CN108884068B - 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及泛素C‑末端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制。所述的新化合物具有式(I)：(式(I))
Figure DDA0001807324360000011
或为其药学上可接受的盐，其中：R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1‑C6烷基或任选被取代的C3‑C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3‑C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3‑C6环烷基环；R2表示氢或任选被取代的C1‑C6烷基；A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；L表示共价键或连接基；B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环；当‑A‑L‑B在位置x时，与A的连接是经由A的碳环原子，且：A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；或B不能被苯氧基取代；或当L是氧原子时，B不能是环戊基。

Description

作为DUB抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
本发明涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUB)抑制剂的方法。具体而言，本发明涉及泛素C-末端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗涉及线粒体功能障碍的状况和治疗癌症中的用途。
发明背景
在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应必然视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通过去泛素化酶(DUB)共价结合靶蛋白或从靶蛋白上裂解，在去泛素化酶中人细胞中存在大约95种DUB，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于它们共同的Cys和His盒，该盒包含对于它们的DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程涉及许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体的修饰、DNA转录的调节和DNA修复。因此，泛素系统涉及许多疾病状态的发病机制，所述的疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生。
泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和分裂事件经由许多关键因素(如线粒体融合蛋白)的泛素化通过翻译后调控而得到调节。尽管已知泛素连接酶(如帕金蛋白)使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然是难以理解的。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示它使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷。
线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低以及活性氧物质(ROS)产生的调节。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中发挥作用，包括，但不限于，在神经变性疾病(例如，帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如，精神分裂症)、炎性疾病和自身免疫疾病以及骨关节炎。
例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会(Parkinson’s DiseaseFoundation))，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。PD潜在的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者的特征，以及毒素诱导的帕金森综合征中的特征。帕金蛋白是涉及早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α-突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病例与特定的基因缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)共同作用使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激提高，它被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。
据报道，USP30的耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡。还显示USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK-依赖性细胞凋亡。USP30的耗尽使癌细胞对BH-3模拟物(如ABT-737)敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已针对USP30证明了抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
在治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂硼替佐米
Figure BDA0001807324340000032
批准后，泛素-蛋白酶体系统作为治疗癌症的靶标已获得关注。使用硼替佐米的延长治疗受限于其相关毒性和耐药性。然而，预期靶向蛋白酶体的泛素-蛋白酶体途径上游的特定方面(如DUB)的治疗策略被更好的耐受。因此，对于抑制DUB(如USP30)的化合物和药物组合物存在需求，它们用于治疗观察到DUB活性的适应证，包括，但不限于，涉及线粒体功能障碍的状况和癌症。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物
Figure BDA0001807324340000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环；以及
当-A-L-B在位置x时，与A的连接是经由A的碳环原子，且：
A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；或
B不能被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不能是环戊基。
一方面，本发明还涉及药物组合物，它包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明的化合物可用于治疗涉及线粒体功能障碍的状况且可用于治疗癌症。
附图简述
图1是显示使用荧光偏振测定法测定的USP30的蛋白水解活性的图。将所示的不同体积的纯化USP30与经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起孵育。
发明详述
下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个文件中使用的术语。对本申请中所述的化合物(例如式(I)化合物)的提及包括对式(I)和式(II)的提及，包括其任意子通式的实施方案。
当式(I)化合物的任意基团被称为任选被取代时，该基团可以是被取代的或未被取代的。取代可以为特定取代基的一个或多个，所述的取代基可以相同或不同。将被理解的是，将选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、亚烷基、烷氧基、烯基或炔基取代基(或连接基)基团或取代基基团中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基、亚烷基、烯基和亚烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。
Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链或支链的。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子且包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。“支链”是指基团上存在至少有一个碳分支点。例如，叔丁基和异丙基都是支链基团。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R2x、R2y、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11的定义内以及环A和环B的取代基的定义内的C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基可以未被取代或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。因此，被取代的C1-C6烷基的实例包括CF3、CH2CF3、CH2CN、CH2OH和CH2CH2OH。
Cx-Cy亚烷基基团或部分可以是直链或支链的，并且是指由上文所定义的Cx-Cy烷基少一个氢原子形成的二价烃基。C1-C6亚烷基可以包括居间的杂原子，例如氧，因此包括亚烷基氧基。本申请中所使用的亚烷基氧基还扩展至特定氧原子或非特定氧原子(例如单个氧原子)位于亚烷基链内的实施方案，例如CH2CH2OCH2或CH2OCH2。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基、亚甲氧基、亚乙基、亚乙氧基、亚正丙基、亚正丙氧基、亚正丁基、亚正丁氧基、甲基亚甲基和二甲基亚甲基。除非另有描述，否则R8、Q1a、Q1b、L的定义内的C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基和C1-C3亚烷基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
C2-C6烯基是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链基团并且包括C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,2-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。除非另有描述，否则环A和环B的取代基的定义内的C2-C6烯基和C2-C4烯基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
C2-C6亚烯基是指由如上所定义的C2-C6烯基少氢原子形成的直链或支链烃链基团。C2-C6亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。除非另有描述，否则Q1a、Q1b和L的取代基的定义内的C2-C6亚烯基和C2-C4亚烯基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
C2-C6炔基是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-己炔基。除非另有具体说明，否则环A和环B的取代基的定义内的C2-C6炔基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
C1-C6烷氧基是指根据上述Cx-Cy烷基定义具有-O-Cx-Cy烷基的基团或基团的一部分。C1-C6烷氧基包含1-6个碳原子且包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。本申请中所使用的烷氧基还扩展至特定氧原子或非特定氧原子(例如单个氧原子)位于烷基链内的实施方案，例如CH2CH2OCH3或CH2OCH3。因此，烷氧基可以通过碳连接至分子的其余部分，例如-CH2CH2OCH3，或者，烷氧基通过氧连接至分子的其余部分，例如-OC1-6烷基。在某些情况下，烷氧基可以通过氧连接至分子的其余部分，但该烷氧基包含另一个氧原子，例如-OCH2CH2OCH3。除非另有具体说明，否则环A和环B的取代基的定义内的C1-C6烷氧基和C1-C3烷氧基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。被取代的C1-C6烷氧基的实例因此包括OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘原子，特别是指氯或氟原子。
术语“氧代”是指＝O。
为了避免疑问，将被理解的是，本申请中所公开的以及R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R12、环A和环B的定义内以及环A的取代基的定义内的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环不包括任何不稳定的环结构，或在杂芳基和杂环环系统的情况下，不包括任何O-O、O-S或S-S键。所述的环系统可以是单环或双环。双环系统包括桥接、稠合和螺环系统。特别地，本申请中所述的双环环系是稠合环系。取代基(如果存在)可以连接到任何适合的环原子上，该环原子可以是碳原子或者在杂芳基和杂环环系统的情况下可以是杂原子。环上的取代还可以包括在该取代位置上环原子的变化。例如，苯环上的取代可以包括取代位置上的环原子从碳至氮的变化，得到吡啶环。
“环烷基”是指单环饱和或部分不饱和的非芳族环，其中所有的环原子均为碳，且具有所示数目的环原子。例如，C3-C10环烷基是指包含3-10个碳原子的单环或双环烃环。C3-C10环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和十氢萘基。双环环戊基包括桥接环系，例如双环庚烷和双环辛烷。除非另有具体说明，否则R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R12、环A和环B的定义内的环烷基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
“芳基”基团/部分是指包含至少一个芳族基团并且具有5至10个碳原子环成员的任何单环或双环烃基。芳基的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。双环可以为稠合芳族环，其中两个环均为芳族的，例如萘基，或其中只有一个环是芳族的，例如四氢萘基。优选的芳基是苯基、萘基和四氢萘基，更优选的是苯基和四氢萘基，还更优选的是苯基。除非另有具体说明，否则R12、环A和环B的定义内的芳基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
本申请中所使用的“杂芳基”是指本领域技术人员已知的稳定组合的多不饱和的单环或双环5至10元芳族部分，其包含至少一个且至多5个杂原子，特别是1、2或3个杂原子，所述的杂原子选自N、O和S，且其余环原子为碳原子。杂芳基环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂芳基环可以是单个芳族环或稠合双环，其中双环环系可以是芳族的，或稠合环之一为芳族的而另一个是至少部分饱和的。环之一是芳族的且另一个是至少部分饱和的稠合环的实例包括四氢吡啶并吡嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。在这类情况下，双环与所述基团的连接(它是取代基)是经由所述双环的芳族环。双环与所述基团的连接(它是例如氰基吡咯烷核的取代基)来自芳族环。在一个实例中，双环杂芳基是其中整个稠合环系是芳族的双环杂芳基。双环杂芳基可以在稠合环的任一环上具有至少一个杂原子。例如，芳族环与部分饱和的环稠合的双环在所述的族环或部分饱和的环中可以含有所述的至少一个杂原子。双环与所述基团的连接(它是取代基)可以经由包含杂原子的环或仅包含碳的环。杂芳基连接至基团(它是取代基)的点可以通过碳原子或杂原子(例如，氮)。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0001807324340000081
唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、嘌呤基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异
Figure BDA0001807324340000082
唑基、
Figure BDA0001807324340000083
二唑基、四唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0001807324340000084
唑基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、喹喔啉基、二氢苯并
Figure BDA0001807324340000085
嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。除非另有具体说明，否则R12、环A和环B的定义内的杂芳基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。
除非另有描述，否则本申请中描述环中所使用的“杂环基”或“杂环”是指单环饱和的或部分不饱和的非芳族环，或双环饱和的或部分不饱和的环(其中双环环系是非芳族的)，所述的单环或双环具有例如3至10个成员，其中环的至少一个成员且至多5个成员、特别是1、2或3个成员是选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳原子，以本领域技术人员已知的稳定组合。杂环氮和硫原子可以任选被氧化，且氮原子可以任选被季铵化。如本申请中所使用的，杂环可以是与另一个环系稠合的环以形成双环，即与另一个环系统共有杂环碳的一个或两个。在杂环基是双环的情况下，第二个环可以是芳族的，例如稠合的苯基、吡啶基、吡唑基等。双环杂环基在稠合环的任一环中可以具有至少一个杂原子。杂环基可以通过碳或杂原子连接至分子的其余部分，且在杂环基是双环的情况下，连接可以经由含杂原子的环或稠合的环。在杂环基是双环(其中第二个环是芳族的)例如四氢吡啶并吡嗪基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基的情况下，双环与所述基团的连接(它是例如所述氰基吡咯烷核的取代基)来自所述的杂环。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氧戊环基、吗啉基、
Figure BDA0001807324340000091
唑烷基、
Figure BDA0001807324340000092
嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基)、高哌嗪基、二
Figure BDA0001807324340000093
烷基、六氢嘧啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻唑烷基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、二氢吡咯并吡啶基、二氢苯并
Figure BDA0001807324340000094
嗪基、吡咯并吡啶基、二氢萘啶基、二氢异喹啉基和四氢异喹啉基。除非另有具体说明，否则R12、环A和环B的定义内的杂环基可以是未被取代的或被本申请中所定义的一个或多个取代基取代。被取代的杂环基环的实例包括例如4,5-二氢-1H-马来酰亚氨基、四亚甲基亚砜和乙内酰脲基。当-A-L-B在位置x时，环A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基。
适用于任意基团的“任选被取代的”是指所述的基团，如果期望，可以被一个或多个取代基(例如1、2、3或4个取代基)取代，它们可以相同或不同。
例如在R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R2x、R2y、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11的定义内以及环A和环B的取代基的定义内，“被取代的”和“任选被取代的”C1-C6烷基(包括C1-C4烷基、C1-C3烷基和C1-C2烷基)和C1-C6烷氧基(包括C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基和C1-C2烷氧基)和C2-C6烯基(包括C2-C4烯基)和C2-C6炔基(包括C2-C4炔基)的合适取代基的实例，以及例如在R8、Q1a、Q1b和L的定义内，C1-C6亚烷基(包括C1-C3亚烷基)和C2-C6亚烯基的合适取代基的实例，包括卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、酰胺基、羟基、C1-C6烷基或C1-C3烷基、C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C6环烷基、C1-3烷基氨基、C2-6烯基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C1-C3酰基氨基、二-C1-C3酰基氨基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨甲酰基、一-C1-3氨基甲酰基、二-C1-3氨基甲酰基或烃基部分自身被卤素(例如氟)、羟基、氰基、氨基、硝基或SF5(已知的硝基模拟物)。特别地，合适的取代基可以选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5(已知的硝基模拟物)，特别地，卤素(优选氟或氯)、羟基和氰基。
例如在R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R12、环A和环B的定义内和在环A的取代基的定义内，所有其余“被取代的”和“任选被取代的”部分，包括环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环的合适取代基的实例，包括卤素，氰基，氧代，硝基，氨基，酰氨基，羟基，酰氨基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基，C3-C6环烷基，C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，二-C1-C3烷基氨基，C1-C3酰基氨基，二-C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧基羰基，甲酰氨基，氨基甲酰基，一-C1-3氨基甲酰基，二-C1-3氨基甲酰基或其中烃基部分本身被卤素，例如氟，羟基，氰基，氨基，酰氨基，硝基或SF5(已知的硝基的模拟物)取代的上述基团的任一基团。
“被取代的”和“任选被取代的”环的合适取代基的实例特别包括氟、氯、氧代、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基，其中烷基或烷氧基任选被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5。
因此被取代的基团包括例如Br、Cl、F、CN、Me、Et、Pr、Bu、i-Bu、OMe、OEt、OPr、C(CH3)3、CH(CH3)2、CF3、OCF3、C(O)NHCH3、环丙基、苯基等。在芳基的情况下，取代基可以是来自芳基环中相邻碳原子的环的形式，例如环状缩醛类，如O-CH2-O。
在被取代的含有氧原子的基团，例如羟基和烷氧基中，氧原子可以被硫替代，形成基团例如硫基(SH)和硫-烷基(S-烷基)。因此，任选的取代基包括基团例如S-甲基。在硫-烷基中，硫原子可以进一步被氧化，生成亚砜或砜，因此任选的取代基包括基团例如S(O)-烷基和S(O)2-烷基。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防并且意指在暂时或永久基础上改善、缓解症状、消除症状的原因作用，或防止或减缓所称的障碍或状况的症状的出现。本发明的化合物可用于治疗人类和非人类动物。
化合物的剂量是预防患者所患的障碍的症状发生或治疗该障碍的一些症状有效的量。“有效量”或“治疗有效量”或“有效剂量”是指足以引起所期望的药理效应或治疗效果从而导致有效预防或治疗该障碍的量。障碍的预防表现为在医学显著的程度上延迟该障碍的症状发作。障碍的治疗表现为与该障碍相关的症状的减少或该障碍的症状复发的改善。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于加成盐(例如磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和氢卤酸盐)、衍生自有机碱(例如锂、钾和钠)的盐、氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸)的盐、无机碱(如三乙基胺、氢氧化物、胆碱、硫胺和N-N'-二乙酰基乙二胺)。其它药学上可接受的盐包括铵盐、被取代的铵盐和铝盐。另外的药学上可接受的盐包括本发明化合物的季铵盐。
用于生产盐的一般方法是本领域技术人员公知的。这类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的化合物与一当量或多当量的合适酸或碱(任选在溶剂或在盐不溶的介质中)反应，然后使用标准技术(例如，真空、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过以另一种反离子交换盐形式的化合物的反离子，例如使用适合的离子交换树脂，来制备盐。
在本发明的化合物以不同的对映体形式和/或非对映异构体形式存在的情况下，本发明涉及制备为异构体混合物或外消旋体的这些化合物，无论它们是以光学纯的形式存在，还是以与其它异构体的混合物形式存在。对映体仅在以等量沿其相反方向旋转平面偏振光的能力方面不同，分别表示为(+)/(S)或(-)/(R)形式。单独的对映体或异构体可以通过本领域中已知的方法制备，例如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱法分离，例如，手性HPLC或不对称合成方法)。类似地，在本发明的化合物作为可替代的互变异构形式存在的情况下，例如，酮/烯醇、酰胺/亚氨酸，则本发明涉及分离的单独互变体以及所有比例的互变体的混合物。
同位素
本申请中所述的化合物可以包含一个或多个同位素取代，并且对特定元素的提及，包括其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的提及，包括其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及分别包括其范围内的12C、13C和14C和16O和18O。同位素的实例包括2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。
以类似的方式，对特定官能团的提及也包括其范围内同位素的变化，除非上下文另有说明。例如，对烷基(如乙基)的提及也涵盖该基团上氢原子的一个或多个为氘或氚同位素形式的变化体，例如，全部五个氢原子为氘同位素形式的乙基(全氘代乙基)形式。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。这类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含这类放射性同位素的化合物在诊断环境中可能是有用的。
某些同位素标记的式(I)的化合物，例如结合了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其容易结合和现成的检测方式，放射性同位素，即3H和14C，对于此目的特别有用。用较重的同位素(即2H)取代可以获得某些由更高的代谢稳定性带来的治疗优点，所述的更高的代谢稳定性例如为增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究，用于检查受体占有率。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的那些类似的方法，并使用合适的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记试剂，来制备式(I)的同位素标记的化合物。
结晶形式和无定形形式
式(I)的化合物可以以结晶形式或无定形形式存在，并且一些晶型可以以多晶型物存在，其包括在本发明的范围内。式(I)的多晶型物可以使用许多常规分析技术进行表征和区分，所述的技术包括但不限于红外光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和固态核磁共振。
因此，在进一步的实施方案中，本发明提供根据任何所述实施方案的结晶形式的化合物。该化合物可以是50％至100％结晶，更具体地为至少50％结晶，或至少60％结晶，或至少70％结晶，或至少80％结晶，或至少90％结晶，或至少95％结晶，或至少98％结晶，或至少99％结晶，或至少99.5％结晶，或至少99.9％结晶，例如100％结晶。或者，该化合物可以是无定形形式。
本申请中所述的发明涉及无论用什么方法制备的任何所公开的化合物的所有晶型、溶剂合物和水合物。在本申请中所公开的任何化合物具有酸或碱性中心(如羧酸酯或氨基)的范围内，所述的化合物的所有盐形式均包括在本申请中。在药物用途的情况下，盐应视为药学上可接受的盐。
本发明涉及化合物及其盐的任何溶剂合物。优选的溶剂合物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)的分子结合到本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中所形成的溶剂合物。这类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂合物可以通过用溶剂或包含溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明化合物制备。在任何给定情况下是否形成溶剂合物都可以通过使用众所周知的技术和标准技术，例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学，对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂合物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂合物。特定的溶剂合物可以是水合物，水合物的实施例包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂合物的更详细讨论以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，SSCI出版，Inc of West Lafayette，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
本发明涉及本申请中所定义的化合物的药学上功能性衍生物，包括酯衍生物和/或具有或提供与本发明任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。因此，出于本发明的目的，该术语还包括本申请中所定义的化合物的前药。
相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用之后，在体内代谢以实验可检测到的用量并在预定时间内(例如在施用间隔为6-24小时(即每天1-4次)形成所述化合物的任何化合物。
可以通过某种方式修饰化合物上存在的官能团来制备化合物的前药，该方式使得当这种前药被施用于哺乳动物受试者时，修饰物在体内裂解。修饰典型地通过用前药取代基合成母体化合物来实现。前药包括其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别键合到可在体内裂解以再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团的化合物。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-Mannich碱。关于前药的一般信息可以在例如Bundegaard，H.“Design ofProdrugs”p.1-92，Elsevier，NewYork-Oxford(1985)中找到。
本发明的化合物可以在体内代谢。式(I)的化合物的代谢物也在本发明的范围内。术语“代谢物”是指在细胞或生物体，优选哺乳动物中，衍生自根据本发明的任何化合物的所有分子。优选地，该术语涉及不同于在生理条件下存在于任何所述细胞或生物体中的任何分子的分子。
本申请中所定义的治疗可以作为唯一疗法应用或除本发明的化合物外还可以包括常规手术或放疗或化疗。此外，式(I)化合物还可以与现有用于治疗与癌症相关状况的治疗剂(包括小分子治疗剂或基于抗体的治疗剂)联合使用。
本申请中所述的化合物的特征在于具有连接在位置x或y上的芳基或杂芳基环的氰基吡咯烷核，其中所述的芳基或杂芳基环任选地经由连接基被进一步任选被取代的环取代。
此处描述的是式(I)的化合物：
Figure BDA0001807324340000161
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。
-A-L-B可以在位置y连接至所述的氰基吡咯烷核。或者，-A-L-B可以在位置x连接至所述的氰基吡咯烷核。
根据本发明的第一方面，提供的是式(I)的化合物：
Figure BDA0001807324340000162
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环；以及
当-A-L-B在位置x时，与A的连接是经由A的碳环原子，且：
A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；或
B不能被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不能是环戊基。
所述的化合物可以是其中-A-L-B在位置y的形式。在这类情况下，化合物可以具有式：
Figure BDA0001807324340000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2x表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。
或者，所述的化合物可以是其中-A-L-B在位置x的形式。在这类情况下，化合物可以具有式：
Figure BDA0001807324340000181
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2y表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环，条件是该环不是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环，条件是
B不被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不是环戊基。
在一个实施方案中，式(IB)中所定义的环A不被NH2取代。
在本申请中所述的所有情况下，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b与R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环。特别地，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自独立地表示氢，甲基，乙基或环丙基。R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f的定义中所述的烷基和环烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5。特别地，所述的烷基可以被氟取代。
R1a可以表示氢。R1a可以表示C1-C6烷基。R1a可以表示C1-C4烷基。R1a可以表示C1-C3烷基。R1a可以表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。R1a可以表示甲基或被取代的甲基。当R1a表示C1-C6烷基时，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自表示氢。在一个实施方案中，R1a表示甲基且R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各表示氢。当-A-L-B在位置y时，R1a优选是氢。当-A-L-B在位置x时，R1a可以是氢或甲基。R1a的定义中所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5。特别地，所述的烷基任选地被氟取代。
R1b可以表示氢。R1b可以表示C1-C6烷基。R1b可以表示C1-C4烷基。R1b可以表示C1-C3烷基。R1b可以表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。R1b可以表示甲基或被取代的甲基。当R1b表示C1-C6烷基时，R1a，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自表示氢。R1b的定义中所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5。特别地，所述的烷基任选地被氟取代。
R1d可以表示氢。R1d可以表示C1-C6烷基。R1d可以表示C1-C4烷基。R1d可以表示C1-C3烷基。R1d可以表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。R1d可以表示甲基或被取代的甲基。R1d可以表示C3-C4环烷基。R1d可以表示环丙基。当R1c表示C1-C6烷基或C3-C4环烷基时，R1a，R1b，R1c，R1e和R1f可以各自表示氢。R1d的定义中所述的烷基和环烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5。特别地，所述的烷基或环烷基任选地被氟取代。
或者，R1b和R1c可以一起形成环烷基环。另外，或者可替代地，R1d和R1e可以一起形成环烷基环。当R1b和R1c一起形成环烷基环时，R1d和R1e可以各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基。当R1d和R1e一起形成环烷基环时，R1b和R1c可以各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基。R1b，R1c，R1d和R1e的定义中所述的环烷基环可以包含3、4、5或6个碳环原子，尤其3或4个碳环原子。所述的环烷基环作为螺环连接至所述的氰基吡咯烷核，即它们共享一个环原子。所述的环烷基环可以未被取代或被取代基取代，该取代基选自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5，其中所述的烷基和烷氧基可以任选地被卤素取代。
在再一个实施方案中，R1a表示甲基。在一个实施方案中，R1a表示甲基且R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各表示氢。
在再一个实施方案中，R1b表示甲基。在一个实施方案中，R1b表示甲基且R1a，R1c，R1d，R1e和R1f各表示氢。在再一个实施方案中，当R1b不是氢时，R1c是氢。当R1c不是氢时，R1b是氢，使得R1b或R1c必须是氢。
在再一个实施方案中，R1d表示甲基，乙基或环丙基。在一个实施方案中，R1d表示甲基且R1a，R1b，R1c，R1e和R1f各表示氢。在一个实施方案中，R1d表示乙基且R1a，R1b，R1c，R1e和R1f各表示氢。在一个实施方案中，R1d表示环丙基且R1a，R1b，R1c，R1e和R1f各表示氢。在再一个实施方案中，当R1d不是氢时，R1e是氢。当R1e不是氢时，R1d是氢，使得R1d或R1e必须是氢。
在一个实施方案中，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各是氢。
每次出现的R2，R2x或R2y表示氢或任选被取代的C1-C6烷基。R2，R2x和R2y可以表示氢。R2，R2x和R2y可以表示C1-C6烷基。R2，R2x和R2y可以表示C1-C4烷基。R2，R2x和R2y可以表示C1-C3烷基。R2，R2x和R2y可以表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。当-A-L-B在位置x时，R2在氰基吡咯烷环上的位置y。当-A-L-B在位置y时，R2在氰基吡咯烷环上的位置x。当在位置x时，R2被称为R2x。当在位置y时，R2被称为R2y。R2x和R2y具有与R2相同的定义。
当R2在位置x且被表示为R2x，且R1f不是氢时，R2x优选是氢。当R2x不是氢时，R1f优选是氢，使得R2x或R1f必须是氢。当R2在位置y且被表示为R2y，且R1a不是氢，例如甲基时，R2y优选是氢。当R2y不是氢时，R1a优选是氢，使得R2y或R1a必须是氢。
在一个实施方案中，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2，R2x或R2y，各是氢。在另一个实施方案中，R1a是甲基且R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2，R2x或R2y，各是氢。在另一个实施方案中，R1d是甲基且R1a，R1b，R1c，R1e，R1f和R2，R2x或R2y，各是氢。在再另一个实施方案中，R1d是乙基且R1a，R1b，R1c，R1e，R1f和R2，R2x或R2y各是氢。在另一个实施方案中，R1d是环丙基且R1a，R1b，R1c，R1e，R1f和R2，R2x或R2y各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2之一可以不是氢，且其余的各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的两个可以不是氢，且其余的各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的三个可以不是氢，且其余的各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的四个可以不是氢，且其余的各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的五个可以不是氢，且其余的各是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的六个可以不是氢，且其余的各是氢。
当R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的一、二、三、四、五或六个不是氢时，其余的R基团表示根据上述定义的基团。特别地，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的一、二、三或四个可以不是氢且其余的各表示氢。更特别地，R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2中的一个或两个可以不是氢且其余的各表示氢。
所述的化合可以是其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f和R2各是氢的形式。在这类情况下，化合物可以具有式：
Figure BDA0001807324340000221
或其药学上可接受的盐，其中：
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示任选的连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环；以及
当-A-L-B在位置x时，连接是在A的碳原子上，且
A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；或
B不能被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不能是环戊基。
在本申请中所述的所有情况下，环A表示5至10元(例如5，6，7，8，9或10元)单环或稠合双环杂芳基、杂环基或芳基环。它可以任选地被取代。在某些情况下，环A表示5至10元(例如5，6，7，8，9或10元)单环或稠合双环杂芳基或芳基环，它可以任选地被取代。
环A可以表示任选被取代的5或6元单环杂芳基、杂环基或芳基环。例如，环A可以表示任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环。
或者，环A可以表示任选被取代的9或10元双环杂芳基，杂环基或芳基环。例如，环A可以表示任选被取代的9或10元双环杂芳基或芳基环。
在一个实施方案中，环A表示任选被取代的5至10元单环或双环芳基或含氮的杂芳基，或含氮的杂环基环。例如，环A可以表示任选被取代的5至10元单环或双环芳基或含氮的杂芳基环。
在某些情况下，当环A在位置x连接至氰基吡咯烷核时，环A不能是含3或4个氮原子的双环杂芳基环。例如，环A不能是含3或4个氮原子的9元双环杂芳基环。
特别地，当环A在位置x连接至氰基吡咯烷核时，该环不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基。特别地，环A不能是下列环中的任何一个：
Figure BDA0001807324340000241
Figure BDA0001807324340000242
其中
Figure BDA0001807324340000243
表示在位置x直接连接至氰基吡咯烷核。
在某些情况下，当环A在位置x连接至氰基吡咯烷核时，环A不能被NH2取代。特别地，当环A是双环杂芳基环时，环A不能被NH2取代。更特别地，当环A是含3或4个氮原子的双环杂芳基环时，环A不能被NH2取代。还更特别地，当环A是选自三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基和吡咯并嘧啶基的双环杂芳基环时，环A不能被NH2取代。
当环A在位置x连接至氰基吡咯烷核时，连接是经由环A的碳环原子。当环A在位置y连接至氰基吡咯烷核时，连接可以是经由环A的碳环原子或杂环原子。优选，连接是经由环A的杂环原子，特别是，连接时经由氮环原子。
环A可以选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基，二氧杂环戊烷基，吗啉基，
Figure BDA0001807324340000244
唑烷基，
Figure BDA0001807324340000245
嗪烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，二氢吡喃基，高哌嗪基，二
Figure BDA0001807324340000246
烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，喹宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，吡咯并吡啶基，二氢萘啶基，二氢异喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，
Figure BDA0001807324340000251
唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异
Figure BDA0001807324340000252
唑基，
Figure BDA0001807324340000253
二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并
Figure BDA0001807324340000254
唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并
Figure BDA0001807324340000255
嗪基，四氢吡啶并吡嗪基，四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
特别地，环A可以选自吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，
Figure BDA0001807324340000256
唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异
Figure BDA0001807324340000257
唑基，
Figure BDA0001807324340000258
二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并
Figure BDA0001807324340000259
唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，三嗪基，二氢吡啶基，二氢吡咯并吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并
Figure BDA00018073243400002510
嗪基，四氢吡啶并吡嗪基，四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
更特别地，环A选自苯基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，
Figure BDA00018073243400002511
二唑基，异
Figure BDA00018073243400002512
唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，四氢吡啶并吡嗪基和苯并
Figure BDA00018073243400002513
唑基。
更特别地，环A选自苯基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，
Figure BDA00018073243400002514
二唑基，异
Figure BDA00018073243400002515
唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基和苯并
Figure BDA00018073243400002516
唑基。
环A可以进一步被一个或多个取代基取代(即除了被环B取代以外的额外取代)。
所述的一个或多个(例如一、二或三个)另外的取代基可以选自卤素(例如氟、氯或溴)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R5，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R5，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C6烷基，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基和任选被取代的C3-C4环烷基。
所述的一个或多个(例如一、二或三个)另外的取代基可以选自卤素(例如氟、氯或溴)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R5，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R5，-NR3C(O)OR4，-C1-C6烷基，-C1-C4烷基，-C1-C2烷基，-C1-C6烷氧基，-C1-C4烷氧基，-C1-C2烷氧基，-C2-C6烯基，-C2-C4烯基，-C2-C6炔基，-C2-C4炔基和任选被取代的C3-C4环烷基。
特别地，所述另外的取代基可以选自卤素(例如氟、氯或溴)，氧代，C1-C4烷基(例如甲基，乙基，丙基，叔丁基)，-NR3R4(例如氨基)和-CONR3R4(例如酰氨基)。更特别地，所述另外的取代基选自氟，氧代，甲基，-NH2和-CONHMe。
在某些情况下，环A选自苯基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，
Figure BDA0001807324340000261
二唑基，异
Figure BDA0001807324340000262
唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，四氢吡啶并吡嗪基和苯并
Figure BDA0001807324340000263
唑基且任选进一步被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R5，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R5，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C6烷基，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基和任选被取代的C3-C4环烷基。
环A可以选自苯基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，
Figure BDA0001807324340000264
二唑基，异
Figure BDA0001807324340000265
唑基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，四氢吡啶并吡嗪基和苯并
Figure BDA0001807324340000266
唑基且任选进一步被一个或多个取代基取代，该取代基选自氟，氧代，甲基，-NH2和-CONHMe。
R3，R4和R5各自独立地表示氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基。
R3，R4和R5可以各自独立地表示氢或C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。
R3，R4和R5的定义中所述的烷基任选地被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述的烷基可以任选地被氟取代。
环A的实例包括如下所示的那些：
Figure BDA0001807324340000271
其中
Figure BDA0001807324340000272
表示在位置x或y直接连接至所述的氰基吡咯烷核。如上所示的环被-L-B取代，其中L是共价键或任选的连接基且B是任选被取代的3至10元杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。与环氮原子连接的氢原子未显示。本领域技术人员理解，环氮原子适合于取代且如果未被取代，适合时该氮可以与氢原子键合以完成其化合价。
在本申请中所述的所有情况下，L可以选自共价键，氧原子，硫原子，-OR8-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，C0-C3亚烷基-CONR6-C0-C3亚烷基-，-C0-C3亚烷基-NR6-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6CO-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6CONR7-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-SO2NR6-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6SO2-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6SO2NR7-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6C(O)O-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6C(O)OR7-C0-C3亚烷基，任选被取代的-C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基。
L可以选自共价键，硫原子，-OR8-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，C0-C3亚烷基-CONR6-C0-C3亚烷基-，-C0-C3亚烷基-NR6-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6CO-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6CONR7-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-SO2NR6-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6SO2-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6SO2NR7-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6C(O)O-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR6C(O)OR7-C0-C3亚烷基，任选被取代的-C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基。
特别地，L可以选自共价键或-C0-C3亚烷基-NR6C(O)-C0-C3亚烷基。L可以表示共价键。或者，L可以表示-C0-C3亚烷基-NR6C(O)-C0-C3亚烷基，例如，-C0-C3亚烷基-NR6C(O)，-NR6C(O)-或-NR6C(O)-C0-C3亚烷基。L可以表示-NR6C(O)-，例如-NHCO-。可替代地，L可以表示-NHC(O)-亚甲基。
在某些情况下，当环B是环戊基时，L不是氧原子。特别地，当-A-L-B在位置x时，例如对于式(IIB)的化合物，当B是环戊基，尤其是未被取代的环戊基时，L不能是氧原子。
R6和R7各自独立地表示氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基。特别地，R6和R7各自独立地表示氢或C1-C2烷基。R6和R7的定义中所述的烷基可以任选地被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述任选的取代基可以选自氟和羟基。
R8表示C1-C6亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C2亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基。特别地，R8表示C1-C2亚烷基。R8的定义中所述的亚烷基和亚烯基可以任选被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述任选的取代基可以选自氟和羟基。
在本申请中所述的所有情况下，B表示任选被取代的单环或双环3至10元(例如3，4，5，6，7，8，9或10元)杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。
B可以表示任选被取代的3至6元单环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。B可以表示任选被取代的5或6元单环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。
或者，B可以表示任选被取代的9或10元双环杂环基，杂芳基或芳基环。
B可以表示任选被取代的单环或双环5至10元芳基或含氮的杂芳基或杂环基环。
B可以选自苯基，萘基，萘基，四氢萘基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，
Figure BDA0001807324340000291
唑基，噻唑基，吡唑基，四唑基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异
Figure BDA0001807324340000292
唑基，
Figure BDA0001807324340000293
二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并
Figure BDA0001807324340000294
唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，异二氢吲哚基，三嗪基，二氢吡啶基，喹喔啉基，二氢苯并
Figure BDA0001807324340000295
嗪基，二氢吡咯并吡啶基，四氢吡啶并吡嗪基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，
Figure BDA0001807324340000301
唑烷基，
Figure BDA0001807324340000302
嗪烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡喃基，3,6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二
Figure BDA0001807324340000303
烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，喹宁环基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢苯并
Figure BDA0001807324340000304
嗪基，吡咯并吡啶基，二氢异喹啉基，二氢萘啶基，以及四氢异喹啉基。
更特别地，B选自苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，氮杂环丁烷基，吲唑基，喹啉基，苯并噻唑基，吡唑基，异
Figure BDA0001807324340000305
唑基，哌啶基，吡咯烷基，咪唑并吡啶基，苯并咪唑基，咪唑基和萘基。
特别地，B选自苯基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲唑基，喹啉基，苯并噻唑基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基，异
Figure BDA0001807324340000306
唑基，哌啶基，吡咯烷基，咪唑并吡啶基，苯并咪唑基，咪唑基和萘基。更特别地，B选自吡啶基，吡嗪基，哒嗪基和苯基。
在某些情况下，B不是环丙基。特别地，当L是氧原子时，B不能是环丙基。更特别地，当-A-L-B在位置x时，例如对于式(IIB)的化合物，当L是氧原子时，B不能是环丙基。还更特别地，当L是氧原子时，B不能是未被取代的环丙基。
在本申请中所述的所有情况下，B可以未被取代或被一个或多个非环取代基和/或环取代基取代。当B被环取代基取代时，一般而言B仅被一个环取代。但是，当-A-L-B在位置x连接至氰基吡咯烷环时，例如对于式(IIB)的化合物，环B不能被苯氧基(即-Q1a-O-Q1b-R12其中Q1a和Q1b二者都是共价键且R12是苯基)取代。
B可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR9，任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C1-C6烷氧基，任选被取代的C2-C6烯基，任选被取代的C2-C6炔基，-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，Q1a-S-Q1b-R12，Q1a-SO-Q1b-R12，-Q1a-NR9CONR10R11，-Q1a-NR9CONR10-Q1b-R12，-Q1a-NR9R10，-Q1a-NR9-Q1b-R12-，-Q1a-COR9，-Q1a-CO-Q1b-R12-，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-NR9CO-Q1b-R12，-Q1a-NR9C(O)OR10，-Q1a-NR9C(O)O-Q1b-R12-，-Q1a-SO2R9，-Q1a-SO2-Q1b-R12，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-CONR9-Q1b-R12，-Q1a-CO2R9，-Q1a-CO2-Q1b-R12，-Q1a-SO2NR9R10，-Q1a-SO2NR9-Q1b-R12，-Q1a-NR9SO2R10，-Q1a-NR9SO2-Q1b-R12，-Q1a-NR9SO2NR10R11和-Q1a-NR9SO2NR10-Q1b-R12，条件是当-A-L-B在位置x连接至氰基吡咯烷环时，环B不能被苯氧基取代。
所述的非环取代基可以选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR9，任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C1-C6烷氧基，任选被取代的C2-C6烯基，任选被取代的C2-C6炔基，-Q1a-NR9CONR10R11，-Q1a-NR9R10，-Q1a-COR9，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-NR9C(O)OR10，-Q1a-SO2R9，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-CO2R9，-Q1a-SO2NR9R10，-Q1a-NR9SO2R10和-Q1a-NR9SO2NR10R11。
所述的环取代基可以选自-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，Q1a-S-Q1b-R12，Q1a-SO-Q1b-R12，-Q1a-NR9CONR10-Q1b-R12，-Q1a-NR9-Q1b-R12-，-Q1a-CO-Q1b-R12-，-Q1a-NR9CO-Q1b-R12，-Q1a-NR9C(O)O-Q1b-R12-，-Q1a-SO2-Q1b-R12，-Q1a-CONR9-Q1b-R12，-Q1a-CO2-Q1b-R12，-Q1a-SO2NR9-Q1b-R12，-Q1a-NR9SO2-Q1b-R12和-Q1a-NR9SO2NR10-Q1b-R12。
B可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，硝基，C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，-Q1a-CONR9-Q1b-R12和-Q1a-SO2-Q1b-R12。
特别地，B可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，-Q1a-CONR9-Q1b-R12，-Q1a-SO2-Q1b-R12。
更特别地，B可以被一个或多个非环取代基取代，该取代基选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，丁基，甲氧基，OCF3，O-丙基，-CONHMe，CONH2和-NHCOMe。
更特别地，B可以被一个或多个非环取代基取代，该取代基选自氟，氯，溴，氰基，甲基，丁基，甲氧基，OCF3，O-丙基，-CONHMe，CONH2和-NHCOMe。
在一个实施方案中，B未被取代。在另一个实施方案中，B被环取代。
Q1a和Q1b各自独立地表示共价键，C1-C6亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C2亚烷基，C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基。Q1a和Q1b的定义中所述的亚烷基和亚烯基可以任选被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述任选的取代基可以选自氟和羟基。
R9，R10和R11各自独立地表示氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基。R9，R10和R11的定义中所述的烷基可以任选被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述任选的取代基可以选自氟和羟基。
R12表示3至10元杂环基，杂芳基，芳基或环烷基环。R12可以是3至6元或5至6元杂环基，杂芳基，芳基或环烷基环。
R12可以任选被一个或多个(例如一、二或三个)取代基取代，该取代基选自卤素(例如氟、氯或溴)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R5，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R5，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C6烷基，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基和任选被取代的C3-C4环烷基。
R3，R4和R5各自独立地表示氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基或C1-C2烷基。
R3，R4和R5可以各自独立地表示氢或C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。
R3，R4和R5的定义中所述的烷基可以任选被卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，酰氨基，硝基和SF5取代。特别地，所述的烷基可以任选地被氟取代。
例如，R12环可以未被取代或被卤素，硝基，-NR3R4，-SO2NR3R4，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，-S(O)2R3，C(O)OR3取代，其中所述的烷基或烷氧基任选被卤素取代，以及其中R3和R4各自独立地表示氢或C1-C2烷基。
所述的环可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，氨基，羟基，酰氨基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，或C3-C4环烷基。特别地，R12可以未被取代或被卤素，酰氨基，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，其中所述的烷基或烷氧基任选被卤素取代。
更特别地，R12可以未被取代或被氟，氯，甲基，甲氧基，OCF3，氰基，硝基，CONH2，CONHMe，S(O)2N(Me2)，S(O)2Me和C(O)OMe取代。
R12可以选自苯基，吗啉基，嘧啶基，吡唑基，吡咯烷基，吡啶基，异
Figure BDA0001807324340000331
唑基，咪唑基，哌嗪基，吲哚基，吲唑基，呋喃基，噻吩基，二氢异喹啉基和哌啶基。
特别地，R12可以选自苯基，吗啉基，嘧啶基，吡唑基，吡咯烷基，吡啶基，异
Figure BDA0001807324340000332
唑基，咪唑基，哌嗪基，二氢异喹啉基和哌啶基。
在一个实施方案中，B未被取代，被一-取代、二-取代或三-取代。尤其B未被取代，被一-取代或二-取代。B可以未被取代。B可以是一取代的。B可以是二-取代的。
在某些情况下，B选自苯基，吗啉基，嘧啶基，吡唑基，吡咯烷基，吡啶基，异
Figure BDA0001807324340000333
唑基，咪唑基，哌嗪基和哌啶基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR9，任选被取代的C1-C6烷基，任选被取代的C1-C6烷氧基，任选被取代的C2-C6烯基，任选被取代的C2-C6炔基，-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，Q1a-S-Q1b-R12，Q1a-SO-Q1b-R12，-Q1a-NR9CONR10R11，-Q1a-NR9CONR10-Q1b-R12，-Q1a-NR9R10，-Q1a-NR9-Q1b-R12-，-Q1a-COR9，-Q1a-CO-Q1b-R12-，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-NR9CO-Q1b-R12，-Q1a-NR9C(O)OR10，-Q1a-NR9C(O)O-Q1b-R12-，-Q1a-SO2R9，-Q1a-SO2-Q1c-R12，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-CONR9-Q1b-R12，-Q1a-CO2R9，-Q1a-CO2-Q1b-R12，-Q1a-SO2NR9R10，-Q1a-SO2NR9-Q1b-R12，-Q1a-NR9SO2R10，-Q1a-NR9SO2-Q1b-R12，-Q1a-NR9SO2NR10R11和-Q1a-NR9SO2NR10-Q1b-R12。
B可以表示环，该环选自苯基，吗啉基，嘧啶基，吡唑基，吡咯烷基，吡啶基，异
Figure BDA0001807324340000341
唑基，咪唑基，哌嗪基和哌啶基，其未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C4烷基，C1-C2烷基，C1-C6烷氧基，C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基，-Q1a-CONR9R10，-Q1a-NR9COR10，-Q1a-R12，-Q1a-O-Q1b-R12，-Q1a-CONR9-Q1b-R12，-Q1a-SO2-Q1b-R12。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基；
R2表示氢；
环A如本申请中所定义；
L表示共价键或-C0-C3亚烷基-NR6C(O)-C0-C3亚烷基；
环B如本申请中所定义。
本发明还涉及式(IA)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基；
R2x表示氢；
环A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基或芳基环；
L表示共价键；
环B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环。
特别地，环A表示任选进一步被取代的5至10元含氮的单环或双环杂芳基环。
本发明还涉及式(IB)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基；
R2x表示氢；
环A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基或芳基环，其中该环不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；
L表示共价键或-C0-C3亚烷基-NR6C(O)-C0-C3亚烷基；
环B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环，条件是环B不被苯氧基取代。
新的式(I)的化合物包括：
3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
5-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
N-(3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
N-(4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺
3-(3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
(S)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
4-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(异
Figure BDA0001807324340000361
唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基吡咯烷-1-腈
3-(3-([2,3'-联吡啶]-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-苯基乙酰胺
3-(5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000371
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-苯基喹啉-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000372
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000373
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000374
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000375
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000376
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000377
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000378
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000379
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-吗啉代苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000381
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000382
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000383
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000384
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000385
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000386
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000387
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000388
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1-苯基吡咯烷-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000389
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400003810
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400003811
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(2-(苄氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(6-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
N-苄基-4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体1
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体2
(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-甲基-4-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000401
唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000402
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000403
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-N-甲基-6-苯基苯并[d]
Figure BDA0001807324340000404
唑-4-甲酰胺
3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001807324340000405
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
5-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
N-(3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
N-(4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺
3-(3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
(S)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
4-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(异
Figure BDA0001807324340000421
唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基吡咯烷-1-腈
3-(3-([2,3'-联吡啶]-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-苯基乙酰胺
3-(5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000431
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-苯基喹啉-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000432
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000433
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000434
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000435
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000436
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000437
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000438
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000439
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-吗啉代苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004310
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004311
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004312
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004313
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004314
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004315
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004316
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004317
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1-苯基吡咯烷-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004318
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004319
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004320
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(2-(苄氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(6-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
N-苄基-4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺
3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体1
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体2
(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
反式-3-甲基-4-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000461
唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000462
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340000463
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(R)-3-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-N-甲基-6-苯基苯并[d]
Figure BDA0001807324340000464
唑-4-甲酰胺
3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(7-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001807324340000465
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340000466
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340000467
唑-5-基)吡啶甲腈
(S)-2-(6-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340000468
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340000469
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(6-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004610
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-6-(3-乙基苯基)-N-甲基苯并[d]
Figure BDA00018073243400004611
唑-4-甲酰胺
(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004612
唑-6-基)吡啶甲腈
(S)-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004613
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004614
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004615
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-硝基苯基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004616
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基-2-氟苯基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004617
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(3-氰基-5-氟苯基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004618
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-N-苄基-3-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA00018073243400004619
唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺
2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-
Figure BDA00018073243400004620
二唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004621
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000471
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000472
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000473
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3'-氰基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000474
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(5'-氰基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000475
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001807324340000476
唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000477
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000478
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000479
二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺
3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004710
二唑-5-基)-N,N-二甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004711
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004712
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004713
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004714
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(2'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004715
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
甲基3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004716
二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸酯
2-(5-(4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004717
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004718
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004719
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004720
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000481
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000482
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3'-氰基-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000483
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000484
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(7-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000485
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(3-(5-氰基噻吩-2-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000486
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(2-苯基吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000487
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000488
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
2-(5-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000489
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004810
二唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
3-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004811
二唑-5-基)吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺
2-(5-(4-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004812
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
4'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004813
二唑-5-基)-[2,2’-联吡啶]-4-腈
(S)-2-(5-(4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004814
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(6-(4-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004815
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(4-(4-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004816
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004817
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(7-氰基萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004818
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
7-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004819
二唑-5-基)喹啉-2-腈
4'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004820
二唑-5-基)-[2,2’-联吡啶]-6-腈
(S)-4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004821
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈
(S)-2'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000491
二唑-5-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈
(S)-6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000492
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈
2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000493
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000494
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000495
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000496
二唑-5-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
(S)-4-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000497
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈
2-(5-(6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000498
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-1-(3-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000499
二唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-4-腈
(S)-1-(2-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004910
二唑-5-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-腈
(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004911
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004912
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
3-(5-(5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(3-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004913
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA00018073243400004914
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
3-(3-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
(S)-2-(5-(2-(3-氰基苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000502
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(S)-5-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000503
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈
(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000504
二唑-5-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-腈
(S)-4-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000505
二唑-5-基)吡嗪-2-基)吡啶甲腈
(S)-4-(5-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340000506
二唑-5-基)哒嗪-3-基)吡啶甲腈.
或其药学上可接受的盐。
根据本发明的再一方面，提供的是制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(III)的胺与溴化氰反应形成N-CN化合物的步骤：
Figure BDA0001807324340000501
其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C3-C4环烷基，或R1b和R1c一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环，或R1d和R1e一起形成任选被取代的C3-C6环烷基环；
R2表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或芳基环；
L表示共价键或连接基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基、环烷基或芳基环；以及
当-A-L-B在位置x时，与A的连接是经由A的碳环原子，且：
A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基或吡咯并嘧啶基；或
B不能被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不能是环戊基。
根据本发明的另一方面，提供包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物包含与任何药学上可接受的载体、助剂或载体组合的任何本发明的化合物。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。组合物可以是例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，酏剂，锭剂，栓剂，糖浆剂和包括悬液和溶液在内的液体制剂的形式。在本发明的上下文中，术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。组合物还可以包含选自例如稀释剂，助剂，赋形剂，介质，防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂的成分，这取决于施用方式的性质和剂型。
本发明的化合物可以用于治疗与DUB抑制(尤其USP30和Cezanne 1抑制)有关的障碍和疾病。
涉及线粒体功能障碍的状况
本发明的化合物可以用于治疗具有涉及线粒体功能障碍的要素的障碍或疾病，特别是与DUB活性相关的障碍或疾病。更具体地，障碍或疾病与USP30活性相关。
本申请中所述的化合物可以用于制备用于治疗涉及线粒体功能障碍的状况的药剂。
在本发明的另一方面，提供治疗或预防涉及线粒体功能障碍的状况的方法，该方法包括对被诊断为涉及线粒体功能障碍的状况的个体施用药学上有效量的本发明化合物或其药物组合物。
线粒体功能障碍是由线粒体的缺陷引起的，线粒体是除了红细胞以外身体的每个细胞中存在的特殊化隔室。当线粒体衰败时，在细胞内产生越来越少的能量，且随后发生细胞损伤乃至细胞死亡。如果该过程在体内自始至终重复，则发生这种情况的受试者的生命就会受到严重的损害。线粒体的疾病最常见于能量需求很强的器官，例如脑，心脏，肝脏，骨骼肌，肾脏以及内分泌和呼吸系统。
涉及线粒体功能障碍的状况可以选自涉及线粒体自噬缺陷的状况、涉及线粒体DNA突变的状况、涉及线粒体氧化应激的状况、涉及线粒体膜电位缺陷的状况、线粒体生物发生、涉及在线粒体形状或形态中的缺陷的状况以及涉及溶酶体储存缺陷的状况。
特别地，涉及线粒体功能障碍的状况可以选自神经变性疾病；多发性硬化(MS)、线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；Leber氏遗传性视神经病(LHON)；癌症；神经病，共济失调、视网膜炎色点-母系遗传性利氏综合征(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；糖尿病肾病；代谢紊乱；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病，例如精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；黏脂质累积病II(ML II)；黏脂质累积病III(ML III)；黏脂质累积病IV(ML IV)；GMl-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔佩斯(Alpers)病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏；CPT II缺乏；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特病；戊二酸尿症II型；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维素(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏；极长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏；以及认知功能和肌肉强度的年龄依赖性衰退。
涉及线粒体功能障碍的状况可以是CNS状况，例如神经变性疾病。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿病，局部缺血，中风，路易体(Lewy)痴呆和额颞性痴呆。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗帕金森病，包括但不限于与α-突触核蛋白、帕金蛋白和PINK1中突变相关的PD、其中帕金蛋白突变的常染色体隐性遗传性青少年帕金森病(AR-JP)。
当被用于治疗涉及线粒体功能障碍的状况时，本申请中所述的本发明的化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合。所述化合物可以与一种或多种另外的药剂组合，所该另外的药剂选自左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺加氧酶(MAO)B抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、抗胆碱能药、利鲁唑、金刚烷胺、胆碱酯酶抑制剂、美金刚、丁苯那嗪、抗精神病药、地西泮、氯硝西泮、抗抑郁药和抗惊厥药。
癌症
本发明的化合物还具有治疗癌症且更具体地治疗与DUB活性(尤其USP30或Cezanne 1活性)相关的癌症的用途。
本申请中所述的化合物还可以用于制备治疗癌症的药剂。在本发明的另一方面，提供治疗或预防癌症的方法，该方法包括对患有癌症的个体施用药学上有效量的本发明的化合物或其药物组合物。
本发明的化合物还具有治疗与线粒体功能障碍相关的癌症的用途。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有治疗癌症的用途，所述的癌症中细胞凋亡途径失调，且更具体地，其中BCL-2家族蛋白突变或超表达或减量表达。
提及“癌症”或“肿瘤”包括，但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、黑素瘤、骨癌或组织器官的其它癌症以及血细胞碍，例如淋巴瘤和白血病。具体的癌症包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
当用于治疗癌症时，本申请中所述的化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合。所述的化合物可以与额外的抗肿瘤治疗剂组合，例如化学治疗药物或其它调节蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，另外的抗肿瘤治疗剂是BH-3模拟物。在另一个实施方案中，BH-3模拟物可以选自但不限于ABT-737、ABT-199、ABT-263和奥巴克拉中的一种或多种。在另一个实施方案中，另外的抗肿瘤剂是化疗剂。化疗剂可以选自但不限于奥拉帕利，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，奥沙利铂，电离辐射(IR)，喜树碱，伊立替康，托泊替康，替莫唑胺，紫杉烷，5-氟嘧啶类，吉西他滨和多柔比星。
剂型
为了治疗线粒体功能障碍，本发明的药物组合物可以被设计用于通过口服、肠胃外或粘膜途径施用，并且组合物的选择或具体形式取决于施用途径。因此，对于口服施用，组合物可以是例如片剂，锭剂，糖锭剂，薄膜，粉末，酏剂，糖浆，液体制剂包括分散液，悬浮液，乳剂，溶液或喷雾剂的液体制剂，扁囊剂，颗粒剂，胶囊的形式。为了施用于粘膜，组合物可以是喷雾剂，吸入剂，分散液，悬浮液，乳剂，溶液，凝胶，贴剂，薄膜，软膏，霜剂，洗剂，栓剂等的形式。对于肠胃外施用，组合物为液体制剂如溶液、分散液、乳剂或悬浮液的形式，包括脂质体组合物。
为了治疗CNS障碍，本发明的化合物必须具有通过血脑屏障的能力。因此，这类化合物具有进入患者的中枢神经系统的能力。或者，本发明的药物组合物可以通过使用本领域中已知的用于绕过血脑屏障的组合物和方法来绕过血脑屏障，或者可以直接注射到脑中。用于注射的适合区域包括大脑皮层，小脑，中脑，脑干，下丘脑，脊髓和心室组织，以及包括颈动脉体和肾上腺髓质的PNS区域。其它剂型包括用于口服递送的那些，包括但不限于片剂，糖锭剂，粉剂，酏剂，糖浆剂，液体制剂包括悬浮液，喷雾剂，吸入剂，片剂，锭剂，乳剂，溶液，扁囊剂，颗粒剂和胶囊。对于肠胃外施用，制剂包括无菌水、水-有机和有机溶液、悬浮液和乳剂。
为了治疗癌症，本发明的药物组合物可以以用于靶向癌症细胞的任何有效方式施用，例如任何以口服可接受的剂型口服，包括但不限于片剂，糖锭剂，粉剂，酏剂，糖浆剂，液体制剂，包括悬浮液，喷雾剂，吸入剂，片剂，锭剂，乳剂，溶液，扁囊剂，颗粒剂和胶囊剂。本发明的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水溶液、水-有机溶液和有机溶液、悬浮液和乳剂。
这类剂型是根据药物制剂领域已知的技术制备的。当以喷雾剂或吸入剂的形式时，药物组合物可以经鼻施用。用于此目的的适合的制剂是本领域技术人员已知的。
本发明的药物组合物可以通过注射施用，并且可以是用于注射的无菌液体制剂的形式，包括脂质体制剂。本发明的药物组合物也可以是用于直肠施用的栓剂形式。将它们进行配制，使得药物组合物在室温下为固体，而在体温下为液体，以允许活性化合物释放。
剂量可以根据患者的要求，被治疗的状况的严重程度和所使用的化合物的不同而变化。针对特定情况的适当剂量确定在本领域技术人员的职权范围内。通常，以较小的剂量开始治疗，其量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直至达到在这种情况下的最佳效果。
当然，化合物的有效剂量的量级会随被治疗的状况的严重程度的性质和特定化合物及其施用途径的不同而变化。适当剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，没有过多的负担。每日剂量范围约为每千克体重的人和非人类动物10微克至约100毫克，并且通常每剂量每千克体重约10微克至30毫克。可以每天1-3次给予上述剂量。
合成方法
本发明的化合物可以通过多种不同的合成路线制备。得到本发明的某些化合物的示例性路线如下所示。本发明的代表性化合物可以根据下面描述的通用合成方法合成，并且在下面的方案中更具体地进行举例说明。由于方案是举例说明，所以本发明不应被解释为受化学反应和所表达的条件的限制。方案中使用的各种原料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。本领域技术人员应当理解，在适当的情况下，方案中的各个转化可以以不同的顺序完成。以下方案描述了可以制备本发明的中间体和目标化合物的通用合成方法。可以使用根据通用方案制备的中间体和本领域技术人员已知的其它物质、化合物和试剂来合成其它代表性的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映体。所有这类化合物、立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体及其对映体旨在包括在本发明的范围内。
通过液相色谱法-质谱法(LCMS)或1HNMR或它们二者表征全部化合物。
缩写：
ABPR 自动化背压调节器
BOC 叔丁氧羰基
br 宽峰(NMR信号)
BuLi 正丁基锂
CDI 1,1′-羰基二咪唑
d 双峰(NMR信号)
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶
Figure BDA0001807324340000571
3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LCMS 液相色谱法–质谱法
m 多重峰(NMR信号)
min 分钟
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
PPh3 三苯基膦
PE 石油醚
RT 保留时间
rt 室温
s 单峰(NMR信号)
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰(NMR信号)
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
Figure BDA0001807324340000581
四氟硼酸盐
TLC 薄层色谱法
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure BDA0001807324340000582
吨
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
LCMS方法
Figure BDA0001807324340000591
Figure BDA0001807324340000592
Figure BDA0001807324340000601
Figure BDA0001807324340000602
Figure BDA0001807324340000611
Figure BDA0001807324340000612
Figure BDA0001807324340000621
Figure BDA0001807324340000622
Figure BDA0001807324340000631
Figure BDA0001807324340000632
Figure BDA0001807324340000641
Figure BDA0001807324340000642
Figure BDA0001807324340000651
方案1
Figure BDA0001807324340000652
试剂和条件：a)3-乙氧基-3-氧代-丙酸，CDI，i-PrMgCl，THF，0-40℃，34h；b)无水肼，EtOH，rt，2h；c)N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺，DIPEA，DCM，rt至40℃，4h；d)Pd(dppf)Cl2，dppf，K3PO4，1,4-二
Figure BDA0001807324340000653
烷，水，110℃，16h；e)HCl/EtOAc，rt，2h；f)溴化氰，NaHCO3，EtOH，rt，16h。
步骤a。(i)1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(62.92mmol)在THF(100ml)中的混合物添加CDI(111.5mmol)，在rt搅拌反应混合物16h得到粗制中间体。(ii)将3-乙氧基-3-氧代-丙酸(139.4mmol)在THF(100ml)中的溶液冷却至0℃在N2下，然后在该温度滴加i-PrMgCl(278.8mmol)。添加后在0℃将混合物搅拌30min，在rt搅拌30min且在40℃搅拌30min。(iii)将来自部分(ii)的溶液冷却至0℃且用来自部分(i)的溶液处理，且在rt将混合物搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃且将冰冷的1.0M H3PO4(400ml)添加至混合物中。5分钟后，用EtOAc(3x400ml)萃取混合物。用饱和NaHCO3(400ml)和盐水(400ml)洗涤合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粗制3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(101.63mmol)，该物质未经进一步纯化被用于下一步骤。
步骤b。向3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70.1mmol)在EtOH(300ml)中的溶液中，滴加无水肼(77.1mmol)，在rt搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物。通过急骤硅胶色谱法(
Figure BDA0001807324340000661
220g
Figure BDA0001807324340000662
二氧化硅急骤柱，洗脱剂为0～5％MeOH/DCM梯度@65ml/min)纯化残留物，得到3-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31.6mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(brs，2H)，5.29(s，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.39-3.33(m，1H)，3.28-3.13(m，3H)，2.14-2.11(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤c。在rt向3-(3-羟基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31.58mmol)和DIPEA(94.74mmol)在DCM(80ml)中搅拌的溶液中添加N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺，然后将反应混合物加热至40℃且搅拌4h。减压下浓缩反应混合物得到残留物。通过急骤硅胶色谱法(
Figure BDA0001807324340000663
220g
Figure BDA0001807324340000664
二氧化硅急骤柱，洗脱剂为20-30％EtOAc/PE梯度为70ml/min)纯化残留物，提供3-(3-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.06mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.07(s，1H)，6.23(s，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.45-3.20(m，4H)，2.20-2.18(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤d。在rt在氮气下向化合物5(0.2mmol)，3-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)和K3PO4(0.6mmol，3eq)在1,4-二
Figure BDA0001807324340000673
烷(1ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.2eq)和dppf(0.2eq)。在110℃搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3：1)纯化所得到的残留物，得到化合物6。
步骤e。向化合物6在EtOAc(1ml)中的溶液中添加4MHCl/EtOAc(1ml)。在rt搅拌反应混合物2h。减压下浓缩所得到的混合物。残留物化合物7未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤f。向化合物7在EtOH(2ml)中的溶液中添加溴化氰(0.2mmol)和NaHCO3(0.6mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型反相HPLC(A：0.078％CH3COONH4水溶液，B：MeCN)纯化粗制品，得到所期望的化合物8。
使用方案1所示例的方法合成了表1中的化合物。
Figure BDA0001807324340000671
表1
Figure BDA0001807324340000672
Figure BDA0001807324340000681
Figure BDA0001807324340000691
实施例14 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000692
步骤a。在0℃向氢化钠(矿物油中的60％分散体，2.1g，53.0mmol)在THF(125ml)中的混悬液中滴加(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(CAS号4202-14-6；8g，48.2mmol)在THF(125ml)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物1h。在0℃将4-甲基苯磺酰叠氮化物(CAS号941-55-9；10g，51.0mmol)添加到反应混合物中。在0℃搅拌反应混合物1h。通过硅藻土hyflow过滤所得到的反应混合物且减压下浓缩所得到的残留物。通过急骤色谱法(4-5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.0g，31.2mmol)。LCMS：方法C，1.234min，MS：ES+193.09；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。
步骤b。在0℃向3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号59379-02-1；1g，5.02mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中添加K2CO3(1.38g，10.0mmol)，(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.15g，6.02mmol)和二氧化硅(60-120目，2g)。在rt搅拌反应混合物2h。将所得到的反应混合物与以相同规模通过相同方法制备的另一批次合并。真空下过滤所得到的反应混合物且减压下浓缩所得到的残留物。通过急骤色谱法(4-5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.150mmol)。LCMS：方法C，2.189min，MS：ES+196.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.45-3.71(m，2H)，3.23-3.40(m，2H)，2.92-2.991(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，1.91-2.00(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤c。在rt搅拌联苯基-3-甲醛(CAS号1204-60-0；0.2g，1.097mmol)和4-甲基苯磺酰肼(CAS号1576-35-8；0.204g，1.097mmol)在MeCN(10ml)中的溶液2h。在rt将5M NaOH(0.23ml，1.10mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物20min。在rt将3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.43g，2.19mmol)添加到反应混合物中。在50℃加热反应混合物15h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入水(20ml)。用EtOAc(3x 20ml)萃取所得到的混合物。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(35％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.105g，0.269mmol)。LCMS：方法C，2.667min，MS：ES+390.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 12.78-13.08(m，1H)，8.04(S，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.53-7.63(m，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.32-3.45(m，4H)，2.24-2.35(m，1H)，1.99-2.03(m，1H)，1.421(s，9H)。
步骤d。在rt向3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.256mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TFA(0.5ml)。在rt搅拌反应混合物5h。减压下浓缩所得到的反应混合物，得到3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑TFA盐(0.11g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤e。在rt向3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑TFA盐(0.1g，0.248mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加K2CO3(0.14g，0.992mmol)。在rt搅拌所得到的反应混合物15min。在rt将溴化氰(0.04g，0.372mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。将所得到的反应混合物倾入水(25ml)且用EtOAc(3x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.075g，0.238mmol)。LCMS：方法B，4.360min，MS：ES+315；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 12.70-13.02(m，1H)，8.03(s，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.58-7.63(m，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.45-3.61(m，4H)，2.25-2.38(m，1H)，2.04-2.18(m，1H)。
实施例15 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000711
步骤a。在90℃将3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例14，步骤c)(0.26g，0.67mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(CAS号140681-55-6；0.24g，0.67mmol)在MeCN(5ml)中的溶液在微波中加热1h。将所得到的反应混合物冷却至rt且减压下浓缩，得到3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(0.49g，定量)。LCMS：方法C，1.945min，MS：ES+308.23。该物质未经进一步纯化被用于下一步中。
步骤b。使用类似于关于实施例14，步骤e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.944min，MS：ES+333.14；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 12.81-13.11(m，1H)，7.98(s，1H)，7.49-7.73(m，7H)，7.40-7.43(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.47-3.61(m，4H)，2.30-2.33(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)。
通过制备型手性HPLC，使用0.1％DEA的己烷溶液和0.1％DEA的EtOH溶液，将所得到的外消旋物质进行对映体分离，提供了如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例16 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法A，5.028min，MS：ES+333.08；手性SFC：CHIRALPAK IF 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，12min 50％B无梯度洗脱，RT 7.7min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86-13.20(m，1H)，7.98(s，1H)，7.66-7.72(m，4H)，7.57-7.60(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.41-7.43(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.49-3.61(m，4H)，2.28-2.33(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)。
实施例17 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法A，5.019min，MS：ES+333.08；手性SFC：CHIRALPAK IF 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，12min 50％B无梯度洗脱，RT 5.17min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86-13.20(m，1H)，7.98(s，1H)，7.66-7.72(m，4H)，7.57-7.60(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.47-3.61(m，4H)，2.26-2.33(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)。
实施例18 3-(3-(萘-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000731
使用类似于关于实施例14所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.174min，MS：ES+289.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.89-13.24(m，1H)，8.28(s，1H)，7.92-8.08(m，4H)，7.52(br s，2H)，6.79(s，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.42-3.53(m，4H)，2.29-2.33(m，1H)，1.99-2.12(m，1H)。
实施例19反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000732
步骤a。在rt将巴豆酸乙酯(CAS号623-70-1；2.0g，17.5mmol)和N-苄基-O-乙基-N-((三甲硅基)甲基)羟胺(CAS号93102-05-7；4.5g，19.3mmol)在甲苯(40ml)中的溶液搅拌5min。在rt将TFA(1.9g，17.54mmol)滴加到反应混合物中。在50℃将反应混合物搅拌16h。将所得到的反应混合物倾入水(100ml)且用固体NaHCO3碱化。用EtOAc(2x180ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(9％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.5g，10.121mmol)。LCMS：方法C，1.503min，MS：ES+248.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.36(m，5H)，4.12-4.15(m，2H)，3.57-3.74(m，2H)，2.77-2.92(m，3H)，2.48-2.59(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，1.27(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤b。在0℃向反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.5g，10.121mmol)在EtOH(30ml)中的溶液中添加聚甲基氢硅氧烷(2.5g，1.0w/w)，炭上20％Pd(OH)2(干基)(1.25g，0.5w/w)和BOC酐(4.4g，20.24mmol)。在rt搅拌反应混合物1.5h。通过硅藻土hyflow小心过滤所得到的反应混合物且减压下浓缩滤液。通过柱色谱法(9％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(2.2g，8.56mmol)。LCMS：方法C，2.277min，MS：ES+202.2(M-56)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.15-4.21(m，2H)，3.61-3.77(m，2H)，3.47-3.55(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.44-2.53(m，1H)，1.47(s，9H)，1.27-1.31(m，3H)，1.23(t，J＝5.2Hz，3H)。
步骤c。在0℃向反式4-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(2.0g，7.78mmol)在THF(20ml)中搅拌的溶液中滴加氢化锂铝(1M在THF中)(3.89ml，3.89mmol)。在rt将所得到的反应混合物搅拌16h。将反应混合物倾入EtOAc(100ml)，然后用水(100ml)稀释。通过硅藻土床过滤所得到的反应混合物。分离有机相且用EtOAc(50ml)反萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且减压下浓缩，提供反式3-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.59g，7.39mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.792min，MS：ES+160.14(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.61-4.64(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.35-3.51(m，3H)，2.99(q，J＝8.8Hz，1H)，2.76(q，J＝10.8Hz，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)，1.34(s，9H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤d。在0℃向反式叔丁基3-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯(1.59g，7.39mmol)在DCM(20ml)中搅拌的溶液中分次添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(6.29g，14.79mmol)。在rt搅拌反应混合物48h。通过硅藻土hyflow过滤所得到的反应混合物，用DCM(50ml)洗涤，真空下浓缩滤液。通过柱色谱法(8％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.87g，4.08mmol)。LCMS：方法C，1.720min，MS：ES+158.14(M-56)。
步骤e。在rt将反式3-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.643mmol)和对甲苯磺酰肼(CAS号1576-35-8；0.305g，1.643mmol)在MeCN(10ml)中的混合物搅拌2h。在rt将氢氧化钠(0.131g，3.286mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物20min。在rt将1-乙炔基-3-苯基苯(CAS号58650-11-6；0.872g，4.929mmol)在MeCN(2ml)中的溶液滴加到上述反应混合物中。在80℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(200ml)且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.471mmol)。LCMS：方法C，2.744min，MS：ES+404.65；1H NMR(400MHz，DMSO-6)δppm 13.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.72-7.80(m，3H)，7.48-7.62(m，4H)，7.40(s，1H)，6.78(s，1H)，3.62-3.74(m，2H)，3.34-3.36(m，1H)，2.92-2.97(m，2H)，2.32-2.33(m，1H)，1.41(d，J＝4.8Hz，9H)，0.98(s，3H)。
步骤f，g。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.808min，MS：ES+329.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70-7.80(m，3H)，7.56-7.65(m，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.37-7.42(m，1H)，6.80(s，1H)，3.78-4.04(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.33-2.37(m，1H)，1.00(s，3H)。
通过手性SFC将所得到的外消旋物质进行对映体分离：CHIRALPAK AD-H250x21.0mm，5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为60.0ml/min且ABPR为100bar，它得到如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例20反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法A，4.906min，MS：ES+329.02；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)0.1％DEA在MeOH，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，5min期间5％至50％B，接着5min的50％B无梯度，RT 6.2min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72-7.80(m，3H)，7.49-7.65(m，4H)，7.37-7.45(m，1H)，6.80(s，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.32-2.40(m，1H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例21反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法A，4.906min，MS：ES+329.02；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)0.1％DEA的MeOH溶液，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，5min期间5％至50％B，接着5min的50％B无梯度，RT 6.61min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.49-7.65(m，4H)，7.37-7.43(m，1H)，6.80(s，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.02-3.12(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，1.02(d，J＝4.8Hz，3H)。
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈。
Figure BDA0001807324340000771
使用类似于关于实施例15所述的程序，由3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19，步骤e)合成了标题化合物。通过制备型手性HPLC将所得到的外消旋物质进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例22反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法A，5.243min，MS：ES+347.18；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)0.1％DEA的MeOH溶液，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度35％B 10min，RT 3.78min。
实施例23反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法A，5.282min，MS：ES+347.11；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)0.1％DEA在MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度35％B 10min，RT 4.7min。
实施例24反式3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
实施例25反式3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001807324340000781
步骤a。在0℃向3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19，步骤e；0.14g，0.347mmol)在THF(6ml)中搅拌的溶液中添加氢化钠(60％分散体；0.042g，1.042mmol)。在60℃将反应混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至rt。将甲基碘(0.148g，1.042mmol)在THF(1ml)中的溶液添加到反应混合物中且搅拌2h。用EtOAc(15ml)稀释所得到的反应混合物且快速倾入水(100ml)。分离有机相且用EtOAc(2x25ml)反萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且减压下浓缩，得到反式3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和反式3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，定量)的混合物。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.987min，3.038min，MS：ES+417.2。
步骤b，c。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。通过制备型HPLC分离了区域异构体的混合物，提供：
实施例24 LCMS：方法A，5.109min，MS：ES+343.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.02(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.37-7.41(m，1H)，6.86(s，1H)，3.92(t，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.72-3.76(m，1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.22-3.29(m，2H)，3.12-3.16(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例25 LCMS：方法A，5.184min，MS：ES+343.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.71-7.77(m，4H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.38-7.42(m，1H)，6.48(s，1H)，3.86(s，3H)，3.78(t，J＝8.4Hz，1H)，3.68(t，J＝8.4Hz，1H)，3.51(t，J＝9.2Hz，1H)，3.10(t，J＝9.2Hz，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.33-2.37(m，1H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)。
方案2
Figure BDA0001807324340000791
试剂和条件：a)(i)1-BOC-吡咯烷-3-甲醛，对甲苯磺酰肼，MeCN，rt，2h(ii)NaOH，rt，20min(iii)炔烃，80℃，16h；b)Cs2CO3，Pd(PPh3)4，THF，水，100℃，16h；c)TFA/DCM，rt，1h；d)溴化氰，K2CO3，THF，rt，1h。
实施例26 3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈(根据方案2制备)
Figure BDA0001807324340000801
步骤a。在rt将1-BOC-吡咯烷-3-甲醛(CAS号59379-02-1；0.36g，1.81mmol)和对甲苯磺酰肼(CAS号1576-35-8；0.336g，1.81mmol)在MeCN(10ml)中的混合物搅拌2h。在rt将氢氧化钠(0.144g，3.62mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物20min。在rt将1-溴-3-乙炔基苯(CAS号766-81-4；0.491g，2.71mmol)在MeCN(2ml)中的溶液滴加到反应混合物中。在80℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(200ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(35％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(3-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.15mmol)。LCMS：方法A，5.240min，MS：ES+392.0，394.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.89(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.33-7.53(m，2H)，6.70(d，J＝17.2，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.25-3.29(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤b。在rt向3-(3-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.384mmol)在THF：水(4：1；10ml)中搅拌的溶液中添加Cs2CO3(0.374g，1.151mmol)。将反应混合物脱气10min，然后添加吡啶-3-硼酸(CAS号1692-25-7；0.094g，0.767mmol)和Pd(PPh3)4(0.022g，0.019mmol)。在100℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。纯化所得到的残留物通过柱色谱法(中性氧化铝；柱在逐渐增加至100％的己烷和EtOAc中填充)，得到3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，定量)。LCMS：方法C，2.044min，MS：ES+391.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.78(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.81(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，6.77(s，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.43-3.50(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，2.20-2.28(m，1H)，2.02-2.06(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤c，d。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.658min，MS：ES+315.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(s，1H)，8.98(d，J＝18.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.64-7.87(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，6.82(s，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.41-3.57(m，4H)，2.23-2.33(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)。
实施例27 4-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000811
使用类似于关于实施例26所述的程序，使用4-甲酰基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号1374657-82-5)，合成了标题化合物。LCMS：方法E，5.25min，MS：ES+352.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H)，7.62-7.63(m，2H)，7.53-7.56(m，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(t，J＝8.8Hz，2H)，3.57-3.67(m，2H)，3.44-3.49(m，3H)，3.23(t，J＝8.4Hz，2H)，1.18-2.25(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)。
使用实施例26所示例的程序，合成了表2中的化合物。
Figure BDA0001807324340000821
使用实施例26所示例的程序，合成了表3中的化合物。
Figure BDA0001807324340000822
表2
Figure BDA0001807324340000823
Figure BDA0001807324340000831
Figure BDA0001807324340000841
表3
Figure BDA0001807324340000842
Figure BDA0001807324340000851
Figure BDA0001807324340000861
通过制备型手性HPLC将外消旋的实施例37进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例41 3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法A，4.502min，MS：ES+315.98；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度40％B15min，RT 9.01min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10-13.40(m，1H)，8.27(br s，2H)，7.92-7.94(m，2H)，7.81(br s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，6.90(s，1H)，3.76-3.77(m，1H)，3.47-3.56(m，4H)，2.28-2.33(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)。
实施例42 3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法A，4.471min，MS：ES+315.98；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度40％B15min，RT 10.43min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10-13.40(m，1H)，8.27(br s，2H)，7.92-7.94(m，2H)，7.81(br s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，6.90(s，1H)，3.76-3.77(m，1H)，3.47-3.56(m，4H)，2.28-2.33(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)。
实施例43反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000871
步骤a。在0℃在氮气氛下向反式3-乙基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.425g，1.86mmol)在DCM(8ml)中搅拌的溶液中分次添加戴斯-马丁氧化剂(3.9g，9.28mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。通过硅藻土床过滤所得到的反应混合物且用DCM(20ml)洗涤。将滤液倾入饱和的NaHCO3溶液(20ml)。分离有机相且用水(20ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(58％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-乙基-4-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.182g，1.064mmol)。LCMS：方法C，1.941min，MS：ES+172.1。
步骤b-d。使用类似于关于实施例19，步骤e-g所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.787min，MS：ES+343.88；1H NMR(400MHz，DMSO-6)δppm 12.86-13.17(m，1H)，8.05(s，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.48-7.63(m，4H)，7.40-7.42(m，1H)，6.80(s，1H)，3.43-3.82(m，3H)，3.05-3.20(m，2H)，2.22-2.33(m，1H)，1.51-1.55(m，1H)，1.23-1.34(m，1H)，0.78-0.86(m，3H)。通过制备型手性HPLC将所得到的外消旋物质进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例44反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，4.803min，MS：ES+343.51；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86-13.17(m，1H)，8.05(s，1H)，7.73-7.75(m，3H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.38-7.41(m，1H)，6.76(s，1H)，3.43-3.82(m，3H)，3.05-3.20(m，2H)，2.22-2.33(m，1H)，1.51-1.55(m，1H)，1.23-1.34(m，1H)，0.83-0.87(m，3H)。
实施例45反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，4.575min，MS：ES+343.51；手性SFC：CHIRALART SA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度30％B20min，RT 8.65min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86-13.17(m，1H)，8.05(s，1H)，7.73-7.75(m，3H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.38-7.42(m，1H)，6.79(s，1H)，3.77-3.82(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.11-3.20(m，2H)，2.23-2.33(m，1H)，1.50-1.56(m，1H)，1.23-1.34(m，1H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例46反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000891
步骤a。在0℃向3-环丙基-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.065g，0.270mmol)在DCM(3ml)中搅拌的溶液中分次添加戴斯-马丁氧化剂(0.572g，1.348mmol)。在rt搅拌反应混合物8h。将过量的戴斯-马丁氧化剂(1.71g，4.046mmol)添加到反应混合物中，然后在rt搅拌16h。通过硅藻土床过滤反应混合物且真空下浓缩滤液。纯化所得到的残留物通过柱色谱法(2％MeOH的DCM溶液)，得到反式3-环丙基-4-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.04g，0.167mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.59(s，1H)，3.39-3.51(m，4H)，3.02-3.09(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，1.39(s，9H)，0.77-0.83(m，1H)，0.19-0.21(m，1H)0.03-0.15(s，1H)。
步骤b-d。使用类似于关于实施例19，步骤e-g所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.839min，MS：ES+355.2；1H NMR(400MHz，DMSO-6)δppm 13.14-12.84(m，1H)，8.05(s，1H)，7.71-7.80(m，3H)，7.48-7.58(m，4H)，7.39-7.41(m，1H)，6.78(s，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，3.24-3.31(m，2H)，1.76-1.89(m，1H)，1.34-1.46(m，1H)，0.78-0.86(m，1H)，0.34-0.36(m，2H)，0.07-0.12(m，2H)。在NMR中观察到峰的重复因此物质是互变异构体的混合物。
实施例47 3-(3-([2,3'-联吡啶]-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000901
步骤a。在rt向2-溴异烟碱醛(CAS号118289-17-1；0.6g，3.243mmol)和吡啶-3-基硼酸(CAS号1692-25-7；0.59g，4.864mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340000902
烷(9ml)中的溶液中添加Na2CO3(0.68g，6.486mmol)在水(1ml)中的溶液。将反应混合物脱气20min，然后在rt添加PdCl2(dppf)(0.23g，0.324mmol)。在100℃将所得到的反应混合物加热3h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化残留物，得到[2,3'-联吡啶]-4-甲醛(0.22g，1.195mmol)。MS：ES+185.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.17(s，1H)，9.34(d，J＝1.6Hz，1H)，9.0(d，J＝4.8Hz，1H)，8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.53(s，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)。
步骤b-d。使用类似于关于实施例14，步骤c-e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.213min，MS：ES+317.31；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴TFA)δppm9.59(s，1H)，9.23(d，J＝7.6Hz，1H)，9.00(d，J＝5.2Hz，1H)，8.81(d，J＝5.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，3.78(t，J＝8.8Hz，1H)，3.43-3.61(m，4H)，3.31-2.33(m，1H)，2.03-2.08(m，1H)。
实施例194 3-(5-(5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000911
步骤a。在0℃在惰性气氛下向NaH(油中的60％分散体；0.265g，6.63mmol)在THF(20ml)中搅拌的混悬液中滴加二甲基-2-氧代丙基膦酸酯(1.000g，6.024mmol)在THF(5ml)中的溶液。在0℃将所得到的反应混合物搅拌1h。在0℃将对甲苯磺酰基叠氮化物(1.18g，6.02mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加到反应混合物中。在0℃搅拌反应混合物3h。通过硅藻土床过滤所得到的反应混合物且减压下浓缩滤液，得到二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(1.23g,)。LCMS：方法C，1.273min，MS：ES+193.09。该物质未经进一步纯化被用于步骤c中。
步骤b。在rt向5-溴-2-吡啶甲醛(0.700g，3.76mmol)和苯基硼酸(0.551g，4.52mmol)在甲苯：MeOH：水(2：0.2：1，16ml)中的混合物添加Na2CO3(0.997g，9.41mmol)。将反应混合物脱气30min，然后添加Pd(PPh3)4(0.217g，0.188mmol)。在80℃将反应混合物加热1h。将反应混合物冷却至rt，用水(25ml)稀释且用EtOAc(2x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(6％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到5-苯基吡啶甲醛(0.440g，2.40mmol)。MS：ES+184，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.16(s，1H)，9.04-9.04(m，1H)，8.06-8.10(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.485-7.579(m，3H)。
步骤c。在0℃向5-苯基吡啶甲醛(0.435g，2.38mmol)在MeOH(15ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.656g，4.75mmol)。在0℃将二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(在步骤a中制备的；0.684g，3.565mmol)在MeOH(5ml)中的溶液添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物2.5h。在rt将硅胶(1.0g)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。减压下浓缩混合物且通过急骤柱色谱法(7％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到2-乙炔基-5-苯基吡啶(0.300g，1.68mmol)。LCMS：方法C，2.191min，MS：ES+180.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.76-7.78(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.45-7.47(m，1H)，4.40(s，1H)。
步骤d。在rt向1-BOC-3-吡咯烷甲醛(0.265g，1.33mmol)在MeCN(10ml)中搅拌的溶液中添加对甲苯磺酰肼(0.247g，1.33mmol)。在rt搅拌反应混合物2h。在rt将NaOH(0.106g，2.66mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min，然后添加2-乙炔基-5-苯基吡啶(0.286g，1.597mmol)。在80℃将反应混合物加热18h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用水(20ml)稀释且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(60％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-(5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.440g，1.14mmol)。LCMS：方法C，2.379min，MS：ES+391.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.05(s，1H)，8.89-8.92(m，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.77-7.78(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.41-7.45(m，1H)，6.77(brs，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.40-3.45(m，4H)，2.21-2.24(m，1H)，2.01-2.04(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤e，f。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.809min，MS：ES+316.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99-13.37(m，1H)，8.90(s，1H)，8.09-8.16(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.77-7.79(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)，6.82-6.85(m，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.41-3.54(m，4H)，2.21-2.33(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)。
实施例195 3-(3-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000931
步骤a。在rt向5-溴-2-吡啶甲醛(5.00g，26.9mmol)在THF(50ml)中搅拌的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(10.23g，40.3mmol)和乙酸钾(7.91g，80.6mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd2(dba)3(1.230g，1.34mmol)和X-phos(1.28g，26.88mmol)。在75℃将反应混合物加热5h。将所得到的反应混合物冷却至rt，通过硅藻土床过滤且用EtOAc(2x100ml)洗涤。减压下浓缩合并的滤液，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶甲醛(15.2g)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。MS：ES+152(M-82)。
步骤b。在rt向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶甲醛(15.00g，64.4mmol)和2-氯pyrimidine(3.680g，32.2mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340000932
烷：水(4：1，96ml)中的混合物中添加K2CO3(26.65g，19.3mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加PdCl2(dppf)(1.170g，1.61mmol)。在80℃将反应混合物加热2h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用水(200ml)稀释且用EtOAc(2x 250ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到5-(嘧啶-2-基)吡啶甲醛(1.510g，8.11mmol)。LCMS：方法A，2.724min，MS：ES+184
步骤c-f。使用类似于关于实施例194，步骤c-f所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.181min，MS：ES+318.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.11-13.51(m，1H)，9.50-9.54(m，1H)，8.95-8.98(m，2H)，8.69-8.76(m，1H)，7.96-8.11(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，6.84-6.94(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.45-3.59(m，4H)，2.24-2.33(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)。
实施例196 3-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000941
步骤a。在0℃向6-溴-2-甲酰基吡啶(0.700g，3.76mmol)在MeOH(7ml)中的溶液中添加K2CO3(1.030g，7.52mmol)。在0℃将二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(根据实施例90942，步骤a制备的；0.890g，4.70mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物1h。所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。通过硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH(10ml)洗涤。减压下浓缩合并的滤液，得到2-溴-6-乙炔基吡啶(2.50g)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.73min，MS：ES+182.0，184.0
步骤b。在rt向1-BOC-吡咯烷-3-甲醛(1.000g，5.025mmol)在MeCN(10ml)中的溶液中添加对甲苯磺酰肼(0.934g，5.025mmol)。在rt搅拌反应混合物1h。在rt将在水(2ml)中的NaOH溶液(0.603g，15.075mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min，然后添加2-溴-6-乙炔基吡啶(1.097g，6.030mmol)。在80℃将反应混合物加热5h。将所得到的混合物冷却至rt并倾入水(50ml)。用EtOAc(3x 25ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.100g，2.79mmol)。LCMS：方法C，2.65min，MS：ES+393.20，395.20
步骤c。在微波管中在rt向3-(3-(6-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.892mmol)在MeCN(10ml)中的溶液中添加Selectfluor(0.395g，1.12mmol)。在90℃在微波条件下将反应混合物照射45min。将所得到的混合物与通过相同方法以相同规模制备的其它两批合并。减压下浓缩合并的反应混合物，得到2-溴-6-(4-氟-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(2.100g)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.77min，MS：ES+311.0，313.0
步骤d。在rt向2-溴-6-(4-氟-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(0.590g，1.90mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340000951
烷(10ml)中的溶液中添加哌啶(1.61g，19.0mmol)和K3PO4(2.010g，9.48mmol)。加热反应混合物110℃ 36h。将所得到的混合物冷却至rt，过滤且用DCM(20ml)洗涤。减压下浓缩合并的滤液。用乙醚(2x 5ml)研磨粗制物质且减压下浓缩，得到2-(4-氟-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶(1.300g)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.608min，MS：ES+316.53[M+1]。
步骤e。在0℃向2-(4-氟-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶(0.597g，1.895mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.328g，2.38mmol)。在0℃将溴化氰(0.084g，0.793mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物1h。所得到的混合物倾入水(25ml)且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用盐水溶液(10ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(10％MeOH在DCM)纯化残留物，得到标题化合物(0.015g，0.044mmol)。LCMS：方法A，5.491min，MS：ES+341.0[M+1]。
实施例48反式-3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000961
步骤a。在rt将反式3-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19，步骤d)(0.10g，0.47mmol)和对甲苯磺酰肼(CAS号1576-35-8；0.09g，0.47mmol)在MeCN(15ml)中的混合物搅拌2h。在rt将5M NaOH溶液(0.1g，2.34mmol)添加到反应混合物中且搅拌25min。在rt将4-乙炔基吡啶盐酸盐(0.20g，1.41mmol)添加到反应混合物中。在50℃加热反应混合物24h。将所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的其它两批合并。用水(100ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(3x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.761mmol)。LCMS：方法C，1.665min，MS：ES+329.34。
步骤b。在rt向反式3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.761mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.5ml)。在rt搅拌反应混合物2h。减压下浓缩所得到的反应混合物。共沸稀释合并的残留物用DCM(5ml)且最后在高真空下干燥，得到反式4-(5-(4-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶TFA盐(0.3g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤c。在rt向反式4-(5-(4-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶TFA盐(0.30g，0.877mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.35g，2.631mmol)。在rt将溴化氰(0.12g，1.052mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。将所得到的反应混合物倾入饱和的NaHCO3溶液(50ml)且用EtOAc(2x 35ml)萃取。用盐水(2x 30ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(5-7％MeOH在DCM)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.025g，0.098mmol)。LCMS：方法A，3.045min，MS：ES+253.93；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 12.95-13.28(m，1H)，8.56-8.63(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，6.77-6.79(m，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.48-3.53(m1H)，3.11-3.18(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，1.04-1.05(m，3H)。
实施例49反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340000971
步骤a。在rt将反式3-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19，步骤d)(0.20g，0.94mmol)和对甲苯磺酰肼(CAS号1576-35-8；0.18g，0.94mmol)在MeCN(15ml)中的混合物搅拌2h。在rt将5M NaOH溶液(0.04g，0.94mmol)添加到反应混合物中且搅拌25min。在rt将苯乙炔(0.28g，2.81mmol)添加到反应混合物中。在60℃将反应混合物加热72h。用水(50ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(3x50ml)萃取。用盐水(40ml)洗涤合并的有机相且用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.19g，0.580mmol)。LCMS：方法C，2.301min，MS：ES+328.25
步骤b，c。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.024min，MS：ES+252.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm12.64-12.87(m，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，2H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.33(m，1H)，6.58(s，1H)，3.79(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.53(t，J＝9.2Hz，1H)，3.06-311(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例50 N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001807324340000981
步骤a。在rt向1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸(CAS号188527-21-1；2.0g，8.03mmol)和甲基碘(2.27g，16.05mmol)在DMF(20ml)中搅拌的溶液中添加KHCO3(1.6g，16.05mmol)。在rt搅拌反应混合物5h。将所得到的反应混合物倾入冷水(400ml)且用EtOAc(2x100ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲基酯(2.0g，7.604mmol)。LCMS：方法C，2.029min，MS：ES+264.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.31-7.39(m，5H)，5.15(d，J＝1.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.54-3.70(m，3H)，3.44-3.49(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.15-2.19(m，2H)。
步骤b。在-78℃在氮气氛下向MeCN(0.374g，9.125mmol)在无水THF(20ml)中搅拌的溶液中滴加n-BuLi(1.6M的己烷溶液；4.75ml，7.60mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌10min。在-78℃将吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-甲基酯(2.0g，7.60mmol)在无水THF(ml)中的溶液滴加到反应混合物中。在-78℃将反应混合物搅拌1h。将反应混合物温热至-20℃且搅拌3h。将所得到的反应混合物倾入水(300ml)，用2M HCl(pH 3)酸化且用EtOAc(2x100ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(62％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到3-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.2g，4.41mmol)。LCMS：方法C，1.947min，MS：ES+271.28；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33-7.38(m，5H)，5.15(s，2H)，3.67-3.74(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，3.40-3.46(m，1H)，2.06-2.25(m，2H)。
步骤c。在80℃将3-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.6g，2.21mmol)和肼水合物(0.11g，2.21mmol)在EtOH(10ml)中的混合物加热4h。将所得到的反应混合物冷却至rt且在真空下浓缩。通过急骤色谱法(10％MeOH在DCM)纯化所得到的粗制物质，得到3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.45g，1.573mmol)。LCMS：方法C，1.668min，MS：ES+287.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.21(br s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，5.22(br s，1H)，5.07(s，2H)，4.57(br s，2H)，3.63-3.67(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.25-3.33(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)。
步骤d。在rt向苯甲酸乙酯(0.225g，1.5mmol)和3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.257g，0.257mmol)在THF(12ml)中搅拌的溶液中添加三甲基铝(2M的甲苯溶液)(1.57ml，mmol)。在80℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用MeOH(20ml)稀释且使用2M HCl溶液酸化。用EtOAc(3x 40ml)萃取反应混合物。通过急骤色谱法(中性氧化铝；5％MeOH在DCM)纯化所得到的粗制物质，得到3-(5-苯甲酰氨基1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.15g，0.385mmol)。LCMS：方法C，2.011min，MS：ES+391.54；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(br s，1H)，10.75(br s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47-7.56(m，3H)，7.37-7.38(m，3H)，7.31-7.33(m，1H)，6.52(br s，1H)，5.09(s，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.34-3.50(m，3H)，2.22-2.33(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.23-1.29(m，1H)，0.85-0.95(m，1H)。
步骤e。在rt向3-(5-苯甲酰氨基1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.15g，0.385mmol)在DCM：MeOH(1：1；30ml)中搅拌的溶液中小心添加10％干燥Pd/C。在rt用氢气将反应混合物吹扫3.5h。通过硅藻土hyflow过滤反应混合物且在真空下蒸馏滤液，得到N-(3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(0.1g，0.390mmol)。LCMS：方法A，3.526min，MS：ES+257.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.49(br s，1H)，10.88(br s，1H)，9.10(br s，1H)，7.99(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，2H)，7.48-7.60(m，3H)，6.63(br s，1H)，3.49-3.60(m，3H)，3.23-3.27(m，2H)，2.28-2.49(m，1H)，1.97-2.02(m，1H)。
步骤f。在-78℃向N-(3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(0.09g，0.351mmol)在THF：DMF(7：0.5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.145g，1.054mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌5min。在-78℃将溴化氰(0.037g，0.351mmol)添加到反应混合物中。在-78℃将反应混合物搅拌1.5h。将所得到的反应混合物倾入水(100ml)且用EtOAc(3x 35ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(中性氧化铝；80％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质。通过急骤色谱法(中性氧化铝；3％MeOH在DCM)进一步纯化所得到的物质，得到N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(0.033g，0.117mmol)。LCMS：方法A，3.263min，MS：ES+282.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(s，1H)，10.77(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.56(m，3H)，6.57(s，1H)，3.74(t，J＝8.0Hz，1H)，3.44-3.53(m，3H)，3.37-3.41(m，1H)，2.22-2.28(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)。
实施例51 3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001011
使用类似于关于实施例50所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.352min，MS：ES+296.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.25(s，1H)，10.58(s，1H)，7.22-7.31(m，5H)，6.37(s，1H)，3.64-3.71(m，1H)，3.58(s，2H)，3.40-3.51(m，3H)，3.30-3.32(m，1H)，2.19-2.23(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)。
方案3
Figure BDA0001807324340001012
试剂和条件：a)K2CO3，EtOH，NH2OH.HCl，rt 3h；b)HATU，DIPEA，DMF，120℃，19h；c)HCl/EtOAc，rt，2h；d)溴化氰，NaHCO3，EtOH，rt，16h。
步骤a。将1-BOC-3-氰基吡咯烷(CAS号476493-40-0；2.80g，14.2mmol)，羟胺盐酸盐(1.98g，28.4mmol)和K2CO3(3.92g，28.4mmol)在无水EtOH(50ml)中的溶液回流下加热3h，然后在rt搅拌过夜且过滤。蒸发滤液提供3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，粗制品)，为白色油状物，且未经进一步纯化被用于下一步中。
步骤b。在氮气下向3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)，HATU(0.4mmol)和DIPEA(0.6mmol)溶解在DMF(1ml)中的溶液中。将化合物11(0.2mmol)添加到反应混合物中。在120℃将反应混合物搅拌19h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1：1)纯化所得到的残留物，得到化合物12。
步骤c。向化合物12在EtOAc(1ml)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1ml)。在rt搅拌反应混合物2h。减压下浓缩所得到的混合物。残留物化合物13未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤d。向化合物13在EtOH(2ml)中的溶液中添加溴化氰(0.2mmol)和NaHCO3(0.6mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型反相HPLC(A：0.078％CH3COONH4水溶液，B：MeCN)纯化粗制品，提供化合物14。
使用方案3所示例的方法，合成了表4中的化合物。
Figure BDA0001807324340001021
表4
Figure BDA0001807324340001022
Figure BDA0001807324340001031
实施例60 3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001033
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001032
步骤a。在rt向1-BOC-3-氰基吡咯烷(CAS号476493-40-0；1.0g，5.10mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(0.71g，10.2mmol)和DIPEA(1.98g，15.3mmol)。在85℃加热反应混合物1h。将所得到的混合物冷却至rt且蒸发至干，得到3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.36mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.543min，MS：ES+230.3。
步骤b。向4-溴苯甲酸(0.6g，2.98mmol)在DMF(8ml)中的溶液中添加CDI(0.531g，3.28mmol)且在rt搅拌30min。将3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.72g，7.46mmol)添加到反应混合物中且在rt搅拌30min。将另外的CDI(0.531g，3.28mmol)添加到反应混合物中，然后在120℃加热1.2h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入冰冷水(100ml)。用EtOAc(3x 150ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001042
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.85g，2.15mmol)。LCMS：方法A，5.863min，MS：ES+339.86(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02-8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84-7.86(d，J＝1.60Hz，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.41-3.53(m，4H)，3.34-3.38(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤c，d。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.832min，MS：ES+318.84；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，3.76-3.84(m，2H)，3.60-3.63(m，1H)，3.51-3.57(m，2H)，2.32-2.37(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)。
实施例61 3-(5-(4-吗啉代苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001043
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001041
步骤a。将3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001044
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例60，步骤a，b；0.2g，0.51mmol)和吗啉(1.5ml)的溶液在140℃搅拌34h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入水(50ml)。酸化混合物使用5M HCl溶液。过滤所得到的固体沉淀物且用热水(50ml)洗涤。真空下干燥固体，得到3-(5-(4-吗啉代苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001045
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.249mmol)。LCMS：方法C，2.424min，MS：ES+401.42
步骤b，c。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。方法A，4.050min，MS：ES+325.96；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，3.67-3.81(m，6H)，3.50-3.61(m，3H)，3.31-3.34(m，4H)，2.28-2.36(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)。
实施例62 3-(5-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001052
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001051
步骤a。向中的溶液中叔丁基3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001053
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(实施例60，步骤a，b；0.350g，0.88mmol)in dry toluene(5ml)添加(R)-3-methoxy吡咯烷盐酸盐(CAS号474707-30-7；0.181g，1.32mmol)和Cs2CO3(0.717g，2.20mmol)在rtunder氮atmosphere.将反应混合物脱气10min在rt，然后添加Pd2(dba)3(0.040g，0.044mmol)和Xantphos(0.015g，0.026mmol)。加热反应混合物at110℃ for 16h。将所得到的混合物冷却至rt，倾入水(100ml)且萃取用EtOAc(3x 100ml)。分离合并的有机相且减压下浓缩。纯化残留物通过急骤色谱法(5％MeOH的DCM溶液)，得到叔丁基3-(5-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001054
二唑-3-基)-吡咯烷-1-甲酸酯(0.4g，0.964mmol)。LCMS：方法C，2.695min，MS：ES+359.65(M-56)。
步骤b，c。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.224min，MS：ES+310.51；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝9.2Hz，2H)，4.09-4.14(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.47-3.51(m，4H)，3.36-3.45(m，3H)，3.28(s，3H)，2.27-2.35(m，1H)，2.05–2.20(m，3H)。
实施例63(R)-3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001063
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001061
使用类似于关于实施例60所述的程序，在步骤b中使用4-苯基-2-吡啶羧酸(CAS号52565-56-7)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.326min，MS：ES+318.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，J＝4.8Hz，1H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝2Hz，5.2Hz，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，3.80-3.87m，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.52-3.59(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)。
实施例64(R)-3-(5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001064
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001062
使用类似于关于实施例60所述的程序，在步骤b中使用1-(2-嘧啶基)哌啶-4-羧酸(CAS号303144-44-7)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.748min，MS：ES+326.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(d，J＝4.4Hz，2H)，6.61-6.64(t，J＝4.4Hz，1H)，4.55-4.60(m，2H)，3.73-3.77(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.47-3.53(m，3H)，3.35-3.41(m，1H)，3.14-3.20(m，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.04-2.13(m，3H),1.68-1.71(m，2H)。
实施例65(R)-3-(5-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001072
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001071
步骤a。在rt向2-溴异烟酸甲酯(0.300g，1.39mmol)在THF：水(1：1，8.9ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.233g，5.55mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。用浓HCl(1ml)酸化所得到的反应混合物且在rt搅拌10min。过滤收集所得到的沉淀物且在高真空下干燥，得到2-溴异烟酸(0.246g，1.22mmol)。LCMS：方法C，1.650min，MS：ES+202.10，204.10
步骤b。在rt向(R)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号132945-76-7；1.00g，5.10mmol)在EtOH(5.6ml)中的溶液中添加NH2OH.HCl(0.709g，10.20mmol)和DIPEA(1.97g，15.3mmol)。将反应混合物加热至85℃且在rt搅拌1h。将反应混合物冷却至rt且减压下浓缩，得到(R,Z)-3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.000g，4.367mmol)。LCMS：方法C，1.542min，MS：ES+230.35
步骤c。在rt向2-溴异烟酸(0.215g，1.064mmol)在DMF(7ml)中的溶液中添加CDI(0.192g，1.170mmol)。在rt搅拌反应混合物30min。将(R)-3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.613g，2.665mmol)和CDI(0.192g，1.170mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物加热至125℃ 1h。将反应混合物冷却至rt且用水(20ml)稀释。用EtOAc(4x10ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(R)-3-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001082
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.582mmol)。LCMS：方法C，2.65min，MS：ES+339.34，341.30(M-56)。
步骤d。在rt向(R)-3-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001083
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.190g，0.482mmol)在DMF(7ml)中的溶液中添加K2CO3(0.133g，0.963mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后用1,2,3,4-四氢异喹啉(0.084g，0.631mmol)处理。将反应混合物加热至120℃ 6h。将反应混合物冷却至rt并倾入水(10ml)。用EtOAc(4x 10ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且减压下浓缩，得到(R)-3-(5-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001084
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.446mmol)。LCMS：方法C，3.005min，MS：ES+448.51
步骤e，f。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法D，7.268min，MS：ES+373.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.31(m，1H)，7.21-7.22(m，4H)，4.78(s，2H)，3.85(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.63-3.65(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，2.92-2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33-2.39(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)。
实施例66 3-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001085
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001081
步骤a。在rt向3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001092
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例60，步骤a，b；0.250g，0.634mmol)在甲苯：EtOH：水(1：0.5：0.5，4ml)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS号761446-44-0；0.197g，0.947mmol)，接着添加NaHCO3(0.213g，2.535mmol)。将所得到的反应混合物脱气10min，然后添加PdCl2(dppf)(0.040g，0.054mmol)。在110℃加热反应混合物8h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)且用EtOAc(3x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(100％EtOAc)纯化所得到的残留物，得到3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001093
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.253mmol)。LCMS：方法C，2.316min，MS：ES+396.50
步骤b，c。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.842min，MS：ES+320.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.59-3.64(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)。
实施例67 2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001094
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001091
使用类似于关于实施例66所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.016min，MS：ES+350.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.66(s，1H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.62-3.65(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)。
实施例68 2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001103
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001101
使用类似于关于实施例66所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.016min，MS：ES+350.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.66(s，1H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.62-3.65(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)。
实施例69 3-(5-(1-苯基吡咯烷-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001104
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001102
步骤a。在rt向2-亚甲基琥珀酸(CAS号97-65-4；5g，38.45mmol)在水(9ml)中的混合物中添加苯胺(3g，31.9mmol)。在115℃加热反应混合物30h。将所得到的混合物冷却至rt并倾入6M NaOH溶液(10ml)。将所得到的混合物在rt搅拌15min，通过真空过滤收集所得到的固体沉淀物且酸化滤液使用6M HCl。过滤所得到的固体沉淀物且在真空下干燥，得到5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(6.5g，31.7mmol)。LCMS：方法C，1.701min，MS：ES+206.18；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.79(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.12-7.16(t，1H)，4.03-4.08(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)。
步骤b。在0℃向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(3g，14.629mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.51ml，21.94mmol)。在rt搅拌反应混合物1.5h。减压下浓缩所得到的反应混合物，得到5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.5g，11.41mmol)。LCMS：方法C，1.907min，MS：ES+221.24。该物质未经纯化被用于下一步中。
步骤c。在rt向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(1g，4.566mmol)在THF(4ml)中的溶液中添加9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，0.5M的THF(18ml)溶液。在rt搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的反应混合物。使用柱色谱法(50-70％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.3g，1.462mmol)。LCMS：方法C，2.441min，MS：ES+207.13
步骤d。在rt向1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.3g，1.462mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.307g，7.31mmol)在水(3ml)中的溶液。在rt搅拌反应混合物16h。将所得到的反应混合物在真空下浓缩，使用1M HCl溶液酸化高至pH 3。用EtOAc(3x 100ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。所得到的残留物产生1-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.2g，1.046mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤e。在rt向1-苯基吡咯烷-3-甲酸(0.2g，1.04mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加CDI(0.186g，1.15mmol)。在rt搅拌反应混合物30min。将3-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例60，步骤a；0.6g，2.61mmol)和CDI(0.186g，1.15mmol)添加到反应混合物中。在120℃加热反应混合物45min。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入激冷的水(150ml)且用EtOAc(3x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(5-(1-苯基吡咯烷-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001122
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.260mmol)。LCMS：方法C，2.808min，MS：ES+385.60
步骤f，g。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.450min，MS：ES+310.51；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，6.62-6.69(m，3H)，3.91-3.94(m，1H)，3.70-3.83(m，2H)，3.56-3.69(m，5H)，3.41-3.54(m，2H)，2.51–2.60(m，1H)，2.48–2.33(m，2H)，2.24–2.30(m 1H)。
实施例70(R)-3-(5-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001123
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001121
步骤a。在rt向3-溴-4-氟苯甲酸甲酯(CAS号82702-31-6；0.5g，2.14mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS号761446-44-0；0.639g，3.22mmol)在DMF：水(7：3，10ml)中的溶液中添加Na2CO3(0.682g，6.43mmol)。将所得到的反应混合物脱气15min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.078g，0.107mmol)。在微波中在120℃加热反应混合物1h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入水(100ml)。用EtOAc(2x 50ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(3.5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.28mmol)。LCMS：方法C，2.092min，MS：ES+235.35。
步骤b。在rt向4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.6g，2.564mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.753g，17.95mmol)在水(5ml)中的溶液。在rt搅拌反应混合物16h。将所得到的反应混合物在真空下浓缩且用水(50ml)稀释所得到的残留物。使用1MHCl溶液酸化所得到的混合物高至pH 3。过滤收集所得到的固体沉淀物且在减压下干燥，得到4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(0.3g，1.36mmol)。LCMS：方法C，1.819min，MS：ES+221.29。该物质未经纯化被用于下一步骤中。
步骤c-e。使用类似于关于实施例60，步骤b-d所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.450min，MS：ES+310.51；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.01(s，1H)，7.42(m，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.88(m，1H)，3.76-3.81(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)。
实施例71(R)-3-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001132
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001131
使用类似于关于实施例70所述的程序，使用4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS号17100-63-9)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.016min，MS：ES+350.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30(s，1H)，8.05(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.66(s，1H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.62-3.65(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)。
实施例197 3-(3-(3-(3-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001142
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001141
步骤a。在rt向(3-溴苯基)硼酸(2.830g，14.13mmol)在IPA(20ml)中的溶液中添加NiI2(0.132g，0.423mmol)和反式-2-氨基环己醇HCl(0.064g，0.423mmol)。在rt将NaHMDS(1M在THF)(14ml，14mmol)中的溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物脱气30min，然后添加叔丁基-3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸酯(CAS号254454-54-1；2.00g，7.06mmol)。在90℃加热反应混合物2h。将所得到的混合物在减压下浓缩且用水(100ml)稀释。用EtOAc(2x 100ml)萃取所得到的混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥且在减压下蒸发。通过急骤色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.780g，5.705mmol)。LCMS：方法C，2.455min，MS：ES+312.00，314.00
步骤b。在0℃向3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，5.45mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加TFA(8.5ml)。在rt搅拌反应混合物2h。所得到的混合物在减压下浓缩且与DCM(3x 100ml)共蒸馏。用正戊烷(2x 10ml)研磨残留物且在高真空下干燥，得到3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷TFA盐(2.55g)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.394min，MS：ES+212.20，214.20
步骤c。向3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷TFA盐(2.50g，7.67mmol)在THF(25ml)中的溶液中添加K2CO3(3.170g，27.3mmol)。在rt搅拌反应混合物10min，冷却至0℃且用溴化氰(0.812g，7.67mmol)处理。在rt搅拌反应混合物1h。所得到的混合物倾入水(100ml)且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相且在减压下蒸发。通过急骤色谱法(80％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-溴苯基)-氮杂环丁烷-1-腈(1.050g，4.43mmol)。LCMS：方法C，2.072min，MS：ES+237.10，239.10
步骤d。在rt向(3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-腈(1.00g，4.22mmol)在EtOH(8ml)中的溶液中添加NaHCO3(1.41g，16.9mmol)和NH2OH.HCl(0.586g，8.43mmol)。在80℃将反应混合物加热2h。将所得到的反应混合物冷却至rt，在硅藻土上过滤且用EtOH(5ml)洗涤。在减压下蒸发合并的滤液，得到3-(3-溴苯基)-N’-羟基氮杂环丁烷-1-甲亚胺酸酰胺(1.00g，3.70mmol)。该物质未经进一步纯化被用于下一步骤中。LCMS：方法C，1.520min，MS：ES+270.30，272.30
步骤e。在rt在微波管中向1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(0.665g，3.09mmol)在DMF(8ml)中的溶液中添加CDI(1.002g，6.182mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后添加3-(3-溴苯基)-N’-羟基氮杂环丁烷-1-甲亚胺酸酰胺(1.000g，3.703mmol)。在微波照射下在120℃加热反应混合物30min。将所得到的混合物冷却至rt，倾入水(100ml)且萃取用EtOAc(3x 50ml)。用Na2SO4干燥合并的有机相且在减压下蒸发。通过急骤色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-(3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001151
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.490g，1.090mmol)。LCMS：方法A，5.146min，MS：ES+449.0，451.0
步骤f。在rt在微波管中向3-(3-(3-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001162
二唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.480g，1.07mmol)在NMP(3ml)中的溶液中添加锌粉(0.035g，0.534mmol)，Zn(CN)2(0.313g，2.67mmol)和三叔丁基膦
Figure BDA0001807324340001163
四氟硼酸盐(0.062g，0.213mmol)。将反应混合物脱气20min，然后添加Pd2(dba)3(0.195g，0.213mmol)。在微波照射下在155℃加热反应混合物1h。将所得到的混合物冷却至rt，倾入冰冷水(60ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且在减压下蒸发。通过急骤色谱法(80％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到3-(3-(3-(3-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001164
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.118g，0.298mmol)。LCMS：方法C，2.167min，MS：ES+396.50
步骤g，h。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.689min，MS：ES+321.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.39(m，2H)，4.05-4.14(m，1H)，4.00-4.03(m，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.59-3.62(m，1H)，3.47-3.51(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)。
实施例198 3-(3-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001165
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001161
使用类似于关于实施例198所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.581min，MS：ES+321.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，4.38-4.42(m，2H)，4.13-4.16(m，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.76-3.78(m，2H)，3.56-3.61(m，1H)，3.47-3.50(m，2H)，2.29-2.33(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)。
方案4
Figure BDA0001807324340001171
试剂和条件：a)EDCI，DCM，rt 16h b)乙酸，60℃，16h；c)Pd(PPh3)4，K2CO3，1,4-二
Figure BDA0001807324340001172
烷，水，100℃，16h；d)HCl/EtOAc，rt，2h；e)溴化氰，NaHCO3，EtOH，rt，16h。
步骤a。向4-溴苯-1,2-二胺(10.00g，53.46mmol)在DCM(240ml)中的溶液中添加EDCI(11.27g，58.8mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将反应混合物分配在DCM(100ml)和水(200ml)之间。分离有机相，用盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩得到残留物。通过急骤硅胶色谱法(
Figure BDA0001807324340001173
220g
Figure BDA0001807324340001174
二氧化硅急骤柱，洗脱剂为35-65％EtOAc/PE梯度为60ml/min)纯化残留物，提供3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.10g，16.34mmol，30.57％收率，69％纯度)，为棕色固体。MS：ES+385.2。
步骤b。将3-[(2-氨基-4-溴-苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.10g，23.68mmol)溶于乙酸(15ml)。在60℃将混合物搅拌16h。LCMS显示原料被完全消耗。减压下浓缩混合物得到残留物。通过制备型HPLC纯化残留物，提供3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，4.32mmol，18.26％收率，99％纯度)，为白色固体。MS：ES+367.2
步骤c。在rt在氮气下向3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)，化合物19(0.2mmol)和K2CO3(0.6mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001183
烷(1ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.2eq)。在100℃将反应混合物搅拌16h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型TLC(50％EtOAc/PE)纯化所得到的残留物，提供化合物20。
步骤d。向化合物20在EtOAc(1ml)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1ml)。在rt搅拌反应混合物2h。减压下浓缩所得到的混合物。残留物化合物21未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤e。向化合物21在EtOH(2ml)中的溶液中添加溴化氰(0.2mmol)和NaHCO3(0.6mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的混合物。通过制备型反相HPLC(A：0.078％CH3COONH4水溶液，B：MeCN)纯化粗制品，提供化合物22。
使用方案4所示例的方法合成了表5中的化合物。
Figure BDA0001807324340001181
表5
Figure BDA0001807324340001182
Figure BDA0001807324340001191
方案5
Figure BDA0001807324340001192
试剂和条件：a)NaHCO3，Pd(PPh3)4，1,4-二
Figure BDA0001807324340001193
烷，水，80℃，16h；b)焦亚硫酸钠，DMF，120℃，4h；c)TFA/DCM，rt，1h；d)溴化氰，K2CO3，THF，rt，1h。
实施例80 3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
(根据方案5制备)
Figure BDA0001807324340001201
步骤a。在rt向2,3-二氨基-5-溴吡啶(CAS号38875-53-5；0.5g，2.66mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001202
烷：水(3：1；8ml)中搅拌的溶液中添加Na2CO3(0.56g，5.32mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加吡啶-4-硼酸(CAS号1692-15-5；0.39g，3.19mmol)和Pd(PPh3)4(0.15g，0.133mmol)。在80℃将反应混合物加热16h。将所得到的混合物冷却至rt，倾入水(300ml)且用EtOAc(2x 200ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％MeOH在DCM)纯化残留物，得到[3,4'-联吡啶]-5,6-二胺(0.525g，定量)。LCMS：方法A，2.292min，MS：ES+187.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(dd，J＝2.0Hz，4.8Hz，2H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.6Hz，4.8Hz，2H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，5.88(br s，2H)，4.93(br s，2H)。
步骤b。在rt向[3,4'-联吡啶]-5,6-二胺(0.25g，1.344mmol)和1-BOC-吡咯烷-3-甲醛(0.27g，1.344mmol)在DMF(5ml)中搅拌的溶液中添加焦亚硫酸钠(0.255g，1.344mmol)。在120℃加热反应混合物4h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(300ml)且用EtOAc(2x 150ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.232mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.568min，MS：ES+366.14。
步骤c，d。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗制物质：YMC Actus Triart C18 250x20mm，5μm，流动相：(A)0.1％甲酸水溶液和(B)100％MeCN，流速17.0ml/min，提供标题化合物：3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈(0.024g，0.083mmol)。LCMS：方法B，2.079min，MS：ES+291.24；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(d，J＝6.0Hz，2H)，8.47(br s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.6Hz，4.8Hz，2H)，3.79-3.87(m，3H)，3.51-3.56(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)。
通过制备型手性HPLC将所得到的外消旋物质进行对映体分离：CHIRALPAK AD-H250x20.0mm，5μm，流动相：(A)100％己烷；(B)IPA：MeCN(50：50)，柱流量为15.0ml/min，它得到如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例81 3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，2.198min，MS：ES+291.28；手性SFC：CHIRALPAK IA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度40％B20min，RT 9.55min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.0Hz，4.8Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.82(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，3.79-3.85(m，3H)，3.53-3.58(m，2H)，2.29-2.41(m，2H)。
实施例82 3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，2.210min，MS：ES+291.28；手性SFC：CHIRALPAK IA 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度40％B20min，17.25min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，3.76-3.87(m，3H)，3.48-3.60(m，2H)，2.27-2.43(m，2H)。
使用实施例80，方案5所示例的一般方法合成了表6中的化合物。
Figure BDA0001807324340001221
表6
Figure BDA0001807324340001222
Figure BDA0001807324340001231
Figure BDA0001807324340001241
通过制备型手性HPLC将外消旋实施例84进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例90 3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，3.291min，MS：ES-313.25；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度45％B10min，RT 5.07min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.70(s，1H)，8.33(brs，1H)，7.94-8.00(m，4H)，3.74-3.87(m，3H)，3.50-3.57(m，2H)，2.24-2.49(m，2H)。
实施例91 3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，3.294min，MS：ES-313.25；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度45％B10min，RT 5.91min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.70(s，1H)，8.33(brs，1H)，7.94-8.00(m，4H)，3.74-3.87(m，3H)，3.50-3.57(m，2H)，2.24-2.49(m，2H)。
通过制备型手性HPLC将外消旋实施例89进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例92 3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体1
LCMS：方法B，2.623min，MS：ES+347.22；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度20％B3min，接着20％至50％B 7min，接着无梯度50％B 5min，RT 11.12min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.68(s，1H)，8.59(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.45-4.48(m，1H)，3.79-3.85(m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)。
实施例93 3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体2
LCMS：方法B，2.621min，MS：ES+347.22；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)MeOH，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度20％B3min，接着20％至50％B 7min，接着无梯度50％B 5min，RT 11.59min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.68(s，1H)，8.59(d，J＝4.4Hz，1H)，8.27(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，4.45-4.48(m，1H)，3.79-3.85(m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.29-2.34(m，1H)。
实施例94(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001261
步骤a。在rt将4-溴苯-1,2-二胺(CAS号1575-37-7；0.60g，3.21mmol)苯基硼酸(0.47g，3.85mmol)和K2CO3(0.89g，6.42mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001262
烷：水(8：2)(20ml)中的混合物脱气30min，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物DCM复合物(0.26g，0.320mmol)。在120℃加热反应混合物2h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入水(20ml)。用EtOAc(6x 10ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到[1,1’-联苯]-3,4-二胺(0.22g，1.195mmol)。LCMS：方法C，1.671min，MS：ES+185.05。
步骤b。在rt向[1,1’-联苯]-3,4-二胺(0.22g,1.195mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS号69610-41-9；0.24g，1.195mmol)和焦亚硫酸钠(0.23g，1.195mmol))。在120℃将所得到的反应混合物加热2h。将所得到的反应混合物冷却至rt。将所得到的反应混合物倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 10ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(1％MeOH在DCM)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.441mmol)。LCMS：方法C，1.989min，MS：ES+364。
步骤c。在rt向(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.385mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.50ml)。在rt搅拌反应混合物1h。减压下浓缩所得到的反应混合物。用DCM(3x 5ml)共沸稀释合并的残留物，用乙醚(5ml)研磨且最后在高真空下干燥，得到(S)-6-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑TFA盐(0.14g，0.371mmol)。LCMS：方法C，1.747min，MS：ES+264.27。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤d。在rt向(S)-6-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑TFA盐(0.14g，0.371mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加K2CO3(0.10g，0.742mmol)。在rt将溴化氰(0.05g，0.445mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。将所得到的反应混合物倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 10ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(0.5％MeOH在DCM)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.040g，0.138mmol)。LCMS：方法A，3.993min，MS：ES+288.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.69-12.72(m，1H)，7.33-7.77(m，8H)，4.97–5.01(m，1H)，3.42-3.71(m，2H)，2.32-4.41(m，1H)，1.98-2.18(m，3H)。NMR显示由合理的互变异构体导致的峰重叠。
实施例95 3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001271
步骤a。在0℃向N-BOC-吡咯烷-3-甲酸(CAS号59378-75-5；0.467g，2.17mmol)和TEA(0.6ml，4.35mmol)在THF(10ml)中搅拌的溶液中添加丙基膦酸酐溶液(50％在EtOAc)(1.6ml，2.61mmol)。在0℃搅拌反应混合物30min，然后添加[1,1’-联苯]-3,4-二胺(实施例94，步骤a；0.4g，2.17mmol)。将反应混合物温热至rt且搅拌8h。用EtOAc(50ml)稀释所得到的反应混合物且用水(3x 50ml)洗涤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(3至5％MeOH在DCM)纯化所得到的粗制物质，得到3-((3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，mmol)。LCMS：方法B，4.178min，MS：ES+382.28。
步骤b。在90℃将3-((3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.656mmol)和浓HCl(0.1)ml在MeOH(5ml)中的混合物加热2h。将所得到的混合物冷却至rt且在真空下浓缩，得到5-苯基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.115g，0.437mmol)。该物质未经进一步纯化被用于下一步骤中。LCMS：方法D，6.195min，MS：ES+264.20。
步骤c。在0℃向5-苯基-2-(吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(0.1g，0.38mmol)在DMF(5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.078g，0.5703mmol)。在0℃搅拌反应混合物30min。在0℃将溴化氰(0.044g，0.418mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物2h。将所得到的反应混合物倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 20ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPL纯化所得到的粗制物质C；流动相：(A)0.1％甲酸水溶液和(B)0.1％甲酸的MeCN溶液，柱：YMC Actus C8 250x20mm，5μm，流速20.0ml/min，提供3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈甲酸盐(0.009g，0.031mmol)。LCMS：方法D，6.407min，MS：ES+289.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(br s，2H)，8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，H＝7.6Hz，1H),7.46(s，3H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，3.76-3.84(m，3H)，3.41-3.60(m，2H),2.34-2.39(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)。
实施例96(S)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001291
步骤a。在rt将4-溴-1-氟-2-硝基苯(CAS号364-73-8；1.5g，6.85mmol)和甲基胺溶液(2M在THF)(9ml)中的混合物搅拌1h。将所得到的反应混合物倾入水(200ml)且用EtOAc(3x 100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(1.54g，6.70mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.268min。
步骤b。在rt向4-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(1.50g，6.52mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中搅拌的溶液中添加苯基硼酸(0.87g，7.18mmol))和Cs2CO3(4.3g，13.05mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加Pd(PPh3)4(0.38g，0.33mmol)。在80℃将反应混合物加热3h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(200ml)且用EtOAc(200ml)萃取。通过硅藻土床过滤反应混合物，分离有机相且用EtOAc(2x 100ml)反萃取水相。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到N-甲基-3-硝基-[1,1’-联苯]-4-胺(1.0g，4.38mmol)。LCMS：方法C，2.500min，MS：ES+229.15。
步骤c。在rt向N-甲基-3-硝基-[1,1’-联苯]-4-胺(1.0g，4.38mmol)在MeOH(15ml)中搅拌的溶液中添加10％干燥Pd/C(0.1g，0.1w/w)。在rt用氢气吹扫反应混合物2h。通过硅藻土hyflow小心过滤所得到的反应混合物且用MeOH(50ml)洗涤。在真空下浓缩合并的滤液，得到N4-甲基-[1,1’-联苯]-3,4-二胺(0.79g，3.99mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.872min，MS：ES+199.13。
步骤d。在rt向N4-甲基-[1,1’-联苯]-3,4-二胺(0.79g，3.99mmol)在DMF(7.9ml)中搅拌的溶液中添加(S)-BOC-吡咯烷-2-甲醛(CAS号69610-41-9)(0.79g，3.99mmol))和焦亚硫酸钠(0.76g，3.99mmol)。在110℃加热反应混合物2h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入冰水(100ml)。过滤固体沉淀物且在真空下干燥。通过急骤色谱法(35％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到(S)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.18mmol)。LCMS：方法C，2.014min，MS：ES+378.10。
步骤e，f。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.214min，MS：ES+302.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71-7.73(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，5.30-5.33(m，1H)，3.88(s，3H)，3.64-3.70(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，2.22-2.31(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)。
实施例97 3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001301
使用类似于关于实施例80所述的程序，在步骤a中使用6-溴吡啶-2,3-二胺(CAS号129012-04-0)，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.184min，MS：ES+289.90；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.09-8.11(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.39-7.43(m，1H)，3.76-3.84(m，3H)，3.50-3.58(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)。
实施例98 3-(7-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001302
使用类似于关于实施例80所述的程序，，在步骤a中使用4-溴吡啶-2,3-二胺(CAS号1232431-75-2)，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.23min，MS：ES-288.16；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.30-8.33(m，2H)，7.47-7.61(m，5H)，3.75-3.86(m，2H)，3.50-3.61(m，3H)，2.27-2.41(m，2H)。
实施例99 3-(5-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001311
使用类似于关于实施例80所述的程序，在步骤a中使用5-溴-6-甲基吡啶-2,3-二胺(CAS号59352-90-8)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.510min，MS：ES+304.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.60-12.90(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，3.73-3.82(m，3H)，3.51-3.56(m，2H)，2.45(s，3H)，2.24-2.38(m，2H)。
实施例100 3-(7-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001312
使用类似于关于实施例80所述的程序，在步骤a中使用5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺(CAS号41230-93-7)，合成了标题化合物。LCMS：方法G，20.301min，MS：ES+304.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.68-12.99(m，1H)，8.10-8.18(m，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.39-7.42(m，3H)，3.78-3.87(m，3H)，3.53-3.59(m，2H)，2.47(s，3H)，2.25-2.42(m，2H)。
实施例101 3-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001321
步骤a。在rt向5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(CAS号70232-59-6；0.5g，2.16mmol)在DMF：水(5：1ml)中的溶液中添加苯基硼酸(0.52g，4.32mmol)和NaHCO3(0.54g，6.49mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加PdCl2(dppf)(0.176g，0.216mmol)。在微波中在120℃加热反应混合物1h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入水(100ml)。用EtOAc(2x 75ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化残留物，得到N-甲基-3-硝基-5-苯基吡啶-2-胺(0.72g，3.14mmol)。LCMS：方法C，2.357min，MS：ES+230.13
步骤b。在0℃向N-甲基-3-硝基-5-苯基吡啶-2-胺(0.850g，3.71mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(干基)(0.1g)。在rt用氢气吹扫反应混合物1h。通过硅藻土hyflow小心过滤反应混合物且减压下浓缩滤液，得到N-2-甲基-5-苯基吡啶-2,3-二胺(0.7g，3.51mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤c-e。使用类似于关于实施例80，步骤b-d所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.557min，MS：ES+304.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，3H)，7.37-7.41(m，1H)，3.95-4.00(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，3.85(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，3.52-3.65(m，2H)，2.36-2.44(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)。
(反式)-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001322
使用类似于关于实施例80所述的程序，使用1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸，合成了标题化合物。通过制备型手性HPLC将所得到的外消旋物质进行对映体分离，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例102反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，3.275min，MS：ES+304.27；手性HPLC：方法Y，18.85min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.57-8.86(m，1H)，8.09-8.24(m，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，3.89-3.92(m，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.29-3.32(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，2.65-2.67(m，1H)，1.03-1.08(m，3H)。
实施例103反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，3.274min，MS：ES+304.27；手性HPLC：方法Y，21.02min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.83-13.15(m，1H)，8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，3.90-3.94(m，1H)，3.72-3.81(m，2H)，3.31-3.38(m，1H)，3.17-3.21(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例104反式-3-甲基-4-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
Figure BDA0001807324340001331
使用类似于关于实施例80所述的程序，在步骤b中使用反式3-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例19，步骤a-d)和4-溴苯-1,2-二胺且通过制备型手性HPLC纯化，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.283min，MS：ES+303.27；手性HPLC：方法Z，6.35min；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.40-12.80(m，1H)，7.77(s，1H)，7.66-7.68(m，2H)，7.59-7.61(m，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.32-7.36(m，1H)，3.88-3.93(m，1H)，3.71-3.79(m，2H)，3.29-3.31(m，1H)，3.16-3.20(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例105 3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001341
步骤a。在80℃将吡咯烷-1,3-二羧酸叔丁基甲基酯(CAS号122684-33-7)(0.5g，1.695mmol)和肼水合物(99％)(0.424g，8.47mmol)在EtOH(10ml)中的混合物加热3h。将反应混合物冷却至rt，真空下蒸发过量的溶剂且将残留物稀释于EtOAc：水(1：1；200ml)的混合物中。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到3-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，定量)。该物质未经进一步纯化被用于下一步骤中。LCMS：方法C，1.499min，MS：ES+174.09(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(s，1H)，4.22(s，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.16-3.25(m，2H)，2.78-2.86(m，1H)，1.85-1.97(m，2H)，1.39(s，9H)。
步骤b。在rt向3-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，2.18mmol)和2-氰基吡啶(0.25g，2.40mmol)在乙二醇(5ml)中搅拌的溶液中添加甲醇钠(0.058g，1.091mmol)。在130℃将反应混合物加热4h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)且用EtOAc(2x100ml)萃取。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗制物质，得到3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.22mmol)。LCMS：方法C，1.76min，MS：ES+316.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.51(s，1H)，8.69(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝6.0Hz，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.33-3.54(m，2H)，2.18-2.24(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤c。在0℃向3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.59mmol)在DCM(10ml)中搅拌的溶液中添加TFA(1ml)。在rt搅拌反应混合物1.5h。所得到的反应混合物在真空下浓缩，得到2-(5-(吡咯烷-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶TFA盐。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，0.649min，MS：ES+216.39。
步骤d。在rt向2-(5-(吡咯烷-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶TFA盐(0.3g，1.395mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.962g，6.976mmol)。在rt搅拌反应混合物10min。在0℃将溴化氰(0.147g，1.395mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物0.5h。将所得到的反应混合物倾入水(100ml)且用EtOAc(2x 100ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(80％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈(0.05g，g，0.208mmol)。通过制备型TLC(流动相：50％EtOAc在己烷；300ml)纯化合并的物质，得到3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈(0.009g，g，0.037mmol)。LCMS：方法B，2.391min，MS：ES+241.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.6(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.53(s，1H)，3.78-3.81(m，1H)，3.62-3.68(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，2.23–2.33(m，1H)，2.15-2.17(m，1H)。
实施例106 3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001361
步骤a。在rt向苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(CAS号5333-86-8；0.13g，0.59mmol)在IPA(5ml)中的溶液中添加3-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例105，步骤a；0.2g，0.87mmol)和DIPEA(1.05ml，6.09mmol)。在130℃将反应混合物在微波中加热25min。减压下浓缩所得到的反应混合物。通过柱色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.09g，0.28mmol)。LCMS：方法C，1.980min，MS：ES+315.5
步骤b。在rt向3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.09g，0.28mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(0.22ml，2.86mmol)。在rt搅拌反应混合物45min。减压下浓缩所得到的反应混合物。用DCM(2x 10ml)共沸蒸馏所得到的混合物，用乙醚(15ml)研磨且在减压下干燥，得到3-苯基-5-(吡咯烷-3-基)-4H-1,2,4-三唑TFA盐(0.12g，0.36，定量)。LCMS：方法C，1.355min，MS：ES+215.28
步骤c。在-78℃向3-苯基-5-(吡咯烷-3-基)-4H-1,2,4-三唑(0.12g，0.56mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加K2CO3(0.30g，2.24mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌15min。在-78℃将溴化氰(0.060g，0.56mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。将所得到的反应混合物倾入水(35ml)且用EtOAc(2x 35ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈(0.027g，0.11mmol)。LCMS：方法B，3.000min，MS：ES+240.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.3(brs，1H)，7.98(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，3.75-3.78(m，1H)，3.55-3.62(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，2.28-2.33(m，1H)，2.14-2.22(m1H)。
实施例107 3-(5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001371
使用类似于关于实施例105所述的程序，在步骤b中使用苯并咪唑-6-腈(CAS号6287-83-8)，合成了标题化合物。LCMS：方法C，1.515min，MS：ES+280.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.98-14.14(m，1H)，12.67(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(brs，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.63-3.64(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)。
实施例108 3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001372
使用类似于关于实施例105所述的程序，在步骤b中使用6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号106850-34-4)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，1.901min，MS：ES+280.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.06-14.40(m，1H)，9.18-9.24(m，1H)，8.10-8.15(s，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)，3.45-3.80(m，5H)，2.32-2.35(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)。
实施例109 3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001373
步骤a。在rt向4-溴吡啶甲腈(CAS号62150-45-2；0.400g，2.185mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001382
烷：水(8：2，10ml)中的溶液中添加苯基硼酸(0.266g，2.18mmol)和Cs2CO3(2.137g，6.56mmol)。将所得到的反应混合物脱气30min，然后添加Pd(PPh3)4(0.126g，0.109mmol)。在80℃将反应混合物加热1h。将所得到的反应混合物冷却至rt且在减压下浓缩。用水(10ml)稀释所得到的残留物且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到4-苯基吡啶甲腈(0.380g，2.11mmol)。LCMS：方法C，2.229min，MS：ES+181.11。
步骤b-d。使用类似于关于实施例105的步骤b-d所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.482min，MS：ES+317.34；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm14.15-14.70(m，1H)，8.76(d，J＝5.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.87-7.89(m，3H)，7.51-7.59(m，3H)，3.77-3.79(m，1H)，3.64-3.67(m，2H)，3.48-3.53(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)。
实施例110 3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001381
使用类似于关于实施例109所述的程序，在步骤a中使用6-溴吡啶甲腈(CAS号122918-25-6)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，2.947min，MS：ES+317.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.20-14.57(m，1H)，8.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.98-8.13(m，3H)，7.49-7.56(m，3H)，3.77-3.82(m，1H)，3.64-3.67(m，2H)，3.50-3.55(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)。
实施例111 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001391
步骤a。在0℃在氮气氛下在2h内向NH4Cl(2.46g，45.67mmol)在甲苯中的混合物中添加三甲基铝溶液(2M的庚烷溶液；22.8ml，45.6mmol)。在rt搅拌反应混合物1h。在rt将N-苄基-3-吡咯烷羧酸甲酯(CAS号17012-21-4；2.0g，9.13mmol)添加到反应混合物中，将它搅拌30min，然后在85℃加热18h。将所得到的反应混合物冷却至rt。将冷的MeOH(150ml)缓慢添加到反应混合物中且在rt搅拌1h。将所得到的混合物过滤且洗涤用MeOH(2x 50ml)。在减压下浓缩滤液且用乙醚：DCM(1：1)(50ml)研磨残留物且最后在高真空下干燥，得到1-苄基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺盐酸盐(2.8g，定量)。LCMS：方法D，4.456min；MS：ES+204.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.44-7.48(m，1H)，7.32-7.39(m，4H)，3.94(s，2H)，3.22-3.31(m，2H)，2.96-3.05(m，3H)，2.29-2.36(m，1H)，1.89-2.04(m，1H)。
步骤b。向1-苄基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺盐酸盐(0.42g，1.75mmol)在EtOH(15ml)中搅拌的溶液中添加甲醇钠(0.33g，6.207mmol)。在rt搅拌反应混合物45min，然后过滤以除去固体沉淀物。在rt将3-联苯基羧酸酰肼(CAS号709653-55-4；0.29g，1.39mmol)添加到反应混合物中。在105℃加热反应混合物64h。将所得到的反应混合物冷却至rt且在真空下浓缩且通过急骤色谱法(中性氧化铝；1％MeOH在DCM)纯化粗制物质，得到3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑(0.2g，0.53mmol)。LCMS：方法D，7.095min，MS：ES+381.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.73(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，3H)，7.49-7.57(m，3H)，7.39-7.43(m，1H)，7.31-7.35(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，3.65(s，2H)，3.47-3.54(m，2H)，2.97-3.01(m，1H)，2.65-2.76(m，2H)，2.13-2.31(m，2H)。
步骤c。在rt向3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑(0.07g，0.184mmol)在THF(4ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.025g，0.184mmol)。在rt将溴化氰(0.039g，0.368mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物2h。将反应混合物倾入水(20ml)且用EtOAc(2x 15ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(3％MeOH在DCM，300ml)纯化所得到的残留物，得到3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈(0.018g，0.057mmol)。LCMS：方法B，4.039min，MS：ES+316.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.03(s，1H)，8.27(br s，1H)，7.98(br s，1H)，7.72-7.82(m，3H)，7.52-7.63(m，3H)，7.35-7.43(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，3.60-3.71(m，2H)，3.48-3.60(m，2H)2.18-2.34(m，2H)。
实施例199 3-(3-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001401
步骤a。在0℃向5-溴烟酸(5.00g，24.7mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加EDCI(4.727g，24.7mmol)和HOBt(3.787g，24.7mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h。在0℃将DIPEA(15.2ml，89.1mmol)和肼羧酸叔丁酯(2.940g，22.3mmol)滴加到反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌16h。将所得到的反应混合物倾入水(200ml)且用EtOAc(2x 50ml)萃取。用饱和的NaHCO3溶液(2x 40ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(2％ MeOH的DCM溶液)纯化粗制物质，得到2-(5-溴烟酰基)肼-1-甲酸叔丁酯(4.00g，12.7mmol)。LCMS：方法C，1.783min，MS：ES+316.22，318.22
步骤b。在rt向2-(5-溴烟酰基)肼-1-甲酸叔丁酯(4.00g，12.7mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(2ml)。在rt搅拌反应混合物16h。减压下浓缩所得到的反应混合物。将所得到的粗制物质与DCM(3x 50ml)共蒸馏且在高真空下干燥所得到的粗制物质，得到5-溴烟酰肼TFA盐(3.9g)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.188min，MS：ES+215.9，218.1
步骤c。在rt向5-溴烟酰肼TFA盐(1.210g，3.676mmol)和1-苄基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺(根据实施例111，步骤a制备的；0.886g，3.676mmol)在EtOH(10ml)中的混合物中添加甲醇钠(1.190g，22.20mmol)。在90℃加热反应混合物16h。将所得到的反应混合物冷却至rt且在高真空下浓缩。将所得到的残留物与DCM(3x 20ml)共蒸馏。用EtOAc(50ml)稀释所得到的残留物。用水(2x 40ml)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(6％MeOH在DCM)纯化粗制物质，得到3-(5-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-溴吡啶(0.320g，0.832mmol)。LCMS：方法C，1.748min，MS：ES+384.13，386.13
步骤d。在rt向3-(5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-溴吡啶(0.500g，1.302mmol)在DMF：水(9：1，10ml)中的溶液中添加苯基硼酸和Cs2CO3(1.270g，3.906mmol)。在rt将反应混合物脱气20min，然后添加PdCl2(dppf)(0.095g，0.130mmol)。在130℃将反应混合物加热2h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)且用EtOAc(2x 40ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(7％MeOH在DCM)纯化粗制物质，得到3-(5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基吡啶(0.120g，0.314mmol)。LCMS：方法C，1.824min，MS：ES+382.38[M+1]
步骤e。在0℃向3-(5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-苯基吡啶(0.120g，0.314mmol)在DMF：THF(1：1，4ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.130g，0.943mmol)。在0℃将反应混合物搅拌30min。在0℃将溴化氰(0.066g，0.629mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物5h。将所得到的反应混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。用冷水(3x 20ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物质：Kinetic Evo C18 250x21.2mm，5μm柱，流动相：(A)水和(B)100％MeCN，流速为15.0ml/min，提供标题化合物(0.016g，0.050mmol)。LCMS：方法A，2.662min，MS：ES+316.99[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.22(s，1H)，9.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.49(m，1H)，3.79-3.82(m，1H)，3.63-3.73(m，2H)，3.48-3.57(m，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.19-2.25(m，1H)。
实施例112 3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001421
使用类似于关于实施例111所述的程序，在步骤b中使用4-联苯基羧酸酰肼(CAS号18622-23-6)，合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.103min，MS：ES+316.45；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.96(s，1H)，8.08(t，J＝7.6Hz，2H)，7.72-7.87(m，3H)，7.48-7.53(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.50-3.70(m，4H)，2.18-2.39(m，2H)。
实施例113反式3-甲基-4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001431
步骤a。在rt向氯化铵(1.6g，29.9mmol)在甲苯(50ml)中的混悬液中滴加三甲基铝(2M的甲苯溶液；15ml，30mmol。在rt搅拌所得到的反应混合物直到气体放出停止。将反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(实施例19，步骤a；1.5g，6.07mmol)添加到反应混合物中。在80℃将反应混合物加热24h。所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。所得到的混合物倾入水(800ml)且用EtOAc(3x 250ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且减压下浓缩，得到反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺(4.1g，18.9mmol)。该物质未经纯化被用于下一步中。LCMS：方法D，5.476min，MS：ES+206.18；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.795(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.12-7.16(t，1H)，4.03-4.08(m，，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)。
步骤b。在rt向反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺(0.5g，2.3mmol)在DMSO(15ml)中的溶液中添加苯甲腈(0.166g，1.61mmol)，Cs2CO3(1.49g，4.6mmol)和溴化铜(0.009g，0.069mmol)。在120℃加热反应混合物2h。将所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。将所得到的混合物倾入水(700ml)且用EtOAc(3x 300ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(75％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到反式5-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑(0.21g，0.66mmol)。LCMS：方法C，1.640min，MS：ES+319.28
步骤c。在0℃向反式5-(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)-3-苯基-1H-1,2,4-三唑(0.08g，0.251mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加聚甲基羟基硅氧烷(0.08g，w/w)。在0℃搅拌反应混合物10min且用20％Pd(OH)2(干基)(0.04g，w/w)处理。在0℃搅拌反应混合物10min，然后添加BOC酐(0.109g，0.502mmol)。将反应混合物温热至rt。在rt将氢气吹入反应混合物中1h。通过硅藻土hyflow小心过滤所得到的反应混合物且用EtOH(5ml)洗涤。将得到的滤液倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。使用柱色谱法(5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到反式3-甲基-4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.08g，0.243mmol)。LCMS：方法C，2.895min，MS：ES+329.33
步骤d，e。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，2.761min，MS：ES+253.97
实施例114反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001441
按照类似于实施例111的程序，在步骤a中使用反式1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(实施例19，步骤a)合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.301min，MS：ES+330.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.06-14.37(s，1H)，8.26(s，1H)，7.98(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70-7.76(m，4H)，7.50-7.60(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.66-3.72(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
通过制备型手性SFC将所得到的外消旋物质进行对映体分离：CHIRALART SA250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)0.1％DEA在MeOH，提供如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例115反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，4.314min，MS：ES+330.23；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度40％B10min，RT 2.99min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.00-14.37(m，1H)，8.26(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.72-7.74(m，3H)，7.60-7.61(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.22-3.23(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例116反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，4.314min，MS：ES+330.23；手性SFC：CHIRALPAK IC 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA，柱流量为4.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度40％B10min，RT 6.36min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.00-14.37(m，1H)，8.26(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.72-7.74(m，3H)，7.59-7.62(m，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.66-3.74(m，2H)，3.22-3.23(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例117 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340001462
唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001461
步骤a。在0℃向N-BOC-吡咯烷-3-甲酸(CAS号59378-75-5；3.0g，13.9mmol)在DCM(80ml)中搅拌的溶液中添加CDI(2.26g，13.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h，然后添加N,O-二甲基羟胺HCl(2.03g，20.9mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。将所得到的反应混合物倾入水(250ml)，使用固体NaHCO3碱化且用EtOAc(2x 150ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.1g，12.0mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.018min，MS：ES+258.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(s，3H)，3.44-3.47(m，3H)，3.23-3.27(m，2H)，3.11(s，3H)，2.00-2.06(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤b。在0℃向3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，11.63mmol)在THF(50ml)中搅拌的溶液中滴加MeMgBr溶液(3M的乙醚溶液；19.3ml，57.9mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h。将所得到的反应混合物倾入饱和的NaHCO3(500ml)溶液。过滤所得到的固体且用EtOAc(2x 300ml)萃取滤液。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，8.45mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.929min，MS：ES+158.08(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17-3.38(m，5H)，2.19(s，3H)，2.03-2.11(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)1.4(s，9H)。
步骤c。在rt向3-乙酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.408mmol)在MeOH(7ml)中搅拌的溶液中添加甲醇钠(0.152g，2.82mmol)。搅拌反应混合物30min，然后添加3-苯基苯甲醛(CAS号1204-60-0；0.256g，1.41mmol)且在rt搅拌反应混合物16h。用DCM(100ml)稀释所得到的反应混合物并倾入水(100ml)。分离有机相且用DCM(100ml)萃取水相。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到(E)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)丙烯酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.583mmol)。MS：ES+322.0(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(s，1H)，7.74-7.78(m，5H)，7.48-7.56(m，3H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝16Hz，1H)，3.46-3.66(m，2H)，3.4-3.44(m，1H)，3.29-3.34(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)1.96-1.98(m，1H)，1.4(s，9H)。
步骤d。向叔丁基N-羟基-4-甲苯磺酰胺(CAS号1593-60-8；0.595g，3.18mmol)在MeOH：水(5：1；6ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.527g，3.82mmol)，接着添加(E)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)丙烯酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.32mmol)。在60℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用DCM(70ml)稀释并倾入水(100ml)。分离有机相且用DCM(70ml)萃取水相。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的粗制物质，得到(E)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)丙烯酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340001471
唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(0.108g，定量)。LCMS：方法B，5.577min，5.697min，MS：ES+335.27(M-56)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤e，f。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，由上述中间体合成了标题化合物。通过制备型HPLC纯化粗制物质；Phenomenex Kinetex EVO C18 250x21.2mm，5μm，流动相：(A)水和(B)MeCN，流速为15.0ml/min，提供3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340001481
唑-5-基)吡咯烷-1-腈。LCMS：方法B，4.649min，MS：ES+316.44；手性SFC：Chiralpak IC250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(50：50)，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度25％B 15min，RT 8.77和10.27min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.11(t，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.54-3.60(m，3H)，2.33-2.41(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)。
通过制备型手性SFC将所得到的外消旋物质进行对映体分离：Chiralpak IC，250x21.0mm，5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(50：50)，柱流量为70.0ml/min且ABPR为100bar，它产生了如下对映体(未测定绝对立体化学)：
实施例118 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340001482
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体1
LCMS：方法B，4.890min，MS：ES+316.40；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.20(s，1H)，3.76-3.85(m，2H)3.51-3.59(m，3H)，2.33-2.41(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)。
实施例119 3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure BDA0001807324340001483
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体2
LCMS：方法B，4.889min，MS：ES+315.80；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.20(s，1H)，3.76-3.85(m，2H)3.51-3.59(m，3H)，2.33-2.41(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)。
实施例120 3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001491
步骤a。在0℃向苯基乙酸乙酯(1.5g，9.15mmol)和甲酸乙酯(4.74g，64.0mmol)在THF(15ml)中的溶液中缓慢添加NaH(矿物油中的60％分散体，0.73g，18.3mmol)。在rt将反应混合物搅拌3h。将所得到的反应混合物倾入冷水(50ml)且使用1M HCl调节至pH 5。用DCM(2x 25ml)所得到的萃取反应混合物。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤且减压下浓缩，得到3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(1.8g，定量)。LCMS：方法C，2.062min；MS：ES+193.19；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.14(d，J＝12.4Hz，1H)，7.29-7.38(m，6H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝3.6Hz，3H)。
步骤b。在rt向3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(0.8g，4.17mmol)在THF：水(1：1)(10ml)中的溶液中添加1-苄基吡咯烷-3-甲亚胺酸酰胺盐酸盐(实施例111，步骤a；1g，4.17mmol)和Na2CO3(4.34g，41.7mmol)。在70℃将所得到的反应混合物加热8h。将反应混合物冷却至rt且与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。减压下浓缩所得到的反应混合物并倾入水(20ml)。用EtOAc(2x 25ml)萃取所得到的混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.35g，1.056mmol)。LCMS：方法C，1.774min；MS：ES+332.38。
步骤c。在0℃向2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮(0.3g，0.91mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加20％Pd(OH)2(50％含水量；1.0g)和聚-(甲基羟基硅氧烷)(1.5g)且搅拌5min。在0℃将BOC酐(0.217g，0.996mmol)添加到反应混合物中。在rt将所得到的反应混合物搅拌3h。通过硅藻土hyflow过滤所得到的混合物且用MeOH(50ml)洗涤。在减压下浓缩所得到的滤液。将所得到的残留物溶解在DCM(20ml)中，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(3.5％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.527mmol)LCMS：方法C，2.199min；MS：ES+342.38。
步骤d。在0℃向3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.293mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1.0ml)。在rt搅拌反应混合物1h。减压下浓缩所得到的反应混合物。用乙醚：己烷(1：1)(5ml)研磨所得到的残留物且最后在高真空下干燥，得到5-苯基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(0.08g，0.225mmol)。LCMS：方法C，1.536min，MS：ES+242.28。
步骤e。在0℃向5-苯基-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4(3H)-酮TFA盐(0.08g，0.225mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.16g，1.126mmol)。在0℃将溴化氰(0.024g，0.225mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物30min。减压下浓缩所得到的反应混合物。将水(10ml)添加到所得到的残留物中且用DCM(2x 15ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。用乙醚和己烷(1：1)(2x 2ml)研磨残留物且最后在高真空下干燥，得到标题化合物(0.046g，0.172mmol)。LCMS：方法A，2.147min，MS：ES+267.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.79(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.41(t，J＝6.8Hz，2H)，7.32-7.37(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，3.43-3.55(m 3H)，2.25-2.33(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)。
实施例121(R)-3-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001511
步骤a。在rt向2,6-二溴吡啶-3-胺(CAS号39856-57-0；5.00g，19.84mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001512
烷(100ml)中的溶液中滴加甲醇钠(1.60g，29.76mmol)。在110℃加热反应混合物24h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入饱和的氯化铵(200ml)。用EtOAc(3x 100ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.00g，14.77mmol)。LCMS：方法C，2.072min，MS：ES+203.18
步骤b。在rt将甲酸(7.50ml，2.5vol)和乙酸酐(5.55ml，3.76mmol)的混合物搅拌30min。在rt将6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.00g，14.8mmol)在THF(15.0ml)中的溶液滴加到反应混合物中。在60℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入冰冷水(200ml)且搅拌30min。滤出所得到的固体，用水(20ml)洗涤且在减压下干燥，得到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(2.6g，11.25mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.019min，MS：ES+233.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.99(s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，3.94(s，3H)。
步骤c。在rt向N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲酰胺(2.6g，11.2mmol)在DMF(25ml)中的溶液中添加KI(0.186g，1.12mmol)和K2CO3(5.43g，39.4mmol)。在rt将氯丙酮(2.60g，28.1mmol)滴加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物16h。将所得到的反应混合物倾入冰冷水(200ml)且搅拌30min。滤出所得到的固体，用水(20ml)洗涤且在减压下干燥，得到N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(2.5g，8.74mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.032min，MS：ES+288；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.28(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.90(s，3H)，2.09(s，3H)。
步骤d。在rt向N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-氧代丙基)甲酰胺(2.5g，8.74mmol)在乙酸(31.5ml)中的溶液中添加乙酸铵(3.55g，46.1mmol)。在130℃将反应混合物加热4h。将所得到的反应混合物冷却至rt并倾入冰冷水(150ml)。用25％氨溶液碱化所得到的混合物高至pH 8。用EtOAc(2x 100ml)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(2.3g，5.24mmol)。LCMS：方法C，1.689min，MS：ES+268，270；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)，7.82-7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.39-7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.93(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤e。在加压釜中制备6-溴-2-甲氧基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(2.3g，5.24mmol)在MeOH(15ml)中的溶液。在rt将TEA(1.45ml，10.48mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物脱气10min，然后添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.213g，0.26mmol)。在60℃在60Psi一氧化碳下加热反应混合物4h。将所得到的反应混合物冷却至rt且减压下浓缩。用水(150ml)稀释所得到的残留物。用DCM(3x 100ml)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.90g，3.64mmol)。LCMS：方法C，1.545min，MS：ES+248；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.04-8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.81-7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.01(s，3H)，3.89(s，3H)，2.17(s，3H)。
步骤f。将6-甲氧基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.90g，3.64mmol)在浓HCl(3.0ml)中的混合物回流16h。将所得到的反应混合物冷却至rt且减压下浓缩。用DCM(2x 10ml)共沸蒸馏所得到的物质且在真空下干燥。用1,4-二
Figure BDA0001807324340001531
烷(20ml)研磨所得到的残留物，过滤且在真空下干燥，得到5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-5,6-二氢-吡啶-2-甲酸HCl盐(0.70g，2.75mmol)。LCMS：方法C，0.708min，MS：ES+220；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.64(br s，1H)，12.64(br s，1H)，9.53(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，2.34(s，3H)。
步骤g。在rt向5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-5,6-二氢吡啶-2-甲酸HCl盐(0.70g，2.75mmol)在DMF中的溶液中添加Cs2CO3(1.36g，4.19mmol)和1,2-二溴乙烷(0.579g，3.09mmol)。在90℃加热反应混合物6h。将所得到的反应混合物冷却至rt且通过硅藻土hyflow过滤。用DCM(20ml)洗涤硅藻土床。在减压下浓缩所得到的滤液。用DCM(100ml)稀释所得到的残留物且用盐水溶液(50ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩。用MeCN(10ml)研磨所得到的残留物，过滤且在真空下干燥，得到7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]
Figure BDA0001807324340001532
嗪-1,6-二酮(0.30g，1.224mmol)。LCMS：方法C，0.522min，MS：ES+246；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，7.85-7.83(d，J＝8Hz1H)，7.48(s，1H)，7.25-7.23(d，J＝8Hz，1H)，4.69(t，J＝4Hz 2H)，4.29(t，J＝8Hz，2H)，2.16(s，3H)。
步骤h。在rt向叔丁基(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸酯(CAS号147081-49-0；0.273g，1.469mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(CAS号137203-34-0；0.507g，1.98mmol)。在55℃加热反应混合物30min，然后在55℃小心添加7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]
Figure BDA0001807324340001541
嗪-1,6-二酮(0.30g，1.224mmol)。再回流反应混合物3h。将所得到的反应混合物冷却至rt且用0.5M NaOH溶液(100ml)稀释。用EtOAc(3x 50ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化残留物，得到(R)-3-(1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.38g，0.881mmol)。LCMS：方法C，1.665min，MS：ES+432。
步骤i.在0℃向(R)-3-(1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.580mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加TEA(0.24ml，1.74mmol)和甲磺酰氯(0.099g，0.87mmol)。在rt搅拌反应混合物16h。用冷水(100ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。用乙醚(10ml)研磨所得到的残留物，过滤且在真空下干燥叔丁基(R)-3-(1-(2-氯乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.15g，0.334mmol)。LCMS：方法C，1.813min，MS：ES+450。该物质未经纯化被用于下一步骤中。
步骤j。在0℃向(R)-3-(1-(2-氯乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.33mmol)在THF(3ml)中的溶液中添加双(三甲硅基)氨基锂(1M在THF，0.83ml，0.83mmol)。在rt搅拌反应混合物5h。将所得到的反应混合物倾入饱和的NH4Cl溶液(100ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。用乙醚(10ml)研磨所得到的残留物，过滤且在真空下干燥，得到(R)-3-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.266mmol)。LCMS：方法C，1.727min，MS：ES+414。该物质未经纯化被用于下一步骤中。
步骤k，l。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，2.662min，MS：ES+339.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，5.10-5.12(m，1H)，4.25-4.30(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，3.69-3.71(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，2.15(s，3H)，2.02-2.12(m，1H)。
实施例122(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-N-甲基-6-苯基苯并[d]
Figure BDA0001807324340001552
唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001807324340001551
步骤a。在rt在10min期间向氨茴酸甲酯(CAS号134-20-3；2.5g，16.54mmol)在乙酸(30ml)中的混悬液中缓慢添加溴(7.92g，49.6mmol)。在rt搅拌反应混合物2h。所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。用DCM(300ml)稀释合并的反应混合物且用亚硫酸氢钠溶液(3x 100ml)和水(2x 100ml)洗涤。用盐水(100ml)洗涤所得到的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(2.5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯(7.0g，22.8mmol)。LCMS：方法C，2.792min，MS：ES+310.3，312.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.38(br s，2H)，3.91(s，3H)。
步骤b。在0℃向2-氨基-3，5-二溴苯甲酸甲酯(2.5g，8.16mmol)和(2S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(CAS号15761-39-4；3.51g，16.32mmol)在DCM(30ml)中的溶液中添加吡啶(19.34g，245mmol)。在0℃搅拌反应混合物10min，然后在0℃滴加POCl3(12.51g，81.6mmol)。在rt将所得到的反应混合物搅拌2h。所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。用冷柠檬酸溶液(200ml)猝灭所得到的反应混合物且用EtOAc(3x 150ml)萃取。用柠檬酸溶液(200ml)，盐水溶液(100ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-((2,4-二溴-6-(甲氧基羰基)苯基)-氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，5.95mmol)。LCMS：方法C，2.391min，MS：ES+505.4，507.4。
步骤c。在rt向(S)-2-((2,4-二溴-6-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.98mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加1,5,7-三氮杂双环[4,4,0]-癸-5-烯(CAS号5807-14-7；0.83g，5.96mmol)。在rt搅拌所得到的反应混合物5min，然后添加甲基胺(2M在THF；3.0ml，6.0mmol)。在rt搅拌反应混合物2h。将所得到的反应混合物倾入水(80ml)且用EtOAc(3x 80ml)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-((2,4-二溴-6-(甲基氨基甲酰基)-苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.59mmol)。LCMS：方法C，2.081min，MS：ES+504.5，506.5。
步骤d。在rt向(S)-2-((2,4-二溴-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.198mmol)在DME(1ml)中的溶液中添加Cs2CO3(0.096g，0.297mmol)，1,10-菲咯啉(0.0089g，0.049mmol)和CuI(0.0018g，0.009mmol)。在微波中在110℃加热反应混合物2h。所得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另7批合并。将所得到的反应混合物快速倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 30ml)萃取。用盐水(2x 30ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(6-溴-4-(甲基氨基甲酰基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001571
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.992mmol)。LCMS：方法C，2.363min，MS：ES+424.4，426.4。
步骤e。在rt向(S)-2-(6-溴-4-(甲基氨基甲酰基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001572
唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.42g，0.99mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001573
烷：水(8：2)(6ml)中的溶液中添加苯基硼酸(0.15g，1.19mmol)和Na2CO3(0.21g，1.985mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加PdCl2(dppf)(0.036g，0.049mmol)。在90℃加热反应混合物1h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(70ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(38％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(4-(甲基氨基甲酰基)-6-苯基苯并[d]
Figure BDA0001807324340001574
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.498mmol)。LCMS：方法C，2.549min，MS：ES+422.65。
步骤f。在0℃向(S)-2-(4-(甲基氨基甲酰基)-6-苯基苯并[d]
Figure BDA0001807324340001575
唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.498mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml)。在40℃搅拌反应混合物2h。减压下浓缩所得到的反应混合物。用乙醚研磨所得到的残留物且在真空下干燥，得到(S)-N-甲基-6-苯基-2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001576
唑-4-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.459mmol)。LCMS：方法C，1.660min，MS：ES+322.44。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤g。在0℃向(S)-N-甲基-6-苯基-2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001577
唑-4-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.46mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.32g，2.30mmol)。将所得到的反应混合物搅拌5min。在0℃将溴化氰(0.06g，0.551mmol)添加到反应混合物中。在40℃搅拌反应混合物30min。将所得到的反应混合物倾入水(30ml)且用EtOAc(3x20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，干燥用Na2SO4，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(60％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.050g，0.144mmol)。LCMS：方法A，4.362min，MS：ES+346.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62-6.69(m，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，5.28-5.31(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)，2.37-2.47(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)。
实施例123 3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001581
步骤a。在rt向2-溴-6-碘硝基苯(CAS号1126425-84-0；0.25g，0.765mmol)和苯基硼酸(0.12g，0.994mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001582
烷(5ml)中的溶液中添加Na2CO3(0.162g，1.532mmol)在水(1ml)中的溶液。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.044g，0.038mmol)。在90℃加热反应混合物15h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入饱和的NaHCO3溶液(10ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-溴-2-硝基-1,1'-联苯基(0.13g，0.469mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68-7.70(m，1H)，7.40-7.46(m，5H)，7.35-7.39(m，2H)。
步骤b。在rt将3-溴-2-硝基-1,1'-联苯基(0.13g，0.469mmol)，1-BOC-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸，频哪醇酯(CAS号212127-83-8；0.7g，2.372mmol)和Na2CO3(0.09g，0.938mmol)在DMF：水(8：2；4ml)中的混合物脱气30min，然后添加Pd(PPh3)4(0.027g，0.023mmol)。在80℃将反应混合物加热15h。将所得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(10ml)且用EtOAc(2x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到4-(2-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.06g，0.163mmol)。LCMS：方法C，2.909min，MS：ES+311.2(M-56)。
步骤c。在rt向4-(2-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.06g，0.163mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(50％含水量；0.02g)。在rt用氢气吹扫反应混合物3h。通过硅藻土hyflow小心过滤所得到的混合物且用MeOH(10ml)洗涤硅藻土床。在减压下浓缩滤液，提供3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.147mmol)。LCMS：方法C，2.792min，MS：ES+283.4(M-56)。
步骤d。在rt向3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.05g，0.147mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(0.5ml)。在rt搅拌反应混合物1h。减压下浓缩所得到的反应混合物。用DCM(5ml)研磨所得到的残留物且最后在高真空下干燥，得到3-(吡咯烷-3-基)-[1,1’-联苯]-2-胺TFA盐(0.05g，0.142mmol)。LCMS：方法C，1.801min，MS：ES+239.58。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤e。在rt向3-(吡咯烷-3-基)-[1,1’-联苯]-2-胺TFA盐(0.05g，0.142mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加NaHCO3(0.059g，0.710mmol)。在rt将溴化氰(0.018g，0.170mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物1h。将所得到的反应混合物倾入水(10ml)且用EtOAc(2x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.005g，0.019mmol)。LCMS：方法A，4.807min，MS：ES+264.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.39(m，3H)，7.09(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.93(m，1H)，6.69(t，J＝7.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.79(t，J＝7.6Hz，1H)，3.42-3.57(m，3H)，3.27-3.33(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)。
实施例124 3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001601
步骤a。在rt向4-溴吡啶-2-胺(2.500g，14.45mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中添加氯乙醛(2.55ml，36.0mmol)。在100℃将反应混合物加热8h。将所得到的反应混合物冷却至rt且与通过相同方法以相同规模制备的另1批合并。减压下浓缩合并的反应混合物。将所得到的残留物倾入饱和的NaHCO3水溶液(400ml)且用EtOAc(3x 300ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(30-40％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(4.200g，21.54mmol)。LCMS：方法C，0.418min，MS：ES+196.92；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.024(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.61(d，J＝16.8Hz，2H)，6.90(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)。
步骤b。在0℃向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(4.100g，20.9mmol)在MeOH(70ml)中的溶液中添加乙酸钠(7.810g，57.4mmol)和碘(9.200g，36.2mmol)。在rt搅拌反应混合物5h。减压下浓缩所得到的混合物。通过急骤色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到7-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(4.70g，14.55mmol)。LCMS：方法C，1.815min，MS：ES+324.99；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.02(dd，J＝7.2，0.4Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.05(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)。
步骤c。在rt向7-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.610g，8.082mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(CAS号212127-83-8；2.820g，8.92mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001602
烷(100ml)中的溶液中添加Na2CO3(2.390g，22.55mmol)。在rt将反应混合物脱气15min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.660g，0.90mmol)。在95℃加热所得到的反应混合物20h。将反应混合物倾入水(500ml)且用EtOAc(3x 400ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(33％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(7-溴吲嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.800g，4.955mmol)。LCMS：方法C，2.067，MS：ES+364.2，366.2。
步骤d。在rt向3-(7-溴吲嗪-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.275mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001611
烷：水(2：1，3ml)中的溶液中添加苯基硼酸(0.100g，0.820mmol)和K2CO3(0.113g，0.818mmol)。在rt将所得到的反应混合物脱气15min，然后添加Pd(PPh3)4(0.015g，0.012mmol)。在75℃将反应混合物加热1h。将所得到的反应混合物冷却至rt且与通过相同方法以相同规模制备的其它3批合并。将反应混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(20-30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.082g，0.226mmol)。LCMS：方法C，2.120min，MS：ES+362.31
步骤e。在rt向3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.221mmol)在MeOH(4ml)中的溶液中添加10％Pd/C(干的；0.040g，50％w/w)。在rt用氢气吹扫反应混合物3h。通过硅藻土hyflow小心过滤所得到的反应混合物且用MeOH(2x 2ml)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.073g，0.200mmol)。LCMS：方法C，1.870min，MS：ES+364.29。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤f。在0℃向3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.070g，0.192mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(1.0ml)。在rt搅拌反应混合物1h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。将所得到的残留物与DCM(2x 2ml)共蒸发。将研磨所得到的物质用乙醚(2x 2ml)且在高真空下干燥，得到7-苯基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶TFA盐(0.080g，定量)。LCMS：方法C，1.439min，MS：ES+264.27。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。
步骤g。在0℃向7-苯基-3-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶TFA盐(0.078g，0.296mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.122g，0.889mmol)。在0℃将溴化氰(0.031g，0.296mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物1h。将所得到的反应混合物倾入冰冷水(25ml)且用EtOAc(3x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物质；流动相：(A)0.1％甲酸水溶液和(B)100％MeCN，柱：YMC Actus Triart C18 250x20mm，5μm，流速：17ml/min，它产生了3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈(0.010g，0.034mmol)。LCMS：方法B，2.887min，MS：ES+289.39；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，3.88-3.97(m，2H)，3.34-3.63(m，3H)，2.06-2.11(m，2H)。
实施例125 3-(7-(3,5-二甲基异
Figure BDA0001807324340001622
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001621
使用类似于关于实施例124所述的程序，在步骤d中使用3,5-二甲基异
Figure BDA0001807324340001623
唑-4-硼酸(CAS号16114-47-9)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.347min，MS：ES+307.93；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18-13.25(m，1H)，8.68(s，1H)，8.27-8.34(m，2H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.76(m，1H)，3.80-3.93(m，3H)，3.54-3.56(m，2H)，2.29-2.37(m，2H)。
方案6
Figure BDA0001807324340001631
试剂和条件：a)(i)(2S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-甲酸，HOBt，EDCI，DCM，rt，20h；(ii)PPh3，DIAD，THF，rt 24h；b)PdCl2(dppf)，K2CO3，1,4-二
Figure BDA0001807324340001633
烷，80℃，4h；c)TFA/DCM，rt，1h；d)溴化氰，K2CO3，THF，rt，1h。
实施例126(S)-2-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001634
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
(根据方案6制备的)
Figure BDA0001807324340001632
步骤a。在rt向2-氨基-4-溴苯酚(CAS号40925-68-6；1.000g，5.31mmol)，(2S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(1.140g，5.31mmol)和HOBT(0.776g，5.74mmol)在DCM(2ml)中的混合物中添加EDCI(1.100g，5.74mmol)。在rt搅拌反应混合物20h。用水(50ml)稀释所得到的反应混合物且用DCM(3x 15ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。在rt将所得到的残留物溶解在THF(20ml)中且用三苯基膦(1.500g，5.74mmol)处理，接着缓慢添加DIAD(1.12ml，5.74mmol)。在rt搅拌反应混合物24h。在真空下浓缩所得到的反应混合物。用乙醚(2x 10ml)，接着用己烷(2x 10ml)研磨所得到的残留物。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(5-溴苯并[d]
Figure BDA0001807324340001635
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.977g，2.66mmol)。LCMS：方法C，2.514，MS：ES+367.20，369.20
步骤b。在rt向(S)-2-(5-溴苯并[d]
Figure BDA0001807324340001641
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.819mmol)和3-氰基苯基硼酸(0.120g，0.819mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001642
烷(8ml)中的混合物中添加K2CO3(0.339g，2.40mmol)在水(2ml)中的溶液。在rt将反应混合物脱气30min，然后添加PdCl2(dppf)(0.059g，0.082mmol)。在80℃将所得到的反应混合物加热4h。将反应混合物冷却至rt，用水(75ml)稀释且用EtOAc(3x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(22％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001643
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.236g，0.606mmol)。MS：ES+290.20
步骤c。在0℃向(S)-2-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001644
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.591mmol)在DCM(8ml)中的溶液中添加TFA(2.3ml)。在rt搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。将所得到的残留物与DCM(3x 5ml)共蒸馏。使用乙醚(2x 5ml)研磨所得到的残留物且在高真空下干燥，得到(S)-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001645
唑-5-基)苯甲腈TFA盐(0.247g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.680min，MS：ES+290.25。
步骤d。在rt向(S)-3-(2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001646
唑-5-基)苯甲腈TFA盐(0.242g，0.600mmol)在THF(8ml)中的溶液中添加K2CO3(0.248g，1.801mmol)。在rt搅拌反应混合物15min。在0℃将溴化氰(0.076g，0.720mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物45min。用冰冷水(75ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(3x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(52％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.101g，0.321mmol)。LCMS：方法A，4.614，MS：ES+314.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(s，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.09-8.11(m，1H)，7.81-7.90(m，3H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.23(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，2.28-2.43(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)。
实施例127(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001652
唑-5-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001651
步骤a。在rt向(S)-2-(5-溴苯并[d]
Figure BDA0001807324340001653
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例126，步骤a；0.300g，0.82mmol)和双(频哪醇基)二硼(0.416g，1.64mmol)在DMF(8ml)中的混合物中添加乙酸钾(0.160g，1.64mmol)在水(2ml)中的溶液。在rt将反应混合物脱气15min，然后添加PdCl2(dppf)(0.089g，0.122mmol)。在100℃将所得到的反应混合物加热16h。将反应混合物冷却至rt，用水(75ml)稀释且用EtOAc(3x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(53％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到叔(S)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001654
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸丁酯(0.311g，0.75mmol)。LCMS：方法C，2.812min，MS：ES+415.52
步骤b。在rt向(S)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-苯并[d]
Figure BDA0001807324340001655
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.724mmol)和6-溴吡啶甲腈(CAS号122918-25-6；0.132g，0.724mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001656
烷：水(4：1，10ml)中的混合物中添加Cs2CO3(0.706g，2.173mmol)。在rt将反应混合物脱气30min，然后添加PdCl2(dppf)(0.052g，0.072mmol)。在80℃将所得到的反应混合物加热4h。将反应混合物冷却至rt且用水(100ml)稀释。用EtOAc(3x 50ml)萃取所得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(52％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(5-(6-氰基吡啶-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001661
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.095g，0.243mmol)。LCMS：方法C，2.398min，MS：ES+391.40
步骤c。在0℃向(S)-2-(5-(6-氰基吡啶-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001662
唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.090g，0.230mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(0.9ml)。在rt搅拌反应混合物1.5h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。将所得到的残留物与DCM(3x 5ml)共蒸馏。使用乙醚(2x 5ml)研磨所得到的残留物且在高真空下干燥，得到(S)-6-(2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001663
唑-5-基)吡啶甲腈TFA盐(0.099g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.600min，MS：ES+291.28
步骤d。在rt向(S)-6-(2-(吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001664
唑-5-基)吡啶甲腈TFA盐(0.098g，0.242mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.100g，0.727mmol)。在rt搅拌反应混合物5min。在0℃将溴化氰(0.030g，0.291mmol)添加到反应混合物中。在rt搅拌反应混合物1h。用水(50ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(3x 15ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(63％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.037g，0.117mmol)。LCMS：方法A，4.258，MS：ES+315.92；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22-8.22(m，1H)，8.17(t，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，5.21-5.24(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)。
实施例128(S)-2-(6-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001665
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001671
使用类似于关于实施例126所述的程序，在步骤a中使用2-氨基-5-溴苯酚(CAS号38191-34-3)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.516min，MS：ES+314.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.90(m，2H)，7.80-7.82(m，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.21-5.24(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.28-2.43(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)。
实施例129(S)-2-(5-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001674
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001672
使用类似于关于实施例126所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，5.483min，MS：ES+318.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.52(d，J＝8.0，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18-5.22(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)，2.27-2.42(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例130(S)-2-(6-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001675
唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001673
使用类似于关于实施例128所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，5.207min，MS：ES+318.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18-5.22(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.66-2.72(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.01-2.08(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例131(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-6-(3-乙基苯基)-N-甲基苯并[d]
Figure BDA0001807324340001683
唑-4-甲酰胺
Figure BDA0001807324340001681
使用类似于关于实施例122所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，5.005min，MS：ES+375.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝7.6，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.28-5.31(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，2.97(d，J＝3.6Hz，3H)，2.68-2.73(m，2H)，2.33-2.43(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.25(t，J＝8.0Hz，3H)。
实施例132(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure BDA0001807324340001684
唑-6-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001682
使用类似于关于实施例127所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.923min，MS：ES+316.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，J＝1.2Hz，1H)，8.44(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16-8.22(m，2H)，8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22-5.25(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)。
使用类似于关于实施例126所述的程序，合成了表7中的化合物。
Figure BDA0001807324340001691
表7
Figure BDA0001807324340001692
实施例140 2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001702
二唑-2-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001701
步骤a。在rt向3-溴苯甲酸乙酯(0.750g，3.270mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加肼水合物(0.982g，19.6mmol检查这一点)。在80℃将反应混合物加热2h。在真空下浓缩所得到的反应混合物且从DCM(2x 5ml)蒸馏残留物。在高真空下干燥所得到的残留物，得到3-溴苯甲酰肼(0.500g，2.325mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.564，MS：ES+215.10，217.10
步骤b。在0℃向1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(0.450g，2.09mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加TBTU(1.000g，3.14mmol)，接着添加DIPEA(0.539g，4.19mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后在0℃添加3-溴苯甲酰肼(0.450g，2.093mmol)。在rt搅拌反应混合物2h。用饱和的NaHCO3溶液(20ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(2-(3-溴苯甲酰基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.425g，1.031mmol)。LCMS：方法C，1.987，MS：ES+412.20，414.20
步骤c。在rt向2-(2-(3-溴苯甲酰基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.420g，1.02mmol)在DCM(5ml)中的混合物中添加DIPEA(0.394g，3.06mmol)，对甲苯磺酰氯(0.290g，1.53mmol)和Na2SO4(0.289g，2.04mmol)。在rt搅拌反应混合物30min。用水(20ml)稀释所得到的反应混合物且用DCM(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且减压下浓缩，得到2-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001711
二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.913mmol)。LCMS：方法C，2.514，MS：ES+394.20，396.20
步骤d。在rt向2-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001712
二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.350g，0.888mmol)和苯基硼酸(0.162g，1.93mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001713
烷：水(4：1，10ml)中的混合物中添加K2CO3(0.367g，2.66mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.051g，0.044mmol)。在90℃将所得到的反应混合物加热2h。将反应混合物冷却至rt，用水(25ml)稀释且用EtOAc(2x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001714
二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.285g，0.728mmol)。LCMS：方法C，2.675min，MS：ES+392.41
步骤e。在0℃向2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001715
二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.715mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1ml)。在rt搅拌反应混合物2h在减压下蒸发。所得到的混合物。使用乙醚：己烷的混合物(1：1，5ml)研磨所得到的残留物且在高真空下干燥，得到2-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001716
二唑TFA盐(0.250g，0.617mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.792min，MS：ES+292.27
步骤f。在0℃向2-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-
Figure BDA0001807324340001717
二唑TFA盐(0.250g，0.617mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.255g，1.850mmol)，接着添加溴化氰(0.065g，0.617mmol)。在rt搅拌反应混合物30min。用水(20ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.120g，0.379mmol)。LCMS：方法A，4.791，MS：ES+316.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.76(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)，5.25-5.28(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，2.32-2.41(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)。
实施例141(S)-2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001722
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001721
步骤a。在rt向3-溴苯甲腈(1.00g，5.49mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加NaHCO3(1.840g，22.0mmol)，接着添加NH2OH.HCl(0.750g，11.0mmol)。在70℃加热反应混合物1h。在真空下浓缩所得到的反应混合物。用冰冷水(50ml)稀释所得到的残留物。过滤收集所得到的沉淀物且用水(25ml)洗涤。在高真空下干燥所得到的固体物质，得到3-溴-N'-羟基苯甲亚胺酰胺(1.050g，4.88mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.386，MS：ES+215.10，217.10
步骤b。在0℃向1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(0.950g，4.418mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加EDCI(1.270g，6.627mmol)和HOBt(0.895g，6.627mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后在0℃添加3-溴-N'-羟基苯甲亚胺酰胺(0.950g，4.42mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后在90℃加热18h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用饱和的NaHCO3溶液(50ml)稀释且用EtOAc(3x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(18％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(3-(3-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001731
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.580g，1.472mmol)。LCMS：方法C，2.869，MS：ES+394.30，396.30
步骤c。在rt向2-(3-(3-溴苯基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001732
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.550g，1.39mmol)和苯基硼酸(0.255g，2.09mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001733
烷：水(4：1，15ml)中的混合物中添加K2CO3(0.577g，4.18mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.080g，0.069mmol)。在90℃加热反应混合物2h。将所得到的混合物冷却至rt，用水(25ml)稀释且用EtOAc(2x 25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(18％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001734
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.278mmol)。LCMS：方法C，2.972，MS：ES+336.20[M-56]
步骤d。在0℃向2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001735
二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.28mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(2ml)。在rt搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。使用乙醚：己烷的混合物(1：1，5ml)研磨所得到的残留物且在高真空下干燥，得到3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001736
二唑TFA盐(0.500g，1.23mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.883min，MS：ES+292.31
步骤e。在0℃向3-([1,1'-联苯]-3-基)-5-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001737
二唑TFA盐(0.500g，1.23mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.510g，3.70mmol)，接着添加溴化氰(0.129g，1.23mmol)。在rt搅拌反应混合物30min。用水(25ml)稀释混合物且用EtOAc(2x25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.250g，0.791mmol)。LCMS：方法A，5.337，MS：ES+316.90；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.67-7.75(m，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)，5.34-5.37(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.05-2.08(m，2H)。
步骤f。通过制备型手性SFC纯化将所分离的外消旋物质进行对映体分离：Chiralcel OX-H 250x21.0mm，5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(30：70)，柱流量为70.0ml/min且ABPR为100bar。LCMS：方法A，5.328min，MS：ES+316.90；手性SFC：Chiralcel OX-H 250x4.6mm 5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(30：70)，柱流量为3.0ml/min且ABPR为130bar，无梯度15％B 10min，RT 6.35min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.23(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.67-7.75(m，3H)，7.50-7.54(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)，5.34-5.37(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.05-2.08(m，2H)。
方案7
Figure BDA0001807324340001751
试剂和条件：a)NH2OH.HCl，EtOH，90℃，4h；b)ArCO2H，CDI，DMF，rt至90℃，3h；c)PdCl2(dppf)，NaHCO3，DMF，水，100℃，1h；d)TFA，DCM，rt，1h；e)溴化氰，K2CO3，THF，rt，1h。
实施例142 2-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001753
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
(根据方案7制备的)
Figure BDA0001807324340001752
步骤a。在rt向2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.000g，5.095mmol)在EtOH(8ml)中的溶液中添加NH2OH.HCl(0.708g，10.19mmol)，接着添加DIPEA(2.6ml，15.3mmol)。在90℃加热反应混合物4h。将所得到的反应混合物冷却且在真空下浓缩。用水(20ml)稀释所得到的残留物。过滤收集所得到的沉淀物且用己烷(10ml)洗涤。在高真空下干燥所得到的固体物质，得到2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.630g，2.751mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.502，MS：ES+230.28
步骤b。在0℃向6-溴吡啶甲酸(CAS号21190-87-4；0.200g，0.990mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加CDI(0.176g，1.09mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后在rt添加2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.273g，1.19mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃且添加CDI(0.176g，1.09mmol)。在120℃加热反应混合物3h。将所得到的反应混合物冷却至rt且用冰冷水(30ml)稀释。过滤收集所得到的沉淀物且在高真空下干燥，得到2-(5-(6-溴吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001761
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.235g，0.594mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，2.413，MS：ES+395.13，397.13
步骤c。在rt向2-(5-(6-溴吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001762
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.180g，0.456mmol)和苯基硼酸(0.111g，0.913mmol)在DMF：水(4：1，4ml)中的混合物中添加NaHCO3(0.115g，1.37mmol)。将反应混合物脱气10min，然后在rt添加PdCl2(dppf)(0.033g，0.045mmol)。在100℃将所得到的反应混合物加热1h。将反应混合物冷却至rt。在rt在反应混合物中观察到沉淀。过滤收集所得到的沉淀物且通过急骤柱色谱法(35％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001763
二唑-3-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.160g，0.408mmol)。LCMS：方法C，2.622min，MS：ES+393.40
步骤d。在0℃向2-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001764
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.382mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(1ml)。在rt搅拌反应混合物1h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。使用乙醚(10ml)研磨所得到的残留物且在高真空下干燥，得到5-(6-苯基吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001765
二唑TFA盐(0.145g，0.357mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法A，4.431min，MS：ES+292.92。
步骤e。在rt向5-(6-苯基吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001766
二唑TFA盐(0.145g，0.357mmol)在THF(4ml)中的溶液中添加K2CO3(0.147g，1.071mmol)。在rt搅拌反应混合物10min，然后在0℃添加溴化氰(0.056g，0.535mmol)。在0℃搅拌反应混合物1h。用冰冷水(15ml)稀释所得到的反应混合物且用EtOAc(5x 10ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到标题化合物(0.090g，0.283mmol)。LCMS：方法A，4.819，MS：ES+317.92；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.31-8.33(m，1H)，8.17-8.23(m，4H)，7.51-7.60(m，3H)，5.13-5.16(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.20-2.23(m，1H)，2.02-2.17(m，2H)。
使用类似于关于实施例142所述的程序，合成了表8中的化合物。
Figure BDA0001807324340001771
表8
Figure BDA0001807324340001772
Figure BDA0001807324340001781
Figure BDA0001807324340001791
使用类似于关于实施例142所述的程序，合成了表9中的化合物。
Figure BDA0001807324340001801
使用类似于关于实施例142所述的程序，在步骤a中使用2-氰基吡咯烷-1-羧酸(S)-叔丁酯(CAS号228244-04-0)，合成了表10中的化合物。
Figure BDA0001807324340001802
表9
Figure BDA0001807324340001803
Figure BDA0001807324340001811
Figure BDA0001807324340001821
表10
Figure BDA0001807324340001831
Figure BDA0001807324340001841
实施例178(S)-2-(5-(7-氰基萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001843
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001842
步骤a。在rt向2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例142，步骤a；0.300g，1.31mmol)和7-溴-2-萘甲酸(CAS号5043-14-1；0.328g，1.31mmol)在DMF(12ml)中的混合物中添加HATU(0.746g，1.96mmol)和DIPEA(0.337g，2.62mmol)。在100℃将反应混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用冰冷水(100ml)稀释且用EtOAc(5x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(8％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(5-(7-溴萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001844
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.630g，定量收率)。LCMS：方法C，2.930，MS：ES+444.40，446.50
步骤b。在rt在微波管中向2-(5-(7-溴萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001845
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.677mmol)在DMA(3ml)中的溶液中添加锌粉(0.017g，0.27mmol)和Zn(CN)2(0.159g，1.35mmol)。将反应混合物脱气20min，然后添加Pd2(dba)3(0.062g，0.067mmol)和dppf(0.037g，0.060mmol)。在微波条件下在160℃将所得到的反应混合物加热220min。将所得到的反应混合物冷却至rt，用冰冷水(200ml)稀释且用EtOAc(5x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(7.5％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(5-(7-氰基萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001851
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.130g，0.333mmol)。LCMS：方法C，2.493，MS：ES+391.48
步骤c。在0℃向2-(5-(7-氰基萘-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001852
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.190g，0.428mmol)在DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(0.4ml)。在rt搅拌反应混合物3h。在减压下蒸发所得到的反应混合物。使用己烷(3x 50ml)研磨残留物且在高真空下干燥，得到7-(3-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001853
二唑-5-基)-2-萘甲腈TFA盐(0.170g，0.420mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.510min，MS：ES+291.33
步骤d。在0℃向7-(3-(吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001854
二唑-5-基)-2-萘甲腈TFA盐(0.165g，0.407mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加K2CO3(0.449g，3.25mmol)，接着添加溴化氰(0.051g，0.49mmol)。在rt搅拌反应混合物1.2h。稀释所得到的反应混合物用水(100ml)且萃取用EtOAc(5x 50ml)。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(34％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到标题化合物(0.060g，0.190mmol)。LCMS：方法A，4.308，MS：ES+316.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32-8.35(m，2H)，8.26-8.30(m，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，5.11-5.15(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)。
步骤e。通过制备型手性SFC纯化将所分离的外消旋物质进行对映体分离：Chiralpak AD-H 250x21.0mm，5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(50：50)，柱流量为70.0ml/min且ABPR为100bar，无梯度20％B 12分钟。LCMS：方法B，4.281，MS：ES+316.48；手性SFC：Chiralpak AD-H 250x4.6mm，5μm，流动相：(A)液体二氧化碳；(B)IPA：MeCN(50：50)，柱流量为3.0ml/min且ABPR为150bar，无梯度25％B 9分钟，RT 5.16min；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.98(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32-8.35(m，2H)，8.26-8.30(m，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，5.11-5.15(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)。
实施例179 7-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001862
二唑-5-基)喹啉-2-腈
Figure BDA0001807324340001863
使用类似于关于实施例178所述的程序，在步骤a中使用2-氯喹啉-7-羧酸(CAS号1092287-40-5)，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.223min，MS：ES+317.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83-8.85(m，2H)，8.41-8.43(m，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.14-5.17(m，1H)，3.56-3.67(m，2H)，2.38-2.42(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.05-2.11(m，2H)。
实施例180 4'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001864
二唑-5-基)-[2,2’-联吡啶]-6-腈
Figure BDA0001807324340001861
步骤a。在rt向6-溴吡啶甲腈(CAS号122918-25-6；0.400g，2.18mmol)在DME：DMF(8：1，9ml)中的溶液中添加六丁基二锡(1.90g，3.28mmol)。将反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.224g，0.194mmol)。在100℃将所得到的反应混合物加热8h。将反应混合物冷却至rt，用冰冷水(100ml)稀释且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到6-(三丁基甲锡烷基)吡啶甲腈(0.350g，0.888mmol)。LCMS：方法C，3.515min，MS：ES+395.58
步骤b。在rt向2-溴异烟酸(CAS号66572-56-3；5.00g，24.8mmol)在DMF(100ml)中的溶液中添加CDI(4.30g，27.2mmol)。在rt搅拌反应混合物1h，然后在rt添加(Z)-2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例142，步骤a；11.30g，49.5mmol)和分子筛。添加第二部分CDI(4.30g，27.2mmol)，然后加热至90℃ 16h。所得到的混合物冷却至rt，用冰冷水(500ml)稀释且用EtOAc(2x 400ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到2-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001871
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.70g，9.37mmol)。LCMS：方法C，2.258min，MS：ES+395.40，397.40
步骤c。在rt向2-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001872
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.71mmol)在DMF(6ml)中的溶液中添加6-(三丁基甲锡烷基)吡啶甲腈(0.252g，0.639mmol)和CsF(0.270g，1.776mmol)。将反应混合物脱气15min，然后在rt添加Pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)，CuI(0.013g，0.071mmol)和二[三(叔丁基)-膦]钯(0.036g，0.071mmol)。在90℃将所得到的反应混合物加热1.5h。将所得到的反应混合物冷却至rt，用水(100ml)稀释且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到2-(5-(2'-氰基-[2,4'-联吡啶]-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001883
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.180g，0.430mmol)。LCMS：方法C，2.308，MS：ES+419.60
步骤d，e。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.290min，MS：ES+344.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.02(d，J＝4.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(t，J＝8.0Hz，1H)，8.17-8.18(m，2H)，5.13-5.16(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.04-2.06(m，2H)。
实施例181(S)-4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001884
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈
Figure BDA0001807324340001881
使用类似于关于实施例180所述的程序，在步骤a中使用4-氯吡啶-2-腈(CAS号19235-89-3)，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.774min，MS：ES+344.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(d，J＝5.2Hz，1H)，8.94(d，J＝4.8Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，5.16-5.18(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.38-2.45(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)。
实施例182(S)-2'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001885
二唑-5-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈
Figure BDA0001807324340001882
使用类似于关于实施例180所述的程序，在步骤a中使用4-氯吡啶-2-腈，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.212min，MS：ES+344.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94-9.03(m，2H)，8.71-8.74(m，2H)，8.26-8.34(m，2H)，5.18-5.22(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.05-2.09(m，2H)。
实施例183(S)-6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001893
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈
Figure BDA0001807324340001891
使用类似于关于实施例180所述的程序，在步骤a中使用4-氯吡啶-2-腈，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.526min，MS：ES+344.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(d，J＝5.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.57(d，J＝7.2Hz，1H)，8.50-8.51(m，1H)，8.32-8.40(m，2H)，5.14-5.17(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.04-2.13(m，2H)。
实施例184 2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001894
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001892
步骤a。在rt向2-氯嘧啶-4-甲酸(CAS号14984-92-3；0.300g，1.89mmol)和3-(三氟甲氧基)苯硼酸(CAS号179113-90-7；0.506g，2.46mmol)在DME(15ml)中的混合物中添加Na2CO3(0.601g，5.68mmol)在水(4ml)中的溶液。将反应混合物脱气20min，然后在rt添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.077g，0.094mmol)。在110℃加热反应混合物3h。将所得到的混合物冷却至rt，用水(50ml)稀释且用EtOAc(2x 20ml)洗涤。使用稀HCl(10ml)酸化水层且萃取到EtOAc(2x 20ml)中。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且减压下浓缩，得到2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-嘧啶-4-甲酸(0.330g，1.16mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.883，MS：ES+283.33
步骤b。在rt向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸(0.300g，1.055mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加CDI(0.205g，1.27mmol)。在rt搅拌反应混合物1h，然后在rt添加(Z)-2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例142，步骤a；0.483g，2.11mmol)。在100℃将反应混合物加热3h。将所得到的混合物冷却至rt，用水(50ml)稀释且用EtOAc(2x 20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001901
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.180g，0.377mmol)。LCMS：方法C，2.686min，MS：ES+478.70
步骤c，d。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.747min，MS：ES+403.63；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝5.2Hz，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.66(m，1H)，5.18-5.21(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)。
实施例201(S)-5-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001902
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001911
使用类似于关于实施例184所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.667min，MS：ES+345.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.68(s，1H)，9.37(d，J＝5.2Hz，1H)，8.94-8.96(m，1H)，8.28-8.33(m，2H)，5.19-5.22(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.06-2.09(m，2H)。
实施例185(S)-2-(5-(2-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001914
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001912
使用类似于关于实施例184所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，4.008min，MS：ES+344.58；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.18-5.21(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.06-2.09(m，2H)。
实施例186(S)-2-(5-(2-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001915
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001913
使用类似于关于实施例184所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，4.429min，MS：ES+344.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(d，J＝4.8Hz，1H)，8.76-8.77(m，2H)，8.26(d，J＝4.8Hz，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，5.18-5.22(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.06-2.11(m，2H)。
实施例187(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001922
二唑-5-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340001921
步骤a。在rt向2-氯嘧啶-4-甲酸(CAS号149849-92-3；0.350g，2.21mmol)在DMF(9ml)中的溶液中添加4-氰基吡唑(CAS号31108-57-3；0.410g，4.42mmol)和K2CO3(0.914g，6.62mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加KI(0.549g，3.31mmol)。在110℃将所得到的混合物加热5h。将反应混合物冷却至rt，用水(150ml)稀释且使用稀HCl酸化。过滤收集所得到的沉淀物且用水(20ml)接着用己烷(50ml)洗涤。通过使用己烷(4x 20ml)研磨来纯化所得到的固体物质且在高真空下干燥，得到2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(0.440g，2.05mmol)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.259，MS：ES+216.28
步骤b-d。使用类似于关于实施例184，步骤b-d所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.210min，MS：ES+334.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.59(s，1H)，9.28(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，5.18-5.22(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.05-2.09(m，2H)。
实施例202(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001933
二唑-5-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340001931
使用类似于关于实施例187所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.569min，MS：ES+334.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(s，1H)，9.52(s，1H)，9.44(s，1H)，8.58(s，1H)，5.16-5.19(m，1H)，3.54-3.64(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.04-2.18(m，3H)。
实施例188(S)-4-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001934
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001932
步骤a。在rt向4-氯-2-吡啶腈(0.700g，5.05mmol)在1,4-二
Figure BDA0001807324340001935
烷(14ml)中的溶液中添加二(频哪醇基)二硼(1.920g，7.57mmol)和乙酸钾(1.53g，15.7mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.184g，0.252mmol)。在100℃将反应加热2h。将所得到的反应混合物冷却至rt，与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并，用水(40ml)稀释且用EtOAc(2x 40ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶甲腈(1.200g，5.22mmol)。LCMS：方法C，1.136，MS：ES+149.20[M-81]
步骤b。在rt向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.110g，0.694mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶甲腈(0.478g，2.08mmol)在DMF：水(4：1，5ml)中的混合物中添加NaHCO3(0.174g，2.08mmol)。将反应混合物脱气15min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.051g，0.069mmol)。在110℃将所得到的混合物加热2h。将反应冷却至rt，用水(30ml)稀释且用EtOAc(2x 20ml)洗涤。用稀HCl酸化水层且用EtOAc(2x 30ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且减压下浓缩，得到2-(2-氰基吡啶-4-基)嘧啶-4-甲酸(0.130g，0.575mmol)。该物质未经任何进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.473，MS：ES-225.20
步骤b-d。使用类似于关于实施例184，步骤b-d所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.851min，MS：ES+345.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(d，J＝5.2Hz，1H)，9.04(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.65(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，5.19-5.22(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，3.56-3.60(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.04-2.10(m，2H)。
实施例203(S)-4-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001942
二唑-5-基)吡嗪-2-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001941
使用类似于关于实施例188所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.382min，MS：ES+345.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.55(s，1H)，9.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.53(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，5.16-5.19(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.04-2.21(m，3H)。
实施例204(S)-4-(5-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001953
二唑-5-基)哒嗪-3-基)吡啶甲腈
Figure BDA0001807324340001951
使用类似于关于实施例188所述的程序，合成了标题化合物。
LCMS：方法A，3.324min，MS：ES+345.00；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δppm 9.93(d，J＝1.6Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.98-8.99(m，2H)，8.65(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，5.19-5.22(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.53-3.58(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.03-2.19(m，3H)。
实施例189 2-(5-(6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001954
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈
Figure BDA0001807324340001952
步骤a。在rt向6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(CAS号6627-22-1；0.500g，2.90mmol)和3-氰基苯基硼酸(CAS号150255-96-2；0.510g，3.48mmol)在DMF(5ml)中的混合物中添加K3PO4(0.921g，4.35mmol)。将反应混合物脱气15min，然后在rt添加PdCl2(dppf)(0.106g，0.144mmol)。在60℃将反应混合物加热3h。将所得到的混合物冷却至rt，用水(100ml)稀释且用EtOAc(3x 25ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.497g，2.08mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.674，MS：ES+240.60
步骤b。在rt向6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.330g，1.38mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.232g，5.52mmol)在水(5ml)中的溶液。在rt搅拌反应混合物1.5h。使用1M HCl(15ml)酸化所得到的混合物且萃取到EtOAc(3x 25ml)中。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且减压下浓缩，得到2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸(0.350g，定量收率)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.479，MS：ES+226.33
步骤c。在rt向2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸(0.350g，1.55mmol)在DMF(4ml)中的溶液中添加CDI(0.277g，1.71mmol)。在rt搅拌反应混合物30min，然后在rt添加2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例142，步骤a；0.712g，3.11mmol)和分子筛(0.1g)。将第二部分CDI(0.277g，1.71mmol)添加到反应混合物中，然后加热至80℃ 3h。将所得到的反应混合物冷却至rt，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(20ml)洗涤。用水(100ml)稀释合并的滤液且用EtOAc(3x 50ml)萃取。用水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(33％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物，得到2-(5-(6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001961
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.099g，0.24mmol)。LCMS：方法C，2.220min，MS：ES+419.60
步骤d，e。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.967min，MS：ES+344.50；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.59(s，1H)，8.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.83(t，J＝7.6Hz，1H)，5.18-5.21(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，3.57-3.61(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.05-2.12(m，2H)。
实施例190(S)-1-(3-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001972
二唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340001971
步骤a。在rt向4-氰基吡唑(0.500g，5.38mmol)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS号99769-19-4；1.161g，6.45mmol)在吡啶(10ml)中的混合物中添加K2CO3(1.112g，8.06mmol)。将反应混合物脱气30min，然后添加Cu(OAc)2(1.450g，8.06mmol)。在80℃将所得到的混合物加热16h。将所得到的反应混合物冷却至rt，与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并，用冰冷水(200ml)稀释且用EtOAc(2x100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法18％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.850g，3.74mmol)。LCMS：方法C，1.916，MS：ES+228.31
步骤b-e。使用类似于关于实施例189，步骤b-e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.861min，MS：ES+350.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.56(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，5.10-5.13(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.53-3.58(m，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，1.99-2.13(m，2H)。
实施例191(S)-1-(2-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001973
二唑-5-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340001981
步骤a。在rt向(S)-1-Boc-2-氰基吡咯烷(CAS号228244-04-0；4.00g，20.4mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中添加NH2OH.HCl(2.80g，40.8mmol)，接着添加TEA(8.5ml，61.2mmol)。在80℃将反应混合物加热16h。在真空下浓缩所得到的反应混合物且用EtOH(2x50ml)研磨残留物。在高真空下干燥所得到的固体物质，得到(S)-2-(N'-羟基-亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.200g，定量收率)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步中。LCMS：方法C，1.464，MS：ES+230.31
步骤b。在rt向4-溴吡啶甲酸(CAS号30766-03-1；0.500g，2.47mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加CDI(0.441g，2.72mmol)。在rt搅拌反应混合物1h，然后添加(S)-2-(N'-羟基亚氨基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.130g，4.95mmol)和分子筛(300mg)。添加第二部分CDI(0.441g，2.72mmol)且在90℃将反应混合物加热16h。将所得到的混合物冷却至rt，用冰冷水(100ml)稀释且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤柱色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001982
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.17mmol)。LCMS：方法C，2.159min，MS：ES+395.50，397.50
步骤c。在rt向(S)-2-(5-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001983
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.761mmol)和4-氰基吡唑(0.212g，2.28mmol)在DMF(5ml)中的混合物中添加K2CO3(0.315g，2.28mmol)。将反应混合物脱气10min，然后添加KI(0.189g，1.14mmol)。在110℃将所得到的反应混合物加热16h。将混合物冷却至rt，用冰冷水(100ml)稀释且用EtOAc(2x 100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)纯化所得到的残留物，得到(S)-2-(5-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001992
二唑-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.265g，0.65mmol)。LCMS：方法C，2.010，MS：ES+408.50
步骤d，e。使用类似于关于实施例14，步骤d，e所述的程序，使用上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.627min，MS：ES+333.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，8.99(d，J＝5.6Hz，1H)，8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.23(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，5.14-5.17(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.09-2.16(m，2H)。
实施例192(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001993
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340001991
使用类似于关于实施例191所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法A，3.598min，MS：ES+333.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(s，1H)，8.51(s，1H)，8.28-8.39(m，3H)，5.14-5.17(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)。
实施例193(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0001807324340001994
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈
Figure BDA0001807324340002001
使用类似于关于实施例191所述的程序，合成了标题化合物。LCMS：方法B，3.863min，MS：ES+333.43；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(s，1H)，8.85(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，5.15-5.18(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.05-2.08(m，2H)。
本发明的化合物的生物活性
缩写：
TAMRA 羧基四甲基罗丹明
PCR 聚合酶链反应
PBS 磷酸缓冲盐水
EDTA 乙二胺四乙酸
Tris 2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇
NP-40 Nonidet P-40，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇
BSA 牛血清白蛋白
PNS 外周神经系统
BH3 Bcl-2同源结构域3
PTEN 磷酸酶和张力蛋白同系物
体外USP30抑制试验
USP30生化动力学测定法。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。用反应缓冲液(40mM Tris，pH7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30CD(57-517，#64-0057-050Ubiquigent)稀释至0、0.005、0.01、0.05、0.1和0.5微升/孔的相当量。针对最佳温度、pH、还原剂、盐、温育时间和洗涤剂，优化缓冲液。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。将反应在室温温育并且每2min读数，持续120min。用Pherastar Plus(BMGLabtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
USP30生化IC50测定法
在96孔聚丙烯V型底板(Greiner#651201)中在50％DMSO中以终浓度的21倍(对于100μM终浓度而言为2100μM)制备稀释平板。典型8点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。将1μl 50％DMSO或稀释的化合物加入所述平板中。用反应缓冲液(40mMTris，pH7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30稀释至0.05微升/孔的相当量，并且将10μl稀释的USP30加到化合物中。将酶和化合物在室温温育30min。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。在添加底物和在室温2hr温育后即刻对反应进行读数。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
示例化合物在USP30生化IC50测定法中的活性范围：
A<0.1μM；
0.1<B<1μM；
1<C<10μM；
10<D<100μM
Figure BDA0001807324340002021
Figure BDA0001807324340002031
Figure BDA0001807324340002041

Claims (18)

1.具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002811370930000011
其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地表示氢、C1-C6烷基或C3-C4环烷基；
R2表示氢；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
L表示共价键或-C0-C3亚烷基-NR6CO-C0-C3亚烷基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
以及当-A-L-B在位置x时，经由A的碳环原子与A连接，且：
A不能是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；或
B不能被苯氧基取代；或
当L是氧原子时，B不能是环戊基；
其中A任选被一、二或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、氧代、-NR3R4、-CONR3R4和-C1-C6烷基；
其中B任选被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OCF3、-Q1a-R12、-Q1a-O-Q1b-R12、-Q1a-NR9COR10、-Q1a-SO2-Q1b-R12、-Q1a-CONR9R10、-Q1a-CONR9-Q1b-R12和-Q1a-SO2NR9-Q1b-R12；
Q1a表示共价键；
Q1b表示共价键或C1亚烷基；以及
其中B可以仅被一个含R12环的取代基取代；
R3和R4各自独立地表示氢或C1-C6烷基；
R6表示氢或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地表示氢或C1-C6烷基；以及
R12选自苯基、吗啉基、嘧啶基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、异
Figure FDA0002811370930000021
唑基、咪唑基、哌嗪基、吲哚基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、二氢异喹啉基和哌啶基；
其中R12任选被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-C(O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-C1-C3烷基和-C1-C3烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选被一至四个卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物，它具有式(IA)：
Figure FDA0002811370930000022
其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2x表示氢；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；以及
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、L以及环A和环B的任选取代基如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，它具有式(IB)：
Figure FDA0002811370930000031
其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：
R2y表示氢；
A表示任选进一步被取代的5至10元单环或双环杂芳基、杂环基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；条件是该环不是三唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；
B表示任选被取代的3至10元单环或双环杂环基、杂芳基或苯基环；其中所述的杂芳基和杂环基环包含1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；条件是B不被苯氧基取代，或当L是氧原子时，B不是环戊基；以及
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、L以及环A和环B的任选取代基如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中A选自苯并咪唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、
Figure FDA0002811370930000041
二唑基、吡唑基、嘧啶基、四氢吡啶并吡嗪基、异
Figure FDA0002811370930000042
唑基、苯基和苯并
Figure FDA0002811370930000043
唑基；其中A如权利要求1中所定义任选地被取代。
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中A任选被一、二或三个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自氟、氧代、甲基、NH2和CONHMe。
6.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中L表示共价键、NHCO或NHC(O)亚甲基。
7.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中B选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、苯并噻唑基、吡唑基、异
Figure FDA0002811370930000044
唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、咪唑基、氮杂环丁烷基和萘基；其中B如权利要求1中所定义任选地被取代。
8.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中B任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、丁基、甲氧基、OCF3、O-丙基、CONHMe、CONH2和NHCOMe。
9.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R12任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自氟、氯、甲基、甲氧基、OCF3、氰基、硝基、CONH2、CONHMe、S(O)2N(Me2)、S(O)2Me和C(O)OMe。
10.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f各是氢。
11.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f之一表示甲基、乙基或环丙基。
12.权利要求1中所定义的式(I)的化合物，它选自由如下各项组成的组：
3-(3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
5-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基吡啶甲酰胺；
4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
3-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺；
3-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
N-(4-(5-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙酰胺；
3-(3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-4-氟-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈；
反式-3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
4-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(3-(异
Figure FDA0002811370930000061
唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体1；
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈：对映体2；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体1；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-乙基吡咯烷-1-腈：对映体2；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基吡咯烷-1-腈；
3-(3-([2,3'-联吡啶]-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-甲基-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
N-(3-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-基)-2-苯基乙酰胺；
3-(5-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000071
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(2-苯基喹啉-4-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000072
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000073
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000074
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(2-甲基喹啉-6-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000075
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000076
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-甲氧基喹啉-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000077
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000078
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-溴苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000079
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-吗啉代苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300000710
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300000711
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300000712
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300000713
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(5-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000081
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000082
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000083
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000084
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(1-苯基吡咯烷-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000085
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(5-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000086
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000087
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(3-氰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(2-(苄氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺；
4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(6-(2-氟-5-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
N-苄基-4-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯甲酰胺；
3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(3-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(6-(1H-吡唑-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1；
3-(6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2；
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体1；
3-(2-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺：对映体2；
(S)-2-(6-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(7-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(7-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-甲基-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1；
反式-3-甲基-4-(6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体2；
反式-3-甲基-4-(5-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-腈：对映体1；
3-(5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(4-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-甲基-4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体1；
反式-3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-甲基吡咯烷-1-腈：对映体2；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure FDA0002811370930000101
唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure FDA0002811370930000102
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体1；
3-(3-([1,1'-联苯]-3-基)异
Figure FDA0002811370930000103
唑-5-基)吡咯烷-1-腈：对映体2；
3-(6-氧代-5-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基)吡咯烷-1-腈；
(R)-3-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,6-二氧代-1,3,4,6-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-N-甲基-6-苯基苯并[d]
Figure FDA0002811370930000104
唑-4-甲酰胺；
3-(2-氨基-[1,1'-联苯]-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(7-(3,5-二甲基异
Figure FDA0002811370930000105
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000106
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000107
唑-5-基)吡啶甲腈；
(S)-2-(6-(3-氰基苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000108
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000109
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(6-(3-乙基苯基)苯并[d]
Figure FDA00028113709300001010
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(1-氰基吡咯烷-2-基)-6-(3-乙基苯基)-N-甲基苯并[d]
Figure FDA00028113709300001011
唑-4-甲酰胺；
(S)-6-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000111
唑-6-基)吡啶甲腈；
(S)-2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000112
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000113
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000114
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-硝基苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000115
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-氰基-2-氟苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000116
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(3-氰基-5-氟苯基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000117
唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-N-苄基-3-(2-(1-氰基吡咯烷-2-基)苯并[d]
Figure FDA0002811370930000118
唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺；
2-(5-([1,1'-联苯]-3-基)-1,3,4-
Figure FDA0002811370930000119
二唑-2-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(3-([1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001121
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(6-苯基吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001110
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001111
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001112
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3'-氰基-2'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001113
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(5'-氰基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001114
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(3,5-二甲基异
Figure FDA00028113709300001115
唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001116
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001117
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001118
二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-4-甲酰胺；
3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001119
二唑-5-基)-N,N-二甲基-[1,1’-联苯]-3-磺酰胺；
2-(5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001120
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000121
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000122
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000123
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(2'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000124
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
甲基3'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000125
二唑-5-基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸酯；
2-(5-(4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000126
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000127
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000128
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000129
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001210
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001211
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3'-氰基-5'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001212
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001213
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(7-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001214
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(3-(5-氰基噻吩-2-基)苯基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001215
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(2-苯基吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001216
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001217
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
2-(5-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001218
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001219
二唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001220
二唑-5-基)吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
2-(5-(4-(3-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000131
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
4'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000132
二唑-5-基)-[2,2’-联吡啶]-4-腈；
(S)-2-(5-(4'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000133
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(6-(4-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000134
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(4-(4-氰基苯基)吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000135
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000136
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(7-氰基萘-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000137
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
7-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000138
二唑-5-基)喹啉-2-腈；
4'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000139
二唑-5-基)-[2,2’-联吡啶]-6-腈；
(S)-4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001310
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈；
(S)-2'-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001311
二唑-5-基)-[4,4'-联吡啶]-2-腈；
(S)-6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001312
二唑-5-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-腈；
2-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001313
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(2-(4-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001314
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(2-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001315
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001316
二唑-5-基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
(S)-4-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001317
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈；
2-(5-(6-(3-氰基苯基)嘧啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001318
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-1-(3-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001319
二唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-4-腈；
(S)-1-(2-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA00028113709300001320
二唑-5-基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-腈；
(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000141
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
(S)-1-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000142
二唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
3-(5-(5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(3-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000143
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000144
二唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
3-(3-(2-苯基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-2-(5-(2-(3-氰基苯基)吡啶-4-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000145
二唑-3-基)吡咯烷-1-腈；
(S)-5-(4-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000146
二唑-5-基)嘧啶-2-基)吡啶甲腈；
(S)-1-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000147
二唑-5-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-腈；
(S)-4-(6-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000148
二唑-5-基)吡嗪-2-基)吡啶甲腈；以及
(S)-4-(5-(3-(1-氰基吡咯烷-2-基)-1,2,4-
Figure FDA0002811370930000149
二唑-5-基)哒嗪-3-基)吡啶甲腈；
其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12任意一项的化合物、其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症或与线粒体功能障碍有关的状况的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述与线粒体功能障碍有关的状况选自神经变性疾病；多发性硬化、线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作综合征；Leber氏遗传性视神经病；癌症；神经病，共济失调、视网膜炎色点-母系遗传性利氏综合征；Danon病；糖尿病；糖尿病肾病；代谢紊乱；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症；黏脂质累积病II；黏脂质累积病III；黏脂质累积病IV；GMl-神经节苷脂贮积病；神经元蜡样质-脂褐质沉积病；阿尔佩斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征；CPT I缺乏；CPT II缺乏；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病；勒夫特病；戊二酸尿症II型；中链酰基CoA脱氢酶缺乏；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短3-羟基酰基-CoA脱氢酶缺乏；极长链酰基-CoA脱氢酶缺乏；以及认知功能和肌肉强度的年龄依赖性衰退。
15.根据权利要求14的用途，其中所述的神经变性疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、局部缺血、中风、路易体痴呆和额颞性痴呆。
16.根据权利要求15的用途，其中所述的帕金森病是与α-突触核蛋白、帕金蛋白和PINK1中突变相关的帕金森病和其中帕金蛋白突变的常染色体隐性青少年帕金森病。
17.根据权利要求13的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、头颈癌、胰腺癌、脑癌、黑素瘤、骨癌、组织器官的癌症、血细胞的癌症、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、其中细胞凋亡途径失调的癌症以及其中BCL-2家族蛋白突变或超表达或减量表达的癌症。
18.药物组合物，它包含根据权利要求1至12任意一项的式(I)化合物、其互变异构体或者所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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