JP2019504009A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R5は、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルである。
別の態様において本発明の化合物は、癌又はミトコンドリア機能障害を伴う疾患若しくは症状の治療に有用である。
以下の定義及び説明は、本明細書及び請求項の両方を含むこの文書全体を通じて使用される用語に関する。本明細書中に記載される化合物(例えば式(I)の化合物)への言及は、その下位の一般的な実施態様(例えば式(IA))を含む式(I)への言及を含む。
用語「オキソ」は、=Oを意味する。
本明細書に記載の化合物は、1個以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば水素への言及は、その範囲内で1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内でそれぞれ12C、13C及び14C、及び16O及び18Oを含む。同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及び35Sが含まれる。
式(I)の化合物は、結晶形又は非晶形で存在してもよく、結晶形のいくつかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在してもよい。式(I)の化合物の多形形態は、特に限定されるものではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び固体状態核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて、性状解析することができる。
R5は、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gのうちの2個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gのうちの3個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gのうちの4個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gのうちの5個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gのうちの6個は、水素以外であってもよく、残りはそれぞれ水素である。
R2は、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであり;
Xは、C(R3)(R4)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ独立して水素、シアノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はR3及びR4は一緒に3〜6員のヘテロシクリル若しくはシクロアルキル環を形成し;
Lは共有結合、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−CONR5−、−SO2NR5−、−C(O)−C1〜C6アルキレン、−C(O)−C2〜C6アルケニレン、−C1〜C6アルキレン−C(O)−、−C2〜C6アルケニレン−C(O)−、−C1〜C6アルキレン−NR5CO−、−C1〜C6アルキレン−CONR5−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
Aは、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり;
R5は、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルである。
nは、0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−OR7、−SR7、−NR7R8、−CONR7R8、−NR7COR8、−NR7CONR8R9、−COR7、−C(O)OR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、NR7SO2NR8R9、−NR7C(O)OR8、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、C(O)−、−C(O)O−、−CONR7−、−NR7−、−NR7CO−、−NR7CONR8−、−SO2NR7−、−NR7SO2−、−NR7SO2NR8−、NR7C(O)O−、−NR7C(O)OR8−,場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキル、又は場合により置換されたC1〜C6アルキレンである。
特定の例において、環Aは、直接又はリンカーを介してさらなる環で置換され、すなわち環Aは、少なくとも1個の−Q1−(R6)n(ここでnは1)で置換される。
あるいはR6は、場合により置換された9員若しくは10員の二環式ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であってもよい。
特にR6は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルでから選択される。
より詳しくはR6は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロプロピルから選択される。
例えばR6は、置換若しくは非置換フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、及びイソインドリルから選択される。
より詳しくはR6は、置換若しくは非置換フェニルである。
R1b、R1c、R1d、及びR1eはそれぞれ独立して、1個以上のフッ素で場合により置換されてよいC1〜C3アルキルであり;
R1a及びR1gはそれぞれ独立して、水素、フッ素、又は1個以上のフッ素で場合により置換されてよいC1〜C3アルキルであり;
R1fは、水素、フッ素、1個以上のフッ素で場合により置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、又はR2と一緒に5員複素環を形成し、前記環は、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルコキシで場合によりさらに置換され;
R2は、水素又はC1〜C3アルキルであるか、又はR1fと一緒に5員複素環を形成し、前記環は、フッ素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6アルコキシで場合によりさらに置換され;
Xは、C(R3)(R4)(式中、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、シアノ、又は1個以上のハロゲンで場合により置換されてよいC1〜C3アルキルである)であり;
Lは共有結合、−C(O)−、−SO2−、−CONR5−、−CO−C1〜C6アルキレン、又は−CO−C2〜C6アルケニレンであり、ここでR5は水素又はメチルであり;
Aは、1、2、又は3個の−Q1−(R6)nで場合により置換された5員若しくは6員のヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は1、2、又は3個の−Q1−(R6)nで場合により置換された9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり、ここで各−Q1−(R6)nは同じか又は異なり;
nは0又は1であり;
Q1、R6、及びnは、本明細書に定義されるとおりである。
R1a。R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1gはそれぞれ水素であり;
R1fは水素であるか、又はR2と一緒に5員複素環を形成し、これは場合によりさらに1個の置換基で場合により置換され;
R2は水素又はメチルであるか、又はR1fと一緒に5員複素環を形成し、これは1個の置換基で場合によりさらに置換され;
XはC(R3)(R4)であり、ここでR3は水素であり、R4は水素、シアノ、又はC1〜C3アルキルであり;
Lは共有結合、−C(O)−、−SO2−、−CONH−、−CO−C1〜C3アルキレン、特に−C(O)−、−CO−メチレン、又は−CO−エテニレンであり;
Aは、1個又は2個の−Q1−(R6)nで置換された5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は、置換されていないか又は1個又は2個の−Q1−(R6)nで置換された9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり;
−Q1−(R6)nの各出現は同じか又は異なり、
nは0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、特にフッ素又は塩素、オキソ、シアノ、−CONR7、−NR7COR8、1個以上のフッ素で場合により置換されたC1〜C3アルキル、例えばCF3、−SO2NH−、C1〜C3アルコキシ、例えばメトキシ、共有結合、酸素原子、又はC1〜C3アルキレン、例えばメチレンであり;
R6は、3〜6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、特にR6は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、又はシクロプロピルであり、ここでR6は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、C1〜C3アルキル、例えばメチル、又はC1〜C3アルコキシ、例えばメトキシから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルである。
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、及びR1gはそれぞれ水素であり;
R1fは水素であるか、又はR2と一緒に5員複素環を形成し、これは1個の置換基で場合によりさらに置換され;
R2は水素又はメチルであるか、又はR1fと一緒に5員複素環を形成し、これは1個の更なる置換基で場合により置換され;
XはC(R3)(R4)であり、ここでR3は水素であり、R4は水素、シアノ、又はC1〜C3アルキルであり;
Lは共有結合、−C(O)−、−SO2−、−CONH−、−CO−C1〜C3アルキレン、特に−CO−メチレン、又は−CO−エテニレンであり;
Aは、1個又は2個の−Q1−(R6)nで置換された5員若しくは6員の単環式ヘテロアリール若しくはアリールであるか、又は、置換されていないか又は1個又は2個の−Q1−(R6)nで置換された9員若しくは10員の二環式ヘテロアリール若しくはアリールであり;
−Q1−(R6)nの各出現は同じか又は異なり、ここで;
nは0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、特にフッ素又は塩素、オキソ、シアノ、−CONR7、−NR7COR8、1個以上のフッ素で場合により置換されたC1〜C3アルキル、例えばCF3、−SO2NH−、C1〜C3アルコキシ、例えばメトキシ、共有結合、酸素原子、又はC1〜C3アルキレン、例えばメチレンであり;
R6は、5〜6員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール環であり、特にR6は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、又はピラゾリルであり、ここでR6は、置換されていないか、又はハロゲン、又はC1〜C3アルキル、例えばメチルから選択される1個以上の置換基で置換されており;
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルである。
3−((キノリン−2−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−((イソキノリン−1−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((3−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((5−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(R)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(S)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(R)−3−(((7−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニトリル、
3−(((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド、
3−(((2−(イソインドリン−2−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(S)−3−(((4−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−フェニルイソキサゾール−5−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(o−トリル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(E)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチンアミド、
(S)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
(R)−6−クロロ−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルオキサゾール−2−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素、
1−(3−ベンジルフェニル)−3−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)尿素、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿素、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド、
3−(1−((6−(5−メチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(1−((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(1−(イソキノリン−3−イルアミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−((1−(1−シアノピロリジン−3−イル)エチル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニトリル
3−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)(シアノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(3aR,6aS)−4−オキソ−5−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボニトリル、
(R)−3−(3−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−フェニルピコリンアミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルピコリンアミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルチアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−フェニルチアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド、
(R)−3−(2−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−3−(4−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(S)−5−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−1−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−1−(4−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−7−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
又はその医薬的に許容し得る塩を含む。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する構成要素を有する障害又は疾患、特にDUB活性に関連する障害又は疾患の治療に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はUSP30活性に関連する。
本発明の化合物はまた、癌の治療、より詳細にはDUB活性、特にUSP30活性に関連する癌の治療にも使用される。
本明細書に記載の化合物はまた、癌の治療のための医薬品の製造に使用することができる。本発明のさらなる態様において、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、癌に罹患している個体に投与することを含む、癌の治療又は予防方法が提供される。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する癌の治療にも使用される。
ミトコンドリア機能障害を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。従って、経口投与の場合、組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、糖衣錠、フィルム、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体調製物(分散剤、懸濁剤、乳液、液剤又は噴霧剤を含む)、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってもよい。粘膜への投与のために、組成物は、噴霧剤、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってもよい。非経口投与のための組成物は、溶液、分散液、乳濁液、又はリポソーム組成物を含む懸濁液のような液体製剤である。
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるため、本発明が、示された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技術範囲内である。当業者であれば、スキーム内の個々の変換を異なる順序で適宜完了することができることを理解するであろう。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。追加の代表的な化合物及び立体異性体、ラセミ混合物、そのジアステレオ異性体及び鏡像異性体は、一般的スキームに従って調製された中間体、及び当業者に公知の他の物質、化合物、及び試薬を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体、及び鏡像異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
br ブロード(NMRシグナル)
CDI 1,1−カルボニルジイミダゾール
d 二重項(NMRシグナル)
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES 電子噴霧
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
Hal ハロゲン、例えばF、Cl、Br、I
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
Me−ダルホス ジ(1−アダマンチル)−2−ジメチルアミノフェニルホスフィン
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMP N−メチル−2−ピロリドン
PE 石油エーテル
rt 室温
Ruphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBD 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デク−5−エン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMA トリメチルアルミニウム
トルエン(1ml)中の3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.2ミリモル)、2−クロロキノリン(0.2ミリモル)、及びナトリウムtert−ブトキシド(0.6ミリモル)の溶液に、触媒量のアリルパラジウム及びMe−ダルホスを室温で窒素下で加えた。反応混合液を65℃で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(PE:EtOAc 1:1)により精製して、3−((キノリン−2−イルアミノ)メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MS: ES+ 328.4。
EtOAc(1mL)中の3−((キノリン−2−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、EtOAc(1mL)中の4M HClを加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残渣のN−(ピロリジン−3−イルメチル)−キノリン−2−アミンを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。MS: ES+ 228.1。
EtOH(2mL)中のN−(ピロリジン−3−イルメチル)キノリン−2−アミンの溶液に、臭化シアン(0.2ミリモル)及びNaHCO3(0.6ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。粗製物を分取逆相HPLC(A:水中0.078%酢酸アンモニウム、B:MeCN)により精製して、標題化合物(1.5mg、0.005ミリモル)を得た。LCMS:方法E、保持時間1.98分、MS: ES+ 254.1。
MeCN(200ml)中の5−フェニルチアゾール−2−アミン(10.0g、56.8ミリモル)の溶液に、0℃でCuBr2(15.2g、68.18ミリモル)を加え、10分間撹拌した。反応混合液に0℃で亜硝酸tert−ブチル(8.10ml、68.2ミリモル)を滴下して加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液をセライトハイフローで濾過した。セライトケーキをMeCN(2×100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水(100ml)で希釈した。得られた混合液をEtOAc(3×80ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、2−ブロモ−5−フェニルチアゾール(2.00g、8.33ミリモル)を得た。LCMS:方法B、4.78分、MS: ES+ 240.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1 H), 7.65 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H)。
EtOH(5ml)中の2−ブロモ−5−フェニルチアゾール(0.30g、1.24ミリモル)の溶液に、(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.274g、1.36ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を100℃で120時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、(R)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.12g、0.33ミリモル)を得た。LCMS:方法B、4.27分、MS: ES+ 360.43。
DCM(8ml)中の(R)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.11g、0.30ミリモル)の溶液に、TFA(0.5ml)を0℃で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(2×5ml)を用いて再蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテル(2×5ml)で粉砕して、(R)−5−フェニル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)チアゾール−2−アミンTFA塩(0.095g、0.25ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
THF(10ml)中の(R)−5−フェニル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)チアゾール−2−アミンTFA塩(0.09g、0.34ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.143g、1.00ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.044g、0.41ミリモル)を0℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.038g、0.13ミリモル)を得た。LCMS:方法B、3.37分、MS: ES+ 285.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (m, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.27 - 3.36 (m, 3 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H)。
THF(2.5ml)中の6−ブロモ−2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール(0.1g、0.40ミリモル)及び3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.08g、0.40ミリモル)の溶液に、室温でTEA(0.11ml、0.80ミリモル)を加えた。反応混合液を90℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜50%EtOAc)により精製して、3−(((6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.105g、0.25ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.66分、MS: ES+ 412.30。
DMF:水(9:1、5ml)中の3−(((6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、0.60ミリモル)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.12g、0.60ミリモル)の溶液をマイクロ波式ガラスバイアル中で調製し、NaHCO3(0.105g、1.21ミリモル)をで処理した。反応混合液を室温で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.022g、0.03ミリモル)を加えた。反応混合液を140℃で1.5時間マイクロ波加熱を行った。得られた混合液を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(2×25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中7〜8%MeOH)により精製して、3−(((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)−メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.12g、0.30ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.98分、MS: ES+ 400.30。
DCM(3ml)中の3−(((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.12g、0.30ミリモル)の溶液に、0℃でTFA(1.2ml)を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮して、6−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンTFA塩(0.10g、0.24ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.37分、MS: ES+ 300.39。
DMF(2.5ml)中の6−(1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミンTFA塩(0.10g、0.24ミリモル)の溶液に、0℃でK2CO3(0.085g、0.60ミリモル)を加えた。反応混合液に臭化シアン(0.03g、0.29ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を10℃で45分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水(40ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中3〜6%MeOH)により精製して、標題化合物(0.03g、0.09ミリモル)を得た。LCMS:方法A、3.21分、MS: ES+ 324.96;1HNMR(400MHz、DMSO-d 6)δppm12.86(s、1H)、8.11-8.13(m、2H)、7.88-7.92(m、2H)、7.47(dd、J=8.40,1.60Hz、1H)、7.35(d、J=8.40Hz、1H)、3.43-3.51(m、2H)、3.33-3.40(m、3H)、3.15-3.19(m、1H)、2.55-2.62(m、1H)、1.98-2.03(m、1H)、1.67-1.72(m、1H)。
DMA(50ml)中の2−フルオロ−4−ブロモベンズアルデヒド(5.0g、24.63ミリモル)の溶液に、炭酸グアニジン(6.65g、36.94ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を140℃で2時間加熱した。得られた反応混合液を氷冷水(500ml)に注いだ。得られた白色沈殿物を濾過して集め、次に2M HCl(150ml)中に懸濁させた。懸濁液を十分に撹拌して、濁った懸濁液を得た後、濾過して未溶解固体を除去した。透明な濾液を集め、ジエチルエーテル(3×50ml)で洗浄した。得られた水層を2M NaOH溶液(100ml)を用いて塩基性化した。得られた白色沈殿物を濾過して集め、ペンタン(3×10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、7−ブロモキナゾリン−2−アミン(0.80g、3.57ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.62分、MS: ES+ 224.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H)。
THF(15ml)中の7−ブロモキナゾリン−2−アミン(0.80g、3.57ミリモル)の溶液に、CuI(0.34g、1.70ミリモル)及びCH2I2(0.94g、3.50ミリモル)を室温で加えた。亜硝酸イソアミル(1.44ml、10.50ミリモル)を室温で反応混合液に滴下して加えた。反応混合液を80℃で4時間加熱した。得られた反応混合液を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、セライトハイフローで濾過した。得られた濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、7−ブロモ−2−ヨードキナゾリン(0.34g、1.01ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.25分、MS: ES+ 335.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1 H)。
NMP(10ml)中の7−ブロモ−2−ヨードキナゾリン(0.33g、0.98ミリモル)及び(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.198g、0.98ミリモル)の溶液を、マイクロ波式ガラスバイアル中で調製した。反応混合液にDIPEA(0.34ml、1.96ミリモル)を室温で加えた。ガラスバイアルを密閉し、70℃で30分間マイクロ波照射を行った。得られた反応混合液を食塩水(100ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、(R)−3−(((7−ブロモキナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.80g、定量的)を得た。LCMS:方法C、2.59分、MS: ES+ 407.50。
DMF:水(4:1、10ml)中中の(R)−3−(((7−ブロモキナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.75g、1.84ミリモル)及び4−(4,4,5,5−トリフルオロメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.39g、2.00ミリモル)の溶液を、電子レンジ用ガラスバイアル中で調製した。NaHCO3(0.30g、3.60ミリモル)を室温で反応混合液に加えた。混合液を室温で10分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.065g、0.09ミリモル)を加えた。反応混合液に150℃で30分間マイクロ波加熱を行った。得られた反応混合液を食塩水(100ml)に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、(R)−3−(((7−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.205g、0.52ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.80分、MS: ES+ 395.65; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 1.94 - 1.97 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
実施例9の工程c、dの手順に従って標題化合物を合成した。LCMS:方法A、3.23分、MS: ES+ 320.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.00, 1.20 Hz, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 3 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H)。
DMF:水(1:1、4ml)中の1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(0.25g、1.23ミリモル)及び1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.33g、1.48ミリモル)の溶液に、NaHCO3(0.319g、3.70ミリモル)を室温で加えた。混合液を15分間脱気した後、PdCl2(dppf)(0.09g、0.12ミリモル)を加えた。反応混合液を100℃で2時間加熱した。得られた混合液を水(150ml)に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1,3−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(0.28g、1.28ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.12分、MS: ES+ 218.53。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。
メタノール:THF(1:1、6ml)中の1,3−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール(0.28g、1.28ミリモル)の溶液に、20%Pd(OH)2(50%水分、0.3g)を室温で加えた。反応混合液をH2ガスで室温で2時間パージした。得られた反応混合液をセライトハイフローで注意深く濾過し、減圧下で濃縮して、3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリン(0.2g、1.06ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.52分、MS: ES+ 188.39。粗物質を精製することなく次の工程に使用した。
DCM(5ml)中の3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリン(0.2g、1.06ミリモル)及び3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.27g、1.39ミリモル)の溶液に、室温でTEA(0.13g、1.28ミリモル)を加えた。反応混合液を70℃で16時間撹拌した。反応混合液に0℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.45g、2.12ミリモル)を加え、室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(100ml)に注ぎ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(((3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.3g、0.8ミリモル)を加えた。LCMS:方法C、2.38分、MS: ES+ 371.53。
実施例9の工程c、dの手順に従って標題化合物を合成した。LCMS:方法B、3.65分、MS: ES+ 296.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 2 H), 6.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 5.76 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.34 - 3.52 (m, 4 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.26 (s,3 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。
トルエン(12ml)中の2−クロロピリジン−4−アミン(0.5g、3.90ミリモル)の溶液に、イソインドリン塩酸塩(0.91g、5.85ミリモル)、BINAP(0.24g、0.39ミリモル)、及びカリウムtert−ブトキシド(2.07g、9.76ミリモル)を室温で加えた。混合液を10分間脱気した後、Pd2(dba)3(0.178g、0.19ミリモル)を加えた。反応混合液を110℃で4時間加熱した。得られた混合液を冷水(200ml)に注ぎ、同一の方法で同じスケールで調製した2個の他のバッチと合わせた。得られた混合液をDCM(3×100ml)で抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、2−(イソインドリン−2−イル)ピリジン−4−アミン(1.2g、5.67ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.57分、MS: ES+ 212.29。
実施例12の工程c〜eの手順に従って標題化合物を合成した。LCMS:方法A、4.22分、MS: ES+ 320.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 2 H), 6.37 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.66 (s, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 3 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。
1,4−ジオキサン:水(8:2、15ml)中の2,4−ジクロロピリミジン(1.00g、6.71ミリモル)、フェニルボロン酸(0.90g、7.38ミリモル)の溶液を室温で撹拌した。反応混合液を15分間脱気した後、Cs2CO3(6.56g、20.13ミリモル)及びPd(PPh3)4(0.39g、0.335ミリモル)を加えた。反応混合液を110℃で14時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(40ml)に注いだ。得られた混合液をEtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中8%EtOAc)により精製して、2−クロロ−4−フェニルピリミジン(0.45g、2.37ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.23分、MS: ES+ 191.57; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 2 H), 7.68 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 3 H)。
実施例9の工程b〜dの手順に従って(S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、標題化合物を合成した。LCMS:方法A、4.20分、MS: ES+ 280.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.36 (m, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 2 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.15 - 7.16 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.30 -3.49 (m, 6 H), 3.18 - 3.21 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.72 (m, 1 H)。
THF(5ml)中の2−フェニルオキサゾール−5−カルボン酸(0.20g、1.06ミリモル)の溶液に、室温でDIPEA(0.41g、3.17ミリモル)及びT3P(EtOAc中50%;1.00g、1.58ミリモル)を加え、30分間攪拌した。反応混合液を3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.26g、1.32ミリモル)で処理し、室温で3時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(20ml)に注ぎ、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、10%クエン酸溶液(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−((2−フェニルオキサゾール−5−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、0.67ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.14分、MS: ES+ 372.33。
実施例9の工程c、dの手順に従って標題化合物を合成し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.050g、0.168ミリモル)を得た。LCMS:方法B、3.33分、MS: ES+ 297.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.14 (m, 2 H), 7.87 (d J=0.8 Hz, 1 H), 7.58 -7.61 (m, 3 H), 3.25 - 3.48 (m, 6 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H)。
THF(2ml)中の3−(3−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボン酸(CAS番号100517−43−9;0.200g、0.894ミリモル)及び(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号199174−29−3;0.179g、0.894ミリモル)の撹拌溶液に、HATU(0.510g、1.34ミリモル)及びDIPEA(0.45ml、2.68ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、(R)−3−((3−(3−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.250g、0.615ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.312分、MS: ES+ 406.42。
実施例9の工程c、dに記載の手順に従って標題化合物を合成した。LCMS:方法A、4.165分、MS: ES+ 331.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 3 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H)。
DCM(200ml)中の1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボン酸(70ミリモル)の溶液に、CDI(140ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で20分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩(84.5ミリモル)及びDIPEA(210ミリモル)を反応混合液に室温で加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌した。得られた混合液を飽和NaHCO3溶液(120ml)に注ぎ、EtOAc(2×150ml)で抽出した。有機層を1M HCl(40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合液をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc 50:1〜5:1)で精製して、3−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(33.0ミリモル)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 3.30-3.45 (m, 3 H), 3.11-3.49 (m, 2 H), 2.78-2.93 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H)。
THF(75ml)中の3−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(33.0ミリモル)の溶液に、0℃でBH3・THF(99.0ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で3時間撹拌した。得られた混合液をMeOH 20mlを加えてクエンチした。得られた混合液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH 100:0〜10:1)により精製して、3−(メチルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12ミリモル)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.8 (s, 2 H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 1 H), 2.85-2.91 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.12-2.35 (m, 3 H), 1.78-1.95 (s, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H)。
DCM(1ml)中の2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)酢酸(0.2ミリモル)の溶液に、HATU(0.2ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で20分間撹拌した。3−((メチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.2ミリモル)及びDIPEA(0.6ミリモル)を反応混合液に室温で加え、16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLC(PE:EtOAc 1:2)により精製して、3−((2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−メチルアセトアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MS: ES+ 409.5。
標題化合物を、実施例1の工程b、cについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物(46.60mg、0.139ミリモル)を得た。LCMS:方法E、2.90分、MS: ES+ 334.2。
DCM(5ml)中の2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩(0.50g、2.91ミリモル)の溶液に、0℃でTEA(0.58g、5.83ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で15分間撹拌した。クロロオキソ酢酸エチル(0.44g、3.21ミリモル)を0℃で反応混合液にゆっくり加えた。反応混合液を室温で36時間撹拌した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(10ml)に注ぎ、DCM(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−オキソ−2−((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)酢酸エチル(0.58g、2.46ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.79分、MS: ES+ 236.33。
POCl3(5ml)中のエチル2−オキソ−2−((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)酢酸エチル(0.58g、2.47ミリモル)の溶液を、105℃で2時間還流した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和Na2CO3溶液(20ml)で注意深く処理し、混合液をDCM(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、5−フェニルオキサゾール−2−カルボン酸エチル(0.48g、2.211ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.09分、MS: ES+ 218.18。
THF(5ml)中の5−フェニルオキサゾール−2−カルボン酸エチル(0.46g、2.12ミリモル)の溶液に、0℃でDIPEA(0.82g、6.35ミリモル)を加え、15分間撹拌した。3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.53g、2.64ミリモル)を0℃で反応混合液に加え、続いてTMA(トルエン中2M;5.29ml、10.6ミリモル)を0℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合液を70℃で5時間加熱した。得られた反応混合液をすばやく氷水(25ml)に注ぎ、セライトハイフローで濾過した。濾液をEtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、食塩水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−((5−フェニルオキサゾール−2−カルボキサミド)メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.25g、0.673ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.28分、MS: ES+ 372.4。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中35%〜40%EtOAc)により精製した。得られた粘性の残渣をペンタン:ジエチルエーテル(2:1、2ml)で粉砕し、乾燥させて、標題化合物(0.013g、0.044ミリモル)を得た。LCMS:方法B、3.49分、MS: ES+ 297.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 -7.47 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H)。
MeOH(10ml)中の2−クロロベンズアルデヒド(1.500g、10.67ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(3.23g、32.0ミリモル)を室温で加えた。塩酸ヒドロキシルアミン(0.889g、12.8ミリモル)を室温で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を氷冷水(50ml)で希釈した。得られた沈殿物を濾過して集め、冷却水(20ml)で洗浄した。得られた固体物質を真空下で乾燥して、2−クロロベンズアルデヒドオキシム(1.250g、8.062ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.803分、MS: ES+ 156.24。
水(10ml)中のプロピオン酸メチル(1.085g、12.90ミリモル)の撹拌溶液に、KCl(0.384g、5.16ミリモル)及び2−クロロベンズアルデヒドオキシム(0.800g、5.16ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。反応混合液にオキソン(2.376g、7.74ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌した。得られた混合液を水(25ml)で希釈し、DCM(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボン酸メチル(0.750g、3.164ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.139分、MS: ES- 236.00。
THF:水(1:1、6ml)中の3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボン酸メチル(0.750g、3.16ミリモル)の撹拌溶液に、LiOH・H2O(0.398g、9.49ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、氷冷水(10ml)で希釈し、1M HCl溶液を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過して集めた。得られた固体物質を高真空下で乾燥させて、3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボン酸(0.420g、1.88ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.475分、MS: ES- 222.21。
DCM(3ml)中の3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボン酸(0.220g、0.986ミリモル)及び(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号199174−29−3;0.197g、0.986ミリモル)の攪拌溶液に、0℃でピリジン(0.778g、0.986ミリモル)を加え、続いてPOCl3(0.226g、1.48ミリモル)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌した。得られた混合液を氷冷NaHCO3溶液(30ml)で希釈し、DCM(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中1〜2%MeOH)により精製して、(R)−3−((3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.180g、0.443ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.179分、MS: ES- 404.43。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法A、3.979分、MS: ES+ 330.95; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 5 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H)。
MeOH(40ml)中の3−シアノ安息香酸メチル(CAS番号13531−48−1;4.000g、24.84ミリモル)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.1ml、62.0ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、水(200ml)で希釈し、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc)により精製して、3−シアノベンゾヒドラジド(3.200g、19.87ミリモル)を得た。LCMS:方法C、0.934分、MS: ES+ 162.36;MS: ES+ 162.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H)。
DCM(50ml)中の3−シアノベンゾヒドラジド(2.500g、15.52ミリモル)の撹拌溶液に、0℃でTEA(13.1ml、93.2ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、クロロオキソ酢酸エチル(3.8ml、34.2ミリモル)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を水(200ml)で希釈し、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2−(2−(3−シアノベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソ酢酸エチル(4.000g、15.32ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.405分、MS: ES- 260.40。
DCM(50mL)中の2−(2−(3−シアノベンゾイル)ヒドラジニル)−2−オキソ酢酸エチル(4.00グラム、15.32ミリモル)の撹拌溶液に0℃でTEA(6.8ミリリットル、48.6ミリモル)を加えた。反応混合液を0℃で5分間撹拌した後、塩化4−トルエンスルホニル(4.60g、34.2ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を水(200ml)で希釈し、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、5−(3−シアノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル(2.20g、9.05ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.738分、MS: ES+ 244.32。
THF(2.5ml)中の5−(3−シアノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(0.280g、1.152ミリモル)及び(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号199174−29−3;0.345g、1.728ミリモル)の攪拌溶液に、THF(2.5ml)中のTBD(0.313mg、2.304ミリモル)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中55%EtOAc)により精製して、(R)−3−((5−(3−シアノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)−メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.305g、0.768ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.890分、MS: ES+ 398.50。
DCM(7ml)中の(R)−3−((5−(3−シアノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド)−メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.305g、0.768ミリモル)の攪拌溶液に、室温でTFA(0.91ml)を加えた。反応混合液を室温で40分間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(3×5ml)で再蒸留し、高真空下で乾燥して、(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミドTFA塩(0.290g、0.705ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.345分、MS: ES+ 298.46。
THF(7mL)中の(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミドTFA塩(0.290g、0.705ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.292g、2.12ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を室温で10分間撹拌した。臭化シアン(0.074g、0.705ミリモル)を反応混合液に0℃で加えた。反応混合液を室温で45分間撹拌した。得られた混合液を水(25ml)に注ぎ、得られた沈殿物をろ過して回収し、水(25ml)で洗浄した。得られた固体物質をペンタン(2×6ml)を用いて粉砕し、真空下で乾燥させて、標題化合物(0.160g、0.480ミリモル)を得た。LCMS:方法A、2.965分、MS: ES+ 340.10 [M+18+H+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H)。
DMSO(5ml)中の4−イミダゾールカルボン酸メチル(CAS番号17325−26−7;0.500g、3.97ミリモル)及び1,10−フェナントロリン(1.400g、7.94ミリモル)の撹拌溶液に、ヨードベンゼン(1.600g、7.94ミリモル)、Cs2CO3(3.800g、11.9ミリモル)、及びCu2O(0.567g、3.97ミリモル)を室温でマイクロ波管に入れた。反応混合液をマイクロ波で100℃で15分間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、濾過した。得られた濾液を水(60ml)で希釈し、EtOAc(3×60ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(0.450g、2.23ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、2.066分、MS: ES+ 203.00。
THF:水(9:1、10ml)中の1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(0.450g、2.23ミリモル)の撹拌溶液に、0℃でNaOH(0.267g、6.68ミリモル)を少しずつ加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を氷冷水(60ml)で希釈し、1M HCl溶液を用いて酸性化した。得られた混合液をEtOAc(3×60ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.230g、1.22ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS:方法C、1.357分、MS: ES+ 189.20。
標題化合物を、実施例55について記載した手順と同様の手順を使用して上記中間体から合成した。LCMS:方法B、3.155分、MS: ES+ 296.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。
DMSO(15ml)中の4−イミダゾールカルボン酸メチル(CAS番号17325−26−7;1.000g、7.93ミリモル)及び3−ヨードベンゾニトリル(CAS番号69113−59−3;1.990g、8.72ミリモル)の撹拌溶液に、封管中でL−プロリン(0.180g、1.57ミリモル)、K2CO3(2.290g、16.65ミリモル)、及びCuI(0.154g、0.79ミリモル)を加えた。反応混合液を90℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をMTBE(3×10)を用いて粉砕し、得られた物質を真空下で乾燥させて、1−(3−シアノフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(0.400g、1.76ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.483分、MS: ES+ 228.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.15 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。
THF:水(9:1、10ml)中の1−(3−シアノフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(0.400g、1.76ミリモル)の溶液に、NaOH(0.211g、5.18ミリモル )を室温で少しずつ加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合液を水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。水層を1M HClを用いて酸性化し、得られた沈殿物を濾過して集め、ヘキサン(10ml)で洗浄した。得られた固体物質を高真空下で乾燥して、1−(3−シアノフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(0.250g、1.173ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.343分、MS: ES+ 214.33。
標題化合物を、実施例55について記載したものと同様の手順を使用して上記中間体から合成した。LCMS:方法A、2.673分、MS: ES+ 321.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 3 H), 8.14 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。
DMF(10ml)中の6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(CAS番号749849−14−7;1.0g、4.14ミリモル)及び3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.99g、4.97ミリモル)の溶液に、DIPEA(1.1ml、6.22ミリモル)及びHATU(2.36g、6.22ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合液を水(200ml)に注ぎ、EtOAc(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の2〜3%MeOH)により精製して、3−((6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.75g、4.13ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.02分、MS: ES+ 423.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.23 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 2.97 - 3.01 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
1,4−ジオキサン:水(9:1、8ml)中の3−((6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.30g、0.70ミリモル)及び1−メチル−4−(4、4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.17g、0.85ミリモル)の溶液に、K2CO3(0.195g、1.40ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を10分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.04g、0.035ミリモル)を加えた。反応混合液を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を水(150ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(2×25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中の2〜3%MeOH)により精製して、3−((6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.35ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.93分、MS: ES+ 425.75; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.57 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 3 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.84 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)で精製して標題化合物を得た(0.028g、0.08ミリモル)。LCMS:方法C、1.64分、MS: ES+ 350.74; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 2.51 - 2.55 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H)。
1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
THF(20ml)中の3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(CAS番号4027−57−0;1.50g、9.73ミリモル)の溶液に、室温でKOH(0.65g、11.67ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で45分間撹拌した。臭化ベンジル(1.16ml、9.73ミリモル)を室温で反応混合液に滴下して加えた。得られた反応混合液を70℃で16時間撹拌した。次に混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中18%EtOAc)により精製して、1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.4g、5.734ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.27分、MS: ES+ 245.4。
THF:水(16ml:4ml)中の1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.4g、5.73ミリモル)の溶液に、室温でLiOH(1.20g、28.65ミリモル)を加えた。反応混合液を50℃で16時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。水層を1M HCl水溶液(5ml)を用いて酸性化し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−ベンジル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.10g、5.09ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.89分、MS: ES+ 217.29。
標題化合物を、実施例20の工程a〜cについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:方法B、3.68分、MS: ES+ 324.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.29 - 3.43 (m, 3 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.12 - 3.16 (m, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.59 - 1.68 (m, 1 H)。
tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(CAS番号5815−08−7;3.500g、20.11ミリモル)及びイソシアノ酢酸エチル(CAS番号2999−46−4;2.270g、20.11ミリモル)の混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシ−N−メチリジン−3−オキソプロパ−1−エン−2−アミニウム(1.900g、11.24ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.570分、MS: ES+ 169.43。
工程b
1−(ジメチルアミノ)−3−エトキシ−N−メチリジン−3−オキソプロパ−1−エン−2−アミニウム(0.500g、2.98ミリモル)及びベンジルアミン(1.500g、14.9ミリモル)の混合液を、90℃で2時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(0.530g、2.30ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.580分、MS: ES+ 231.36。
THF(5ml)中の1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(0.350g、1.52ミリモル)及び(R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(CAS番号199174−29−3 ;0.365g、1.826ミリモル)の攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.84ml、4.56ミリモル)を加えた。トリメチルアルミニウム(トルエン中2M;3.8ml、7.6ミリモル)を室温で反応混合液に滴下して加え、次に70℃で16時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(20ml)及びNH4Cl溶液(20ml)で希釈した。混合液をEtOAc(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、(R)−3−((1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.410g、1.067ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.405分、MS: ES+ 285.48 [M-100]。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法A、2.789分、MS: ES+ 310.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 3 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H).。
DCM(1mL)中の1−クロロ−3−イソシアナトベンゼン(0.2ミリモル)の溶液に、3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.2ミリモル)及びDIPEA(0.6ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(PE:EtOAc 1:2)により精製して、3−((3−(3−クロロフェニル)ウレイド)メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MS: ES+ 354.8。
実施例1の工程b、cについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物(5.03mg、0.018ミリモル)を得た。LCMS:方法E、保持時間2.56分、MS: ES+ 279.0。
実施例37の工程a、bについて記載した手順を参照のこと。
DCM(1ml)中の3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.2ミリモル)の溶液に、3−((メチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.2ミリモル)及びDIPEA(0.6ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(PE:EtOAc 1:2)により精製して、3−((N−メチル−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。MS: ES+ 452.6。
実施例1の工程b、cについて記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成して、標題化合物(2.0mg、0.005ミリモル)を得た。LCMS:方法E、保持時間2.82分、MS: ES+ 377.1。
DCM(70ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(3.0g、13.94ミリモル)の撹拌溶液に、室温でCDI(2.2g、13.94ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(2.4g、245.1ミリモル)を室温で加えた。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を水(300ml)に注ぎ、DCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.0g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS:方法C、1.91分、MS: ES+ 259.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.94 -2.08 (m, 1 H), 1.86 - 1.91 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H)。
THF(70ml)中の3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.0g、15.50ミリモル)の溶液を、窒素下で0℃で撹拌した。ジエチルエーテル中の3M CH3MgBr(26ml、78ミリモル)を0℃で滴下して加えた。反応混合液を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液(1L)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.0g、14.08ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS:方法A、3.83分、MS: ES+ 157.89 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.25 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H)。
THF(10ml)中の3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.5g、2.347ミリモル)及び2−アミノ−6−ブロモベンゾチアゾール(0.43g、1.88ミリモル)の撹拌溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(3.33g、11.7ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液に0℃でEtOH(4ml)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、7.04ミリモル)を加えた。反応混合液を80℃で8時間撹拌した。得られた反応混合液を水(100ml)に注ぎ、セライトハイフローで濾過した。得られた濾液をEtOAc(2×70ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、3−(1−((6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.18g、0.423ミリモル)を得た。LCMS:方法A、5.57分、MS: ES+ 425.8, 427.8。
DMF:水(4:1、5ml)中の3−(1−((6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.15g、0.352ミリモル)、5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソキサゾール(0.29g、1.41ミリモル)、及びNaHCO3(0.148g、1.76ミリモル)の溶液を、マイクロ波バイアル中で室温で撹拌した。混合液を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.025g、0.035ミリモル)を加え、反応混合液をマイクロ波で90℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、3−(1−((6−(5−メチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.1g、0.233ミリモル)を得た。LCMS:方法A、4.95分、MS: ES+ 429.10。
標題化合物を、実施例1の工程b、cについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体からジアステレオ異性体の混合液として合成し、標題化合物(0.03g、0.084ミリモル)を得た。LCMS:方法A、4.10分、MS: ES+ 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 1.83 - 2.05 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
DCM(70ml)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(3.00g、13.95ミリモル)の溶液に、0℃でCDI(2.26g、13.95ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液をN,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(2.03g、2.09ミリモル)で処理し、12時間撹拌した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、DCM(3×40ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.20g、12.40ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS:方法C、1.90分、MS: ES+ 259.40。
THF(40ml)中の3−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.20g、12.4ミリモル)の溶液に、ジエチルエーテル中のCH3MgBrの3M溶液(21.0ml、63ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液を0℃に冷却し、水(50ml)を滴下して加えてクエンチし、続いてEtOAc(50ml)を加えた。得られた反応混合液をセライトハイフローで濾過し、セライト床をEtOAc(3×20ml)で洗浄した。濾液をEtOAc(3×70ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.10g、9.84ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.93分、MS: ES+ 214.30。
MeOH(10ml)中の3−アセチルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.70g、3.20ミリモル)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.91g、11.00ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌した。NaCNBH3(0.60g、9.60ミリモル)を0℃で反応混合液に少しずつ加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮し、水(150ml)で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(1−アミノエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.47g、2.19ミリモル)を、ジアステレオ異性体の混合液として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法A、3.54及び3.67分、MS: ES+ 215.10。
DMA(10ml)中の6−ブロモイソキノリン−3−アミン(0.80g、3.59ミリモル)の溶液に、Zn(CN)2(2.09g、17.94ミリモル)及びPd(PPh3)4(1.24g、1.08ミリモル)を加えた。反応混合液を90℃で1時間加熱した。得られた混合液を水(100ml)に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中28%EtOAc)により精製して、3−アミノイソキノリン−6−カルボニトリル(0.57g、3.37ミリモル)を得た。LCMS:方法C、1.58分、MS: ES+ 170.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.34 (s, 2 H)。
濃HCl(3.2ml)中の3−アミノイソキノリン−6−カルボニトリル(0.56g、3.31ミリモル)の溶液を0℃で15分間撹拌した。NaNO2(0.22g、3.31ミリモル)を0℃で反応混合液に少しずつ加え、30分間撹拌した。得られた反応混合液を氷冷水(50ml)に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。得られた混合液をEtOAc(3×60ml)で抽出した。合わせた有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8%EtOAc)により精製して、3−クロロイソキノリン−6−カルボニトリル(0.40g、2.11ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.15分、MS: ES+ 189.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.80, 1.60 Hz, 1 H)。
トルエン(5ml)中の3−クロロイソキノリン−6−カルボニトリル(0.25g、1.33ミリモル)及び3−(1−アミノエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.42g、1.99ミリモル)の溶液に、t−BuOK(0.29g、2.66ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を15分間脱気した後、Pd2(dba)3(0.12g、0.13ミリモル)及びRuphos(0.06g、0.13ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中18%EtOAc)により精製して、3−(1−((6−シアノイソキノリン−3−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.135g、0.36ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.58分、MS: ES+ 367.53。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載したものと同様の手順を用いて上記中間体から合成して、(0.071g、0.24ミリモル)を得た。LCMS:方法A、4.28分、MS: ES+ 292.17; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.67 - 1.69 (m, 1 H), 1.15 (m, 3 H)。
MeOH(15ml)中の2−アミノベンゾチアゾール(0.2g、1.33ミリモル)、1−Boc−ピロリジン−3−カルボキシアルデヒド(0.53g、2.67ミリモル)、及びNa2SO4(1.0g)の混合液を、室温で24時間攪拌した。酢酸(0.5ml)を反応混合液に加え、室温でさらに24時間撹拌した。反応混合液を濾過し、過剰のMeOHを留去した。得られた残渣をTHF(5ml)に溶解し、過塩素酸リチウム(0.028g、0.267ミリモル)を室温で加えた。シアン化トリメチルシリル(0.263g、2.67ミリモル)を0℃で反応混合液に加えた。反応混合液を室温で5時間撹拌した。追加のシアン化トリメチルシリル(0.16g、1.60ミリモル)及びフェノール(0.15g、1.60ミリモル)を反応混合液に加え、16時間加熱還流した。得られた反応混合液を飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相を水(20ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、3−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)(シアノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.640g、定量的)を得た。MS: ES+ 359.25。
DCM(10ml)中の3−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)(シアノ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.32g、0.894ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(0.68ml)を0℃で加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(10ml)を用いて共沸蒸留して、2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イル)アセトニトリルTFA塩(0.657g、定量的)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:方法C、1.57分、1.66分、MS: ES+ 259.36。
THF(10mL)中の2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−2−(ピロリジン−3−イル)アセトニトリルTFA塩(0.65g、1.74ミリモル)及びK2CO3(0.48g、3.49ミリモル)の溶液に、臭化シアン(0.28g、2.62ミリモル)を−78℃で加えた。5滴のTEAを−78℃で反応混合液に加えてpH6とした。反応混合液を−78℃で撹拌した。得られた反応混合液を水(20ml)に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取HPLC[移動相:(A)20mM酢酸アンモニウム水溶液(B)MeCN、カラム:X Select PhenylHexyl 250x19mm、5μm、流速:16ml/分]により精製して、3−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−(シアノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル(0.016g、0.056ミリモル)を得た。LCMS:方法G、22.80分、22.97分、MS: ES+ 283.95; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 1 H), 3.40 - 3.68 (m, 4 H), 2.88 -2.95 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 1 H)。
酢酸(12ml)中の4−アミノベンゾニトリル(1.00g、8.47ミリモル)の溶液に、10℃でチオシアン酸カリウム(1.00g、16.9ミリモル)を加えた。反応混合液を室温で30分間撹拌した。この反応物に、酢酸(3ml)中の臭素(0.5ml、10.16ミリモル)の溶液を室温で滴下して加えた。反応混合液を室温で16時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過して集め、酢酸(10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた沈殿物を氷冷NH4OH水溶液(10ml)に懸濁し、室温で30分間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過して集め、真空下で乾燥させて、2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(0.70g、4.00ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS:方法C、1.62分、MS: ES+ 176.13。
MeCN(4ml)中のCuCl(0.13g、1.02ミリモル)の溶液に、亜硝酸tertブチル(0.24g、2.00ミリモル)を0℃で加えた。反応混合液を0℃で10分間撹拌し、次に2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(0.18g、1.02ミリモル)で処理した。反応混合液を70℃で1時間加熱した。得られた反応混合液を水(50ml)に注ぎ、EtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタン(2×5ml)で粉砕して、2−クロロ−ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(0.165g、0.84ミリモル)を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS:方法C、2.27分、MS: ES+ 195; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1 H)。
標題化合物を、実施例9の工程b〜dについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。方法A、3.90分、MS: ES+ 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 3.99 - 4.02 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.44 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H)。
1,4−ジオキサン(6ml)中の2−ブロモ−5−フェニルチアゾール(0.2g、0.83ミリモル)の溶液に、(3aR6aR)−4−オキソヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.17g、0.75ミリモル)を室温で加えた。反応混合液に、CuI(0.03g、0.16ミリモル)、K3PO4(0.71g、3.34ミリモル)、及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.01g、0.16ミリモル)を室温で加えた。反応混合液を100℃で4時間加熱した。得られた反応混合液を室温に冷却し、水(50ml)に注いだ。得られた混合液をEtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をn−ペンタン(2×5ml)を用いて、溶媒粉砕により精製した。得られた物質を高真空下で乾燥して、(3aR,6aS)−4−オキソ−5−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(0.19g、0.49ミリモル)を得た。LCMS:方法C、2.40分、MS: ES+ 386.33。
標題化合物を、実施例9の工程c、dについて記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS:方法A、4.15分、MS: ES+ 310.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 4.04 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 3 H), 3.55 - 3.56 (m, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H)。
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
トリス 2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール
NP−40 ノニデットP−40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl−2相同ドメイン3
PTEN ホスファターゼ及びテンシン相同体
USP30生化学的動態アッセイ
反応は、黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで二重測定で実施した。USP30CD(57−517、#64−0057−050 Ubiquigent)を、反応緩衝液(40mMトリス、pH7.5,0.005%ツイーン20,0.5mg/ml BSA、5mM ベータ−メルカプトエタノール)中で、0、0.005,0.01,0.05,0.1、及び0.5μl/ウェル相当量まで希釈した。緩衝液は、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び界面活性剤について最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに連結された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始させた。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読んだ。読み取りは、Pherastar Plus(BMG Labtech)で行った。励起波長540nm;発光波長590nm。
希釈プレートを、96ウェルのポリプロピレンV底プレート(Greiner #651201)中の50%DMSO中で、最終濃度の21倍(最終濃度100μMの場合2100μM)で調製した。典型的な8点希釈系列は、最終量が100,30,10,3,1,0.3,0.1,0.03μMである。反応は、黒色の384ウェルプレート(小容量、Greiner 784076)中で、最終反応容積21μlで二重測定で行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物をプレートに加えた。USP30を反応緩衝液(40mMトリス、pH7.5、0.005%ツイーン20、0.5mg/ml BSA、5mMベータ−メルカプトエタノール)で、0.05μl/ウェル相当量に希釈し、10μlの希釈したUSP30を化合物に加えた。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに連結された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始させた。基質の添加直後及び室温で2時間のインキュベーション後に、反応を読んだ。読み取りはPherastar Plus(BMG Labtech)で行った。励起波長540nm;発光波長590nm。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R1b、R1c、R1d、R1eは、それぞれ独立して水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR1bはR1a又はR1cに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はR1eはR1d又はR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
R1a及びR1gは、それぞれ独立して水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、又は場合により置換されたC1〜C6アルコキシであるか、又はR1a及びR1gは一緒に、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はR1aはR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はR1gはR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し;
R1fは、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC1〜C6アルコキシであるか、又はR1fはR1g又はR1eに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成するか、又はR1fはR2と一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し;
R2は、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキルであるか、又はR2はR1fと一緒に、場合によりさらに置換された複素環を形成し;
XはC(R3)(R4)であり、ここでR3及びR4は、それぞれ独立して水素、シアノ、場合により置換されたC1〜C6アルキル、5員若しくは6員ヘテロアリール若しくはアリール環であるか、又はR3及びR4は一緒に、3〜6員のヘテロアルキル若しくはシクロアルキル環を形成し;
Lは、共有結合、−SO−、−SO2−、−C(O)−、−C(O)O−、−CONR5−、−SO2NR5−、−C(O)−C1〜C6アルキレン、−C(O)−C2〜C6アルケニレン、C1〜C6アルキレン−C(O)−、C2〜C6アルケニレン−C(O)−、−C1〜C6アルキレン−NR5CO−、−C1〜C6アルキレン−CONR5−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
Aは、置換された単環式ヘテロアリール若しくはアリール環、又は場合により置換された二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり;
R5は、水素又は場合により置換されたC1〜C6アルキルである]。 - 環Aが、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾモルホリニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、及びオキサジアゾリルから選択される5〜10員環である、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、1個以上の−Q1−(R6)n(ここで各−Q1−(R6)nは同じか又は異なる)で置換されている前記請求項のいずれか1項に記載の化合物であって:
nは、0又は1であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−OR7、−SR7、−NR7R8、−CONR7R8、−NR7COR8、−NR7CONR8R9、−COR7、−C(O)OR7、−SO2R7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、NR7SO2NR8R9、−NR7C(O)OR8、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C2〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、C(O)−、−C(O)O−、−CONR7−、−NR7−、−NR7CO−、−NR7CONR8−、−SO2NR7−、−NR7SO2−、−NR7SO2NR8−、NR7C(O)O−、−NR7C(O)OR8−,場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換された−C2〜C6アルケニレンであり;
R6は、場合により置換された3〜10員環であり;
R7、R8、及びR9は、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキル、又は場合により置換されたC1〜C6アルキレンである、上記化合物。 - R6が、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イソインドリル、イソキサゾリル、及びシクロプロピルから選択される3〜10員のヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環である、請求項3に記載の化合物。
- 請求項3又は請求項4に記載の化合物であって、R6は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、−OR10、−SR10、−NR10R11、−CONR10R11、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−COR10、−C(O)OR10、−SO2R10、−SO2NR10R11、−NR10SO2R11、NR10SO2NR11R12、−NR10C(O)OR11、場合により置換された−C1〜C6アルキル、場合により置換された−C1〜C6アルコキシ、場合により置換された−C2〜C6アルケニル、場合により置換された−C2〜C6アルキニル、−Q2−R10、−Q2−NR10CONR11R12、−Q2−NR10R11、−Q2−COR10、−Q2−NR10COR11、−Q2−NR10C(O)OR11、−Q2−SO2R10、Q2−CONR10R11、−Q2−CO2R10、−Q2−SO2NR10R11、−Q2−NR10SO2R11、及び−Q2−NR10SO2NR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されており;
Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−CO−、場合により置換されたC1〜C6アルキレン、又は場合により置換されたC2〜C6アルケニレンであり;そして
R10、R11、R12はそれぞれ独立して、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたシクロアルキルである、上記化合物。 - R6が、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシで置換されており、前記アルキル及びアルコキシが1個以上のフッ素で場合により置換されている、請求項5に記載の化合物。
- R2が水素又はメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンが、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びSF5から選択される1個以上の置換基で場合により置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、及びR1gがそれぞれ水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 下記からなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
3−((キノリン−2−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−((イソキノリン−1−イルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((3−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((5−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(R)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(S)−3−(((5−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(R)−3−(((7−(1H−ピラゾール−4−イル)キナゾリン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニトリル、
3−(((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)アミノ)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド、
3−(((2−(イソインドリン−2−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
(S)−3−(((4−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−フェニルイソキサゾール−5−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(o−トリル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルチアゾール−4−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−(N−フェニルスルファモイル)ベンズアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(E)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−(4−フルオロフェニル)ニコチンアミド、
(S)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
(R)−6−クロロ−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルオキサゾール−2−カルボキサミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−(3−クロロフェニル)−3−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)尿素、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素、
1−(3−ベンジルフェニル)−3−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)尿素、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿素、
1−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−3−(2−メチルチアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−N−メチル−4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド、
3−(1−((6−(5−メチルイソキサゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(1−((6−(1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−(1−(イソキノリン−3−イルアミノ)エチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
3−((1−(1−シアノピロリジン−3−イル)エチル)アミノ)イソキノリン−6−カルボニトリル
3−((ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)(シアノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニトリル、
2−((1−(1−シアノピロリジン−3−イル)エチル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル、
(3aR,6aS)−4−オキソ−5−(5−フェニルチアゾール−2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボニトリル、
(R)−3−(3−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−フェニルピコリンアミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルピコリンアミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−5−フェニルチアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−4−フェニルチアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド、
(R)−7−クロロ−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−3−(2−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−3−(4−クロロフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)イソキサゾール−5−カルボキサミド、
(R)−5−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(S)−5−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−1−(3−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−1−(4−シアノフェニル)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−6−(1H−ピラゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−7−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド、
(R)−1−ベンジル−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−((1−シアノピロリジン−3−イル)メチル)−1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
又はその医薬的に許容し得る塩。 - ミトコンドリア機能障害を伴う症状の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- ミトコンドリア機能障害を伴う症状が中枢神経系障害である、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の医薬的に許容し得る賦形剤とともに含む、医薬組成物。
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