JP2019507177A - 脱ユビキチン化酵素(dub)阻害剤としてのスピロ縮合ピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、脱ユビキチン化酵素(DUB)の阻害剤の製造のための新規な化合物及び製造方法に関する。具体的には、本発明はセザンヌ1の阻害に関する。本発明はさらに、癌の治療におけるDUB阻害剤の使用に関する。
Description
本明細書における先行技術文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文書が最先端技術の一部であることを又は一般的な知識であることを認めるものではない。
本発明の第1の態様によれば、式(I)の化合物、
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1aとR1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、R1cとR1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はR1dはR1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
R1eとR1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC1〜C6アルコキシ、又は場合により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はR1eは、R1f又はR1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
環Aは、5〜11員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
用語の以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含む全書類を通じて使用される。本明細書に記載された化合物(例えば式Iの化合物)への参照は、その下位グループの実施態様を含む式I及びIIへの参照を含む。
用語「オキソ」は、=Oを意味する。
用語「アミノ」は、−NR'R''を意味し、R'とR''は、それぞれ独立して水素又はC1〜C3アルキルを表す。
用語「アミド (amido)」は、−C(O)NR'R''を意味し、R'とR''は、それぞれ独立して水素又はC1〜C3アルキルを表す。
本発明の化合物は、1つ以上の同位体置換を含み、特定の元素への言及は、その範囲内の、元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内で、それぞれ12C、13C、及び14C、及び16O、及び18Oを含む。同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sを含む。
式(I)の化合物は、結晶又は非晶質形態及び結晶形態で存在することができ、結晶形態の一部は多形として存在することができ、これは本発明の範囲に含まれる。式(I)の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を使用して、特性決定し識別することができる。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1aとR1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、R1cとR1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はR1dはR1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
R1eとR1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC1〜C6アルコキシ、又は場合により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はR1eは、R1f又はR1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
環Aは、5〜11員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
環Aは5〜11員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい。
nは0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR3、−NR3R4、−CONR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR4R4a、−COR3、−C(O)OR3、−SO2R3、−SO2NR3R4、−NR3SO2R4、NR3SO2NR4R4a、−NR3C(O)OR4、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR5−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−CONR3−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR3−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3−アルキレン−NR3CO−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR3CONR4−C0〜C3アルキレン、−SO2NR3−、−NR3SO2−、−NR3SO2NR4−、−NR3C(O)O−、−NR3C(O)OR5−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
R3、R4、及びR4aは、それぞれ独立してC1〜C6アルキルを表し;及び
R5は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す。
環Aは、1、2、3、4個の−Q1−(R2)nでさらに置換されてよい。置換は、アミドの一部を形成するオキソ置換に加えて行われる。
あるいは、R2は、場合により置換された9員若しくは10員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリール環を表し得る。
特にR2は、フェニル、ピラゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択される。さらに具体的には、R2はフェニルである。
Q2b及びQ2cは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
R6、R7、及びR7aは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;及び
R8は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、及び場合によりフッ素で置換されたC1〜C3アルキルから選択され;
R1e及びR1fは、それぞれ独立して、水素、フッ素、C1〜C3アルキル、又はC1〜C3アルコキシアルキルから選択され、ここで、アルキル又はアルコキシは、フッ素により場合により置換され;
環Aは、さらに1、2、又は3つの−Q1−(R2)nで場合により置換された単環式又は二環式の5〜10員環ヘテロシクリルであり、R2及びnは本明細書中で定義された通りである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fはそれぞれ水素を表し;
環Aは、ピロリジン−2−オン、ピペラジン−2−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)オン、3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、1,5−ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−2(3H)−オン、及び1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−4−オンから選択され、ここで環は場合により、1、2、又は3つの−Q1−(R2)nでさらに置換され、ここでQ1、R2、及びnは、本明細書で定義されたとおりである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1fはそれぞれ水素を表し;
環Aは、1、2、又は3つの−Q1−(R2)nでさらに場合により置換された単環式又は二環式の5〜10員のヘテロシクリル環を表し;
nは0又は1であり;
R2は、ピペリジニル、ピロリル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択され;
Q1は本明細書で定義される通りである。
2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−クロロ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−メトキシ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−([1,1'−ビフェニル]−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(4−フェノキシフェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
5−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N−メチルピコリンアミド
7'−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N−メチルベンズアミド
7'−(3−((2−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
7'−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(ピリミジン−5−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
N−(4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルピリジン−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(2−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
1−シアノ−N,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
1−シアノ−N−メチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−2'−オキソ−6'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
(8S)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−ベンジル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
8−メチル−7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7'−クロロ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−メトキシ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−([1,1'−ビフェニル]−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(4−フェノキシフェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N−メチルベンズアミド
7'−(3−((2−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(ピリミジン−5−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
N−(4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルピリジン−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(2−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
1−シアノ−N−メチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
(R)−2'−オキソ−6'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
(S)−7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
(8S)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−ベンジル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
8−メチル−7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボ
7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(S)−7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−6'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
1'−シアノ−N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
2−オキソ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−1'−シアノ−N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
1'−シアノ−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
1'−シアノ−N−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
7'−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−([1,1'−ビフェニル]−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−(4−フェノキシフェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
5−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N−メチルピコリンアミド
6'−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−((2−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
2'−オキソ−6'−(ピリミジン−5−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
6'−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(2−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
6'−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−ベンジル−4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)ベンズアミド
6'−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド、及び
6'−(2−メチルピリジン−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路投与用に設計することができ、組成物の選択又は具体的な形態は投与経路に依存する。従って経口投与のために組成物は、例えば、錠剤、トローチ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液を含む液体調製物、懸濁液、エマルジョン、溶液、噴霧、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために、組成物は、噴霧、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐薬などの形態であってもよい。非経口投与のために、組成物は、溶液、分散液、エマルジョン、又はリポソーム組成物を含む懸濁液などの液体調製物の形態である。
本発明の化合物は、種々の合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載され以下のスキームでより詳しく例示される一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは例示でり、本発明は、示される化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は、当業者の技術の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体や標的化合物が調製される一般的合成法を記載する。追加の代表的な化合物、及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体及びその鏡像異性体は、一般的なスキームで調製された中間体、及び当業者に公知物質、及び化合物、及び試薬を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
ABPR 自動背圧レギュレータ
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
Boc tert−ブトキシカルボニル
br ブロード(NMRシグナル)
CAS ケミカルアブストラクトサービス
d 二重線(NMRシグナル)
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA プロパン−2−オール
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS N−ブロモスクシンイミド
N−Bu n−ブチル
NMR 核磁気共鳴
PE 石油エーテル
Ph フェニル
Pre 分取
psi ポンド/平方インチ
rt 室温
RT 保持時間
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル
DCM(600ml)中のメチル(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリネート(CAS番号2766−43−0;30g、136.9ミリモル)の攪拌溶液に、−50℃でピリジン(27.03g、342.1ミリモル)を加えた。反応混合液にクロロ蟻酸ベンジル(23.35g、136.9ミリモル)を−50℃でゆっくり加え、反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を10%クエン酸溶液(1500ml)に注ぎ、有機相を分離し、水相をDCM(2×300ml)で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc)により精製して、メチル−O−((ベンジルオキシ)カルボニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリネート(22.0g、62.323ミリモル)を得た。LCMS:方法3、4.98分、MS: ES+ 354.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)。
DMF(150ml)中のメチル−O−((ベンジルオキシ)カルボニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリネート(22.0g、62.3ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(17.2g、124.6ミリモル)を室温で加え、反応混合液を65℃で1時間攪拌した。混合液を室温に冷却し、水(2000ml)に注ぎ、EtOAc(2×500ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アクリル酸メチル(11.0g、54.726ミリモル)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。
DCM(250ml)中の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アクリル酸メチル(11g、54.726ミリモル)及びN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(CAS番号93102−05−7;12.97g、54.7ミリモル)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でTFA(0.3ml)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液をDCM(200ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(1500ml)で洗浄した。有機層を分離し、水相をDCM(2×200ml)で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を精製して、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜20%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(9.0g、26.9ミリモル)を得た。LCMS:方法3、4.69分、MS: ES+ 335.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 5 H), 2.99 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.68 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2.61 (m, 1 H), 2.47 - 2.49 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.36 (s, 9 H)。
DCM(15ml)中の1−ベンジル−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.8g、2.39ミリモル)の攪拌溶液に、0℃でTFA(4ml)に加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、DCM(2×20ml)を使用して共沸蒸留した。得られた残留物をEtOAc(50ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(3×50ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.57g、定量的)を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、0.90分、MS: ES+ 235.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.22 - 7.33 (m, 5 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 2.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 2.68 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 2.54 - 2.58 (m, 1 H), 2.38 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 1 H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H)。
7'−ブロモ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル
CCl4(600ml)中の4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(60g、277ミリモル、1.0当量)及びNBS(59.3g、333ミリモル、1.2当量)の混合液に、AIBN(5.47g、33.3ミリモル、0.12当量)を、室温でN2下で加えた。混合液を76℃で16時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を2M NaHCO3(2×250ml)と食塩水(400ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%のEtOAc/PE)により精製して、4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−ニトロ−ベンゼン(40g、135ミリモル、48.8%の収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
THF(450ml)中の3−メチルピロリジン−1,3−カルボン酸1−(tert−ブチル)(31.1g、135ミリモル、1.0当量)の混合液に、LiHMDS(1M、203m、1.5当量)を、−78℃でN2下で滴下して加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次にTHF(150ml)中の4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−ニトロ−ベンゼン(40g、135ミリモル、1.0当量)の溶液を加え、−78℃で滴下して加えた。混合液を−78℃で1時間撹拌し、次に室温で16時間撹拌した。LCMSは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を飽和NH4Cl溶液(500ml)の添加によりクエンチし、次にEtOAc(5×500ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×1000ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/PE)で精製した。3−[(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)メチル]−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(15g、33.8ミリモル、24.9%収率)を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 2.25-2.37 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
THF(250ml)及び水(250ml)中の3−[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル]THF中のピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)−3−メチル(15g、33.8ミリモル、1.0当量)の混合液に、Fe(18.9g、338ミリモル、10.0当量)及びNH4Cl(18.1g、338ミリモル、11.8ml、10.0当量)を0℃で加えた。混合液を60℃で16時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を水(50ml)で希釈し、EtOAc(5×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液0〜5%DCM/MeOH)で精製した。7'−ブロモ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(12g、31.4ミリモル、93.0パーセントの収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.06 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.89 (q, J=11.6 Hz, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9 H)。
3−ヒドロキシピロリジン−1,3−ジカルボン酸tert−ブチル3−メチル
ジエチルエーテル(50ml)及び水(8ml)中のN−BOC−3−ピロリジノン(CAS番号101385−93−7;4.0g、21.6ミリモル)の攪拌溶液に、水(5ml)中のNaHCO3(3.6g、43ミリモル)を0℃で加えた、反応混合液にNaCN(3.17g、64.8ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を24時間撹拌した。得られた反応混合液を水(500ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−シアノ−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.21g、19.9ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.90 (s, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.20 - 3.32 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
MeOH(10.5ml)中の3−シアノ−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.2g、19.8ミリモル)の攪拌溶液に、0℃で1,4−ジオキサン(42ml)中の4M HClを加えた。反応混合液を3時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸留して、3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチルHCl塩(4.2g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法3、1.140分、MS: ES+ 146.07。
EtOAc(42ml)中の3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチル塩酸塩(4.2g、23204ミリモル)の攪拌溶液に、飽和NaHCO3溶液(42ml)を室温で加えた。反応混合液にBoc無水物(10.12g、46.4ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3(200ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、3−ヒドロキシピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(2.2g、8.979ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.90分、MS: ES+ 246.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.87 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (M, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
7−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル
THF(30ml)中の3−ヒドロキシピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(中間体C、0.5g、2.04ミリモル)の攪拌溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1M;2.04ml、2.04ミリモル)を−78℃で滴下して加えた。反応混合液を−78℃で5分間撹拌した。THF(1ml)中の2−フルオロ−3−ニトロ−5−ブロモピリジン(CAS番号886372−98−1;0.493g、2.24ミリモル)の溶液を、−78℃で反応混合液に加えた。反応混合液を−78℃〜−40℃で5時間撹拌した。得られた反応混合液を、−40℃で飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた反応混合液を室温まで暖め、同じ方法で調製された同じスケールで他の3つのバッチと合わせた。反応混合液を水(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水(30ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中12%EtOAc)により精製して、3−((5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸tert−ブチル3−メチル(1.65g、3.697ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.539分、MS: ES+ 390.2, 392.2 (M-2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 4.00 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 1 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 9 H)。
THF:水(1:1;8ml)中の3−((5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.8g、1.793ミリモル)の攪拌溶液に、鉄粉(1.0g、17927ミリモル)及び塩化アンモニウム(0.957g、17.93ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を70℃で18時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却して、同じ方法で調製した同じスケールの別の1つのバッチと合わせた。反応混合液をセライトハイフローで濾過した。セライト床をEtOAc(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を水(50ml)に注いだ。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×50ml)で再抽出した。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、7−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチルと3−((3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(1.45g、定量的)の約2:3混合物を得た。得られた混合液をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS:方法1、2.218分、2.429分、MS: ES+ 328.0, 329.0 (M+2) (M-56), 416.1, 418.1。
THF(20ml)中の7−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチルと3−((3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.7g、1.689ミリモル)の約2:3混合物に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(0.235g、1.689ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を3時間撹拌した。得られた反応混合液を、同一の方法で同じスケールで調製した他の1つのバッチと合わせた。得られた反応混合液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、7−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(1.3g、3.618ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.125分、MS: ES+ 328.0, 330.0 (M+2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.21 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.64 - 3.44 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H), 2.20 - 2.22 (m, 1 H), 1.40 (d, J=10.0 Hz, 9 H)
3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルTFA塩
DCM(300ml)中のBoc−L−セリンメチルエステル(CAS番号2766−43−0;30.0g、136.9ミリモル)の溶液に、ピリジン(28.8ml、342ミリモル)を−50℃で加え、15分間攪拌した。反応混合液にクロロ蟻酸ベンジル(25.67g、150.5ミリモル)を−50℃で滴下して加えた。反応混合液の温度を徐々に室温まで上昇させた。得られた反応混合液を室温で15時間撹拌した。さらに15時間後、ピリジン(22.0ml、274ミリモル)及びクロロ蟻酸ベンジル(23.3g、136.9ミリモル)を−50℃で加え、反応混合液を室温で5時間撹拌した。得られた反応混合液を50%クエン酸溶液(500ml)でクエンチし、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、飽和NaHCO3溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn−ヘキサン(200ml)で粉砕して、メチルO−((ベンジルオキシ)カルボニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリネート(33.25g、94.155ミリモル)を得た。LCMS:方法3、4.94分、MS: ES+ 354.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H), 5.14 (s, 2H), 4.36 - 4.40 (m, 2H), 4.23 - 4.26 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.37 (S, 9H)。
DMF(330ml)中のメチルO−((ベンジルオキシ)カルボニル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリネート(33.0g、93.48ミリモル)の溶液に、K2CO3(25.88g、186.97ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を65℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を水(1000ml)に注ぎ、EtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(3×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)により精製して、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アクリル酸メチル(10.39g、51.66ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.25分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.49 (s, 1), 3.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
DCM(103ml)中の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アクリレート(10.3g、51.24ミリモル)の溶液に、TFA(0.26ml)を0℃で加えた。反応混合液にN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)−ベンジルアミン(13.35g、56.37ミリモル)をゆっくり加えた。反応混合液を0℃で15分間攪拌し、次に室温で15時間攪拌した。15時間後、未反応の出発物質を得て、再度N−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)−ベンジルアミン(3.64g、15.373ミリモル)を反応混合液に0℃でゆっくり加えた。反応混合液を室温でさらに15時間撹拌した。得られた反応混合液を水(250ml)に注ぎ、Na2CO3を用いて塩基性化した。得られた混合液をDCM(2×150ml)で抽出し、合わせた有機相を食塩水溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(13.80g、41294ミリモル)を得た。LCMS:方法3、4.68分、MS: ES+ 335.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 3.57 - 3.62 (m, 5H), 2.99 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.50 -2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.99 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。
DCM(20ml)中の1−ベンジル−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(2.00g、5.99ミリモル)の溶液に、TFA(2ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)で粉砕して、3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルTFA塩(2.50g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、0.70分、MS: ES+ 235.4。
2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル)エタン−1−オール
DMF(20ml)中の4−ブロモ−1H−インダゾール(CAS番号186407−74−9;1.000g、5.076ミリモル)の溶液に、2−ブロモエタノール(0.43ml、6.091ミリモル)とK2CO3(1.400g、10.145ミリモル)を室温で加えた。得られた混合物を氷冷水(50ml)に注いだ。得られた沈降物を濾過して集め、ヘキサン(50ml)で洗浄し、高真空下で乾燥した。得られた固体物質は、LCMSにより2:1の位置異性体比を含んでいた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中23%EtOAc)により単離して、2−(4−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)エタン−1−オール(0.700g、2.904ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.629分、MS: ES+ 241.20, 243.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 4.87 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.62 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H)。
1,4−ジオキサン(10ml)中の2−(4−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)エタン−1−オール(0.700g、2.904ミリモル)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.102g、4.356ミリモル)及びKOAc(0.569g、5.808ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で10分間脱気した後、PdCl2(dppf)(0.212g、0.290ミリモル)を加えた。反応混合液を100℃で1時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn−ヘキサン(10ml)で洗浄して、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−イル(1.0g)を得た。LCMS:方法1、1.880分、MS: ES+ 289.50 [M+1]。この物質をさらなる精製に直接使用した。
6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル
2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
スキーム1による合成
無水THF(15ml)中のピロリジン−1,3−ジカルボン酸tert−ブチルメチル(CAS番号122684−33−7;1.0g、4.367ミリモル)の攪拌溶液に、ヘキサン中1MのLiHMDS(1.08g、6.55ミリモル)を−78℃で加えた。反応混合液を−78℃で0.5時間撹拌し、次に臭化2−ニトロベンジル(1.03g、4.803ミリモル)を−78℃で加えた。得られた反応混合液を室温に温め、16時間撹拌した。次に、混合液を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)に注ぎ、水(100ml)で希釈し、EtOAc(5×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の6%EtOAc)により精製して、3−(2−ニトロベンジル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.48g、1.319ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.41分、MS: ES+ 365.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 6 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 1.88 - 1.93 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
MeOH(10ml)中の3−(2−ニトロベンジル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.2g、0.549ミリモル)の攪拌溶液に、10%若しくはPd/C(0.2g)を室温で加えた。反応混合液を室温で0.5時間H2ガスでパージした。得られた反応混合液を注意深くセライトハイフローを通して濾過し、減圧下で濃縮して、2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.14g、0.463ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.20分、MS: ES+ 247.4 (M-56); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6. 90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 2 H), 3.49 - 3.69 (m, 2 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H)。
DCM(1ml)中の2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.13g、0.43ミリモル)の攪拌溶液に、TFA(1ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'−オンTFA塩(0.09g、0.285ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、1.46分、MS: ES+ 203.3。
THF(10ml)中の1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'−オンTFA塩(0.08g、0.253ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.174g、1.265ミリモル)を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン(0.032g、0.304ミリモル)を室温で加え、混合液を室温で0.5時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、基準THFを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)でにより精製して、2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル(0.022g、0.096ミリモル)を得た。LCMS:方法2、3.26分、MS: ES+ 228.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.36 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 6.93- 6.97 (m, 1 H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.02 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2.89 (s, J=15.6 Hz, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H)。
2'−オキソ−7'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
スキーム2による合成
1,4−ジオキサン:水(8:2、10ml)中の7'−ブロモ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体B;0.25g、0.655ミリモル)の攪拌溶液に、フェニルボロン酸(0.16g、1.311ミリモル)及びCs2CO3(0.427g、1.311ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で20分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.075g、0.065ミリモル)を加えた。反応混合液を80℃で8時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ、EtOAc(5×25ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水(2×20ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中18%EtOAc)により精製して、2'−オキソ−7'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.21g、0.552ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.54分、MS: ES+ 323.4 (M-56)。
上記中間体を使用して、実施例1の工程c〜dと同様の方法で、標題化合物を合成した。LCMS:方法2、4.23分、MS: ES+ 304.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 7.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.26 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.07 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.03 - 2.09 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H)。
7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
スキーム2による合成
1,4−ジオキサン(1ml)及び水(0.2ml)中の7'−ブロモ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体B;0.2ミリモル)、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(0.2ミリモル)、及びCs2CO3(0.6ミリモル、3当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.2当量)を室温で窒素下で加えた。反応混合液を100℃で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取TLC(PE/EtOAc=1:1)により精製して、7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−2',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
EtOAc(1ml)中の7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−2',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、HCl/EtOAc(4M、1ml)を加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた残留物を減圧下で濃縮した。残留物7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'(4'H)−オンを、更に処理することなく直接次の工程に使用した。
EtOH(2ml)中の7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'(4'H)−オンの溶液に、臭化シアン(0.2ミリモル)及びNaHCO3(0.6ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取逆相HPLC(A:水中の0.078%のCH3COONH4、B:MeCN)により精製して、7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−2',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル(37.25mg、99.2μmol)を得た。LCMS:方法8,3.353分、MS: ES+ 376.1。
1−シアノ−N,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
MeOH(20ml)中の7'−ブロモ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体B;0.75g、1.967ミリモル)の攪拌溶液に、オートクレーブ中で酢酸ナトリウム(0.81g、9.837ミリモル)とPdCl2(dppf)DCM錯体(0.32g)を室温で加えた。反応混合液を120℃で30kgの一酸化炭素圧下で4日間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、セライトハイフローを通して濾過し、MeOH(5×30ml)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中38%EtOAc)で精製して、2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1,7'−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)7'−メチル(0.37g、1.025ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.159分、MS: ES+ 305.08 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.35 - 3.36 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 3 H), 1.91- 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 1.39 (d, J=4.8 Hz, 9 H)。
THF:水(1:1,20ml)中の2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1,7'−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(0.35g、0.969ミリモル)の攪拌溶液に、NaOH(0.077g、1.939ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を希HCl(30ml)で酸性化し、EtOAc(10×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボン酸(0.26g、0.749ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.929分、MS: ES+ 291.1 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (br s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 2.95 - 3.10 (m, 3 H), 1.99 - 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.73 (m, 1 H), 1.38 (d, J=4.4 Hz, 9 H)。
THF(10ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボン酸(0.25g、0.72ミリモル)の攪拌溶液に、HATU(0.41g、1.08ミリモル)及びDIPEA(0.185g、1.44ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で25分間撹拌した。反応混合液にジメチルアミン(THF中2M、0.72ml、1.44ミリモル)の溶液を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(5×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、飽和NaHCO3溶液(25ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中80%EtOAc)により精製して、7'−(ジメチルカルバモイル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロスピロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.26g、0.696ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.909分、MS: ES+ 318.18 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.69 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.07 - 3.11 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 8 H), 1.96 -2.06 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
THF(3ml)中の7'−(ジメチルカルバモイル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、0.669ミリモル)の攪拌溶液に、TFA(0.25ml)を室温で滴下して加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた粗物質をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、N,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミドTFA塩(0.21g、0.542ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.289分、MS: ES+ 274.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, 1.2 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.66 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H)。
THF(12ml)中のN,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキシアミドTFA塩(0.2g、0.516ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.356g、2.584ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、THF(30ml)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(カラムをヘキサン中に充填し、EtOAcの勾配を徐々に100%に増加させた)により精製して、1−シアノN,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド(0.13g、0.435ミリモル)を得た。LCMS:方法2、2.833分、MS: ES+ 299.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1 H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.69 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H)。
1−シアノ−N−メチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
標題化合物を、実施例46同様の手順で、工程cにおいてメチルアミン(THF中2M)を使用して合成した。LCMS:方法2 室温2.493分、MS: ES+ 285.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.97 - 2.03 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 1 H)。
(R)−7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
MeOH(120ml)中の4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(CAS番号5551−12−2;10.000g、43.478ミリモル)の溶液に、マロン酸イソプロピリデン(CAS番号2033−24−1;6.260g、43.478ミリモル)、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジジカルボン酸ジエチル(CAS番号1149−23−1;11.000g、43.478ミリモル)、及びL−プロリン(CAS番号147−85−3;0.99g、8.690ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中15%酢酸エチル)により精製して、5−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(14.500g、40.503ミリモル)を得た。LCMS:方法1、3.269分、MS: ES+ 358.0, 359.0。
MeOH(120ml)中の5−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(14.00g、39.106ミリモル)の溶液に、ヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(CAS番号33797−51−2;18.08g、97.297ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を70℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。得られた混合液をジエチルエーテル(500ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(3×100ml)で洗浄した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アクリル酸エチル(10.00g、31.847ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
MeCN(80ml)中の2−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)アクリル酸エチル(10.00g、31.847ミリモル)の溶液に、MeCN(20ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンズアミン(CAS番号93102−05−7;9.829g、41.471ミリモル)の溶液を0℃で加えた。反応混合液にAgF(4.444g、35.030ミリモル)を0℃で徐々に加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液をセライトで濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(10×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中11%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(11.500g、26.558ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.904、MS: ES+ 433.1, 435.1。
THF(100ml)中の1−ベンジル−3−(4−ブロモ−2−ニトロベンジル)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(11.50g、26558ミリモル)の溶液に、水(100ml)中のNH4Cl(14.20g、265.47ミリモル)の溶液を加え、次にFe粉末(14.81g、265.41ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を80℃で16時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、EtOAc(5×100ml)で洗浄した。得られた濾液を水(200ml)で希釈し、EtOAc(10×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中80〜100%酢酸エチル)により精製して、1−ベンジル−7'−ブロモ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'−オンピリジン(7.140g、19.245ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.781、MS: ES+ 371.1, 373.1。
1,4−ジオキサン:水(4:1、12ml)中の1−ベンジル−7'−ブロモ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'−オンピリジン(0.300g、0.801ミリモル)及び5−メチル−1H−インダゾール−4−イルボロン酸(CAS番号1245816−10−7;0.214g、1.216ミリモル)の攪拌溶液に、Cs2CO3(0.528g、1.624ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を15分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.046g、0.039ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を80℃で16時間加熱した。得られた混合液を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、EtOAc(5×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン中40〜80%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'−オン(0.200g、0.473ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.783分、MS: ES+ 423.52。
THF(10ml)中の1−ベンジル−7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−2'オン(0.180g、0.426ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.058g、0.420ミリモル)及びCNBr(0.045g、0.426ミリモル)を0℃加えた。反応混合液を室温に温め、室温で6時間撹拌した。得られた混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(5×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製し、さらに分取TLCにより(DCM中3%MeOH)を用いて精製して、所望の化合物のラセミ体(0.037g、0.104ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.776分、MS: ES+ 358.40, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.05 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.75 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H)。
7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
スキーム3による合成
DMF(10ml)中の2−クロロ−3−ニトロピリジン(CAS番号5470−18−8;0.5g、3.154ミリモル)の溶液に、3−ヒドロキシピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(中間体C;0.62g、2.524ミリモル)及びCs2CO3(3.08g、9.463ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を60℃で16時間撹拌した。得られた反応混合液を冷水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×70ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、3−((3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.12g、0.327ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.20分、MS: ES+ 368.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.30 -7.34 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.68 - 3.71 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H)。
THF:水(1:1、10ml)中の3−(3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.1g、0.272ミリモル)の攪拌溶液に、鉄粉(0.15g、2.724ミリモル)及びNH4Cl(0.15g、2.724ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を60℃で16時間撹拌した。得られた反応混合液をセライト床を通して濾過した。濾液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ(DCM中5%MeOH)を用いて精製して、2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボン酸tert−ブチル(0.065g、0.213ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.95分、MS: ES+ 306.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.09 (s, 1 H), 7.85 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
DCM(5ml)中の2−オキソ−1,2−ジヒドロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.06g、0.197ミリモル)の溶液に、TFA(0.3ml)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(3×5ml)を用いて共沸蒸留し、ヘキサン(2×3ml)で粉砕して、スピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オンTFA塩(0.08g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、0.44分、MS: ES+ 206.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.29 (s, 1 H), 9.48 (br, s, 1 H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.77 - 3.81 (m, 1 H), 3.63 - 3.66 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 2 H)。
THF(5ml)中のスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オンTFA塩(0.08g、0.25ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.17g、1.253ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で5分間撹拌した。臭化シアン(0.032g、0.301ミリモル)を反応混合液に0℃で加えた。反応混合液を0℃で15分間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、過剰のTHFを減圧下で蒸留した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより中性アルミナ(DCM中5%MeOH)を使用して精製して、2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル(0.04g、0.174ミリモル)を得た。LCMS:方法3、2.40分、MS: ES+ 231.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11. 18 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=4.8 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 1 H)。
2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
1,4−ジオキサン:水(4:1,10ml)中の7−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(中間体D:0.25g、0.651ミリモル)の攪拌溶液に、Cs2CO3(0.423g、1.301ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を20分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.075g、0.065ミリモル)及びフェニルボロン酸(0.158g、1.301ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を90℃で18時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水(20ml)で洗浄した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.22g、0.783ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.328分、MS: ES+ 382.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2,.33 - 2.41 (m, 1 H), 1.42 (d, J=10.0 Hz, 9 H)。
DCM(10ml)中の2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.21g、0.551ミリモル)の攪拌溶液に、TFA(1.05ml)を室温で加えた。反応混合液を5時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(2×20ml)で共沸蒸留した。得られた物質をジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、7−フェニルスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オンTFA塩(0.21g、0.531ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.578分、MS: ES+ 282.18。
THF(10ml)中の7−フェニルスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オンTFA塩(0.2g、0.506ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.208,1.517ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.063g、0.607ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を水(10ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、食塩水(20ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.4%MeOH)により精製して、2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル(0.085g、0.278ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.855分、MS: ES+ 307.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 7.41 (J=7.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J=1.2 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H)。
2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
1'−シアノ−N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
無水MeOH(5ml)中の6−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(中間体G;0.300g、0.783ミリモル)の溶液に、オートクレーブで調製されたNaOAc(0.322g、3.912ミリモル)に室温で加えた。反応混合液を30分間脱気した後、PdCl2(dppf)DCM錯体(0.046g、0.039ミリモル)を室温で加え、オートクレーブで25キロ/cm2のH2圧を加えた。反応混合液を100℃で48時間加熱した。得られた反応混合液を、同一の方法で同じスケールで調製した他の1つのバッチと組み合わせた。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.7%MeOH)により精製して、2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]−オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1',6−ジカルボン酸1'−(tert−ブチル)6−メチル(0.400g、1.102ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.658分、MS: ES+ 364.58 [M+1]。
THF:水(1:1、5ml)中の2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1',6−ジカルボン酸1'−(tert−ブチル)6−メチル(0.400g、1.102ミリモル)の溶液に、NaOH(0.088g、2.203ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、飽和クエン酸溶液を用いて酸性化した。得られた混合液をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1'−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボン酸(0.350g、1.003ミリモル)を加えた。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、1.507分。MS: ES+ 350.60 [M+1]。
THF(5ml)中の1'−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボン酸(0.330g、0.945ミリモル)の溶液に、HATU(0.538g、1.418ミリモル)及びDIPEA(0.244g、1.890ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。反応混合液に4−フルオロアニリン(CAS番号371−40−4,0.126g、1.134ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。得られた混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.2%MeOH)により精製して、6−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.250g、0.565ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.059分、MS: ES+ 443.70 [M+1]。
DCM(10ml)中の6−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.250g、0.565ミリモル)に、TFA(1.25ml、5V)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をMTBE(3×5ml)を用いて共蒸留した。得られた残留物をMTBE(2×5ml)で粉砕した。得られた残留物を高真空下で乾燥して、N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミドTFA塩(0.250g)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法1、1.406分、MS: ES+ 343.50 [M+1]。
THF(5ml)中のN−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミドTFA塩(0.250g、0.548ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.234g、1.695ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で15分間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、CNBr(0.058g、0.547ミリモル)で処理した。反応混合液を1時間撹拌し、次に水(50ml)に注いだ。得られた沈殿物を濾過して集め、高真空下で乾燥して、標題化合物(0.150g、0.408ミリモル)を得た。LCMS:方法3 RT 3.558分、MS ES- 366.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.52 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.85 - 7.86 (m, 3 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.80 - 3.83 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H)。
2−オキソ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
1'−シアノ−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
1'−シアノ−N−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
スキーム5による合成
トルエン(15ml)中の3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル(中間体A、0.3g、1.280ミリモル)及び2−フルオロ−3−ニトロピリジン(CAS番号1480−87−1;0.236g、1.665ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.265g、1.921ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を120℃で16時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜15%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.17g、0.477ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.82分、MS: ES+ 357.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 - 8.40 (m, 1 H), 7.90 (br, s, 1 H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.07 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.12 - 2.16 (m, 1 H)。
THF(5ml)中の1−ベンジル−3−((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.19g、0.534ミリモル)の攪拌溶液に、水(5ml)中の塩化アンモニウム(0.285g、5.331ミリモル)の溶液を室温で加えた。鉄粉(0.29g、5.337ミリモル)を室温で加え、反応混合液を60℃で2時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、1'−ベンジル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−2−オン(0.08g、0.272ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.39分、MS: ES+ 295.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.31 (m, 4 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.60 - 6.63 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.84 - 2.87 (m, 1 H), 2.63 (q, J=9.6 Hz, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 1 H)。
THF(10ml)中の1'−ベンジル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−2−オン(0.07g、0.238ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.066g、0.476ミリモル)を0℃で加えた。反応物を0℃で5分間撹拌した。反応混合液に臭化シアン(0.025g、0.238ミリモル)を0℃で加え、反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル(0.03g、0.131ミリモルを得た。LCMS:方法3、2.44分、MS: ES+ 230.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 3.78 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.46 (q, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m,1 H)。
2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
スキーム6に従って調製した
これらは、実施例55の工程a及びbと同様の方法により、工程aで5−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロピリジン(CAS番号886372−98−1)を使用して行った。
これは、実施例4の工程aと同様の方法により、フェニルボロン酸を使用して行った。
標題化合物は、実施例55の工程cと同様の方法を使用して生成された。LCMS:方法3、3.616分、MS: ES+ 306.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 5 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 3.80 - 3.82 (m, 1 H), 3.69 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.49 (m, 1 H), 3.38 - 3.41 (m, 1 H), 2.33 - 2.35 (m, 1 H), 1.99 - 2.00 (m, 1 H)。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
DCM(15ml)中の6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号1194376−44−7;0.2g、0.83ミリモル)の溶液に、TFA(0.19ml、2.4ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(2×5ml)を用いて共沸蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×5ml)で粉砕して、2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.31g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS:方法4,2.26分、MS: ES+ 140.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (br s, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 4 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H)。
DMF(10ml)中の2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.30g、1.10ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.48g、3.50ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で10分間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却した。反応混合液に臭化シアン(0.15g、1.40ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を水(40ml)に注ぎ、25%IPA:CHCl3混合液(5×40ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質(0.186g)を得て、これを分取HPLC[移動相:(A)10mM酢酸アンモニウム水(B)100%MeCN、カラム:Phenomenex Luna C8(250x21.2)mm、5μm、流速:17ml/分]により精製して、標題化合物(0.088g、0.53ミリモル)を得た。LCMS:方法7,3.192分、MS: ES+ 166.00; Chiral HPLC: Method 5, RT 4.81 min, 6.01 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H)。
(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
THF(32.6ml)中のBoc−D−アラニン(CAS番号7764−95−6;1.63g、8.615ミリモル)の溶液に、HATU(4.09g、10.775ミリモル)及びDIPEA(3.75ml、21.55ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルTFA塩(中間体E;2.50g、7.181ミリモル)を反応混合液に加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(200ml)に注いだ。得られた混合液をEtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中65%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−((R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(2.30g、5.675ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.67分、MS: ES+ 406.7。
DCM(23ml)中の1−ベンジル−3−((R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(2.30g、5.675ミリモル)の溶液に、TFA(4.6ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)で粉砕して、3−((R)−2−アミノプロパンアミド)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルTFA塩(2.5g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法4、3.542分、MS: ES+ 306.07。
THF(25ml)中の3−((R)−2−アミノプロパンアミド)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルTFA塩(2.5g、5.966ミリモル)の溶液に、TBD(1.66g、11.933ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1.5時間撹拌した。得られた反応混合液を水(150ml)に注ぎ、EtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、(8R)−2−ベンジル−8−メチル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.90g、3.296ミリモル)を得た。LCMS:方法3、3.04分、MS: ES+ 274.5。
エタノール(8ml)中の(8R)−2−ベンジル−8−メチル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.40g、1.464ミリモル)の溶液に、20%Pd(OH)2(50%水分)(0.40g)を室温で加えた。反応混合液にポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.40g)を室温で滴下して加え、次に(Boc)20(0.672ml、2.928ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別のバッチと組み合わせ、反応混合液をセライトパッドで濾過し、MeOH(3×100ml)で洗浄した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた混合液を飽和NaHCO3(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.50g、1.765ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.70分、MS: ES+ 284.2。
DCM(8ml)中の(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.20g、0.706ミリモル)の溶液に、TFA(0.4ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×2ml)で粉砕して、(8R)−8−メチル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオンTFA塩(0.25g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法3、0.803分、MS: ES+ 184.1, 0.88分。
THF:DMF(9:1)(10ml)中の(8R)−8−メチル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオンTFA塩(0.25g、0.841ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.35g、2.525ミリモル)を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン(0.107g、1.009ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4.3%MeOH)により精製して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た(0.10g、0.480ミリモル)。LCMS:方法3、1.306分、MS: ES+ 209.06, 1.52 min, MS: ES+ 209.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 4.01 - 4.04 (m, 2 H), 3.77 (d, J=10 Hz, 1 H), 3.32 - 3.79 (m, 7H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 2 H), 1.23 - 1.28 (m, 6H)。
7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
(8S)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
無水THF(30ml)中のジイソプロピルアミン(3.72ml、26.3ミリモル)の溶液に、ヘキサン中の1.6Mのn−BuLi(15.4ml、24.6ミリモル)を−78℃で加えた。反応混合液を−78℃で45分間撹拌した。反応混合液に1−BOC−3−ピロリジンカルボン酸エチル(CAS番号170844−49−2;2.00g、8.22ミリモル)を−78℃で加え、反応混合液を−78℃で1時間撹拌した。反応混合液に2,3−ジブロモプロペン(CAS番号513−31−5,1;23ml、12.33ミリモル)を−78℃で加えた。得られた反応混合液を0℃で加温した。得られた反応混合液を同じ他の方法で調製した同じスケールの1つの他のバッチと合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を加えてクエンチした。得られた混合液をEtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)で精製して、3−(2−ブロモアリル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(4.00g、11077ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.58分、MS: ES+ 362.7。
トルエン:水(9:1)(5ml)中の、3−(2−ブロモアリル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.50g、1.395ミリモル)及びエチルトリフルオロホウ酸カリウム(CAS番号44248−07−9;0.23g、1.661ミリモル)の溶液に、Cs2CO3(1.35g、4.163ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で窒素で20分間脱気した後、PdCl2(dppf)(0.10g、0.14ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を80℃で15時間加熱した。次に、得られた反応混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別の1つのバッチとで合わせ、次に室温に冷却し、水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中8%EtOAc)により精製して、3−(2−メチレンブチル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.32g、1.028ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.886分、MS: ES+ 312.1。
アセトン:水(1:1)(10ml)中の3−(2−メチレンブチル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.30g、0.964ミリモル)の溶液に、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(0.014g、0.040ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を10℃に冷却した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.83g、3.840ミリモル)を10℃で15分かけて少しずつ加えた。得られた反応液を1時間撹拌した。得られた反応混合液を水(75ml)で希釈し、EtOAc(2×75ml)で抽出した。合わせた有機相を、食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濾過して、3−(2−オキソブチル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.30g、0.957ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.313分、MS: ES+ 214.18 (M-Boc)。
エタノール(9ml)中の3−(2−オキソブチル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.30g、0.957ミリモル)(9ml)の溶液に、酢酸アンモニウム(1.11g、14.388ミリモル)及びNaCNBH3(0.24g、3,831ミリモル)を室温で加えた。MgSO4(0.81g、6,715ミリモル)を室温で加え、反応混合液を80℃で15時間加熱した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた混合液をEtOAc(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(50ml)、水(50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5%のMeOH)により精製して、8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.045g、0.167ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.04分、MS: ES+ 213.2 (M-56)。
DCM(3ml)中の8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.04g、0.159ミリモル)の溶液に、TFA(0.5ml)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(5ml)で共沸蒸留して、3−エチル−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.03g、0.106ミリモル)を得た。MS: ES+ 169.2。
THF(2ml)中の3−エチル−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.03g、0.106ミリモル)の溶液に、NaHCO3(0.018g、0.212ミリモル)を室温で加えた。反応混合液に臭化シアン(0.012g、0.117ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、標題化合物をジアステレオ異性体の混合液として得た(0.008g、0.041ミリモル)。LCMS:方法3、2.78分、MS: ES+ 194.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 5H), 3.35 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.43 (m, 4H), 1.52 - 1.92 (m, 8H), 0.97 (t, J=14.8 Hz, 6H).。
8−ベンジル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
THF(80ml)中のピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(CAS番号170844−49−2;4.0g、16.46ミリモル)の溶液を−78℃に冷却した。反応混合液にTHF中のLiHMDSの1M溶液(21ml、21.39ミリモル)を−78℃で滴下して加えた。得られた反応混合液を−78℃で30分間撹拌した。反応混合液に2−(ブロモメチル)プロプ−1−エン(CAS番号1458−98−6;3.1g、23.054ミリモル)を−78℃でゆっくり加えた。得られた反応混合液を室温まで温めた。得られた反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を水素NH4Cl水溶液(20ml)で希釈し、EtOAc(3×80ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中6%EtOAc)により精製して、3−(2−メチルアリル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(3.50g、11.78ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.63分、MS: ES+ 298.4。
MeOH:DCM(1:1、40ml)中の3−(2−メチルアリル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(3.50g、11.78ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却した。オゾンガスを反応混合液中に−78℃で1時間パージした。得られた反応混合液を窒素ガスで10分間パージした。得られた反応混合液に−78℃でジメチルスルフィド(2.10g、35.35ミリモル)を滴下して加えた。得られた反応混合液を室温に加温し、1時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中18〜19%のEtOAc)により精製して、3−(2−オキソプロピル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(1.89g、6.32ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.06分、MS: ES+ 300.3。
THF:酢酸(9:1、10ml)中の3−(2−オキソプロピル)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−エチル(0.50g、1.67ミリモル)の溶液に、CH3COONH4(0.64g、8.36ミリモル)を室温で加えた。得られた反応混合液を室温で10分間撹拌した。反応混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.06g、5.01ミリモル)を室温で加え、得られた反応混合液を70℃で20時間加熱した。この混合液を、同じ方法で調製した同じスケールの別の2つのバッチとで合わせ、水(80ml)に注ぎ、固体NaHCO3で中和した。混合液をEtOAc(3×80ml)で抽出し、合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中85%EtOAc)により精製して、8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.93ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.91分、MS: ES+ 255.5。
DCM(5ml)中の8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボン酸tert−ブチル(0.4g、1.57ミリモル)の溶液に、TFA(1.30ml、15.74ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジエチルエーテル(2×19ml)で粉砕して、3−メチル−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.40g、定量的)を得た。この物質を更に処理することなく直接次の工程に使用した。LCMS:方法4,2.097分、MS: ES+ 155.0。
THF(5ml)中の3−メチル−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−1−オンTFA塩(0.40g、1.49ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.82g、5.97ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.19g、1.79ミリモル)を0℃で反応混合液に加え、0℃でさらに30分間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.50g、定量的)を粗物質として得た。LCMS:方法1、1.51分、MS: ES+ 180.2。得られた粗物質を、分取HPLC[移動相:(A)水中の20mM酢酸アンモニウム(B)100% MeCN:メタノール(50:50)、カラム:XブリッジC18、150x19mm,5μm,流速:15ml/分]に供すると、これは、実施例82(0.055g、0.27ミリモル)及び実施例83(0.058g、0.32ミリモル)を与えた。
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル:ジアステレオ異性体1
LCMS:方法2、2.383分、MS:ES+ 179.90;キラルHPLC:方法6、RT 8.25分、8.42分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.97 (s, 1 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.25 - 3.28 (m, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H)。
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル:ジアステレオ異性体2
LCMS:方法2、2.406分、MS:ES+ 179.90;キラルHPLC:方法6、RT 8.16分、8.34分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99 (s, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.24 - 3.26 (m, 1 H), 2.22 - 2.27 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 1.75 - 1.78 (m, 1 H), 1.50 - 1.55 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.40 Hz, 3 H)。
6−オキソ−8−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル:ジアステレオ異性体1
2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
DMF(10ml)中の3−ヒドロキシピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(中間体C、0.7g、2.857ミリモル)の溶液に、K2CO3(1.18g、8.571ミリモル)及び臭化2−ニトロベンジル(CAS番号3958−60−9;0.74g、3.428ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を16時間撹拌し、次に水(150ml)に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の中性酸化アルミニウム、5%EtOAc)により精製して、3−((2−ニトロベンジル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.13g、0.342ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.557分、MS: ES+ 325.5 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 - 3.61 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.28 (m, 2 H), 1.38 (d, J=13.6 Hz, 9 H).。
THF:水(1:1、6ml)中の3−((2−ニトロベンジル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.12g、0.315ミリモル))の溶液に、鉄粉(0.176g、3.158ミリモル)と塩化アンモニウム(0.168g、3.158ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を70℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、セライトハイフローで濾過した。セライト床をEtOAc(2×10ml)で洗浄した。合わせた濾液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3−((2−アミノベンジル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.1g、0.285ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.339分、MS: ES+ 351.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.99 - 7.03 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34 - 4.38 (m, 1 H), 4.24 - 4.27 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 2.19 - 2.34 (m, 2 H). 1.39 (d, J=4.0 Hz, 9 H)。
THF(5ml)中の3−((2−アミノベンジル)オキシ)ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(0.08g、0.228ミリモル)の溶液に、TBD(0.04g、0.457ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を70℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.03g、0.094ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.229分、MS: ES+ 263.13 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.39 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.99 -7.03 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.61-3.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.28 - 2.33 (m, 1 H), 2.14 - 2.16 (m, 1 H), 1.39 (d, J=4.0 Hz, 9 H)。
DCM(2ml)中の2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボン酸tert−ブチル(0.027g、0.085ミリモル)の攪拌溶液に、TFA(0.13ml)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(3×5ml)で共沸蒸留した。得られた物質をヘキサン(2×2ml)で粉砕し、高真空で乾燥させて、1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−2−オンTFA塩(0.02g、0.06ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.365分、MS: ES+ 219.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1 H), 9.20 (br, s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 -7.05 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 2 H), 3.29 - 3.58 (m, 4 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H)。
THF(5ml)中の1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−2−オンTFA塩(0.02g、0.0602ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(41.5g、0.301ミリモル)を0℃加えた。反応混合液に臭化シアン(0.0076g、0.0723ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル(0.009g、0.037ミリモル)を得た。LCMS:方法3、3.414分、MS: ES+ 244.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 2 H), 3.75 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H)。
2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
DCM(50ml)中の2−シアノアクリル酸エチル(2.2g、17.6ミリモル)の撹拌溶液(50ml)に、TFA(0.48g、4.224ミリモル)及びN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(CAS番号93102−05−7;5.0g、21.12ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を10℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液(100ml)でクエンチした。得られた混合液をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(50ml)で洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中3%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−シアノピロリジン−3−カルボン酸エチル(2.4g、9.302ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.714分、MS: ES+ 258.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J=13.2 Hz, 18.0 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.88 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.81 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 1 H), 2.44 - 2.47 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 1 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
MeOH(25ml)中の1−ベンジル−3−シアノピロリジン−3−カルボン酸エチル(2.4g、9.298ミリモル)の攪拌溶液に、慎重にラネーニッケル(水中50%)(4.8g、2.0容量w/w)を室温でオートクレーブに加えた。反応混合液を室温で250psiの水素圧で48時間撹拌した。反応混合液を慎重にセライト床を通して濾過し、メタノール(20ml)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、3−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルと3−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(2.2g)を得た。LCMS:方法4,3.825分、4.133、MS:ES+ 249.01,262.97。得られた混合液を更に処理することなく直接次の工程に使用した。
トルエン(15ml)中の3−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル及び3−(アミノメチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(2.2g、8.396ミリモル)の撹拌溶液に、2−フルオロ−3−ニトロピリジン(1.3g、9.236ミリモル)及びK2CO3(1.74g、12595ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を120℃で16時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(150ml)に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水(100ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−(((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルと1−ベンジル−3−(((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(1.6g)を得た。LCMS:方法1、1.782分、1.865分、MS: ES+ 371.18, 385.18。
MeOH(25ml)中の1−ベンジル−3−(((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸メチルと1−ベンジル−3−(((3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(1.6g)の攪拌溶液に、慎重にラネーニッケル(水中50%)(3.2g、2.0容量w/w)を室温で加えた。反応混合液を水素ガスで2時間パージした。反応混合液をセライト床を通して濾過し、MeOH(15ml)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、3−(((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルと3−(((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(1.44g)を得た。LCMS:方法1、1.434分、1.537分、MS: ES+ 341.33, 355.34。
酢酸(20ml)中の3−(((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチルと3−(((3−アミノピリジン−2−イル)アミノ)メチル)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸エチルの混合物(1.4g)の溶液を、120℃で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(250ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、DM水(50ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をでカラムクロマトグラフィー(DCM中0.5%MeOH)により精製して、1'−ベンジル−4,5−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オン(0.313g、1.016ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.271分、MS: ES+ 309.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.57 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=1.2 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.31 (m, 4 H), 7.23 - 7.24 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.53 - 6.56 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.28 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.67 - 1.72 (m, 1 H)。
THF(5ml)中の1'−ベンジル−4,5−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−2(1H)−オン(0.31g、1.006ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.278g、2.012ミリモル)及び臭化シアン(0.107g、1.006ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で36時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、水(50ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5%MeOH)により精製して、2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル(0.245g、定量的)を得た。得られた粗物質を分取HPLC精製[移動相:(A)100%の水、(B)100%MeCN、カラム:ウォーターズXブリッジC18 250x19mm、5ミクロン、流速11.0ml/分]に供し、2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル(0.077g、0.317ミリモル)を得た。LCMS:方法4,2.939分、MS: ES+ 243.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.85 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, 4.8 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=4.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H)。
8−メチル−7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
MeCN(50ml)中の2−アミノ−2−フェニルプロパン酸(CAS番号565−07−1;4.0g、24.21ミリモル)の攪拌溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム10%水溶液(21.8ml、24.21ミリモル)を室温で加えた。反応混合液にBoc無水物(7.92g、36.0ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で48時間撹拌した。得られた反応混合液を水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×25ml)で洗浄した。水層を5%クエン酸溶液(約70ml)で酸性化し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルプロパン酸(4.2g、15.84ミリモル)を得た。LCMS:方法1、2.162分、MS: ES+ 264.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
無水THF(10ml)中のメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルプロパン酸(1.13g、4.27ミリモル)の溶液に、HATU(4.86g、12.81ミリモル)及びDIPEA(2.2ml、12.81ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌した。反応混合液に3−アミノ−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル(中間体A、1g、4.27ミリモル)を0℃で加えた。得られた反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、DCM(6×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜60&EtOAc)により精製して、1−ベンジル−3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルプロパンアミド)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(2.59g、定量的)を得た。LCMS:方法1、2.015分、MS:ES+ 482.28。
DCM(5ml)中の1−ベンジル−3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルプロパンアミド)ピロリジン−3−カルボン酸メチル(1.2g、2.49ミリモル)の攪拌溶液に、TFA(12ml)を0℃で加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合液を真空下で濃縮した。得られた残留物をn−ペンタン(3×10ml)で粉砕し、高真空下で乾燥した。得られた粗残留物を素早く飽和NaHCO3溶液に注ぎ、pH7〜8になるまで充分攪拌した。得られた混合液をMeOH:DCM(1:9、5×15ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(2−アミノ−2−フェニルプロパンアミド)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.776g、2.036ミリモル)を得た。LCMS:方法3、4.167分、MS: ES+ 382.05。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
無水THF(10ml)中の3−(2−アミノ−2−フェニルプロパンアミド)−1−ベンジルピロリジン−3−カルボン酸メチル(0.776g、2.036ミリモル)(10ml)の溶液に、TBD(0.708g、5.09ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×15ml)で粉砕し、真空下で乾燥して、2−ベンジル−8−メチル−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.380g、1.08ミリモル)を得た。LCMS:方法1、1.586分、MS: ES+ 350.48。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MeOH(15ml)中の2−ベンジル−8−メチル−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.380g、1.08ミリモル)の攪拌溶液に、酢酸を(2ml)を室温で加えた。反応混合液にPd/C(50%水分)(65mg)を室温で加えた。反応混合液を室温でH2で1.5時間パージした。反応混合液をセライトハイフローを通して慎重に濾過した。セライト床をMeOH(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)で粉砕し、高真空下で乾燥して、8−メチル−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.384g、1.203ミリモル)を得た。LCMS:方法3、2.338,2.551分、MS: ES+ 259.98。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
THF:DMF(2:1、8ml)中の8−メチル−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−7,10−ジオン(0.384g、1.482ミリモル)の攪拌溶液に、K2CO3(0.519g、3.764ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で15分間撹拌した。反応混合液に臭化シアン(0.159g、1.504ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で45分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水(30ml)に注いだ。得られた沈殿物を真空下で濾過し、水(20ml)で洗浄し、風乾した。得られた固体物質をジエチルエーテル(3×10ml)で粉砕し、高真空下で乾燥して、8−メチル−7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル(0.148g、0.520ミリモル)を得た。LCMS:方法2,2.820,2.907分、MS: ES+ 285.24, 285.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 5 H), 3.61 - 3.63 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 2 H), 3.17 - 3.18 (m, 1 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.81 - 1.85 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H)。
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
トリス 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
NP−40 ノニデットP−40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
セザンヌ1の発現と精製
セザンヌ1構築物をPCR増幅し、N末端FLAGタグを有するpFLAG−CMV−6cベクター(Sigma-Aldrich)にクローニングした。HEK293T細胞を、TransIT−LT1トランスフェクション試薬(Mirus)を製造業者の説明書に従って使用して、FLAG−セザンヌ1でトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後に細胞を採取した。細胞をPBSで1回洗浄し、溶解緩衝液(50mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.5%NP40、10%グリセロール、5mMベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche)に掻き取った。溶解物を氷上で30分間インキュベートし、4℃で4000rpmで10分間遠心分離した。可溶性上清を、低塩緩衝液(20mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMのベータメルカプトエタノール)で平衡化したFLAGアフィニティー樹脂(EZView Red ANTI-FLAGM2アフィニティーゲル、Sigma-Aldrich)に加え、4℃で3時間、回転しながらインキュベートした。樹脂を2000rpmで2分間遠心分離し、上清を除去した。樹脂を低塩緩衝液で2回洗浄し、高塩緩衝液で(20mMトリス、pH7.5、500mM NaCl、0.5mM EDTA、5mMベータメルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(完全ミニ、Roche)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche))で1回洗浄した。結合したセザンヌ1を溶出するために、溶出緩衝液(10mMトリス、pH7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、10%グリセロール、0.5%NP40、5mMベータメルカプトエタノール、0.15mg/ml 3×FLAGペプチド(Sigma-Aldrich))を樹脂に加え、4℃で回転しながら2.5時間インキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間遠心分離し、精製FLAG−セザンヌ1を含む上清を取り出し、−80℃で保存した。
反応は、二重測定で黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで行った。セザンヌ1を反応緩衝液(40mMトリス、pH7.5、0.005%ツイーン20、0.5mg/ml BSA、5mMベータメルカプトエタノール)で、0、0.001、0.050、0.01、及び0.05μl/ウェル相当に希釈した。緩衝液は、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤のために最適化された。反応は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチド50nMを蛍光偏光基質として添加することにより開始した。反応物を室温でインキュベートし、2分毎に120分間読み取った。読み取りは、Pherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起540nm;λ発光590nm。図2は、蛍光偏光アッセイを使用して測定されたセザンヌ1のタンパク質分解活性のグラフを示す。示した種々の量の精製セザンヌ1は、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドと共にインキュベートされた。
希釈プレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner #651201)中で50%DMSOで最終濃度の21倍で調製した(100μMの最終濃度については2100μM)。典型的な8点希釈系列は、最終濃度が100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、二重測定で黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに加えた。セザンヌ1を反応緩衝液(40mMトリス、pH7.5、0.005%ツイーン20、0.5mg/ml BSA、5mMベータメルカプトエタノール)で、0.005μL/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈セザンヌ1を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。反応は、蛍光偏光基質として、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合されたTAMRA標識ペプチドの50nMの添加により開始された。基質の添加直後、及び室温で2時間のインキュベーション後に、反応を読み取った。読み取りは、Pherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起540nm;λ発光590nm。
範囲:
A<0.1μM、
0.1<B<1μM、
1<C<10μM、
D>10μM。
Claims (18)
- 式(I):
R1a、R1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立して、水素、又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表すか、又はR1aとR1bは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、R1cとR1dは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又はR1dはR1eと一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
R1eとR1fはそれぞれ独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC1〜C6アルコキシ、又は場合により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール環若しくはアリール環を表し、又はR1eは、R1f又はR1dを有する、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
環Aは、5〜11員の単環式又は二環式ヘテロシクリル環であり、これは場合によりさらに置換されてよい]
の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 - 環Aが1つ以上の−Q1−(R2)n部分でさらに置換され、
ここで各−Q1−(R2)nは同じか又は異なっており、
nは0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、−SR3、−NR3R4、−CONR3R4、−NR3COR4、−NR3CONR4R4a、−COR3、−C(O)OR3、−SO2R3、−SO2NR3R4、−NR3SO2R4、NR3SO2NR4R4a、−NR3C(O)OR4、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−OR5−、−SO−、−SO2−、−CO−、−C(O)O−、−C0〜C3アルキレン−CONR3−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR3−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3−アルキレン−NR3CO−C0〜C3アルキレン、−C0〜C3アルキレン−NR3CONR4−C0〜C3アルキレン、−SO2NR3−、−NR3SO2−、−NR3SO2NR4−、−NR3C(O)O−、−NR3C(O)OR5−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
R2は、場合により置換された3〜10員環を表し、ここで、任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル−、SR6、−NR6R7、−CONR6R7、−NR6COR7、−NR6CONR7R7a、−COR6、−C(O)OR6、−SO2R6、−SO2NR6R7、−NR6SO2R7、NR6SO2NR7R7a、−NR6C(O)OR7、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルコキシ、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6、−Q2a−R8、−Q2b−NR6CONR7R7a、−Q2b−NR6CONR7−Q2c−R8、−Q2b−NR6R7、−Q2b−NR6−Q2c−R8、−Q2b−COR6、−Q2b−CO−R8、−Q2b−NR6COR7、−Q2b−NR6CO−Q2c−R8、−Q2b−NR6C(O)OR7、−Q2b−NR6C(O)O−Q2c−R8、−Q2b−SO2R6、−Q2b−SO2−Q2c−R8、−Q2b−CONR6R7、−Q2b−CONR6−Q2c−R8、−Q2b−CO2R6、−Q2bCO2−Q2c−R8、−Q2b−SO2NR6R7、−Q2b−SO2NR6−Q2c−R8、−Q2−NR6SO2R7、−Q2−NR6SO2−Q2c−R8、−Q2b−NR6SO2NR7R7a、及び−Q2b−NR6SO2NR7−Q2c−R8から選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びSF5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され、ここで、
Q2aは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−CO−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
Q2b及びQ2cは、それぞれ独立して、共有結合、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンを表し;
R6、R7、及びR7aは、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;及び
R8は、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルを表し;
R3、R4、及びR4aは、それぞれ独立して、場合により置換されたC1〜C6アルキルを表し;及び
R5は、場合により置換されたC1〜C6アルキレンを表す、請求項1に記載の化合物。 - 環Aが1〜4個のヘテロ原子の環を含む、請求項1又は2に記載の化合物。
- 環Aが二環式環である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが単環式環である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aが、ピペリジン−2−オン、インドリン−2−オン、ピペラジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン、3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、1,5−ジヒドロベンゾ[e][1、4]オキサゼピン−2(3H)−オン、3,4−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オン、3,4−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン、3、4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン、3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン、及び3,4−ジヒドロピラジノ[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、及び1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−4−オンから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 環Aが、ピロリジン−2−オン、ピペラジン−2−オン、3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2(3H)−オン、3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−2(1H)−オン、1,5−ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−2−(3H)−オン、及び1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−4−オンから選択される、請求項6に記載の化合物。
- 環Aが、さらに置換されてはいないか、又は1、2、又は3つの−Q1−(R2)n部分[ここで、各−Q1−(R2)n部分は同一又は異なる]でさらに置換されている、請求項2〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ピペリジニル、ピロリル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾチアゾリル、及びピリミジニルから選択される、請求項2〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R1c、R1d、R1f、及びR1eがそれぞれ水素である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下から成る群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物:
2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−クロロ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−メトキシ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−([1,1'−ビフェニル]−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(4−フェノキシフェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
5−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N−メチルピコリンアミド
7'−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N−メチルベンズアミド
7'−(3−((2−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
7'−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(ピリミジン−5−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
N−(4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルピリジン−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(2−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)フェニル)アセトアミド
7'−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(3−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−シアノフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−フルオロフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
1−シアノ−N,N−ジメチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
1−シアノ−N−メチル−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−カルボキサミド
2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−6−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−2,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(R)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−2'−オキソ−6'−フェニル−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(S)−2−オキソ−7−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1−カルボニトリル
(S)−7−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(8R)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
(8S)−8−メチル−7,10−ジオキソ−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル
8−エチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−ベンジル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
8−メチル−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4,4]ノナン−2−カルボニトリル
2−オキソ−1,5−ジヒドロ−2H−スピロ[ベンゾ[e][1,4]オキサゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
8−メチル−7,10−ジオキソ−8−フェニル−2,6,9−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボニトリル。 - 以下から成る群から選択される、請求項1、3、4、6、7、9、及び10のいずれか一項に記載の式Iの化合物:
2−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−スピロ[ピリド[2,3−b]ピラジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−7'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボ
7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(S)−7'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
(R)−6'−(1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
1'−シアノ−N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
2−オキソ−6−(ピペリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−6−(1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−1'−シアノ−N−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
1'−シアノ−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
1'−シアノ−N−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−6−カルボキサミド
7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(R)−7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
(S)−7−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−3,3'−ピロリジン]−1'−カルボニトリル
2'−オキソ−7'−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−7'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
7'−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
7'−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−([1,1'−ビフェニル]−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−(4−フェノキシフェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
5−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N−メチルピコリンアミド
6'−(2−(ベンジルオキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N−メチルベンズアミド
6'−(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−((2−クロロベンジル)オキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(5−フルオロ−2−イソプロポキシフェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(5−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
2'−オキソ−6'−(ピリミジン−5−イル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
N−(4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
6'−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
2'−オキソ−6'−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−(2−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)フェニル)アセトアミド
6'−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3−(モルホリノスルホニル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
N−ベンジル−4−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)ベンズアミド
6'−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
6'−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル
3−(1−シアノ−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−6'−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド、及び
6'−(2−メチルピリジン−4−イル)−2'−オキソ−1',4'−ジヒドロ−2'H−スピロ[ピロリジン−3,3'−キノリン]−1−カルボニトリル。 - 式II:
のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、請求項1に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造方法。 - 治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれかに1項に記載の化合物。
- 炎症の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- ミトコンドリア機能障害を伴う状態の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、1つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
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