, reticulacion, alquilacion o danando o modificando qmmicamente de otro modo el ADN. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiacion (por ejemplo, rayos X, rayos gamma, UV); factores relacionados con factor de necrosis tumoral (TNF) (por ejemplo, protemas receptoras de la familia de TNF, ligandos de la familia de TNF, TRAIL, anticuerpos frente a TRAIL-R1 o TRAIL-R2); inhibidores de cinasas (por ejemplo, inhibidor de cinasa de receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR). Los agentes anticancengenos adicionales incluyen: inhibidor de cinasa de receptor de factor de crecimiento vascular (VGFR), inhibidor de cinasa de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), inhibidor de cinasa de receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) e inhibidores de cinasa Bcr-Abl (tales como GLEEVEC)); moleculas antisentido; anticuerpos (por ejemplo, He RCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN y AVa St IN); antiestrogenos (por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno); antiandrogenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketoconazol y corticosteroides); inhibidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) (por ejemplo, celecoxib, meloxicam, NS-398 y farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)); farmacos antiinflamatorios (por ejemplo, butazolidina, DECADRON, DELTASONE, dexametasona, dexametasone intensol, DEXONE, HEXAd Ro L, hidroxicloroquina, METICORTEN, ORADEXON, ORASONE, oxifenbutazona, PEDIAPRED, fenilbutazona, PLAQUENIL, prednisolona, prednisona, PRELONE y TANDEARIL); y farmacos quimioterapicos contra el cancer (por ejemplo, irinotecan (CAMPTOSAR), CPT-11, fludarabina (f Lu DARA), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, MILOtAr G, VP-16, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, 5-FU, doxorubicina, gemcitabina, bortezomib, gefitinib, bevacizumab, TAXOTERE o TAXOL); moleculas de senalizacion celular; ceramidas y citocinas; estaurosporina, y similares.
Las composiciones en el presente documento incluyen uno o mas compuestos de formula estructural (I) y al menos un agente antihiperproliferativo o anticancengeno, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos y productos naturales (por ejemplo, hierbas medicinales y otros compuestos derivados de plantas y/o animales).
Los agentes alquilantes adecuados para su uso en las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: 1) mostazas de nitrogeno (por ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan (L-sarcolisina); y clorambucilo); 2) etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina y tiotepa); 3) sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano); 4) nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU); lomustina (CCNU); semustina (metil-CCNU); y estreptozocina (estreptozotocina)); y 5) triazenos (por ejemplo, dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazolecarboxamida).
Los antimetabolitos adecuados para su uso en las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: 1) analogos de acido folico (por ejemplo, metotrexato (ametopterina)); 2) analogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo (5-fluorouracilo; 5-FU), floxuridina (fluorodeoxiuridina; FudR) y citarabina (arabinosido de citosina)); y 3) analogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP), tioguanina (6-tioguanina; TG) y pentostatina (2'-desoxicoformicina)).
Los agentes quimioterapicos adecuados para su uso en las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: 1) alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina (VLB), vincristina); 2) epipodofilotoxinas (por ejemplo, etoposido y teniposido); 3) antibioticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D), daunorubicina (daunomicina; rubidomicina), doxorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) y mitomicina (mitomicina C)); 4) enzimas (por ejemplo, L asparaginasa); 5) modificadores de la respuesta biologica (por ejemplo, interferon-alfa); 6 ) complejos de coordinacion de platino (por ejemplo, cisplatino (cis-DDP) y carboplatino); 7) antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona); 8 ) ureas sustituidas (por ejemplo, hidroxiurea); 9) derivados de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina (N-metilhidrazina; MIH)); 10) supresores suprarrenales (por ejemplo, mitotano (o,p'-DDD) y aminoglutetimida); 11) adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona); 12) progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol); 13) estrogenos (por ejemplo, dietilestilbestrol y etinilestradiol); 14) antiestrogenos (por ejemplo, tamoxifeno); 15) androgenos (por ejemplo, propionato de testosterona y fluoximesterona); 16) antiandrogenos (por ejemplo, flutamida): y 17) analogos de hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida).
Cualquier agente anticancengeno usado de manera rutinaria en un contexto de terapia contra el cancer encuentra uso en las composiciones de la presente invencion. La tabla 1 proporciona una lista de agentes antineoplasicos a modo de ejemplo. Los expertos en la tecnica aprecian que las “etiquetas de productos” requeridas en todos los quimioterapicos aprobados en los EE.UU. describen indicaciones aprobadas, informacion de dosificacion, datos de toxicidad, y similares, para los agentes a modo de ejemplo.
Tabla 1
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Los agentes anticancengenos incluyen ademas compuestos que se ha identificado que tienen actividad anticancengena. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 3-AP, 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, alanosina, AMG 706, anticuerpo G250, antineoplastonas, AP23573, apaziquona, APC8015, atiprimod, ATN-161, atrasenteno, azacitidina, BB-10901, BCX-1777, bevacizumab, BG00001, bicalutamida, BMS 247550, bortezomib, briostatina-1, buserelina, calcitriol, CCI-779, CDB-2914, cefixima, cetuximab, CG0070, cilengitida, clofarabina, fosfato de combretastatina A4, CP-675.206, CP-724.714, CpG 7909, curcumina, decitabina, DENSPM, doxercalciferol, E7070, E7389, ecteinascidina 743, efaproxiral, eflornitina, EKB-569, enzastaurina, erlotinib, exisulind, fenretinida, flavopiridol, fludarabina, flutamida, fotemustina, FR901228, G17DT, galiximab, gefitinib, genistema, glufosfamida, GTI-2040, histrelina, HKI-272, homoharringtonina, HSPPC-96, protema de fusion de hu14,18-interleucina-2, HuMax-CD4, iloprost, imiquimod, infliximab, interleucina-12, IPI-504, irofulveno, ixabepilona, lapatinib, lenalidomida, lestaurtinib, leuprolida, LMB-9 immunotoxina, lonafarnib, luniliximab, mafosfamida, MB07133, MDX-010, MLN2704, anticuerpo monoclonal 3F8, anticuerpo monoclonal J591, motexafina, MS-275, MVA-MUC1-IL2, nilutamida, nitrocamptotecina, clorhidrato de nolatrexed, nolvadex, NS-9, O6-bencilguanina, oblimersen sodico, ONYX-015, oregovomab, OSI-774, panitumumab, Paraplatin, PD-0325901, pemetrexed, PHY906, pioglitazona, pirfenidona, pixantrona, PS-341, PSC 833, PXD101, pirazoloacridina, R115777, RAD001, ranpirnasa, analogo de rebeccamicina, protema rhuAngiostatina, rhuMab 2C4, rosiglitazona, rubitecan, S-1, S-8184, satraplatino, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, sorafenib, SR31747A, ST1571, SU011248, acido suberoilanilidahidroxamico, suramina, talabostat, talampanel, tariquidar, temsirolimus, TGFa-PE38 inmunotoxina, talidomida, timalfasina, tipifarnib, tirapazamina, TLK286, trabectedina, glucuronato de trimetrexato, TroVax, UCN-1, acido valproico, vinflunina, VNP40101M, volociximab, vorinostat, VX-680, ZD1839, ZD6474, zileuton y triclorhidrato de zosuquidar.
Para una descripcion mas detallada de agentes anticancengenos y otros agente terapeuticos, los expertos en la tecnica hacen referencia a cualquiera de varios manuales de instruccion incluyendo, pero sin limitarse a, el Physician's Desk Reference y a Goodman y Gilman's “Pharmaceutical Basis of Therapeutics” decima edicion, Eds. Hardman et al., 2002.
Los metodos dados a conocer en el presente documento comprenden administrar uno o mas compuestos de formula estructural (I) en combinacion con radioterapia. Los metodos dados a conocer en el presente documento no estan limitados por los tipos, las cantidades o los sistemas de suministro y administracion usados para suministrar la dosis terapeutica de radiacion a un animal. Por ejemplo, el mairnfero puede recibir radioterapia con fotones, radioterapia con haz de partmulas, otros tipos de radioterapias, y combinaciones de las mismas. La radiacion puede suministrarse al animal usando un acelerador lineal. Alternativamente, la radiacion puede suministrarse usando un bistun gamma.
La fuente de radiacion puede ser externa o interna al mamffero. La radioterapia externa es la mas comun e implica dirigir un haz de radiacion de alta energfa a un sitio tumoral a traves de la piel usando, por ejemplo, un acelerador lineal. Aunque el haz de radiacion esta localizado al sitio tumoral, es casi imposible evitar la exposicion de tejido normal, sano. Sin embargo, la radiacion externa habitualmente la toleran bien los mamfferos. La radioterapia interna implica implantar una fuente emisora de radiacion, tal como perlas, cables, granulos, capsulas, partfculas, y similares, dentro del cuerpo en o cerca del sitio tumoral incluyendo el uso de sistemas de suministro que seleccionan como diana espedficamente celulas cancerosas (por ejemplo, usando partfculas unidas a ligandos de union a celulas cancerosas). Tales implantes pueden retirarse tras el tratamiento, o dejarse en el cuerpo inactivos. Los tipos de radioterapia interna incluyen, pero no se limitan a, braquiterapia, irradiacion intersticial, irradiacion intracavitaria, radioinmunoterapia, y similares.
El mairnfero puede recibir opcionalmente radiosensibilizadores (por ejemplo, metronidazol, misonidazol, Budr intraarterial, yododesoxiuridina (ludR) intravenosa, nitroimidazol, 4-nitroimidazoles 5-sustituidos, 2H-isoindoledionas, [[(2-bromoetil)-amino]metil]-nitro-1H-imidazol-1-etanol, derivados de nitroanilina, citotoxinas selectivas de hipoxia con afinidad por el ADN, ligando de ADN halogenado, oxidos de 1,2,4-benzotriazina, derivados de 2-nitroimidazol, derivados de nitroazol que contienen fluor, benzamida, nicotinamida, intercalador de acridina, derivado de 5-tiotretrazol, 3-nitro-1,2,4-triazol, derivado de 4,5-dinitroimidazol, texafrinas hidroxiladas, cisplatino, mitomicina, tiripazamina, nitrosourea, mercaptopurina, metotrexato, fluorouracilo, bleomicina, vincristina, carboplatino, epirubicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vindesina, etoposido, paclitaxel, calor (hipertermia), y similares), radioprotectores (por ejemplo, cisteamina, dihidrogenofosforotioatos de aminoalquilo, amifostina (WR 2721), IL-1, IL-6, y similares). Los radiosensibilizadores potencian la destruccion de celulas tumorales. Los radioprotectores pueden proteger al tejido sano de los efectos perjudiciales de la radiacion.
Cualquier tipo de radiacion puede administrarse al mai^ero, siempre que el marnffero tolere la radiacion sin efectos secundarios negativos inaceptables. Los tipos adecuados de radioterapia incluyen, por ejemplo, radioterapia ionizante (electromagnetica) (por ejemplo, rayos X o rayos gamma) o radioterapia con haz de partfculas (por ejemplo, radiacion de alta energfa lineal). La radiacion ionizante se define como radiacion que comprende partfculas o fotones que tienen suficiente energfa como para producir ionizacion, es decir, ganancia o perdida de electrones (tal como se describe en, por ejemplo, el documento U.S. 5.770.581 incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad). Los efectos de la radiacion puede controlarlos al menos parcialmente el medico. La dosis de radiacion puede fraccionarse para lograr una exposicion de la celula diana maxima y una toxicidad reducida.
La dosis total de radiacion administrada a un animal es de aproximadamente 0,01 Gray (Gy) a aproximadamente 100 Gy. Alternativamente, se administran de aproximadamente 10 Gy a aproximadamente 65 Gy (por ejemplo, de aproximadamente 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy o 60 Gy) a lo largo del transcurso del tratamiento. Aunque en algunos casos puede administrarse una dosis completa de radiacion a lo largo del transcurso de un dfa, la dosis total se fracciona idealmente y se administra a lo largo de varios dfas. Deseablemente, la radioterapia se administra a lo largo del transcurso de al menos aproximadamente 3 dfas, por ejemplo, al menos 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 o 56 dfas (aproximadamente 1-8 semanas). Por consiguiente, una dosis diaria de radiacion comprendera aproximadamente 1-5 Gy (por ejemplo, aproximadamente 1 Gy, 1,5 Gy, 1,8 Gy, 2 Gy, 2,5 Gy, 2,8 Gy, 3 Gy, 3,2 Gy, 3,5 Gy, 3,8 Gy, 4 Gy, 4,2 Gy o 4,5 Gy), o 1-2 Gy (por ejemplo, 1,5-2 Gy). La dosis diaria de radiacion debe ser suficiente para inducir la destruccion de las celulas seleccionadas como diana. Si se estira a lo largo de un periodo, en un caso, la radiacion no se administra cada dfa, permitiendo de ese modo que el mamffero descanse y que tengan lugar los efectos de la terapia. Por ejemplo, la radiacion se administra deseablemente en 5 dfas consecutivos, y no se administra en 2 dfas, durante cada semana de tratamiento, permitiendo de ese modo 2 dfas de descanso por semana. Sin embargo, la radiacion puede administrarse 1 dfa/semana, 2 dfas/semana, 3 dfas/semana, 4 dfas/semana, 5 dfas/semana, 6 dfas/semana o los 7 dfas/semana, dependiendo de la receptividad del mamffero y cualquier posible efecto secundario. La radioterapia puede iniciarse en cualquier momento en el periodo terapeutico. En un caso, la radiacion se inicia en la semana 1 o semana 2, y se administra durante la duracion restante del periodo terapeutico. Por ejemplo, la radiacion se administra en las semanas 1-6 o en las semanas 2-6 de un periodo terapeutico que comprende 6 semanas para tratar, por ejemplo, un tumor solido. Alternativamente, la radiacion se administra en las semanas 1-5 o las semanas 2-5 de un periodo terapeutico que comprende 5 semanas.
Tambien pueden usarse agentes terapeuticos antimicrobianos como agentes terapeuticos en combinacion con los compuestos de formula estructural (I). Puede usarse cualquier agente que pueda destruir, inhibir o atenuar de otra forma la funcion de organismos microbianos, asf como cualquier agente que se contempla que tenga tales actividades. Los agentes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, antibioticos naturales y sinteticos, anticuerpos, protemas inhibidoras (por ejemplo, defensinas), acidos nucleicos antisentido, agentes disruptores de la membrana y similares, usados solos o en combinacion. De hecho, puede usarse cualquier tipo de antibiotico incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antifungicos, y similares.
Se administran uno o mas compuestos de formula estructural (I) a un m ai^ero que lo necesita. Alternativamente, se administran uno o mas compuestos y uno o mas segundos agentes terapeuticos, es decir, como agentes anticancengenos, a un mamffero que lo necesita en una o mas de las siguientes condiciones: por ejemplo, a diferentes periodicidades, a diferentes duraciones, a diferentes concentraciones, mediante diferentes vfas de administracion. En un caso, el compuesto de formula estructural (I) se administra antes del agente terapeutico o anticancengeno, por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 dfas, o 1, 2, 3 o 4 semanas antes de la administracion del segundo agente terapeutico o anticancengeno. En otro caso, el compuesto de formula estructural (I) se administra despues del segundo agente terapeutico o anticancengeno, por ejemplo, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 dfas, o 1, 2, 3 o 4 semanas despues de la administracion del agente anticancengeno. En otro caso, el compuesto de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico o anticancengeno se administran concurrentemente, pero en diferentes programas, por ejemplo, el compuesto se administra diariamente mientras que el segundo agente terapeutico o anticancengeno se administra una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. En otro caso, el presente compuesto se administra una vez a la semana y el segundo agente terapeutico o anticancengeno se administra diariamente, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas.
Un metodo de tratamiento o mejora del cancer en un paciente comprende una administracion pulsatil de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) al paciente.
La toxicidad y eficacia terapeutica de los compuestos de formula estructural (I) pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada maxima (MTD) de un compuesto, que define la dosis mas alta que no provoca toxicidad en animales. La razon de dosis entre la dosis tolerada maxima y los efectos terapeuticos (por ejemplo inhibicion del crecimiento tumoral) es el mdice terapeutico. La dosificacion puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada, y la via de administracion utilizada. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta muy dentro de la capacidad de los expertos en la tecnica, especialmente a la luz de la divulgacion detallada proporcionada en el presente documento.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) requerida para su uso en terapia vana con la naturaleza del estado que esta tratandose, la duracion de tiempo que se desea la actividad y la edad y el estado del paciente, y en ultima instancia la determina el medico encargado. Los intervalos y las cantidades de dosificacion pueden ajustarse individualmente para proporcionar los niveles en plasma del inhibidor de MDM2 que son suficientes para mantener los efectos terapeuticos deseados. La dosis deseada puede administrarse convenientemente en una unica dosis, o como multiples dosis administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como una, dos, tres, cuatro o mas subdosis al dfa. A menudo se desean, o se requieren, multiples dosis. Por ejemplo, puede administrarse un presente inhibidor de MDM2 a una frecuencia de: cuatro dosis administradas como una dosis al dfa a intervalos de cuatro dfas (q4d x 4); cuatro dosis administradas como una dosis al dfa a intervalos de tres dfas (q3d x 4); una dosis administrada al dfa a intervalos de cinco dfas (qd x 5); una dosis a la semana durante tres semanas (qwk3); cinco dosis diarias, con dos dfas de descanso, y otras cinco dosis diarias (5/2/5); o, cualquier regimen de dosis que se determina que es apropiado para la circunstancia.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento comprenden uno o mas compuestos de formula estructural (I) en una cantidad eficaz para lograr su fin previsto. Aunque las necesidades individuales vanan, la determinacion de intervalos optimos de cantidades eficaces de cada componente esta dentro de la experiencia de la tecnica. Normalmente, los compuestos pueden administrarse a mairnferos, por ejemplo seres humanos, por via oral a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, al dfa del peso corporal del marnffero que esta tratandose para trastornos sensibles a la induccion de la apoptosis. En un caso, se administran por via oral de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg para tratar o mejorar trastornos. Para inyeccion intramuscular, la dosis es generalmente de aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada es de aproximadamente 0,0025 a aproximadamente 25 mg/kg, o desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 5 mg/kg.
La dosis oral unitaria puede comprender de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg de un presente compuesto. La dosis unitaria puede administrarse una o mas veces al dfa como uno o mas comprimidos o capsulas que contienen cada uno desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, convenientemente de aproximadamente 50 a 250 mg del compuesto o sus sales.
En una formulacion topica, el compuesto puede estar presente a una concentracion de aproximadamente 0,01 a 100 mg por gramo de portador. El compuesto puede estar presente a una concentracion de aproximadamente 5­ 100 mg/ml.
Ademas de administrar el compuesto como un producto qmmico de calor, pueden administrarse compuestos de formula estructural (I) como un componente de una preparacion o composicion farmaceutica. La composicion farmaceutica comprende uno o mas portadores, excipientes y/o auxiliares farmaceuticamente aceptables. El uno o mas portadores, excipientes y auxiliares facilitan el procesamiento de un compuesto de formula estructural (I) para dar una preparacion que puede usarse farmaceuticamente. Las composiciones, particularmente composiciones que pueden administrarse por via oral o por via topica que pueden usarse para un tipo de administracion, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, pastillas para chupar y capsulas de liberacion lenta, enjuagues bucales y colutorios, geles, suspensiones lfquidas, enjuagues para el cabello, geles para el cabello, champus y tambien preparaciones que pueden administrarse por via rectal, tales como supositorios, asf como disoluciones adecuadas para su administracion mediante infusion intravenosa, inyeccion, por via topica o por via oral, contienen desde aproximadamente el 0,01 hasta el 99 por ciento, o desde aproximadamente el 0,25 hasta el 75 por ciento, de un compuesto de formula estructural (I), junto con el uno o mas portadores, excipientes y/o auxiliares.
Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse a cualquier paciente que pueda experimentar los efectos beneficiosos de compuestos de formula estructural (I). Principalmente entre tales pacientes estan mairnferos, por ejemplo, seres humanos, aunque no se pretende que los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento esten asf limitados. Otros pacientes incluyen animales veterinarios (vacas, ovejas, cerdos, caballos, perros, gatos y similares).
Pueden administrarse compuestos de formula estructural (I) y composiciones farmaceuticas de los mismos mediante cualquier medio que logre su fin previsto. Un compuesto de formula estructural (I) puede administrarse mediante cualquier via adecuada, por ejemplo mediante administracion oral, bucal, por inhalacion, sublingual, rectal, vaginal, intracisternal o intratecal a traves de puncion lumbar, transuretral, nasal, percutanea, es decir, transdermica, o parenteral (incluyendo inyeccion intravenosa, intramuscular, subcutanea, intracoronaria, intradermica, intramamaria, intraperitoneal, intraarticular, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar y/o implantacion quirurgica en un sitio particular). La administracion parenteral puede lograrse usando una aguja y jeringa o usando una tecnica de alta presion. Alternativamente, o concurrentemente, la administracion puede ser mediante la via oral. La dosificacion administrada dependera de la edad, la salud y el peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, si lo hay, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.
Las presentes composiciones y preparaciones farmaceuticas se fabrican mediante procesos de mezclado, granulacion, preparacion de comprimidos recubiertos de azucar, disolucion o liofilizacion convencionales. Las composiciones farmaceuticas para uso oral pueden obtenerse combinando un presente compuesto con excipientes solidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, tras anadir auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener comprimidos o nucleos de comprimidos recubiertos de azucar. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como sacaridos, por ejemplo lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, asf como aglutinantes tales como pasta de almidon, usando, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente y tambien carboximetil-almidon, polivinilpirrolidona reticulada, agar o acido algmico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares pueden ser lubricantes y agentes reguladores del flujo adecuados. Los auxiliares adecuados incluyen, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los nucleos de comprimidos recubiertos de azucar estan dotados de recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gastricos. Para este fin, pueden usarse disoluciones de sacaridos concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gastricos, se usan disoluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa. Pueden anadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de comprimidos recubiertos de azucar, por ejemplo, para la identificacion o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Otras preparaciones farmaceuticas que pueden usarse por via oral incluyen capsulas de ajuste a presion hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste a presion pueden contener los compuestos activos en forma de granulos que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como acidos grasos, o parafina lfquida. Ademas, pueden anadirse estabilizadores.
Las posibles preparaciones farmaceuticas que pueden usarse por via rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinacion de uno o mas de los compuestos activos con una base de supositorio. Bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, trigliceridos naturales o sinteticos, o hidrocarburos de parafina. Ademas, tambien es posible usar capsulas rectales de gelatina que consisten en una combinacion de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, trigliceridos lfquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y disoluciones alcalinas. Ademas, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyeccion oleosas apropiadas. Los disolventes o vetuculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, por ejemplo, oleato de etilo o trigliceridos o polietilenglicol-400. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspension puede contener tambien estabilizadores.
Se formulan composiciones topicas como aceites, cremas, lociones, pomadas, y similares mediante la eleccion de portadores apropiados. Los portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, vaselina blanca (parafina blanda blanca), aceites o grasas de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor de C12). Los portadores pueden ser aquellos en los que el principio activo es soluble. Tambien pueden incluirse emulsionantes, estabilizadores, humectantes y antioxidantes asf como agentes que confieren color o fragancia, si se desea. Adicionalmente, pueden emplearse potenciadores de la penetracion transdermica en estas formulaciones topicas. Pueden encontrarse ejemplos de tales potenciadores en las patentes estadounidenses n.os 3.989.816 y 4.444.762, incorporadas en el presente documento como referencia.
Pueden formularse pomadas mezclando una disolucion del principio activo en un aceite vegetal tal como aceite de almendras con parafina blanda caliente y permitiendo que la mezcla se enfne. Un ejemplo tfpico de una pomada de este tipo es una que incluye aproximadamente el 30% de aceite de almendras y aproximadamente el 70% de parafina blanda blanca en peso. Se preparan lociones convenientemente disolviendo el principio activo, en un alcohol de alto peso molecular adecuado tal como propilenglicol o polietilenglicol.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los compuestos, composiciones y metodos proporcionados en el presente documento. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parametros normalmente encontrados en la terapia clmica y que son obvios para los expertos en la tecnica estan dentro del esprntu y alcance de los metodos, compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento.
Ademas se proporcionan kits que comprenden un compuesto de formula estructural (I) y, opcionalmente, un segundo agente terapeutico util en el tratamiento de enfermedades y estados en los que la inhibicion de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio, envasados por separado o juntos, y un prospecto que tiene instrucciones para usar estos agentes activos.
En muchos casos, se administra un compuesto de formula estructural (I) conjuntamente con un segundo agente terapeutico util en el tratamiento de una enfermedad o estado en el que la inhibicion de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2 proporciona un beneficio. El segundo agente terapeutico es diferente del compuesto de formula estructural (I). Un compuesto de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico pueden administrarse simultanea o secuencialmente para lograr el efecto deseado. Ademas, el compuesto de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico pueden administrarse a partir de una unica composicion o dos composiciones diferenciadas.
El segundo agente terapeutico se administra en una cantidad para proporcionar su efecto terapeutico deseado. El intervalo de dosificacion eficaz para cada segundo agente terapeutico se conoce en la tecnica, y el segundo agente terapeutico se administra a un individuo que lo necesita dentro de tales intervalos establecidos.
Un compuesto de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico pueden administrarse juntos como una unica dosis unitaria o por separado como multiples dosis unitarias, en los que el compuesto de formula estructural (I) se administra antes del segundo agente terapeutico o viceversa. Pueden administrarse una o mas dosis del compuesto de formula estructural (I) y/o una o mas dosis del segundo agente terapeutico. Los compuestos de formula estructural (I) por tanto pueden usarse conjuntamente con uno o mas segundos agentes terapeuticos, por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes anticancengenos.
Se dan a conocer kits que comprenden uno o mas compuestos o composiciones envasados de una manera que facilita su uso. El kit incluye un compuesto o composicion descrito en el presente documento como util para la puesta en practica de un metodo (por ejemplo, una composicion que comprende un compuesto de formula estructural (I) y un segundo agente terapeutico opcional), envasado en un recipiente, tal como un frasco o botella sellado, con una etiqueta fijada al recipiente o incluida en el kit que describe el uso del compuesto o composicion. Preferiblemente, el compuesto o composicion se envasa en una forma de dosificacion unitaria. El kit puede incluir ademas un dispositivo adecuado para administrar la composicion segun la via de administracion prevista.
Tal como se comenta a continuacion, los inhibidores de MDM2 presentaban propiedades que impedfan su desarrollo como agentes terapeuticos. Segun una importante caractenstica de la presente invencion, se sintetizaron compuestos de formula estructural (I) y se evaluaron como inhibidores de MDM2 y protemas relacionadas con MDM2. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion tienen normalmente una afinidad de union (CI50) a MDM2 de menos de 50 nM, menos de 25 nM, menos de 10 nM y menos de 5 nM.
Smtesis de compuestos
Se prepararon compuestos de la presente invencion tal como sigue. Los siguientes esquemas de smtesis son representativos de las reacciones usadas para sintetizar compuestos de formula estructural (I). Modificaciones y esquemas alternativos para preparar inhibidores de MDM2 de la invencion estan facilmente dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica mediante sustitucion de los reactivos y agentes apropiados en las smtesis mostradas a continuacion.
Se obtuvieron disolventes y reactivos comercialmente y se usaron sin purificacion adicional. Se notifican desplazamientos qrnmicos (8) de espectros de RMN como valores 8 (ppm) cambo abajo en relacion con un patron interno, con multiplicidades notificadas de la manera habitual.
A menos que se declare lo contrario, todas las temperatures estan en grados Celsius.
En los metodos de smtesis, los ejemplos y en toda la memoria descriptiva, las abreviaturas tienen los siguientes significados
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Los compuestos finales estan en forma de sal de trifluoroacetato.
Tambien pueden prepararse compuestos de formula estructural (I) mediante metodos de smtesis asimetrica, tal como se describe en las patentes estadounidenses n.os 7.759.383 y 7.737.174 (cada una incorporada en el presente documento como referencia), y Ding et al., J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)). En el caso de una smtesis asimetrica, pueden separarse compuestos de formula estructural (I) mediante metodos de resolucion quiral bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, cromatograffa en columna quiral. Las columnas quirales adecuadas para su uso en resoluciones quirales incluyen, por ejemplo, las columnas quirales CHIRALCEL® OD-H de Daicel, CHIRAKPAK® AD-H de Daicel y ULMO de Regis Technologies. Tambien son posibles otros metodos de resolucion quiral.
Figure imgf000029_0001
Se anadieron HATU (616 mg, 1,62 mmol), DIEA (0,550 ml, 3,24 mmol) a una suspension de acido I (500 mg, 1,08 mmol) en DCM (15 ml) y se agito. Tras 10 minutos, se anadieron 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (396 mg, 2,16 mmol) y DMAP (132 mg, 1,08 mmol) a la reaccion. Despues de que pasara la noche, se elimino el disolvente a vado y se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna para dar 549 mg de producto intermedio II.
Se anadieron LOH.H2O (110 mg, 2,62 mmol) e hidroxido de sodio (105 mg, 2,62 mmol) a una disolucion de producto intermedio II (549 mg, 0,873 mmol) disuelto en una mezcla de THF (3 ml), H2O (3 ml) y MeOH (3 ml). Despues de que se completara la hidrolisis, tal como se determino mediante CCF, se extinguio la reaccion con TFA (3 ml) y se agito. Tras 5 minutos, se concentro la disolucion a vado (no hasta sequedad) y volvio a disolverse el aceite resultante en CH3CN y H2O (1:1) y se purifico la disolucion mediante HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones purificadas, se concentraron a vado, se redisolvieron en H2O, se congelaron y se liofilizaron para dar el comp. n.° 2 (sal de TFA) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,63 (t, J = 6,84 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,21 Hz, 1H), 7,18-7,04 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 1,26 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 10,61 Hz, 1H), 2,73-2,48 (m, 1H), 2,16-1,98 (m, 1H), 1,98-1,43 (m, 18H), 1,27-1,02 (m, 2H); ESI-EM m/z 614,92 (M+H)+.
Figure imgf000029_0002
Se obtuvo el comp. n.° 1 de referencia usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 2. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,61 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,34, 8,20 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,53 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,94, 8,22 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 10,87 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 2,84-2,71 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,14 (d, J = 13,90 Hz, 1H), 2,02-1,67 (m, 5H), 1,60-1,38 (m, 1H), 1,31-1,10 (m, 2H); ESI-EM m/z 572,25 (M+H)+.
Figure imgf000030_0001
Se obtuvo el comp. n.° 3 usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 2. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,71 (s, 1H), 7,63 (t, J = 6,61 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,08, 8,18 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,54 Hz, 1H), 7,18­ 7,05 (m, 2H), 6,79 (d, J =1,83 Hz, 1H) 4,96 (d, J = 10,48 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10,51 Hz, 1H), 2,78 (d, J =14,25 Hz, 1H), 2,59-1,91 (m, 6 H), 1,91-1,70 (m, 12H), 1,53-1,33 (m, 1H); ESI-EM m/z 650,92 (M+H)+.
Figure imgf000030_0002
Comp. n.° 4: Se anadieron CDI (49 mg, 0,303 mmol), DIEA (88 |il, 0,505 mmol) y DMAP (cat.) a una disolucion del comp. n.° 2 (62 mg, 0,101 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se calento la reaccion hasta 40°C. Tras 20 minutos, se anadio metanosulfonamida (96 mg, 1,01 mmol) y se sometio a reflujo la reaccion. Despues de que pasara la noche, se elimino el disolvente a vacfo y se purifico el producto bruto mediante HPLC preparativa para dar el comp. n.° 4 (sal de TFA) como un solido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,64 (t, J = 7,23 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,93, 8,22 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,23 Hz, 1H), 7,18-7,04 (m, 2H), 6,77 (d, J = 1,66 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 10,70 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,75-2,52 (m, 1H), 2,21-1,99 (m, 1H), 1,99-1,44 (m, 17H), 1,41-1,27 (m, 1H), 1,27-1,03 (m, 2H); ESI-EM m/z 691,42 (M+H)+.
Figure imgf000031_0001
Se obtuvo el comp. n.° 5 usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 2. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,69-7,60 (m, 2H), 7,48 (, dd, J = 2,09, 8,23 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,93 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,05 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,91, 8,21 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 11,01 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,08 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 12,07 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 4,11, 13,45 Hz, 1H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,92-1,52 (m, 16H), 1,25 (s, 3H); ESI-EM m/z 644,25 (M+H)+.
Figure imgf000031_0002
Se obtuvo el comp. n.° 6 usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 2. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,70 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,08, 8,21 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,41 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,76, 8,19 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 11,35 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 11,00 Hz, 1H), 2,76-2,59 (m, 1H), 2,22-1,91 (m, 3H), 1,89-1,19 (m, 16H), 1,03 (s, 3H); ESI-EM m/z 644,75 (M+H)+.
Figure imgf000031_0003
Se anadio paraformaldel'ndo (15 mg, 0,506 mmol) a una disolucion del compuesto comp. n.° 2 (20 mg, 0,028 mmol) disuelto en AcOH (1 ml). Tras 15 minutos, se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg, 0,28 mmol) y despues de hacer reaccionar durante la noche, se extinguio la reaccion con disolucion de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se elimino el disolvente de acetato de etilo a vado y se redisolvio el aceite resultante en una disolucion de acetonitrilo y agua (1:1 con TFA al 0,1%) y se purifico mediante HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones de comp. n.° 7 puro, se concentraron a vad o, se redisolvieron en agua (con una cantidad mmima de acetonitrilo), se congelaron y se liofilizaron para dar el comp. n.° 7 (sal de TFA) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,94 (s, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,78 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 11,86 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,06 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,61-2,48 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 2H), 1,88-1,40 (m, 18H), 1,37-1,12 (m, 1H); ESI-EM m/z 628,83 (M+H)+.
Figure imgf000032_0001
Se obtuvo el comp. n.° 8 usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 7. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,63 (t, J = 7,04 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,39 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,08-4,96 (m, 1H), 4,57 (d, J = 11,85 Hz, 1H), 4,18-3,99 (m, 1H), 3,87-3,69 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 2,36-2,13 (m, 2H), 1,94-1,45 (m, 18H), 1,39 (t, J = 6,65 Hz, 3H), 1,32-1,14 (m, 1H); ESI-EM m/z 642,50 (M+H)+.
Figure imgf000032_0002
Se obtuvo el comp. n.° 9 usando la misma estrategia de smtesis descrita para el comp. n.° 4 (se anadio disolucion de hidroxido de amonio en lugar de metanosulfonamida). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 ppm; ESI-EM m/z 627,58 (M+H)+.
Para demostrar la capacidad de los presentes inhibidores de MDM2 de unirse a protemas MDM2, se realizaron ensayos de union a FP de competicion. Tambien se realizaron pruebas de estabilidad, ensayos de crecimiento celular, estudios de farmacocinetica y estudios de eficacia in vivo en modelos de xenoinjerto de SJSA-1 usando los presentes inhibidores de MDM2.
Ensayo de union a MDM2 de polarizacion de fluorescencia
Se determino la afinidad de union de los inhibidores de MDM2 dados a conocer en el presente documento usando un ensayo de union basado en polarizacion de fluorescencia (basado en FP) usando una protema MDM2 etiquetada con His humana recombinante (residuos 1-118) y un peptido basado en p53 etiquetado de manera fluorescente.
El diseno de la sonda de fluorescencia se baso en un compuesto peptidomimetico basado en p53 de alta afinidad notificado previamente denominado PMDM6-F (Garcia-Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205-3208 (2000)). Se determino el valor de Kd de PMDM6-F con la protema MDM2 recombinante a partir de la curva de saturacion. Se diluyo en serie la protema MDM2 doblemente en una placa de fondo redondo negra de 96 pocillos de Dynex, y se anadio el peptido PMDM6-F a una concentracion de 1 nM. Se realizo el ensayo en el tampon: fosfato de potasio 100 mM, pH 7,5; globulina gamma bovina 100 |ig/ml; azida de sodio al 0,02%, Triton X-100 al 0,01% y se midieron los valores de polarizacion tras 3 h de incubacion usando un instrumento ULTRA READER (Tecan U.S. Inc., Research Triangle Park, NC). Se obtuvo el valor de CI50 ajustando los valores de mP en una curva de respuesta a la dosis sigmoidea (pendiente variable) con una regresion no lineal, y se determino que era de 1,40 nM 0,25. Se calculo el valor de Kd usando la ecuacion: valor de Kd = CI50 - L0/2. L0/2 es la concentracion del ligando libre (PMDM6-F). Puesto que se uso PMDM6-F a una concentracion final de 1 nM, L0/2 era 0,5 nM.
Se realizaron experimentos de union de competicion, dependientes de la dosis con diluciones en serie de un compuesto sometido a prueba en DMSO. Se anadieron una muestra de 5 |il del compuesto sometido a prueba y protema MDM2 (10 nM) y peptido PMDM6-F (1 nM) preincubados en el tampon de ensayo (fosfato de potasio 100 mM, pH 7,5; globulina gamma bovina 100 |ig/ml; azida de sodio al 0,02%, Triton X-100 al 0,01%), en una placa de fondo redondo negra de 96 pocillos de Dynex para producir un volumen final de 125 |il. Para cada ensayo, los controles inclman la protema MDM2 y p Md M6-F (equivalente al 0% de inhibicion), peptido PMDM6-F solo (equivalente al 100% de inhibicion). Se midieron los valores de polarizacion tras 3 h de incubacion. Se determinaron los valores de CI50, es decir, la concentracion de inhibidor a la que el 50% del peptido unido se desplaza, a partir de un grafico usando analisis de mmimos cuadrados no lineal. Se realizo ajuste de la curva usando el software GRAPHPAD PRISM (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Los resultados de este ensayo se resumen en la tabla 2.
Ensayo de crecimiento celular
Las lmeas celulares de cancer de colon HCT-116 isogenicas fueron un amable presente del prof. Bert Vogelstein (Johns Hopkins, Baltimore, MD) y se mantuvieron en medio 5A de McCoy que contema FBS al 10%. Se obtuvieron las lmeas celulares SJSA-1 de la ATCC, (Manassas, VA) y se mantuvieron en medio RPMI-1640 que contema FBS al 10%.
Se sembraron las celulas en placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de 2-3x103 celulas/pocillo con compuestos y se incubaron durante 4 dfas. Se determino la tasa de inhibicion del crecimiento celular tras el tratamiento con concentraciones crecientes de los compuestos sometidos a prueba mediante WST-8 (sal de monosodio de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2,4-disulfofenil)-2H-tetrazolio (Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland). Se anadio WST-8 a una concentracion final del 10% a cada pocillo, y luego se incubaron las placas a 37°C durante 2-3 h. Se midio la absorbancia de las muestras a 450 nm usando un lector TECAN ULTRA. Se calculo la concentracion de los compuestos que inhibfa el crecimiento celular en un 50% (CI50) comparando la absorbancia de las celulas sin tratar y las celulas tratadas con los compuestos usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, EE.UU.). Los resultados de este ensayo se presentan en la tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Se recogieron celulas tumorales SJSA-1 (osteosarcoma) con tripsina (0,05%)-EDTA (0,53 mM) (GIBCO™, Invitrogen Corp.), se anadio medio de crecimiento y se colocaron las celulas en hielo. Se mezclo una muestra de celulas 1:1 con azul tnpano (GIBCO™, Invitrogen Corp.) y se conto en un hemocitometro para determinar el numero de celulas vivas/muertas. Se lavaron las celulas una vez con 1X PBS (GIBCO™, Invitrogen Corp.) y se resuspendieron en PBS. Para inyecciones de Matrigel, tras lavar en PBS, se resuspenden las celulas en una mezcla enfriada con hielo de PBS y Matrigel 1:1 (BD Biosciences, Invitrogen Corp.) para una concentracion de protema Matrigel final de 5 mg/ml. Se inocularon tumores de SJSA-1 en ratones C.B-17 SCID a 5 x 106 celulas en 0,1 ml con Matrigel. Se inyectaron las celulas s.c. en la region del costado de cada raton usando una aguja de calibre 27.
Se midio el tamano de los tumores que crecen en los ratones en dos dimensiones usando calibres. Volumen tumoral (mm3) = (AxB2)/2 en donde A y B son la longitud y la anchura del tumor (en mm), respectivamente. Durante el tratamiento, se midieron el volumen tumoral y el peso corporal tres veces a la semana. Tras detenerse el tratamiento, se midio el volumen tumoral y el peso corporal al menos una vez a la semana. Se mantuvieron los ratones durante 60 dfas adicionales para la observacion adicional de la toxicidad y el crecimiento tumorales. La actividad antitumoral de los compuestos n.° 1, n.° 7 y n.° 8 se muestra en la figura 2. La actividad antitumoral del compuesto n.° 8 (administrado por medio de sonda oral) a diferentes dosis y segun diferentes programas de dosificacion, incluyendo semanalmente durante 3 semanas (qs*3sem), cada dos dfas durante 3 semanas, diariamente durante 3 dfas de una semana durante 3 semanas (qd1-3/s*3sem) y diariamente durante 2 semanas (qd*14d), se muestra en la figura 3.
Los vehfculos adecuados para la administracion in vivo de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, sin limitacion, el 10% de PEG 400:el 3% de Cremophor:el 87% de PBS; el 98% de PEG 200:el 2% de polisorbato 80; el 98% de PEG 200:el 2% de TPGS; y el 0,5% de polisorbato 80:el 0,6% de metilcelulosa:el 98,9% de agua.
Estabilidad de compuestos en disolucion
Se determino la estabilidad de los compuestos en MeOH:H2O 1:1, CH3CN:H2O 1:1 y medio de cultivo celular usando cromatograffa de lfquidos de resolucion ultra alta.
Las siguientes tablas 3, 4 y 5 resumen resultados de prueba adicionales que muestran la estabilidad microsomal, farmacocinetica oral e inhibicion del crecimiento celular para los compuestos comp. n.° 2, comp. n.° 7 y comp. n.° 8. Tabla 3. Estabilidad microsomal de compuestos representativos en microsomas de raton, rata, perro y ser humano
Figure imgf000035_0002
Tabla 4. Resumen de datos de farmacocinetica oral en ratas Sprague-Dawley
Figure imgf000035_0003
Tabla 5. Inhibicion del crecimiento celular mediante compuestos representativos. Se trataron las celulas durante 4 dfas y se determino el crecimiento celular usando un ensayo de WST.
Figure imgf000036_0001
La presente invencion abarca compuestos de formula estructural (I) y composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula estructural (I) y un portador farmaceuticamente aceptable.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que tiene la formula estructural:
Figure imgf000037_0001
en la que
Figure imgf000037_0002
se selecciona del grupo que consiste
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
R1 es H, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, ORa o NRaRb;
n es 0 , 1 o 2 ;
R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, CH3 y CF3;
R6 es
Figure imgf000037_0005
Ra es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rb es hidrogeno o alquilo C1-4 sustituido o no sustituido;
Rc y Rd son sustituyentes en un atomo de carbono del anillo B, en el que
Rc es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo;
Rd es H, alquilo C1-3, alquilen C1-3-ORa, ORa o halo; o
Rc y Rd se toman junto con el carbono al que estan unidos para formar un sustituyente de espiro de 4 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno o nitrogeno; y
Re es -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb o -C(=O)NHSO2CH3, o
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2 Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
3. Compuesto segun la reivindicacion 162, caracterizado porque B es
Figure imgf000038_0001
4. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque -(CH2)n-Ri es H, CH3 o CH2CH3.
5. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque R2 es H.
6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es cloro.
7. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque R4 y R5 son H.
8. Compuesto segun la reivindicacion 7, caracterizado porque R7 es fluor.
9. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque cada uno de Re, R9 y R10 es H.
10. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque Rc y Rd, individualmente, son H, halo, OH, CH3, CH2CH3 o CH2OH.
11. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque Rc y Rd son F y F, H y H, OH y CH3, OH y H, CH3 y CH3, CH3 y OH, H y OH, CH2CH3 y CH2CH3, o CH2OH y CH2OH.
12. Compuesto segun cualquier reivindicacion 1 a 9, caracterizado porque Rc y Rd tornados junto con el anillo B forman:
Figure imgf000038_0002
13. Compuesto segun cualquier reivindicacion anterior, caracterizado porque R6 es
Figure imgf000039_0001
14. Compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado de:
Figure imgf000039_0002
15. Composicion que comprende (a) un compuesto segun la reivindicacion 1, (b) un segundo agente terapeutico opcional util en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa y (c) un excipiente y/o portador farmaceuticamente aceptable.
16. Compuesto segun la reivindicacion 1, para el uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
17. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 16, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es un cancer.
18. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado para el que esta indicado un inhibidor de MDM2 seleccionado de: enfermedades autoinmunitarias mediadas por celulas T y B; enfermedades inflamatorias; infecciones; SIDA; estados degenerativos y enfermedades vasculares.
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