ES2850349T3 - Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que: **** representa un enlace sencillo o doble; cuando **** es un doble enlace, Ra no existe; cuando **** es un doble enlace, X representa C(Rx); cuando **** es un enlace sencillo, X representa C(Rx) (Ry); Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o Rx y Ry juntos forman un anillo cicloalquilo C3-C6; Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 alcoxi; o Ra está unido a Rb o Rg para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; Rb, Rc, Rd y Re representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3; uno o más grupos espirocíclicos, en el que Rb está unido a Rc, o Rd está unido a Re; o Rb está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; o Re está unido a Rf para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; Rf y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; o Rf está unido a Re para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; o Rg está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; o Rg y Rf juntos forman un grupo espirocíclico; Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y **(Ver fórmula)** en el que **(Ver fórmula)** es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 alcoxi, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo; L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3, con la condición de que L no puede ser un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1); R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3; R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1(R3)n que pueden ser iguales o diferentes; n es 0 o 1; cuando n es 0, Q1 representa Q1a; y cuando n es 1, Q1 representa Q1b, Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6) y alquenilo C2-C6; en el que dichos alquilo, alcoxi y alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro; Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3- NR4C(O)-alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1- C6 y alquenileno C2-C6; R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; R7 es alquileno C1-C6; en el que R3 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo( alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Q2a-R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11, Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8CONR9- Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2b-R11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a- NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a- CO2R8, Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-SO2NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a- NR8SO2NR9R10 y Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11; Q2a y Q2b se seleccionan cada uno independientemente de un enlace covalente, alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6; R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y R11 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30
La presente invención se refiere a una clase de cianopirrolidinas sustituidas con actividad como inhibidores de enzimas desubiquitilantes, en particular, ubiquitina C-terminal hidrolasa 30 o peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30), usos de las mismas, procesos para su preparación y una composición que contiene dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas que incluyen cáncer y afecciones que involucran a la disfunción mitocondrial.
La ubiquitina es una pequeña proteína que consta de 76 aminoácidos que es importante para la regulación de la función de las proteínas en la célula. La ubiquitilación y la desubiquitilación son procesos mediados enzimáticamente mediante los cuales la ubiquitina se une covalentemente o se escinde de una proteína diana mediante enzimas deubiquitilantes (DUB), de las cuales hay aproximadamente 95 DUB en células humanas, divididas en subfamilias según la homología de secuencia. La familia USP se caracteriza por sus cajas de Cys e His comunes que contienen restos Cys e His críticos para sus actividades DUB. Los procesos de ubiquitilación y desubiquitilación se han implicado en la regulación de muchas funciones celulares, incluidas la progresión del ciclo celular, la apoptosis, la modificación de los receptores de la superficie celular, la regulación de la transcripción del ADN y la reparación del ADN. Por tanto, el sistema de ubiquitina se ha implicado en la patogénesis de numerosos estados patológicos que incluyen inflamación, infección viral, disfunción metabólica, trastornos del SNC y oncogénesis.
La ubiquitina es un regulador maestro de la dinámica mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos cuyos acontecimientos de biogénesis, fusión y fisión están regulados mediante regulación postraduccional a través de la ubiquitilación de muchos factores clave como las mitofusinas. Si bien se sabe que las ubiquitina ligasas, como la parkina, ubiquitilan varias proteínas mitocondriales, hasta hace poco, las enzimas deubiquitilantes seguían siendo esquivas. USP30 es una proteína de 517 aminoácidos que se encuentra en la membrana externa mitocondrial (Nakamura et al., Mol. Biol., 19:1903-11, 2008). Es la única enzima desubiquitilante que lleva una señal de direccionamiento mitocondrial y se ha demostrado que desubiquitila varias proteínas mitocondriales. Se ha demostrado que la USP30 se opone a la mitofagia mediada por parkina y que la reducción de la actividad de la USP30 puede rescatar defectos mediados por parkina en la mitofagia.
La disfunción mitocondrial puede definirse como una disminución del contenido mitocondrial (mitofagia o biogénesis mitocondrial), como una disminución de la actividad mitocondrial y la fosforilación oxidativa, pero también como una modulación de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). De aquí surge el papel de las disfunciones mitocondriales en una gran cantidad de procesos y patologías del envejecimiento que incluyen, entre otras, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple), cáncer, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas (por ejemplo, esquizofrenia) y osteoartritis.
Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo (Parkinson's Disease Foundation) y se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Los mecanismos exactos que subyacen a la EP no están claros; sin embargo, la disfunción mitocondrial se aprecia cada vez más como un determinante clave de la susceptibilidad neuronal dopaminérgica en la EP y es una característica de la enfermedad tanto familiar como esporádica, así como del parkinsonismo inducido por toxinas. La parkina es una de las proteínas que se han relacionado con la EP de inicio temprano. Si bien la mayoría de los casos de EP están relacionados con defectos en la alfa-sinucleína, el 10 % de los casos de Parkinson están relacionados con defectos genéticos específicos, uno de los cuales se encuentra en la ubiquitina E3 ligasa parkina. La parkina y la proteína quinasa quinasa putativa 1 inducida por PTEN (PINK1) colaboran para ubiquitilar las proteínas de la membrana mitocondrial de las mitocondrias dañadas, lo que resulta en mitofagia. La desregulación de la mitofagia da como resultado un aumento del estrés oxidativo, que se ha descrito como una característica de la EP. Por tanto, la inhibición de la USP30 podría ser una estrategia potencial para el tratamiento de la EP. Por ejemplo, los pacientes con EP con mutaciones en la parkina que conducen a una actividad reducida podrían compensarse terapéuticamente mediante la inhibición de USP30.
Se ha informado que la disminución de USP30 mejora la eliminación mitofágica de las mitocondrias y también mejora la muerte celular inducida por parkina. También se ha demostrado que USP30 regula la apoptosis dependiente de BAX/BAK independientemente de la sobreexpresión de parkina. La disminución de USP30 sensibiliza a las células cancerosas a miméticos de BH-3 como ABT-737, sin la necesidad de sobreexpresión de parkina. Por tanto, se ha demostrado un papel antiapoptótico para la USP30 y, por tanto, la USP30 es un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer.
El sistema de ubiquitina-proteasoma ha cobrado interés como objetivo para el tratamiento del cáncer tras la aprobación del inhibidor del proteasoma bortezomib (Velcade®) para el tratamiento del mieloma múltiple. El tratamiento prolongado con bortezomib está limitado por la toxicidad asociada y la resistencia al fármaco. Sin embargo, se prevé que las estrategias terapéuticas que se dirijan a aspectos específicos de la vía de ubiquitina-proteasoma corriente arriba del proteasoma, como los DUB, se tolerarán mejor (Bedford et al., Nature Rev., 10:29-46, 2011).
Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos que sean inhibidores de USP30 para el tratamiento de indicaciones en las que esté indicada la inhibición de USP30.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:
" representa un enlace sencillo o doble;
cuando ™ ™ ' es un doble enlace, Ra no existe;
cuando ™ ™ ' es un doble enlace, X representa C(RX);
cuando ™ ~ es un enlace sencillo, X representa C(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;
o Rx y Ry juntos forman un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido;
Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, o Ra está unifo a Rb o Rg para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido;
Rb, Rc, Rd y Re representan cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; uno o más grupos espirocíclicos, en los que Rb está unido a Rc, o Rd está unido a unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido; o Re está unido a Rf para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, y cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos;
o Rf está unido a Re para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
o Rg está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido;
o Rg y Rf juntos forman un grupo espirocíclico;
Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
Figure imgf000003_0002
en la que
Figure imgf000003_0003
es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros;
L se selecciona de un enlace covalente y un resto conector;
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1(R3)n que pueden ser iguales o diferentes;
n es 0 o 1;
Q1 se selecciona de Q1a y Q1b;
Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), y alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C(O)-alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros;
R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R7 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido;
en la que R3 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, Q2a'R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11 Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR2CONR9R10, Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2b-R11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a-CO2R8, Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-SO2NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2NR9R10 y Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11;
Q2a y Q2b se seleccionan cada uno independientemente de un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
y R11 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
A menos que se indique lo contrario, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso de que los grupos se puedan seleccionar entre más de una alternativa, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. El término significa, independientemente, que cuando se selecciona más de un sustituyente de más de un posible sustituyente, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un grupo sustituyente (o conector) alquilo, alquileno, alcoxi, alquenilo, alquenileno o alquinilo, o un resto alquilo, alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Las cadenas de alquilo, alquileno, alquenilo y alquenileno también pueden incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno.
Alquilo CX-Cy se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene x-y átomos de carbono que puede ser lineales o ramificados. Por ejemplo, alquilo C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2, C3, C4, C5 y C6. "Ramificado" significa que está presente al menos un punto de ramificación de carbono en el grupo. Por ejemplo, terc-butilo e isopropilo son ambos grupos ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metilpentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Alquilo C1-C6 y alquilo C1-C3, dentro de las definiciones de Rx, Ry, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, R1, R4, R5, R6, R8, R9, R10, Q1a, y dentro de la definición de sustituyentes para R3, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente. Los ejemplos de alquilo C1-C6 sustituido, por lo tanto, incluyen CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2OH y CH2CH2OH.
Un grupo o resto alquileno CX-Cy puede ser lineal o ramificado y se refiere a un grupo hidrocarburo divalente que tiene un átomo de hidrógeno menos que alquilo CX-Cy como se definió anteriormente. Alquileno C1-C6 puede incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno y, por tanto, incluye grupos alquilenoxi. Alquilenoxi, como se emplea en este documento, también se extiende a realizaciones en las que el átomo de oxígeno o un átomo de oxígeno (por ejemplo, un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquileno, por ejemplo CH2CH2OCH2 o CH2OCH2. Los ejemplos de grupos alquileno C1-C6 incluyen metileno, metilenoxi, etileno, etilenoxi, n-propileno, npropilenoxi, n-butileno, n-butilenoxi, metilmetileno y dimetilmetileno. A menos que se indique lo contrario, alquileno C0 C3, alquileno C1-C6 y alquileno C1-C3, dentro de las definiciones de Q1a, Q1b, R7, Q2a, Q2b y L, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
Alquenilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace e incluye alquenilo C2-C4. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-1-propenilo, 1,2-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1-hexadienilo. A menos que se indique lo contrario, alquenilo C2-C6, dentro de las definiciones de Q1a y dentro de la definición de sustituyentes para R3, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
Alquenileno C2-C6 se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno menos que alquenilo C2-C6 como se definió anteriormente. Los ejemplos de alquenileno C2-C6 incluyen etenileno, propenileno y butenileno. A menos que se indique lo contrario, alquenileno C2-C6, dentro de la definición de sustituyentes para Q1b, Q2a y Q2b, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
Alquinilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 1 -hexinilo. A menos que se especifique lo contrario, alquinilo C2-C6, dentro de las definiciones de sustituyentes para R3, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
Alcoxi C1-C6 se refiere a un grupo o parte de un grupo que tiene un grupo O-alquilo CX-Cy según la definición de alquilo CX-Cy anterior. Alcoxi C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Alcoxi, como se emplea en la presente, también se extiende a realizaciones en las que el átomo de oxígeno o un átomo de oxígeno (por ejemplo, un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquilo, por ejemplo CH2CH2OCH3 o CH2OCH3. Por tanto, el alcoxi se puede unir a través del carbono al resto de la molécula, por ejemplo, CH2CH2OCH3, o como alternativa, el alcoxi se une a través del oxígeno al resto de la molécula, por ejemplo O-alquilo C1-6. En un caso, el alcoxi se une a través del oxígeno al resto de la molécula, pero el grupo alcoxi contiene un átomo de oxígeno adicional, por ejemplo, OCH2CH2OCH3. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C3, dentro de las definiciones de Ra, Rf, Rg, Q1a, y dentro de la definición de sustituyentes para R3, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 sustituido, por lo tanto, incluyen OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3.
El término halo se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, en particular cloro o flúor. Los grupos haloalquilo y haloalcoxi pueden contener uno o más sustituyentes halo. Los ejemplos son trifluorometilo y trifluorometoxi.
El término "oxo" significa = O.
El término "nitro" significa NO2 e incluye SF5 (un mimético conocido de nitro).
Los anilloscicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo descritos en la presente y dentro de las definiciones de Rx, Ry, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, R2, R3, R11 e Y pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puente, condensados y espiro. En particular, los sistemas de anillos bicíclicos son sistemas de anillos condensados. Un sustituyente, si está presente, puede estar unido a cualquier átomo del anillo adecuado, que puede ser un átomo de carbono o, en el caso de sistemas de anillos de heteroarilo y heterociclilo, un heteroátomo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, en el que todos los átomos del anillo son carbono, y que tiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C10 se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C10 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puente, tales como bicicloheptano y biciclooctano. A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo, dentro de las definiciones de Rx, Ry, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, R3 y R11, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
Un grupo/resto "arilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico que comprende al menos un grupo aromático y que tiene de 5 a 10 átomos de carbono miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los anillos bicíclicos pueden ser anillos aromáticos condensados en los que ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftalenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. A menos que se especifique lo contrario, arilo, dentro de las definiciones de Rf, Rg, R2, R3 y R11, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
"Heteroarilo", tal como se usa en la presente, significa un resto aromático poliinsaturado, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos uno y hasta 5 heteroátomos, concretamente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heteroarilo están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un anillo heteroarilo puede ser un anillo aromático sencillo o un anillo bicíclico condensado, en el que el sistema de anillo bicíclico puede ser aromático, o uno de los anillos condensados es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado. Los ejemplos de anillos condensados en los que uno de los anillos es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado incluyen tetrahidropiroidopirazinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. En tales casos, la unión del anillo bicíclico al grupo del cual es un sustituyente, por ejemplo, Y a través de L, procede del anillo aromático. En ejemplos particulares, un heteroarilo bicíclico es un anillo en el que el sistema de anillo condensado completo es aromático. Un heteroarilo bicíclico puede tener al menos un heteroátomo en cualquiera de los anillos condensados. Por ejemplo, un anillo bicíclico con un anillo aromático condensado con un anillo parcialmente saturado puede contener al menos un heteroátomo en el anillo aromático o en el anillo parcialmente saturado. La unión del anillo bicíclico al grupo del cual es un sustituyente puede ser mediante un anillo que contiene heteroátomos o un anillo que contiene solo carbono. El punto de unión del heteroarilo al grupo del cual que es un sustituyente puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno). En casos en los que R2 es un heteroarilo, el anillo es un anillo aromático y puede estar condensado con otro anillo aromático o parcialmente saturado. Los ejemplos incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, quinoxalinilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiridopirazinilo y tetraidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo. A menos que se especifique lo contrario, heteroarilo, dentro de las definiciones de Rf, Rg, R2, R3 y R11, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente.
"Heterociclilo", tal como se usa en la presente al describir un anillo significa, a menos que se indique lo contrario, un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado, o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, en el que el sistema de anillo bicíclico es no aromático, el anillo mono- o bicíclico tiene, por ejemplo, de 3 a 10 miembros o de 5 a 10 miembros, en los que al menos un miembro y hasta 5 miembros, concretaamente 1, 2 o 3 miembros del anillo, son heteroátomos seleccionados de N, O y S, y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por los expertos en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heterociclilo están opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados.
Como se usa en la presente, el anillo heterociclilo puede ser un anillo condensado a otro sistema de anillo para formar una bicicleta, es decir, uno o dos de los carbonos del anillo heterociclilo son comunes a un sistema de anillo adicional.
En los casos en que el heterocilcilo es un anillo bicíclico, el segundo anillo puede ser aromático, por ejemplo, un fenilo, piridilo, pirazolilo condensados o similares. El heterociclilo puede estar unido a través de un carbono o un heteroátomo al resto de la molécula, y en los casos en los que el heterociclilo es un anillo bicíclico, el enlace puede ser a través del anillo que contiene heteroátomos o el anillo condensado. En los casos en los que el heterociclilo es un anillo bicíclico, en el que el segundo anillo es aromático, por ejemplo, tetrahidropiridopirazinilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo, la unión del anillo bicíclico al grupo del cual es un sustituyente, por ejemplo, Y a través de L, es desde el anillo heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo (por ejemplo, 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, dihidropirrolopiridinilo, dihidrobenzoxazinilo, pirrolopiridinilo, dihidronaftiridinilo, dihidroisoquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo, dentro de las definiciones de Rx, Ry, Rf, Rg, Y, R3 y R11, puede estar no sustituido o sustituido co definidos en la presente.
"Opcionalmente sustituido", aplicado a cualquier grupo, significa que dicho grupo puede, si se desea, estar sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes) que pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para alquilo C1-C6 (incluidos alquilo C1-C4, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C2) y alcoxi C1-C6 (incluidos alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C2) y alquenilo C2-C6 (incluido alquenilo C2-C4) y alquinilo
C2-C6 (incluido alquinilo C2-C4 alquinilo) "sustituido" y "opcionalmente sustituido", por ejemplo, dentro de las definiciones de Rx, Ry, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, R1, R4, R5, R6, R8, R9, R10, Q1a, y dentro de la para R3, y alquileno C1-C6 (incluido alquileno C1-C3) y alquenilo C2-C6 "sustituido" y "opcionalmente sustituido", por ejemplo, dentro de las definiciones de Q1a, Q1b, R7, Q2a, Q2b y L, incluyen alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, en particular, halo (preferiblemente fluoro o cloro), hidroxilo y ciano.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos", es decir, anillos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por ejemplo, dentro de las definiciones de Rx, Ry, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf,
Rg, R2, R3 y R11, incluyen halo, ciano, oxo, nitro, amino, amida, hidroxi, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6, alquilamino C1-3, alquenilamino C2-6, di-alquilamino C1-C3, acilamino C1-C3, di-acilamino C1-C3, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, carboxamidilo, mono-carbamoílo C1-3, dicarbamoílo C1-3 o cualquiera de los anteriores en los que un resto hidrocarbilo está sustituido a su vez por halo, en particular fluoro, hidroxilo, ciano, amino o nitro. En grupos que contienen un átomo de oxígeno, como hidroxi y alcoxi, el átomo de oxígeno se puede reemplazar con azufre para formar grupos como tio (SH) y tio-alquilo (S-alquilo). Por tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos tales como S-metilo. En los grupos tio-alquilo, el átomo de azufre
puede después puede oxidarse para formar un sulfóxido o una sulfona y, por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos tales como S(O)-alquilo y S(O)2-alquilo.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" incluyen, en particular, halo, oxo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo, en los que el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro. En particular, los sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" descritos en la presente incluyen flúor, cloro, oxo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, en los que el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, en particular, uno o más flúor.
Los grupos sustituidos incluyen así, por ejemplo, Br, CI, F, CN, Me, Et, Pr, i-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, OCF3, C(O)NHCH3, ciclopropilo, fenilo, etc. En el caso de grupos arilo, las sustituciones pueden ser en la forma de anillos de átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo, por ejemplo acetales cíclicos tales como O-CH2-O.
En realizaciones preferidas del primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que
X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rgy R2, son los definidos con respecto al primer aspecto del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero; y en ek qye dichos sustituyentes se pueden seleccionar preferiblemente como sigue:
Preferiblemente, Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, y en particular flúor o cloro, hidroxilo y ciano.
Preferiblemente, Ry se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, y en particular flúor o cloro, hidroxilo y ciano.
Como alternativa, Rx y Ry juntos pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6, que puede estar no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, oxo, nitro, amino, amido e hidroxilo, en los que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo.
Preferiblemente, Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en el que dicho alquilo y alcoxi pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, en particular halo (preferiblemente fluoro o cloro), hidroxilo o ciano.
Preferiblemente, Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Preferiblemente, Rf y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; en los que dichos alquilo, alcoxi, anillos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
En una realización alternativa, Rb y Rc juntos pueden formar un anillo espirocíclico. Además, o como alternativa, Rd y
Re juntos pueden formar un anillo espirocíclico. Además, o como alternativa, Rf y Rg juntos pueden formar un anillo espirocíclico. En tales casos, preferiblemente solo uno de Rb/Rc, Rd/Re y Rf/Rg forma un anillo espirocíclico, en el que los grupos restantes son como se definieron anteriormente, y en particular cada uno de los grupos Ra, Rb, Rc, Rd, Re,
Rf y Rg restantes es hidrógeno.
Los anillos espirocíclicos pueden contener 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, en particular 3 o 4 átomos de carbono en el anillo, y pueden estar no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, oxo, nitro, amino, amido, hidroxilo y nitro, en los que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo.
Los grupos R vecinos seleccionados de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg unidos a los átomos de carbono del anillo del núcleo de cianopirrolidina pueden formar juntos un anillo cicloalquilo C3-C4 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Ra junto con Rb o Rg, o Rf junto con Re. En tales casos, preferiblemente está presente un grupo cicloalquilo C3-C4, mientras que los grupos R restantes son como se definieron anteriormente, en particular cada uno de los grupos Ra, Rb, Rc, Rd, Re,
Rf y Rg restantes es hidrógeno. El anillo cicloalquilo C3-C4 puede estar no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, ciano, oxo, nitro, amino, amido, hidroxilo, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6 o alcoxi
C1-C3, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo.
Preferiblemente, Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
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en el que
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es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; en el que R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo. Cuando Y es un anillo heterociclilo de 4 a 10 miembros, el nitrógeno del anillo se une directamente al carbonilo adyacente.
Preferiblemente, L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3, que puede estar opcionalmente sustituido con halo o hidroxilo, con la condición de que L no pueda representar un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1).
Preferiblemente, R2 es un anillo de 5 a 10 miembros (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros), en el que el anillo es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido. El anillo arilo o heteroarilo se puede unir directamente a Y o se puede unir mediante un conector, es decir, cuando L no es un enlace covalente. Cuando el anillo R2 es bicíclico, el segundo anillo (es decir, el anillo no unido a Y, ya sea directamente o mediante un conector) puede ser aromático o estar parcialmente insaturado y, por lo tanto, aunque no todos los átomos del anillo heteroarilo o arilo de 5 a 10 necesitan estar en un sistema arilo, debe haber al menos un anillo arilo o heteroarilo dentro de los 5 a 10 átomos.
Más preferiblemente, R2 es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, y cuando está sustituido, puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) de Q1(R3)n, en particular uno o dos de Q1(R3)n.
Cuando n es 0, Q1 representa Q1a; y cuando n es 1, Q1 representa Q1b.
Preferiblemente, Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, halo(alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido, halo (alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido, y alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido; en el que el alquilo, el alcoxi y el alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Preferiblemente, Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4- alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C (O)- alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; en el que el alquileno o el alquenileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Preferiblemente, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Preferiblemente, R7 es alquileno C1-C6, que puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Cuando n es 0, Q1 representa Q1a, en el que Q1a se selecciona de halo (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido. El alquilo, alcoxi o alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Preferiblemente, Q1a se selecciona de halo (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido. El alquilo o el alcoxi pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
En ejemplos particulares, n es 0 y R2 representa un anillo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1a seleccionados independientemente de halo (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más halo, en particular fluoro.
En otros ejemplos, n es 0 y R2 representa un anillo heteroarilo o arilo de 9 o 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1a seleccionados independientemente de halo (por ejemplo, flúor o cloro) y alcoxi C1-C6.
Cuando n es 1, Q1 representa Q1b, en el que Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4- alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4- alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C(O)- alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido. El alquileno o el alquenileno pueden estar no sustituidon o sustituidon con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
En ejemplos particulares, Q1b se selecciona de un enlace covalente y un átomo de oxígeno.
En ejemplos particulares, R2 está sustituido con un anillo adicional ya sea directamente o mediante un conector, es decir, R2 está sustituido con al menos un Q1-(R3)n, en el que n es 1.
Cuando n es 1, R3 representa un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (cuando n es 0, Q1 está presente y R3 está ausente). El anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo puede estar sustituido o no sustituido.
En todos los casos descritos en la presente, R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxid C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, Q2a-R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11, Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2b-R11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a-CO2R8, Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-SO2NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2NR9R10 y Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11, en el que el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
Q2a y Q2b representan cada uno independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido. El alquileno o el alquenileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
R8, R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. El alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
R11 representa un anillo heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido. El heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo puede estar sustituidos o no sustituido. En particular, R11 representa un anillo cicloalquilo C3-C4 que puede estar no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, ciano, oxo, nitro, amino, amido, hidroxilo, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo.
En particular, R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8R9, Q2a-COR8, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-SO2R8, Q2a-CONR8R9, Q2a-CO2R8, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-NR8SO2R9 y Q2a-NR8SO2NR9R10, en el que el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro;
Q2a y Q2b representan cada uno independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6, en el que el alquileno o el alquenileno pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro; y
R8, R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el alquilo puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro.
R3 puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro), en particular uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, Q2a-R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11, Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2bR11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a-CO2R8, Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-SO2NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2NR9R10 y Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11, en el que Q2a y Q2b representan cada uno independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, en el que R8, R9 y R10 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y en el que R11 representa un heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en el que cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro, y cualquier heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que:
w m ' representa un enlace sencillo o doble;
cuando ™ m ~ es un doble enlace, Ra no existe;
cuando ™ ™ ' es un doble enlace, X representa C(RX);
cuando ~~ ~~ ~ es un enlace sencillo, X representa C(Rx)(Ry);
Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o
Rx y Ry juntos forman un anillo cicloalquilo C3-C6;
Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;
o Ra está unido a Rb o Rg para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
Rb, Rc, Rd y Re representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3; uno o más grupos espirocíclicos, en los que Rb está unido a Rc, o Rd está unido a Re; o Rb está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4; o Re está unido a Rf para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
Rf y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
o Rf está unido a Re para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
o Rg está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4;
o Rg y Rf juntos forman un grupo espirocíclico;
Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
Figure imgf000010_0002
en el que
Figure imgf000010_0003
es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo;
L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3, con la condición de que L no puede ser un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1);
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1(R3)n que pueden ser iguales o diferentes;
n es 0 o 1;
cuando n es 0, Q1 representa Q1a; y
cuando n es 1, Q1 representa Q1b.
Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6) y alquenilo C2-C6; en el que dichos alquilo, alcoxi y alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro;
Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4- alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4- alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C(O)- alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6;
R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros;
R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R7 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido;
en el que R3 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Q2a-R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11, Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2b-R11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a-CO2R8, Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2NR8R9, Q2a-SO2NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2NR9R10 y Q2a-NR8SO2NR9-Q2b-R11;
Q2a y Q2b se seleccionan cada uno independientemente de un enlace covalente, alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6;
R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y R11 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros.
En realizaciones preferidas del aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y R2 son como se definen con respecto al primer aspecto de la invención y realizaciones preferidas de la misma; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero; y en el que dichos sustituyentes se pueden seleccionar preferiblemente como sigue:
Preferiblemente, Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3. Más preferiblemente, Rx se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo. Más preferiblemente, Rx es hidrógeno.
Preferiblemente, Ry se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3. Más preferiblemente, Ry se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo. Más preferiblemente, Ry es hidrógeno.
Como alternativa, Rx y Ry juntos pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6, y preferiblemente, Rx y Ry pueden formar juntos un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización más preferida, Rx es hidrógeno y Ry se selecciona de metilo y etilo. Más preferiblemente, Rx y Ry son cada uno hidrógeno.
Preferiblemente, Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. Más preferiblemente, Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi. Aún más preferiblemente, Ra se selecciona de hidrógeno y metilo. Más preferiblemente, Ra es hidrógeno.
Preferiblemente, Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, y alquilo C1-C3. Más preferiblemente, Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y etilo.
Aún más preferiblemente, Rb y Rd se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y metilo; y R ° y Re son cada uno hidrógeno. Más preferiblemente, Rb, Rc, Rd y Re son cada uno hidrógeno.
Preferiblemente, Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de, hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. Más preferiblemente, Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, flúor y metilo. Más preferiblemente, Rf y Rg son cada uno hidrógeno.
Preferiblemente, Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
— 4— M_
en el que
Figure imgf000012_0001
es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
En un aspecto preferido, Y se selecciona de N(R1) y N(R1)azetidinilo, en el que R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3. Más preferiblemente, R1 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo. Más preferiblemente, R1 se selecciona de hidrógeno y metilo.
En otro aspecto preferido, Y es un anillo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros, o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi.Más preferiblemente, Y es azetidinilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y metilo.
Lo más preferiblemente, Y se selecciona entre azetidinilo, N(H)azetidinilo, N(H) y N(CH3).
Preferiblemente, L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3, con la condición de que L no puede representar un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1).
Más preferiblemente, L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, metileno y etileno, con la condición de que L no pueda representar un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1).
Preferiblemente, R2 es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) Q1(R3)n.
Preferiblemente, R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 Q1(R3)n.
Preferiblemente, cuando R2 es un anillo heteroarilo, el anillo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Aún más preferiblemente, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno.
Incluso más preferiblemente, el anillo heteroarilo de R2 se selecciona de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, isotiazolilo, indazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, quinoxalinilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiridopirazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fenilo, naftilo y naftalenilo.
Lo más preferiblemente, el anillo heteroarilo de R2 se selecciona de tiazolilo, imidazopiridinilo, fenilo, piridinilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo y pirazolopiridina.
Los ejemplos de los anillos preferidos de R2 incluyen los que se muestran a continuación:
Figure imgf000013_0001
están opcionalmente sustituidos como se describe en la presente.
En un aspecto preferido, n es 0.
En otro aspecto preferido, n es 1.
Preferiblemente, Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, NR4SO2NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1-C6, C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3 y alquienilo C2-C6.
Más preferiblemente, Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6) y halo(alcoxi C1-C6), alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3.
Aún más preferiblemente, Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3)2, y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3.
Más preferiblemente, Q1a se selecciona de fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, metoxi, isopropoxi, CF3, C(O)N CH3)2 y metoxietoxi.
Preferiblemente, Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C(O)-alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6.
Más preferiblemente, Q1b se selecciona de un enlace covalente y un átomo de oxígeno.
Preferiblemente, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6, y más preferiblemente se seleccionan de hidrógeno y metilo.
Preferiblemente, R7 es alquileno C1-C6 y más preferiblemente metileno.
Preferiblemente, R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, Sr8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alquienilo C6.
Más preferiblemente, el anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de R3 es un anillo monocíclico de 4 a 6 miembros, o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros.
Preferiblemente, cuando R3 es un anillo heterociclilo o heteroarilo, el anillo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Aún más preferiblemente, el anillo heterociclilo o heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno.
Preferiblemente, el anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de R3 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, piraziniolo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolilo, triazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirrolopiridinilo, quinoxalinilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiridopirazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4­ dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, pirrolopiridinilo, dihidronaftiridinilo, dihidroisoquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
Lo más preferiblemente, el anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de R3, se selecciona de fenilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazolilo y pirrolidinilo.
En un aspecto preferido, el anillo de R3 es un anillo arilo, que preferiblemente es fenilo.
En otro aspecto preferido, el anillo de R3 es un anillo heterociclilo, que preferiblemente es pirrolidinilo.
En otro aspecto preferido, el anillo de R3 es un anillo heteroarilo, que se selecciona preferiblemente entre isoxazolilo, piridinilo y pirazolilo.
Preferiblemente, R3 está no sustituido o sustituido con uno o más (preferiblemente, 1, 2 o 3) sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
Más preferiblemente, R3 está no sustituido o sustituido con uno o más (preferiblemente, 1, 2 o 3) sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo(alquilo C1-C4) y halo(alcoxi C1-C4).
Aún más preferiblemente, R3 no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isobutilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, CF3 y OCF3.
Aún más preferiblemente, R3 no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, CF3 y OCF3.
Más preferiblemente, R3 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, CF3 y OCF3.
En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA), que corresponde a un compuesto de fórmula (I), en la que ™ ™ " es un enlace sencillo
Figure imgf000015_0001
en la que X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y R2 son como se definen con respecto al primer aspecto de la invención y los aspectos preferidos y realizaciones de la misma; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
En un aspecto alternativo preferido de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IB), que corresponde a un compuesto de fórmula (I), en la que ™ " es un doble enlace:
Figure imgf000015_0002
en la que X, L, Y, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y R2 son como se definen con respecto al primer aspecto de la invención y los aspectos preferidos y realizaciones de la misma; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
En una realización preferida de un compuesto de fórmula (IA), cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (IC):
Figure imgf000015_0003
en la que X, L, Y y R2 son como se definen con respecto al primer aspecto de la invención y los aspectos preferidos y realizaciones de la misma; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
En una realización preferida de un compuesto de fórmula (IB), cada uno de Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (IC):
Figure imgf000015_0004
en la que X, L, Y y R2 son como se definen con respecto al primer aspecto de la invención y los aspectos preferidos y realizaciones de la misma; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
Según un ejemplo de una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que:
Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Ry se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;
Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;
Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1-C3 alquilo y alcoxi C1-C3;
Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
Figure imgf000016_0001
en la que
Figure imgf000016_0002
es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3, con la condición de que L no puede representar un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1);
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 de Q1(R3)n;
n es 0 o 1;
cuando n es 0, Q1 representa Q1a;
cuando n es 1, Q1 representa Q1b;
Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6) y halo(alcoxi C1-C6), alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3;
Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2, CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4-alquileno C0-C3, alquileno C0-C3-NR4C(O)-alquileno C0-C3, NR4CONR5, SO2NR4, NR4SO2, NR4SO2NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6;
R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C6), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;
R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 alquilo; y
R7 es alquileno C1-C6.
Según otro ejemplo de una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente; un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que:
Rx se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo, y es preferiblemente hidrógeno;
Ry se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo y es preferiblemente hidrógeno;
Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y preferiblemente se selecciona de hidrógeno y metilo, y lo más preferiblemente es hidrógeno;
Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y etilo, y preferiblemente se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y metilo; y Rc y Re son cada uno hidrógeno, y lo más preferiblemente son cada uno hidrógeno;
Rf y Rg cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor y metilo, y lo más preferiblemente son cada uno hidrógeno;
Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo y azetidinilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o
2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y metilo; y se selecciona preferiblemente de azetidinilo, N(H)azetidinilo, N(H) y N(CH3);
L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, metileno y etileno, con la condición de que L no puede representar un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1);
R1 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 de Q1(R3)n;
n es 0 o 1;
cuando n es 0, Q1 representa Q1a;
cuando n es 1, Q1 representa Q1b;
Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3)2, y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3;
Q1b se selecciona de un enlace covalente y un átomo de oxígeno;
R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo monocíclico de 4 a 6 miembros, o bicíclico de 9 a
10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo , SR8, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo(alquilo C1-C6), halo(alcoxi C1-C C2-C6 y alquinilo C2-C6;
R4, R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; y
R7 es metileno.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) para su uso en la presente invención se selecciona de:
(R) -N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida;
(R) -N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida;
(R) -N-(5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((R)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida;
(S)-N-(3-(3-cianofenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R)-3-(2-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R) -N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((R)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il) -N-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-5-il)acetamida;
(S)-N-(5-(3-cianofenil)isoxazol-3-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R)-3-(2-(3-(3-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R)-6-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)nicotinonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-ciano-3-metilfenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-4-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida;
(R)-3-((S)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R) -3-((R)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(R)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(R)-3-(2-(3-(5-isopropoxipiridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1 H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo; y (R)-3-(2-(3-(2-fluoro-3-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos para su uso en la presente invención se seleccionan de: (Ejemplos) 3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo (Ej. 1);
N-(3-clorofenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida;
N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-fenilisoxazol-5-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenilpiridin-2-il)acetamida;
N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-feniltiazol-2-il)acetamida;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-fenetilacetamida;
3- (2-oxo-2-(3-fenoxiazetidin-1 -il)etil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-(3-(3-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-(3-(3,4-difluorofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(2-(3-(2-metilpiridin-4-il)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida;
3- (2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetiliden)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-oxo-2-(3-fenilazetidin-1 -il)etiliden)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
N-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(4-fenoxifenil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(quinolin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(quinolin-6-ilmetil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((5-fenilisoxazol-3-il)metil)acetamida; 2-( 1 -cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(3-(piridin-4-il)bencil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((3-fenilisoxazol-5-il)metil)acetamida; 2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)acetamida; 2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((5-fenil-1H-pirazol-3-il)metil)acetamida; 2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)acetamida; N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metilacetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metilacetamida;
(S)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R) -N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida; 2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R) -2-(1-cianopirrolidin-3-il) -N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida; 2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida;
N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida;
(S) -N-(5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida; N-(5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida; (S)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((S)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida; (R) -N-(3-(3-cianofenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -3-(2-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((S)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida; (R)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-5-il)acetamida; (R) -N-(5-(3-cianofenil)isoxazol-3-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -3-(2-(3-(3-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-6-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)nicotinonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3- (2-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-ciano-3-metilfenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (S)-4-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-((S)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-3-((R)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S)-3-(2-(3-(5-isopropoxipiridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1 H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo ;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo ; y (S)-3-(2-(3-(2-fluoro-3-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
Cabe señalar que cada uno de los compuestos químicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen la sales de adición de ácidos y de bases (incluidas las disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas.
Los ejemplos incluyen acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, bifosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, amonio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, trietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Las sales adecuadas también incluyen sales de aminoácidos, tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina y prolina. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención.
Para un análisis de las sales adecuadas, consulte Stahl y Wermuth, Manual de sales farmacéuticas: propiedades, selección y uso, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recolectarse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto en forma de sal con otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, acetona-d6, DMSO-d6.
También dentro del alcance de la invención están los clatratos, complejos de inclusión fármaco-hospedante en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hospedante están presentes en cantidades no estequiométricas. Para un análisis de tales complejos, véase J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a las sales de los mismos y a los solvatos y clatratos de compuestos de fórmula (I) y lsa sales de los mismos. La invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente.
También dentro del alcance de la descripción se encuentran los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se metabolizan tras la administración al interior del cuerpo o sobre el cuerpo, dar lugar a compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada. Dichos derivados se denominan "profármacos". Los profármacos de acuerdo con la descripción se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "prorrestos", como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno también pueden formar el correspondiente N-óxido, y tales compuestos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). De ello se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula, incluidos los compuestos que presentan más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) quiral. Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, una base o un ácido, como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla de diastereoisómeros resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros se pueden convertir en el enantiómero o los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50 % en volumen de isopropanol, típicamente de 2 % a 20 %, y de 0 a 5 % en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. La presente invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I), incluidos los racematos y las mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds", por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
En particular, los compuestos de fórmula (I) contienen un centro quiral en el átomo de carbono del anillo de pirrolidina que está sustituido con Ra y, por tanto, dicho estereocentro puede existir en la configuración (R) o (S). La designación de la configuración absoluta (R) y (S) para los estereoisómeros de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC depende de la naturaleza de los sustituyentes y de la aplicación del procedimiento de reglas de secuencia. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden existir en cualquiera de las siguientes configuraciones enantioméricas:
Figure imgf000021_0001
En un aspecto preferido, los compuestos de fórmula (I) poseen la configuración estereoquímica absoluta:
Figure imgf000021_0002
En otro aspecto preferido, los compuestos de fórmula (I) poseen la configuración estereoquímica absoluta:
Figure imgf000022_0001
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están cada uno de estos estereoisómeros (R) y (S) de los compuestos de fórmula (I) en forma individual, o mezclas de los mismos. Cuando el compuesto de fórmula (I) se aísla como un solo estereoisómero, el compuesto puede existir con un exceso enantiomérico de al menos 80 %, preferiblemente al menos 90 %, más preferiblemente al menos 95 %, por ejemplo 96 %, 96 %, 98 %, 99 % o 100 %.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). Una variación isotópica se define como aquella en la que al menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, como 13C y 14C, nitrógeno, como 15N, oxígeno, como 17O y 18O, fósforo, como 32P, azufre, como 35S, flúor, como 18F y cloro, como 36Cl.
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para un uso terapéutico. En otra realización, sin embargo, los compuestos pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos, es decir, 3H y 14C son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. La sustitución por isótopos más pesados, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o unos requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. La sustitución por isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma cristalina o amorfa y algunas de las formas cristalinas pueden existir como polimorfos, que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando una serie de técnicas analíticas convencionales, que incluyen, entre otras, espectros de infrarrojo, espectros Raman, difracción de rayos X de polvos, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico y resonancia magnética nuclear en estado sólido.
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en forma cristalina. El compuesto puede ser de 50 % a 100 % cristalino, y más particularmente es al menos 50 % cristalino, o al menos 60 % cristalino, o al menos 70 % cristalino, o al menos 80 % cristalino, o al menos 90 % cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo 100 % cristalino. Como alternativa, el compuesto puede estar en forma amorfa.
La invención descrita en la presente se refiere a todas las formas cristalinas, solvatos e hidratos de cualquiera de los compuestos descritos, independientemente de su preparación. En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos en este documento tenga centros ácidos o básicos tales como carboxilatos o grupos amino, todas las formas de sales de dichos compuestos se incluyen en la presente. En el caso de usos farmacéuticos, la sal debe contemplarse como una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (al que se hace referencia más adelante como disolvente solvatante). Los ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contienen el disolvente solvatante. Si se ha formado o no un solvato en un caso dado, se puede determinar sometiendo cristales del compuesto a análisis usando técnicas conocidas y convencionales tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particulares pueden ser hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. Para un análisis más detallado de los solvatos y los métodos usados para prepararlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EE. UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Los compuestos de la invención pueden metabolizarse in vivo. El término "metabolitos" se refiere a todas las moléculas derivadas de cualquiera de los compuestos según la presente invención en una célula u organismo, preferiblemente un mamífero. Preferiblemente, el término se refiere a moléculas que difieren de cualquier molécula que esté presente en cualquier célula u organismo de este tipo en condiciones fisiológicas.
Un tratamiento definido en la presente puede aplicarse como única terapia o puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Además, los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de afecciones asociadas con el cáncer, que incluyen terapias de moléculas pequeñas o terapias basadas en anticuerpos.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden cualquiera de los compuestos de la invención combinados con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables e incluyen, entre otros, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Las composiciones pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, elixires, grageas, supositorios, jarabes y preparaciones líquidas que incluyen suspensiones y soluciones. El término "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además ingredientes seleccionados, por ejemplo, de diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima desubiquitilante USP30.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero para su uso como medicamento.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno o afección del cual se sabe, o se puede demostrar, que la inhibición de la USP30 produce un efecto beneficioso en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz. de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección del cual se sabe, o se puede demostrar, que la inhibición de USP30 produce un efecto beneficioso.
El término "tratar" o "tratar" o "tratamiento" incluye la profilaxis y los medios para mejorar, aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea de forma temporal o permanente, o para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionado. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de seres humanos y animales no humanos.
La dosis del compuesto es aquella cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, lo que da como resultado una prevención o tratamiento eficaz del trastorno. La prevención del trastorno se manifiesta retrasando la aparición de los síntomas del trastorno en un grado médicamente significativo. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora de la recurrencia de los síntomas del trastorno.
El trastorno o afección que se beneficia de la actividad de USP30 se selecciona de una afección que implica una disfunción mitocondrial y cáncer.
En una realización preferida de todos los aspectos de la invención, el trastorno o afección que se beneficia de la actividad de USP30 es una afección que implica una disfunción mitocondrial.
Las disfunciones mitocondriales son el resultado de defectos de las mitocondrias, que son compartimentos especializados presentes en todas las células del cuerpo, excepto en los glóbulos rojos. Cuando las mitocondrias fallan, se genera cada vez menos energía dentro de la célula y se producirá una lesión celular o incluso la muerte celular. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, la vida del sujeto donde esto ocurre se ve seriamente comprometida. Las enfermedades de las mitocondrias aparecen con mayor frecuencia en órganos que requieren mucha energía, como el cerebro, el corazón, el hígado, los músculos esqueléticos, el riñón y el sistema endocrino y respiratorio.
La afección que implica una disfunción mitocondrial puede seleccionarse de una afección que implica un defecto de mitofagia, una afección que implica una mutación en el ADN mitocondrial, una afección que implica un estrés oxidativo mitocondrial, una afección que implica un defecto en el potencial de la membrana mitocondrial, la biogénesis mitocondrial, una afección que implica un defecto en la forma o la morfología mitocondrial, y una condición que implica un defecto de almacenamiento lisosómico.
En particular, la afección que implica una disfunción mitocondrial puede seleccionarse de una enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple (EM); miopatía mitocondrial; encefalopatía; acidosis láctica; síndrome de episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); cáncer (incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso u otros cánceres de órganos tisulares y cánceres de células sanguíneas, como linfoma y leucemia, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón no microcítico); neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa, síndrome de Leigh de herencia materna (NARP-MILS); enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD); mucolipidosis II (ML II); mucolipidosis III (ML III); mucolipidosis IV (ML IV); gangliosidosis GMI (GM1); lipofuscinosis neuronal ceroidea (NCL1); enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de oxidación beta; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica de tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD); enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; aciduria glutárica de tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana (MCAD); epilepsia mioclónica y síndrome de fibra roja irregular (MERRF); citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de depleción del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana/corta (M/SCHAD); deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); y deterioro dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
La afección que implica una disfunción mitocondrial puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa.
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo, pero sin limitarse a la EP relacionada con mutaciones en a-sinudeína, parkina y PINK1, enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP) donde la parkina está mutado.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos como se describen en la presente pueden combinarse con uno o más agentes adicionales cuando se usan para el tratamiento de afecciones que implican una disfunción mitocondrial. Los compuestos pueden combinarse con uno o más agentes adicionales seleccionados de levodopa, un agonista de la dopamina, un inhibidor de la monoaminooxigenasa (MAO) B, un inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT), un anticolinérgico, riluzol, amantadina, un inhibidor de la colinesterasa, memantina, tetrabenazina, un antipsicótico, diazepam, clonazepam, un antidepresivo y un anticonvulsivo.
En otra realización preferida de todos los aspectos de la invención, el trastorno o afección que se beneficia de la actividad de USP30 es el cáncer. El cáncer puede estar relacionado con una disfunción mitocondrial. Los cánceres preferidos incluyen, por ejemplo, cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso u otros cánceres de órganos tisulares y cánceres de células sanguíneas, tales como linfoma. y leucemia, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón no microcítico.
En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer cuando las rutas apoptóticas están desreguladas y más particularmente cuando las proteínas de la familia BCL-2 están mutadas o sobreexpresadas o infraexpresadas.
Las referencias a “tratamiento” incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, e incluyen medios para mejorar, aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea de forma temporal o permanente, o para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionados. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos, como se describen en la presente, pueden usarse solos o combinados con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Los compuestos pueden combinarse con un agente terapéutico antitumoral adicional, por ejemplo, fármacos quimioterapéuticos o inhibidores de otras proteínas reguladoras. En una realización, el agente terapéutico antitumoral adicional es un mimético de BH-3. En una realización adicional, los miméticos de BH-3 pueden seleccionarse, pero sin limitarse a uno o más de ABT-737, ABT-199, ABT-263 y Obatoclax. En una realización adicional, el agente antitumoral adicional es un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos pueden seleccionarse, pero sin limitarse a olaparib, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, radiación ionizante (IR), camptotecina, irinotecán, topotecán, temozolomida, taxanos, 5-fluoropirimidinas, gemcitabina y doxorrubicina.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse de cualquier manera adecuadamente eficaz, tal como oral, parenteral, tópica, inhalada, intranasal, rectal, intravaginal, ocular y andial. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciencie", 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Administración oral
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (que incluyen las rellenas de líquido), masticables, multipartículas y nanopartículas, geles, películas (que incluyen las mucoadhesivas), óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de rápida disolución y desintegración, como las descritas en Experto Opinin in Therapeutic Patens, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001).
Puede prepararse un comprimido típico usando procesos convencionales conocidos por un químico de formulación, por ejemplo, por compresión directa, granulación (seca, húmeda o en estado fundido), congelación en estado fundido o extrusión. La formulación de comprimido puede comprender una o más capas y puede estar revestida o no revestida.
Los ejemplos de excipientes adecuados para la administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, manitol y citrato de sodio, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, desintegrantes, por ejemplo, almidón glicolato de sodio y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, conservantes, antioxidantes, aromas y colorantes.
Las formulaciones sólidas para la administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada dual, dirigida y programada. Los detalles de las tecnologías de liberación modificada adecuadas, como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas, se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On­ line, 25 (2), 1-14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la patente de EE. UU. n.° 6.106.
864.
Administración parental
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al torrente sanguíneo, al músculo o a un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como un forma seca para usar junto con un vehículo adecuado, tal como agua estéril libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de dispersiones secadas por atomización de alta energía (véase el documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada dual, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen composiciones y métodos conocidos en la técnica para eludir la barrera hematoencefálica o pueden inyectarse directamente al cerebro. Las áreas adecuadas para la inyección incluyen la corteza cerebral, cerebelo, mesencéfalo, tronco encefálico, hipotálamo, médula espinal y tejido ventricular, y áreas del SNP que incluyen el cuerpo carotídeo y la médula suprarrenal.
Dosificación
La magnitud de una dosis eficaz de un compuesto variará, por supuesto, según la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y la vía de administración. La selección de las dosificaciones adecuadas es competencia del médico. El intervalo de dosis diario es de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un ser humano y un animal no humano y, en general, puede ser de aproximadamente 10 pg a 30 mg por kg de peso corporal por dosis. La dosis anterior se puede administrar de una a tres veces al día.
Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 5 mg a 1000 mg, como de 5 a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa solo puede requerir de 0,01 a 30 mg / kg de peso corporal, como de 0,1 a 10 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas.
La persona experta también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones, los compuestos de la invención se pueden tomar como una dosis única según se requiera (es decir, según sea necesario o deseado).
Metodologías sintéticas
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando métodos como se describe a continuación en los esquemas de reacción generales y los ejemplos representativos. Cuando sea apropiado, las transformaciones individuales dentro de un esquema pueden completarse en un orden diferente.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se define en la presente, que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula (II) con bromuro de cianógeno para formar compuestos de N-CN de fórmula (I):
Figure imgf000027_0001
en las que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, Y, L y R2 son como se definen aquí.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto, que se selecciona de las fórmulas (II) y (III):
Figure imgf000027_0002
en las que PG es un grupo protector, preferiblemente BOC o CBZ, y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, Y, L y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un tautómero del mismo, o una sal de dicho compuesto o tautómero.
En aspectos preferidos adicionales, la presente invención proporciona un compuesto, que se selecciona de las fórmulas (II) y (III), como se describe en la presente, en la configuración estereoquímica absoluta correspondiente a los compuestos de fórmula (I) y sus realizaciones preferidas.
Pueden prepararse compuestos y estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos representativos adicionales usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Los enantiómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, tales como Hp LC quiral, por ejemplo, usando la columna CHIRALART SA 250 x 4,6 mm 5 gm. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones.
Todos los compuestos se caracterizaron mediante cromatografía liquida-espectroscopia de masas (LCMS) o RMN de 1H o ambos.
Esquemas sintéticos
Abreviaturas:
BOC Terc-butiloxicarbonilo
d: Doblete (señal de RMN)
DCM Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMA Dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ES Electropulverización
EtOAc Acetato de etilo
h Hora u horas
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
HOBt 1-Hidroxibenzotriazol
IPA Alcohol isopropílico
m Multiplete (señal de RMN)
MeCN Acetonitrilo
min Minuto o minutos
ta Temperatura ambiente
TR Tiempo de retención
s Singulete (señal de RMN)
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
p/v Peso por volumen
Métodos analíticos:
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Método general A
Figure imgf000032_0001
Método general B
Figure imgf000032_0002
Intermedio A Sal TFA de 3-(4-metoxifenil)azetidina
Etapa a. Una mezcla de ácido (4-metoxifenil)borónico (número CAS 5720-07-0; 5,37 g, 35,31 mmol), yoduro de níquel (0,33 g, 1,06 mmol) e hidrocloruro de trans-2-aminociclohexanol (número CAS 5456-63-3; 0,16 g, 1,06 mmol) en IPA (50 ml) se agitó a ta. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF) (número CAS 1070-89-9; 35 ml, 35 mmol) gota a gota durante 20 min a la mezcla de reacción a ta bajo una atmósfera de nitrógeno, durante lo cual el color de la mezcla de reacción cambió de negro a verde claro. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min más. Se añadió una solución de 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tercbutilo (número CAS 254454-54-1; 60,00 g, 211,9 mmol) en IPA (120 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a ta en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con una disolución saturada de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera ( 2 0 0 ml), se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5 % en hexano) produciendo 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 13,290 mmol). LCMS: Método C, 2,586 min, MS: ES 264,30; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,23-7,28 (m, 2 H), 6 , 88-6,92 (m, 2 H), 4,30-4,34 (m, 2 H), 3,93-4,00 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,70-3,73 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,65 g, 6,27 mmol) en DCM (16,5 ml) se le añadió TFA (3,3 ml, 2,0 en p/v) gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente usando DCM (3 x 20 ml) seguido de éter dietílico (2 x 20 ml). El material obtenido se secó al vacío produciendo la sal TFA de 3-(4-metoxifenil)azetidina (2,65 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,486 min, MS: ES 164,22.
Intermedio B Sal TFA de 4-(azetidin-3-il)-2-metilpiridina
Figure imgf000033_0001
Etapa a. A una suspensión agitada de polvo de cinc (0,684 g, 10,46 mmol) en DMA ( 6 ml) se le añadió cloruro de trimetilsililo (0,158 g, 1,453 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,273 g, 1,453 mmol) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno a ta en un vial de vidrio 1. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. Se añadió N-BOC-3-yodoazetidina (número CAS 254454-54-1; 2,468 g, 8,720 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 30 min. Simultáneamente en el vial de vidrio 2 se preparó una solución de 4-bromo-2-metilpiridina (número CAS 22282-99-1; 1,000 g, 5,81 mmol) en DMA ( 6 ml). Se añadieron Cul (0,110 g, 0,581 mmol) y Pd(dppf)Cl2.DCM (0,332 g, 0,407 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción resultante se desgasificó durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota la mezcla de reacción del vial de vidrio 2 a la mezcla de reacción del vial de vidrio 1 a ta. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se vertió en agua (100 ml). La mezcla obtenida se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). La fase orgánica reunida se lavó con una solución de salmuera ( 1 0 0 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60 % en hexano) produciendo 3-(2-metilpiridin-4-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,640 g, 2,58 mmol). LCMS: Método C, 1,401 min, MS: ES 249,38; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,21-4,35 (m, 2 H), 3,80-3,84 (m, 2 H), 3,74-3,78 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa b. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para Intermedio A. MS: ES 148.99
Intermedio C Ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iliden)acético
Figure imgf000033_0002
Etapa a. A una solución agitada de 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (número CAS 5927-18-4; 2,360 g, 12,96 mmol) en THF (40 ml) se le añadió NaH al 60 % sobre aceite mineral (0,311 g, 12,96 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C. Se añadió una solución de 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (número CAS 101385-93-7; 2,000 g, 10,80 mmol) en THF (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 1 6 h. La mezcla de reacción resultante se reunió con otro lote preparado a la misma escala por un método idéntico. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida produciendo 3-(2-metoxi-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,679 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 2,034 min, MS: ES 242,50. Este material se utilizó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa b. A una solución agitada de 3-(2-metoxi-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,659 g, 23,43 mmol) en THF:agua (1:1,50 ml) se le añadió LiOH (1,970 g, 46,86 mmol) en porciones a ta. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 h, luego se enfrió hasta 0 °C y se ajustó a pH aproximadamente 4 usando una solución diluida de HCl (14 ml). La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml), seguido de una mezcla de IPA al 10 %:CHCh (2 x 100 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida produciendo ácido 2 -(1 -(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-iliden)acético (5,540 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,652, 1,677 min, MS: ES 228,30. Este material se utilizó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo 13-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo
(Elaborado según el método general A)
Figure imgf000034_0001
Etapa a. A una solución de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (número CAS 175526-97-3; 0,200 g, 0,872 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron HATU (0,397 g, 1,046 mmol) y DIPEA (0,225 g, 1,744 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Se añadió una solución de la sal TFA de 3-(4-metoxifenil)azetidina (Intermedio A, 0,241 g, 0,872 mmol) en DMF (2 ml) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica reunida se lavó con una solución diluida de ácido cítrico (2 x 100 ml), seguido de una disolución saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 2,5 % en DCM) produciendo 3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,190 g, 0,507 mmol). LCMS: Método C, 1,978 min, MS: ES 375,55.
Etapa b. A una solución agitada de 3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,180 g, 0,481 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (0,4 ml, 2,0 en p/v) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla resultante se concentró a presión reducida produciendo la sal TFA de 1-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-il)etan-1-ona (0,170 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,398 min, MS: ES 275,43.
Etapa c. A una solución de la sal TFA de 1-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-il)etan-1-ona (0,165 g, 0,425 mmol) en THF (15 ml) se le añadió K2 CO3 (0,586 g, 4,252 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,054 g, 0,510 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C, se calentó hasta ta y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc ( 6 x 50 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 2 % en DCM) produciendo el compuesto del título (0,073 g, 0,24 mmol). LCMS: Método B, 3,360 min, MS: ES 300,48; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm: 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,90-6,93 (m, 2 H), 4,44­ 4,49 (m, 1 H), 4,19-4,24 ( m, 1 H), 4,04-4,07 (m, 1 H), 3,76-3,81 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,49-3,53 (m, 1 H), 3,33-3,44 (m, 1 H), 3,22-3,32 (m, 1 H), 2,98-3,03 (m, 1 H), 2,44-2,49 (m, 1 H), 2,16-2,29 (m, 2 H), 1,97-2,04 ( m, 1 H), 1,52-1,59 (m, 1 H).
Los compuestos en la tabla 1 fueron sintetizados de acuerdo con el método general A como se ejemplifica en el Ejemplo 1.
Figure imgf000034_0002
Tabla 1
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0002
Los compuestos en la Tabla 2 fueron sintetizados de acuerdo con el método general A como se ejemplifica en el Ejemplo 1.
Figure imgf000035_0001
Tabla 2
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 162-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000037_0001
Etapa a. A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina (número CAS 947248-52-4; 0,200 g, 1,00 mmol) y ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (número CAS 175526-97-3; 0,229 g, 1,00 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TEA (0,200 g, 2,01 mmol) a 0 °C. Se añadió gota a gota T3P (al 50 % en EtOAc) (0,479 g, 1,50 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y después se agitó a ta durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 2 % en DCM) produciendo 3-(2-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il) amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,230 g, 0,543 mmol). LCMS: Método C, 2,048 min, MS: ES 423,28, 425,30.
Etapa b. Se preparó una solución de 3-(2-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il) amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de metil-terc-butilo (0,230 g, 0,543 mmol) y ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (número CAS 16114-47-9; 0,190 g, 1,35 mmol) en THF:agua (1:1, 20 ml) en un tubo de vidrio apto para microondas. Se añadió CsF (0,164 g, 1,078 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se desgasificó durante 15 min antes de añadir Pd(PPh3)2Cl2 (0,076 g, 0,108 mmol). El tubo de vidrio se selló y la mezcla de reacción se sometió a calentamiento por microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a la ta, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 7-8 % en DCM) produciendo 3-(2-((6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,454 mmol). LCMS: Método C, 1,920 min, MS: ES 440,53.
Etapas c, d. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. LCMS: Método B, 3,041 min, MS: ES 365,33; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,82 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,33-3,39 (m, 2 H), 3,05-3,09 (m, 1 H), 2,59 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,98-2,06 (m, 1 H), 1,54-1,64 (m, 1 H).
Ejemplo 173-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetiliden) pirrolidin-1-carbonitrilo
(Elaborado según el método general B)
Figure imgf000038_0001
Etapa a. A una solución agitada de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iliden)acético (Intermedio C; 1,l00 g, 4,84) en THF (10 ml) se le añadió EDC.HCl (1,390 g, 7,26 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de la adición de HOBt (0,982 g, 7,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min más. Se añadió una solución de la sal TFA de 3-(4-metoxifenil)azetidina (Intermedio A; 1,540 g, 5,56 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se basificó usando una disolución saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con EtoAc (5 x 30 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 16 % en hexano) produciendo 3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,430 g, 1,155 mmol). lCmS: Método C, 8,331, 8,626 min, MS: ES 373,20.
Etapa b. A una solución agitada de 3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,430 g, 1,155 mmol) en DcM (10 ml) se le añadió TFA (2,1 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente usando DCM (3 x 20 ml), seguido de éter dietílico (2 x 20 ml). El material obtenido se secó al vacío produciendo la sal TFA de 1-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-iliden)etan-1-ona (0,440 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,402 min, MS: ES 273,48.
Etapa c. A una solución de la sal TFA de 1-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-iliden)etan-1-ona (0,440 g, 1,14 mmol) en THF (15 ml) se le añadió Tea (0,60 ml, 4,55 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0 , 1 8 1 g, 1,71 mmol) a la mezcla de reacción a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la ta y se agitó durante 1,5 h. La mezcla resultante se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 60 % en hexano) produciendo el compuesto del título (0,162 g, 0,545 mmol). LCMS: Método B, 3,532, 3,626 min, MS: ES 298,48; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,98-6,02 (m, 1 H), 4,50-4.57 (m, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 4,23-4,29 (m, 1 H), 4,16-4,14 (m, 2 H), 3,77-3,84 (m, 2 H), 3,74 (s , 3 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,43-3,46 (m, 1 H), 2,99-3,03 (m, 1 H), 2,71-2,74 (m, 1 H).
Ejemplo 183-(2-oxo-2-(3-fenilazetidin-1-il)etiliden)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 17, usando 3-fenilazetidina (número CAS 4363-13-7) en la etapa a. LCMS: Método B, 3,559, 3,655 min, MS: ES 268,48; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,35-7,36 (m, 4 H), 7,24-7,28 (m, 1 H), 5,99-6,02 (m, 1 H), 4,53-4,59 (m, 1 H), 4,39 (s, 1 H) , 4,26-4,32 (m, 1 H), 4,11-4,17 (m, 2 H), 3,83-3,87 (m, 2 H), 3,50-3,53 (m, 1 H), 3,40-3,46 (m, 1 H) , 2,99-3,02 (m, 1 H), 2,71-2,74 (m, 1 H).
Los compuestos en la Tabla 3 fueron sintetizados de acuerdo con el método general B como se ejemplifica en el Ejemplo 17.
Figure imgf000038_0003
Tabla 3
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 34 (S)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-( 1-cianopirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000040_0001
Etapa a. A una solución de 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanonitrilo (número CAS 4640-66-8; 3,000 g, 16,70 mmol) y NH2 OH.HCl (1,390 g, 20,00 mmol) en agua (45 ml) se le añadió NaOH (1,330 g, 33,41 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta ta y se vertió en agua (250 ml) y luego se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). La capa orgánica reunida se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 32 % en hexano) produciendo 3-(4-clorofenil)isoxazol-5-amina (1,800 g, 9,277 mmol). LCMS: Método C, 1,777 min, MS: ES 195,19; RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 5 ppm 7,75 (d, J = 8 ,8 , 2 H), 7,51 (d, J = 8 ,8 , 2 H), 6,83 (s, 2 H), 5,42 (s, 1 H).
Etapa b . A una solución de 3-(4-clorofenil)isoxazol-5-amina (0,170 g, 0,876 mmol) y ácido (S)-2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (número CAS 204688-61-9; 0,200 g, 0,876 mmol) en piridina ( 6 ml) se le añadió POCb (0,25 ml, 2,628 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a ta. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 36% en hexano) produciendo (S)-3-(2-((3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)amino)-2-oxoetilo)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,153 g, 0,377 mmol). Método C de lCmS: 2,396 min, mS: ES 406,53.
Etapa c . A una solución de (S)-3-(2-((3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)amino)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, 0,370 mmol) se le añadió TFA (1,5 ml, 10 vol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, luego se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente usando DCM (3 x 10 ml). El material obtenido se secó al vacío produciendo la sal TFA de (S)-N-(4-(4-clorofenil)furan-2-il)-2-(pirrolidin-3-il)acetamida (0,150 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,552 min, MS: ES 306,43.
Etapa d . A una solución de la sal TFA de (S)-N-(4-(4-clorofenil)furan-2-il) -2-(pirrolidin-3-il)acetamida (0,150 g, 0,357 mmol) en THF (5 ml) se le añadió K2 CO3 (0,148 g, 1,073 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y luego se trató con bromuro de cianógeno (0,045 g, 0,429 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta ta y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 72 % en hexano) produciendo el compuesto del título (0,075 g, 0,226 mmol). LCMS: Método A, 4,399 min, MS: ES 331,02; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,81 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 3,53-3,57 (m, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,35-3,39 (m, 1 H), 3,05-3,09 (m, 1 H), 2,56-2,60 (m, 3 H), 2,02-2,06 (m, 1 H), 1,57-1,62 (m, 1 H).
Ejemplo 35 (R)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 34. LCMS: Método A, 4,527 min, MS: ES 331,02; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,77 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,39-3,42 (m, 1 H), 3,34-3,36 (m, 1 H), 3,03-3,07 (m, 1 H), 2,53­ 2,64 (m, 3 H), 1,99-2,02 (m, 1 H), 1,54-1,59 (m, 1 H).
Ejemplo 36 (R)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 34, usando 3-(3-clorofenil) -3-oxopropanonitrilo (número CAS 21667-62-9) en la etapa a. LCMS: Método A, 4,358 min, MS: ES 330,95; SFC quiral: Método Z, 4,25 min; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 11,82 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83­ 7,85 (m, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 3,53-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,35-3,39 (m, 1 H), 3,06-3,10 (m, 1 H), 2,56-2,60 (m, 3 H), 1,99-2,08 (m, 1 H), 1,55-1,65 (m, 1 H).
Ejemplo 37 (S)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 34, etapas b-d, usando 3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-amina (número cAs 119162-46-8) en la etapa b. Lc MS: Método A, 3,937 min, MS: ES 327,03; SFC quiral: Método Z, 4,73 min; 1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,75 (s, 1 H), 7,34-7,39 (m, 3 H), 7,03­ 7,04 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,36-3,41 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 1 H), 3,03-3,07 (m, 1 H), 2,53-2,56 ( m, 3 H), 2,00 - 2,02 (m, 1 H), 1,54-1,59 (m, 1 H).
Ejemplo 38 (S)-3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1-carbonitrilo
(Elaborado según el método general A)
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, usando ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (número CAS 204688-61-9) en la etapa a. Lc MS: Método A, 3,226 min, MS: ES 300,1; SFC quiral: Método Y, 4,62 min; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,30 (d, J = 8,4 Hz 2 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,46-4,50 (m, 1 H), 4,20-4,26 (m, 1 H), 4,07-4,09 (m, 1 H), 3,75-3,80 (m, 5 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,43-3,46 (m, 2 H), 3.00-3.04 (m, 1 H), 2,43-2,49 (m, 1 H), 2,17-2,30 (m, 2 H), 1,99-2,06 (m, 1 H), 1,53-1,58 (m, 1 H).
Ejemplo 39 (S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000041_0003
Etapa a. A una solución agitada de N-bromosuccimida (1,680 g, 9,51 mmol) en MeCN (20 ml) se le añadió una solución de 3-(4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio A, etapa a, 2,500 g, 9,51 mmol) en MeCN (5 ml) a 0 ° C en una atmósfera inerte y luego se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (el compuesto eluyó en EtOAc al 10 % en hexano) para producir 3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,700 g, 7,90 mmol). LCMS: Método C, 1,862 min, MS: ES 286,2, 288,2 (M-56), RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,95-3,99 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,67-3,71 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,700 g, 7,90 mmol) en DCM (27 ml) se le añadió TFA (8,1 ml) gota a gota a 0 ° C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotópicamente en DCM (3 x 20 ml) para obtener la sal TFA de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidina [3,500 g, 9,83 mmol (brutos)]. LCMS: Método C, 1,284 min, MS: ES 242,2, 244,2.
Etapa c. A una solución agitada de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (0,643 g, 2,81 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió DIPEA (2,4 ml, 14,0 mmol) y HATU (1,600 g, 4,21 mmol) a 0 ° C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a ta. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente una solución de la sal TFA de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidina (1,000 g, 2,80 mmol) en DMF (3 ml). Se continuó agitando a ta durante 16 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (el compuesto eluyó en EtOAc al 95 % en hexano) para producir (S)-3-(2-(3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidin-1-ilo)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,850 g, 1,876 mmol). LCMS: Método C, 1,706 min, MS: ES 453,4/455,4.
Etapa d. A una mezcla de (S)-3-(2-(3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,270 g, 0,60 mmol ) y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-5-il)borónico (0,151 g, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano:agua (6:1; 7 ml) se le añadió K2 CO3 (0,164 g, 1,19 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos antes de la adición de PdCh(dppf) (0,043 g, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta ta, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (el compuesto eluyó en MeOH al 3 % en DCM) para producir (S)-5-(5-(1-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3)-il)acetil)-azetidin-3-il)-2-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,275 g, 0,51 mmol). LCMS: Método C, 1,828 min, MS: ES 541,6.
Etapa e. A una solución de (S)-5-(5-(1-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acetil)-azetidin-3-il)-2-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,270 g, 0,61 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para producir un residuo, que se destiló azeotópicamente en DCM (3 x 10 ml) y se secó a presión reducida para obtener la sal TFA de (S)-1-(3-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-5-il)fenil)-azetidin-1-il) -2-(pirrolidin-3-il) etan-1-ona (0,450 g, brutos). LCMS: Método C, 1,263 min, MS: ES 241,5.
Etapa f. Una solución de la sal TFA de (S)-1-(3-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-il)etan-1- ona (0,450 g, brutos de la etapa anterior) en THF (5 ml) se enfrió a 0 ° C y se le añadió K2 CO3 (0,683 g, 4,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,105 g, 0,99 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (el compuesto eluyó en MeOH al 4 % en DCM) para producir (S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo (0,120 g, 0,33 mmol). LCmS: Método A, 2,90 min, MS: ES 366,22. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 con una gota de TFA) 5 ppm 7,89 (sa, 1 H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 ( d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (sa, 1 H), 4,52-4,48 (m, 1 H), 4,28-4,24 (m, 1 H), 4,15-4,11 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H) , 3,86-3,83 (m, 2 H), 3,52-3,50 (m, 1 H), 3,45-3,40 (m, 1 H), 3,36-3,30 (m, 1 H), 3,04-2,99 (m, 1 H), 2,31-2,18 ( m, 2 H), 2,06-2,00 (m, 1 H), 1,60-1,52 (m, 1 H), 1,23 (sa, 1 H).
Ejemplo 40 (S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)-pirrolidina-1- carbonitrilo
Figure imgf000042_0001
Etapa a. A una mezcla de (S)-3-(2-(3-(3-bromo-4-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,220 g, 0,49 mmol ) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,151 g, 0,73 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano:agua (2,5:1; 7 ml) se le añadió K2 CO3 (0,134 g, 0,97 mmol) a ta. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 20 min antes de la adición de PdCb(dppf) (0,035 g, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 6 h. La reacción se enfrió hasta ta, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con dCm) para obtener (S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,275 g, 0,61 mmol). LCMS: Método C, 1,577 min, MS: ES 455,47.
Etapa b. A una solución de (S)-5-(5-(1-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acetil)-azetidin-3-il)-2-metoxifenil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,270 g, 0,59 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1,4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para producir un residuo, que se destiló azeotópicamente en DCM (3 x 15 ml) y se secó a presión reducida para obtener la sal t Fa de (S)-1-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-il)etan-1 -ona (0,400 g, brutos). lCMs : Método C, 1,322 min, MS: ES 355,5.
Etapa c. A una solución de la sal TFA de (S)-1-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1-il)-2-(pirrolidin-3-il)etan-1 -ona (0,395 g, 0,84 mmol, brutos de la etapa anterior) en THF (7 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió K2 CO3 (0,582 g, 4,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,089 g, 0,84 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (el compuesto eluyó en EtOAc al 80 %-100 % en hexano) para producir (S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol)-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo (0,055 g, 0,15 mmol). LCMS: Método B, 3,267 min, MS: ES 380,48; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,48­ 7,45 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,51-4,49 (m, 1 H), 4,25-4,15 (m, 2 H), 3,84-3,83 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,52-3,50 (m, 1 H), 3,40-3,49 (m, 2 H), 3,04-3,00 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 2 H), 2,02 (sa, 1 H), 1,59-1,53 (m, 1 H).
Los ejemplos en la Tabla 4 se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos en la presente.
Tabla 4
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Figure imgf000044_0001
A c t i v i d a d b i o l ó g i c a d e l o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n
Abreviaturas:
TAMRA Carboxitetrametilrodamina
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PBS Solución salina tamponada con fosfato
EDTA Ácido etilenodiaminotetracético
Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol
BSA albúmina de suero bovino
SNP Sistema nervioso periférico
BH3 Dominio de homología 3 de Bcl-2
PTEN Homólogo de fosfatasa y tensina
E n s a y o d e i n h i b i c i ó n in vitro d e U S P 3 0
Ensayo cinético bioquímico de USP30. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (volumen pequeño, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se diluyó USP30 CD (57-517, n.° 64­ 0057-050 Ubiquigent) en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005 %, BSA 0,5 mg/ml, betamercaptoetanol 5 mM) hasta el equivalente a 0, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1 y 0,5 pl/pocillo. El tampón se optimizó para la temperatura, el pH, el agente reductor, las sales, el tiempo de incubación y el detergente óptimos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina mediante un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente y se leyeron cada 2 min durante 120 min. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A de excitación, 540 nm; A de emisión, 590 nm.
Ensayo bioquímico de CI50 de USP30
Se prepararon placas de dilución a 21 veces la concentración final (2100 pM para una concentración final de 100 pM) en DMSO al 50 % en una placa de fondo en V de polipropileno de 96 pocillos (Greiner n. ° 651201). Una serie típica de dilución de 8 puntos sería 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 pM final. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (volumen pequeño, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se añadió a la placa 1 pl de DMSO al 50 % o un compuesto diluido. Se diluyó USP30 en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005 %, BSA 0,5 mg/ml, beta-mercaptoetanol 5 mM) hasta el equivalente a 0,05 pl/pocillo y se añadieron 10 pl de USP30 diluido al compuesto. La enzima y el compuesto se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina mediante un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se leyeron inmediatamente después de la adición del sustrato y después de una incubación de 2 h a temperatura ambiente. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A de excitación, 540 nm; A de emisión, 590 nm.
Actividad de compuestos ejemplares en el ensayo bioquím ico de CI50 de USP30
Intervalos:
0,001<A*<0,0,1 pM;
0,01<A<0,1 pM;
0,1<B<1 pM;
1<C<10 pM.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
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un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en el que:
" representa un enlace sencillo o doble;
cuando ™ ™ ' es un doble enlace, Ra no existe;
cuando ™ ™ ' es un doble enlace, X representa C(RX);
cuando ™ ™ ' es un enlace sencillo, X representa C(RX) (Ry);
Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -C3 ; o
Rx y Ry juntos forman un anillo cicloalquilo C3-C6 ;
Ra se selecciona de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3 alcoxi;
o Ra está unido a Rb o Rg para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 ;
Rb, Rc, Rd y Re representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C3 ; uno o más grupos espirocíclicos, en el que Rb está unido a Rc, o Rd está unido a Re; o Rb está unido a cicloalquilo C3-C4 ; o Re está unido a Rf para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 ;
Rf y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, ciano, alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 y un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
o Rf está unido a Re para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 ;
o Rg está unido a Ra para formar un anillo cicloalquilo C3-C4 ;
o Rg y Rf juntos forman un grupo espirocíclico;
Y se selecciona de N(R1), N(R1)azetidinilo, y
Figure imgf000047_0002
en el que
Figure imgf000047_0003
es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros; en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, ciano, alquilo C1 -C3 y alcoxi C1 -C3 alcoxi, en el que el alquilo y el alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halo;
L se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1 -C3 , con la condición de que L no puede ser un átomo de oxígeno cuando Y representa N(R1);
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 -C3 ;
R2 es un anillo arilo o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1(R3)n que pueden ser iguales o diferentes;
n es 0 o 1;
cuando n es 0, Q1 representa Q1a; y
cuando n es 1, Q1 representa Q1b,
Q1a se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, SR4, NR4R5, CONR4R5, alquileno C0-C3-NR4COR5, NR4CONR5R6, COR4, C(O)O4, SO2 R4 , SO2 NR4R5, NR4SO2 R5, NR4SO2 NR5R6, NR4C(O)O5, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , halo(alquilo C1 -C6 ), halo(alcoxi C1 -C6 ) y alquenilo C2 -C6 ; en el que dichos alquilo, alcoxi y alquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo seleccionado de alcoxi C1 -C6 , halo, hidroxilo, tiol, ciano, amino y nitro;
Q1b se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OR7, SO, SO2 , CO, C(O)O, alquileno C0-C3-C(O)NR4-alquileno C0-C3 , alquileno C0-C3-NR4-alquileno C0-C3 , alquileno C0-C3-NR4C(O)-alquileno C0-C3 , NR4CONR5, SO2 NR4, NR4SO2 , NR4SO2 NR5, NR4C(O)O, NR4C(O)O7, alquileno C1 -C6 y alquenileno C2-C6 ;
R3 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -C6 ;
R7 es alquileno C1 -C6 ;
en el que R3 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , halo( alquilo C1 -C6 ), halo(alcoxi C1 -C6 ), alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , Q2a-R11, Q2a-O-Q2b-R11, Q2a-S-Q2b-R11, Q2a-SO-Q2b-R11, Q2a-NR8CONR9R10, Q2a-NR8CONR9-Q2a-R11, Q2a-NR8R9, Q2a-NR8-Q2b-R11, Q2a-COR8, Q2a-CO-Q2b-R11, Q2a-NR8COR9, Q2a-NR8CO-Q2b-R11, Q2a-NR8C(O)O9, Q2a-NR8C(O)O-Q2b-R11, Q2a-SO2R8, Q2a-SO2-Q2b-R11, Q2a-CONR8R9, Q2a-CONR8-Q2b-R11, Q2a-CO2 R8 , Q2a-CO2-Q2b-R11, Q2a-SO2 NR8R9, Q2a-SO2 NR8-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2 R9, Q2a-NR8SO2-Q2b-R11, Q2a-NR8SO2 NR9R10 y Q2a-NR8SO2 NR9-Q2b-R11;
Q2a y Q2b se seleccionan cada uno independientemente de un enlace covalente, alquileno C1 -C6 y alquenileno C2-C6;
R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -C6 ;
y R11 es un anillo heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de tiazolilo, imidazopiridinilo, fenilo, piridinilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo y pirazolopiridina; cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1(R3)n que pueden ser iguales o diferentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , halo( alquilo C1 -C6 ) y halo(alcoxi C1 -C6 ), alcoxi C1-C3-alquilo C1 -C3 y alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Q1a se selecciona de halo, ciano, hidroxilo, alquilo C1 -C3 , alcoxi C1 -C3 , halo( alquilo C1 -C3 ) y alcoxi C1-C3-alcoxi C1 -C3.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q1b se selecciona de un enlace covalente y un átomo de oxígeno.
6. Un compuesto según una ualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 se selecciona de fenilo, isoxazolilo, piridinilo, pirrolidinilo y pirazolilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 no está sustituido o está sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR8, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 , halo(alquilo C1 -C6 ), halo(alcoxi C1 -C6 ), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Y se selecciona entre azetidinilo, N(H)azetidinilo, N(H) y N(CHa).
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg, Rx y Ry, se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg son hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que Rx y Ry son hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de:
3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
N-(3-clorofenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acetamida;
N-(6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-fenilisoxazol-5-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenilpiridin-2-il)acetamida;
N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-feniltiazol-2-il)acetamida;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-fenetilacetamida;
3- (2-oxo-2-(3-fenoxiazetidin-1 -il)etil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-(3-(3-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-(3-(3,4-difluorofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
3-(2-(3-(2-metilpiridin-4-il)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida; 3- (2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetiliden)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(2-oxo-2-(3-fenilazetidin-1 -il)etiliden)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
N-(3-cloro-4-metilfenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
N-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(4-fenoxifenil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(quinolin-3-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(quinolin-6-ilmetil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((5-fenilisoxazol-3-il)metil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(3-(piridin-4-il)bencil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((3-fenilisoxazol-5-il)metil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metil-N-((5-fenil-1H-pirazol-3-il)metil)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)acetamida;
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-metilacetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-iliden)-N-(3,4-diclorobencil)-N-metilacetamida;
(S)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R)-N-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R) -N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(R) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida;
2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(4-(trifluorometil) piridin-2-il)acetamida;
N-(5-cianopiridin-2-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
2- (1-cianopirrolidin-3-il)-N-(1-(piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida;
(S) -N-(5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
N-(5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((S)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida;
(R) -N-(3-(3-cianofenil)isoxazol-5-il) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -3-(2-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R)-N-(3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il)-2-((S)-1-cianopirrolidin-3-il)propenamida;
(R)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(3-(3-(trifluorometoxi) fenil)isoxazol-5-il)acetamida;
(R) -N-(5-(3-cianofenil)isoxazol-3-il)-2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetamida;
(S) -3-(2-(3-(3-cianofenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-6-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)nicotinonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3- (2-(3-(4-hidroxifenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-ciano-3-metilfenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-4-(1-(2-(1-cianopirrolidin-3-il)acetil)azetidin-3-il)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-((S)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-3-((R)-1-(3-(4-cianofenil)azetidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(R) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S) -2-(1-cianopirrolidin-3-il)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(S)-3-(2-(3-(5-isopropoxipiridin-2-il)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-(2-metoxietoxi)fenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1 H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo ;
(S)-3-(2-(3-(4-metoxi-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)azetidin-1 -il)-2-oxoetil)pirrolidin-1 -carbonitrilo ; y (S)-3-(2-(3-(2-fluoro-3-metoxifenil)azetidin-1-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1-carbonitrilo;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso como medicamento.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección que implica una disfunción mitocondrial, que se selecciona de un trastorno del SNC; enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple; encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a ictus; neuropatía óptica hereditaria de Leber; neuropatía; ataxia; retinitis pigmentosa; síndrome de Leigh de herencia materna; enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardíaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas; esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa; mucolipidosis II; mucolipidosis III; mucolipidosis IV; gangliosidosis GMI; lipofuscinosis neurona! ceroidea; enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de oxidación beta; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica; deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica de tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal; enfermedad de Luft; aciduria glutárica de tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana; epilepsia mioclónica y síndrome de fibra roja irregular; citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de depleción del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana/corta; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga; y deterioro dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
15. Un compuesto para su uso, según la reivindicación 14, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal; enfermedad de Parkinson relacionada con mutaciones en a-sinucleína, parkina y PINK1, y enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva en la que la parkina está mutada.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, para su uso en el tratamiento de cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, estómago, colon, testículo, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma y hueso, cánceres de órganos tisulares, cánceres de células sanguíneas, linfoma, leucemia, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón no microcítico; cáncer en el que las vías apoptóticas están desreguladas; y cáncer en el que las proteínas de la familia BCL-2 están mutadas o sobreexpresadas o infraexpresadas.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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