JP7084918B2 - Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体 - Google Patents
Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7084918B2 JP7084918B2 JP2019517227A JP2019517227A JP7084918B2 JP 7084918 B2 JP7084918 B2 JP 7084918B2 JP 2019517227 A JP2019517227 A JP 2019517227A JP 2019517227 A JP2019517227 A JP 2019517227A JP 7084918 B2 JP7084918 B2 JP 7084918B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carbonitrile
- substituted
- cyano
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Description
Raは、水素、シアノ及び任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから選択され、あるいはRaは、Rg又はRbと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキル環を形成し、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル及び1個以上のスピロ環基から選択され、RbはRcと結合して、若しくはRdはReと結合して、又はRbはRaと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、あるいはReはRfと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、
Rf及びRgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシ及びスピロ環基から選択され、Rf及びRgは結合して又はRfはReと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、あるいはRgはRaと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、
R1は、水素及び任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから選択され、あるいはR1はRgと結合して、構造(IA)を形成し、
Xは、O、N(Rh)及びC(Ri)(Rj)から選択され、
x位及びy位は、任意選択的に置換されてもよく、
Rhは、水素、C(O)R’、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換された3~6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
R’は、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換された3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシ、及び任意選択的に置換された3~6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
XがO又はN(Rh)の場合、Rfはフルオロ又は任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシではなく、
R2は、非置換であってもよいし又は1個以上の同じでも若しくは異なってもよいQ1(R3)m基で置換されてもよい、5~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
mは、0又は1であり、
Q1は、Q1a又はQ1bから選択され、
Q1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、SR6、NR6R7、CONR6R7、C0~C3-アルキレン-NR6COR7、NR6CONR7R8、COR6、C(O)OR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、NR6C(O)OR7、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたC1~C6アルコキシ、及び任意選択的に置換されたC2~C6アルケニルから選択され、
Q1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、OR9、SO、SO2、CO、C(O)O、C0~C3アルキレン-C(O)NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6C(O)-C0~C3アルキレン、NR6CONR7、SO2NR6、NR6SO2、NR6SO2NR7、NR6C(O)O、NR6C(O)OR9、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、及び任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンから選択され、
R3は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R9は、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレンであり、
R3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、SR10、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたC1~C6アルコキシ、任意選択的に置換されたC2~C6アルケニル、任意選択的に置換されたC2~C6アルキニル、Q2a-R13、Q2a-O-Q2b-R13、Q2a-S-Q2b-R13、Q2a-SO-Q2b-R13、Q2a-NR10CONR11R12、Q2a-NR10CONR11-Q2a-R13、Q2a-NR10R11、Q2a-NR10-Q2b-R13、Q2a-COR10、Q2a-CO-Q2b-R13、Q2a-NR10COR11、Q2a-NR10CO-Q2b-R13、Q2a-NR10C(O)OR11、Q2a-NR10C(O)O-Q2b-R13、Q2a-SO2R10、Q2a-SO2-Q2b-R13、Q2a-CONR10R11、Q2a-CONR10-Q2b-R13、Q2a-CO2R10、Q2a-CO2-Q2b-R13、Q2a-SO2NR10R11、Q2a-SO2NR10-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2R11、Q2a-NR10SO2-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2NR11R12、及びQ2a-NR10SO2NR11-Q2b-R13から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、及び任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンから選択され、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたC1~C6アルキルから選択され、
R13は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、及び任意選択的に置換されたシクロアルキルから選択される。
nは、0又は1であり、
Xは、O、N(Rh)、C(Ri)(Rj)から選択され、
Raは、水素、シアノ、及び任意選択的に置換されたC1~C3アルキルから選択され、あるいはRaはRg又はRbと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキル環を形成し、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、及び1個以上のスピロ環基から選択され、RbはRcと結合して、若しくはRdはReと結合して又はRbはRaと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、あるいはReはRfと結合して、任意選択的に置換されたC3~C4シクロアルキルを形成し、
Rfは、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシから選択され、
XがO又はN(Rh)である場合、Rfはフルオロ又は任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシではなく、
Rhは、水素、C(O)R’、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換された3~6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
R’は、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、及び任意選択的に置換された3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたC1~C3アルキル、任意選択的に置換されたC1~C3アルコキシ、及び任意選択的に置換された3~6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
R2は、非置換であってもよいし又は1個以上の同じでも若しくは異なってもよいQ1(R3)m基で置換されてもよい、5~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環である。
mは、0又は1であり、
Q1は、Q1a又はQ1bを表し(すなわち、mが0である場合にはQ1はQ1aであり、mが0である場合にはQ1はQ1bである)、
Q1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、SR6、NR6R7、CONR6R7、C0~C3-アルキレン-NR6COR7、NR6CONR7R8、COR6、C(O)OR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、NR6C(O)OR7、任意選択的に置換されたC1~C6アルキル、任意選択的に置換されたC1~C6アルコキシ、任意選択的に置換されたC2~C6アルケニルから選択され、
Q1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、OR9、SO、SO2、CO、C(O)O、C0~C3-アルキレン-C(O)NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3-アルキレン-NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3-アルキレン-NR6C(O)-C0~C3アルキレン、NR6CONR7、SO2NR6、NR6SO2、NR6SO2NR7、NR6C(O)O、NR6C(O)OR9、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンから選択され、
R3は、任意選択的に置換された3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環を表し、
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表し、
R9は、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレンを表し、
但し、R1が水素又は任意選択的に置換されたC1~C3アルキルである場合、R2はC(O)NH2で置換されていない。
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンを表し、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表し、
R13は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
Q2aは、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン、又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンを表し、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表す。
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンを表し、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表し、
R13は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンを表し、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表し、
R13は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、又は任意選択的に置換されたシクロアルキルを表す。
Q2aは、共有結合、任意選択的に置換されたC1~C6アルキレン又は任意選択的に置換されたC2~C6アルケニレンを表し、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素又は任意選択的に置換されたC1~C6アルキルを表す。
Raは、水素、シアノ、及びC1~C3アルキルから選択され、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素及びC1~C3アルキルから選択され、
Rf及びRgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択され、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、又はR1は、Rgと結合して、構造(IA)を形成し、
Xは、O、N(Rh)及びC(Ri)(Rj)から選択され、
x位及びy位は、非置換であってもよいし、又は各々、C1~C3アルキルで独立して置換されてもよく、
Rhは、水素、C1~C3アルキル、C(O)C1~C3アルキル、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
XがO又はN(Rh)である場合、Rfはフルオロ又はC1~C3アルコキシではなく、
R2は、非置換であってもよいし又は1個以上の同じでも若しくは異なってもよいQ1(R3)m基で置換されてもよい、5~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
mは、0又は1であり、
Q1は、Q1a又はQ1bから選択され、
Q1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、SR6、NR6R7、CONR6R7、C0~C3-アルキレン-NR6COR7、NR6CONR7R8、COR6、C(O)OR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、NR6C(O)OR7、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC2~C6アルケニルから選択され、
Q1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、OR9、SO、SO2、CO、C(O)O、C0~C3アルキレン-C(O)NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6C(O)-C0~C3アルキレン、NR6CONR7、SO2NR6、NR6SO2、NR6SO2NR7、NR6C(O)O、NR6C(O)OR9、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R3は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R9は、C1~C6アルキレンであり、
R3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、SR10、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、Q2a-R13、Q2a-O-Q2b-R13、Q2a-S-Q2b-R13、Q2a-SO-Q2b-R13、Q2a-NR10CONR11R12、Q2a-NR10CONR11-Q2a-R13、Q2a-NR10R11、Q2a-NR10-Q2b-R13、Q2a-COR10、Q2a-CO-Q2b-R13、Q2a-NR10COR11、Q2a-NR10CO-Q2b-R13、Q2a-NR10C(O)OR11、Q2a-NR10C(O)O-Q2b-R13、Q2a-SO2R10、Q2a-SO2-Q2b-R13、Q2a-CONR10R11、Q2a-CONR10-Q2b-R13、Q2a-CO2R10、Q2a-CO2-Q2b-R13、Q2a-SO2NR10R11、Q2a-SO2NR10-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2R11、Q2a-NR10SO2-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2NR11R12、及びQ2a-NR10SO2NR11-Q2b-R13から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R13は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。
Raは、水素、シアノ及びC1~C3アルキルから選択され、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素及びC1~C3アルキルから選択され、
Rfは、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択され、
nは、0又は1であり、
Xは、O、N(Rh)及びC(Ri)(Rj)から選択され、
x位及びy位は、非置換であってもよいし、又は各々、C1~C3アルキルによって独立して置換されてもよく、
Rhは、水素、C1~C3アルキル、C(O)C1~C3アルキル、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
XがO又はN(Rh)である場合、Rfはフルオロ又はC1~C3アルコキシではなく、
R2は、非置換であってもよいし又は1個以上の同じでも若しくは異なってもよいQ1(R3)m基で置換されてもよい、5~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
mは、0又は1であり、
Q1は、Q1a又はQ1bから選択され、
Q1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、SR6、NR6R7、CONR6R7、C0~C3-アルキレン-NR6COR7、NR6CONR7R8、COR6、C(O)OR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、NR6C(O)OR7、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC2~C6アルケニルから選択され、
Q1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、OR9、SO、SO2、CO、C(O)O、C0~C3アルキレン-C(O)NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6C(O)-C0~C3アルキレン、NR6CONR7、SO2NR6、NR6SO2、NR6SO2NR7、NR6C(O)O、NR6C(O)OR9、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R3は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R9は、C1~C6アルキレンであり、
R3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、SR10、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニル、C2-C6アルキニル、Q2a-R13、Q2a-O-Q2b-R13、Q2a-S-Q2b-R13、Q2a-SO-Q2b-R13、Q2a-NR10CONR11R12、Q2a-NR10CONR11-Q2a-R13、Q2a-NR10R11、Q2a-NR10-Q2b-R13、Q2a-COR10、Q2a-CO-Q2b-R13、Q2a-NR10COR11、Q2a-NR10CO-Q2b-R13、Q2a-NR10C(O)OR11、Q2a-NR10C(O)O-Q2b-R13、Q2a-SO2R10、Q2a-SO2-Q2b-R13、Q2a-CONR10R11、Q2a-CONR10-Q2b-R13、Q2a-CO2R10、Q2a-CO2-Q2b-R13、Q2a-SO2NR10R11、Q2a-SO2NR10-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2R11、Q2a-NR10SO2-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2NR11R12、及びQ2a-NR10SO2NR11-Q2b-R13から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R13は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、各々、水素であり、
x位及びy位は、非置換であり、
R2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環から選択され、R2は、非置換であるか、又は
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される、
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、各々、水素であり、
x位及びy位は、非置換であり、
R2は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環であり、R2は、非置換であるか、又は
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される)
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、各々、水素であり、
x位及びy位は、非置換であり、
R2は、ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及び任意選択的にフェニルから選択され、R2は、非置換であり、
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル及びピリジニル(ここで、フェニル又はピリジニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される)
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びRfは、各々、水素であり、
x位及びy位は、非置換であり、
R2は、ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及び任意選択的にフェニルから選択され、R2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、CF3、OCF3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される1個のQ1(R3)m基によって置換される。
Raは、水素、シアノ及びC1~C3アルキルから選択され、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素及びC1~C3アルキルから選択され、
Rf及びRgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択され、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、
R2は、非置換であってもよいし又は1個以上の同じでも若しくは異なってもよいQ1(R3)m基で置換されてもよい、5~10員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
mは、0又は1であり、
Q1は、Q1a又はQ1bから選択され、
Q1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、SR6、NR6R7、CONR6R7、C0~C3-アルキレン-NR6COR7、NR6CONR7R8、COR6、C(O)OR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、NR6SO2NR7R8、NR6C(O)OR7、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC2~C6アルケニルから選択され、
Q1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、OR9、SO、SO2、CO、C(O)O、C0~C3アルキレン-C(O)NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6-C0~C3アルキレン、C0~C3アルキレン-NR6C(O)-C0~C3アルキレン、NR6CONR7、SO2NR6、NR6SO2、NR6SO2NR7、NR6C(O)O、NR6C(O)OR9、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R3は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
R6、R7及びR8は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R9は、C1~C6アルキレンであり、
R3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、SR10、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、Q2a-R13、Q2a-O-Q2b-R13、Q2a-S-Q2b-R13、Q2a-SO-Q2b-R13、Q2a-NR10CONR11R12、Q2a-NR10CONR11-Q2a-R13、Q2a-NR10R11、Q2a-NR10-Q2b-R13、Q2a-COR10、Q2a-CO-Q2b-R13、Q2a-NR10COR11、Q2a-NR10CO-Q2b-R13、Q2a-NR10C(O)OR11、Q2a-NR10C(O)O-Q2b-R13、Q2a-SO2R10、Q2a-SO2-Q2b-R13、Q2a-CONR10R11、Q2a-CONR10-Q2b-R13、Q2a-CO2R10、Q2a-CO2-Q2b-R13、Q2a-SO2NR10R11、Q2a-SO2NR10-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2R11、Q2a-NR10SO2-Q2b-R13、Q2a-NR10SO2NR11R12、及びQ2a-NR10SO2NR11-Q2b-R13から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、
Q2a及びQ2bは、各々独立して、共有結合、C1~C6アルキレン及びC2~C6アルケニレンから選択され、
R10、R11及びR12は、各々独立して、水素及びC1~C6アルキルから選択され、
R13は、3~10員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、各々、水素であり、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
R2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環から選択され、R2は、非置換であり、
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される)
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、各々、水素であり、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
R2は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環であり、R2は、非置換であるか、又は
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される)
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、各々、水素であり、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
R2は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルから選択され、R2は、非置換であるか、又は
(i)(mが0である)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)(mが1である)フェニル及びピリジニル(ここで、フェニル又はピリジニル環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択される基で置換される)
から各々独立して選択される1~4個のQ1(R3)m基、好ましくは1又は2個のQ1(R3)m基、最も好ましくは1個のQ1(R3)m基で置換される。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、各々、水素であり、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、好ましくは水素及びメチルから選択され、
R2は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、及びチアゾリルから選択され、R2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、CF3、OCF3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される1Q1(R3)m基によって置換される。
1-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(4-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(3aS,6aS)-1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aR)-4-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジンe-6-カルボニトリル、
3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(メチル(5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(メチル(5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
2-((3aR,6aR)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(R)-3-(メチル(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(2’-シアノ-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(2’-シアノ-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aS,7aR)-4-(6-(2-シアノピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-(2-シアノピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピリジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピラジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(4-シアノ-[2,3’-ビピリジン]-6’-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、及び
rac-(4aR,7aS)-4-(2-シアノ-[2,3’-ビピリジン]-6’-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
それらの互変異性体、又は該化合物若しくは該互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内又は舌下投与を用いてもよい。
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内臓中に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
化合物の有効用量の大きさは、当然ながら、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって異なるであろう。適切な投与量の選択は、医師の職務範囲内である。1日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重1kgあたり約10μg~約100mgであり、概して、1回用量あたり体重1kgあたり約10μg~30mgであり得る。該用量を1日に1~3回与えることができる。
略記:
AcOH 酢酸
BINAP (2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
d 二重項(NMRシグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレー
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PE 石油エーテル
rt 室温
RT 保持時間
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
(一般的方法Aに従って調製)
(一般的方法Bに従って調製)
(工程b~dは一般的方法Bに従う)
(一般的方法Bに従って調製)
(一般的方法Cに従って調製)
(一般的方法Cに従って調製)
(一般的方法Cに従って調製)
実施例20 cis-4-(2’-シアノ-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(鏡像異性体2)
実施例22 cis-4-(6-(2-シアノピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル(鏡像異性体2)
略記:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 NonidetP-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2相同性ドメイン3
PTEN ホスファターゼ及びテンシンホモログ
USP30生化学反応速度論アッセイ。黒色の384ウェルプレート(small volume、Greiner784076)において、21μLの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。USP30CD(57-517、#64-0057-050 Ubiquigent)を反応緩衝液(40mM Tris、pH7.5、0.005%Tween20、0.5mg/mlBSA、5mM β-メルカプトエタノール)中で0、0.005、0.01、0.05、0.1及び0.5μl/ウェルの当量に希釈した。緩衝液を、至適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び洗浄剤について最適化した。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、2分間毎に120分間読み取った。読み取りはPherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起光540nm;λ蛍光590nm。
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner#651201)において、50%DMSO中、最終濃度の21倍(100μMの最終濃度に対して2100μM)で調製した。典型的な8点希釈系列は、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM最終であろう。黒色の384ウェルプレート(small volume、Greiner784076)において、21μLの最終反応体積で、二つ組で反応を行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応緩衝液(40mM Tris、pH7.5、0.005%Tween20、0.5mg/mlBSA、5mMβ-メルカプトエタノール)中で0.05μl/ウェルの当量に希釈し、10μLの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を30分間室温でインキュベートした。イソペプチド結合を介してユビキチンに結合した50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することにより、反応を開始した。基質添加直後及び室温で2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りはPherastar Plus(BMG Labtech)で行った。λ励起光540nm;λ蛍光590nm。
範囲:
0.001<A*<0.01μM、
0.01A<0.1μM、
0.1<B<1μM、
1<C<10μM、
10<D<30μM
Claims (21)
- ミトコンドリア機能不全又は癌に関する障害又は状態の治療における使用のための、式(I)の化合物:
Raは、水素、シアノ及びC1~C3アルキルから選択され、
Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、水素及びC1~C3アルキルから選択され、
Rf及びRgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択され、
R1は、水素及びC1~C3アルキルから選択され、あるいはR1は、Rgと結合して、構造(IA)を形成し、
Xは、O、N(Rh)及びC(Ri)(Rj)から選択され、
x位及びy位は、非置換であってもよいし、又は各々、C1~C3アルキルによって独立して置換されてもよく、
Rhは、水素、C1~C3アルキル、C(O)C1~C3アルキル、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、及び3~6員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
XがO又はN(Rh)である場合、Rfはフルオロ又はC1~C3アルコキシではなく、
R2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、ここでR2は、非置換であるか、又は1~4個の同じでも若しくは異なってもよいQ1a及びQ1b-R3から選択される基で置換されており、
Q1aは、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシから選択され、
Q1bは、共有結合であり、
R3は、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式ヘテロアリールから選択され、
ここでR3は、非置換であってもよいし、又は各々、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、CF3及びOCF3から独立して選択される1~3個の置換基で置換されてもよく、
前記ミトコンドリア機能不全に関する障害又は状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、α-シヌクレイン、パーキン及びPINK1の変異に関連するパーキンソン病、及びパーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される神経変性疾患;多発性硬化症;ミトコンドリア脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群;レーベル遺伝性視神経症;ダノン病;糖尿病;糖尿病性腎症;代謝障害;心不全;心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患;精神疾患;統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症;ムコリピドーシスII;ムコリピドーシスIII;ムコリピドーシスIV;GMI-ガングリオシドーシス;神経セロイドリポフスチン症;アルパーズ病;バース症候群;ベータ酸化欠損;カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチン欠乏症候群:コエンザイムQ10欠損症:複合体I欠損症;複合体II欠損症複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺症候群;CPT I欠損症;CPT II欠損症;グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイヤー症候群;乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症;リー病又は症候群;致死性小児心筋症;ルフト病;中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症;ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維症候群;ミトコンドリア細胞変性;ミトコンドリア劣性運動失調症候群;ミトコンドリアDNA枯渇症候群;筋神経胃腸障害及び脳症;ピアソン症候群;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;POLG変異;中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症;極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症;認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択され、そして
前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びBCL-2ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、医薬組成物。 - Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及びRjは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及びRjは、各々、水素である、請求項2に記載の医薬組成物。
- R1は、水素及びメチルから選択される、請求項1~3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 式中、R1は、Rgと結合して、構造(IA)を形成し、
nは、0又は1であり、
Xは、O、N(Rh)及びC(Ri)(Rj)から選択され、
x位及びy位は、非置換であってもよいし、又は各々、メチルによって独立して置換されてもよく、
Rhは、水素、メチル及びアセチルから選択され、
Ri及びRjは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、
請求項1~3の何れか一項に記載の医薬組成物。 - Xは、O及びCH2から選択され、
x位及びy位は、非置換である、請求項5に記載の医薬組成物。 - R2は、ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択され、R2は、非置換であるか、又は1~2個の同じでも若しくは異なってもよいQ1a及びQ1b-R3から選択される基で置換された、請求項1~6の何れか一項に記載の医薬組成物。
- R3は、非置換であるか、又はシアノで置換された、請求項1~7の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 1-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(4-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(4-フェニルピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(3aS,6aS)-1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aR)-4-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
1-(5-フェニルチアゾール-2-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(メチル(5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(メチル(5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
2-((3aR,6aR)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(R)-3-(メチル(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(2’-シアノ-[3,4’-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aS,7aR)-4-(6-(2-シアノピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
(4aR,7aS)-4-(6-(2-シアノピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピリジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(5-(3-シアノフェニル)ピラジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
rac-(4aR,7aS)-4-(4-シアノ-[2,3’-ビピリジン]-6’-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
及び
rac-(4aR,7aS)-4-(6-シアノ-[2,3’-ビピリジン]-6’-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-カルボニトリル、
から選択される化合物、それらの互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。 - R2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環から選択され、
R2は、非置換であるか、又は
(i)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ、及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式ヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、CF 3 及びOCF 3 から選択される基で置換される)
から選択される基で置換された、請求項10に記載の式(IA)の化合物。 - R2は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式若しくは9~10員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項11に記載の式(IA)の化合物。
- R2は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びフェニルから選択され、R2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、CF3、OCF3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される1個の基によって置換された、請求項11又は12に記載の式(IA)の化合物。
- R2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式又は9~10員の二環式ヘテロアリール環から選択され、非置換であるか、又は
(i)ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、C1~C3アルコキシ及びC1~C3ハロアルコキシ、並びに
(ii)フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式ヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、CF 3 及びOCF 3 から選択される基で置換される)
から選択される基で置換された、請求項15に記載の式(IB)の化合物。 - R2は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~6員の単環式若しくは9~10員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項16に記載の式(IB)の化合物。
- R2は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルから選択され、R2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、CF3、OCF3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される1個の基によって置換されている、請求項17に記載の式(IB)の化合物。
- 医薬として使用するための請求項9~19の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項9~19の何れか一項に記載の化合物を1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1616627.4 | 2016-09-30 | ||
GBGB1616627.4A GB201616627D0 (en) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | Novel compounds |
PCT/GB2017/052949 WO2018060742A1 (en) | 2016-09-30 | 2017-10-02 | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019532950A JP2019532950A (ja) | 2019-11-14 |
JP2019532950A5 JP2019532950A5 (ja) | 2020-11-12 |
JP7084918B2 true JP7084918B2 (ja) | 2022-06-15 |
Family
ID=57571070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019517227A Active JP7084918B2 (ja) | 2016-09-30 | 2017-10-02 | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11084821B2 (ja) |
EP (1) | EP3519412B1 (ja) |
JP (1) | JP7084918B2 (ja) |
CN (1) | CN109790169B (ja) |
GB (1) | GB201616627D0 (ja) |
MA (1) | MA46339A (ja) |
WO (1) | WO2018060742A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201521109D0 (en) | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522267D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522768D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604638D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
EP3433246B1 (en) | 2016-03-24 | 2022-05-04 | Mission Therapeutics Limited | 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors |
WO2018060689A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
TWI771327B (zh) | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
US11059809B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-07-13 | Mission Therapeutics Limited | Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors |
CN111148743B (zh) | 2017-10-06 | 2023-12-15 | 福马治疗有限公司 | 抑制泛素特异性肽酶30 |
CN112135815A (zh) * | 2018-03-27 | 2020-12-25 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的化合物 |
JP7449242B2 (ja) * | 2018-05-17 | 2024-03-13 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的ペプチダーゼ30(usp30)阻害剤として有用な縮合二環化合物 |
EP3837262A1 (en) | 2018-08-14 | 2021-06-23 | Amgen Inc. | N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof |
CA3110113A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors |
CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
AU2021253617A1 (en) | 2020-04-08 | 2022-12-01 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors |
BR112022020644A2 (pt) | 2020-05-28 | 2022-12-06 | Mission Therapeutics Ltd | Derivados de n-(1-ciano-pirrolidin-3-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil) oxazol-2-carboxamida e os correspondentes derivados de oxadiazol como inibidores de usp30 para o tratamento de disfunção mitocondrial |
EP4161920A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
CA3186148A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Mission Therapeutics Limited | 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyr role-5(1h)-carbonitrile as usp30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN115894404A (zh) * | 2021-09-22 | 2023-04-04 | 杭州天玑济世生物科技有限公司 | 一类具有萘胺结构的小分子化合物及其应用 |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
CN114877158B (zh) * | 2022-04-15 | 2023-06-23 | 四川轻化工大学 | 一种非开挖原位修复管道用内衬管表面改性方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001077073A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2009129370A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Glaxo Group Limited | Cathepsin c inhibitors |
WO2014041111A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Usp30 inhibitors and methods of use |
WO2015054555A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same |
WO2015061247A2 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
WO2016004272A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2016046530A1 (en) | 2014-09-23 | 2016-03-31 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2016065226A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole carboxamides compounds useful as kinase inhobitors |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI433677B (zh) | 2007-06-04 | 2014-04-11 | Avila Therapeutics Inc | 雜環化合物及其用途 |
AR071480A1 (es) | 2008-04-18 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de 1- ciano -3- pirrolidinil -bencenosulfonamida composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (copd ) |
AR071369A1 (es) | 2008-04-18 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de 1- ciano-3-pirrolidinil-n-sustituido-sulfonamida, su uso para preparar un medicamento util para tratar una enfermedad pulmonar obstructiva cronica y composicion farmaceutica que lo comprende |
EP2565186A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
ES2625944T3 (es) | 2012-11-02 | 2017-07-21 | Pfizer Inc. | Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton |
GB201309085D0 (en) | 2013-05-20 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
LT3049417T (lt) | 2013-07-31 | 2019-02-11 | Merck Patent Gmbh | Piridinai, pirimidnai ir pirazinai kaip btk inhibitoriai ir jų panaudojimas |
GB201404987D0 (en) | 2014-03-20 | 2014-05-07 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
US9963444B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-05-08 | Northeastern University | N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (NAAA) inhibitors and their use thereof |
WO2016019237A2 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
KR102514914B1 (ko) | 2014-10-24 | 2023-03-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 카르바졸 유도체 |
WO2016156816A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Mission Therapeutics Limited | 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors |
WO2016192074A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Btk inhibitors |
EP3800186A1 (en) | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer |
GB201521109D0 (en) * | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522267D0 (en) * | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522768D0 (en) * | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604638D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) * | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
EP3433246B1 (en) | 2016-03-24 | 2022-05-04 | Mission Therapeutics Limited | 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors |
WO2018060689A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
TWI771327B (zh) | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
US11059809B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-07-13 | Mission Therapeutics Limited | Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors |
-
2016
- 2016-09-30 GB GBGB1616627.4A patent/GB201616627D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-10-02 EP EP17780195.8A patent/EP3519412B1/en active Active
- 2017-10-02 WO PCT/GB2017/052949 patent/WO2018060742A1/en unknown
- 2017-10-02 US US16/336,202 patent/US11084821B2/en active Active
- 2017-10-02 CN CN201780060487.4A patent/CN109790169B/zh active Active
- 2017-10-02 MA MA046339A patent/MA46339A/fr unknown
- 2017-10-02 JP JP2019517227A patent/JP7084918B2/ja active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001077073A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2009129370A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Glaxo Group Limited | Cathepsin c inhibitors |
WO2014041111A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Usp30 inhibitors and methods of use |
WO2015054555A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same |
WO2015061247A2 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Merck Patent Gmbh | Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof |
WO2016004272A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2016046530A1 (en) | 2014-09-23 | 2016-03-31 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2016065226A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole carboxamides compounds useful as kinase inhobitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200199126A1 (en) | 2020-06-25 |
JP2019532950A (ja) | 2019-11-14 |
WO2018060742A1 (en) | 2018-04-05 |
MA46339A (fr) | 2019-08-07 |
US11084821B2 (en) | 2021-08-10 |
EP3519412B1 (en) | 2021-12-01 |
GB201616627D0 (en) | 2016-11-16 |
EP3519412A1 (en) | 2019-08-07 |
CN109790169A (zh) | 2019-05-21 |
CN109790169B (zh) | 2022-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7084918B2 (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体 | |
JP7044769B2 (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環 | |
JP7010935B2 (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環 | |
JP6959332B2 (ja) | Usp30の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体 | |
AU2016373533B2 (en) | Novel compounds | |
JP6959248B2 (ja) | 癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 | |
JP6802251B2 (ja) | 癌の処置のためのdub阻害剤としてのシアノピロリジン | |
AU2016240033B2 (en) | 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors | |
JP2019509274A (ja) | 新規化合物 | |
KR102663994B1 (ko) | 신규한 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201001 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220406 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220517 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220603 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7084918 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |