KR102663994B1 - 신규한 화합물 - Google Patents

신규한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102663994B1
KR102663994B1 KR1020187020277A KR20187020277A KR102663994B1 KR 102663994 B1 KR102663994 B1 KR 102663994B1 KR 1020187020277 A KR1020187020277 A KR 1020187020277A KR 20187020277 A KR20187020277 A KR 20187020277A KR 102663994 B1 KR102663994 B1 KR 102663994B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
cyanopyrrolidin
carboxamide
alkyl
amino
Prior art date
Application number
KR1020187020277A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180095625A (ko
Inventor
마크 이안 켐
마틴 리 스톡레이
앤드류 매딘
Original Assignee
미션 테라퓨틱스 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미션 테라퓨틱스 엘티디 filed Critical 미션 테라퓨틱스 엘티디
Publication of KR20180095625A publication Critical patent/KR20180095625A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102663994B1 publication Critical patent/KR102663994B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 및 탈유비퀴틴화 효소(DUB)의 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유비퀴틴 C-말단 가수분해 효소 30 또는 유비퀴틴 특이적 펩티다제 30(USP30)의 억제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환 및 암의 치료에서 DUB 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112018069543628-pct00074

상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, X, L 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 화합물
본 발명은 신규한 화합물, 및 탈유비퀴틴화 효소(DUB)의 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유비퀴틴 C-말단 가수분해 효소 30 또는 유비퀴틴 특이적 펩티다제 30(USP30)의 억제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환의 치료 및 암의 치료에서 DUB 억제제의 용도에 관한 것이다.
본원에서 명백하게 이전에 공개된 문헌의 열거 또는 논의는 반드시 그 문헌이 공지 기술의 일부이거나 통상의 일반적 지식인 것에 대한 인증으로서 받아들여야만 하는 것은 아니다.
유비퀴틴은 세포 내 단백질 기능 조절에 중요한 76개 아미노산으로 구성된 작은 단백질이다. 유비퀴틴화 및 탈유비퀴틴화는, 유비퀴틴이 공유 결합되거나 탈유비퀴틴화 효소(DUB)(인간 세포 내에 약 95개의 DUB가 존재하며, 서열 상동성에 기초하여 하위 패밀리로 나뉨)에 의해 표적 단백질로부터 절단되는, 효소적으로 매개된 과정이다. USP 패밀리는, 이의 DUB 활성에 중요한 Cys 및 His 잔기를 함유하는 이의 공통 Cys 및 His 박스를 특징으로 한다. 유비퀴틴화 및 탈유비퀴틴화 과정은 세포 주기의 진행, 세포 자멸, 세포 표면 수용체의 변형, DNA 전사 조절 및 DNA 복구를 포함하는 많은 세포 기능 조절에 관여한다. 따라서, 유비퀴틴 시스템은 염증, 바이러스 감염, 대사성 기능장애, CNS 장애 및 종양 형성을 포함하는 수 많은 질병 상태의 발병 기전에 연루된다(문헌[Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013]).
유비퀴틴은 미토콘드리아 동역학의 마스터 조절자이다. 미토콘드리아는, 바이오제네시스, 융합 및 세포분열 사건이 미토푸신(mitofusin)과 같은 많은 중요 인자의 유비퀴틴화을 통해 번역 후 조절에 의해 조절되는 동역학 기관이다. 파킨(parkin)과 같은 유비퀴틴 리가제가 많은 미토콘드리아 단백질을 유비퀴틴화하는 것으로 알려져 있지만, 최근까지는 탈유비퀴틴화 효소는 찾기 힘들다. USP30은 미토콘드리아 외막에서 발견되는 517개의 아미노산 단백질이다(문헌[Nakamura et al., Mol Biol 19 : 1903-11, 2008]). 이는 미토콘드리아 어드레싱 신호를 지닌 유일한 탈유비퀴틴화 효소이며 다수의 미토콘드리아 단백질을 탈유비퀴틴화하는 것으로 나타났다. USP30이 파킨-매개형 미토파지(mitophagy)에 대항하고, USP30 활성의 감소가 미토파지에서 파킨-매개형 결함을 구제할 수 있음이 증명되었다(문헌[Bingol et al., Nature 510 : 370-5, 2014]).
미토콘드리아 기능장애는, 미토콘드리아 함량(미토파지 또는 미토콘드리아 바이오제네시스)의 감소로서, 미토콘드리아 활성 및 산화적 인산화의 감소로서, 또한 반응성 산소 종(ROS) 생성의 조절로서 정의될 수 있다. 따라서, 비제한적으로 신경 퇴행성 질환(예를 들어 파킨슨 병(PD), 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증), 암, 당뇨병, 대사 장애, 심혈관계 질환, 정신병(예를 들어 정신 분열병) 및 골관절염을 비롯한 많은 노화 과정과 병리학에서 미토콘드리아 기능장애의 역할이 있다,
예를 들어, 파킨슨 병은 전세계적으로 약 1 천만 명의 사람들(파킨슨 병 재단)에게 영향을 미치고, 흑질(substantia nigra)에서 도파민성 뉴런의 소실을 특징으로 한다. 근본적 PD에 대한 정확한 메커니즘은 불분명하지만; 그러나 미토콘드리아 기능장애는 PD에서 도파민성 뉴런 감수성의 중요한 결정자로서 상당히 인식되고 있으며, 독소로 유발된 파킨슨증뿐만 아니라 가족성 및 산발성 질환 모두의 특징이다. 파킨은 조기 발병 PD와 관련이 있는 수 많은 단백질 중 하나이다. 대부분의 PD 사례가 알파-시누클레인의 결함과 관련되어 있지만, 10%의 파킨슨 병의 경우는 특정 유전자 결함과 관련이 있으며, 그 중 하나는 유비퀴틴 E3 리가제 파킨에 있다. 파킨 및 단백질 키나아제 PTEN-유도형 추정 키나제(putative kinase) 1(PINK1)은 손상된 미토콘드리아의 미토콘드리아 막 단백질의 유비퀴틴화에 협력하여 미토파지를 초래한다. 미토파지의 조절 불량은 증가된 산화적 스트레스를 야기하며, 이는 PD의 특징으로 기술되어 왔다. 따라서, USP30 억제는 PD 치료의 잠재적인 전략이 될 수 있다. 예를 들어, 감소된 활성을 초래하는 파킨 돌연변이를 갖는 PD 환자는 USP30의 억제에 의해 치료적으로 보상될 수 있다.
USP30의 고갈은 미토콘드리아의 미토파지 클리어런스(mitophagic clearance)를 증가시키고 파킨-유도형 세포 사멸을 증가시키는 것으로 보고되었다(문헌[Liang et al., EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820]). 또한, USP30은 파킨 과다 발현과 독립적으로 BAX/BAK-의존성 세포 자멸을 조절하는 것으로 나타났다. USP30의 고갈은 파킨 과다 발현의 필요성 없이 암세포를 ABT-737과 같은 BH-3 모방체(mimetic)에 대해 민감하게 한다. 따라서 항-세포 자멸성 역할은 USP30에 대해 입증되었으므로, USP30은 항암 치료의 잠재적 표적이다.
유비퀴틴-프로테아좀 시스템은, 다발성 골수종의 치료를 위해 프로테아좀 억제제 보르테조밉(bortezomib)(벨케이드(Velcade, 등록상표))의 허가 후에 암의 치료를 위한 표적으로서 관심을 받아왔다. 보르테조밉을 사용한 확대된 치료는 이의 관련된 독성 및 약물 내성에 의해 제한된다. 그러나, 프로테아좀, 예컨대 DUB의 유비퀴틴-프로테아좀 경로 업스트림의 표적 특이적 양태 치료 전략이 보다 양호하게 허용될 것으로 예상된다(문헌[Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011]). 따라서, DUB 활성이 관찰되는 적응증(비제한적으로 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환 및 암을 포함함)의 치료를 위한, DUB, 예컨대 USP30을 억제하는 화합물 및 약학 조성물이 필요하다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018069543628-pct00001
상기 식에서,
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R1b는 R1a 또는 R1c에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1e는 R1d 또는 R1f에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R1a 및 R1g는 각각 독립적으로 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, R1a 및 R1g는 함께 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1a는 R1b에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1g는 R1f에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R1f는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, R1f는 R1g 또는 R1e에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1f는 R2와 함께 임의적으로 추가로 치환된 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R2는 R1f와 함께 임의적으로 추가로 치환된 헤테로환형 고리를 형성하고;
X는 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이거나, R3 및 R4는 함께 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
L은 공유 결합, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, C1-C6 알킬렌-C(O)-, C2-C6 알켄일렌-C(O)-, -C1-C6 알킬렌-NR5CO-, -C1-C6 알킬렌-CONR5-, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌이고;
A는 치환된 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리, 또는 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
R5는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 또는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
도 1은 형광 편광 분석법을 사용하여 측정된 USP30의 단백질 분해 활성을 나타내는 그래프이다. 기재된 바와 같이 다양한 부피의 정제된 USP30을 이소펩티드 결합을 통해 유비퀴틴에 연결된 TAMRA 표지된 펩티드와 함께 배양하였다.
하기 정의와 설명은 명세서 전체와 청구범위를 포함하여 이 전체 문서에서 사용된 용어에 대한 것이다. 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)에 대한 언급은 그의 임의의 하위 실시양태(화학식 IA)를 포함하는 화학식 I에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 임의의 기가 임의로 치환된 것으로 언급된 경우, 이 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 특정 치환기에 의해 이루어질 수 있다. 치환기의 수 및 성질은 임의의 입체적으로 바람직하지 못한 조합을 피하도록 선택될 것이라는 것이 이해될 수 있다.
본원에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, 알킬, 알킬렌, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일 치환기(또는 연결기), 또는 치환기의 알킬 또는 알켄일 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬, 알킬렌 및 알켄일 쇄는 또한 산소와 같은 개재하는 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
Cx-Cy 알킬은 선형 또는 분지형일 수 있는 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6을 포함한다. "분지형"은 하나 이상의 탄소 분지점이 기 내에 있음을 의미한다. 예를 들어, tert-부틸 및 이소프로필은 둘 다 분지형 기이다. C1-C6 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함한다. R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 Q1의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 C1-C6 알킬, C1-C4 알킬 및 C1-C3 알킬은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 치환된 C1-C6 알킬의 예는 CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2OH 및 CH2CH2OH를 포함한다.
Cx-Cy 알킬렌 기 또는 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있고 상기에 정의된 Cx-Cy 알킬에서 수소 원자를 하나 덜 갖는 2가 탄화수소 기를 나타낸다. C1-C6 알킬렌은 개재하는 헤테로 원자, 예컨대 산소를 포함할 수 있고, 따라서 알킬렌옥시 기를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 알킬렌옥시 산소 원자(예를 들어 단일 산소 원자)가 알킬렌 쇄 내에 위치하는 실시양태(예를 들어 CH2CH2OCH2 또는 CH2OCH2)로 확장된다. C1-C6 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 메틸렌옥시, 에틸렌, 에틸렌옥시, n-프로필렌, n-프로필렌옥시, n-부틸렌, n-부틸렌옥시, 메틸메틸렌 및 다이메틸메틸렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, R7, R8, R9, L, Q1 및 Q2의 정의 내에서 C1-C6 알킬렌, C1-C4 알킬렌 및 C1-C3 알킬렌은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C2-C6 알켄일은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 나타내고, C2-C4 알켄일을 포함한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-헥센일, 2-메틸-1-프로펜일, 1,2-부타다이엔일, 1,3-펜타다이엔일, 1,4-펜타다이엔일 및 1-헥사다이엔일을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, Q1의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 C2-C6 알켄일은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C2-C6 알켄일렌은 상기에 정의된 C2-C6 알켄일에서 수소 원자를 하나 덜 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. C2-C6 알켄일렌의 예는 에텐일렌, 프로펜일렌 및 부텐일렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, L, Q1 및 Q2에 대한 치환기의 정의 내에서 C2-C6 알켄일렌 및 C2-C4 알켄일렌은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C2-C6 알킨일은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일 및 1-헥신일을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, Q1의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 C2-C6 알킨일은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C1-C6 알콕시는 상기 Cx-Cy 알킬의 정의에 따라 -O-Cx-Cy 알킬 기를 갖는 기 또는 기의 일부를 나타낸다. C1-C6 알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6을 포함한다. C1-C6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 알콕시는 산소 원자(예를 들어 단일 산소 원자)가 알킬 쇄 내에 위치하는 실시양태(예를 들어 CH2CH2OCH3 또는 CH2OCH3)로 확장된다. 따라서, 알콕시는 탄소를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있거나(예를 들어 -CH2CH2OCH3), 대안적으로 알콕시는 산소를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다(예를 들어 -OC1-6 알킬). 하나의 경우에서, 알콕시는 산소를 통해 분자의 나머지에 연결되나, 알콕시 기는 추가적 산소 원자를 함유한다(예를 들어 -OCH2CH2OCH3). 달리 명시되지 않는 한, R1a, R1f, R1g 및 Q1의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 C1-C6 알콕시 및 C1-C3 알콕시는 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 치환된 C1-C6 알콕시의 예는 OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CH2CH2OCH3 및 CH2CH2OCH2CH3를 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자, 특히 염소 또는 불소 원자를 나타낸다.
용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
의심의 여지를 없애기 위해, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R6, R10, R11, R12 및 고리 A의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 본원에 개시된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 고리는 임의의 불안정한 고리 구조를 포함하지 않거나, 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리 시스템의 경우 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하지 않음이 이해될 수 있다. 고리 시스템은 일환형 또는 이환형일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 가교된 고리 시스템, 융합된 고리 시스템 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 존재하는 경우 치환기는 임의의 안정한 고리 원자(탄소 원자일 수 있거나 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리 시스템의 경우 헤테로 원자일 수 있음)에 부착될 수 있다. 또한, 고리 상에서의 치환은 치환의 위치에서 고리 원자의 변화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 페닐 고리 상의 치환은 탄소에서 질소로 치환의 위치에서 고리 원자의 변화를 포함하여 피리딘 고리를 야기할 수 있다.
"사이클로알킬"은 모든 고리 원자가 탄소인, 지시된 수의 고리 원자를 갖는 일환형 포화 또는 부분적 불포화 비방향족 고리를 나타낸다. 예를 들어, C3-C10 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 일환형 또는 이환형 탄화수소 고리를 나타낸다. C3-C10 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 데카하이드로나프탈렌일이다. 이환형 사이클로알킬 기는 가교된 고리 시스템, 예컨대 바이사이클로헵탄 및 바이사이클로옥탄을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R3, R4, R6, R10, R12 및 R13의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 사이클로알킬은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"아릴" 기/잔기는 하나 이상의 방향족 기를 포함하고 5 내지 10개의 탄소 원자 고리원을 갖는 임의의 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 이환형 고리는 둘 모두의 고리가 방향족인 융합된 방향족 고리, 예를 들어 나프탈렌일일 수 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이다. 달리 명시되지 않는 한, R3, R4, R6, R10, R11, R12 및 A의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 아릴은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상 내지 5개 이하의 헤테로 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인(안정한 조합은 당업자에게 공지됨) 다불포화 일환형 또는 이환형 5 내지 10원 방향족 잔기를 의미한다. 헤테로아릴 고리 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4차화된다. 헤테로아릴 고리는 단일 방향족 고리 또는 융합된 이환형 고리일 수 있되, 이환형 고리 시스템이 방향족일 수 있거나, 융합된 고리 중 하나가 방향족이고 나머지 하나가 적어도 부분적으로 불포화된다. 하나의 예에서, 이환형 헤테로아릴은 전체 융합된 고리 시스템이 방향족인 것이다. 고리 중 하나가 방향족이고 나머지가 적어도 부분적으로 포화된 융합된 고리의 예는 테트라하이드로피리도피라진일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함한다. 이러한 예에서, L을 통한 시아노피롤리딘 코어, 예를 들어 N(R2)에 대한 치환기인 기에 대한 이환형 고리의 부착은 바이사이클의 방향족 고리로부터 발생한다. 이환형 헤테로아릴은 융합된 고리 중 하나에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 부분적 포화 고리에 융합된 방향족 고리를 갖는 이환형 고리는 방향족 고리 또는 부분적 포화 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 치환기인 기에 대한 이환형 고리의 부착은 헤테로 원자 함유 고리 또는 탄소만을 함유하는 고리를 통해서 발생한다. 치환기인 기에 대한 헤테로아릴의 부착점은 탄소 원자 또는 헤테로 원자(예를 들어 질소)를 통할 수 있다. 고리 A가 헤테로아릴인 경우, 상기 고리는 방향족 고리이고 추가적 방향족 또는 부분적 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤로피리딘일, 이소인돌린일, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 테트라하이드로피리도피라진일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, R3, R4, R6, R10, R11, R12 및 고리 A의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 헤테로아릴은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
고리를 설명하는 데 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은, 달리 언급되지 않는 한, 일환형 포화 또는 부분적 불포화 비방향족 고리, 또는 이환형 포화 또는 부분적 불포화 고리를 의미하되, 이환형 고리 시스템은 3 내지 10개의 구성원 또는 5 또는 10개의 구성원을 갖되, 고리의 1개 이상의 구성원 내지 5개 이하의 구성원이 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인(안정한 조합이 당업자에게 공지됨) 비방향족 일환형 또는 이환형 고리이다. 예를 들어, R2 및 R3은 함께 아민 질소를 포함하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다. 헤테로환형 고리 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4차화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로환형 고리는 바이사이클을 형성하는 또 다른 고리 시스템에 융합된 고리일 수 있다, 즉, 헤테로환형 고리 탄소 중 1 또는 2개가 추가적 고리 시스템에 공통이다. 헤테로사이클릴이 이환형 고리인 경우, 제2 고리는 방향족, 예를 들어 융합된 페닐, 피리딜, 피라졸릴 등일 수 있다. 이환형 헤테로사이클릴은 융합된 고리 중 하나에 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴은 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있고, 헤테로사이클릴이 이환형 고리인 경우, 연결은 헤테로 원자 함유 고리 또는 융합된 고리를 통해 발생할 수 있다. 헤테로사이클릴이 이환형 고리이고 제2 고리가 방향족인 경우, 시아노피롤리딘 코어에 대한 치환기인 기에 대한 이환형 기의 부착은 비방향족 고리로부터 발생한다. 헤테로사이클릴 기의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어, 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어, 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일, 벤조모폴린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, R1f, R2, R3, R4, R6, R10, R11 및 R12의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릴 고리의 예는 4,5-다이하이드로-1H-말레이미도, 테트라메틸렌설폭사이드 및 히단토인일을 포함한다.
임의의 기에 적용된 "임의적으로 치환된"은 상기 기가 필요에 따라 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기)로 치환될 수 있음을 의미한다.
"치환된" 및 "임의적으로 치환된" C1-C6 알킬(C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C2 알킬을 포함함), C1-C6 알콕시(C1-C4 알콕시, C1-C3 알콕시 및 C1-C2 알콕시를 포함함), C2-C6 알켄일(C2-C4 알켄일을 포함함) 및 C2-C6 알킨일(C2-C4 알킨일을 포함함)(예를 들어 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 Q1의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서), C1-C6 알킬렌(C1-C3 알킬렌을 포함함) 및 C2-C6 알켄일렌(예를 들어 R5, R7, R8, R9, L, Q1 및 Q2의 정의 내에서)에 대해 적합한 치환기의 예는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5(니트로의 공지된 모방체), 특히 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), 하이드록시 및 시아노를 포함한다.
"치환된" 및 "임의적으로 치환된" 고리, 즉, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 고리에 대해 적합한 치환기는 예를 들어 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R6, R10, R11 및 R12의 정의 내에서 및 R6에 대한 치환기의 정의 내에서 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 아미노, 아미드, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C3 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C1-3 알킬아미노, C2-6 알켄일아미노, 다이-C1-C3 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, 다이-C1-C3 아실아미노, 카복시, C1-C3 알콕시카본일, 카복스아미딜, 모노-C1-3 카바모일, 다이-C1-3 카바모일; 또는 하이드로카빌 잔기가 스스로 할로겐, 특히 불소, 하이드록시, 시아노, 아미노, 니트로 또는 SF5(니트로의 공지된 모방체)로 치환된 상기에 기재된 임의의 것을 포함한다. 산소 원자를 함유하는 기, 예컨대 하이드록시 및 알콕시에서, 산소 원자는 황으로 대체되어 기, 예컨대 티오(SH) 및 티오-알킬(S-알킬)을 생성할 수 있다. 따라서, 임의적 치환기는 기, 예컨대 S-메틸을 포함한다. 티오-알킬 기에서, 황 원자는 추가로 산화되어 설폭사이드 또는 설폰을 생성하고, 따라서, 임의적 치환기는 기, 예컨대 S(O)-알킬 및 S(O)2-알킬을 포함한다.
"치환된" 및 "임의적으로 치환된" 고리에 대해 적합한 치환기의 예는 특히 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴을 포함하되, 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상(예를 들어 1, 2 또는 3개의) 치환기로 임의적으로 치환된다. 특히, 본원에 개시된 "치환된" 및 "임의적으로 치환된" 고리에 대해 적합한 치환기는 불소, 염소, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시를 포함하되, 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기, 특히 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된다.
따라서, 치환된 기는 예를 들어 Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, Bu, i-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, OCF3, C(O)NHCH3, 사이클로프로필, 페닐 등을 포함한다. 아릴 기의 경우, 치환은 아릴 고리에서 인접 탄소 원자의 고리의 형태, 예를 들어 사이클릭 아세탈, 예컨대 O-CH2-O일 수 있다.
용어 "치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 예방을 포함하고, 징후를 개선시키거나 완화시키거나 일시적으로 또는 영구적으로 징후의 원인을 제거하거나 지명된 장애 또는 증상의 징후의 발생을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 인간 및 비-인간 동물의 치료에 유용하다.
화합물의 투여량은 장애의 징후의 발생을 예방하거나 환자가 앓고 있는 장애의 일부 징후를 치료하는 데 효과적인 양이다. "효과량" 또는 "치료학적 효과량" 또는 "효과 투여량"은 목적하는 약리학적 또는 치료학적 효과를 이끌어내기에 충분한 양을 의미하며, 따라서 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 제공한다. 장애의 예방은 장애의 징후의 개시를 의학적으로 유의미한 정도로 지연시킴으로써 나타난다. 장애의 치료는 장애와 관련된 징후의 감소 또는 장애 징후의 재발의 개선에 의해 나타난다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 부가 염(예를 들어, 인산 염, 질산 염, 황산 염, 붕 산염, 아세트산 염, 말레산 염, 시트르산 염, 퓨마르산 염, 석신산 염, 메탄설폰산 염, 벤조산 염, 살리실산 염 및 하이드로할라이드), 유기 염기(예컨대, 리튬, 칼륨 및 나트륨)으로부터 유도된 염, 아미노산(예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소루이신, 시스테인, 메티오닌 및 프롤린)의 염, 무기 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 수산화물, 콜린, 티아민 및 N-N'-다이아세틸에틸렌다이아민)을 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다.
염의 제조를 위한 일반적인 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 염은 통상적인 기법, 예를 들어 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적합한 산 또는 염기와, 임의적으로는 용매 또는 염 불용성 매질 중에서 반응시키고, 이어서 표준 방법(예를 들어, 진공, 동결 건조 또는 여과에 의해)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함에 의해 형성된다. 또한, 염은 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 반대 이온과 염의 형태로 화합물의 반대 이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 상이한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 또는 다른 이성질체와의 혼합물로서 존재하는 이성질체 혼합물 또는 라세미체로서 제조된 이러한 화합물에 관한 것이다. 거울상 이성질체는 평면 편광을 반대 방향으로 동등한 양만큼 회전시키는 능력에서만 상이하며 각각 (+)/(S) 또는 (-)/(R) 형태로 표시된다. 개개의 거울상 이성질체 또는 이성질체는 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 생성물 또는 중간체의 광학 분할(예컨대 키랄 크로마토그래피 분리, 예를 들어 키랄 HPLC 또는 비대칭 합성 방법)에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 대안적 호변 이성질체 형태(예컨대 케토/엔올, 아미드/이미드산)로서 존재하는 경우, 본 발명은, 단리에서의 개별 호변 이성질체, 및 모든 비율의 호변 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 단리된 개별 호변 이성질체 및 모든 비율의 호변 이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
동위 원소
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위 원소 치환을 포함할 수 있으며, 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위 원소를 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함한다. 마찬가지로, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C, 및 16O 및 18O를 포함한다. 동위 원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 및 35S가 포함된다.
유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 그 문맥이 다른 것을 나타내지 않는 한, 동위 원소 변형물을 그 범위 내에 포함한다. 예를 들어, 에틸 기와 같은 알킬 기에 대한 언급은 또한 상기 기 내의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중 수소 동위 원소의 형태[예컨대, 5 개의 수소 원자 모두가 중수소 동위 원소 형태(퍼듀테로에틸 기)인 에틸 기]인 변형물을 포함한다.
동위 원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 화합물은 방사성 동위 원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료용으로 바람직하다. 그러나, 다른 실시양태에서, 화합물은 하나 이상의 방사성 동위 원소를 함유 할 수 있다. 그러한 방사성 동위 원소를 함유하는 화합물은 진단학적 측면에서 유용할 수 있다.
예를 들어, 방사성 동위 원소를 포함하는 특정 동위 원소 표지된 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위 원소, 즉 3H 및 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단을 고려하여 이 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위 원소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로 대체하면 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위 원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지 시약 대신에 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
결정질 및 비정질 형태
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있고, 결정형 중 일부는 본 발명의 범위 내에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 다형체 형태는 비제한적으로 적외선 스펙트럼, 라만 스펙트럼, X-선 분말 회절, 시차 주사 열량법, 열중량 분석 및 고체 상태 핵 자기 공명법을 포함하는 많은 통상의 분석 기법을 이용하여 특성 규명 및 차별화될 수 있다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 임의의 기재된 실시양태에 따른 화합물을 결정질 형태로 제공한다. 화합물은 50 내지 100% 결정질일 수 있고, 보다 구체적으로는 50% 이상 결정질, 60% 이상 결정질, 70% 이상 결정질, 80% 이상 결정질, 90% 이상 결정질, 95% 이상 결정질, 98% 이상 결정질, 99% 이상 결정질, 99.5% 이상 결정질 또는 99.9% 이상 결정질, 예를 들어 100% 결정질일 수 있다. 화합물은 다르게 비정질 형태일 수 있다.
본원에 기술된 본 발명은, 이와 같이 제조된 개시된 임의의 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 임의의 화합물이 카복시레이트 또는 아미노 기와 같은 산 또는 염기성 중심을 갖는 정도로, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약학적 용도의 경우, 염은 약학적으로 허용되는 염인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 화합물 및 그의 염의 임의의 용매화물에 관한 것이다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 비-독성 약학적으로 허용되는 용매(하기에서 용매화 용매로 지칭함)의 분자의 고체 상태 구조(예컨대, 결정 구조) 내로 혼입함으로써 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은, 용매 또는 용매화 용매들의 혼합물로서 본 발명의 화합물을 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지의 여부는, 열중량 분석(TGE), 시차 주사 열량법(DSC) 및 X-선 결정법과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석함으로써 결정될 수 있다.
용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물 및 이의 제조 및 특성화에 사용된 방법에 대한 보다 자세한 논의는 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
본 발명은, 본 발명의 임의의 관련 화합물과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 갖거나 제공하는 에스터 유도체 및/또는 유도체를 포함하는, 본원에서 정의된 화합물의 약학적 기능성 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적 상, 이 용어는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 화합물의 전구 약물을 포함한다.
관련 화합물의 "전구 약물"이란 용어는, 경구 또는 비경구 투여 후에 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출가능한 양으로, 예정된 시간 내에(예를 들어, 6 및 24시간의 투여 간격 내에(즉, 하루에 1 내지 4회)) 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다.
화합물의 전구 약물은, 그러한 전구 약물이 포유 동물 대상에 투여될 때 생체 내에서 변형물이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 개질은 전형적으로 전구 약물 치환기를 사용하여 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구 약물은 생체 내에서 절단되어 유리 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카본일 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 화합물의 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카본일 기가 결합된 화합물을 포함한다.
전구 약물의 예로는 하이드록시 작용기의 에스터 및 카바메이트, 카복시 작용기의 에스터 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구 약물에 관한 일반적인 정보는 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 대사될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 대사산물 또한 본 발명의 범위 내에있다. 용어 '대사산물'은 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유 동물에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유도된 모든 분자를 의미한다. 바람직하게는 이 용어는 생리학적 조건 하에 임의의 그러한 세포 또는 유기체에 존재하는 임의의 분자와 상이한 분자에 관한 것이다.
본원에서 정의된 치료는, 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 소분자 치료제 또는 항체 기반 치료제를 비롯한 암과 관련된 질환의 치료를 위한 기존의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은, 임의적으로 연결기를 통해, 시아노피롤리딘 고리에 부착된 메틸아민 기를 갖는 시아노피롤리딘 코어를 특징으로 하되, 상기 메틸아민 기는 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리로 치환되거, 상기 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리는 치환되거나 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112018069543628-pct00002
상기 식에서,
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R1b는 R1a 또는 R1c에 연결되어 임의적으로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1e는 R1d 또는 R1f에 연결되어 임의적으로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R1a 및 R1g는 각각 독립적으로 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, R1a 및 R1g는 함께 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1a는 R1b에 연결되어 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1g는 R1f에 연결되어 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R1f는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이거나, R1f는 R1g 또는 R1e에 연결되어 임의적으로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하거나, R1f는 R2와 함께 임의적으로 추가로 치환된 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, R2는 R1f와 함께 임의적으로 추가로 치환된 헤테로환형 고리를 형성하고;
X는 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이거나, R3 및 R4는 함께 3 내지 6원 헤테로알킬 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
L은 공유 결합, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, C1-C6 알킬렌-C(O)-, C2-C6 알켄일렌-C(O)-, -C1-C6 알킬렌-NR5CO-, -C1-C6 알킬렌-CONR5-, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌이고;
A는 치환된 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리, 또는 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
R5는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
R1a는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. R1a는 수소일 수 있다. R1a는 불소일 수 있다. R1a는 메틸일 수 있다. R1a가 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시인 경우, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬 또는 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다. 대안적으로, R1a는 R1b 또는 R1g에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 사이클로알킬 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 원자, 특히 3 또는 4개의 원자를 함유할 수 있다. C3-C6 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 특히, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)일 수 있다. R1b는 수소 또는 C1-C3 알킬일 수 있고, R1c는 수소일 수 있다. R1d는 수소 또는 C1-C3 알킬일 수 있고, R1e는 수소일 수 있다. 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특히, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 수소이다.
R1b는 수소일 수 있다. R1b는 C1-C6 알킬일 수 있다. R1b는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1b가 C1-C6 알킬인 경우, R1a, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다.
R1c는 수소일 수 있다. R1c는 C1-C6 알킬일 수 있다. R1c는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1c가 C1-C6 알킬인 경우, R1a, R1b, R1d, R1e, R1f 및 R1g는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다.
R1d는 수소일 수 있다. R1d는 C1-C6 알킬일 수 있다. R1d는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1d가 C1-C6 알킬인 경우, R1a, R1b, R1c, R1e, R1f 및 R1g는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다.
R1e는 수소일 수 있다. R1e는 C1-C6 알킬일 수 있다. R1e는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸일 수 있다. R1e가 C1-C6 알킬인 경우, R1a, R1b, R1c, R1d, R1f 및 R1g는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다.
대안적으로, R1b는 R1c에 연결되어 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, R1d는 R1e에 연결되어 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 상기 사이클로알킬 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 원자, 특히 3 또는 4개의 원자를 함유할 수 있다. R1b 및 R1c가 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하는 경우, R1a, R1d, R1e, R1f 및 R1g는 수소일 수 있다. R1d 및 R1e가 함께 사이클로알킬 고리를 형성하는 경우, R1a, R1b, R1c, R1f 및 R1g는 수소일 수 있다. 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
R1f는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 상기 알킬 및 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특히, R1f는 수소, 불소, C1-C3 알킬 또는 치환된 C1-C3 알콕시일 수 있다. R1f는 불소일 수 있다. R1f는 메틸일 수 있다. R1f는 메톡시일 수 있다. R1f는 CF3일 수 있다. R1f는 OCF3일 수 있다. 특정 예에서, R1f는 수소이다.
R1g는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. R1g는 수소일 수 있다. R1g는 불소일 수 있다. R1g는 메틸일 수 있다. R1g가 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알콕시인 경우, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e 및 R1f는 각각 수소일 수 있다. 상기 알킬 또는 알콕시는 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특히 불소로 치환될 수 있다. 대안적으로, R1g는 R1a 또는 R1f에 연결되어 임의적으로 치환된 사이클로알킬 고리를 형성한다. 상기 사이클로알킬 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 원자, 특히 3 또는 4개의 원자를 함유할 수 있다. R1g가 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하는 경우, R1b, R1c, R1d, R1e 및 R1a/R1f는 각각 수소일 수 있다. 상기 사이클로알킬 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 하나는 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 둘은 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 셋은 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 넷은 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 다섯은 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 여섯은 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소이다.
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개가 수소가 아닌 경우, 나머지 R 기는 상기 정의에 따른 기이다. 특히, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 1, 2, 3 또는 4개가 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소일 수 있다. 보다 특히, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g 중 1 또는 2개가 수소가 아닐 수 있고, 나머지는 각각 수소일 수 있다.
본 발명의 화합물은 R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g가 모두 수소인 형태일 수 있다. 이러한 경우 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 IA]
Figure 112018069543628-pct00003
상기 식에서,
R2는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
X는 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이거나, R3 및 R4는 함께 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고;
L은 공유 결합, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, -C1-C6 알킬렌-C(O)-, -C2-C6 알켄일렌-C(O)-, -C1-C6 알킬렌-NR5CO-, -C1-C6 알킬렌-CONR5-, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌이고;
A는 치환된 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리, 또는 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고;
R5는 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, R2는 R1f와 함께 임의적으로 추가로 치환된 헤테로환형 고리를 형성하되, 상기 알킬은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특히, R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R1f와 함께 임의적으로 추가로 치환된(즉, -L-A로 치환에 부가적임) 5 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성한다. R2는 수소일 수 있다. R2는 메틸 또는 에틸, 특히, 메틸일 수 있다. R2는 R3, R4, L 또는 고리 A에 연결될 수 없다.
특정 예에서, R1f는 수소이고, R2는 수소 또는 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸이거나, R1f 및 R2는 함께 5 내지 7원 헤테로환형 고리(이는 고리에 아민 질소 및 X를 포함함)를 형성하되, 상기 고리는 하나 이상의 불소, 옥소, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 추가로 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. R1f 및 R2가 함께 임의적으로 추가로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 피롤리딘 고리에 융합되어 8 내지 10원 이환형 고리를 형성한다. 특히, R1f 및 R2는 함께 추가로 치환되지 않는 5원 헤테로환형 고리를 형성할 수 있다. 대안적으로, R1f 및 R2는 함께 하나 이상의 할로겐, 옥소, 아미노, 아미드, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 추가로 치환된 5원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 특히, 5원 헤테로사이클릴 고리는 옥소로 추가로 치환된다. 임의의 추가적 치환은 L을 통한 고리 A로 치환에 부가적이다.
특정 경우에, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e 및 R1g는 각각 수소일 수 있고, R1f는 수소일 수 있거나, R2와 함께 임의적으로 추가로 치환된 5원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다.
X는 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하고, 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸일 수 있다. 특히, R3은 수소일 수 있고, R4는 수소, 시아노, C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 임의적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리를 형성하되, 상기 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 특정 예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노 또는 메틸이고, 예를 들어, R3은 수소이고, R4는 수소, 시아노 또는 메틸이다. 보다 특히, X는 CH2, CHCN 또는 CHMe이다.
L은 공유 결합, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, C1-C6 알킬렌-C(O)-, C2-C6 알켄일렌-C(O)-, -C1-C6 알킬렌-NR5CO-, -C1-C6 알킬렌-CONR5-, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌이다. 상기 알킬렌 및 알켄일렌은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 또는 SF5로 임의적으로 치환된다. R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이되, 상기 알킬은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 또는 SF5로 임의적으로 치환된다.
특정 예에서, L은 공유 결합, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-C1-C6 알킬렌 바람직하게는 -C(O)-C1-C3 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, 바람직하게는 -C(O)-C2-C4 알켄일렌 또는 -CONR5-이되, R5는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이다.
본원에 정의된 화학식 I에서, 고리 A는 5 내지 10원(예를 들어 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원) 고리이되, 상기 고리는 치환된 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리 또는 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이다. 상기 헤테로아릴 또는 아릴 고리는 아민 질소 원자에 직접 부착되어 N-아릴 결합을 형성할 수 있거나 연결기를 통해(즉, L이 공유 결합이 아님) 부착될 수 있다.
상기 고리가 이환형인 경우, 제2 고리(즉, 직접 또는 연결기를 통해 아민 질소에 부착되지 않은 고리)는 방향족이거나 부분적으로 불포화될 수 있고, 따라서 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 아릴 고리의 모든 원자가 아릴 시스템에 존재할 필요가 없고, 5 내지 10개의 원자 이내의 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 존재해야 하며, 이는 직접 또는 연결기를 통해 아민 질소에 부착되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있고, 치환되는 경우, 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) -Q1-(R6)n, 특히 1 또는 2개의 Q1-(R6)n으로 치환될 수 있다.
특히, 고리 A는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) -Q1-(R6)n으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있다.
대안적으로, 고리 A는 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) -Q1-(R6)n으로 임의적으로 치환될 수 있는 9 또는 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있다.
고리 A가 헤테로아릴 고리인 경우, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2 또는 3개의) 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 특히, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 함유한다.
고리 A는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤로피리딘일, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 테트라하이드로피리도피라진일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 이소인돌린일, 페닐, 나프틸 및 나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특히, 고리 A는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 페닐, 나프틸 및 나프탈렌일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특히, 고리 A는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀린일, 피리미딘일, 페닐, 벤조모폴린일, 인다졸릴, 이미다조피리딘일, 퀴나졸린일, 피라졸로피리딘일, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴 및 옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 고리 A는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀린일, 피리미딘일, 페닐, 벤조모폴린일, 인다졸릴, 이미다조피리딘일 및 이소인돌린일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고리 A가 일환형인 경우, 상기 고리는 치환된다. 고리 A가 이환형인 경우, 상기 고리는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 고리 A는 하나 이상의 -Q1-(R6)n, 특히 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환될 수 있되, 각각의 경우 -Q1-(R6)n은 동일하거나 상이하고,
n은 0 또는 1이고;
Q1은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CONR7R8, -NR7COR8, -NR7CONR8R9, -COR7, -C(O)OR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, NR7SO2NR8R9, -NR7C(O)OR8, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR7-, -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR8-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -NR7SO2NR8-, -NR7C(O)O-, -NR7C(O)OR8-, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일렌이고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이다.
n이 1인 경우, R6은 임의적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이다(n이 0인 경우, Q1은 존재하며 R6은 부재한다).
고리 A는 치환되지 않거나(이환형 고리의 경우) 1, 2, 3 또는 4개의 -Q1-(R6)n으로 치환될 수 있다. 특히, 고리 A는 치환되지 않거나(이환형 고리의 경우) 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환된다. 각각의 경우의 -Q1-(R6)n은 동일하거나 상이할 수 있다. 보다 특히, 고리 A는 치환되지 않거나(이환형의 경우) 하나의 Q1-(R6)n으로 치환된다. Q1, R6 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특히, Q1은 할로겐(예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 옥소, 니트로, -OR7(예를 들어 하이드록시), -SR7(예를 들어 티올), -NR7R8(예를 들어 아미노 또는 N,N-다이메틸아미노), -CONR7R8(예를 들어 아미도), -NR7COR8(N-아세틸), -NR7CONR8R9, -COR7(예를 들어 아세틸), -C(O)OR7(예를 들어 메톡시카본일 또는 에톡시카본일), -SO2R7(예를 들어 메틸 설폰일), -SO2NR7R8(예를 들어 다이메틸아미노설폰일), -NR7SO2R8, NR7SO2NR8R9, -NR7C(O)OR8, 임의적으로 치환된 -C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸), 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR7-, -NR7-(예를 들어 메틸아미노), -NR7CO-, -NR7CONR8-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -NR7SO2NR8-, -NR7C(O)O-, -NR7C(O)OR8-, 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬렌(예를 들어 메틸렌 또는 에틸렌) 또는 임의적으로 치환된 -C2-C4 알켄일렌(예를 들어 비닐)으로부터 선택될 수 있다.
n이 0인 경우, 고리 A는 할로겐(예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 옥소, 니트로, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -C(O)R7, -C(O)OR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, NR7SO2NR8R9, -NR7C(O)OR8, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시,-C2-C6 알켄일 또는 -C2-C6 알킨일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) Q1 치환기로 치환될 수 있되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, R7, R8 및 R9는 상기에 정의된 바와 같다.
특히, n이 0인 경우, Q1은 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 옥소, -C(O)NR7R8, -NR7COR8, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시일 수 있되, 상기 알킬 및 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 특히 불소로 치환될 수 있다.
특정 예에서, n은 0이고, 고리 A는 할로겐, 옥소, -NR7COR8, C1-C3 알킬(예를 들어 메틸) 또는 C1-C3 알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) Q1 치환기로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, 상기 알킬 또는 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된다.
추가적 예에서, n은 0이고, 고리 A는 할로겐, 옥소, 시아노, C1-C3 알킬 또는 -C(O)NR7R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) Q1 치환기로 임의적으로 치환된 9 또는 10원 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, 상기 알킬은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된다.
n이 1인 경우, Q1은 공유 결합, 또는 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR7-, -NR7-, -NR7CO-, -NR7CONR8-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -NR7SO2NR8-, -NR7C(O)O-, -NR7C(O)OR8-, C1-C6 알킬렌 또는 -C2-C6 알켄일렌으로부터 선택된 연결기이되, 상기 알킬렌 또는 알켄일렌은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
특히, n이 1인 경우, Q1은 공유 결합, C1-C6 알킬렌, 특히 C1-C3 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌, 또는 산소 원자로부터 선택된다.
특정 예에서, 고리 A는 직접 또는 연결기를 통해 추가적 고리로 치환된다, 즉, 고리 A는 하나 이상의 -Q1-(R6)n(이때, n은 1임)으로 치환된다.
R6은 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 또는 아릴 고리이다. R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤로피리딘일, 벤조옥사졸, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 테트라하이드로피리도피라진일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택될 수 있다.
R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이소인돌린일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택될 수 있다.
R6은 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있다.
대안적으로, R6은 임의적으로 치환된 9 또는 10원 이환형 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리일 수 있다.
특히, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로부터 선택된다.
보다 특히, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
예를 들어, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴 및 이소인돌릴로부터 선택된다.
보다 특히, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
본원에 기재된 모든 경우에서, R6은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이다.
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
R6은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의), 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있되, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 임의의 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 알킬렌 또는 알켄일렌은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 치환기로 임의적으로 치환된다.
특히, R6은 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 또는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C2 알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, R6은 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 알킬은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
대안적으로, R6은 직접 또는 연결기를 통해 부착된 추가로 임의적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리로 임의적으로 치환된다. 연결기는 산소 원자, 카본일 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 연결기는 산소, -CO- 또는 알킬렌 쇄, 예를 들어 메틸렌일 수 있다. 3 내지 10원 고리는 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개의), 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 알킬은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6은 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환될 수 있다.
특정 예에서, R6은 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이소인돌린일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤로피리딘일, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 테트라하이드로피리도피라진일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
R6은 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이소인돌린일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택된 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
R6은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴 및 사이클로알킬로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환되되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
R6은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴 및 이소옥사졸릴로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환되되, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일 또는 알킨일은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 사이클로알킬이다.
R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이소인돌린일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피롤로피리딘일, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 테트라하이드로피리도피라진일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 또는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C2 알콕시(예를 들어 메톡시)로 치환되되, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌일, 페닐, 나프틸, 나프탈렌일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퓨릴, 피롤로, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌린일, 푸린일, 퓨라진일, 이미다졸릴, 인다졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 프테리딘일, 피라진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈아진일, 퀴나졸린일, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 티아졸로피리딘일, 이소인돌린일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딘일, 퀴녹살린일, 벤조모폴린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일, 다이아제판일, 다이하이드로퓨란일(예를 들어 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,5-다이하이드로퓨란일), 다이옥솔란일, 모폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사지난일, 인돌린일, 이소인돌린일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 티오모폴린일, 다이하이드로피란일(예를 들어 3,4-다이하이드로피란일, 3,6-다이하이드로피란일), 호모피페라진일, 다이옥산일, 헥사하이드로피리미딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리미딘일, 테트라하이드로티오페닐, 티아졸리딘일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 테트라하이드로이소퀴놀린일로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 치환되되, 상기 알킬은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있고, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
특히, R6은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴 이소옥사졸릴 및 사이클로프로필로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 또는 C1-C4 알콕시 또는 C1-C2 알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 치환되되, 상기 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, R6은 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴 및 이소옥사졸릴로부터 선택된 고리일 수 있되, 상기 고리는 치환되지 않거나 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸) 또는 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸)로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 치환되되, 상기 알킬은 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은, R1b, R1c, R1d 및 R1e가 각각 독립적으로 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C3 알킬이고;
R1a 및 R1g가 각각 독립적으로 수소, 불소, 또는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C3 알킬이고;
R1f가 수소, 불소, 또는 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C3 알킬이거나, R2와 함께 불소, 옥소, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 추가로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2가 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, R1f와 함께 불소, 옥소, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 임의적으로 추가로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X가 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 시아노, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C3 알킬이고;
L이 공유 결합, -C(O)-, -SO2-, -CONR5-, -CO-C1-C6 알킬렌 또는 -CO-C2-C6 알켄일렌이되, R5가 수소 또는 메틸이고;
A가 1, 2, 또는 3개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 5 또는 6원 일환형 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 1, 2, 또는 3개의 -Q1-(R6)n으로 임의적으로 치환된 9 또는 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴, 이되 각각의 -Q1-(R6)n이 동일하거나 상이하고;
n이 0 또는 1이고;
Q1, R6 및 n이 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특히, Q1은 할로겐(예를 들어 불소, 염소 또는 브롬), 시아노, 옥소, 니트로, -OR7(예를 들어 하이드록시), -SR7(예를 들어 티올), -NR7R8(예를 들어 아미노 또는 N,N-다이메틸아미노), -CONR7R8(예를 들어 아미도), -NR7COR8(N-아세틸), -NR7CONR8R9, -COR7(예를 들어 아세틸), -C(O)OR7(예를 들어 메톡시카본일 또는 에톡시카본일), -SO2R7(예를 들어 메틸 설폰일), -SO2NR7R8(예를 들어 다이메틸아미노설폰일), -NR7SO2R8, NR7SO2NR8R9, -NR7C(O)OR8, 임의적으로 치환된 -C1-C4 알킬(예를 들어 프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸), 임의적으로 치환된 C1-C2 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR7-, -NR7-(예를 들어 메틸아미노), -NR7CO-, -NR7CONR8-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -NR7SO2NR8-, -NR7C(O)O-, -NR7C(O)OR8-, 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬렌(예를 들어 메틸렌 또는 에틸렌) 또는 임의적으로 치환된 -C2-C4 알켄일렌(예를 들어 비닐)으로부터 선택되고, R6은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -CONR10R11, -NR10COR11, -NR10CONR11R12, -COR10, -C(O)OR10, -SO2R10, -SO2NR10R11, -NR10SO2R11, NR10SO2NR11R12, -NR10C(O)OR11, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알켄일, 임의적으로 치환된 -C2-C6 알킨일, -Q2-R10, -Q2-NR10CONR11R12, -Q2-NR10R11, -Q2-COR10, -Q2-NR10COR11, -Q2-NR10C(O)OR11, -Q2-SO2R10, Q2-CONR10R11, -Q2-CO2R10, -Q2-SO2NR10R11, -Q2-NR10SO2R11 및 -Q2-NR10SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 아릴 고리이고, Q2는 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 알킬렌 또는 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일렌이고, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이되, 상기 임의의 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 알킬렌 또는 알켄일렌은 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 치환기로 임의적으로 치환된다.
또한, 본 발명은, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e 및 R1g가 각각 수소이고;
R1f가 수소이거나, R2와 함께 하나의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2가 수소 또는 메틸이거나, R1f와 함께 하나의 추가적 치환기로 임의적으로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X가 C(R3)(R4)이되, R3이 수소이고, R4가 수소, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
L이 공유 결합, -C(O)-, -SO2-, -CONH-, -CO-C1-C3 알킬렌, 특히 -C(O)-, -CO-메틸렌 또는 -CO-에텐일렌이고;
A가 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 5 또는 6원 일환형 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 9 또는 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴이고;
각각의 경우 -Q1-(R6)n이 동일하거나 상이하고,
n이 0 또는 1이고;
Q1이 할로겐(특히 불소 또는 염소), 옥소, 시아노, -CONR7, -NR7COR8, 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬(예를 들어 CF3), -SO2NH-, C1-C3 알콕시(예를 들어 메톡시), 공유 결합, 산소 원자 또는 C1-C3 알킬렌(예를 들어 메틸렌)이고;
R6이 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고, 특히, R6이 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴 또는 사이클로프로필이되, R6이 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬(예를 들어 메틸) 또는 C1-C3 알콕시(예를 들어 메톡시)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e 및 R1g가 각각 수소이고;
R1f가 수소이거나, R2와 함께 하나의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2가 수소 또는 메틸이거나, R1f와 함께 하나의 추가적 치환기로 임의적으로 치환된 5원 헤테로환형 고리를 형성하고;
X가 C(R3)(R4)이되, R3이 수소이고, R4가 수소, 시아노 또는 C1-C3 알킬이고;
L이 공유 결합, -C(O)-, -SO2-, -CONH-, -CO-C1-C3 알킬렌, 특히 -CO-메틸렌, 또는 -CO-에텐일렌이고;
A가 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 5 또는 6원 일환형 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 치환되지 않거나 1 또는 2개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 9 또는 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴이고;
각각의 경우 -Q1-(R6)n이 동일하거나 상이하고,
n이 0 또는 1이고;
Q1이 할로겐(특히 불소 또는 염소), 옥소, 시아노, -CONR7, -NR7COR8, 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬(예를 들어 CF3), -SO2NH-, C1-C3 알콕시(예를 들어 메톡시), 공유 결합, 산소 원자 또는 C1-C3 알킬렌(예를 들어 메틸렌)이고;
R6이 5 또는 6원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리이고, 특히, R6이 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일 또는 피라졸릴이되, R6이 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1-C3 알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
고리 A의 예는 하기에 도시된 것을 포함한다:
Figure 112018069543628-pct00004
Figure 112018069543628-pct00005
상기 식에서,
Figure 112018069543628-pct00006
는 L을 통한 분자의 나머지에 대한, 즉, 아민 질소에 대한 부착점이고, 일환형 고리는 하나 이상의 -Q1-(R6)n으로 치환되고, 이환형 고리는 하나 이상의 -Q1-(R6)n으로 임의적으로 치환된다. 고리 질소 원자에 부착된 수소 원자는 도시되지 않았다. 어떤 고리 질소 원자가 치환에 적합하고, 치환되지 않은 경우 상기 질소는 수소 원자에 결합되어 이의 원자가를 적절하게 완전하게 할 수 있음이 당업자에게 이해될 수 있다.
신규한 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
3-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-((이소퀴놀린-1-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((3-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((4-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((5-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((6-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
(R)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
(S)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
(R)-3-(((7-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴;
3-(((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아미드;
3-(((2-(이소인돌린-2-일)피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
(S)-3-(((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐옥사졸-5-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-페닐이소옥사졸-5-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(o-톨릴)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐티아졸-4-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(2,4-다이클로로벤질)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(N-페닐설파모일)벤즈아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(E)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)니코틴아미드;
(S)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복스아미드;
(R)-6-클로로-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드;
2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐옥사졸-2-카복스아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
1-(3-클로로페닐)-3-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)우레아;
1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
1-(3-벤질페닐)-3-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)우레아;
1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2,4-다이클로로페닐)우레아;
1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸-3-(2-메틸티아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸-4-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤젠설폰아미드;
3-(1-((6-(5-메틸이소옥사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(1-((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-(1-(이소퀴놀린-3-일아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
3-((1-(1-시아노피롤리딘-3-일)에틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴;
3-((벤조[d]티아졸-2-일아미노)(시아노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
2-((1-(1-시아노피롤리딘-3-일)에틸)아미노)벤조[d]티아졸-6-카보니트릴;
(3aR,6aS)-4-옥소-5-(5-페닐티아졸-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보니트릴;
(R)-3-(3-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소퀴놀린-3-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐이소옥사졸-3-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-페닐피콜린아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐피콜린아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-페닐티아졸-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
(R)-7-클로로-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(R)-3-(2-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
(R)-3-(4-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
(R)-5-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드;
(S)-5-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(R)-1-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(R)-1-(4-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(R)-1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드; 및
(R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드.
상기에 나열된 각각의 화학적 화합물은 본 발명의 특정하고 독립적인 양태임에 주의해야 한다.
본 발명의 추가적 양태에 따라, 하기 화학식 II의 아민을 화합물 A-L-LG와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112018069543628-pct00007
[화학식 III]
Figure 112018069543628-pct00008
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L 및 m은 본원에 정의된 바와 같고,
PG는 아민 보호기이고,
LG는 적합한 이탈기이다.
보호기는 비제한적으로 BOC일 수 있다. 이러한 화학적 보호기를 결합하거나 조절하는 것이 당업자에게 자명하다. 이탈기는 비제한적으로 할로겐일 수 있다. 이러한 화학적 이탈기를 결합하거나 조절하는 것이 당업자에게 자명하다. 보호기는 제거되어 하기 화학식 IV의 유리 아민을 생성하고, 이어서 이는 브롬화 시안으로 처리되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112018069543628-pct00009
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적 양태에 따라, 하기 화학식 IV의 아민을 브롬화 시안과 반응시켜 N-CN 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure 112018069543628-pct00010
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L 및 m은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가적 양태에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클과 조합된 임의의 본 발명의 화합물을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 비제한적으로 투여 모드 및 투여량 형태의 성질에 따라 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 함유 할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 엘릭서, 로젠지제, 좌제, 시럽 및 액체 제제(현탁액 및 용액을 포함)의 형태일 수 있다. 본 발명에 있어서 용어 "약학 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 투여 모드 및 투여량 형태의 성질에 따라 예를 들어 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 USP30 억제와 관련된 장애 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환
본 발명의 화합물은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 요소를 갖는 장애 또는 질병, 특히 DUB 활성과 관련된 장애 또는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 보다 특히, 장애 또는 질병은 USP30 활성과 관련되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을, 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환으로 진단된 개체에 투여하는 것을 포함하는, 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
미토콘드리아 기능장애는, 적혈구를 제외한 신체의 모든 세포에 존재하는 특수화된 구획인 미토콘드리아의 결함으로부터 발생한다. 미토콘드리아가 파괴되면 세포 내에서 에너지 생성이 점점 적어지고 세포 손상이나 세포 사멸이 뒤따른다. 이 과정이 몸 전체에 걸쳐 반복되는 경우, 이런 일이 일어나고 있는 대상의 수명은 심하게 손상된다. 미토콘드리아의 질병은 뇌, 심장, 간, 골격근, 신장 및 내분비선 및 호흡계와 같이 에너지 요구량이 매우 많은 기관에서 가장 자주 나타난다.
미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환은 미토파지 결함을 수반하는 질환, 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 수반하는 질환, 미토콘드리아 산화적 스트레스를 수반하는 질환, 미토콘드리아 막 전위의 결함을 수반하는 질환, 미토콘드리아 바이오제네시스, 미토콘드리아 형상 또는 형태 결함을 수반하는 질환 및 리소좀 저장 결함을 수반하는 질환을 포함한다.
특히, 상기 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환은 하기로부터 선택될 수 있다: 신경 퇴행성 질환; 다발성 경화증(MS), 미토콘드리아 근병증, 뇌병증(encephalophathy), 젖산 산증 및 뇌졸중 유사 증후군(MELAS) 증후군; 레버스(Leber's) 유전성 시신경병증(LHON); 암; 신경병증, 실조증, 색소성 망막염 - 모계 유전 리(Leigh) 증후군(NARP-MILS); 대논(Danon) 병; 당뇨병; 당뇨병성 신증; 대사 장애; 심부전; 심근 경색을 초래하는 허혈성 심장 질환; 정신병, 예를 들어 정신 분열병; 다발성 설파타제 결핍증(MSD); 점액지질증 II(ML II); 점액지질증 III(ML III); 점액지질증 IV(ML IV); GM1-강글리오시드증(GM1); 신경 세로이드-리포푸신증(NCL1); 알퍼스(Alpers) 병; 바르트 증후군; 베타-산화 결함; 카르니틴-아실 카르니틴 결핍증; 카르니틴 결핍증; 크레아틴 결핍 증후군; 보조 효소 Q10 결핍증; 콤플렉스 I 결핍증; 콤플렉스 II 결핍증; 콤플렉스 III 결핍증; 콤플렉스 IV 결핍증; 콤플렉스 V 결핍증; COX 결핍증; 만성 진행성 외안근 마비 증후군(CPEO); CPT I 결핍증; CPT II 결핍증; 글루타르산뇨 유형 II; 컨스-세이어(Kearns-Sayre) 증후군; 젖산 산증; 장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(LCHAD); 리(Leigh) 병 또는 증후군; 치명적인 영아성 심근병증(LIC); 루프트(Luft) 병; 글루타르산뇨 유형 II; 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증(MCAD); 불균일 적색 섬유 관련 근대 간질(MERRF) 증후군; 미토콘드리아 사이토패티(cytopathy); 미토콘드리아 열성 실조 증후군; 미토콘드리아 DNA 결실 증후군; 근신경내장관(myoneurogastrointinal) 장애 및 뇌병증; 피어슨 증후군; 피루베이트 탈수소효소 결핍증; 피루베이트 카르복시라제 결핍증; POLG 돌연변이; 중쇄/단쇄 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소(M/SCHAD) 결핍증; 매우 긴 쇄의 아실-CoA 탈수소효소(VLCAD) 결핍증; 및 인지 능력 및 근력에 있어서 연령-의존적 쇠퇴.
미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환은 CNS 장애, 예를 들어 신경 퇴행성 질환일 수 있다.
신경 퇴행성 질환으로는, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅톤 병, 허혈, 뇌졸중, 루이체 치매, 및 전두측두 치매가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α-시누클레인, 파킨 및 PINK1에서의 돌연변이와 관련된 PD, 파킨이 돌연변이된 상 염색체 열성 연소성 파킨슨 병(AR-JP)을 포함하는 파킨슨 병의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물은, 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환의 치료에 사용될 때 하나 이상의 추가의 제제와 병용될 수 있다. 상기 화합물은 레보도파, 도파민 작용제, 모노아미노 옥시게나제(MAO) B 억제제, 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 항콜린제, 릴루졸, 아만타딘, 콜린에스테라제 억제제, 메만틴, 테트라베나진, 항정신병제, 다이아제팜, 클로나제팜, 항우울제 및 항경련제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 병용될 수 있다.
암
또한, 본 발명의 화합물은 암의 치료에, 특히 DUB 활성, 특히 USP30 활성과 관련된 암의 치료에 사용된다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 양태에서, 약학적 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 암으로 고통받는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 화합물은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 암의 치료에 사용된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 자멸 경로가 조절되지 않는 암, 특히 BCL-2 패밀리의 단백질이 돌연변이되거나 과다 또는 과소 발현되는 암의 치료에 사용한다.
"암" 또는 "종양"에 대한 언급은 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 신장암, 위암, 결장암, 고환암, 두경부암, 췌장암, 뇌암, 흑색종, 골암 또는 조직 기관 암, 및 림프종 및 백혈병과 같은 혈액 세포 암을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 특정 암에는 림프종, 다발성 골수종, 결장직장암 및 비소세포 폐암종이 포함된다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물은 암의 치료에 사용될 때 하나 이상의 추가의 제제와 병용될 수 있다. 상기 화합물은 추가적인 항종양 치료제, 예를 들어 화학요법 약물 또는 다른 조절 단백질의 억제제와 병용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 추가의 항종양 치료제는 BH-3 모방체이다. 또 다른 실시양태에서, 비제한적으로, BH-3 모방체는 ABT-737, ABT-199, ABT-263 및 오바토클락스(Obatoclax) 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 추가의 항종양제는 화학요법제이다. 화학요법제는 올라파리브, 미토마이신 C, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 이온화 방사선(IR), 캄포테신, 이리노테칸, 토포테칸, 테모졸로마이드, 탁산, 5-플루오로피리미딘, 젬시타빈 및 독소루비신으로부터 선택될 수 있다.
투여량 형태
미토콘드리아 기능장애의 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 약학 조성물은, 경구, 비경구 또는 점막 경로에 의한 투여를 위해 설계될 수 있으며, 조성물의 선택 또는 특정 형태는 투여 경로에 의존한다. 따라서, 경구 투여의 경우, 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지제, 당의정, 필름, 분말, 엘릭서, 시럽, 액체 제제(분산액, 현탁액, 유화액, 용액을 포함함), 스프레이, 카세제, 과립, 캡슐 등의 형태일 수 있다. 점막 투여를 위해, 조성물은 스프레이, 흡입제, 분산액, 현탁액, 유화액, 용액, 겔, 패치, 필름, 연고, 크림, 로션, 좌제 등의 형태일 수 있다. 비경구 투여를 위해, 조성물은 리포좀 조성물을 포함하는 분산액, 유화액 또는 현탁액과 같은 액체 제제의 형태일 수 있다.
CNS 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력을 가져야 한다. 이와 같이, 그러한 화합물은 환자의 중추 신경계에 진입하는 능력을 갖는다. 대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은, 혈액 뇌 장벽을 우회하기 위한 당업계에 공지된 조성물 및 방법의 사용을 통해 혈액 뇌 장벽을 우회할 수 있거나 뇌에 직접 주입될 수 있다. 주사에 적합한 영역은, 대뇌 피질, 소뇌, 중뇌, 뇌간, 시상 하부, 척수 및 심실 조직, 및 경동맥체 및 부신 수질을 포함하는 PNS 영역을 포함한다. 추가의 투여량 형태는 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽, 액체 제제(현탁액을 포함함), 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지제, 유화액, 용액, 카세제, 과립 및 캡슐를 포함하지만 이에 한정되지 않는 경구 전달에 적합한 것들을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제제는 멸균 수성, 수성-유기 및 유기 용액, 현탁액 및 유화액이 포함된다.
암을 치료하기 위해, 본 발명의 약학 조성물은 암 세포를 표적화하기에 적합한 임의의 효과적인 방법으로, 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽, 액체 제제(현탁액을 포함함), 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지제, 유화액, 용액, 카세제, 과립 및 캡슐를 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 멸균 수성, 수성-유기 및 유기 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
이러한 투여 형태는 약학 제형화 분야에 공지된 기술에 따라 제조된다. 스프레이 또는 흡입제의 형태인 경우, 약학 조성물은 비강으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 제제는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 리포좀 제제를 비롯한 주사용 무균 액체 제제의 형태일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태일 수 있다. 이들은 약학 조성물이 실온에서 고체이고, 활성 화합물의 방출을 허용하도록 체온에서 액체가 되도록 제형화된다.
투여량은 환자의 필요 조건, 치료되는 질환의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자에게 맡겨진다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 복용량이 조금씩 증가한다.
물론, 화합물의 유효 투여량의 크기는 치료될 질환의 중증도 및 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담 없이 당업자의 능력 내에 있다. 1일 투여량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 1 kg 당 약 10 μg 내지 약 100 mg이며, 일반적으로 투여량 당 체중 1 kg 당 약 10 μg 내지 30 mg일 수 있다. 상기 투여량은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시적인 경로를 하기에 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있으며, 보다 구체적으로 하기 반응식에 예시되어 있다. 반응식은 예시이기 때문에, 본 발명은 표시된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 상기 반응식에 사용된 다양한 출발 물질의 제조는 당업자의 기술 범위 내에 있다. 당업자는, 적절한 경우, 반응식에서의 개별적인 변환이 다른 순서로 완료될 수 있다는 것을 이해한다. 하기 반응식은 본 발명의 중간체 화합물 및 표적 화합물을 제조 할 수 있는 일반적인 합성 방법을 기술한다. 추가의 대표적인 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 일반적인 반응식 및 당업자에게 공지된 다른 물질, 화합물 및 시약에 따라 제조된 중간체를 사용하여 합성할 수 있다. 모든 상기 화합물, 및 이의 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
모든 화합물은 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 및 1H NMR에 의해 특성 규명되었다.
약어
BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc: Tert-부톡시카본일
br: 넓음(NMR 신호)
CDI: 1,1-카본일다이이미다졸
d: 이중항(NMR 신호)
dba: 다이벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMA: 다이메틸아세트아미드
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
ES: 전자분무
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
h: 시간
Hal: 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, I
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
m: 다중항(NMR 신호)
MeCN: 아세토니트릴
Me-Dalphos: 다이(1-아다만틸)-2-다이메틸아미노페닐포스핀
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 tert-부틸 에터
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
PE: 페트롤륨 에터
rt: 실온
Ruphos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐
s: 단일항(NMR 신호)
t: 삼중항(NMR 신호)
T3P: 프로필포스폰산 무수물
TBD: 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
TMA: 트라이메틸알루미늄
LCMS 방법
Figure 112018069543628-pct00011
Figure 112018069543628-pct00012
Figure 112018069543628-pct00013
Figure 112018069543628-pct00014
Figure 112018069543628-pct00015
Figure 112018069543628-pct00016
Figure 112018069543628-pct00017
실시예 1: 3 -((퀴놀린-2- 일아미노 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00018
단계 a: 톨루엔(1 ml) 중의 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.2 mmol), 2-클로로퀴놀린(0.2 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시(0.6 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 촉매량의 알릴 팔라듐 및 Me-Dalphos를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 prep-TLC(PE:EtOAc 1:1)로 정제하여 tert-부틸 3-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)-피롤리딘-1-카복시레이트를 수득하였다. MS: ES+ 328.4.
단계 b: EtOAc(1 mL) 중의 tert-부틸 tert-부틸 3-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트의 용액에 EtOAc 중의 4 M HCl(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사 N-(피롤리딘-3-일메틸)-퀴놀린-2-아민을 후속 단계에 추가적 정제없이 직접 사용하였다. MS: ES+ 228.1.
단계 c: EtOH(2 mL) 중의 N-(피롤리딘-3-일메틸)퀴놀린-2-아민의 용액에 브롬화 시안(0.2 mmol) 및 NaHCO3(0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미가공물을 분취 역상 HPLC(A: 수중 0.078% 아세트산 암모늄, B: MeCN)로 정제하여 표제 화합물(1.5 mg, 0.005 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 E, 체류 시간 1.98분, MS: ES+ 254.1.
표 1의 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018069543628-pct00019
[표 1]
Figure 112018069543628-pct00020
실시예 9: (R)-3-(((5- 페닐티아졸 -2-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00021
단계 a: MeCN(200 ml) 중의 5-페닐티아졸-2-아민(10.0 g, 56.8 mmol)의 용액에 0℃에서 CuBr2(15.2 g, 68.18 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. Tert-부틸 니트라이트(8.10 ml, 68.2 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로우(celite hyflow)를 통해 여과하였다. 셀라이크 케이크를 MeCN(2 x 100 ml)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 물(100 ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-5-페닐티아졸(2.00 g, 8.33 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 4.78분, MS: ES+ 240.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1 H), 7.65 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H).
단계 b: EtOH(5 ml) 중의 2-브로모-5-페닐티아졸(0.30 g, 1.24 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.274 g, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 120시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 미가공 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노) 메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.12 g, 0.33 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 B, 4.27분, MS: ES+ 360.43.
단계 c: DCM(8 ml) 중의 tert-부틸 (R)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.11 g, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 DCM(2 x 5 ml)을 사용하여 재증류시켰다. 수득된 잔사를 다이에틸 에터(2 x 5 ml)로 마쇄하여 (R)-5-페닐-N-(피롤리딘-3-일메틸)티아졸-2-아민 TFA 염(0.095 g, 0.25 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 d: THF(10 ml) 중의 (R)-5-페닐-N-(피롤리딘-3-일메틸)티아졸-2-아민 TFA 염(0.09 g, 0.34 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3(0.143 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 브롬화 시안(0.044 g, 0.41 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.038 g, 0.13 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 3.37분, MS: ES+ 285.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (m, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 3.27 - 3.36 (m, 3 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H).
실시예 10: (S)-3-(((5- 페닐티아졸 -2-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00022
표제 화합물을, tert-부틸 (S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트를 사용하여 실시예 9와 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 B, 3.40분, MS: ES+ 285.68; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (br t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H).
실시예 11: 3 -(((6- (1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸 -2-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00023
단계 a: THF(2.5 ml) 중의 6-브로모-2-클로로-1,3-벤조티아졸(0.1 g, 0.40 mmol) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.08 g, 0.40 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(0.11 ml, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(((6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.105 g, 0.25 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.66분, MS: ES+ 412.30.
단계 b: DMF:물(9:1, 5 ml) 중의 tert-부틸 3-(((6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.25 g, 0.60 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.12 g, 0.60 mmol)의 용액을 전자레인지 사용가능한 유리 바이알에서 제조하고 NaHCO3(0.105 g, 1.21 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 탈기한 후에, Pd(dppf)Cl2(0.022 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액(2 x 25 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 7 내지 8% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 3-(((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)-메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.12 g, 0.30 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.98분, MS: ES+ 400.30.
단계 c: DCM(3 ml) 중의 tert-부틸 3-(((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸) 피롤리딘-1-카복시레이트(0.12 g, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(1.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 6-(1H-피라졸-4-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 TFA 염(0.10 g, 0.24 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.37분, MS: ES+ 300.39.
단계 d: DMF(2.5 ml) 중의 6-(1H-피라졸-4-일)-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤조[d]티아졸-2-아민 TFA 염(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3(0.085 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 브롬화 시안(0.03 g, 0.29 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 매우 찬 물(40 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액(20 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3 내지 6% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.03 g, 0.09 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 A, 3.21분, MS: ES+ 324.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 1.98 - 2.03 (m, 1 H), 1.67 - 1.72 (m, 1 H).
실시예 12: (R)-3-(((7-(1H- 피라졸 -4-일) 퀴나졸린 -2-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1-카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00024
단계 a: DMA(50 ml) 중의 2-플루오로-4-브로모벤즈알데하이드(5.0 g, 24.63 mmol)의 용액에 실온에서 구아니딘 카보네이트(6.65 g, 36.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 매우 찬 물(500 ml)에 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집한 후에, 2 M HCl(150 ml)에 현탁하였다. 현탁액을 완전히 교반하여 탁한 현탁액을 수득한 후에, 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 투명한 여과액을 수집하고 다이에틸 에터(3 x 50 ml)로 세척하였다. 수득된 수층을 2 M NaOH 용액(100 ml)을 사용하여 염기성화시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 펜탄(3 x 10 ml)으로 세척하고 진공 하에 건조하여 7-브로모퀴나졸린-2-아민(0.80 g, 3.57 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.62분, MS: ES+ 224.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 2 H).
단계 b: THF(15 ml) 중의 7-브로모퀴나졸린-2-아민(0.80 g, 3.57 mmol)의 용액에 실온에서 CuI(0.34 g, 1.70 mmol) 및 CH2I2(0.94 g, 3.50 mmol)를 첨가하였다. 이소아밀 니트라이트(1.44 ml, 10.50 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 셀라이트 하이플로우를 통해 여과하였다. 수득된 여과액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-2-요오도퀴나졸린(0.34 g, 1.01 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.25분, MS: ES+ 335.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1 H).
단계 c: NMP(10 ml) 중의 7-브로모-2-요오도퀴나졸린(0.33 g, 0.98 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸) 피롤리딘-1-카복시레이트(0.198 g, 0.98 mmol)의 용액을 전자레인지 사용가능한 유리 바이알에서 제조하였다. DIPEA(0.34 ml, 1.96 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 유리 바이알을 밀폐하고 70℃에서 30분 동안 마이크로파로 조사시켰다. 생성된 반응 혼합물을 염수 용액(100 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(((7-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.80 g, 정량적)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.59분, MS: ES+ 407.50.
단계 d: DMF:물(4:1, 10 ml) 중의 tert-부틸 (R)-3-(((7-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.75 g, 1.84 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.39 g, 2.00 mmol)의 용액을 전자레인지 사용가능한 유리 바이알에서 제조하였다. NaHCO3(0.30 g, 3.60 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 탈기한 후에, Pd(dppf)Cl2(0.065 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃ 30분 동안 마이크로파로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 염수 용액(100 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(((7-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.205 g, 0.52 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.80분, MS: ES+ 395.65; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 1 H), 2.51 - 2.62 (m, 2 H), 1.94 - 1.97 (m, 1 H), 1.61 - 1.66 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
단계 e 및 f: 표제 화합물을 실시예 9, 단계 c 및 d의 절차에 따라 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.23분, MS: ES+ 320.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.00, 1.20 Hz, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 3 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 1 H).
실시예 13: Tert -부틸 3-(((3-(1,3- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐) 아미노) 메틸) 피롤리딘 -1-카복시레이트
Figure 112018069543628-pct00025
단계 a: DMF:물(1:1; 4 ml) 중의 1-브로모-3-니트로벤젠(0.25 g, 1.23 mmol) 및 1,3-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.33 g, 1.48 mmol)의 용액에 실온에서 NaHCO3(0.319 g, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 탈기한 후에, PdCl2(dppf)(0.09 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1,3-다이메틸-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸(0.28 g, 1.28 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.12분, MS: ES+ 218.53. 미가공 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 b: 메탄올:THF(1:1; 6 ml) 중의 1,3-다이메틸-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸(0.28 g, 1.28 mmol)의 용액에 실온에서 20% Pd(OH)2(50% 수분, 0.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H2 기체로 퍼징시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로우를 통해 주의하여 여과하고 감압 하에 농축하여 3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(0.2 g, 1.06 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.52분, MS: ES+ 188.39. 미가공 물질을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 c: DCM(5 ml) 중의 3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(0.2 g, 1.06 mmol) 및 tert-부틸 3-폼일피롤리딘-1-카복시레이트(0.27 g, 1.39 mmol)의 용액에 실온에서 TEA(0.13 g, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.45 g, 2.12 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3 포화 용액(100 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(((3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.3 g, 0.8 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.38분, MS: ES+ 371.53
단계 d 및 e: 표제 화합물을 실시예 9, 단계 c 및 d의 절차에 따라 합성하였다. LCMS: 방법 B, 3.65분, MS: ES+ 296.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57 - 6.60 (m, 2 H), 6.44 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 5.76 (t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.34 - 3.52 (m, 4 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.26 (s,3 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H).
표 2의 화합물을 실시예 12에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018069543628-pct00026
[표 2]
Figure 112018069543628-pct00027
실시예 18: Tert -부틸 3-(((3-(1,3- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 페닐) 아미노) 메틸) 피롤리딘 -1-카복시레이트
Figure 112018069543628-pct00028
단계 a: 톨루엔(12 ml) 중의 2-클로로피리딘-4-아민(0.5 g, 3.90 mmol)의 용액에 실온에서 이소인돌린 하이드로클로라이드(0.91 g, 5.85 mmol), BINAP(0.24 g, 0.39 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시(2.07 g, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 후에, Pd2(dba)3(0.178 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 두었다. 생성된 혼합물을 찬 물(200 ml)에 두고 동일한 규모에서 동일한 방법으로 제조한 2개의 다른 배취와 합하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% MeOH)로 정제하여 2-(이소인돌린-2-일)피리딘-4-아민(1.2 g, 5.67 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.57분, MS: ES+ 212.29.
단계 b 내지 d: 표제 화합물을 실시예 12, 단계 c 내지 e의 절차에 따라 합성하였다. LCMS: 방법 A, 4.22분, MS: ES+ 320.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 2 H), 6.37 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1 H), 5.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.66 (s, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 3 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 19: (S)-3-(((4- 페닐피리미딘 -2-일)아미노) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00029
단계 a: 1,4-다이옥산:물(8:2; 15 ml) 중의 2,4-다이클로로피리미딘(1.00 g, 6.71 mmol) 및 페닐보론산(0.90 g, 7.38 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기한 후에, Cs2CO3(6.56 g, 20.13 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.39 g, 0.335 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaHCO3 포화 용액(40 ml)에 부었다. 수득된 혼합물을 EtOAc(2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액(20 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 8% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-4-페닐피리미딘(0.45 g, 2.37 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.23분, MS: ES+ 191.57; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.11 - 8.13 (m, 2 H), 7.68 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 3 H).
단계 b 내지 d: 표제 화합물을 실시예 9, 단계 b 내지 d의 절차에 따라 tert-부틸 (S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 4.20분, MS: ES+ 280.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.36 (m, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 2 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.15 - 7.16 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.30 -3.49 (m, 6 H), 3.18 - 3.21 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.72 (m, 1 H).
실시예 20: N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-2- 페닐옥사졸 -5- 카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00030
단계 a: THF(5 ml) 중의 2-페닐옥사졸-5-카복시산(0.20 g, 1.06 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(0.41 g, 3.17 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%; 1.00 g, 1.58 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.26 g, 1.32 mmol)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(20 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 10% 시트르산 용액(5 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-((2-페닐옥사졸-5-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.25 g, 0.67 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.14분, MS: ES+ 372.33.
단계 b 및 c: 표제 화합물을 실시예 9, 단계 c 및 d의 절차에 따라 합성하고 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.050 g, 0.168 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 3.33분, MS: ES+ 297.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.14 (m, 2 H), 7.87 (d J=0.8 Hz, 1 H), 7.58 -7.61 (m, 3 H), 3.25 - 3.48 (m, 6 H), 3.16 - 3.20 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H).
표 3.1의 화합물을 실시예 20에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018069543628-pct00031
[표 3.1]
Figure 112018069543628-pct00032
Figure 112018069543628-pct00033
실시예 34: (S)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-3-옥소-3,4- 다이하이드로 -2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00034
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 B, 2.80분, MS: ES+ 301.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (s,1 H), 8.52 (t, J=5.6 Hz 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 3 H), 3.23 - 3.28 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.51 - 2.54 (m, 1 H), 1.91 - 1.95 (m, 1 H), 1.63 - 1.67 (m, 1 H).
실시예 35: (R)-6- 클로로 -N- ((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00035
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.23분, MS: ES+ 303.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (m, 1 H), 8.72 (t, J=6.0Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.64 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=2.0 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H),3.16 - 3.19 (m, 1 H), 2.53 - 2.54 (m, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H).
실시예 36: (R)-N- ((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00036
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.07분, MS: ES+ 270.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.05 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H).
실시예 55: (R)-3-(3- 클로로페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 이소옥사졸 -5-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00037
단계 a: THF(2 ml) 중의 3-(3-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복시산(CAS 번호 100517-43-9; 0.200 g, 0.894 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS 번호 199174-29-3; 0.179 g, 0.894 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 HATU(0.510 g, 1.34 mmol) 및 DIPEA(0.45 ml, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 35% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((3-(3-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.250 g, 0.615 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.312분, MS: ES+ 406.42
단계 b 및 c. 표제 화합물을 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 절차에 따라 합성하였다. LCMS: 방법 A, 4.165분, MS: ES+ 331.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 3 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H).
표 3.2의 화합물을 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018069543628-pct00038
[표 3.2]
Figure 112018069543628-pct00039
Figure 112018069543628-pct00040
실시예 37: 2 -([1,1'- 바이페닐 ]-4-일)-N- 메틸 -N-( 피롤리딘 -3- 일메틸 )아세트아미드
Figure 112018069543628-pct00041
단계 a: DCM(200 ml) 중의 1-tert-부톡시카본일피롤리딘-3-카복시산(70 mmol)의 용액에 CDI(140 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드(84.5 mmol) 및 DIPEA(210 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(120 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 M HCl(40 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc 50:1 내지 5:1)로 정제하여 tert-부틸 3-(메틸카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(33.0 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 3.30-3.45 (m, 3 H), 3.11-3.49 (m, 2 H), 2.78-2.93 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.78-1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
단계 b: THF(75 ml) 중의 tert-부틸 3-(메틸카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(33.0 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3.THF(99.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH(20 ml)의 첨가로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH 100:0 내지 10:1)로 정제하여 tert-부틸 3-(메틸카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(12 mmol)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.8 (s, 2 H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 1 H), 2.85-2.91 (m, 1 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.12-2.35 (m, 3 H), 1.78-1.95 (s, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H).
단계 c: DCM(1 ml) 중의 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(0.2 mmol)의 용액에 HATU(0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. Tert-부틸 3-((메틸아미노) 메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.2 mmol) 및 DIPEA(0.6 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 prep-TLC(PE:EtOAc 1:2)로 정제하여 tert-부틸 3-((2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트를 수득하였다. MS: ES+ 409.5.
단계 d 및 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 1, 단계 b 및 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물(46.60 mg, 0.139 mmol)을 제공하였다. LCMS: 방법 E, 2.90분, MS: ES+ 334.2.
실시예 38: N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-5- 페닐옥사졸 -2- 카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00042
단계 a: DCM(5 ml) 중의 2-아미노-1-페닐에탄온 하이드로클로라이드(0.50 g, 2.91 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(0.58 g, 5.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 에틸 클로로옥소아세테이트(0.44 g, 3.21 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(10 ml)에 붓고 DCM(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 염수(10 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)아세테이트(0.58 g, 2.46 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.79분, MS: ES+ 236.33.
단계 b: POCl3(5 ml) 중의 에틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-페닐에틸)아미노)아세테이트(0.58 g, 2.47 mmol)의 용액을 105℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 Na2CO3 포화 용액(20 ml)으로 주의하여 처리하고, 혼합물을 DCM(2 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 염수(10 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 5-페닐옥사졸-2-카복시레이트(0.48 g, 2.211 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.09분, MS: ES+ 218.18.
단계 c: THF(5 ml) 중의 에틸 5-페닐옥사졸-2-카복시레이트(0.46 g, 2.12 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(0.82 g, 6.35 mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. Tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.53 g, 2.64 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후에, 0℃에서 TMA(톨루엔 중 2 M; 5.29 ml, 10.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 매우 찬 물(25 ml)에 신속히 붓고 셀라이트 하이플로우를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 염수(10 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-((5-페닐옥사졸-2-카복스아미도)메틸)-피롤리딘-1-카복시레이트(0.25 g, 0.673 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.28분, MS: ES+ 372.4.
단계 d 및 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것와 유사한 절차를 사용하여 합성하고 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 35 내지 40% EtOAc)로 정제하였다. 수득된 점성의 잔사를 펜탄:다이에틸 에터(2:1; 2 ml)로 마쇄하고 건조하여 표제 화합물(0.013 g, 0.044 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 B, 3.49분, MS: ES+ 297.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 -7.47 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 66: (R)-3-(2- 클로로페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 이소옥사졸 -5-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00043
단계 a: MeOH(10 ml) 중의 2-클로로벤즈알데하이드(1.500 g, 10.67 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TEA(3.23 g, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 하이드록시아민 하이드로클로라이드(0.889 g, 12.8 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득된 잔사 매우 찬 물(50 ml)로 희석하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고 냉각한 물(20 ml)로 세척하였다. 생성된 고체 물질을 진공 하에 건조하여 2-클로로벤즈알데하이드 옥심(1.250 g, 8.062 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.803분, MS: ES+ 156.24.
단계 b: 물(10 ml) 중의 메틸 프로피올레이트(1.085 g, 12.90 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 KCl(0.384 g, 5.16 mmol) 및 2-클로로벤즈알데하이드 옥심(0.800 g, 5.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 옥손(2.376 g, 7.74 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(25 ml)로 희석하고 DCM(2 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(10 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복시레이트(0.750 g, 3.164 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.139분, MS: ES- 236.00.
단계 c: THF:물(1:1; 6 ml) 중의 메틸 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복시레이트(0.750 g, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 LiOH.H2O(0.398 g, 9.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 매우 찬 물(10 ml)로 희석하고 1 M HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체 물질을 고진공 하에 건조하여 3-(2-클로로-페닐)이소옥사졸-5-카복시산(0.420 g, 1.88 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.475분, MS: ES- 222.21.
단계 d: DCM(3 ml) 중의 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복시산(0.220 g, 0.986 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS 번호 199174-29-3; 0.197 g, 0.986 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 피리딘(0.778 g, 0.986 mmol)을 첨가한 후에, 0℃에서 POCl3(0.226 g, 1.48 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 매우 찬 NaHCO3 용액(30 ml)으로 희석하고 DCM(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 2% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.180 g, 0.443 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.179분, MS: ES- 404.43.
단계 e 및 f: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.979분, MS: ES+ 330.95; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 5 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H).
실시예 67: (R)-3-(4- 클로로페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 이소옥사졸 -5-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00044
표제 화합물을 실시예 66과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 4.200분, MS: ES+ 331.02; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.45 - 3.63 (m, 5 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H).
실시예 68: (R)-5-(3- 시아노페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00045
단계 a: MeOH(40 ml) 중의 메틸 3-시아노벤조에이트(CAS 번호 13531-48-1; 4.000 g, 24.84 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(3.1 ml, 62.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 물(200 ml)로 희석하고 DCM(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 70% EtOAc)로 정제하여 3-시아노벤조하이드라지드(3.200 g, 19.87 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 0.934분, MS: ES+ 162.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
단계 b: DCM(50 ml) 중의 3-시아노벤조하이드라지드(2.500 g, 15.52 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(13.1 ml, 93.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, 0℃에서 에틸 클로로옥소아세테이트(3.8 ml, 34.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 DCM(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 2-(2-(3-시아노벤조일)하이드라진일)-2-옥소아세테이트(4.000 g, 15.32 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.405분, MS: ES- 260.40.
단계 c: DCM(50 ml) 중의 에틸 2-(2-(3-시아노벤조일)하이드라진일)-2-옥소아세테이트(4.00 g, 15.32 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(6.8 ml, 48.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후에, 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(4.60 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 DCM(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-(3-시아노페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복시레이트(2.20 g, 9.05 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.738분, MS: ES+ 244.32.
단계 d: THF(2.5 ml) 중의 5-(3-시아노페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복시레이트(0.280 g, 1.152 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS 번호 199174-29-3; 0.345 g, 1.728 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF(2.5 ml) 중의 TBD(0.313 mg, 2.304 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 55% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(3-시아노페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미도)-메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.305 g, 0.768 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.890분, MS: ES+ 398.50.
단계 e: DCM(7 ml) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(3-시아노페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미도)-메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.305 g, 0.768 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TFA(0.91 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 DCM(3 x 5 ml)과 함께 재증류시키고 고진공 하에 건조하여 (R)-5-(3-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드 TFA 염(0.290 g, 0.705 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.345분, MS: ES+ 298.46.
단계 f: THF(7 ml) 중의 (R)-5-(3-시아노페닐)-N-(피롤리딘-3-일메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드 TFA 염(0.290 g, 0.705 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.292 g, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 브롬화 시안(0.074 g, 0.705 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(25 ml)로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 펜탄(2 x 6 ml)을 사용하여 마쇄하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물(0.160 g, 0.480 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 A, 2.965분, MS: ES+ 340.10 [M+18+H+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H).
실시예 69: (S)-5-(3- 시아노페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00046
표제 화합물을 실시예 68과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.071분, MS: ES+ 340.10 [M+18+H+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H).
실시예 70: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1-페닐-1H-이미다졸-4- 카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00047
단계 a: DMSO(5 ml) 중의 메틸 4-이미다졸카복시레이트(CAS 번호 17325-26-7; 0.500 g, 3.97 mmol) 및 1,10-페난트롤린(1.400 g, 7.94 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 마이크로파 튜브에서 요오도벤젠(1.600 g, 7.94 mmol), Cs2CO3(3.800 g, 11.9 mmol) 및 Cu2O(0.567 g, 3.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로파로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 수득된 여과액을 물(60 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 메틸 1-페닐-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.450 g, 2.23 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 2.066분, MS: ES+ 203.00.
단계 b: THF:물(9:1; 10 ml) 중의 메틸 1-페닐-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.450 g, 2.23 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaOH(0.267 g, 6.68 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 매우 찬 물(60 ml)로 희석하고 1 M HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1-페닐-1H-이미다졸-4-카복시산(0.230 g, 1.22 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.357분, MS: ES+ 189.20.
단계 c 내지 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 B, 3.155분, MS: ES+ 296.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 71: (R)-1-(3- 시아노페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00048
단계 a: DMSO(15 ml) 중의 메틸 4-이미다졸카복시레이트(CAS 번호 17325-26-7; 1.000 g, 7.93 mmol) 및 3-요오도벤조니트릴(CAS 번호 69113-59-3; 1.990 g, 8.72 mmol)의 교반된 용액에 밀폐된 튜브에서 L-프롤린(0.180 g, 1.57 mmol), K2CO3(2.290 g, 16.65 mmol) 및 CuI(0.154 g, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(100 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미가공 물질을 MTBE(3 x 10)를 사용하여 마쇄하고, 생성된 물질을 진공 하에 건조하여 메틸 1-(3-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.400 g, 1.76 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.483분, MS: ES+ 228.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.15 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.75 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H).
단계 b: THF:물(9:1; 10 ml) 중의 메틸 1-(3-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.400 g, 1.76 mmol)의 용액에 실온에서 NaOH(0.211 g, 5.18 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 ml)로 희석하고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 수층을 1 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산(10 ml)으로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 고진공 하에 건조하여 1-(3-시아노페닐)-1H-이미다졸-4-카복시산(0.250 g, 1.173 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.343분, MS: ES+ 214.33.
단계 c 내지 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 55에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.673분, MS: ES+ 321.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 3 H), 8.14 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 72: (R)-1-(4- 시아노페닐 )-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00049
표제 화합물을 실시예 71과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.693분, MS: ES+ 321.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.44 - 8.45 (m, 1 H), 8.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 4 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.51 - 2.53 (m, 2 H), 1.89 - 1.93 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 73: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1-(2- 메톡시페닐 )-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00050
표제 화합물을 실시예 71과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.963분, MS: ES+ 326.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.49 - 3.51 (m, 4 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H).
실시예 74: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1-(3- 메톡시페닐 )-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00051
표제 화합물을 실시예 71과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 B, 3.202분, MS: ES+ 326.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.34 - 8.37 (m, 1 H), 8.28 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 6.97 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 4 H), 3.25 - 3.28 (m, 2 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 39: N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00052
단계 a: DMF(10 ml) 중의 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복시산(CAS 번호 749849-14-7; 1.0 g, 4.14 mmol) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.99 g, 4.97 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(1.1 ml, 6.22 mmol) 및 HATU(2.36 g, 6.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고 EtOAc(4 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2 내지 3% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(1.75 g, 4.13 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.02분, MS: ES+ 423.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=9.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.23 - 3.39 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 2.97 - 3.01 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.54 - 1.65 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H).
단계 b: 1,4-다이옥산:물(9:1; 8 ml) 중의 tert-부틸 3-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미도)메틸) 피롤리딘-1-카복시레이트(0.30 g, 0.70 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.17 g, 0.85 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.195 g, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 후에, Pd(PPh3)4(0.04 g, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액(2 x 25 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2 내지 3% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 3-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.15 g, 0.35 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.93분, MS: ES+ 425.75; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.57 (t, J=6.00 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.29 - 3.39 (m, 3 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 1.84 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
단계 c 및 d: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하고 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2 내지 3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.028 g, 0.08 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.64분, MS: ES+ 350.74; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.37 - 3.46 (m, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 2.51 - 2.55 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H).
실시예 75: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-6- (1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00053
표제 화합물을 실시예 39와 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.148분, MS: ES+ 336.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.11 (br s, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 1 H), 2.54 - 2.56 (m, 1 H), 1.90 - 1.95 (m, 1 H), 1.66 - 1.71 (m, 1 H).
실시예 76: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-6- (1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00054
표제 화합물을 실시예 39와 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.845분, MS: ES+ 336.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 3.36 - 3.42 (m, 3 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.56 (m, 1 H), 1.87 - 1.91 (m, 1 H), 1.63 - 1.69 (m, 1 H).
실시예 77: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-7- 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 -2-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00055
표제 화합물을 실시예 39와 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 B, 2.675분, MS: ES+ 310.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (br s, 1 H), 8.41 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.62 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 3.32 - 3.37 (m, 2 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H)1.99 - 2.01 (m, 1 H), 1.87 - 1.89 (m, 1 H), 1.63 - 1.66 (m, 1 H), 0.98 - 1.00 (m, 2 H), 0.72 - 0.79 (m, 2 H).
실시예 40: 1 - 벤질 -N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00056
단계 a: THF(20 ml) 중의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카복시레이트(CAS 번호 4027-57-0; 1.50 g, 9.73 mmol)의 용액에 실온에서 KOH(0.65 g, 11.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(1.16 ml, 9.73 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 18% EtOAc)로 정제하여 에틸 1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카복시레이트(1.4 g, 5.734 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.27분, MS: ES+245.4.
단계 b: THF:물(16 ml: 4 ml) 중의 에틸 1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카복시레이트(1.4 g, 5.73 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH(1.20 g, 28.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 수층을 1 M HCl 수용액(5 ml)을 사용하여 산성화시키고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-3-카복시산(1.10 g, 5.09 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.89분, MS: ES+ 217.29.
단계 c 내지 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 20, 단계 a 내지 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 B, 3.68분, MS: ES+ 324.6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.29 - 3.43 (m, 3 H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.12 - 3.16 (m, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 1.59 - 1.68 (m, 1 H).
실시예 78: (R)-1- 벤질 -N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-4- 카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00057
단계 a: tert-부톡시비스(다이메틸아미노)메탄(CAS 번호 5815-08-7; 3.500 g, 20.11 mmol) 및 에틸 이소시아노아세테이트(CAS 번호 2999-46-4; 2.270 g, 20.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 1-(다이메틸아미노)-3-에톡시-N-메틸리딘-3-옥소프로프-1-엔-2-아미늄(1.900 g, 11.24 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.570분, MS: ES+ 169.43
단계 b: 1-(다이메틸아미노)-3-에톡시-N-메틸리딘-3-옥소프로프-1-엔-2-아미늄(0.500 g, 2.98 mmol) 및 벤질아민(1.500 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 ml)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 용액(20 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.530 g, 2.30 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.580분, MS: ES+ 231.36
단계 c: THF(5 ml) 중의 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-4-카복시레이트(0.350 g, 1.52 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(CAS 번호 199174-29-3; 0.365 g, 1.826 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(0.84 ml, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 트라이메틸 알루미늄(톨루엔 중 2 M; 3.8 ml, 7.6 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 적가한 후에, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 ml) 및 NH4Cl 용액(20 ml)으로 세척하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 2% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((1-벤질-1H-이미다졸-4-카복스아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.410 g, 1.067 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.405분, MS: ES+ 285.48 [M-100]
단계 d 및 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 2.789분, MS: ES+ 310.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 3 H), 3.28 - 3.34 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H).
실시예 79: (R)-N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-1-( 사이클로프로필메틸 )-1H-이미다졸-4-카복스아미드
Figure 112018069543628-pct00058
표제 화합물을 실시예 78과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 B, 2.583분, MS: ES+ 274.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 3.84 - 3.86 (m, 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 3 H), 3.15 - 3.22 (m, 3 H), 2.49 - 2.50 (m, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 1 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 1.18 - 1.22 (m, 1 H), 0.50 - 0.60 (m, 2 H), 0.34 - 0.40 (m, 2 H).
실시예 41: 1 -(3- 클로로페닐 )-3-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 ) 우레아
Figure 112018069543628-pct00059
단계 a: DCM(1 mL) 중의 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠(0.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.2 mmol) 및 DIPEA(0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔사를 prep-TLC(PE:EtOAc 1:2)로 정제하여 tert-부틸 3-((3-(3-클로로페닐)우레이도)메틸)-피롤리딘-1-카복시레이트를 수득하였다. MS: ES+ 354.8.
단계 b 및 c: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 1, 단계 b 및 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물(5.03 mg, 0.018 mmol)을 제공하였다. LCMS: 방법 E, 체류 시간 2.56분, MS: ES+ 279.0.
표 4의 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
Figure 112018069543628-pct00060
[표 4]
Figure 112018069543628-pct00061
실시예 46: N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-N- 메틸 -3-(2- 메틸티아졸 -4-일)-벤젠설폰아미드
Figure 112018069543628-pct00062
단계 a 및 b: 실시예 37, 단계 a 및 b에 기재된 절차를 참조한다.
단계 c: DCM(1 ml) 중의 3-(2-메틸티아졸-4-일)벤젠-1-설폰일 클로라이드(0.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.2 mmol) 및 DIPEA(0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 prep-TLC(PE:EtOAc 1:2)로 정제하여 tert-부틸 3-((N-메틸-3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐설폰아미도)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트를 수득하였다. MS: ES+ 452.6.
단계 d 및 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 1, 단계 b 및 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하여 표제 화합물(2.0 mg, 0.005 mmol)을 제공하였다. LCMS: 방법 E, 체류 시간 2.82분, MS: ES+ 377.1.
실시예 47: N-((1- 시아노피롤리딘 -3-일) 메틸 )-N- 메틸 -4-((5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)옥시)벤젠설폰아미드
Figure 112018069543628-pct00063
표제 화합물을 실시예 46, 단계 c 내지 e와 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 E, 3.11분, MS: ES+ 441.0.
실시예 48: 3 -(1-((6- (5-메틸이소옥사졸-4-일)벤조[d]티아졸 -2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00064
단계 a: DCM(70 ml) 중의 1-(tert-부톡시카본일)피롤리딘-3-카복시산(3.0 g, 13.94 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 CDI(2.2 g, 13.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N,O-다이메틸 하이드록시아민 HCl(2.4 g, 245.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고 DCM(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(4.0 g, 정량적)를 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 LCMS: 방법 C, 1.91분, MS: ES+ 259.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.44 - 3.50 (m, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 1.94 -2.08 (m, 1 H), 1.86 - 1.91 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
단계 b: THF(70 ml) 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(4.0 g, 15.50 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 하에 교반하였다. 다이에틸 에터 중 3 M CH3MgBr(26 ml, 78 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(1 L)에 붓고 EtOAc(2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카복시레이트(3.0 g, 14.08 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 LCMS: 방법 A, 3.83분, MS: ES+ 157.89 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 - 3.25 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.85 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
단계 c: THF(10 ml) 중의 tert-부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카복시레이트(0.5 g, 2.347 mmol) 및 2-아미노-6-브로모벤조티아졸(0.43 g, 1.88 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.33 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOH(4 ml) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.26 g, 7.04 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 셀라이트 하이플로우를 통해 여과하였다. 생성된 여과액을 EtOAc(2 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 25% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-((6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.18g, 0.423 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 A, 5.57분, MS: ES+ 425.8, 427.8.
단계 d: DMF:물(4:1; 5 ml) 중의 tert-부틸 3-(1-((6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.15 g, 0.352 mmol), 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이소옥사졸(0.29 g, 1.41 mmol) 및 NaHCO3(0.148 g, 1.76 mmol)의 용액을 실온에서 전자레인지 사용가능한 바이알에서 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 탈기한 후에, Pd(dppf)Cl2(0.025 g, 0.035 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-((6-(5-메틸이소옥사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.1 g, 0.233 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 A, 4.95분, MS: ES+ 429.10.
단계 e 및 f: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 1, 단계 b 및 c에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 합성하여 표제 화합물(0.03 g, 0.084 mmol)을 제공하였다. LCMS: 방법 A, 4.10분, MS: ES+ 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 3.96 - 4.06 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 1.83 - 2.05 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
실시예 49: 3 -(1-((6- (1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸 -2-일)아미노)에틸) 피롤리딘 -1-카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00065
표제 화합물을 실시예 48과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 A, 3.32분, MS: ES+ 338.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 3, 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (dd, J = 3, 8.4 Hz, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H), 2.36 - 2.42 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.17 - 1.23 (m, 3 H).
실시예 50: 3 -(1-(이소퀴놀린-3- 일아미노 )에틸) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00066
표제 화합물을 실시예 48과 유사한 절차에 의해 합성하였다. LCMS: 방법 G, 24.90분, 25.00분, MS: ES+ 267.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 -7.54 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 6.611 (s, 1 H), 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 3.41 -3.53 (m, 2 H), 3.76 - 3.99 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 1.97 - 2.02 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.30 - 1.67 (m, 3 H).
실시예 51: 3 -((1-(1- 시아노피롤리딘 -3-일)에틸)아미노)이소퀴놀린-6- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00067
단계 a: DCM(70 ml) 중의 1-(tert-부톡시카본일)피롤리딘-3-카복시산(3.00 g, 13.95 mmol)의 용액에 0℃에서 CDI(2.26 g, 13.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N,O-다이메틸하이드록시아민 HCl(2.03 g, 2.09 mmol)로 처리하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 DCM(3 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(3.20 g, 12.40 mmol)를 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.90분, MS: ES+ 259.40.
단계 b: THF(40 ml) 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트(3.20 g, 12.4 mmol)의 용액에 0℃에서 다이에틸 에터 중의 3 M CH3MgBr 용액(21.0 ml, 63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(50 ml)의 적가로 켄칭한 후에, EtOAc(50 ml)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 하이플로우를 통해 여과하고, 셀라이트 베드를 EtOAc(3 x 20 ml)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(3 x 70 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카복시레이트(2.10 g, 9.84 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.93분, MS: ES+ 214.30.
단계 c: MeOH(10 ml) 중의 tert-부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카복시레이트(0.70 g, 3.20 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 암모늄(0.91 g, 11.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaCNBH3(0.60 g, 9.60 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 분획으로 나누어 첨가하고. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물(150 ml)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.47 g, 2.19 mmol)를 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 A, 3.54 & 3.67분, MS: ES+ 215.10.
단계 d: DMA(10 ml) 중의 6-브로모이소퀴놀린-3-아민(0.80 g, 3.59 mmol)의 용액에 Zn(CN)2(2.09 g, 17.94 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.24 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 28% EtOAc)로 정제하여 3-아미노이소퀴놀린-6-카보니트릴(0.57 g, 3.37 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 1.58분, MS: ES+ 170.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.34 (s, 2 H).
단계 e: 진한 HCl(3.2 ml) 중의 3-아미노이소퀴놀린-6-카보니트릴(0.56 g, 3.31 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. NaNO2(0.22 g, 3.31 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 분획으로 나누어 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 매우 찬 물(50 ml)에 붓고 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 60 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 8% EtOAc)로 정제하여 3-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(0.40 g, 2.11 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.15분, MS: ES+ 189.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.80, 1.60 Hz, 1 H).
단계 f: 톨루엔(5 ml) 중의 3-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(0.25 g, 1.33 mmol) 및 tert-부틸 3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.42 g, 1.99 mmol)의 용액에 실온에서 t-BuOK(0.29 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 탈기한 후에, 실온에서 Pd2(dba)3(0.12 g, 0.13 mmol) 및 Ruphos(0.06 g, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액(50 ml)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 18% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(1-((6-시아노이소퀴놀린-3-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.135 g, 0.36 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.58분, MS: ES+ 367.53.
단계 g 및 h: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하여 제공하였다(0.071 g, 0.24 mmol). LCMS: 방법 A, 4.28분, MS: ES+ 292.17; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 3 H), 3.14 - 3.16 (m, 1 H), 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.67 - 1.69 (m, 1 H), 1.15 (m, 3 H).
실시예 52: 3 -(( 벤조[d]티아졸 -2- 일아미노 )( 시아노 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00068
단계 a: MeOH(15 ml) 중의 2-아미노벤조티아졸(0.2 g, 1.33 mmol), 1-Boc-피롤리딘-3-카복스알데하이드(0.53 g, 2.67 mmol) 및 Na2SO4(1.0 g)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.5 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 추가적 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 과량의 MeOH를 증류하여 제거하였다. 수득된 잔사를 THF(5 ml)에 용해시키고, 과염소산 리튬(0.028 g, 0.267 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 트라이메틸실릴 시아나이드(0.263 g, 2.67 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가적 트라이메틸실릴 시아나이드(0.16 g, 1.60 mmol) 및 페놀(0.15 g, 1.60 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(50 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20 ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-((벤조[d]티아졸-2-일아미노)(시아노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.640 g, 정량적)를 수득하였다. MS: ES+ 359.25.
단계 b: DCM(10 ml) 중의 tert-부틸 3-((벤조[d]티아졸-2-일아미노)(시아노)메틸)피롤리딘-1-카복시레이트(0.32 g, 0.894 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA(0.68 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM(10 ml)을 사용하여 공비 증류시켜 2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(피롤리딘-3-일)아세토니트릴 TFA 염(0.657 g, 정량적)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.57분, 1.66분, MS: ES+ 259.36.
단계 c: THF(10 ml) 중의 2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(피롤리딘-3-일)아세토니트릴 TFA 염(0.65 g, 1.74 mmol) 및 K2CO3(0.48 g, 3.49 mmol)의 용액에 -78℃에서 브롬화 시안(0.28 g, 2.62 mmol)을 수득하였다. 5방울의 TEA를 -78℃에서 반응 혼합물에 pH 6까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 분취 HPLC[이동상: (A) 수중 20 mM 아세트산 암모늄, (B) MeCN; 컬럼: 엑스 셀렉트(X Select) 페닐 헥실 250x19 mm, 5 μm; 유속: 16 ml/분]로 정제하여 3-((벤조[d]티아졸-2-일아미노)-(시아노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴(0.016 g, 0.056 mmol)을 수득하였다. LCMS: 방법 G, 22.80분, 22.97분, MS: ES+ 283.95; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=2.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 1 H), 3.40 - 3.68 (m, 4 H), 2.88 -2.95 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 1.76 - 1.94 (m, 1 H).
실시예 53: 2 - ( (1-(1- 시아노피롤리딘 -3-일)에틸)아미노) 벤조[d]티아졸 -6- 카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00069
단계 a: 아세트산(12 ml) 중의 4-아미노벤조니트릴(1.00 g, 8.47 mmol)의 용액에 10℃에서 칼륨 티오시아네이트(1.00 g, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산(3 ml) 중의 브롬(0.5 ml, 10.16 mmol)의 용액을 실온에서 반응 생성물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과에 의해 감압 하에 수집하고 아세트산(10 ml)으로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 수득된 침전물을 매우 찬 NH4OH 수용액(10 ml) 중에 현탁하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체 침전물을 여과에 의해 감압 하에 수집하고 진공 하에 건조하여 2-아미노벤조[d]티아졸-6-카보니트릴(0.70 g, 4.00 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 1.62분, MS: ES+ 176.13.
단계 b: MeCN(4 ml) 중의 CuCl(0.13 g, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸 니트라이트(0.24 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 2-아미노벤조[d]티아졸-6-카보니트릴(0.18 g, 1.02 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 EtOAc(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 n-펜탄(2 x 5 ml)으로 마쇄하여 2-클로로-벤조[d]티아졸-6-카보니트릴(0.165 g, 0.84 mmol)을 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LCMS: 방법 C, 2.27분, MS: ES+ 195; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1 H).
단계 c 내지 e: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 b 내지 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. 방법 A, 3.90분, MS: ES+ 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.40, 2.80 Hz, 1 H), 3.99 - 4.02 (m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.36 - 3.39 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.44 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.20 (t, J=8.00 Hz, 3 H).
실시예 54: ( 3aR,6aS )-4-옥소-5- (5-페닐티아졸-2-일)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-카보니트릴
Figure 112018069543628-pct00070
단계 a: 1,4-다이옥산(6 ml) 중의 2-브로모-5-페닐티아졸(0.2 g, 0.83 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 (3aR,6aR)-4-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(0.17 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. CuI(0.03 g, 0.16 mmol), K3PO4(0.71 g, 3.34 mmol) 및 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(0.01 g, 0.16 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 n-펜탄(2 x 5 ml)을 사용하여 용매 마쇄에 의해 정제하였다. 수득된 물질을 고진공 하에 건조하여 tert-부틸 (3aR,6aS)-4-옥소-5-(5-페닐티아졸-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시레이트(0.19 g, 0.49 mmol)를 수득하였다. LCMS: 방법 C, 2.40분, MS: ES+ 386.33.
단계 b 및 c: 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 9, 단계 c 및 d에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성하였다. LCMS: 방법 A, 4.15분, MS: ES+ 310.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 4.04 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 3 H), 3.55 - 3.56 (m, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H).
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
약어
TAMRA: 카복시테트라메틸로다민
PCR: 폴리머라제 연쇄 반응
PBS: 포스페이트 완충된 염수
EDTA: 에틸렌다이아민테트라아세트산
Tris: 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올
NP-40: 노니뎃(Nonidet) P-40, 옥틸페녹폴리에톡시에탄올
BSA: 소혈청 알부민
PNS: 말초 신경계
BH3: Bcl-2 상동 도메인 3
PTEN: 포스파타제 및 텐신 동족체
시험관 내 USP30 억제 분석
USP30 생화학적 동역학 분석: 반응을 21 μl의 최종 반응 부피에서 흑색 384 웰 플레이트(소 부피, 그라이너(Greiner) 784076)에서 2회 수행하였다. USP30 CD(57-517, # 64-0057-050 유비퀴젠트(Ubiquigent))를 0, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 및 0.5 μl/웰과 등가로 반응 완충액(40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% 트윈(Tween) 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM - 베타-머캅토에탄올)에 희석하였다. 완충액은 최적의 온도, pH, 환원제, 염, 배양 시간 및 세제에 대해 최적화되었다. 형광 편광 기질로서, 이소-펩티드 결합을 통해 유비퀴틴에 연결된 50 nM의 TAMRA 표지된 펩티드의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 반응을 실온에서 배양하고 120분 동안 2분마다 판독하였다. 판독을 페라스타 플러스(Pherastar Plus)(비엠지 랩테크(BMG Labtech))에서 수행하였다. λ 여기 540 nm; λ 방출 590 nm.
USP30 생화학적 IC50 분석: 희석 플레이트를 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트(그라이너 # 651201)에서 50% DMSO 중의 최종 농도의 21배(100 μM의 최종 농도의 경우 2100 μM)로 제조하였다. 전형적 8-점 희석 시리즈는 최종 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 μM일 것이다. 반응은 21 μl의 최종 반응 부피에서 흑색 384 웰 플레이트(소 부피, 그라이너 784076)에서 2회 수행하였다. 1 μl의 50% DMSO 또는 희석된 화합물을 플레이트에 첨가하였다. USP30을 0.05 μl/웰과 등가로 반응 완충액(40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% 트윈 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM - 베타-머캅토에탄올)에 희석하고, 10 μl의 희석된 USP30을 화합물에 첨가하였다. 효소 및 화합물을 실온에서 30분 동안 배양하였다. 형광 편광 기질로서, 이소-펩티드 결합을 통해 유비퀴틴에 연결된 50 nM의 TAMRA 표지된 펩티드의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 기질을 첨가한 후에 2시간 실온에서 배양한 직후에 반응을 판독하였다. 판독을 페라스타 플러스(비엠지 랩테크)에서 수행하였다. λ 여기 540 nm; λ 방출 590 nm.
Figure 112018069543628-pct00071

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1a 및 R1g는 각각 독립적으로 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R1f는 수소, 불소, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, R2는 R1f와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로환형 고리를 형성하되, R1f가 R2와 함께 형성한 헤테로환형 고리는 옥소로 임의적으로 추가로 치환되고;
    X는 C(R3)(R4)이되, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬이고;
    L은 공유 결합, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌, C1-C6 알킬렌-C(O)-, C2-C6 알켄일렌-C(O)-, C1-C6 알킬렌 또는 -C2-C6 알켄일렌이고;
    A는 치환된 5 내지 10원 일환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리, 또는 임의적으로 치환된 9 내지 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, 고리 A는, 치환될 때, 1 내지 4개의 -Q1-(R6)n으로 치환되고, 여기서 각각의 경우 -Q1-(R6)n은 동일하거나 상이하고;
    R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Q1은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CONR7R8, -NR7COR8, -NR7CONR8R9, -COR7, -C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, 공유 결합, 산소 원자, 황 원자, C1-C6 알킬렌 또는 -C2-C6 알켄일렌이고;
    R6은 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 고리이되, R6은 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, -OR10, -SR10, -NR10R11, -C1-C6 알킬 및 -C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 할로겐, 하이드록시, 티올, 시아노, 아미노, 니트로 및 SF5로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 각각 독립적으로 임의적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1b, R1c, R1d 및 R1e가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1a 및 R1g가 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f 및 R1g가 각각 수소인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 또는 메틸인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 CH2, CHCN 또는 CHMe인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    L이 공유 결합, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-C1-C6 알킬렌, -C(O)-C2-C6 알켄일렌 또는 -CONR5-이고, R5가 수소 또는 메틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    고리 A가 1 내지 4개의 -Q1-(R6)n으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴 고리인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    고리 A가 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 페닐, 이미다졸릴 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A가 9 또는 10원 이환형 헤테로아릴 또는 아릴 고리인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    고리 A가 퀴놀린일, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀린일, 벤조모폴린일, 인다졸릴, 이미다조피리딘일, 퀴나졸린일, 피라졸로피리딘일 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    n이 0인 경우, Q1이 할로겐, 시아노, 옥소, -CONR7R8, -NR7COR8, -C1-C6 알킬 및 -C1-C6 알콕시로부터 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의적으로 치환될 수 있고,
    n이 1인 경우, Q1이 공유 결합, 산소 원자 및 메틸렌으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    고리 R6이 페닐, 티아졸릴, 피리딘일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    R6이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되고, 상기 알킬 및 알콕시가 하나 이상의 불소로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    3-((퀴놀린-2-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-((이소퀴놀린-1-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    (R)-3-(((7-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-(((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)아미노)-N-메틸이소퀴놀린-6-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(2,4-di클로로벤질)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(N-페닐설파모일)벤즈아미드;
    (E)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (S)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복스아미드;
    (R)-6-클로로-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드;
    2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    1-(3-클로로페닐)-3-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)우레아;
    1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
    1-(3-벤질페닐)-3-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)우레아;
    1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2,4-다이클로로페닐)우레아;
    1-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸-3-(2-메틸티아졸-4-일)벤젠설폰아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-N-메틸-4-((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤젠설폰아미드;
    3-(1-((6-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(1-(이소퀴놀린-3-일아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-((1-(1-시아노피롤리딘-3-일)에틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴;
    3-((벤조[d]티아졸-2-일아미노)(시아노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    2-((1-(1-시아노피롤리딘-3-일)에틸)아미노)벤조[d]티아졸-6-카보니트릴;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소퀴놀린-3-카복스아미드;
    (R)-7-클로로-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-6-(1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드; 및
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드.
  16. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    (S)-3-(((5-페닐티아졸-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐옥사졸-5-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-페닐이소옥사졸-5-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(o-톨릴)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐티아졸-4-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐옥사졸-2-카복스아미드;
    1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    3-(1-((6-(5-메틸이소옥사졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)아미노)에틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    (3aR,6aS)-4-옥소-5-(5-페닐티아졸-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카보니트릴;
    (R)-3-(3-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐티아졸-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-페닐티아졸-2-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-2-페닐-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
    (R)-3-(2-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
    (R)-3-(4-클로로페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)이소옥사졸-5-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (R)-1-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (R)-1-(4-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (R)-1-벤질-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드; 및
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드.
  17. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    (R)-5-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드; 및
    (S)-5-(3-시아노페닐)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아미드.
  18. 제1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 이의 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염:
    3-(((3-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((4-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((5-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((6-페닐피리딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    3-(((2-(이소인돌린-2-일)피리딘-4-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    (S)-3-(((4-페닐피리미딘-2-일)아미노)메틸)피롤리딘-1-카보니트릴;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
    N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)니코틴아미드;
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-4-페닐피콜린아미드; 및
    (R)-N-((1-시아노피롤리딘-3-일)메틸)-5-페닐피콜린아미드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 신경 퇴행성 질환; 다발성 경화증; 미토콘드리아 뇌병증, 젖산 산증 및 뇌졸중 유사 에피소드 증후군; 레버스 유전성 시신경병증; 암; 신경병증, 실조증, 색소성 망막염-모계 유전 리 증후군; 대논 병; 당뇨병; 당뇨병성 신증; 대사 장애; 심부전; 심근 경색을 초래하는 허혈성 심장 질환; 정신병, 정신 분열병; 다발성 설파타제 결핍증; 점액지질증 II; 점액지질증 III; 점액지질증 IV; GM1-강글리오시드증; 신경 세로이드-리포푸신증; 알퍼스 병; 바르트 증후군; 베타-산화 결함; 카르니틴-아실-카르니틴 결핍증; 카르니틴 결핍증; 크레아틴 결핍 증후군; 보조 효소 Q10 결핍증; 콤플렉스 I 결핍증; 콤플렉스 II 결핍증; 콤플렉스 III 결핍증; 콤플렉스 IV 결핍증; 콤플렉스 V 결핍증; COX 결핍증; 만성 진행성 외안근 마비 증후군; CPT I 결핍증; CPT II 결핍증; 글루타르산뇨 유형 II; 컨스-세이어 증후군; 젖산 산증; 장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증; 리 병 또는 증후군; 치명적인 영아성 심근병증; 루프트 병; 중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍증; 불균일 적색 섬유 관련 근대 간질 증후군; 미토콘드리아 사이토패티; 미토콘드리아 열성 실조 증후군; 미토콘드리아 DNA 결실 증후군; 근신경내장관 장애 및 뇌병증; 피어슨 증후군; 피루베이트 탈수소효소 결핍증; 피루베이트 카르복시라제 결핍증; POLG 돌연변이; 중쇄/단쇄 3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 결핍증; 매우 긴 쇄의 아실-CoA 탈수소효소 결핍증; 및 인지 능력 및 근력에 있어서 연령-의존적 쇠퇴로부터 선택되는 미토콘드리아 기능장애를 수반하는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    신경 퇴행성 질환이 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 허혈, 뇌졸중, 루이체 치매 및 전두측두 치매; α-시누클레인, 파킨 및 PINK1에서의 돌연변이와 관련된 파킨슨병; 및 파킨이 돌연변이된 상 염색체 열성 연소성 파킨슨 병으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변 이성질체의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    암이 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 신장암, 위암, 결장암, 고환암, 두경부암, 췌장암, 뇌암, 흑색종, 골암, 조직 기관 암, 혈액 세포 암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 대장암, 비소세포 폐암종, 세포 자멸 경로가 조절되지 않는 암, 및 BCL-2 패밀리의 단백질이 돌연변이되거나 과다 또는 과소 발현되는 암으로부터 선택되는, 약학 조성물.
KR1020187020277A 2015-12-17 2016-12-16 신규한 화합물 KR102663994B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1522267.2 2015-12-17
GBGB1522267.2A GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2015-12-17 Novel compounds
PCT/GB2016/053971 WO2017103614A1 (en) 2015-12-17 2016-12-16 Novel Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180095625A KR20180095625A (ko) 2018-08-27
KR102663994B1 true KR102663994B1 (ko) 2024-05-09

Family

ID=55311125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187020277A KR102663994B1 (ko) 2015-12-17 2016-12-16 신규한 화합물

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11130748B2 (ko)
EP (2) EP4122929A1 (ko)
JP (1) JP6898327B2 (ko)
KR (1) KR102663994B1 (ko)
CN (1) CN108368089B (ko)
AU (1) AU2016373533B2 (ko)
BR (1) BR112018007208B1 (ko)
CA (1) CA3008747C (ko)
CO (1) CO2018006299A2 (ko)
ES (1) ES2929376T3 (ko)
GB (1) GB201522267D0 (ko)
HK (1) HK1256059A1 (ko)
IL (1) IL258444B (ko)
MA (1) MA44050A (ko)
MX (1) MX2018007449A (ko)
MY (1) MY196729A (ko)
RU (1) RU2734256C2 (ko)
SG (1) SG11201804934PA (ko)
WO (1) WO2017103614A1 (ko)
ZA (1) ZA201804739B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ736450A (en) 2015-03-30 2022-04-29 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
US10669234B2 (en) 2015-07-14 2020-06-02 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US11352339B2 (en) 2016-03-24 2022-06-07 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as DUB inhibitors
JP6959332B2 (ja) 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
US11059809B2 (en) 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
GB2571731A (en) * 2018-03-06 2019-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
WO2019180686A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Ido-tdo dual inhibitor and related methods of use
MX2020012180A (es) * 2018-05-17 2021-01-29 Forma Therapeutics Inc Compuestos biciclicos fusionados utiles como inhibidores de la peptidasa 30 especifica de ubiquitina.
EP3833441A1 (en) * 2018-08-09 2021-06-16 Valo Early Discovery, Inc. Inhibiting deubiquitinase usp25 and usp28
US11572374B2 (en) 2018-08-14 2023-02-07 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2021200934A1 (ja) * 2020-03-30 2021-10-07 国立大学法人 長崎大学 抗マラリア薬
BR112022020058A2 (pt) 2020-04-08 2022-11-22 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
US20230219939A1 (en) 2020-05-28 2023-07-13 Mission Therapeutics Limited N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
IL298710A (en) 2020-06-04 2023-02-01 Mission Therapeutics Ltd N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors
JP2023528087A (ja) 2020-06-08 2023-07-03 ミッション セラピューティクス リミティド ミトコンドリア機能不全、癌、及び線維症の治療に使用されるＵＳＰ３０阻害剤としての１－（５－（２－シアノピリジン－４－イル）オキサゾール－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679244B (zh) 2007-04-11 2014-01-01 橘生药品工业株式会社 5元杂环衍生物及其医药用途
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
EP3145505A4 (en) 2014-05-19 2018-02-28 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
NZ736450A (en) 2015-03-30 2022-04-29 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
US10669234B2 (en) 2015-07-14 2020-06-02 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US11352339B2 (en) 2016-03-24 2022-06-07 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as DUB inhibitors
JP6959332B2 (ja) * 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
US11059809B2 (en) * 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL258444A (en) 2018-05-31
CA3008747A1 (en) 2017-06-22
US20200172516A1 (en) 2020-06-04
AU2016373533A1 (en) 2018-07-05
KR20180095625A (ko) 2018-08-27
RU2018123779A (ru) 2020-01-17
CO2018006299A2 (es) 2018-07-10
ZA201804739B (en) 2020-01-29
US20210380562A1 (en) 2021-12-09
NZ741411A (en) 2022-03-25
JP6898327B2 (ja) 2021-07-07
MY196729A (en) 2023-05-03
AU2016373533B2 (en) 2020-06-11
RU2734256C2 (ru) 2020-10-13
SG11201804934PA (en) 2018-07-30
JP2019504009A (ja) 2019-02-14
CN108368089B (zh) 2021-07-06
US11130748B2 (en) 2021-09-28
MX2018007449A (es) 2018-11-09
IL258444B (en) 2020-08-31
EP3390391A1 (en) 2018-10-24
BR112018007208B1 (pt) 2024-01-23
WO2017103614A1 (en) 2017-06-22
BR112018007208A2 (pt) 2018-10-16
MA44050A (fr) 2018-10-24
HK1256059A1 (zh) 2019-09-13
RU2018123779A3 (ko) 2020-02-18
US11958833B2 (en) 2024-04-16
EP4122929A1 (en) 2023-01-25
CN108368089A (zh) 2018-08-03
EP3390391B1 (en) 2022-09-14
CA3008747C (en) 2023-06-13
ES2929376T3 (es) 2022-11-28
GB201522267D0 (en) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102663994B1 (ko) 신규한 화합물
US11319287B2 (en) Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
EP3519412B1 (en) Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30
EP3416960B1 (en) Novel compounds
EP3523291A1 (en) Cyano-substituted heterocycles with activity as inhibitors of usp30
JP2019513135A (ja) Ｄｕｂ阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体
JP2019532945A (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環
NZ741411B2 (en) Cyanopyrrolidines with activity as inhibitors of deubiquitylating enzymes (DUBs)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right