JP2019509274A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で明らかに先行して公開された文書のリスト又は議論はその文書が現状技術の一部であり又は普遍的な一般知識であるという承認として必ずしも取られるべきではない。
本発明の第一の態様によれば、式(I)
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a又はR1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3 アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに場合によりさらに置換された環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3はR2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す)。
nは0又は1であり、
Q1はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、
R4は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9、場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、場合により置換されたC2-C6アルキニル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6アルキレンオキシもしくは場合により置換された C2-C6アルケニレンを表し、ここで、R8, R9 及びR10は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換された シクロアルキルを表し、
R5, R6 及びR7は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表し、ここで、上記アルキル及びアルキレンのための場合により存在する置換基は、ハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1-C3アルコキシから選ばれる)。
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。本明細書に記載の化合物(例えば、式Iの化合物)への言及には、その下位の一般的な実施形態を含む式I及びIIへの言及が含まれる。
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a又はR1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3はR2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す)。
本明細書に記載の化合物は1種以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素の言及は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に1H, 2H (D)及び3H (T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内に、それぞれ12C, 13C 及び14C及び16O及び18Oを含む。同位体の例としては、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 及び35Sが挙げられる。
式(I)の化合物は、結晶形態又は非晶形態で存在することができ、結晶形態の幾つかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在することができる。式(I)の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴付けされそして差別化されることができる。
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、又は、R1aはR2に結合して、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、又は、R1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す)。
nは0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R4 は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、
R5, R6, R7 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3 アルキルを表し、又は、R1a 又はR1gとともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す。
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々独立して、水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R1a 又はR1g とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3 アルキレンを表し、
ここで、R3 又はR2 とともにR3 により形成される環は非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)nにより置換されており、それは同一であっても又は異なっていてもよいが、好ましくは異なっており、ここで、Q1, R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5又は6員環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R1a 又はR1g とともに5又は6 員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、それはインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれ、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、それはチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル及びイソキサゾリルから選ばれ、R3 はR2 とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、それはインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれ、
ここで、上記の5〜10員単環式又は二環式環は1又は2個の-Q1-(R4)nによって場合により置換されていてよく、ここで、Q1, R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノ-3-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-メチル-N-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-メチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3aR,6aS)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニトリル
7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニトリル
(R)-3-(4-(3-エチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-N-メチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド
(R)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(trans)-3-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
N-ベンジル-1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-カルボキサミド
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全、特にDUB活性に関連する障害又は疾患に関連する要素を有する障害又は疾患の処置に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はUSP30活性に関連する。
本発明の化合物はまた、癌の治療、より詳細にはDUB活性、特にUSP30活性に関連する癌の治療にも使用される。
ミトコンドリア機能不全を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。したがって、経口投与では、組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル剤、シロップ、分散液、懸濁液、乳液、溶液又はスプレーを含む液体製剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってよい。粘膜への投与では、組成物は、スプレー、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってよい。非経口投与では、リポソーム組成物を含む溶液、分散液、乳液又は懸濁液などの液体製剤の形態である。
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるので、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発材料の調製は十分に当業者の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の転化を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び目標化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。さらなる代表的な化合物及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキーム及び当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬によって調製された中間体を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは本発明の範囲内に包含されることが意図される。
BOC Tert-ブチルオキシカルボニル
br 広い(NMRシグナル)
d 二重項(NMRシグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N’-ジメチルホルムアミド
DMS ジメチルスルフィド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレイ
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時
HATU 1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA イソプロピルアルコール
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
PE 石油エーテル
Psi ポンド/平方インチ(圧力)
rt 室温
RT 保持時間
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
4-フェニルチアゾール-2-アミン (CAS番号 2010-06-2; 5.00 g, 28.4 mmol)のTHF (50 ml)中の溶液に、TEA (8.3 ml, 59.9 mmol)を0°Cにて添加した。塩化アセチル (4.67 g, 59.6 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応物を室温にて4時間撹拌した。得られた混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 150 ml)にて抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド (3.00 g, 13.7 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.05, MS: ES+ 219.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H)。
N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド (2.00 g, 9.17 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液を0°Cにて冷却した。水素化リチウムアルミニウムのTHF中の溶液(1M, 18.3 ml, 18.3 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を60°Cにて3時間加熱した。得られた混合物を0°Cに冷却し、そして1M NaOH溶液(20ml)により塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、N-エチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (1.500 g, 7.35 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.03, MS: ES+ 205.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.63 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 1.20 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。
N-エチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.500 g, 2.45 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 59378-75-5; 0.526 g, 2.44 mmol)を室温にて添加した。EDC.HCl (0.704 g, 3.67 mmol)及びHOBt (0.374 g, 2.44 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そして6時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(エチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.997 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.83, MS: ES+ 402.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 - 7.96 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 3 H), 2.21 - 2.23 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 12 H)。
tert-ブチル3-(エチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.997 mmol)のDCM (4 ml)中の溶液に、TFA (0.76 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に蒸発させた。得られた残留物をペンタン(2 x 5 ml)で洗浄し、N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド TFA塩(0.260 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法 C, 1.90 min, MS: ES+ 302.43。
N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド TFA塩 (0.260 g, 0.863 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.231 g, 1.673 mmol)を-40°Cにて添加した。臭化シアン (0.177 g, 1.67 mmol)を反応混合物に-40°Cにて添加した。得られた反応混合物を次いで0°Cにて5時間撹拌し、次いで、セライト床を通してろ過し、DCM (2 x 5ml)で洗浄しそして合わせたろ液を水(2 x 2 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.070 g, 0.214 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.42 min, MS: ES+ 327.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 2 H), 2.27 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 1.38 (t, J=6.4 Hz, 3 H)。
2-アミノ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 39136-63-5; 1.0 g, 5.68 mmol)及びギ酸ナトリウム(0.39 g, 5.68 mmol)のTHF (5 ml)中の混合物を45°Cに加熱した。無水酢酸(0.87 g, 8.52 mmol)を添加し、そして反応混合物を45°Cにて1時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ホルムアミド(1.0 g, 4.90 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.94 min, MS: ES- 203.28。
題記化合物を上記中間体から、例1、工程b〜eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.54 min, MS: ES+ 313.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H)。
2-アミノ-4-ブロモピリジン (1.0 g, 5.78 mmol)の1,4-ジオキサン (2 ml)中の撹拌されている溶液に、K3PO4 (2.45 g, 11.56 mmol)及び1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(0.168 g, 0.29 mmol)を室温にて添加した。反応物を窒素にて30分間パージし、その後に、フェニルボロン酸(1.05 g, 8.67 mmol)及びPd(OAc)2 (0.065 g, 0.29 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (25 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中62% EtOAc)により精製し、4-フェニルピリジン-2-アミン (0.42 g, 2.47 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.47 min, MS: ES+ 171.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 6.77 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H)。
4-フェニルピリジン-2-アミン (0.4 g, 2.35 mmol)及びギ酸エチル (4 ml)の混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液(20 ml)で希釈し、そしてDCM (3 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ホルムアミド (0.313 g, 1.58 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.79 min, MS: ES+ 199.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 9.34 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.72 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 3 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H)。
N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ホルムアミド(0.3 g, 1.51 mmol)のTHF (2 ml)中の撹拌されている溶液に、THF中の水素化リチウムアルミニウムの溶液(1M, 4.5 ml, 4.5 mmol)を窒素下に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を80°Cにて2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物にすばやく注いだ。混合物をろ過しそして残留物をEtOAc (20 ml)で洗浄した。得られた残留物を真空下に乾燥し、N-メチル-4-フェニルピリジン-2-アミン (0.34 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.54 min, MS: ES+ 185.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=1.2 Hz, 5.2 Hz, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 6.77 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.165 g, 0.768mmol)及びN-メチル-4-フェニルピリジン-2-アミン (0.113 g, 0.614 mmol)のピリジン (1.6 ml)中の混合物を-15°Cにて窒素下に30分間撹拌した。POCl3 (0.235 g, 1.535 mmol)を反応混合物に添加し、そして-15°Cにて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中37% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(メチル(4-フェニルピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.17 g, 0.446 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.19 min, MS: ES+ 382.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.68 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 5 H), 3.54 - 3.55 (m, 4 H), 3.46 (s, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.62 min, MS: ES+ 307.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (dd, J=0.4 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 3.53 - 3.69 (m, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.35 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.21- 3.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H)。
2,6-ジクロロピリジン (1.0 g, 6.76 mmol)のメチルアミン (水中40%) (1.3 ml)中の撹拌されている溶液に、NaOH (0.54 g, 13.5 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水(20 ml)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、水(15 ml)で洗浄し、そして真空下に乾燥し、6-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン (0.399 g, 2.80 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 1.82 min, MS: ES+ 143.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
6-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン (0.3 g, 2.10 mmol)のトルエン:EtOH:水(1:1:1; 3 ml)中の撹拌されている溶液に、Cs2CO3 (1.37 g, 4.21 mmol)及びフェニルボロン酸(0.385 g, 3.16 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気して、その後に、Pd(PPh3)4 (0.121 g, 0.105 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を120°Cにて16時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水(20 ml)で希釈しそしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中3〜7% EtOAc)により精製し、N-メチル-6-フェニルピリジン-2-アミン (0.308 g, 1.67 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.48 min, MS: ES+ 185.14; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H)。
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.87 min, MS: ES+ 307.26; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99- 8.01 (m, 2 H), 7.90 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.27 - 3.53 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.01 - 2.05 (m, 1 H)。
tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(5.0g, 18.0 mmol)、PPh3 (10.37 g, 39.57 mmol)及びIPA (3.2 g, 54.0 mmol)のTHF (50 ml)中の混合物を0°CにてN2 雰囲気下に冷却した。DIAD (7.70 ml, 39.6 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、次いで、75°Cに3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2〜5% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(イソプロピル)カルバメート (5.0 g, 15.62 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 3.11 min, MS: ES+ 321.1, 323.1(M + 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(イソプロピル)カルバメート (1.00 g, 3.12 mmol)の乾燥THF (20 ml)中の溶液を-78°Cに冷却し、ヘキサン中2.4M n-BuLi (1.3 ml, 3.12 mmol)により-78°Cにて滴下して処理し、そして10分間撹拌し、その後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.54 ml, 3.75 mmol)を添加した。反応混合物を-78°Cにて30分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温めた。得られた混合物を、次いで、同一の規模で同一の方法により調製した1つの他のバッチと合わせた。得られた混合物を飽和NH4Cl溶液(100ml)によりクエンチし、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチルイソプロピル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (2.4 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に精製なしに直接使用した。
4-ブロモピリジンヒドロクロリド(0.25 g, 1.28 mmol)、tert-ブチルイソプロピル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.52 g, 1.41 mmol)及びNa2CO3 (0.30 g, 2.83 mmol)のトルエン:水(9:1) (15 ml)中の懸濁液を窒素で15分間、室温にて脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.11 g, 0.128 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして同一の規模で同一の方法により調製した3つの他のバッチと合わせ、そして水(200 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中42% EtOAc)により精製し、tert-ブチルイソプロピル(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.85 g, 2.66 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.11 min, MS: ES+ 320.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.30 - 5.33 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
tert-ブチルイソプロピル(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.85 g, 2.66 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TFA (1 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル(20 ml)で研和し、そして真空下に乾燥し、N-イソプロピル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-アミン TFA塩(0.70 g, 2.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.45 min, MS: ES+ 220.13。
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.79 min, MS: ES+ 341.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.61 - 8.62 (m, 2H), 8.32 (s, 1H),7.64 - 8.65 (m, 2H), 4.80 - 4.86 (m, 1H), 3.54 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.47 (m, 3H), 2.05 - 2.14 (m, 2H), 1.36 - 1.42 (m, 6H)。
2-ブロモ-4-フェニルチアゾール(0.5 g, 2.09 mmol)、IPA (1.0 ml, 12.55 mmol)及びK2CO3 (0.87 g, 6.28 mmol)のDMSO (12 ml)中の懸濁液をマイクロ波中で150°Cにて2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして同一の規模で同一の方法により調製した別の2つのバッチと合わせた。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてヘキサン(3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中3% EtOAc)により精製し、N-イソプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.370 g, 1.70 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.08 min, MS: ES+ 219.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.83 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
N-イソプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.29 g, 1.33 mmol)、1-Boc-ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 59378-75-5; 0.58 g, 2.66 mmol)及びDCC (0.69 g, 3.32 mmol)のDMF (0.05 ml)中の懸濁液をマイクロ波中で120°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を水(50 ml)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(イソプロピル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.204 g, 0.491 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.92 min, MS: ES+ 416.1。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 5.01 min, MS: ES+ 340.93. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.86 (m, 1H), 3.44 - 3.57 (m, 3H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 2.06 - 2.11(m, 2H), 1.36 (s, 6H)。
2-ブロモ-5-フェニルチアゾール(1.4 g, 5.83 mmol)及びメチルアミン (EtOH中33%) (14 ml)の混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下に濃縮した。得られた粗製材料n-ペンタン(2 x 5 ml)で研和し、そして高真空下に乾燥し、N-メチル-5-フェニルチアゾール-2-アミン (1.4 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法C, 1.72 min, MS: ES+ 191.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (dd, J=0.8 Hz, 8 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 2.84 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.52 min, MS: ES+ 331.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=1.2 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H), 3.76 (d, J=3.6 Hz, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H),2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 1 H)。
4-ブロモインドール(0.3 g, 1.53 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1; 8 ml)の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.634 g, 4.59 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後、フェニルボロン酸(0.223 g, 1.84 mmol)及びジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II) (0.06 g, 0.076 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を95°Cにて4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、4-フェニル-1H-インドール (0.25 g, 1.29 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.33 min, MS: ES+ 194.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 2 H), 7.501 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=0.4 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (t, J=2.0 Hz, 1 H)。
4-フェニル-1H-インドール (0.25 g, 1.29 mmol)の酢酸(3 ml)中の撹拌されている溶液に、NaCNBH3 (0.089 g, 1.42 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液で塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-フェニルインドリン (0.37 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.78 min, MS: ES+ 195.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.51 (m, 4 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 3.39 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=8.4 Hz, 2 H)。
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.462 g, 2.15 mmol)のDCM (5 ml)中の撹拌されている溶液に、HBTU (1.018 g, 2.69 mmol)及びDIPEA (0.463 g, 3.58 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、4-フェニルインドリン (0.35 g, 1.79 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた反応混合物をNaHCO3 の飽和溶液(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.76 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.64 min, MS: ES+ 393.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 4.4 Hz, 4 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.52 - 3.54 (m, 1 H), 3.39 - 3.44 (m, 3 H), 3.19 -3.34 (m, 3 H), 2.16 - 2.18 (m, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.83 min, MS: ES+ 318.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 3 H), 3.21 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H)。
6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (CAS番号 143468-13-7; 0.7 g, 3.55 mmol)、フェニルボロン酸(0.65 g, 5.33 mmol)及びK2CO3 (1.47 g, 10.66 mmol)の1,4-ジオキサン:水(5:2; 14 ml)中の混合物を室温にて撹拌した。反応混合物を15分間脱気し、その後、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II) (0.14 g, 0.179 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(30 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をヘキサン(2 x 20 ml)で研和し、6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.8 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.13 min, MS: ES+ 194.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.47 -7.50 (m, 3 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 6.47 (dd, J=2.0 Hz, 3.2 Hz, 1 H)。
6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.8 g, 4.102 mmol)、10%乾燥Pd/C (0.8 g)及び濃HCl (0.9 ml)のEtOH (30 ml)中の混合物を室温でオートクレーブ内で撹拌した。オートクレーブをシールし、そして反応混合物を80°Cにて60 Psi 水素圧で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して注意深くろ過し、そしてろ液を乾燥まで蒸発させた。残留物を水(15 ml)中に溶解し、1M NaOH 溶液を用いて塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 溶液(20 ml)及びブライン(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.554 g, 2.83 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.64 min, MS: ES+ 197.4。
題記化合物を上記中間体から例10、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.71 min, MS: ES+ 337.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.12 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H)。
5-ブロモインドリン (1.00 g, 5.05 mmol)のトルエン:EtOH:水(8:1.5:0.5, 10 ml)中の溶液に、フェニルボロン酸(0.923 g, 7.57 mmol)及びNa2CO3 (1.60 g, 15.15 mmol)を添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4 (0.291 g, 0.251 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて16時間加熱した。反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、5-フェニルインドリン(0.63 g, 3.23 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.93 min, MS: ES+ 196.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 3 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H)。
5-フェニルインドリン (0.300 g, 1.538 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(CAS番号 72925-16-7; 0.397, 1.84 mmol) を0°Cにて添加した。T3P (EtOAc中の50%溶液; 1.46 ml, 2.31 mmol)及びTEA (0.42 ml, 3.08 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。得られた反応混合物を、その後、室温にて1時間撹拌した。混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 溶液(50ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.430 g, 1.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.66 min, MS: ES+ 393.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 4.23 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.15 - 2.18 (m, 1 H), 1.99 - 2.02 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, e.に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.42 min, MS: ES+ 318.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 4.22 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 - 3.52 (m, 3 H), 3.23 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H)。
例20:(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (CAS番号 105679-22-9; 0.25g, 1.17 mmol)の1,4-ジオキサン:水(5:1, 18 ml)中の溶液に、フェニルボロン酸(0.14 g, 1.17 mmol)及びK2CO3 (0.48 g, 3.5 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を20分間、N2 雰囲気下に脱気し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.13 g, 0.12 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.127 g, 0.60 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.31 min, MS: ES+212.75。
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.11 g, 0.52 mmol)のDCM (8 ml)中の溶液に、N-メチルモルホリン(0.15 g, 1.56 mmol)を0°Cにて添加した。イソブチルクロロホルメート(0.085 g, 0.62 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて7時間撹拌した。7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.119 g, 0.56 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を50°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(20 ml)に注いだ。得られた混合物をDCM (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中22% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.040 g, 0.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.75 min, MS: ES+353.6 (M-56), 409.8 (M+1)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 4.48 min, MS: ES+334.64, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.8 -7.9 (m, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 2.14 - 2.12 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H)。
8-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号 688363-48-6; 0.600 g, 2.63 mmol)の THF (10 ml)中の溶液に、BH3.DMS錯体(0.5 ml, 5.263 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を78°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そしてMeOH (60 ml)に注いだ。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.550 g, 2.57 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.18 min, MS: ES+ 214.0。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
題記化合物を上記中間体から例24に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法C, 2.34 min, MS: ES+ 334.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.48 (d, J =7.6 Hz, 2 H), 7.41 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 6.96 - 6.98 (m, 1 H), 4.30 (t, J =4 Hz, 2 H), 3.93 - 3.96 (s, 2 H), 3. 70 - 3.73 (s, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 2.12 - 2.16 (s, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H)。
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(CAS番号 348640-06-2; 2.5 g, 12.8 mmol)のTHF (25 ml)中の溶液に、BH3.DMS錯体(7.00 ml, 73.7 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 5 ml)で研和し、そして高真空下に乾燥し、4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.1 g, 10.55 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.29 min, MS: ES+ 199.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.63 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 3.57 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J =8.8 Hz, 2 H)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
題記化合物を上記中間体から例17、工程c, d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 dにおいて用いて合成した。 LCMS: 方法A, 4.78 min, MS: ES+ 318.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 7.12 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 4.59 - 4.62 (m, 1 H), 3.99 (t, J =8 Hz, 2 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.53 - 3.56 (m, 1 H), 3.45 (t, J =6.8 Hz, 2 H), 3.17 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H)。
インドール-6-カルボニトリル (0.3 g, 2.08 mmol)のMeCN (10 ml)中の撹拌されている溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.37 g, 2.09 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3 の飽和溶液(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60% DCM)により精製し、5-ブロモインドリン-6-カルボニトリル (0.335 g, 1.51 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.00 min, MS: ES+ 223.1, 225.1 (M+2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 2 H)。
5-ブロモインドリン-6-カルボニトリル (0.3 g, 1.35 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:2; 10 ml)中の撹拌されている溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(CAS番号 761446-44-0; 0.39 g, 1.89 mmol)及びK2CO3 (0.373 g, 2.70 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.098 g, 0.135 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(25 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中55% EtOAc)により精製し、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル (0.26 g, 1.11 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.81 min, MS: ES+ 225.14。
題記化合物を上記中間体から例7、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 cにおいて用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.41 min, MS: ES+ 347.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.24 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 3 H), 3.27 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.19 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H)。
1H-ピラゾール(3.9 g, 57.3 mmol)のDMF (40ml)中の溶液に、Cs2CO3 (18.6 g, 57.3 mmol)及びCuI (0.36 g, 1.91 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後に、5-フルオロ-2-ニトロフェノール(3.0 g, 19.1 mmol)を添加した。反応混合物を140°Cに48時間加熱した。得られた反応混合物を水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (5 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、2-ニトロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(2.0 g, 9.75 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.02 min, MS: ES- 204.11 (M-1)。
2-ニトロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (1 g, 4.87 mmol)のEtOH (10ml)中の溶液に、鉄粉末(0.81 g, 14.6 mmol)、塩化アンモニウム(2.61 g, 48.7 mmol)及び水(5ml)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物をEtOAc (60 ml)で希釈し、そしてセライトハイフローを通してろ過した。セライト床をEtOAc (30 ml)で洗浄し、そして合わせたろ液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.7 g, 3.99 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 1.23 min, MS: ES+ 176.14。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (1.6 g, 9.13 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)中の溶液に、DIPEA (1.77 g, 13.70 mmol)を0°Cにて添加し、そして10分間撹拌した。クロロ塩化アセチル (1.23 g, 10.96 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を85°Cにて17時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(40 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド ( 3 g, 11.9 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.76 min, MS: ES+ 252.25。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド (3 g, 11.9 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)中の溶液に、NaHCO3 (3 g, 35.8 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて6時間加熱した。得られた反応混合物を水(60 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の35% EtOAc)により精製し、7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.22g, 1.02 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.72 min, MS: ES+ 216.21。
7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.19g, 0.88 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、BH3-DMS (0.17 g, 2.21 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を70°Cにて54時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、そして水(25 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.13g, 0.646 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.90 min, MS: ES+ 202.4。
題記化合物を上記中間体から例24、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.67 min, MS: ES+324.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 - 7.89 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 6.5- 6.51 (m, 1 H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.39 - 4.02 (m, 2 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H)。
5-ブロモ-2-クロロピリジン (CAS番号 53939-30-3; 0.5 g, 2.60 mmol)の1,4-ジオキサン:水(4:1; 10 ml)中の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.72 g, 5.20 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.026 mmol)及びフェニルボロン酸(0.348 g, 2.86 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、2-クロロ-5-フェニルピリジン及び2,5-ジフェニルピリジンの混合物(0.61 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 2.23 min, MS: ES+ 190.09。
5-フェニルピリジン及び2,5-ジフェニルピリジン(工程 aで分離された混合物; 0.55 g, 2.9 mmol)のメチルアミン (水中40%; 0.464 g, 14.5 mmol)中の撹拌されている溶液に、銅粉末(0.148 g, 2.32 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、N-メチル-5-フェニルピリジン-2-アミン (0.3 g, 1.63 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.48 min, MS: ES+ 184.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.64 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.10 min, MS: ES+ 306.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 1.98 -2.05 (m, 2 H)。
3-クロロ-5-フェニルピリダジン(0.6 g, 3.05 mmol)のメチルアミン (水中40%) (1 ml)中の撹拌されている溶液に、銅粉末(0.19 g, 3.05 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン (20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中22% EtOAc)により精製し、N-メチル-5-フェニルピリダジン-3-アミン (0.4 g, 2.16 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.40 min, MS: ES+ 185.8。
DMF (0.099 g, 1.39 mmol)のDCM (1 ml)中の撹拌されている溶液に、ピリジン (0.11 g, 1.39 mmol)を滴下して0°Cにて添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後に、 塩化オキサリル(0.176 g, 1.39 mmol)を滴下して0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、その後に、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.3 g, 1.39 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後に、N-メチル-5-フェニルピリダジン-3-アミン (0.206 g, 1.12 mmol)及びTEA (0.42 g, 4.17 mmol)のTHF (1 ml)中の溶液を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5% MeOH)により精製し、tert-ブチル(R)-3-(メチル(5-フェニルピリダジン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.19 g, 0.50 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.04 min, MS: ES+ 383.43。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 3.21 min, MS: ES+ 308.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.30 -3.32 (m, 2 H), 2.03 - 2.08 (m, 2 H)。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 0.050 g, 0.214 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液に、5-フェニルイソキサゾール-3-アミン (CAS番号 6455-31-8; 0.034 g, 0.214 mmol)及びピリジン (0.19 ml, 2.36 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を5分間撹拌し、その後に、POCl3 (0.2 ml, 2.14 mmol)を滴下して0°Cにて加えた。反応混合物を0°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(70 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル3-フルオロ-3-((5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.080 g, 0.213 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 2.55 min, MS: ES+ 376.3。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
tert-ブチル 3-フルオロ-3-((5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.040 g, 0.106 mmol)のDMF (2 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.044 g, 0.319 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を5分間撹拌し、その後に、ヨウ化メチル(0.015 g, 0.106 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(70 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-フルオロ-3-(メチル(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.045 g, 0.115 mmol)を生成した。 LCMS: 方法A, 5.46 min, MS: ES+ 289.97 (M-100)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.53 min, MS: ES+314.98, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.91 (m, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.45 - 2.50 (m, 1 H)。
フマル酸エチル(CAS番号 2459-05-4; 5.0 g, 34.7 mmol)のTHF (50 ml)中の撹拌されている溶液に、EDC.HCl (7.3 g, 38.2 mmol)及びHOBt (2.6 g, 17.4 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。2-アミノ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 39136-63-5; 6.1 g, 34.7 mmol)を部分分けして反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(600 ml)に注いだ。得られた沈殿物を真空下にろ過し、そして乾燥して、エチル(E)-4-オキソ-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ブト-2-エノエート(12.35 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.16 min, MS: ES+ 303.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31- 7.35 (m, 1 H), 7.28 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
エチル(E)-4-オキソ-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ブト-2-エノエート(3.8 g, 12.6 mmol)、パラホルムアルデヒド(9.6 g, 2.5 vol. w/w)及びN-ベンジルグリシン(4.15 g, 25.2 mmol)のトルエン (200 ml)中の混合物をディーンスターク装置内で3時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、水(200 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、trans-エチル-1-ベンジル-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-カルボキシレート (2.1 g, 4.83 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 1.85 min, MS: ES+ 436.43。
trans-エチル-1-ベンジル-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-カルボキシレート (2.08 g, 4.78 mmol)のTHF (20 ml)中の撹拌されている溶液に、THF中水素化リチウムアルミニウム溶液(1M, 4.78 ml, 4.78 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc (100 ml)にすばやく注いだ。得られた混合物を水(80 ml)に注ぎ、そしてセライトハイフローを通してろ過した。有機相を分離し、そして水性相をEtOAc (80 ml)で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.37 g, 0.94 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.78 min, MS: ES+ 394.33。
trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.35 g, 0.89 mmol)のDCM (10 ml)中の撹拌されている溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.033 g, 0.089 mmol)、10% NaOH水溶液(0.5 ml) 及びジメチルスルフェート(0.112 g, 0.89 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.166 g, 0.41 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.75 min, MS: ES+ 408.3。
trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.14 g, 0.34 mmol)のTHF (4 ml)中の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.047 g, 0.34 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン (0.054 g, 0.51 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて45分間撹拌した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2.5% MeOH)により精製し、trans-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.057 g, 0.17 mmol)を生成した。LCMS: 方法B, 3.48 min, MS: ES+ 343.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 4.88 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63- 3.70 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.40 - 3.44 (m, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 3.01 - 3.06 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H)。
5-ブロモインドリン (4.5 g, 19.3 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 3.82 g, 19.3 mmol)、T3P (13.51 g, 21.2 mmol, 50%純度)、TEA (5.35 ml, 38.6 mmol)のDCM (100 ml)中の溶液を脱気し、そしてN2 でパージし、次いで、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標); 220 g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、35〜65% EtOAc / PE 勾配、60 ml/minで溶離)により精製し、tert-ブチル 3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (7.97 g, 15.7 mmol, 81.5%収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.05 (d, 1 H), 7.34 - 7.31 (m, 2 H), 4.40 - 4.21 (m, 2 H), 4.20 - 3.48 (m, 4 H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.50 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 mmol)、1-ベンジル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.2 mmol)及びCs2CO3 (0.6 mmol, 3eq)の1,4-ジオキサン (1 ml)及び水(0.2 ml)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (0.2eq)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取-TLC (PE:EtOAc=1:1)により精製し、tert-ブチル3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを生成し、それを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
tert-ブチル3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートのEtOAc (1 ml)中の溶液に、HCl/EtOAc (4M, 1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-イル)(3-フルオロピロリジン-3-イル)メタノンを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-イル)(3-フルオロピロリジン-3-イル)メタノンのEtOH (2 ml)中の溶液に、臭化シアン (0.2 mmol)及びNaHCO3 (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗製物を分取逆相HPLC (A: 水中0.078% CH3COONH4 、B: MeCN)により精製し、題記化合物(39.52 mg, 95.1 μmol)を提供した。LCMS: 方法F, 2.64 min, MS: ES+ 416.1。
5-ブロモピリジン-2-アミン (CAS番号 1072-97-5; 0.6 g, 3.47 mmol)のエタノール(10 ml)中の溶液に酢酸(0.04 g, 0.69 mmol)を0°Cにて添加した。得られた反応混合物を0°Cにて2時間撹拌した。NaCNBH3 (0.27 g, 4.32 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加し、そして室温にてさらに1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、水(20 ml)に注ぎ、そしてDCM (2 x 20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、5-ブロモ-N-エチルピリジン-2-アミン (0.35 g, 1.74 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.47 min, MS: ES+ 201.0, 203.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 6.71 - 6.73 (m, 1 H), 6.42 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 2H),1.10 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
メチル 5-ブロモ-N-エチルピリジン-2-アミン (0.20 g, 1.00 mmol)及び(R)-(-)-N-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.23 g, 1.10 mmol)のDCM中の溶液に、ピリジン (0.869 g, 11.0 mmol)を0°Cにて添加した。POCl3 (0.612 g, 4.0 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間を撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-((5-ブロモピリジン-2-イル)(エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.28 g, 0.705 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.49 min, MS: ES+ 398, 400。
題記化合物を上記中間体から例31、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.04 min, MS: ES+ 344.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 3.18 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.08 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (0.2 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液に、HATU (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌し、その後に、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン (0.2 mmol)及びDIPEA (0.6 mmol)を室温にて添加した。反応物を16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-TLC (PE:EtOAc=1:2)により精製し、tert-ブチル 3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル) (メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを提供した。MS: ES+ 376.4。
tert-ブチル3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートのEtOAc (1 ml)中の溶液にHCl/EtOAc (4 M, 1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドのEtOH (2 ml)中の溶液に、臭化シアン (0.2 mmol)及びNaHCO3 (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取逆相HPLC (A: 水中0.078% CH3COONH4 、B: MeCN)により精製し、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド (31.7 mg, 105.5 μmol)を生成した。LCMS: 方法G, 2.64 min, MS: ES+ 301.1。
2-ブロモ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 133311-51-0; 0.25 g, 0.84mmol)の1,4-ジオキサン (60 ml)中の溶液に、cis-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(CAS番号-1251003-89-0; 0.17 g, 0.753 mmol)、CuI (0.032g, 0.167 mmol)、K3PO4 (0.709g, 3.35 mmol)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン (0.015g, 0.167 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて4時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(2 x 10 ml)で研和し、そして高真空で乾燥し、tert-ブチル(cis)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート (0.19 g, 0.493 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 2.40 min, MS: ES+ 386.33。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.15 min, MS: ES+ 310.93, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 4.04 (m, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 3 H), 3,55 - 3.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H)。
tert-ブチル6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート (CAS番号 1194376-44-7; 0.200 g, 0.83 mmol)の1,4-ジオキサン (5 ml)中の溶液に、3-ブロモ-1,1’-ビフェニル (CAS番号 2113-57-7; 0.232 g, 0.99 mmol)を室温にて添加した。炭酸セシウム(0.406 g, 1.25 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。得られた反応混合物を15分間脱気し、その後に、Xantphos (0.007 g, 0.012 mmol)及びPd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて5時間加熱した。反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、tert-ブチル7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート (0.160 g, 0.408 mmol)を生成した。LCMS: 方法 B, 5.00 min, MS: ES+ 337.22 (M-56)。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.32 min, MS: ES+ 318.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 4 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.35 - 3.63 (m, 4 H), 2.11 - 2.24 (m, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H)。
例54 (R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例56 (R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.500 g, 2.32 mmol)のDCM (25 ml)中の溶液に、DIPEA (0.65 ml, 3.87 mmol)及びHBTU (1.1 g, 2.91 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、その後に、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (CAS番号 115170-40-6; 0.383 g, 1.94 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(2 x 20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン中40〜50% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.600 g, 1.515 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 2.370 min, MS: ES+ 396.38, 398.38。
tert-ブチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 1.013 mmol)の1,4-ジオキサン:水(9:1, 25 ml)中の撹拌されている溶液に、Cs2CO3 (0.998 g, 3.073 mmol)及びインダゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS番号 885618-33-7; 0.300 g, 1.23 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.075 g, 0.102 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を100°Cにて8時間加熱した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(2 x 25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中65〜70%)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.350 g, 0.808 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.040 min, MS: ES+ 434.63。
題記化合物を上記中間体から例35、工程c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.257 min, MS: ES+ 359.10; キラルSFC: 方法Z, 6.07 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 1 H), 4.08 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H)。
1H-ピラゾール(0.456 g, 6.70 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (4.200 g, 30.43 mmol)及び2-クロロメチルピリジンHCl (1.00 g, 6.10 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相を冷水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (1.400 g, 8.805 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.190 min, MS: ES+ 160.27。
2-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (1.300 g, 8.17 mmol)のDCM(10 ml)中の溶液に、過酸化ウレア水素(CAS番号 124-43-6; 1.610 g, 17.11 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を0°Cに冷却した。無水トリフルオロ酢酸(3.430 g, 16.33 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2SO3 溶液(70 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.955 g, 5.457 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.041, MS: ES+ 176.23。
1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.850 g, 4.86 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.340 g, 9.71 mmol)を室温に添加した。反応混合物を-78°Cに冷却した。臭素 (0.77 g, 4.86 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液を滴下して反応混合物に-78°Cにて加えた。反応混合物を-78°Cで15分間撹拌し、そしてさらに0°Cにて1時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2SO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3.5% MeOH)により精製し、5-ブロモ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.340 g, 1.34 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.407, MS: ES+ 254.23, 256.23。
5-ブロモ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.310 g, 1.22 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、PCl3 (0.370 g, 2.69 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて1時間撹拌し、次いで、50°Cにて4時間加熱した。得られた混合物を酢酸ナトリウムのメタノール中の飽和溶液(50 ml)に注いだ。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル) メチル) ピリジン (0.320 g, 1.35 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.554, MS: ES+ 238.30, 240.30。
5-ブロモインドリン (5.000 g, 25.24 mmol)のDMF (25 ml)中の溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン (CAS番号 1001754-59-1; 5.860 g, 25.26 mmol)を0°Cにて添加した。次いで、反応混合物をHATU (14.30 g, 37.63 mmol)及びDIPEA (9.78 g, 75.6 mmol)により0°Cにて処理した。反応混合物を0°Cにて10〜15分間。次いで、室温にてさらに2時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(150 ml)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、そして水(3x 50 ml)で洗浄した。得られた固形分材料を高真空下に乾燥し、tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (10.00 g, 24.27 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.510, MS: ES+ 413.40, 415.40。
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (1.000 g, 2.43 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.801 g, 3.15 mmol)の1,4-ジオキサン (5 ml)中の溶液に、KOAc (0.715 g, 7.28 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.177 g, 0.242 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を95°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水(70 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (1.80 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.677, MS: ES+ 461.60。
2-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (工程 d; 0.300 g, 1.27 mmol)及びtert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.699 g, 1.52 mmol)のDMF:水(9:1, 5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.349 g, 2.53 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.046 g, 0.062 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を水(40 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を氷冷水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の3% MeOH)により精製し、tert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.300 g, 0.610 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.070, MS: ES+ 492.70。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.377 min, MS: ES+ 417.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.27 - 4.29 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.18 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 H)。
1H-インドール-5-カルボン酸 (CAS番号 1670-81-1; 0.700 g, 4.35 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、HATU (3.300 g, 8.68 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後に、フェニルメタンアミン (0.930 g, 8.695 mmol)及びDIPEA (2.22 g, 13.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド (0.600 g, 2.40 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 1.846 min, MS: ES+ 251.3。
N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド (0.600 g, 2.40 mmol)の氷酢酸 (15 ml)中の溶液に、部分分けしてNaCNBH3 (0.452 g, 7.19 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液により塩基性化し、そしてDCM (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、N-ベンジルインドリン-5-カルボキサミド (0.350 g, 1.388 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.543 min, MS: ES+ 253.40。
N-ベンジルインドリン-5-カルボキサミド (0.100 g, 0.396 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 0.138 g, 0.595 mmol)及びDCC (0.163 g, 0.793mmol)のマイクロ波チューブ中の混合物にDMF (4 滴)を添加した。反応混合物をマイクロ波下に150°Cで30分間照射した。得られた混合物をEtOAc (25 ml)で希釈し、そして沈殿物をろ過により除去し、そしてEtOAc (25 ml)で洗浄した。合わせたろ液を水(70 ml)及びブライン(100 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80% EtOAc)により精製し、tert-ブチル3-(5-(ベンジルカルバモイル)-インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.18 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法C, 2.167 min, MS: ES+ 468.64。
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.639 min, MS: ES+ 393.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.31 - 4.34 (m, 2 H), 3.98 - 4.01 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.21 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H)。
メチル4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート (CAS番号 882679-96-1; 3.000 g, 11.86 mmol)のTFA (14 ml)中の溶液に、トリエチルシラン(4.13 g, 35.6 mmol)を滴下して室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を真空下に蒸発させた。得られた残留物を飽和NaHCO3 溶液(150 ml)により希釈し、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(75 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレートを薄黄色オイルとして生成した(2.40 g, 9.37 mmol)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.209 min, MS: ES+ 256.21; 258.21。
メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレート (2.40 g, 9.37 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、TEA (1.14 ml, 11.3 mmol)を添加し、次いで、BOC-無水物(2.46 g, 11.3 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜7% EtOAc)により精製し、1-(tert-ブチル)6-メチル 4-ブロモインドリン-1,6-ジカルボキシレート (3.00 g, 8.42 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.846 min, MS: ES+ 373.39, 375.39 [M+18]。
1-(tert-ブチル)6-メチル 4-ブロモインドリン-1,6-ジカルボキシレート (1.000 g, 2.82 mmol)及び3-エチルフェニルボロン酸(CAS番号 90555-65-0; 0.630 g, 4.22 mmol)の1,4-ジオキサン:水(9:1, 10 ml)中の撹拌されている溶液に、Na2CO3 (0.298 g, 8.45 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.210 g, 0.28 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、そして水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(50 ml)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、1-(tert-ブチル)6-メチル 4-(3-エチルフェニル)インドリン-1,6-ジカルボキシレート (0.800g, 2.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 3.314 min, MS: ES+ 399.30 [M+18]。
1-(tert-ブチル)6-メチル4-(3-エチルフェニル)インドリン-1,6-ジカルボキシレート (0.760g 1.99 mmol)のTHF:水:MeOH (1:1:0.15, 15 ml)中の溶液に、NaOH (0.240 g, 5.98 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)で希釈し、そしてEtOAc (50 ml)で抽出した。得られた水性層を1M HCl (75 ml)により酸性化し、そしてEtOAc (2 x 80 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(70 ml)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-エチルフェニル)インドリン-6-カルボン酸 (0.650 g, 1.77 mmol)を生成したLCMS: 方法C, 2.903 min, MS: ES- 366.33。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-エチルフェニル)インドリン-6-カルボン酸 (0.625 g, 1.70 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、DIPEA (0.58 ml, 3.4 mmol)及びHATU (0.970 g, 2.55 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間撹拌した。メチルアミン (THF中の2 M 溶液; 0.94 ml, 1.88 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 80 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(70 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5.2% MeOH)により精製し、tert-ブチル4-(3-エチルフェニル)-6-(メチルカルバモイル)-インドリン-1-カルボキシレート (0.600g, 1.58 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 2.792 min, MS: ES+ 381.51。
tert-ブチル 4-(3-エチルフェニル)-6-(メチルカルバモイル)-インドリン-1-カルボキシレート(0.600g, 1.58 mmol)のDCM (5 ml)中の撹拌されている溶液に、TFA (5 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 5 ml)とともに共蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル(5 ml)で研和し、そして得られた固形分材料を高真空下に乾燥し、4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミドTFA塩(0.500 g, 1.13)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.054 min, MS: ES+ 281.23。
題記化合物を上記中間体から例10、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.418 min, MS: ES+ 403.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.45 - 8.46 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 4.20 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 3 H), 3.24 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2 ホモロジードメイン3
PTEN ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
USP30生化学的動態アッセイ。反応は、黒色384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で最終反応体積21μlにて2回行った。USP30 CD(57-517、#64-0057-050 Ubiquigent)を、反応バッファー(40mMトリス、pH7.5、0.005%Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール)で0、0.005、0.01、0.05、0.1及び0.5μl/ウェル相当に希釈した。バッファーは、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び界面活性剤に関して最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読み取った。読みはPherastar Plus(BMG Labtech)で行った:λ励起540nm; λ発光590nm。
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner#651201)中で50%DMSO中の最終濃度の21倍(最終濃度100μMの場合に2100μM)で調製した。典型的な8点希釈シリーズは、最終的に100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、黒色384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で最終反応体積21μlにて二度行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応バッファー(40mMトリス、pH7.5、0.005%Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール)で0.05μl/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus(BMG Labtech)で行った:λ励起540nm; λ発光590nm。
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
Claims (25)
- 式(I):
R1a, R1f 及びR1g は各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシを表し、又は、R1a はR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a 又はR1g はR2 に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1f はR1e 又はR1g に結合し、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2 はR1g 又はR1a とともに場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3 はR2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す)を有する化合物又はその医薬上許容される塩。 - R3 又はR2 及びR3 により形成される環は1個以上の-Q1-(R4)n 部分により置換されており、各場合の-Q1(R4)n は同一であるか又は異なり、
n は0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換された-C2-C6アルケニレンを表し、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、
R4 は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、場合により置換されたC2-C6 アルキニル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9 及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールのための場合により存在する置換基はハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-3アシルアミノ、カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル及びジ-C1-3カルバモイルから選ばれ、ここで、上記C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは1個以上のハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5によって場合により置換されており、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-、又は、-C1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6アルキレンオキシもしくは場合により置換されたC2-C6アルケニレンを表し、ここで、上記アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、ここで、R8, R9, R10 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、場合により存在する置換基はハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-3アシルアミノ、カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル及びジ-C1-3カルバモイルから選ばれ、ここで、上記C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは1個以上のハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5によって場合により置換されており、
R5, R6, R7 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルキレンにより表される、請求項1記載の化合物。 - R3 又はR2及びR3により形成される環は非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)n部分により置換されており、該部分は同一であるか又は異なり、そしてnは少なくとも1個の部分に関して1である、請求項2記載の化合物。
- R3 は場合により置換された窒素含有単環式又は二環式ヘテロアリール環である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2 及びR3 は一緒に、場合により置換された9又は10員二環式環を形成する、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3 はチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル及びイソキサゾリルから選ばれ、又は、R2 はR3 とともに環を形成し、該環はインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R4 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル及びインダゾリルから選ばれる、請求項2又は請求項3記載の化合物。
- R1a は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたC1-C6アルコキシ、又は、場合により置換された5又は6員ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R1a はR1b に結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a はR2 に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、ここで、上記アルキル又はアルコキシのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記環のための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイルから選ばれ、ここで、ヒドロカルビル部分自体はいずれも1個以上のハロゲンにより置換されていてよい、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R2 はR1a 又はR1g とともに、5又は6員ヘテロサイクリル環を形成する、請求項8記載の化合物。
- R1a は水素又はフッ素である、請求項8記載の化合物。
- R1b, R1c, R1d 及びR1e は各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキルを表し、又は、R1b はR1c又はR1aに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1eはR1d又はR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、ここで、上記アルキルのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記環のための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイルから選ばれ、ここで、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは1個以上のハロゲンによって場合により置換されている、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f及びR1gは各々水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれる、請求項1〜4、6、7、8又は10〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 式(II):
- 1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノ-3-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル;
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3S,4S)-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-メチル-N-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-メチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3aR,6aS)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニトリル;及び
7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニトリルからなる群より選ばれる、請求項1記載の式Iの化合物。 - (S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル;
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(4-(3-エチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-N-メチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド;
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(trans)-3-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-ベンジル-1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-カルボキサミド;
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;及び
(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリルからなる群より選ばれる、請求項1〜3、5、8、10及び11のいずれか1項記載の化合物。 - 3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル又は(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリルである、請求項16記載の化合物。
- 請求項1記載の式Iの化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、式(IV)
のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、方法。 - 治療における使用のための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- USP30調節に関連した疾患又は障害の治療における使用のための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態は神経変性疾患、多発性硬化症(MS)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様症状(MELAS)症候群、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎-母体遺伝性リー症候群(NARP-MILS)、ダノン病、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症(MSD)、ムコリピドーシスII(ML II)、ムコリピドーシスIII(ML III)、ムコリピドーシスIV(ML IV)、 GM1-ガングリオシドーシス(GM1)、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ(NCL1)、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠損、複合体I欠損、複合体II欠損、複合体III欠損、複合体IV欠損、複合体V欠損、COX欠損、慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO)、CPT I欠損、CPT II欠損、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損(LCHAD)、リー疾患又は症候群、致死性幼児心筋症(LIC)、ルフト(Luft)病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損(MCAD)、ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維(MERRF)症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ(M/SCHAD)欠損及び極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)欠損から選ばれる、請求項21記載の使用のための化合物。
- 前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態は中枢神経系障害である、請求項21記載の使用のための化合物。
- 癌の治療における使用のための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物を1種以上の医薬上許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
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