JP5931897B2 - マイクロrna−21、ミスマッチ修復および結腸直腸癌に関連する物質および方法 - Google Patents
マイクロrna−21、ミスマッチ修復および結腸直腸癌に関連する物質および方法 Download PDFInfo
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Description
関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、2010年11月12日に出願されたUnited States Provisional Application No. 61/413,180の利益を主張し、その開示内容を本明細書に援用する。本出願は、 に出願されたPCT Application No. の利益を主張し、その開示内容を本明細書に援用する。
[0002] 本出願は、ASCIIフォーマットでEFS-Webを介して提出した配列リストを含み、その全体を本明細書に援用する。2011年11月7日に作成した前記ASCIIコピーは53-52535_SEQ_LIST_OSURF 11085.txtという名称であり、3,139バイトのサイズのものである。
[0003] 本発明は一般に分子生物学の分野に関する。より詳細には、本発明は癌関連技術に関する。本発明の特定の観点には、miR−21関連結腸直腸癌の診断、療法および予後における適用が含まれる。特に、miR21、ミスマッチ修復、および結腸直腸癌について本明細書中で考察する。
[0011] アンチセンスmiR−21、およびヒトMutSホモログ2を増加させるための手段、またはその医薬的に許容できる製剤を含む組成物も提供される。
[0013] センスまたはアンチセンスmiR−21およびピリミジンアナログを含む組成物も提供される。
[0015] 本発明は、請求項4に記載の組成物を含むキットを提供する。
[0016] hMSH2発現状態を同定するための手段をさらに含むものも提供される。
[0018] 可能性のある結腸直腸癌処置剤として被験化合物をスクリーニングするための指示をさらに含むキットも提供される。
[0021] hMutSH2を過少発現する少なくとも1つの細胞がインビトロに存在する方法も提供される。
[0023] hMutSH2を過少発現する少なくとも1つの細胞がインビボに存在する方法も提供される。
[0025] hMutSH2を過少発現する少なくとも1つの細胞が、腫瘍を形成する多数の細胞である方法も提供される。
[0027] hMutSH2を過少発現する少なくとも1つの細胞に5−フルオロウラシルを導入することをさらに含む方法も提供される。
[0029] 本発明は、一次または獲得性のピリミジンアナログ耐性である結腸直腸癌を伴う患者にアンチセンスmiR−21を投与することを含む、一次または獲得性のピリミジンアナログ耐性である結腸直腸癌を伴う患者を処置する方法を提供する。
[0031] 追加の結腸直腸癌アジュバントまたは処置を患者に施すことをさらに含む方法も提供される。
[0033] II期またはIII期の結腸直腸癌を伴う患者にアンチセンスmiR−21を投与することを含む、II期またはIII期の結腸直腸癌を伴う患者を処置する方法も提供される。
[0035] 追加の結腸直腸癌アジュバントまたは処置を患者に施すことをさらに含む方法も提供される。
[0037] 本発明は、a)結腸直腸癌を伴う患者のhMSH2発現が低下しているかどうかを同定すること、およびb)患者のhMSH2発現が低下している場合には、その患者をアンチセンスmiR−21で処置することを含む、結腸直腸癌を伴う患者を処置する方法を提供する。
図面の簡単な説明
[0048] この特許または出願のファイルは、着色した1以上の図面および/または1以上の写真を含みうる。着色した図面(複数可)および/または写真(複数可)を含むこの特許または特許出願の公開明細書のコピーは、申請し必要な手数料を支払えば特許庁により提供されるであろう。
[0079] 本出願は、EFS-webを介して提出した配列リストを含み、その全体を本明細書に援用する。2011年11月7日に作成したそのASCIIコピーは53-52535_SEQ_LIST_OSURF 11085.txtという名称であり、3,139バイトのサイズのものである。
[0080] MiR−21は、一般に結腸直腸癌を含めた多数のヒト腫瘍に過剰発現する。近年、癌の進行を促進する可能性のある幾つかのmiR−21腫瘍抑制標的が同定されている。本発明者らは、miR−21を過剰発現する結腸直腸腫瘍細胞とhMSH2腫瘍抑制タンパク質を発現するものとの間の逆相関性をここに見出した。さらに本発明者らは、miR−21はhMSH2およびhMSH6両方のmRNAの3’−UTRを直接標的として、タンパク質発現の著しい下方調節をもたらすと思われると決定した。
[0087] DNA デオキシリボ核酸
[0088] mRNA メッセンジャーRNA
[0089] PCR ポリメラーゼ連鎖反応
[0090] pre−miRNA マイクロRNA前駆体
[0091] qRT−PCR 定量逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
[0092] RNA リボ核酸
[0093] 上記の全般的な記述および以下の詳細な記述は共に例示および説明にすぎず、本発明の教示の範囲を限定するためのものではないことを理解すべきである。本願において、単数形の使用は、具体的に別に記載しない限り複数形を含む。
[0096] 補助療法:一次処置の効果を向上させるために一次処置と組み合わせて用いられる処置。
[0099] 発現レベルの検出:たとえば、“miRまたはmiRNA発現のレベルを検出すること”は、試料中に存在するmiRまたはmiRNAの量を定量することを表わす。特定のmiRまたはいずれかのマイクロRNAの発現の検出は、当技術分野で既知であるかまたは本明細書に記載するいずれかの方法を使用して、たとえばqRT−PCRにより、達成できる。miRの発現の検出は、成熟形態のmiRNAまたはmiRNA発現と相関する前駆体形態のいずれかの発現の検出を含む。一般に、miRNA検出方法は、配列特異的検出、たとえばRT−PCRによるものを伴う。当技術分野で既知であり、本明細書中のSEQ ID NOに提示される、前駆体および成熟miR核酸配列を用いて、miR特異的なプライマーおよびプローブを設計することができる。
[00109] 治療剤:対象に適正に投与された際に、所望の治療的効果または予防効果を誘導できる化合物、低分子、または他の組成物、たとえばアンチセンス化合物、抗体、プロテアーゼ阻害剤、ホルモン、ケモカインまたはサイトカイン。
[00116] 本発明のある方法において、試料中に存在するmiRNAを同定することが望ましい。
[00151] 実施例1
[00152] 材料および方法
[00153] 細胞培養およびトランスフェクション
[00154] Colo−320DM、SW620、SW480、HCT−116およびRKO結腸直腸癌(CRC)細胞(American Type Culture Collection ATCC,バージニア州マナッサス)をRPMI 1640(Gibco,カリフォルニア州カールズバッド)中で培養し、パッケージング細胞293TN(System Biosciences,カリフォルニア州マウンテンビュー)をDMEM(Gibco,カリフォルニア州カールズバッド)中で増殖させた。Lovo+chr2hMSH2+/2およびLovo(DT40.2)−4−1hMSH22/2 1を、700mg/mlのG418(Gibco)を含有するIMDM(Gibco,カリフォルニア州カールズバッド)中で増殖させた。すべての細胞に10%のウシ胎仔血清(Sigma,ミズーリ州セントルイス)+抗生物質を補充した。細胞をマイコプラズマ汚染について定期的に検査し、常に陰性であった。細胞を6ウェルプレート内でLipofectamine 2000(Invitrogen,カリフォルニア州カールズバッド)を用いて製造業者のプロトコルに従ってトランスフェクションした。過剰発現試験のために、特異的miRNAまたは対照オリゴヌクレオチド前駆体をAmbion(テキサス州オースチン)から購入し、50nMで用いた。hMSH2およびhMSH6に対するオンターゲット−プラスsiRNA(Dharmacon,CO)を対照として用いた。サイレンシング実験のために、miRCURY LNATM抗−miR−21または対照miRCURYノックダウンプローブ(Exiqon,デンマーク、Vedbaek)を50nMで用いた。miRNA発現を、48時間後に、以下に記載する定量リアルタイムPCRにより確認した。全長MSH2 cDNAをコードするプラスミドをOrigeneから購入した。miR−21シード領域に対するhMSH2変異体をQuikChange部位特異的変異導入キット(Stratagene,カリフォルニア州サンディエゴ)により調製した(表2)。
[00156] hMSH2およびhMSH6の3’−UTR内の推定miRNA結合部位を、以下のようにホタルルシフェラーゼ遺伝子の下流にクローニングした。SW−480細胞に由来する相補的DNA(cDNA)およびゲノムDNAを、それぞれhMSH2およびhMSH6クローニングのための特異的プライマー(表2)を用いるPCRにより増幅した。次いで生成物をSpeIおよびSacII(New England Biolabs,マサチュセッツ州イプスウィッチ)で消化し、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の終止コドンの直下流にSpeIおよびSacII部位を有するように予め改変したpGL3対照ベクター(Promega,ワイオミング州マディソン)に挿入した。変異miRNA認識配列を含むレポーター構築体をそれぞれの単一遺伝子について構築した(MUT−21)。hMSH2およびhMSH6の両方のmiR−21のシード領域について、シード領域相補的部位を除外するために推定miRNA結合部位の上流または下流に配置したプライマーを用いて、変異構築体を得た。
[00159] イムノブロット分析のために、氷冷した細胞溶解用緩衝液+プロテアーゼ阻害剤(Cell Signaling Technology Inc.,マサチュセッツ州ダンバース)で細胞を溶解した。等量のタンパク質を、4×SDS−PAGE試料用緩衝液に溶解して混合し、4%−20%および7.5%直線勾配Tris−HCL Criterion Precast Gels(Bio−Rad)で電気泳動し、ニトロセルロース膜またはPVDF膜(Bio−Rad)に移した。膜をTris緩衝化生理食塩水,pH7.4(0.05%のTween 20を含有)中の5%脱脂粉乳でブロッキングし、製造業者の指示に従って一次および二次抗体と共にインキュベートした。下記の一次抗体を用いた:マウスモノクローナル抗−MSH2(1:200,Invitrogen)、マウスモノクローナル抗−MSH6(1:500,BD Biosciences,カリフォルニア州サンノゼ)、マウスモノクローナル抗アクチン(1:5000,Sigma)、マウスモノクローナル抗−GAPDH(1:1000,SantaCruz Biotechnology)。
[00161] 全RNAをTrizol(Invitrogen)で単離した。成熟miRNAを単一チューブTaqManマイクロRNAアッセイにより評価し、一方、目的とするmRNAの発現を遺伝子発現アッセイにより下記のプローブを用いて評価した:hMSH2=Hs00953523_m1、hMSH6=Hs00943001_m1(Applied Biosystems,カリフォルニア州フォスターシティー)。miRNA発現をRNU44およびRNU48の発現に対して正規化した。遺伝子発現をビンキュリン(vinculin)に対して正規化した。すべてのレトロトランスクリプターゼ(RT)反応(鋳型なし対照およびRTマイナス対照を含む)を、GeneAmp PCR 9700サーモサイクラー(Applied Biosystems)内で実施した。別に明記しない限り、各試料を三連で試験した。
[00163] 成熟miRNA検出のために、前記2のようにアクリルアミドノーザンブロット法を実施した。
[00165] 50の正常および癌の大腸コアを含む大腸癌組織アレイ(US Biomax BC05118)上で、前記3のようにインサイチュハイブリダイゼーション(ISH)によりマイクロRNA検出を二連で実施した。陰性対照はプローブの除外およびスクランブルLNAプローブの使用を含んだ。miRNAについてのインサイチュハイブリダイゼーションの後、hMSH2(Ventana cat #760−4265)に最適な条件を用いてスライドを免疫組織化学分析した。免疫組織化学のために、本発明者らはVentana Medical Systems(アリゾナ州タクソン)のUltrasensitive Universal Fast Redシステムを用いた。代表的スポットの写真をNuanceシステム(Ventana)で撮影した。癌のコアを、コア内の陽性細胞数に基づいてmiR−21およびhMSH2タンパク質の発現について採点した。
[00167] 83の一連のCRC症例からの腫瘍組織および正常隣接組織に由来する新鮮凍結組織を、Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori(イタリア、Meldola)において倫理委員会の承認後に採集した。タンパク質およびRNA抽出のための細胞溶解物を上記のように抽出した。
[00169] ヨウ化プロピジウム(PI)染色:細胞をトリプシンで剥離させ、冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)−5% FCSで洗浄し、次いで70%エタノール中で24時間固定した。PBSで洗浄した後、細胞を1g/mlのPIと共に25℃で3時間インキュベートした後、Coulter Epics XLフローサイトメーター(Beckman Coulter,カリフォルニア州フラートン)によりFACS分析した。細胞のDNA含量が<2Nである場合にはそれらをアポトーシスとみなした。アネキシンV染色:細胞をトリプシンで剥離させ、PBS−5% FCSで洗浄し、次いで0.14MのNaCl、2.5mMのCaC12および0.01MのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(pH7.4)を含有する結合用緩衝液に入れ、これに7−アミノ−アクチノマイシンD(7−AAD)およびアネキシンV−FITC(Pharmingen,カリフォルニア州サンディエゴ)を添加した後、FACS分析した。アネキシンV−FITC陽性および7−AAD陰性である場合には、細胞をアポトーシスとみなした。
[00172] Lovo−MSH2陽性およびLovo−MSH2陰性細胞に、2つの異なるプロモーターの制御下にある全長miR−21およびGFP遺伝子を含むpCDH−CMV−MCS−EF1−miRNA発現プラスミド(System Biosciences,カリフォルニア州マウンテンビュー)を安定感染させた。空のベクターを対照として用いた。Pre−miR−21発現構築体および対照構築体を、pPACKH1 Lentivectorパッケージングプラスミドミックス(System Biosciences)で293−TNパッケージング細胞株にパッケージした。PEG−itTMウイルス沈降溶液を用いてウイルスを濃縮し、UltraRapidレンチウイルス力価測定キット(System Biosciences)を用いて力価を分析した。感染細胞をFACS分析(FACS Calibur,Becton Dickinson Immunocytometry Systems)により選択した。感染効率>90%を蛍光顕微鏡検査により証明し、さらにリアルタイムPCRによりmiR−21発現を確認した。
[00174] 施設のガイドラインに従って動物試験を実施した。miR−21、hMSH2に対するsiRNA、または対照としての空のベクターのいずれかをコードするレンチウイルスベクターを感染させたLovo MSH2陽性細胞、および空のウイルスを感染させたLovo hMSH2陰性細胞を、ヌードマウスの腹部に注入した(5×106)。異種移植片(各グループにつき6匹の動物)が触知可能な体積に達した時点で、5−FU(50mg/kg/日)を週5日連続、2週間の腹腔内注射により投与した。腫瘍体積を処置開始時、次いで週1回測定した。推定腫瘍体積(V)を次式により計算した:V=W2×L×0.5;ここで、Wは最大の腫瘍直径(センチメートル)を表わし、Lは次の最大の腫瘍直径を表わす。個々の相対腫瘍体積(relative tumor volume)(RTV)を以下のように計算した:RTV=Vx/V1;ここで、Vxは所定の時点での体積(立方ミリメートル)であり、V1は処置開始時の体積である。
[00176] MiR−21はhMSH2およびhMSH6タンパク質発現を直接標的とする
[00177] インシリコ分析により、miR−21がhMSH2およびhMSH6 mRNAを標的とする可能性があることが示された(TargetScan,Whitehead Institute,MIT,図1A)。本発明者らは、hMSH2(NCBI NM_000249.2)およびhMSH6(NCBI NM_000179.2)3’−UTRの両方において、miR−21に対する推定結合部位を同定した。本発明者らは、miR−21発現が内因性hMSH2およびhMSH6 mRNA発現に及ぼす影響をCRC Colo−320DM細胞およびSW620細胞において調べた。両細胞株は低い基礎miR−21発現を示す。本発明者らはこれらの細胞株をmiR−21前駆体(miR−21)またはスクランブルmiR前駆体対照でトランスフェクションした(図6)。hMSH2(抗−MSH2)またはhMSH6(抗−MSH6)に対する特異的な低分子干渉RNA(siRNA)の過剰発現は、miR−21のレベルに影響を及ぼさなかった(図6A)。hMSH2およびhMSH6のmRNAレベルは、miR−21の過剰発現によって影響を受けなかった(図1B)。これに対し、抗−MSH2および抗−MSH6 siRNAは、それぞれhMSH2およびhMSH6 mRNAの発現を特異的に低下させた(図1B)。本発明者らは、hMSH6 mRNA発現が抗−MSH2 siRNAによって一貫して低下することを認める。この低下は抗−MSH2 siRNAのhMSH6 mRNAとの縮重ハイブリダイゼーション、またはヘテロ二量体タンパク質パートナーhMSH2の減少から起きるhMSH6 mRNAの安定性低下の結果である可能性がある。この結果は、miR−21過剰発現がhMSH2またはhMSH6のmRNAレベルに影響を及ぼさないことを示す。
[00181] miR−21はCRC組織におけるMMRコアタンパク質hMSH2に逆相関する
[00182] 本発明者らは、2つの異なるCRCコホートにおけるmiR−21およびhMSH2発現を調べた(図2)。50の未選択CRC症例および対となる正常隣接組織を含む組織マイクロアレイを、hMSH2タンパク質に対する免疫組織化学的(IHC)染色と組み合わせて、LNA 抗−miR−21または非特異的LNA 抗−miR対照とハイブリダイズさせた(図2A)。miR−21およびhMSH2タンパク質両方の発現についてのスコアを、コア内の陽性細胞の割合によって求めた。50のコアのうち42を、腫瘍および対となる正常組織の整合分析のために利用できた。本発明者らは、腫瘍を対となる正常組織と比較した場合にこれらの症例のうち28(66%)においてmiR−21が上方調節されていることを見出した。42(33%)のうち14の症例は、正常組織と比較して腫瘍においてhMSH2の強い下方調節を伴っていた。これらすべての症例においてmiR−21は上方調節されていることが見出された。このサブグループの患者におけるParson相関分析は、−0.82(p<0.001)のr値を示した。全コホートの症例についての相関分析は、−0.63のr値を示した。miR−21およびhMSH2の両方について陽性のスコアを示したCRC組織は、同じ癌巣において共発現を示さなかった(参照:図2A,共標識)。
[00185] miR−21は5−フルオロウラシル曝露後のG2/M停止およびアポトーシスを低下させる
[00186] MMR欠損細胞株は、5−フルオロウラシル(5−FU)を含めたさまざまな治療薬に対して耐性を示す。本研究はは、耐性はDNAへの5−FU代謝産物の取込みが欠損して損傷依存性のG2/M停止およびそれに続くアポトーシスの低下を生じる結果であることを証明した。本発明者らは、miR−21トランスフェクション後のColo−320DMおよびSW620細胞において、5−FUにより誘導される細胞周期停止およびアポトーシスを調べた。本発明者らは、スクランブルmiRを対照として用い、これらの結果をsiRNA 抗−MSH2を用いた同様のトランスフェクションと比較した(図3)。本発明者らは、miR−21過剰発現が5−FUで処置した後の準G1(アポトーシス)およびG2/M細胞の割合を低下させることを見出した。miR−21でトランスフェクションした細胞は、hMSH2に対するsiRNAでトランスフェクションした細胞と同様に、G2/M停止およびアポトーシスの低下を示した(図3)。5−FU仲介アポトーシスに対するmiR−21発現の影響を、さらにColo−320DMおよびSW620においてアネキシンV染色で確認した(図9)。類似の応答が同質遺伝子型のLovo細胞においてみられ、この場合はhMSH2変異[Lovo(MSH2−)]が第2染色体の導入で相補された[Lovo(MSH2+)](図4)。miR−21過剰発現は、hMSH2に対するsiRNAと同様に、Lovo(MSH2+)細胞における準G1およびG2/M蓄積を低下させ、一方、Lovo(MSH2−)細胞では影響がみられなかった(図4)。Lovo(MSH2+)およびLovo(MSH2−)細胞を、全長hMSH2 cDNAをコードするプラスミドで共トランスフェクションすると、5−FUにより誘導されるアポトーシスおよび細胞周期停止が促進された。同じプラスミドをmiR−21と共トランスフェクションすると、G2/M停止およびアポトーシスが顕著に低下した(図4)。さらに、hMSH2 cDNA中の標的部位を欠失させると、メッセージがmiR−21調節に対して不感受性になり、細胞は損傷により誘導される正常なG2/M停止およびアポトーシスを保持した。全体として考慮すると、この結果は、miR−21によるhMSH2発現の下方調節は5−FUに対する細胞耐性を生じるという結論と一致する。
[00188] 結腸直腸癌異種移植モデルにおいてmiR−21の過剰発現は5−FU耐性を誘導する
[00189] この細胞研究は、miR−21がhMSH2発現を低下させることによって5−FUによって誘導されるG2/M停止およびアポトーシスを阻害することを示した。本発明者らは、異種移植大腸癌腫モデルを開発した;その際、本発明者らは、Lovo(MSH2+)細胞の、miR−21を過剰発現する安定クローン[Lovo(MSH2+)−miR−21]またはhMSH2に対するsiRNAを過剰発現する安定クローン[Lovo(MSH2+)−抗−MSH2]を、レンチウイルス発現系を使用して作製した。Lovo(MSH2−)細胞および空のベクターの安定挿入を含むLovo(MSH2+)を対照として用いた。安定なレンチウイルス発現を含む細胞をヌードマウスの腹部に注入した(5×106細胞)。異種移植片が触知可能な体積に達した時点で、5−FU(50mg/kg/日)を週5日連続、2週間の腹腔内注射により投与した。本発明者らは、空のベクターと比較してmiR−21または抗−MSH2 siRNAを発現するLovo(MSH2+)腫瘍異種移植片においてhMSH2の発現が劇的に低下することを確認した(図4A)。
[00192] 実施例6
[00193] 治療/予防方法および組成物
[00194] 本発明は、有効量の本発明の治療的アンチセンスmiR−21を併用療法と共にまたは併用療法なしに対象に投与することによる治療および予防の方法を提供する。好ましい観点において、療法剤は実質的に精製されている。対象は、好ましくは動物であり、ウシ、ブタ、ニワトリなどの動物が挙げられるが、これらに限定されず、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
[00205] 癌患者を処置する方法
[00206] この実施例は、本発明の組成物による処置に対して好ましい応答を示す可能性が高い患者を選択および処置する方法を記載する。
[00210] 癌患者の診断方法
[00211] 特定の1観点において、ある対象が癌を有するかまたは発症するリスクがあるかを診断する方法が本明細書中に提供される。この方法は、一般に、miR−21のmiR差示発現パターンおよび/またはMMRタンパク質発現を対照と比較して測定することを含む。miR/MMRタンパク質の差示発現パターンが確認された場合、それらの結果は結腸直腸癌を有するかまたは発症するリスクがある対象の指標である。特定の態様において、少なくとも1つの遺伝子生成物のレベルをノーザンブロット分析により測定する。また、特定の態様において、被験試料中の少なくとも1つの遺伝子生成物のレベルは対照試料中の対応するmiR遺伝子生成物および/またはMMRタンパク質の発現レベルより低く、ならびに/あるいは被験試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子生成物および/またはMMRタンパク質の発現レベルは対照試料中の対応するmiR遺伝子生成物および/またはMMRタンパク質の発現レベルより高い。
[00213] miR遺伝子生成物の測定
[00214] 少なくとも1つのmiR遺伝子生成物のレベルは、下記により測定できる:対象から得た被験試料に由来するRNAを逆転写して、一組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを得ること;これらの標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイにハイブリダイズさせて、被験試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを得ること;そして、被験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から作成したハイブリダイゼーションプロファイルと比較すること。少なくとも1つのmiRNAのシグナルの変調は、その対象が結腸直腸癌を有するかまたは発症するリスクがあることの指標である。
[00216] 診断および治療用途
[00217] 別の観点において、少なくとも1つのmiRNAのシグナルが対照試料から発生するシグナルと対比して調節解除(たとえば、下方調節および/または上方調節)されている場合に、対象の癌を処置する方法が本明細書中に提供される。
[00220] キット
[00221] 本明細書に記載する組成物はいずれもキットに含まれうる。非限定例において、miRNAを単離し、miRNAを標識し、および/またはアレイを用いてmiRNA集団を評価するための試薬が、キットに含まれる。キットはさらに、miRNAプローブを作製または合成するための試薬を含みうる。したがってキットは、適切な容器手段内に、標識ヌクレオチドを取り込ませることによるかまたは非標識ヌクレオチドを取り込ませて後に標識することによりmiRNAを標識するための酵素を含む。キットは、1つ以上の緩衝液、たとえば反応用緩衝液、標識用緩衝液、洗浄用緩衝液、またはハイブリダイゼーション用緩衝液、miRNAプローブを調製するための化合物、およびmiRNAを単離するための構成要素も含むことができる。他のキットは、miRNAに対して相補的なオリゴヌクレオチドを含む核酸アレイを作製するための構成要素を含むことができ、したがって、たとえば固体支持体を含むことができる。
[00223] キットの構成要素を、水性媒体中または凍結乾燥形態のいずれかでパッケージすることができる。キットの容器手段は、一般に少なくとも1つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、注射器、または他の容器手段を含み、その中に構成要素を入れ、好ましくは適切に小分配することができる。キット内に1より多い構成要素がある場合(標識試薬と標識を一緒にパッケージできる)、キットは一般に第2、第3または他の追加の容器も含み、それに追加の構成要素を個別に入れることができる。しかし、多様な組合わせの構成要素が1つのバイアルに含まれてもよい。本発明のキットは、一般に核酸を収容するための手段、および市販のために密封した(in close confinement)他のいずれかの試薬容器も含むであろう。そのような容器には、所望のバイアルを保持する射出成形または吹込み成形したプラスチック容器を含めることができる。
[00232] アレイの作製およびスクリーニング
[00233] 本明細書中、miRNAアレイの作製および使用も提供され、これらは、複数のmiRNA分子またはmiRNA前駆体分子と完全またはほぼ完全に相補的または同一であって支持体材料上に空間的に分離された組織化状態で配置されている核酸分子(プローブ)の規則的マクロアレイまたはマイクロアレイである。マイクロアレイは、一般に、その上にプローブがスポットされたニトロセルロースまたはナイロンのシートである。マイクロアレイには、10,000までの核酸分子を一般には1〜4平方センチメートルの領域内に配置することができるようにより密に核酸プローブが配置される。
Claims (4)
- 有効量のアンチセンスmiR−21を含む、結腸直腸癌を伴う患者を治療するための医薬組成物であって、患者は対照と比較して低下したhMSH2発現を有し、低下したhMSH2発現を有する患者がアンチセンスmiR−21で処置されたのちにピリミジンアナログを投与されるように用いられることを特徴とし、ピリミジンアナログは5−フルオロウラシルである、医薬組成物。
- アンチセンスmiR−21がロックト核酸(LNA)をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者が、一次のピリミジンアナログ耐性である結腸直腸癌、獲得性のピリミジンアナログ耐性である結腸直腸癌、ミスマッチ修復タンパク質の欠損、II期の結腸直腸癌、およびIII期の結腸直腸癌からなる群から選択される少なくとも一つの状態を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 結腸直腸癌を治療するためのキットであって、癌は低下したhMSH2タンパク質発現によって特徴づけられ、
hMSH2発現状態を同定するための手段、ならびに
医薬的に許容できる担体中の有効量のmiR−21のアンタゴニストおよび有効量の5−フルオロウラシル
を含む、キット。
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