ES2929376T3 - Nuevos compuestos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y métodos para la fabricación de inhibidores de enzimas desubiquitilantes (DUB). En particular, la invención se refiere a la inhibición de la ubiquitina C-terminal hidrolasa 30 o la peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30). La invención se refiere además al uso de inhibidores de DUB en el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial y cáncer. Los compuestos de la invención incluyen compuestos que tienen la fórmula (I): (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, X, L y A son como se definen aquí. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y métodos para la fabricación de inhibidores de enzimas desubiquitilantes (DUB). En particular, la invención se refiere a la inhibición de la hidrolasa 30 C-terminal de ubiquitina o la peptidasa 30 específica de ubiquitina (USP30). La invención se refiere además al uso de inhibidores de d Ub en el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial y en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
La lista o discusión de un documento aparentemente publicado previamente en esta memoria no debe tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es conocimiento general común.
La ubiquitina es una proteína pequeña que consiste en 76 aminoácidos que es importante para la regulación de la función de la proteína en la célula. La ubiquitilación y la desubiquitilación son procesos mediados por enzimas mediante los cuales la ubiquitina se une covalentemente o se escinde de una proteína diana mediante enzimas desubiquitilantes (DUB), de las cuales hay aproximadamente 95 DUB en células humanas, divididas en subfamilias en base a la homología de secuencia. La familia USP se caracteriza por sus cajas comunes de Cys e His que contienen residuos de Cys e His críticos para sus actividades DUB. Los procesos de ubiquitilación y desubiquitilación se han implicado en la regulación de muchas funciones celulares, incluida la progresión del ciclo celular, la apoptosis, la modificación de los receptores de la superficie celular, la regulación de la transcripción del ADN y la reparación del ADN. Por lo tanto, el sistema de ubiquitina se ha implicado en la patogenia de numerosos estados patológicos, que incluyen inflamación, infección viral, disfunción metabólica, trastornos del SNC y oncogénesis (Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013).
La ubiquitina es un regulador maestro de la dinámica mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos cuyos eventos de biogénesis, fusión y fisión están regulados por la regulación postraduccional a través de la ubiquitilación de muchos factores clave, como las mitofusinas. Si bien se sabe que las ligasas de ubiquitina, como la parkina, ubiquitilan varias proteínas mitocondriales, hasta hace poco tiempo, las enzimas desubiquitilantes seguían siendo esquivas. USP30 es una proteína de 517 aminoácidos que se encuentra en la membrana externa mitocondrial (Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008). Es la única enzima desubiquitilante que lleva una señal de direccionamiento mitocondrial y se ha demostrado que desubiquitila varias proteínas mitocondriales. Se ha demostrado que USP30 se opone a la mitofagia mediada por parkina y que la reducción de la actividad de USP30 puede rescatar defectos en la mitofagia mediados por parkina (Bingol et al., Nature 510:370-5, 2014).
La disfunción mitocondrial puede definirse como una disminución del contenido mitocondrial (mitofagia o biogénesis mitocondrial), como una disminución de la actividad mitocondrial y de la fosforilación oxidativa, pero también como una modulación de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por lo tanto, las disfunciones mitocondriales desempeñan un papel en un gran número de procesos y patologías de envejecimiento, que incluyen pero no se limitan a, enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amilotrófica (ELA), esclerosis múltiple), cáncer, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas (p. ej., esquizofrenia) y osteoartritis.
Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo (Fundación contra la enfermedad del Parkinson) y se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Los mecanismos exactos que subyacen a la EP no están claros; sin embargo, la disfunción mitocondrial se aprecia cada vez más como un determinante clave de la susceptibilidad neuronal dopaminérgica en la EP y es una característica tanto de la enfermedad familiar como esporádica, así como del parkinsonismo inducido por toxinas. La parkina es una de una serie de proteínas que se han implicado con la EP de inicio temprano. Si bien la mayoría de los casos de EP están relacionados con defectos en la alfa-sinucleína, el 10% de los casos de Parkinson están relacionados con defectos genéticos específicos, uno de los cuales es la ligasa de ubiquitina E3 parkina. La parkina y la proteína quinasa quinasa putativa 1 inducida por PTEN (PINK1) colaboran para ubiquitilar las proteínas de la membrana mitocondrial de las mitocondrias dañadas, lo que da como resultado la mitofagia. La desregulación de la mitofagia da como resultado un aumento del estrés oxidativo, que se ha descrito como una característica de la EP. Por lo tanto, la inhibición de USP30 podría ser una estrategia potencial para el tratamiento de la EP. Por ejemplo, los pacientes de EP con mutaciones de parkina que conducen a una actividad reducida podrían compensarse terapéuticamente mediante la inhibición de USP30.
Se ha informado que el agotamiento de USP30 mejora el aclaramiento mitofágico de las mitocondrias y también mejora la muerte celular inducida por parkina (Liang et al., Informes EMBO 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820). También se ha demostrado que USP30 regula la apoptosis dependiente de BAX/BAK independientemente de la sobreexpresión de parkina. El agotamiento de USP30 sensibiliza las células cancerosas a los miméticos BH-3 como ABT-737, sin necesidad de sobreexpresión de parkina. Por lo tanto, se ha demostrado un papel anti-apoptótico para USP30 y, por lo tanto, USP30 es una diana potencial para la terapia contra el cáncer.
El sistema ubiquitina-proteasoma ha ganado interés como diana para el tratamiento del cáncer tras la aprobación del inhibidor del proteasoma bortezomib (Velcade®) para el tratamiento del mieloma múltiple. El tratamiento prolongado con bortezomib está limitado por su toxicidad asociada y la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, se predice que las estrategias terapéuticas que se dirigen a aspectos específicos de la ruta de la ubiquitina-proteasoma aguas arriba del proteasoma, como los DUB, serán mejor toleradas (Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos y composiciones farmacéuticas para inhibir DUB tales como USP30 para el tratamiento de indicaciones en las que se observa actividad de DUB, que incluyen, aunque no se limitan a, afecciones que implican disfunción mitocondrial y cáncer.
Falgueyret et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 94-104, y Solicitud PCT WO 01/77073 se refieren a las cianopirrolidinas como inhibidores de las catepsinas K y L, con utilidad potencial en el tratamiento de la osteoporosis y otras afecciones relacionadas con la resorción ósea. El documento WO 2015/179190 se refiere a los inhibidores de la amidasa ácida hidrolizante de N-aciletanolamina, con utilidad potencial en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La solicitud PCT WO 2013/030218 se refiere a compuestos de quinazolina-4-ona como inhibidores de proteasas específicas de ubiquitina, tales como USP7, con utilidad potencial en el tratamiento del cáncer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inflamatorios e infecciones virales. La solicitud PCT WO 2016/046530 informa de derivados de heterociclos sustituidos con ciano como inhibidores de enzimas desubiquitilantes.
Compendio de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1b, R1c, R1d, R1e cada uno representa independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1a y R1g cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1f representa hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, o R1f junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente;7
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o R2 junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente;
X es C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
L representa un enlace covalente, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-alquileno C1-C6, -C(O)-alquenileno C2-C6, alquileno C1-C6-C(O)-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6;
A representa un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o un anillo heteroarilo o arilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que los diferentes sustituyentes son aquellos según la reivindicación 1.
En un aspecto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del cáncer o de una enfermedad o afección que implique una disfunción mitocondrial.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra la actividad proteolítica de USP30 medida usando un ensayo de polarización de fluorescencia. Se incubaron varios volúmenes de USP30 purificada como se indica con un péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos como se utilizan en todo este documento, incluidas la memoria y las reivindicaciones. Sin embargo, la definición en las reivindicaciones prevalecerá sobre las de la descripción en caso de contradicción. Un ejemplo son los sustituyentes incluidos en el presente documento a continuación, los cuales son más amplios que los incluidos en las reivindicaciones.
La referencia a los compuestos como se describe en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula (I)), incluye la referencia a la fórmula (I), incluida cualquier realización subgenérica de la misma, p. ej. fórmula (IA).
Cuando cualquier grupo de los compuestos de fórmula (I) se haya denominado opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sustituido o no sustituido. La sustitución puede ser por uno o más de los sustituyentes especificados que pueden ser iguales o diferentes. Se apreciará que el número y la naturaleza de los sustituyentes se seleccionarán para evitar cualquier combinación estéricamente indeseable.
En el contexto de la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, un grupo sustituyente (o conector) alquilo, alquileno, alcoxi, alquenilo o alquinilo o un resto alquilo, alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Las cadenas de alquilo, alquileno y alquenilo también pueden incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno.
Alquilo Cx-Cy se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene átomos de carbono x-y que pueden ser lineales o ramificados. Por ejemplo alquilo C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2, C3, C4, C5 y C6. "Ramificado" significa que al menos un punto de ramificación de carbono está presente en el grupo. Por ejemplo, el terc-butilo y el isopropilo son grupos ramificados. Ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3 dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2 , R3 , R4 , R5 , R7, R8 , R9 , R10, R11, R12, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Ejemplos de alquilo C1-C6 sustituido por lo tanto incluyen CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2OH y CH2CH2OH.
Un grupo o resto alquileno Cx-Cy puede ser lineal o ramificado y se refiere a un grupo hidrocarburo divalente que tiene un átomo de hidrógeno menos de alquilo Cx-Cy como se define anteriormente. Alquileno C1-C6 puede incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno y, por lo tanto, incluye grupos alquilenoxi. El alquilenoxi como se emplea en el presente documento también se extiende a realizaciones en las que el o un átomo de oxígeno (p. ej., un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquileno, por ejemplo CH2CH2OCH2 o CH2OCH2. Ejemplos de grupos alquileno C1-C6 incluyen metileno, metilenoxi, etileno, etilenoxi, n-propileno, n-propilenoxi, n-butileno, nbutilenoxi, metilmetileno y dimetilmetileno. A menos que se indique lo contrario, alquileno C1-C6, alquileno C1-C4 y alquileno C1-C3 dentro de las definiciones de R7 , R8 , R9 , L, Q1 y Q2 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquenilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace e incluye alquenilo C2-C4. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-1-propenilo, 1,2-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1-hexadienilo. A menos que se indique lo contrario, alquenilo C2-C6 dentro de las definiciones de Q1 y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquenileno C2-C6 se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno menos de alquenilo C2-C6 como se define anteriormente. Ejemplos de alquenileno C2-C6 incluyen etenileno, propenileno y butenileno. A menos que se indique lo contrario, alquenileno C2-C6 y alquenileno C2-C4 dentro de la definición de sustituyentes para L, Q1 y Q2 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquinilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 1 -hexinilo. A menos que se especifique lo contrario, alquinilo C2-C6, dentro de las definiciones de Q1 y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alcoxi C1-C6 se refiere a un grupo o parte de un grupo que tiene un grupo alquilo -O-Cx-Cy según la definición de alquilo Cx-Cy anterior. Alcoxi C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Alcoxi como se emplea en el presente documento también se extiende a realizaciones en las que el o un átomo de oxígeno (p. ej., un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquilo, por ejemplo CH2CH2OCH3 o CH2OCH3. Por lo tanto, el alcoxi puede unirse a través del carbono al resto de la molécula, por ejemplo, -CH2CH2OCH3, o alternativamente, el alcoxi se une a través del oxígeno al resto de la molécula, por ejemplo alquilo -OC1-6. En un caso, el alcoxi está unido a través del oxígeno al resto de la molécula, pero el grupo alcoxi contiene otro átomo de oxígeno, por ejemplo, -OCH2CH2OCH3. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C3 dentro de las definiciones R1a, R1f, R1g, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Ejemplos de alcoxi C1-C6 sustituido por lo tanto incluyen OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de cloro, bromo, flúor o yodo, en particular átomos de cloro o flúor.
El término "oxo" significa =O.
Para evitar dudas, se entenderá que los anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo descritos en el presente documento y dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2 , R3 , R4 , R6, R10, R11, R12, anillo A, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , no incluyen ninguna estructura de anillo inestable o, en el caso de sistemas de anillos heteroarílicos y heterocíclicos, ningún enlace O-O, O-S o S-S. Los sistemas de anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen sistemas de anillos en puente, condensados y espiro. Un sustituyente, si está presente, puede unirse a cualquier átomo de anillo adecuado que puede ser un átomo de carbono o, en el caso de sistemas de anillo heteroarílico y heterocíclico, un heteroátomo. La sustitución en un anillo también puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de la sustitución. Por ejemplo, la sustitución en un anillo de fenilo puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de sustitución de carbono a nitrógeno, lo que da como resultado un anillo de piridina.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico no aromático, saturado o parcialmente insaturado, en el que todos los átomos del anillo son carbono, y que tiene el número de átomos del anillo que se indica. Por ejemplo cicloalquilo C3-C10 se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C10 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puente tales como bicicloheptano y biciclooctano. A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R3 , R4 , R6 , R10, R12, R13, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Un grupo/resto "arilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende al menos un grupo aromático y que tiene de 5 a 10 miembros del anillo que son átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los anillos bicíclicos pueden ser anillos aromáticos condensados donde ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftalenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. A menos que se especifique lo contrario, arilo dentro de las definiciones de R3 , R4 , R6 , R10, R11, R12, anillo A y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
"Heteroarilo", como se usa en el presente documento, significa un resto aromático poliinsaturado, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene al menos uno y hasta 5 heteroátomos, particularmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por el experto en la materia. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heteroarílico están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo(s) de nitrógeno está(n) opcionalmente cuaternizado(s). Un anillo de heteroarilo puede ser un solo anillo aromático o un anillo bicíclico condensado donde el sistema de anillo bicíclico puede ser aromático, o uno de los anillos condensados es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado. En un ejemplo, un heteroarilo bicíclico es uno en el que todo el sistema de anillos condensados es aromático. Los ejemplos de anillos condensados donde uno de los anillos es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado incluyen tetrahidropiroidopirazinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. En dichos casos, la unión del anillo bicíclico al grupo del que es un sustituyente respecto al núcleo de cianopirrolidina, p. ej. N(R2) por medio de L, es desde el anillo aromático del biciclo. Un heteroarilo bicíclico puede tener al menos un heteroátomo en cualquiera de los anillos condensados. Por ejemplo, un anillo bicíclico con un anillo aromático condensado con un anillo parcialmente saturado puede contener al menos un heteroátomo en el anillo aromático o en el anillo parcialmente saturado. La unión del anillo bicíclico al grupo del que es un sustituyente puede ser a través de un anillo que contiene heteroátomos o un anillo que solo contiene carbono. El punto de unión del heteroarilo al grupo del que es un sustituyente puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., nitrógeno). En los casos donde el anillo A es un heteroarilo, el anillo es un anillo aromático y puede condensarse con otro anillo aromático o parcialmente saturado. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, isoindolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, tetrahidropiridopirazinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. A menos que se especifique lo contrario, heteroarilo dentro de las definiciones de R3 , R4 , R6, R10, R11, R12, anillo A, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" como se usa en el presente documento para describir un anillo significa, a menos que se indique lo contrario, un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que el sistema de anillo bicíclico es no aromático, teniendo el anillo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, de 3 a 10 miembros o de 5 a 10 miembros, donde al menos un miembro y hasta
5 miembros, particularmente 1, 2 o 3 miembros del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por los expertos en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heterocíclico están opcionalmente oxidados, y el (los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Como se usa en el presente documento, el anillo heterocíclico puede ser un anillo condensado con otro sistema de anillos para formar un biciclo, es decir, uno o dos de los carbonos del anillo heterocíclico son comunes a un sistema de anillos adicional. En los casos donde el heterociclilo es un anillo bicíclico, el segundo anillo puede ser aromático, p. ej., un fenilo condensado, piridilo, pirazolilo o similar. El heterociclilo bicíclico puede tener al menos un heteroátomo en cualquiera de los anillos condensados. El heterociclilo puede estar unido mediante carbono o un heteroátomo al resto de la molécula y, en los casos donde el heterociclilo es un anillo bicíclico, el enlace puede ser mediante el anillo que contiene el heteroátomo o el anillo condensado. En los casos donde el heterociclilo es un anillo bicíclico donde el segundo anillo es aromático, la unión del grupo bicíclico al grupo del que es un sustituyente con respecto al núcleo de cianopirrolidina es del anillo no aromático. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, benzomorfolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo dentro de las definiciones de R1f, R2 , R3 , R4 , R6 , R10, R11, R12, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Los ejemplos de anillos de heterociclilo sustituidos incluyen 4,5-dihidro-1H-maleimido, tetrametilensulfóxido e hidantoinilo.
“Opcionalmente sustituido” como se aplica a cualquier grupo significa que dicho grupo puede, si se desea, estar sustituido con uno o más sustituyentes (p. ej., 1, 2, 3 o 4 sustituyentes) que pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sustituyentes adecuados para alquilo C1-C6 "sustituido" y "opcionalmente sustituido" (incluyendo alquilo
C1-C4 , alquilo C1-C3 y alquilo C1-C2 ) y alcoxi C1-C6 (incluyendo alcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C2 ) y alq C2-C6 (incluyendo alquenilo C2-C4) y alquinilo C2-C6 (incluyendo alquinilo C2-C4), por ejemplo dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2 , R3 , R4 , R5 , R7 , R8 , R9 , R10, R11, R12, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , y alquileno C1-C6 (incluyendo alquileno C1-C3) y alquenileno C2-C6, por ejemplo dentro de las definiciones de
R5 , R7 , R8 , R9, L, Q1 y Q2 , incluyen halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 (un mimético conocido de nitro), en particular, halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxilo y ciano.
Ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos", es decir, anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por ejemplo dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g,
R2 , R3 , R4 , R6 , R10, R11, R12, y dentro de la definición de sustituyentes para R6 , incluyen halógeno, ciano, oxo, nitro, amino, amida, hidroxi, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6, alquilamino C1-3, alquenilamino C2-6, di-alquilamino C1-C3, acilamino C1-C carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, carboxamidilo, mono-carbamoilo C1-3, di-carbamoilo C1-3 o cualquiera de los anteriores en los que un resto hidrocarbilo está sustituido por halógeno, en particular flúor, hidroxilo, ciano, amino, nitro o SF5 (un mimético conocido de nitro). En los grupos que contienen un átomo de oxígeno, como hidroxi y alcoxi, el átomo de oxígeno se puede reemplazar con azufre para formar grupos como tio (SH) y tio-alquilo (S-alquilo). Por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos tales como S-metilo. En los grupos tioalquilo, el átomo de azufre puede oxidarse aún más para formar un sulfóxido o una sulfona y, por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos como S(O)-alquilo y S(O)2-alquilo.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" incluyen, en particular, halógeno, oxo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo, en el que el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, los sustituyentes adecuados para los anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" descritos en el presente documento incluyen flúor, cloro, oxo, ciano, alquilo
C1-C3, alcoxi C1-C3, en el que el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular, uno o más flúor.
Los grupos sustituidos por tanto incluyen por ejemplo Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, Bu, i-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3 , CH(CH3)2 , CF3, OCF3, C(O)NHCH3 , ciclopropilo, fenilo, etc. En el caso de grupos arilo, las sustituciones pueden ser en forma de anillos de átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo, por ejemplo, acetales cíclicos como O-CH2-O.
El término "tratar" o "tratando" o "tratamiento" incluye la profilaxis y los medios para mejorar, aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea en una base temporal o permanente, o para prevenir o retardar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionados. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de humanos y animales no humanos.
La dosis del compuesto es aquella cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando así como resultado una prevención o tratamiento eficaz del trastorno. La prevención del trastorno se manifiesta retrasando la aparición de los síntomas del trastorno en un grado médicamente significativo. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora de la nueva aparición de los síntomas del trastorno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a sales de adición (por ejemplo, fosfatos, nitratos, sulfatos, boratos, acetatos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos e hidrohaluros), sales derivadas de bases orgánicas (como litio, potasio y sodio), sales de aminoácidos (como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina y prolina), bases inorgánicas (como trietilamina, hidróxido, colina, tiamina y N-N'-diacetiletilendiamina). Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención.
Los métodos generales para la producción de sales son bien conocidos por el experto en la materia. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de una forma de ácido libre o de base libre de un compuesto con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (p. ej., al vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto en forma de sal con otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Cuando los compuestos de la invención existen en diferentes formas enantioméricas y/o diastereoisómeras, la invención se refiere a estos compuestos preparados como mezclas de isómeros o racematos ya sea que estén presentes en una forma ópticamente pura o como mezclas con otros isómeros. Los enantiómeros difieren solo en su capacidad para rotar la luz polarizada en un plano en cantidades iguales en direcciones opuestas y se denotan como las formas (+) / (S) o (-) / (R) respectivamente. Los enantiómeros o isómeros individuales pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, como la resolución óptica de productos o intermedios (por ejemplo, separación cromatográfica quiral, p. ej., HPLC quiral o un enfoque de síntesis asimétrica). De forma similar, cuando los compuestos de la invención existen como formas tautoméricas alternativas, p. ej. ceto/enol, amida/ácido imídico, la invención se refiere a los tautómeros individuales de forma aislada, así como a mezclas de los tautómeros en todas las proporciones.
Isótopos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). Asimismo, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los ejemplos de isótopos incluyen 2H, 3 H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P y 35S.
De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance las variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo como un grupo etilo también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo está en forma de un isótopo de deuterio o tritio, p. ej., como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en la forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Dichos compuestos son los preferidos para uso terapéutico. Sin embargo, en otra realización, los compuestos pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen dichos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos, es decir, 3H y 14C son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y rápidos medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en los estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma cristalina o amorfa y algunas de las formas cristalinas pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando varias técnicas analíticas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, espectros infrarrojos, espectros Raman, difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico y resonancia magnética nuclear en estado sólido.
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en forma cristalina. El compuesto puede ser de 50% a 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino, o al menos 80% cristalino, o al menos 90% cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino. El compuesto puede estar alternativamente en forma amorfa.
La invención descrita en el presente documento se refiere a todas las formas cristalinas, solvatos e hidratos de cualquiera de los compuestos descritos, independientemente de cómo se preparen. En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento tenga centros ácidos o básicos tales como carboxilatos o grupos amino, entonces todas las formas de sal de dichos compuestos se incluyen en el presente documento. En el caso de usos farmacéuticos, la sal debe considerarse como una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura de estado sólido (p. ej., estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (denominado en adelante como el disolvente solvatante). Ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contenga el disolvente solvatante. Se puede determinar si se ha formado o no un solvato en un caso dado sometiendo los cristales del compuesto a análisis utilizando técnicas bien conocidas y estándar tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particulares pueden ser hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos utilizados para producirlos y caracterizarlos, consulte Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edición, publicado por s Sc I, Inc de West Lafayette, IN, EE. UU., 1999, ISBN 0-967­ 06710-3.
La descripción, no la invención, incluye derivados farmacéuticamente funcionales de compuestos como se definen en el presente documento que incluyen derivados de éster y/o derivados que tienen, o proporcionan, la misma función biológica y/o actividad que cualquier compuesto relevante de la invención. Por consiguiente, para el propósito de esta descripción, el término también incluye profármacos de compuestos como se definen en el presente documento.
El término "profármaco" de un compuesto relevante incluye cualquier compuesto que, después de la administración oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar ese compuesto en una cantidad detectable experimentalmente y dentro de un tiempo predeterminado (p. ej., dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, una a cuatro veces al día).
Los profármacos de los compuestos se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escindan, in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones generalmente se logran sintetizando el compuesto original con un sustituyente de profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo, grupos éster de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo y bases de N-Mannich. Se puede encontrar información general sobre profármacos, p. ej. en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).
Los compuestos de la invención pueden metabolizarse in vivo. Los metabolitos de compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente descripción, pero no son parte de la invención. El término 'metabolitos' se refiere a todas las moléculas derivadas de cualquiera de los compuestos según la presente invención en una célula u organismo, preferiblemente mamífero. Preferiblemente, el término se refiere a moléculas que difieren de cualquier molécula que esté presente en cualquier célula u organismo en condiciones fisiológicas.
Un tratamiento definido en el presente documento se puede aplicar como una terapia única que puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Además, los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de afecciones asociadas con el cáncer, que incluyen terapias de moléculas pequeñas o terapias basadas en anticuerpos.
Los compuestos descritos en el presente documento se caracterizan por un núcleo de cianopirrolidina con un grupo metilamina unido al anillo de cianopirrolidina, en el que el grupo metilamina está sustituido con un anillo heteroarilo o arilo monocíclico, en el que el anillo heteroarilo o arilo monocíclico está sustituido, o un anillo heteroarilo o arilo bicíclico opcionalmente sustituido, opcionalmente a través de un conector.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1b, R1c, R1d, R1e cada uno representa independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1a y R1g cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1f representa hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, o R1f junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o R2 junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente;
X es C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
L representa un enlace covalente, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-alquileno C1-C6, -C(O)-alquenileno C2-C6, alquileno C1-C6-C(O)-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6;
A representa un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o un anillo heteroarilo o arilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido en el que los diferentes sustituyentes son aquellos según la reivindicación 1.
R1a representa hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. R1a puede representar hidrógeno. R1a puede representar flúor. R1a puede representar metilo. Cuando R1a representa flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g cada uno puede representar hidrógeno. El alquilo o alcoxi puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular flúor.
R1b, R1c, R1d, R1e cada uno puede representar independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En particular, R1b, R1c, R1d, R1e cada uno puede representar independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 (p. ej., metilo o etilo). R1b puede ser hidrógeno o alquilo C1-C3 y R1c puede ser hidrógeno. R1d puede ser hidrógeno o alquilo C1-C3 y R1e puede ser hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular R1b, R1c, R1d, R1e cada uno representa hidrógeno.
R1b puede representar hidrógeno. R1b puede representar alquilo C1-C6. R1b puede representar alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1b representa alquilo C1-C6, R1a, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g cada uno puede representar hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular flúor.
R1c puede representar hidrógeno. R1c puede representar alquilo C1-C6. R1c puede representar alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1c representa alquilo C1-C6, R1a, R1b, R1d, R1e, R1f y R1g cada uno puede representar hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular flúor.
R1d puede representar hidrógeno. R1d puede representar alquilo C1-C6. R1d puede representar alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1d representa alquilo C1-C6, R1a, R1b, R1c, R1e, R1f y R1g cada uno puede representar hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular flúor.
R1e puede representar hidrógeno. R1e puede representar alquilo C1-C6. R1e puede representar alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1e representa alquilo C1-C6, R1a, R1b, R1c, R1d, R1f y R1g cada uno puede representar hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en particular flúor.
R1f puede representar hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. El alquilo y el alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, R1f puede representar hidrógeno, flúor, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 sustituido. R1f puede representar flúor. R1f puede representar metilo. R1f puede representar metoxi. R1f puede representar CF3. R1f puede representar OCF3. En ejemplos particulares, R1f representa hidrógeno.
R1g representa hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. R1g puede representar hidrógeno. R1g puede representar flúor. R1g puede representar metilo. Cuando R1g representa flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f cada uno representa hidrógeno. El alquilo o alcoxi puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor.
Uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g puede ser distinto de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Dos de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Tres de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Cuatro de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Cinco de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Seis de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno, y los restantes son cada uno hidrógeno. Cuando uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g son distintos de hidrógeno, los grupos R restantes representan un grupo de acuerdo con las definiciones anteriores. En particular, uno, dos, tres o cuatro de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g pueden ser distintos de hidrógeno y cada uno de los restantes representa hidrógeno. Más particularmente, uno o dos de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g puede ser distinto de hidrógeno y cada uno de los restantes representa hidrógeno.
Los compuestos pueden estar en la forma donde R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g son todos hidrógenos. En tales casos, los compuestos pueden ser de fórmula (IA):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
X es C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
L representa un enlace covalente, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-alquileno C1-C6, -C(O)-alquenileno C2-C6, -alquileno C1-C6-C(O)-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6;
A representa un anillo heteroarilo o arilo monocíclico de 5 a 10 miembros sustituido o un anillo heteroarilo o arilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o R2 junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con oxo adicional, en el que el alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, o junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente (es decir, además de la sustitución con - L - A). R2 puede representar hidrógeno. R2 puede representar metilo o etilo, en particular, metilo. R2 no se puede unir a R3 , R4 , L o anillo A.
En ejemplos particulares, R1f representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, preferiblemente metilo, o R1f y R2 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 miembros (que incluye en el anillo el nitrógeno de amina y X), en el que el anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más oxo. Cuando R1f y R2 juntos forman un anillo heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente, este anillo se condensa con el anillo de pirrolidina para formar un anillo bicíclico de 8 miembros. En particular, R1f y R2 juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 5 miembros que no está sustituido adicionalmente. En particular, el anillo de heterociclilo de 5 miembros está además sustituido con oxo. Cualquier sustitución adicional se suma a la sustitución con el anillo A, a través de L.
En ciertos casos, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1g cada uno puede ser hidrógeno y R1f puede ser hidrógeno o junto con R2 puede formar un anillo heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente.
X representa C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, en el que el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, R3 puede representar hidrógeno y R4 puede representar hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, en el que el alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. R3 y R4 cada uno puede representar independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C3. En ejemplos particulares, R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o metilo, p. ej. R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, ciano o metilo. Más particularmente, X representa CH2, CHCN o CHMe.
L representa un enlace covalente, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2NR5-, -C(O)-alquileno C1-C6, -C(O)-alquenileno C2-C6, alquileno C1-C6-C(O)-, -alquileno C1-C6 alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido. El alquileno y el alquenileno están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En ejemplos particulares, L representa un enlace covalente, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-alquileno C1-C6 preferiblemente -C(O)-alquileno C1-C3, -C(O)-alquenileno C2-C6 preferiblemente -C(O)-alquenileno C2-C4, o -CONR5-en el que R5 representa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno.
En la fórmula (I) definida en el presente documento, el anillo A representa un anillo de 5 a 10 miembros (p. ej., 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros), en el que el anillo es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico sustituido o un anillo heteroarilo o arilo bicíclico opcionalmente sustituido. El anillo de heteroarilo o arilo se puede unir directamente al átomo de nitrógeno de la amina para formar un enlace N-arilo o se puede unir a través de un conector, es decir, cuando L no es un enlace covalente.
Cuando el anillo es bicíclico, el segundo anillo (es decir, el anillo que no está unido al nitrógeno de la amina, ya sea directamente o a través de un conector) puede ser aromático o parcialmente insaturado y, por lo tanto, aunque no es necesario que todos los átomos de los 5 a 10 del anillo heteroarílico o arílico estén en un sistema arilo, debe haber al menos un anillo arilo o heteroarilo dentro de los 5 a 10 átomos, y es este anillo arilo o heteroarilo el que está unido al nitrógeno de la amina, ya sea directamente o mediante un conector.
El anillo A puede representar un anillo heteroarilo o arilo de 5 a 10 miembros y, cuando se sustituye, puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de -Q1-(R6)n, en particular uno o dos de Q1-(R6)n.
En particular, el anillo A puede representar un anillo heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno a cuatro (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de -Q1-(R6)n.
Alternativamente, el anillo A puede representar un anillo heteroarilo o arilo bicíclico de 9 o 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de -Q1-(R6)n. Cuando el anillo A es un anillo de heteroarilo, el anillo puede comprender uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular, el anillo de heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno. El anillo A puede seleccionarse del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, tetrahidropiridopirazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, fenilo, naftilo y naftalenilo.
En particular, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, fenilo, naftilo y naftalenilo.
Más particularmente, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, fenilo, benzomorfolinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, pirazolopiridinilo, bencimidazolilo, imidazolilo y oxadiazolilo.
Por ejemplo, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, fenilo, benzomorfolinilo, indazolilo, imidazopiridinilo e isoindolinilo. Cuando el anillo A es monocíclico, el anillo está sustituido. Cuando el anillo A es bicíclico, el anillo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando se sustituye, el anillo A puede sustituirse con uno a cuatro -Q1-(R6)n, en particular uno o dos -Q1-(R6)n, en el que cada aparición de -Q1-(R6)n es igual o diferente, y en el que:
n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR7 , -SR7 , -NR7R8 , -CONR7R8 , -NR7COR8 , -NR7CONR8R9 , -COR7 , -C(O)OR7 , -NR7C(O)OR8 , -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6;
R7 , R8 y R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquileno C1-C6.
Cuando n es 1, R6 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (cuando n es 0, Q1 está presente y R6 está ausente).
El anillo A puede no estar sustituido (si es un anillo bicíclico) o estar sustituido con uno, dos, tres o cuatro de -Q1-(R6)n. En particular, el anillo A no está sustituido (si es un anillo bicíclico) o está sustituido con uno o dos de -Q1-(R6)n. Cada aparición de -Q1-(R6)n puede ser igual o diferente. Más particularmente, el anillo A no está sustituido (si es bicíclico) o está sustituido con uno de Q1-(R6)n. Q1, R6 y n son como se definen en el presente documento.
En particular Q1 puede seleccionarse entre halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, nitro, -OR7 (p. ej., hidroxilo), -SR7 (p. ej., tiol), -NR7R8 (p. ej., amino o N,N-dimetilamino), -CONR7R8 (p. ej., amido), -NR7COR8 (N-acetilo), -NR7Co Nr 8R9, -COR7 (p. ej., acetilo), -C(O)OR7 (p. ej., metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -NR7C(O)OR8 , -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo), alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido (p. ej., metilo o etilo), -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR7CONR8-, -NR7C(O)OR8-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., metileno o etileno) o -alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., vinilo).
Cuando n es 0, el anillo A puede estar sustituido por uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente de halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, nitro, -OR7 , - SR7 , -NR7R8 , -CONR7R8 , -NR7C(O)R8 , -NR7C(O)NR8R9 , -C(O)R7 , -C(O)OR7 , -NR7C(O)OR8 , -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, en el que alquilo, alcoxi, pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, y en el que R7 , R8 y R9 son como se definen anteriormente.
En particular, cuando n es 0, Q1 puede representar halógeno (p. ej., flúor o cloro), ciano, oxo, -C(O)NR7R8 , -NR7COR8 , alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más halógenos, en particular flúor.
En ejemplos particulares, n es 0 y el anillo A representa un anillo heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente de halógeno, oxo, -NR7COR8 , alquilo C1-C3 (p. ej., metilo) o alcoxi C1-C3 (p. ej., metoxi), en el que el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
En otros ejemplos, n es 0 y el anillo A representa un anillo heteroarilo o arilo de 9 o 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente de halógeno, oxo, ciano, alquilo C1-C3 o -C(O)NR7R8 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
Cuando n es 1, Q1 es un enlace covalente o un conector seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR7C(O)OR8-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6, en el que el alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En particular, cuando n es 1, Q1 se selecciona de un enlace covalente, alquileno C1-C6 en particular alquileno C1-C3, preferiblemente metileno, o un átomo de oxígeno.
En ejemplos particulares, el anillo A se sustituye con otro anillo ya sea directamente o a través de un conector, es decir, el anillo A se sustituye con al menos un -Q1-(R6)n en el que n es 1.
R6 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros. R6 puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihid ropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, benzoxazol, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, tetrahidropiridopirazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
R6 puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej. 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
R6 puede representar un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
Alternativamente, R6 puede representar un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo bicíclico de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido.
En particular, R6 se selecciona de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo y cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, p. ej., ciclopropilo o ciclobutilo.
Más particularmente, R6 se selecciona de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo y ciclopropilo sustituidos o no sustituidos.
Por ejemplo, R6 se selecciona de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazolilo e isoindolilo sustituidos o no sustituidos.
Más particularmente, R6 es fenilo sustituido o no sustituido.
En todos los casos descritos en el presente documento, R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
R6 puede estar sustituido con uno a cuatro (p. ej., uno, dos, tres o cuatro), en particular uno o dos, sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, y en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que cualquier alquilo, alcoxi, está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En particular, R6 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), ciano, alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo), alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C2 (p. ej., metoxi) en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor.
Por ejemplo, R6 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo) en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor. Alternativamente, R6 puede estar opcionalmente sustituido con otro anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, ya sea directamente unido o a través de un grupo de enlace. El grupo de enlace puede ser un átomo de oxígeno, un carbonilo o un alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido. El grupo de enlace puede ser oxígeno, -CO- o una cadena de alquileno, por ejemplo, metileno. El anillo de 3 a 10 miembros puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres de cuatro), en particular uno o dos, sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo) en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
R6 puede estar no sustituido, monosustituido o disustituido.
En ciertos casos, R6 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, tetrahidropiridopirazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej. 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de halógeno (p. ej., flúor o cloro), ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo, alcoxi, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido
R6 puede representar un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo, (p. ej., 2,3-dihidrofu ranilo 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de halógeno (p. ej., flúor o cloro), ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, - Nr 10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido , -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo, alcoxi, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
R6 puede representar un anillo seleccionado de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo y cicloalquilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más, en particular uno o dos, sustituyentes seleccionados de halógeno (p. ej., flúor o cloro), ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo, alcoxi, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6.
R6 puede representar un anillo seleccionado de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo e isoxazolilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más, en particular uno o dos, sustituyentes seleccionados de halógeno (p. ej., flúor o cloro), ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo, alcoxi, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R6 puede representar un anillo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, tetrahidropiridopirazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofu ranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), ciano, alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo), alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C2 (p. ej., metoxi) en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor.
R6 puede representar un anillo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej. 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo), en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor.
En particular, R6 puede seleccionarse entre fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo y ciclopropilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), ciano, alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo), alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C2 (p. ej., metoxi), en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más flúor.
Por ejemplo, R6 puede seleccionarse entre fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo e isoxazolilo, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C4 (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo) o alquilo C1-C2 (p. ej., metilo o etilo), en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1b, R1c, R1d y R1e cada uno representa independientemente alquilo C1-C3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor;
R1a y R1g cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C1-C3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor;
R1f es hidrógeno, flúor, alquilo C1-C3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más flúor o junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido adicionalmente con flúor, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3 o junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido adicionalmente con oxo;
X representa C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
L es un enlace covalente, -C(O)-, -SO2-, -CONR5-, -CO-alquileno C1-C6 o -CO-alquenileno C2-C6 en el que R5 representa hidrógeno o metilo;
A representa un arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno, dos o tres de -Q1-(R6)n, o un arilo o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -Q1-(R6)n, en el que cada -Q1-(R6)n es igual o diferente;
n es 0 o 1;
Q1, R6 y n son como se definen en el presente documento.
En particular Q1 se selecciona de halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, nitro, -OR7 (p. ej., hidroxilo), -SR7 (p. ej., tiol), -NR7R8 (p. ej., amino o N,N-dimetilamino), -CONR7R8 (p. ej., amido), -NR7COR8 (N-acetilo), -NR7Co Nr 8R9, -COR7 (p. ej., acetilo), -C(O)OR7 (p. ej., metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -NR7C(O)OR8 , -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., propilo, isobutilo o terc-butilo), alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido (p. ej., metilo o etilo), -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., metileno o etileno) o -alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido (p. ej., vinilo), y R6 es un anillo heteroarilo, heterociclilo o arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que R10, R11, cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1a. R1b, R1c, R1d, R1e y R1g son cada uno hidrógeno;
R1f es hidrógeno o junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente;
R2 es hidrógeno o metilo o junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con otro sustituyente;
X representa C(R3)(R4), en el que R3 representa hidrógeno y R4 representan hidrógeno, ciano o alquilo C1-C3;
L es un enlace covalente, -C(O)-, -SO2-, -CONH-, -CO-alquileno C1-C3, en particular -C(O)-, -CO-metileno o -CO-etenileno;
A representa un arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno o dos de -Q1-(R6)n, o un arilo o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos de -Q1-(R6)n; cada aparición de -Q1-(R6)n es igual o diferente, en la que: n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, en particular flúor o cloro, oxo, ciano, -CONR7 , -NR7COR8 , alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más flúor, por ejemplo CF3, alcoxi C1-C3 por ejemplo metoxi, un enlace covalente, un átomo de oxígeno o alquileno C1-C3 por ejemplo metileno;
R6 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 6 miembros, en particular, R6 representa fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo o ciclopropilo, en el que R6 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1-C3 por ejemplo metilo o alcoxi C1-C3, por ejemplo metoxi;
R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1g son cada uno hidrógeno;
R1f es hidrógeno o junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente;
R2 es hidrógeno o metilo o junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con otro sustituyente;
X representa C(R3)(R4), en el que R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, ciano o alquilo C1-C3;
L es un enlace covalente, -C(O)-, -SO2-, -CONH-, -CO-alquileno C1-C3, en particular -CO-metileno, o -CO-etenileno; A representa un arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno o dos de -Q1-(R6)n, o un arilo o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos de -Q1-(R6)n; cada aparición de -Q1-(R6)n es igual o diferente, en el que:
n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, en particular flúor o cloro, oxo, ciano, -CONR7 , -NR7COR8 , alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más flúor, por ejemplo CF3, -SO2NH-, alcoxi C1-C3 por ejemplo metoxi, un enlace covalente, un átomo de oxígeno o alquileno C1-C3 por ejemplo metileno;
R6 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros, en particular, R6 representa fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo o pirazolilo, en el que R6 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno o alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo; R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
Los ejemplos del anillo A incluyen los que se muestran a continuación:
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en el que
i i
representa el punto de unión al resto de la molécula, es decir, al nitrógeno de la amina a través de L, y en el que los anillos monocíclicos están sustituidos con uno o más de -Q1-(R6)n y en el que los anillos bicíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más de -Q1-(R6)n. No se han mostrado los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de nitrógeno del anillo. El experto en la materia entenderá qué átomos de nitrógeno del anillo son adecuados para la sustitución y, cuando no esté sustituido, el nitrógeno puede unirse a un átomo de hidrógeno para completar su valencia, cuando sea apropiado.
Los ejemplos de nuevos compuestos de fórmula (I) incluyen:
3-((quinolin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-((isoquinolin-1-ilamino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(((3-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(((4-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(((5-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(((6-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R) -3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S) -3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
(R) -3-(((7-(1 H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((3-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((4-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((4-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(((1-cianopirrolidin-3-il)metil)amino)isoquinolina-6-carbonitrilo
3-(((1-cianopirrolidin-3-il)metil)amino)-N-metilisoquinolin-6-carboxamida
3-(((2-(isoindolin-2-il)piridin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S) -3-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-feniloxazol-5-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxamida N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(piridin-4-il)benzamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(o-tolil)-1H-pirazol-5-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-feniltiazol-4-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(pirrolidin-1-il)picolinamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(2,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-carboxamida
1- bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-indazol-3-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(N-fenilsulfamoil)benzamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(E)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-(4-fluorofenil)nicotinamida
(S)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxamida (R)-6-cloro-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
2- ([1,1'-bifenil]-4-il)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metilacetamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-feniloxazol-2-carboxamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 1-bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida 1-(3-clorofenil)-3-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)urea
1-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
1-(3-bencilfenil)-3-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)urea
1-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2,4-diclorofenil)urea
1- ((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)bencenosulfonamida
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)bencenosulfonamida 3-(1-((6-(5-metilisoxazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(1 -((6-(1 H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(1-(isoquinolin-3-ilamino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-((1-(1-cianopirrolidin-3-il)etil)amino)isoquinolina-6-carbonitrilo
3-((benzo[d]tiazol-2-ilamino)(ciano)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
2- ((1-(1-cianopirrolidin-3-il)etil)amino)benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo
(3aR,6aS)-4-oxo-5-(5-feniltiazol-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonitrilo
(R)-3-(3-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoquinolina-3-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenilisoxazol-3-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-fenilpicolinamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenilpicolinamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-feniltiazol-2-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-feniltiazol-2-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxamida
(R)-7-cloro-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-3-(2-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
(R)-3-(4-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
(R) -5-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (S) -5-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-1-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-1-(4-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-7-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
(R)-1-bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-4-carboxamida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cabe señalar que cada uno de los compuestos químicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Según otro aspecto de la descripción, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula (II) con un compuesto A-L-LG para formar un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000021_0001
en el que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L y m, son como se definen en otra parte, PG es un grupo protector de amina y LG es un grupo saliente adecuado. El grupo protector puede ser, pero no se limita a, BOC. Está claro para una persona experta en la técnica como combinar o ajustar dicho grupo químico protector. El grupo saliente puede ser, pero no se limita a, halógeno. Está claro para una persona experta en la técnica como combinar o ajustar un grupo saliente químico de este tipo. El grupo protector se puede eliminar para dejar la amina libre según la fórmula (IV) que luego se puede tratar con bromuro de cianógeno para formar compuestos según la fórmula (I):
Figure imgf000021_0002
en el que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L y m son como se definen en otra parte.
Según otro aspecto de la descripción, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula (IV) con bromuro de cianógeno para formar compuestos N-CN:
Figure imgf000022_0001
en el que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, A, X, L y m son como se definen en otra parte.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la invención combinados con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables e incluyen, pero no se limitan a, agentes conservantes, agentes de rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, elixires, pastillas, supositorios, jarabes y preparaciones líquidas que incluyen suspensiones y soluciones. El término "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además ingredientes seleccionados de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, agentes de relleno, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos. agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con la inhibición de USP30.
Afecciones que implican disfunción mitocondrial
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de trastornos o enfermedades que tienen un componente relacionado con la disfunción mitocondrial, particularmente trastornos o enfermedades ligados a la actividad DUB. Más particularmente, los trastornos o enfermedades se relacionan con la actividad de USP30.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección que implica disfunción mitocondrial, comprendiendo el método administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo a un individuo diagnosticado de una afección que implica disfunción mitocondrial.
Las disfunciones mitocondriales son el resultado de defectos de las mitocondrias, que son compartimentos especializados presentes en todas las células del cuerpo, excepto en los glóbulos rojos. Cuando fallan las mitocondrias, se genera cada vez menos energía dentro de la célula y se producirá una lesión celular o incluso la muerte celular. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, la vida del sujeto en quien esto sucede se ve seriamente comprometida. Las enfermedades de las mitocondrias aparecen con mayor frecuencia en órganos que demandan mucha energía, como el cerebro, el corazón, el hígado, los músculos esqueléticos, los riñones y el sistema endocrino y respiratorio.
La afección que implica disfunción mitocondrial puede seleccionarse de una afección que implica un defecto de mitofagia, una afección que implica una mutación en el ADN mitocondrial, una afección que implica estrés oxidativo mitocondrial, una afección que implica un defecto en el potencial de membrana mitocondrial, biogénesis mitocondrial, una afección que implica un defecto en la forma o morfología mitocondrial, y una afección que implica un defecto de almacenamiento lisosomal.
En particular, la afección que implica disfunción mitocondrial puede seleccionarse de una enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple (EM); síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh hereditario de la madre (NARP-MILS); enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD); mucolipidosis II (ML II); mucolipidosis III (ML III); mucolipidosis IV (ML IV); GMl-gangliosidosis (GM1); lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL1); enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD); enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; aciduria glutárica tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD); síndrome de epilepsia mioclónica y fibra roja rasgada (MERRF); citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta (M/SCHAD); y deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); y la disminución dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
La afección que implica la disfunción mitocondrial puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa.
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
En una realización particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluyen, pero no se limita a, EP relacionada con mutaciones en a-sinucleína, parkina y PINK1, enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP) donde la parkina está mutada.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describe en el presente documento, pueden combinarse con uno o más agentes adicionales cuando se usan para el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial. Los compuestos pueden combinarse con uno o más agentes adicionales seleccionados de levodopa, un agonista de dopamina, un inhibidor de monoamino oxigenasa (MAO) B, un inhibidor de catecol O-metiltransferasa (COMT), un anticolinérgico, riluzol, amantadina, un inhibidor de colinaesterasa, memantina, tetrabenazina, un antipsicótico, diazepam, clonazepam, un antidepresivo y un anticonvulsivo.
Cáncer
Los compuestos de la invención también tienen uso en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento del cáncer relacionado con la actividad DUB, especialmente la actividad de USP30.
Los compuestos que se describen en el presente documento también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer. En otro aspecto de la descripción se proporciona un método de tratamiento o prevención de un cáncer, comprendiendo el método administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo a un individuo que padece cáncer.
Los compuestos de la invención también tienen uso en el tratamiento del cáncer relacionado con la disfunción mitocondrial.
En una realización, los compuestos de la invención tienen uso en el tratamiento del cáncer donde las rutas apoptóticas están desreguladas y más particularmente donde las proteínas de la familia BCL-2 están mutadas o expresadas en exceso o en defecto.
Las referencias a "cáncer" o "tumor" incluyen pero no se limitan a cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testículo, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso u otros cánceres de órganos y tejidos y cánceres de las células sanguíneas como linfomas y leucemias. Los cánceres particulares incluyen linfoma, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos tal como se describen en el presente documento pueden combinarse con uno o más agentes adicionales cuando se usan para el tratamiento del cáncer. Los compuestos pueden combinarse con un agente terapéutico antitumoral adicional, por ejemplo, fármacos quimioterapéuticos o inhibidores de otras proteínas reguladoras. En una realización, el agente terapéutico antitumoral adicional es un mimético de BH-3. En una realización adicional, los miméticos de BH-3 se pueden seleccionar de, pero no se limitan a, uno o más de ABT-737, ABT-199, ABT-263 y Obatoclax. En otra realización, el agente antitumoral adicional es un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos pueden seleccionarse de, pero no se limitan a, olaparib, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, radiación ionizante (IR), camptotecina, irinotecán, topotecán, temozolomida, taxanos, 5-fluoropirimidinas, gemcitabina y doxorrubicina.
Formas de dosificación
Para tratar un trastorno de disfunción mitocondrial, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden diseñarse para la administración por vía oral, parenteral o mucosa y la elección o la forma específica de la composición dependen de la vía de administración. Así, para la administración oral, la composición puede estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, pastillas, grageas, películas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones o aerosoles, sellos, gránulos, cápsulas, etc. Para la administración a las mucosas, la composición puede estar en forma de aerosoles, inhalantes, dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, parches, películas, ungüentos, cremas, lociones, supositorios, etc. Para la administración parenteral la composición está en forma de una preparación líquida tal como una solución, dispersión, emulsión o suspensión que incluye composiciones de liposomas.
Para tratar un trastorno del SNC, los compuestos de la invención deben tener la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Como tales, dichos compuestos tienen la capacidad de entrar en el sistema nervioso central de un paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden eludir la barrera hematoencefálica mediante el uso de composiciones y métodos conocidos en la técnica para eludir la barrera hematoencefálica o pueden inyectarse directamente en el cerebro. Las áreas adecuadas para la inyección incluyen la corteza cerebral, el cerebelo, el mesencéfalo, el tronco encefálico, el hipotálamo, la médula espinal y el tejido ventricular, y áreas del SNP que incluyen el cuerpo carotídeo y la médula suprarrenal. Formas de dosificación adicionales incluyen las adecuadas para administración oral que incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, sellos, gránulos y cápsulas. Para la administración parenteral, las preparaciones incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas.
Para tratar un cáncer, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse de cualquier manera eficaz adecuada para dirigirse a las células cancerosas, por ejemplo por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limitan a, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, sellos, gránulos y cápsulas. Las preparaciones según la invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas.
Dichas formas de dosificación se preparan según técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Cuando están en forma de aerosoles o inhalantes, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía nasal. Los expertos en la materia conocen formulaciones adecuadas para este fin.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por inyección y pueden estar en forma de una preparación líquida estéril para inyección, incluidas las preparaciones de liposomas. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden presentarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estos se formulan de modo que la composición farmacéutica sea sólida a temperatura ambiente y líquida a temperatura corporal para permitir la liberación del compuesto activo.
Las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro del ámbito del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias.
La magnitud de una dosis eficaz de un compuesto variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto particular y su vía de administración. La selección de las dosis apropiadas está dentro de la capacidad de un experto en esta técnica, sin una carga indebida. El intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un ser humano y de un animal no humano y, en general, puede ser de alrededor de 10 pg a 30 mg por kg de peso corporal por dosis. La dosis anterior puede administrarse de una a tres veces al día.
Metodologías sintéticas
Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de una variedad de rutas sintéticas. A continuación se muestran ejemplos de rutas para ciertos compuestos de la invención. Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales que se describen a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas está dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica. Estos expertos en la materia apreciarán que, cuando sea apropiado, las transformaciones individuales dentro de un esquema pueden completarse en un orden diferente. Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los cuales se pueden preparar compuestos intermedios y diana de la presente invención. Se pueden sintetizar compuestos y estereoisómeros representativos adicionales, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Se pretende que todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Todos los compuestos se caracterizaron por cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LCMS) y 1H RMN. Abreviaturas:
BINAP 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
Boc terc-butoxicarbonilo
br Amplio (señal de RMN)
CDI 1, 1 -Carbonildiimidazol
d Doblete (señal de RMN)
dba dibencilidenacetona
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ES electropulverización
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
h Hora(s)
Hal halógeno, p. ej. F, Cl, Br, I
HATU Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido m Multiplete (señal de RMN)
MeCN acetonitrilo
Me-Dalphos Di(1-adamantil)-2-dimetilaminofenilfosfina
MeOH metanol
MTBE Metil terc-butil éter
NMP N-metil-2-pirrolidona
PE éter de petróleo
ta Temperatura ambiente
Ruphos 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
s Singlete (señal de RMN)
t Triplete (señal de RMN)
T3P Anhídrido propilfosfónico
TBD 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
TEA trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TMA trimetilaluminio
Métodos de LCMS
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 13-((Quinolin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000028_0001
Etapa a. A una solución de 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 mmoles), 2-cloroquinolina (0,2 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0,6 mmoles) en tolueno (1 ml) se añadieron cantidades catalíticas de alilpaladio y Me-Dalphos a ta bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc 1:1) produciendo 3-((quinolin-2-ilamino)metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS: ES+ 328,4.
Etapa b. A una solución de 3-((quinolin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y terc-butilo en EtOAc (1 ml) se añadió HCl 4 M en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo N-(pirrolidin-3-ilmetil)-quinolin-2-amina se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: ES+ 228,1.
Etapa c. A una solución de N-(pirrolidin-3-ilmetil)quinolin-2-amina en EtOH (2 ml) se le añadió bromuro de cianógeno (0,2 mmoles) y NaHCO3 (0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (A: acetato de amonio al 0,078% en agua, B: MeCN) proporcionando el compuesto del título (1,5 mg, 0,005 mmoles). LCMS: Método E, tiempo de retención 1,98 min, MS: ES+ 254,1.
Los compuestos en la tabla 1 fueron sintetizados utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1.
Figure imgf000029_0001
Tabla 1
Figure imgf000029_0003
Ejemplo 9 (R)-3-(((5-Feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000029_0002
Etapa a. A una solución de 5-feniltiazol-2-amina (10,0 g, 56,8 mmoles) en MeCN (200 ml) se añadió CuBr2 (15,2 g, 68,18 mmoles) a 0°C y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (8,10 ml, 68,2 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de celite hyflow. La torta de celite se lavó con MeCN (2 * 100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 2-bromo-5-feniltiazol (2,00 g, 8,33 mmoles). LCMS: Método B, 4,78 min, MS: ES+ 240,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,13 (s, 1 H), 7,65 - 7,67 (m, 2 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 7,39 - 7,43 (m, 1 H).
Etapa b. A una solución de 2-bromo-5-feniltiazol (0,30 g, 1,24 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,274 g, 1,36 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 120 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 40% en hexano) proporcionando (R)-3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,33 mmoles). LCMS: Método B, 4,27 min, MS: ES+ 360,43.
Etapa c. A una solución de (R)-3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,11 g, 0,30 mmoles) en DCM (8 ml) se añadió TFA (0,5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se redestiló utilizando DCM (2 x 5 ml). El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) dando sal de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)tiazol-2-amina (0,095 g, 0,25 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa d. A una solución de sal de TFA de (R)-5-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)tiazol-2-amina (0,09 g, 0,34 mmoles) en THF (10 ml) se añadió K2CO3 (0,143 g, 1,00 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,044 g, 0,41 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (70% de EtOAc en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,038 g, 0,13 mmoles). LCMS: Método B, 3,37 min, MS: ES+ 285,33; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ó ppm 7,94 (m, 1H), 7,33 - 7,49 (m, 5 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 3,39 - 3,51 (m, 2 H), 3,27 - 3,36 (m, 3 H), 3,12 - 3,18 (m, 1 H), 2,53 - 2,59 (m, 1 H), 1,94 - 2,04 (m, 1 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H).
Ejemplo 10 (S)-3-(((5-Feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al ejemplo 9 usando (S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS: Método B, 3,40 min, MS: ES+ 285,68; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,94 (br t, J=5,2 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,42 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 - 7,35 (m, 2 H), 7,17 - 7,21 (m, 1 H), 3,42 - 3,49 (m, 2 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H), 3,26 - 3,29 (m, 2 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 2,53 - 2,59 (m, 1 H), 1,95 - 2,03 (m, 1 H), 1,62 - 1,71 (m, 1 H).
Ejemplo 11 3-(((6-(1 H-Pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000030_0002
Etapa a. A una solución de 6-bromo-2-cloro-1,3-benzotiazol (0,1 g, 0,40 mmoles) y 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,08 g, 0,40 mmoles) en THF (2,5 ml) se añadió TEA (0,11 ml, 0,80 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h, antes de enfriar a ta y concentrar a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 40-50% en hexano) produciendo 3-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,105 g, 0,25 mmoles). LCMS: Método C, 2,66 min, Ms : ES+ 412,30.
Etapa b. Una solución de 3-(((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,60 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,12 g, 0,60 mmoles) en DMF:agua (9:1, 5 ml) se preparó en un vial de vidrio apto para microondas y se trató con NaHCO3 (0,105 g, 1,21 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min a ta antes de la adición de Pd(dppf)Cl2 (0,022 g, 0,03 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento por microondas a 140°C durante 1,5 h. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (7-8% de MeOH en DCM) proporcionando 3-(((6-(1 H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,30 mmoles). LCMS: Método C, 1,98 min, MS: ES+ 400,30.
Etapa c. A una solución de 3-(((6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,30 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió TFA (1,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida produciendo sal de TFA de 6-(1H-pirazol-4-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina (0,10 g, 0,24 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,37 min, MS: ES+ 300,39.
Etapa d. A una solución de sal de TFA de 6-(1H-pirazol-4-il)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina (0,10 g, 0,24 mmoles) en DMF (2,5 ml) se añadió K2CO3 (0,085 g, 0,60 mmoles) a 0°C. Se añadió bromuro de cianógeno (0,03 g, 0,29 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 3-6% en DCM) proporcionando el compuesto del título (0,03 g, 0,09 mmoles). LCMS: Método A, 3,21 min, MS: ES+ 324,96; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,86 (s, 1 H), 8,11 - 8,13 (m, 2 H), 7,88 - 7,92 (m, 2 H), 7,47 (dd, J=8,40, 1,60 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 3,43 - 3,51 (m, 2 H), 3,33 - 3,40 (m, 3 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 1,98 - 2,03 (m, 1 H), 1,67 - 1,72 (m, 1 H).
Ejemplo 12 (R)-3-(((7-(1H-Pirazol-4-il)quinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000031_0001
Etapa a. A una solución de 2-fluoro-4-bromobenzaldehído (5,0 g, 24,63 mmoles) en DMA (50 ml) se añadió carbonato de guanidina (6,65 g, 36,94 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (500 ml). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y luego se suspendió en HCl 2 M (150 ml). La suspensión se agitó bien para obtener una suspensión turbia, antes de filtrar para eliminar los sólidos no disueltos. El filtrado transparente se recogió y se lavó con éter dietílico (3 x 50 ml). La fase acuosa obtenida se alcalinizó usando una solución de NaOH 2 M (100 ml). Los precipitados blancos obtenidos se recogieron por filtración, se lavaron con pentano (3 x 10 ml) y se secaron al vacío proporcionando 7-bromoquinazolin-2-amina (0,80 g, 3,57 mmoles). LCMS: Método C, 1,62 min, MS: ES+ 224,11; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,13 (s, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2H).
Etapa b. A una solución de 7-bromoquinazolin-2-amina (0,80 g, 3,57 mmoles) en THF (15 ml) se añadió CuI (0,34 g, 1,70 mmoles) y CH2I2 (0,94 g, 3,50 mmoles) a ta. Se añadió gota a gota nitrito de isoamilo (1,44 ml, 10,50 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se filtró a través de celite hyflow. El filtrado obtenido se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 15% en hexano) proporcionando 7-bromo-2-yodoquinazolina (0,34 g, 1,01 mmoles). LCMS: Método C, 2,25 min, MS: ES+ 335,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,38 (s, 1 H), 8,24 (d, J=2 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,8, 2 Hz, 1 H).
Etapa c. Se preparó una solución de 7-bromo-2-yodoquinazolina (0,33 g, 0,98 mmoles) y (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,198 g, 0,98 mmoles) en NMP (10 ml) en un vial de vidrio apto para microondas. Se añadió DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. El vial de vidrio se selló y se sometió a irradiación con microondas a 70°C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en una solución de salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando (R)-3-(((7-bromoquinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,80 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 2,59 min, MS: ES+ 407,50.
Etapa d. Una solución de (R)-3-(((7-bromoquinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,75 g, 1,84 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,39 g, 2,00 mmoles) en DMF:agua (4:1, 10 ml) se preparó en un vial de vidrio apto para microondas. Se añadió NaHCO3 (0,30 g, 3,60 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla se desgasificó durante 10 min a ta antes de la adición de Pd(dppf)Cl2 (0,065 g, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento por microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en una solución de salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 4% en DCM) proporcionando (R)-3-(((7-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,205 g, 0,52 mmoles). Lc Ms : Método C, 1,80 min, MS: ES+ 395,65; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 13,10 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,75 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,53 (dd, J=8,40, 1,60 Hz, 2 H), 3,34 - 3,39 (m, 3 H), 3,16 - 3,24 (m, 1 H), 3,03 - 3,07 (m, 1 H), 2,51 - 2,62 (m, 2 H), 1,94 - 1,97 (m, 1 H), 1,61 - 1,66 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapas e, f. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método A, 3,23 min, MS: ES+ 320,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 13,10 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,76 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,54 (dd, J=8,00, 1,20 Hz, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 2 H), 3,36 - 3,40 (m, 3 H), 3,20 - 3,24 (m, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 1 H), 1,95 - 2,02 (m, 1 H), 1,70 - 1,76 (m, 1 H).
Ejemplo 133-(((3-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000032_0001
Etapa a. A una solución de 1-bromo-3-nitrobenceno (0,25 g, 1,23 mmoles) y 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,33 g, 1,48 mmoles) en DMF:agua (1:1; 4 ml) se añadió NaHCO3 (0,319 g, 3,70 mmoles) a ta. La mezcla se desgasificó durante 15 min antes de la adición de PdCb(dppf) (0,09 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 1,3-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol (0,28 g, 1,28 mmoles). LCMS: Método C, 2,12 min, MS: ES+ 218,53. El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa b. A una solución de 1,3-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol (0,28 g, 1,28 mmoles) en metanol:THF (1:1; 6 ml) se añadió Pd(OH)2 al 20% (50% de humedad, 0,3 g) a ta. La mezcla de reacción se purgó con H2 gas a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilina (0,2 g, 1,06 mmoles). LCMS: Método C, 1,52 min, Ms : ES+ 188,39. El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa c. A una solución de 3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)anilina (0,2 g, 1,06 mmoles) y 3-formilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 1,39 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TEA (0,13 g, 1,28 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,45 g, 2,12 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3 (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para producir 3-(((3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,8 mmoles). LCMS: Método C, 2,38 min, MS: ES+ 371,53
Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método B, 3,65 min, MS: ES+ 296,38; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,77 (s, 1 H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,57 - 6,60 (m, 2 H), 6,44 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 5,76 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,34 - 3,52 (m, 4 H), 3,13 - 3,17 (m, 1 H), 3,03 (t, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H).
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 183-(((3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000034_0001
Etapa a. A una solución de 2-cloropiridin-4-amina (0,5 g, 3,90 mmoles) en tolueno (12 ml) se añadieron clorhidrato de isoindolina (0,91 g, 5,85 mmoles), BINAP (0,24 g, 0,39 mmoles) y terc-butóxido de potasio (2,07 g, 9,76 mmoles) a ta. La mezcla se desgasificó durante 10 min antes de la adición de Pd2(dba)3 (0,178 g, 0,19 mmoles). La mezcla de reacción estuvo a 110°C durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en agua fría (200 ml) y se combinó con otros dos lotes preparados por un método idéntico en la misma escala. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 3% en DCM) proporcionando 2-(isoindolin-2-il)piridin-4-amina (1,2 g, 5,67 mmoles). LCMS: Método C, 1,57 min, MS: ES+ 212,29.
Etapas b-d. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento del ejemplo 12, etapas c-e. LCMS: Método A, 4,22 min, MS: ES+ 320,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,38 - 7,40 (m, 2 H), 7,29 - 7,32 (m, 2 H), 6,37 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,98 (dd, J = 1,6, 5,6 Hz, 1 H), 5,62 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,66 (s, 4 H), 3,44 -3,52 (m, 2 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 3,08 - 3,16 (m, 3 H), 1,98 - 2,06 (m, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H).
Ejemplo 19 (S)-3-(((4-Fenilpirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000034_0002
Etapa a. Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmoles), ácido fenilborónico (0,90 g, 7,38 mmoles) en 1,4-dioxano:agua (8:2; 15 ml) se agitó a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min antes de la adición de Cs2 COa (6,56 g, 20,13 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,39 g, 0,335 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 14 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se vertió en solución saturada de NaHCO3 (40 ml). La mezcla obtenida se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 8% en hexano) proporcionando 2-cloro-4-fenilpirimidina (0,45 g, 2,37 mmoles). LCMS: Método C, 2,23 min, MS: ES+ 191,57; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,67 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,11 - 8,13 (m, 2 H), 7,68 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 3 H).
Etapas b-d. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, etapas b-d, usando (S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS: Método A, 4,20 min, MS: ES+ 280,13; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,35 - 8,36 (m, 1 H), 8,02 - 8,17 (m, 2 H), 7,40 - 7,54 (m, 3 H), 7,15 - 7,16 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,30 -3,49 (m, 6 H), 3,18 - 3,21 (m, 1 H), 1,95 - 2,00 (m, 1 H), 1,68 - 1,72 (m, 1 H).
Ejemplo 20 N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-2-feniloxazol-5-carboxamida
Figure imgf000034_0003
Etapa a. A una solución de ácido 2-feniloxazol-5-carboxílico (0,20 g, 1,06 mmoles) en THF (5 ml) se añadió DIPEA (0,41 g, 3,17 mmoles) y T3P (50% en EtOAc; 1,00 g, 1,58 mmoles) a ta y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,26 g, 1,32 mmoles) y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se recogió y se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-((2-feniloxazol-5-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,67 mmoles). l Cm S: Método C, 2,14 min, MS: ES+ 372,33.
Etapa b, c. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, etapas c, d y se purificó por cromatografía ultrarrápida (60% de EtOAc en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,050 g, 0,168 mmoles). LCMS: Método B, 3,33 min, MS: ES+ 297,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,86 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 8,12 - 8,14 (m, 2 H), 7,87 (d J=0,8 Hz, 1 H), 7,58 -7,61 (m, 3 H), 3,25 - 3,48 (m, 6 H), 3,16 - 3,20 (m, 2 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H), 1,66 - 1,73 (m, 1 H).
Los compuestos en la tabla 3.1 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 20.
Figure imgf000034_0004
Tabla 3.1
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 34 (S)-N-((1-C¡anop¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]oxaz¡na-6-carboxam¡da
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al ejemplo 20. LCMS: Método B, 2,80 min, MS: ES+ 301,27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 10,85 (s,1 H), 8,52 (t, J=5,6 Hz 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,36 - 3,44 (m, 3 H), 3,23 - 3,28 (m, 2 H), 3,13 - 3,21 (m, 1 H), 2,51 - 2,54 (m, 1 H), 1,91 - 1,95 (m, 1H), 1,63 - 1,67 (m, 1H).
Ejemplo 35 (R)-6-Cloro-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al ejemplo 20. LCMS: Método A, 3,23 min, MS: ES+ 303,94; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,88 (m, 1 H), 8,72 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,64 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J =2,0 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,26 - 3,31 (m, 2 H), 3,16 - 3,19 (m, 1 H), 2,53 - 2,54 (m, 2 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 1,65 - 1,71 (m, 1 H).
Ejemplo 36 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000036_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al ejemplo 20. LCMS: Método A, 3,07 min, MS: ES+ 270,09; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,70 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J=0,8 Hz, 6,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,02 - 7,05 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 3,40 - 3,46 (m, 2 H), 3,28 - 3,32 (m, 2 H), 3,17 - 3,20 (m, 1 H), 2,52 - 2,55 (m, 2 H), 1,89 - 1,97 (m, 1 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H).
Ejemplo 55 (R)-3-(3-Clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
Figure imgf000036_0004
Etapa a. A una solución agitada de ácido 3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico (Número CAS 100517-43-9; 0,200 g, 0,894 mmoles) y (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Número CAS 199174-29-3; 0,179 g, 0,894 mmoles) en t HF (2 ml) se añadió HATU (0,510 g, 1,34 mmoles) y DIPEA (0,45 ml, 2,68 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 35% en hexano) proporcionando (R)-3-((3-(3-clorofenil)isoxazol-5-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,615 mmoles). LCMS: Método C, 2,312 min, MS: ES+ 406,42
Etapas b, c. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método A, 4,165 min, MS: ES+ 331,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,21 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 8,00 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 7,90 - 7,93 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,35 - 3,38 (m, 1 H), 3,30 - 3,33 (m, 3 H), 3,15 - 3,28 (m, 1 H), 1,85 - 2,01 (m, 1 H), 1,62 - 1,71 (m, 1 H).Los compuestos en la tabla 3.2 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 55.
Figure imgf000036_0005
Tabla 3.2
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0003
Ejemplo 372-([1,1'-Bifenil]-4-il)-N-metil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)acetamida
Figure imgf000038_0001
Etapa a. A una solución de ácido 1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-carboxílico (70 mmoles) en DCM (200 ml) se añadió CDI (140 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadieron clorhidrato de metilamina (84,5 mmoles) y DIPEA (210 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla resultante se vertió en solución saturada de NaHCÜ3 (120 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 150 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M (40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , PE:EtOAc 50:1 a 5:1) produciendo 3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (33,0 mmoles). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,85 (s, 1H), 3,30­ 3,45 (m, 3 H), 3,11-3,49 (m, 2 H), 2,78-2,93 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 1,78-1,99 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución de 3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (33,0 mmoles) en THF (75 ml) se añadió BH3.THF (99,0 mmoles) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla resultante se inactivó mediante la adición de 20 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y luego el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , DCM:MeOH 100:0 a 10:1) produciendo 3-(metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (12 mmoles). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,45-3,8 (s, 2 H), 3,25-3,42 (m, 2H), 3,12-3,25 (m, 1 H), 2,85-2,91 (m, 1 H), 2,41-2,49 (m, 2 H), 2,12-2,35 (m, 3 H), 1,78-1,95 (s, 1 H), 1,45 - 1,61 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa c. A una solución de ácido 2-([1,1'-bifenil]-4-il)acético (0,2 mmoles) en DCM (1 ml) se añadió HATU (0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadieron 3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 mmoles) y DIPEA (0,6 mmoles) a la mezcla de reacción a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc 1:2) produciendo 3-((2-([1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS: Es + 409,5. Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, etapas b, c para proporcionar el compuesto del título (46,60 mg, 0,139 mmoles). LCMS: Método E, 2,90 min, MS: ES+ 334,2.
Ejemplo 38 N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-5-feniloxazol-2-carboxamida
Figure imgf000038_0002
Etapa a. A una solución de clorhidrato de 2-amino-1-feniletanona (0,50 g, 2,91 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió TEA (0,58 g, 5,83 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. Se añadió lentamente clorooxoacetato de etilo (0,44 g, 3,21 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 36 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 1 0 ml). La fase orgánica combinada se recogió y se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo (0,58 g, 2,46 mmoles). LCMS: Método C, 1,79 min, MS: ES+ 236,33.
Etapa b. Una solución de 2-oxo-2-((2-oxo-2-feniletil)amino)acetato de etilo (0,58 g, 2,47 mmoles) en POCb (5 ml) se calentó a reflujo a 105°C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trató cuidadosamente con solución saturada de Na2CO3 (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se recogió y se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 5-feniloxazol-2-carboxilato de etilo (0,48 g, 2,211 mmoles). LCMS: Método C, 2,09 min, MS: ES+ 218,18.
Etapa c. A una solución de 5-feniloxazol-2-carboxilato de etilo (0,46 g, 2,12 mmoles) en THF (5 ml) se añadió DIPEA (0,82 g, 6,35 mmoles) a 0°C y se agitó durante 15 min. Se añadió 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,53 g, 2,64 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C seguido de la adición lenta de TMA (2 M en tolueno; 5,29 ml, 10,6 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se vertió rápidamente en agua helada (25 ml) y se filtró a través de celite hyflow. El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se recogió y se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-((5-feniloxazol-2-carboxamido)metil)-pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,25 g, 0,673 mmoles). LCMS: Método C, 2,28 min, MS: ES+ 372,4.
Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d y se purificó por cromatografía ultrarrápida (35% - 40% de EtOAc en hexano). El residuo pegajoso obtenido se trituró con pentano:éter dietílico (2:1; 2 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,013 g, 0,044 mmoles). LCMS: Método B, 3,49 min, MS: ES+ 297,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,17 (t, 5,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,53 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,43 -7,47 (m, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 2 H), 3,34 - 3,38 (m, 2 H), 3,27 - 3,30 (m, 2 H), 3,16 - 3,20 (m, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H).
Ejemplo 66 (R)-3-(2-Clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Etapa a. A una solución agitada de 2-clorobenzaldehído (1,500 g, 10,67 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió TEA (3,23 g, 32,0 mmoles) a ta. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,889 g, 12,8 mmoles) en porciones a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua helada (50 ml). Los precipitados obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua fría (20 ml). El material sólido resultante se secó al vacío produciendo oxima de 2-clorobenzaldehído (1,250 g, 8,062 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,803 min, MS: ES+ 156,24.
Etapa b. A una solución agitada de propiolato de metilo (1,085 g, 12,90 mmoles) en agua (10 ml) se le añadió KCl (0,384 g, 5,16 mmoles) y oxima de 2-clorobenzaldehído (0,800 g, 5,16 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió Oxone (2,376 g, 7,74 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 5% en hexano) proporcionando 3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (0,750 g, 3,164 mmoles). LCMS: Método C, 2,139 min, MS: ES- 236,00.
Etapa c. A una solución agitada de 3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (0,750 g, 3,16 mmoles) en THF:agua (1:1; 6 ml) se añadió UOH.H2 O (0,398 g, 9,49 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, se diluyó con agua helada (10 ml) y se acidificó usando una solución de HCl 1 M. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración. El material sólido obtenido se secó a alto vacío proporcionando ácido 3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico (0,420 g, 1,88 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,475 min, MS: ES- 222,21.
Etapa d. A una solución agitada de ácido 3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carboxílico (0,220 g, 0,986 mmoles) y (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Número Ca s 199174-29-3; 0,197 g, 0,986 mmoles) en Dc M ( 3 ml) se añadió piridina (0,778 g, 0,986 mmoles) a 0°C, seguido de la adición gota a gota de POCI3 (0,226 g, 1,48 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con solución helada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 1-2% en DCM) produciendo (R)-3-((3-(2-clorofenil)isoxazol-5-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. (0,180 g, 0,443 mmoles). LCMS: Método C, 2,179 min, MS: ES- 404,43.
Etapas e, f. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método A, 3,979 min, MS: ES+ 330,95; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,73 - 7,75 (m, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 7,44 - 7,48 (m, 1 H), 7,39 - 7,43 (m, 2 H), 6,88 (br s, 1 H), 3,45 - 3,63 (m, 5 H), 3,23 - 3,28 (m, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,09 - 2,16 (m, 1 H), 1,77 - 1,84 (m, 1 H).
Ejemplo 67 (R)-3-(4-Clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al ejemplo 66. LCMS: Método A, 4,200 min, MS: ES+ 331,02; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,73 - 7,75 (m, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 7,44 - 7,48 (m, 1 H), 7,39 -7,43 (m, 2 H), 6,88 (br s, 1 H), 3,45 - 3,63 (m, 5 H), 3,23 - 3,28 (m, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,09 - 2,16 (m, 1 H), 1,77 - 1,84 (m, 1 H).
Ejemplo 68 (R)-5-(3-Cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0002
Etapa a. A una solución agitada de 3-cianobenzoato de metilo (Número CAS 13531-48-1; 4,000 g, 24,84 mmoles) en MeOH (40 ml) se añadió hidrato de hidrazina (3,1 ml, 62,0 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 70% en hexano) proporcionando 3-cianobenzohidrazida (3,200 g, 19,87 mmoles). LCMS: Método C, 0,934 min, MS: ES+ 162,36; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,99 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-cianobenzohidrazida (2,500 g, 15,52 mmoles) en DCM (50 ml) se añadió TEA (13,1 ml, 93,2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min antes de la adición gota a gota de clorooxoacetato de etilo (3,8 ml, 34,2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 2-(2-(3-cianobenzoil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (4,000 g, 15,32 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,405 min, MS: ES- 260,40.
Etapa c. A una solución agitada de 2-(2-(3-cianobenzoil)hidrazinil)-2-oxoacetato de etilo (4,00 g, 15,32 mmoles) en DCM (50 ml) se añadió TEA (6,8 ml, 48,6 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min antes de la adición de cloruro de 4-toluenosulfonilo (4,60 g, 34,2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 25% en hexano) proporcionando 5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (2,20 g, 9,05 mmoles). LCMS: Método C, 1,738 min, MS: ES+ 244,32.
Etapa d. A una solución agitada de 5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato (0,280 g, 1,152 mmoles) y (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Número CAS 199174-29-3; 0,345 g, 1,728 mmoles) en THF (2,5 ml) se añadió gota a gota una solución de TBD (0,313 mg, 2,304 mmoles) en THF (2,5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 55% en hexano) proporcionando (R)3-((5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,305 g, 0,768 mmoles). LCMS: Método C, 1,890 min, MS: ES+ 398,50.
Etapa e. Una solución agitada de (R)-3-((5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,305 g, 0,768 mmoles) en DCM (7 ml) se añadió TFA (0,91 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 40 min. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se volvió a destilar con DCM (3 x 5 ml) y se secó a alto vacío proporcionando sal de TFA de (R)-5-(3-cianofenil)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (0,290 g, 0,705 mmoles). LCMS: Método C, 1,345 min, MS: ES+ 298,46.
Etapa F. A una solución de sal de TFA de (R)-5-(3-cianofenil)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (0,290 g, 0,705 mmoles) en THF (7 ml) se añadió K2 CO3 (0.292 g, 2,12 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,074 g, 0,705 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min. La mezcla resultante se vertió en agua (25 ml) y los precipitados obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (25 ml). El material sólido obtenido se trituró usando pentano (2 x 6 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (0,160 g, 0,480 mmoles). LCMS: Método A, 2,965 min, MS: ES+ 340,10 [M+18+H+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,55 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,40 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 3 H), 3,33 -3,39 (m, 2 H), 3,17 - 3,21 (m, 1 H), 2,52 - 2,55 (m, 1 H), 1,95 - 2,01 (m, 1 H), 1,67 - 1,74 (m, 1 H).
Ejemplo 69 (S)-5-(3-Cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 68. LCMS: Método A, 3,071 min, MS: ES+ 340,10 [M+18+H+];1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,55 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,40 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 3,42 - 3,48 (m, 3 H), 3,33 - 3,39 (m, 2 H), 3,17 - 3,21 (m, 1 H), 2,52 - 2,55 (m, 1 H), 1,95 - 2,01 (m, 1 H), 1,67 - 1,74 (m, 1 H).
Ejemplo 70 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000041_0002
Etapa a. A una solución agitada de 4-imidazolcarboxilato de metilo (Número CAS 17325-26-7; 0,500 g, 3,97 mmoles) y 1,10-fenantrolina (1,400 g, 7,94 mmoles) en DMSO (5 ml) se añadió yodobenceno (1,600 g, 7,94 mmoles), Cs2CO3 (3,800 g, 11,9 mmoles) y Cu2 O (0,567 g, 3,97 mmoles) a ta en un tubo de microondas. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 min en microondas. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se filtró. El filtrado obtenido se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,450 g, 2,23 mmol). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 2,066 min, MS: ES+ 203,00.
Etapa b. A una solución agitada de 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,450 g, 2,23 mmoles) en THF:agua (9:1; 10 ml) se le añadió en porciones NaOH (0,267 g, 6,68 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua helada (60 ml) y se acidificó usando una solución de HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando ácido 1-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,230 g, 1,22 mmoles). Este material se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,357 min, MS: ES+ 189,20.
Etapas c-e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 55. LCMS: Método B, 3,155 min, MS: ES+ 296,43; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,40 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,73 - 7,75 (m, 2 H), 7,52 - 7,56 (m, 2 H), 7,41 - 7,43 (m, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 4 H), 3,24 - 3,28 (m, 2 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 1,89 - 1,94 (m, 1 H), 1,64 - 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 71 (R)-1-(3-Cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000041_0003
Etapa a. A una solución agitada de 4-imidazolcarboxilato de metilo (Número CAS 17325-26-7; 1,000 g, 7,93 mmoles) y 3-yodobenzonitrilo (Número CAS 69113-59-3; 1,990 g, 8,72 mmoles) en DMSO (15 ml) se añadió L-prolina (0,180 g, 1,57 mmoles), K2 CO3 (2,290 g, 16,65 mmoles) y Cul (0,154 g, 0,79 mmoles) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se trituró utilizando MTBE (3 x 10) y el material resultante se secó al vacío, proporcionando 1-(3-cianofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,76 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,483 min, MS: ES+ 228,36; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,64 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,15 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H).
Etapa b. A una solución de 1-(3-cianofenil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,76 mmoles) en THF:agua (9:1; 10 ml) se añadió en porciones NaOH (0,211 g, 5,18 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 0 ml). La fase acuosa se acidificó usando HCl 1 M y los precipitados obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexano (10 ml). El material sólido obtenido se secó a alto vacío proporcionando ácido 1-(3-cianofenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,250 g, 1,173 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,343 min, MS: ES+ 214,33.
Etapas c-e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 55. LCMS: Método A, 2,673 min, MS: ES+ 321,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,50 (s, 1 H), 8,37 - 8,43 (m, 3 H), 8,14 (dd, J= 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,31 -3,46 (m, 4 H), 3,24 - 3,31 (m, 2 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 1,89 - 1,94 (m, 1 H), 1,64 - 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 72 (R)-1-(4-Cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 71. LCMS: Método A, 2,693 min, MS: ES+ 321,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,56 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,44 - 8,45 (m, 1 H), 8,43 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 4 H), 3,37 - 3,44 (m, 2 H), 3,24 - 3,31 (m, 2 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 2,51 - 2,53 (m, 2 H), 1,89 -1,93 (m, 1 H), 1,64 - 1,69 (m, 1H).
Ejemplo 73 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 71. LCMS: Método A, 2,963 min, MS: ES+ 326,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,33 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,44 - 7,48 (m, 2 H), 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 - 3,51 (m, 4 H), 3,24 - 3,27 (m, 2 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 1,87 - 1,95 (m, 1 H), 1,59 - 1,71 (m, 1 H).
Ejemplo 74 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 71. LCMS: Método B, 3,202 min, MS: ES+ 326,53; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,38 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 8,34 - 8,37 (m, 1 H), 8,28 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,33 (m, 2 H), 6,97 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,35 - 3,44 (m, 4 H), 3,25 - 3,28 (m, 2 H), 3,15 - 3,19 (m, 1 H), 1,89 - 1,94 (m, 1 H), 1,65 - 1,70 (m, 1 H).
Ejemplo 39 N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000042_0004
Etapa a. A una solución de ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (Número CAS 749849-14-7; 1,0 g, 4,14 mmoles) y 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,99 g, 4,97 mmoles) en DMF (10 ml), se añadieron DIPEA (1,1 ml, 6,22 mmoles) y HATU (2,36 g, 6,22 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h.
La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 2-3% en DCM) proporcionando 3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,75 g, 4,13 mmoles). LCMS: Método C, 2,02 min, MS: ES+ 423,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,94 (s, 1 H), 8,64 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,58 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J =9,6, 1,6 Hz, 1 H), 3,23 - 3,39 (m, 3 H), 3,16 - 3,21 (m, 2 H), 2,97 - 3,01 (m, 1 H), 2,42 - 2,47 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H), 1,54 - 1,65 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución de 3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,70 mmoles) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,17 g, 0,85 mmoles) en 1,4-dioxano:agua (9:1; 8 ml) se añadió K2 CO3 (0,195 g, 1,40 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min antes de la adición de Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,035 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 2-3% en DCM) proporcionando 3-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina -2-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,35 mmoles). LCMS: Método C, 1,93 min, MS: ES+ 425,75; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,83 (s, 1 H), 8,57 (t, J=6,00 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,29 - 3,39 (m, 3 H), 3,17 - 3,21 (m, 2 H), 2,98 - 3,02 (m, 1 H), 2,42 - 2,47 (m, 1 H), 1,84 - 1,87 (m, 1 H), 1,54 - 1,61 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapas c, d. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d y se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 2-3% en DCM) proporcionando el compuesto del título (0,028 g, 0,08 mmoles). LCMS: Método C, 1,64 min, MS: ES+ 350,74; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,83 (s, 1 H), 8,64 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 3 H), 3,27 - 3,33 (m, 2 H), 3,16 - 3,20 (m, 1 H), 2,51 - 2,55 (m, 1 H), 1,88 - 1,94 (m, 1 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H).
Ejemplo 75 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 39. LCMS: Método A, 2,148 min, MS: ES+ 336,08; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 13,05 (br s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,64 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,11 (br s, 2 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 3,40 - 3,47 (m, 3 H), 3,29 - 3,36 (m, 2 H), 3,17 - 3,20 (m, 1 H), 2,54 - 2,56 (m, 1 H), 1,90 - 1,95 (m, 1 H), 1,66 - 1,71 (m, 1 H).
Ejemplo 76 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto del titulo se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 39. LCMS: Método A, 2,845 min, MS: ES+ 336,01; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 13,02 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,64 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,80 - 7,84 (m, 1 H), 7,47 - 7,61 (m, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 3 H), 3,27 - 3,33 (m, 2 H), 3,14 - 3,17 (m, 1 H), 2,54 - 2,56 (m, 1 H), 1,87 - 1,91 (m, 1 H), 1,63 - 1,69 (m, 1 H).
Ejemplo 77 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-7-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Figure imgf000043_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 39. LCMS: Método B, 2,675 min, MS: ES+ 310,58; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,53 (br s, 1 H), 8,41 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,62 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 3,32 - 3,37 (m, 2 H), 3,22 - 3,26 (m, 2 H), 3,14 - 3,16 (m, 1 H), 2,49 - 2,53 (m, 2 H) 1,99 - 2,01 (m, 1 H), 1,87 - 1,89 (m, 1 H), 1,63 - 1,66 (m, 1 H), 0,98 - 1,00 (m, 2 H), 0,72 - 0,79 (m, 2 H).
Ejemplo 40 1-Bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Etapa a. A una solución de 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (Número CAS 4027-57-0; 1,50 g, 9,73 mimóles) en THF (20 ml) se añadió KOH (0,65 g, 11,67 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min. Se añadió bromuro de bencilo (1,16 ml, 9,73 mmoles) gota a gota a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 16 h. Luego, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 18% en hexano) proporcionando 1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,4 g, 5,734 mmoles) LCMS: Método C, 2,27 min, MS: ES 245,4.
Etapa b. A una solución de 1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,4 g, 5,73 mmoles) en THF: agua (16 ml: 4 ml) se añadió LiOH (1,20 g, 28,65 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó usando una solución acuosa 1 M de HCl (5 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando ácido 1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,10 g, 5,09 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,89 min, MS: ES+ 217,29.
Etapas c-e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 20, etapas a-c. LCMS: Método B, 3,68 min, MS: ES+ 324,6; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,29 (t, J=6 Hz, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 3,29 - 3,43 (m, 3 H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,12 - 3,16 (m, 1 H), 2,42 - 2,46 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,85 - 1,93 (m, 1 H), 1,59 - 1,68 (m, 1 H).
Ejemplo 78 (R)-1-Bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000044_0002
Etapa a. Una mezcla de terc-butoxibis(dimetilamino)metano (Número CAS 5815-08-7; 3,500 g, 20,11 mmoles) e isocianoacetato de etilo (Número CAS 2999-46-4; 2,270 g, 20,11 mmoles) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 15% en hexano) proporcionando 1-(dimetilamino)-3-etoxi-N-metilidin-3-oxoprop-1-en-2- aminio (1,900 g, 11,24 mmoles). LCMS: Método C, 1,570 min, MS: ES+ 169,43
Etapa b. Una mezcla de 1-(dimetilamino)-3-etoxi-N-metilidin-3-oxoprop-1-en-2-aminio (0,500 g, 2,98 mmoles) y bencilamina (1,500 g, 14,9 mmoles) se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,530 g, 2,30 mmoles). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. LCMS: Método C, 1,580 min, MS: ES+ 231,36
Etapa c. A una solución agitada de 1-bencil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (0,350 g, 1,52 mmoles) y (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Número CAS 199174-29-3; 0,365 g, 1,826 mmoles) en THF (5 ml) se añadió DIPEA (0,84 ml, 4,56 mmoles) a ta. Se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno; 3,8 ml, 7,6 mmoles) gota a gota a la mezcla de reacción a ta y luego se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y solución de NH4Cl (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 2% en DCM) proporcionando (R)-3-((1-bencil-1H-imidazol-4-carboxamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,410 g, 1,067 mmoles). LCMS: Método C, 1,405 min, MS: ES+ 285,48 [M-100]
Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método A, 2,789 min, MS: ES+ 310,10; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,19 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 5 H), 5,23 (s, 2 H), 3,33 - 3,43 (m, 3 H), 3,28 - 3,34 (m, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 1 H), 2,41 - 2,46 (m, 1 H), 1,83 - 1,92 (m, 1 H), 1,58 - 1,67 (m, 1 H).
Ejemplo 79 (R)-N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 78. LCMS: Método B, 2,583 min, MS: ES+ 274,48; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,16 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 3,84 - 3,86 (m, 2 H), 3,32 - 3,40 (m, 3 H), 3,15 - 3,22 (m, 3 H), 2,49 - 2,50 (m, 1 H), 1,87 - 1,90 (m, 1 H), 1,62 - 1,70 (m, 1 H), 1,18 - 1,22 (m, 1 H), 0,50 -0,60 (m, 2 H), 0,34 - 0,40 (m, 2H).
Ejemplo 41 1-(3-Clorofenil)-3-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)urea
Figure imgf000045_0002
Etapa a. A una solución de 1-cloro-3-isocianatobenceno (0,2 mmoles) en DCM (1 ml) se añadió 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 mmoles) y DIPEA (0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc 1:2) proporcionando 3-((3-(3-clorofenil)ureido)metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS: ES+ 354,8.
Etapa b, c. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, etapas b, c para proporcionar el compuesto del título (5,03 mg, 0,018 mmoles). LCMS: Método E, tiempo de retención 2,56 min, MS: ES+ 279,0.
Los compuestos en la tabla 4 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 41.
Figure imgf000045_0003
Tabla 4
Figure imgf000045_0004
Ejemplo 46 N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-bencenosulfonamida
Figure imgf000046_0001
Etapas a, b. Consulte el procedimiento descrito para el ejemplo 37, etapas a, b.
Etapa c. A una solución de cloruro de 3-(2-metiltiazol-4-il)benceno-1-sulfonilo (0,2 mmoles) en DCM (1 ml) se añadió 3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 mmoles) y DIPEA (0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc 1:2) proporcionando 3-((N-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)fenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS: Es + 452,6.
Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, etapas b, c para proporcionar el compuesto del título (2,0 mg, 0,005 mmoles). LCMS: Método E, tiempo de retención 2,82 min, MS: Es + 377,1.
Ejemplo 47 N-((1-Cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)bencenosulfonamida
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 46, etapas c-e. LCMS: Método E, 3,11 min, MS: ES+ 441,0.
Ejemplo 483-(1-((6-(5-metilisoxazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000046_0003
Etapa a. A una solución agitada de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (3,0 g, 13,94 mmoles) en DCM (70 ml) se añadió CDI (2,2 g, 13,94 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió N,O-dimetilhidroxilamina HCl (2,4 g, 245,1 mmoles) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, cuantitativo). Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,91 min, MS: ES+ 259,31; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,69 (s, 3 H), 3,44 - 3,50 (m, 3 H), 3,19 - 3,28 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 1,94 -2,08 (m, 1 H), 1,86 - 1,91 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H).
Etapa b. Una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,0 g, 15,50 mmoles) en THF (70 ml) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota CHaMgBr 3M en éter dietílico (26 ml, 78 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución saturada de cloruro de amonio (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-acetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 14,08 mmoles). Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método A, 3,83 min, MS: ES+ 157,89 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,77 - 3,40 (m, 2 H), 3,22 - 3,25 (m, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,03 -2,11 (m, 1 H), 1,85 - 1,94 (m, 1 H), 1,39 (s, 9H).
Etapa c. A una solución agitada de 3-acetilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2,347 mmoles) y 2-amino-6-bromobenzotiazol (0,43 g, 1,88 mmoles) en THF (10 ml) se añadió isopropóxido de titanio (IV). (3,33 g, 11,7 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadieron EtOH (4 ml) y borohidruro de sodio (0,26 g, 7,04 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se filtró a través de celite hyflow. El filtrado resultante se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 25% en hexano) proporcionando 3-(1-((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, 0,423 mmoles). LCMS: Método A, 5,57 min, MS: ES+ 425,8, 427,8.
Etapa d. Una solución de 3-(1-((6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,352 mmoles), 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (0,29 g, 1,41 mmoles) y NaHCO3 (0,148 g, 1,76 mmoles) en DMF:agua (4:1; 5 ml) se agitó a ta en un vial apto para microondas. La mezcla se desgasificó durante 30 min antes de la adición de Pd(dppf)Cl2 (0,025 g, 0,035 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h en un microondas. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 3-(1-((6-(5-metilisoxazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etilo)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,1 g, 0,233 mmoles). LCMS: Método A, 4,95 min, MS: ES+ 429,10.
Etapas e, f. El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diastereoisómeros a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, etapas b, c para proporcionar el compuesto del título que produce (0,03 g, 0,084 mmoles). LCMS: Método A, 4,10 min, MS: ES+ 354,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,83 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 3,96 - 4,06 (m, 1 H), 3,45 - 3,52 (m, 1 H), 3,14 - 3,21 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,41 - 2,46 (m, 2 H), 1,83 - 2,05 (m, 1 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3 H).
Ejemplo 493-(1-((6-(1H-Pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 48. LCMS: Método A, 3,32 min, MS: ES+ 338,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 3, 8,4 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,45 - 7,48 (m, 1 H), 7,33 (dd, J = 3, 8,4 Hz, 1 H), 3,94 - 3,98 (m, 1 H), 3,43 - 3,51 (m, 2 H), 3,13 - 3,22 (m, 2 H), 2,36 - 2,42 (m, 1 H), 1,95 - 2,01 (m, 1 H), 1,68 - 1,75 (m, 1 H), 1,17 - 1,23 (m, 3 H).
Ejemplo 503-(1-(Isoquinolin-3-ilamino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 48. LCMS: Método G, 24,90 min, 25,00 min, MS: ES+ 267,09; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,84 (s, 1 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,51 -7,54 (m, 1 H), 7,43 - 7,47 (m, 1 H), 7,12 - 7,16 (m, 1 H), 6,611 (s, 1 H), 6,41 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,88 - 3,97 (m, 1 H), 3,41 -3,53 (m, 2 H), 3,76 - 3,99 (m, 1 H), 3,12 - 3,20 (m, 1 H), 2,35 - 2,43 (m, 1 H), 1,97 - 2,02 (m, 1 H), 1,65 - 1,76 (m, 1 H), 1,30 - 1,67 (m, 3H).
Ejemplo 51 3-((1-(1-Cianopirrolidin-3-il)etil)amino)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000047_0003
Etapa a. A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (3,00 g, 13,95 mmoles) en DCM (70 ml) se añadió CDI (2,26 g, 13,95 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con N,O-dimetilhidroxilamina HCl (2,03 g, 2,09 mmoles) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (3,20 g, 12,40 mmoles). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,90 min, MS: ES+ 259,40.
Etapa b. A una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,20 g, 12,4 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución 3 M de CH3MgBr en éter dietílico (21,0 ml, 63 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (50 ml) seguido de la adición de EtOAc (50 ml). La mezcla de reacción resultante se filtró a través de celite hyflow y el lecho de celite se lavó con EtOAc (3 x 20 ml). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 5% en DCM) proporcionando 3-acetilpirrolidin-1 -carboxilato de tercbutilo (2,10 g, 9,84 mmoles). LCMS: Método C, 1,93 min, MS: ES+ 214,30.
Etapa c. A una solución de 3-acetilpirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,70 g, 3,20 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió acetato de amonio (0,91 g, 11,00 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió NaCNBH3 (0,60 g, 9,60 mmoles) en porciones a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 2,19 mmoles) como una mezcla de diastereoisómeros. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método A, 3,54 y 3,67 min, MS: ES+ 215,10.
Etapa d. A una solución de 6-bromoisoquinolin-3-amina (0,80 g, 3,59 mmoles) en DMA (10 ml) se añadió Zn(CN)2 (2,09 g, 17,94 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1,24 g, 1,08 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 28% en hexano) proporcionando 3-aminoisoquinolin-6-carbonitrilo (0,57 g, 3,37 mmoles). LCMS: Método C, 1,58 min, MS: ES+ 170,23; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,94 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,95 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,40, 1,60 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,34 (s, 2 H).
Etapa e. Una solución de 3-aminoisoquinolin-6-carbonitrilo (0,56 g, 3,31 mmoles) en HCl concentrado (3,2 ml) se agitó a 0°C durante 15 min. Se añadió NaNO2 (0,22 g, 3,31 mmoles) en porciones a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (50 ml) y se basificó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 8% en hexano) proporcionando 3-cloroisoquinolina-6-carbonitrilo (0,40 g, 2,11 mmoles). LCMS: Método C, 2,15 min, MS: ES+ 189,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,39 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,02 (dd, J=8,80, 1,60 Hz, 1H).
Etapa f. A una solución de 3-cloroisoquinolin-6-carbonitrilo (0,25 g, 1,33 mmoles) y 3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,42 g, 1,99 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió t-BuOK (0,29 g, 2,66 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min antes de la adición de Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmoles) y Ruphos (0,06 g, 0,13 mmoles) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 18% en hexano) proporcionando 3-(1-((6-cianoisoquinolin-3-il)amino)etM)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,135 g, 0,36 mmoles). Lc Ms : Método C, 2,58 min, MS: ES+ 367,53.
Etapas g, h. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d para proporcionar (0,071 g, 0,24 mmol). LCMS: Método A, 4,28 min, MS: ES+ 292,17; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,98 (d, J=2,40 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,96 (dd, J=8,40, 2,80 Hz, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,95 - 3,97 (m, 1 H), 3,36 - 3,49 (m, 3 H), 3,14 - 3,16 (m, 1 H), 2,34 - 2,49 (m, 1 H), 1,97 - 1,99 (m, 1 H), 1,67 - 1,69 (m, 1 H), 1,15 (m, 3 H).
Ejemplo 523-((Benzo[d]tiazol-2-ilamino)(ciano)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000048_0001
Etapa a. Una mezcla de 2-aminobenzotiazol (0,2 g, 1,33 mmoles), 1-Boc-pirrolidin-3-carboxaldehído (0,53 g, 2,67 mmoles) y Na2SO4 (1,0 g) en MeOH (15 ml) se agitó a ta durante 24 h. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a ta durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró y el exceso de MeOH se eliminó por destilación. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 ml) y se añadió perclorato de litio (0,028 g, 0,267 mmoles) a ta. Se añadió cianuro de trimetilsililo (0,263 g, 2,67 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. Se añadió cianuro de trimetilsililo adicional (0,16 g, 1,60 mmoles) y fenol (0,15 g, 1,60 mmoles) a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20% en hexano) proporcionando 3-((benzo[d]tiazol-2-ilamino)(ciano)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,640 g, cuantitativo). MS: ES+ 359,25.
Etapa b. A una solución agitada de 3-((benzo[d]tiazol-2-ilamino)(ciano)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,32 g, 0,894 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió TFA (0,68 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se destiló azeotrópicamente usando DCM (10 ml) proporcionando sal de TFA de 2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(pirrolidin-3-il)acetonitrilo (0,657 g, cuantitativo). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,57 min, 1,66 min, MS: ES+ 259,36.
Etapa c. A una solución de sal de TFA de 2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(pirrolidin-3-il)acetonitrilo (0,65 g, 1,74 mmoles) y K2 CO3 (0,48 g, 3,49 mmoles) en THF (10 ml) se añadió bromuro de cianógeno (0,28 g, 2,62 mmoles) a -78°C. Se añadieron cinco gotas de TEA a la mezcla de reacción a -78°C a pH 6. La mezcla de reacción se agitó a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa [fase móvil: (A) acetato de amonio 20 mM en agua (B) MeCN, columna: X Select Phenyl Hexyl 250x19 mm, 5 pm, caudal: 16 ml/min] produciendo 3-((benzo[d]tiazol-2-ilamino)-(ciano)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo (0,016 g, 0,056 mmoles). LCMS: Método G, 22,80 min, 22,97 min, MS: ES+ 283,95; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,84 (s, 1 H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=2,8 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,06 - 5,18 (m, 1 H), 3,40 - 3,68 (m, 4 H), 2,88 -2,95 (m, 1 H), 2,08 - 2,21 (m, 1 H), 1,76 - 1,94 (m, 1 H).
Ejemplo 532-((1-(1-Cianopirrolidin-3-il)etil)amino)benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo
Figure imgf000049_0001
Etapa a. A una solución de 4-aminobenzonitrilo (1,00 g, 8,47 mmoles) en ácido acético (12 ml) se añadió tiocianato de potasio (1,00 g, 16,9 mmoles) a 10°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió gota a gota una solución de bromo (0,5 ml, 10,16 mmoles) en ácido acético (3 ml) a la reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Los precipitados sólidos resultantes se recogieron por filtración a presión reducida, se lavaron con ácido acético (10 ml) y se secaron al vacío. Los precipitados obtenidos se suspendieron en solución acuosa helada de NH4OH (10 ml) y se agitaron a ta durante 30 min. Los precipitados sólidos resultantes se recogieron por filtración a presión reducida, se secaron al vacío proporcionando 2-aminobenzo[d]tiazol-6-carbonitrilo (0,70 g, 4,00 mmoles). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,62 min, MS: ES+ 176,13.
Etapa b. A una solución de CuCl (0,13 g, 1,02 mmoles) en MeCN (4 ml) se añadió nitrito de terc-butilo (0,24 g, 2,00 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y luego se trató con 2-aminobenzo[d]tiazol-6-carbonitrilo (0,18 g, 1,02 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con n-pentano (2 x 5 ml) proporcionando 2-cloro-benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo (0,165 g, 0,84 mmoles). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,27 min, MS: Es + 195; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,70 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,40 Hz, 1 H).
Etapa c-e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas b-d. Método A, 3,90 min, MS: ES+ 298,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,58 (d, J=6,00 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,62 (d, J=8,40 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J=8,40, 2,80 Hz, 1 H), 3,99 - 4,02 (m, 1 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 3,36 - 3,39 (m, 1 H), 3,13 - 3,20 (m, 1 H), 2,41 - 2,44 (m, 1 H), 1,97 - 1,99 (m, 1 H), 1,65 - 1,73 (m, 1 H), 1,20 (t, J=8,00 Hz, 3 H).
Ejemplo 54 (3aR,6aS)-4-Oxo-5-(5-feniltiazol-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonitrilo
Figure imgf000049_0002
Etapa a. A una solución de 2-bromo-5-feniltiazol (0,2 g, 0,83 mmoles) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió (3aR,6aR)-4-oxohexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (0,17 g, 0,75 mmoles) a ta. Se añadió Cul (0,03 g, 0,16 mmoles), K3 PO4 (0,71 g, 3,34 mmoles) y N,N-dimetiletilendiamina (0,01 g, 0,16 mmoles) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se vertió en agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante trituración con disolvente usando n-pentano (2 x 5 ml). El material obtenido se secó a alto vacío para proporcionar (3aR,6aS)-4-oxo-5-(5feniltiazol-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (0,19 g, 0,49 mmoles), LCMS: Método C, 2,40 min, MS: ES+ 386,33.
Etapa b, c. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 9, etapas c, d. LCMS: Método A, 4,15 min, MS: ES+ 310,93; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,16 - 4,21 (m, 1 H), 4,01 - 4,04 (m, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 3 H), 3,55 - 3,56 (m, 1 H), 3,44 - 3,48 (m, 1 H), 3,21 - 3,25 (m, 1 H).
Actividad Biológica de los Compuestos de la Invención
Abreviaturas:
TAMRA carboxitetrametilrodamina
PCR reacción en cadena de la polimerasa
PBS solución salina tamponada con fosfato
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol
BSA albúmina de suero bovino
SNP sistema nervioso periférico
BH3 dominio 3 de homología Bcl-2
PTEN homólogo de fosfatasa y tensina
Ensayo de inhibición de USP30 in vitro
Ensayo cinético bioquímico de USP30. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. USP30 CD (57-517, núm. 64-0057-050 Ubiquigent) se diluyó en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, BSA 0,5 mg/ml, betamercaptoetanol 5 mM) al equivalente de 0, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1 y 0,5 pl/pocillo. El tampón se optimizó para temperatura, pH, agente reductor, sales, tiempo de incubación y detergente óptimos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente y se leyeron cada 2 min durante 120 min. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A de excitación 540 nm; A de emisión 590 nm.
Ensayo bioquímico IC50 de USP30
Se prepararon placas de dilución a 21 veces la concentración final (2100 pM para una concentración final de 100 pM) en DMSO al 50% en una placa con fondo en V de polipropileno de 96 pocillos (Greiner núm. 651201). Una serie típica de dilución de 8 puntos será 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 pM finales. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se añadió a la placa 1 pl de DMSO al 50% o compuesto diluido. USP30 se diluyó en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, BSA 0,5 mg/ml, beta-mercaptoetanol 5 mM) al equivalente de 0,05 pl/pocillo y se añadieron 10 pl de USP30 diluido al compuesto. La enzima y el compuesto se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se leyeron inmediatamente después de la adición del sustrato y después de una incubación de 2 h a temperatura ambiente. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A de excitación 540 nm; A de emisión 590 nm.
Actividad de compuestos ejemplares en el ensayo bioquímico IC50 de USP30
Rangos:
A<0,1 pM;
0,1<B<1 pM;
1<C<10 pM;
10<D<100 pM
Figure imgf000051_0001

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000052_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que:
R1b, R1c, R1d, R1e cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R1a y R1g cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 , o alcoxi C1-C6 ;
R1f representa hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 , o alcoxi C1-C6 , o R1f junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 5 miembros;
R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 , o R2 junto con R1f forma un anillo heterocíclico de 5 miembros;
X es C(R3)(R4), en el que R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6 ; L representa un enlace covalente, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CONR5-, -SO2 NR5-, -C(O)-alquileno C1-C6 , -C(O)-alquenileno C2-C6 , alquileno C1-C6-C(O)-, alquileno C1-C6 , o -alquenileno C2-C6 ;
A representa un anillo monocíclico, heteroarilo o arilo de 5 a 10 miembros sustituido, o un anillo bicíclico, heteroarilo o arilo de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
en el que el anillo A, cuando se sustituye, se sustituye con uno a cuatro -Q1-(R6)n, en el que cada aparición de -Q1-(R6)n es igual o diferente;
n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CONR7R8, -NR7COR8, - NR7CONR8R9, -COR7, -C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, alquileno C1-C6 , o -alquenileno C2-C6 ;
R6 es un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros;
R7, R8 y R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , o alquileno C1-C6 ;
en el que R6 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR10, -SR10, -NR10R11, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6 ;
R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
en el que el anillo heterocíclico formado por R1f junto con R2 está opcionalmente sustituido además con oxo; y en el que dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 están opcionalmente sustituidos cada uno independientemente con uno a cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1b, R1c, R1d y R1e son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1a y R1g son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C1-C6.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f y R1g son cada uno hidrógeno.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es hidrógeno o metilo.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH2 , CHCN o CHMe.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que L es un enlace covalente, -SO2-, -C(O)-, -C(O)- alquileno C1-C6 , -C(O)-alquenileno C2-C6 , o -CONR5-, en el que R5 es hidrógeno o metilo.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anillo de A es un anillo heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros, que está sustituido con uno a cuatro -Q1-(R6)n.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que el anillo de A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, imidazolilo y oxadiazolilo.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el anillo de A es un anillo arilo o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el anillo de A se selecciona de quinolinilo, benzotiazolilo, isoquinolinilo, benzomorfolinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, quinazolinilo, pirazolopiridinilo y bencimidazolilo.
12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que cuando n es 0, Q1 se selecciona de halógeno, ciano, oxo, -CONR7R8, -NR7COR8, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6 , en el que dicho alquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro halógenos; y
cuando n es 1, Q1 se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y metileno.
13. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo de R6 se selecciona de fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirrolidinil pirazolilo, isoindolilo, isoxazolilo y ciclopropilo.
14. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 se sustituye con halógeno, ciano, alquilo C1-C4 , o alcoxi C1-C4 , en el que el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más flúor.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
3-((quinolin-2-ilamino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-((isoquinolin-1-ilamino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(((6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R) -3-(((7-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((4-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2-fluorofenil)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(((1-cianopirrolidin-3-il)metil)amino)isoquinolin-6-carbonitrilo;
3-(((1-cianopirrolidin-3-il)metil)amino)-N-metilisoquinolina-6-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(piridin-4-il)benzamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(2,4-diclorobencil)-1H-indazol-3-carboxamida;
1-bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-indazol-3-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(N-fenilsulfamoil)benzamida;
(E)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)acrilamida;
(S) -N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-carboxamida;
(R)-6-cloro-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida;
2- ([1,1'-bifenil]-4-il)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metilacetamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-3-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)urea;
1-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
1-(3-bencilfenil)-3-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)urea;
1-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2,4-diclorofenil)urea;
1- ((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)bencenosulfonamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-N-metil-4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)bencenosulfonamida; 3- (1-((6-( 1 H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(1-(isoquinolin-3-ilamino)etil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-((1-(1-cianopirrolidin-3-il)etil)amino)isoquinolin-6-carbonitrilo;
3-((benzo[d]tiazol-2-ilamino)(ciano)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
2- ((1-(1-cianopirrolidin-3-il)etil)amino)benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoquinolin-3-carboxamida;
(R)-7-cloro-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida; y (R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-7-ciclopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S) -3-(((5-feniltiazol-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-feniloxazol-5-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-fenilisoxazol-5-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(o-tolil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-feniltiazol-4-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-feniloxazol-2-carboxamida;
1-bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
3- (1-((6-(5-metilisoxazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(3aR,6aS)-4-oxo-5-(5-feniltiazol-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonitrilo;
(R)-3-(3-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenilisoxazol-3-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-feniltiazol-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-feniltiazol-2-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-2-fenil-1H-imidazol-5-carboxamida;
(R)-3-(2-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida;
(R)-3-(4-clorofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)isoxazol-5-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-fenil-1H-imidazol-4-carboxamida;
(R)-1-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida;
(R)-1-(4-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-carboxamida;
(R)-1-bencil-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida; y
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazol-4-carboxamida; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
17. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
(R) -5-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; y
(S) -5-(3-cianofenil)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
3-(((3-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((4-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((5-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(((6-fenilpiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(((2-(isoindolin-2-il)piridin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-3-(((4-fenilpirimidin-2-il)amino)metil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-(pirrolidin-1-il)picolinamida;
N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-(4-fluorofenil)nicotinamida;
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-4-fenilpicolinamida; y
(R)-N-((1-cianopirrolidin-3-il)metil)-5-fenilpicolinamida;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como medicamento.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de una afección que involucra disfunción mitocondrial seleccionada de una enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple, encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a accidentes cerebrovasculares; neuropatía óptica hereditaria de Leber; cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh heredado de la madre; enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; desordenes metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa; mucolipidosis II; mucolipidosis III; mucolipidosis IV; GMl-gangliosidosis; lipofuscinosis ceroides neuronales; enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acilcarnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica; deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal; enfermedad de Luft; aciduria glutárica tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; epilepsia mioclónica y síndrome de fibras rojas rasgadas; citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga; y la disminución dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
21. Un compuesto para su uso según la reivindicación 20, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal; y enfermedad de Parkinson relacionada con mutaciones en a-sinucleína, parkina y PINK1, y enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva, en la que la parkina está mutada.
22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento del cáncer.
23. Un compuesto para su uso según la reivindicación 22, en el que el cáncer se selecciona de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso, cánceres de órganos tisulares, cánceres de las células sanguíneas, la leucemia, el linfoma, el mieloma múltiple, el cáncer colorrectal, el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, el cáncer en el que las rutas apoptóticas están desreguladas y el cáncer donde las proteínas de la familia bCL-2 están mutadas, o expresadas en exceso o en defecto.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ736450A (en) 2015-03-30 2022-04-29 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
US10669234B2 (en) 2015-07-14 2020-06-02 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US11352339B2 (en) 2016-03-24 2022-06-07 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as DUB inhibitors
JP6959332B2 (ja) 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
US11059809B2 (en) 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
GB2571731A (en) * 2018-03-06 2019-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
WO2019180686A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Ido-tdo dual inhibitor and related methods of use
MX2020012180A (es) * 2018-05-17 2021-01-29 Forma Therapeutics Inc Compuestos biciclicos fusionados utiles como inhibidores de la peptidasa 30 especifica de ubiquitina.
EP3833441A1 (en) * 2018-08-09 2021-06-16 Valo Early Discovery, Inc. Inhibiting deubiquitinase usp25 and usp28
US11572374B2 (en) 2018-08-14 2023-02-07 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2021200934A1 (ja) * 2020-03-30 2021-10-07 国立大学法人 長崎大学 抗マラリア薬
BR112022020058A2 (pt) 2020-04-08 2022-11-22 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas com atividade como inibidores de usp30
US20230219939A1 (en) 2020-05-28 2023-07-13 Mission Therapeutics Limited N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
IL298710A (en) 2020-06-04 2023-02-01 Mission Therapeutics Ltd N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors
JP2023528087A (ja) 2020-06-08 2023-07-03 ミッション セラピューティクス リミティド ミトコンドリア機能不全、癌、及び線維症の治療に使用されるＵＳＰ３０阻害剤としての１－（５－（２－シアノピリジン－４－イル）オキサゾール－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボニトリル
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835727B2 (en) 2000-04-06 2004-12-28 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN101679244B (zh) 2007-04-11 2014-01-01 橘生药品工业株式会社 5元杂环衍生物及其医药用途
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
EP3145505A4 (en) 2014-05-19 2018-02-28 Northeastern University N-acylethanolamine hydrolyzing acid amidase (naaa) inhibitors and their use thereof
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
NZ736450A (en) 2015-03-30 2022-04-29 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
US10669234B2 (en) 2015-07-14 2020-06-02 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US11352339B2 (en) 2016-03-24 2022-06-07 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as DUB inhibitors
JP6959332B2 (ja) * 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
US11059809B2 (en) * 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors

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Publication number Publication date
IL258444A (en) 2018-05-31
KR102663994B1 (ko) 2024-05-09
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MA44050A (fr) 2018-10-24
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CN108368089A (zh) 2018-08-03
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GB201522267D0 (en) 2016-02-03

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