CZ83499A3 - Tricyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití - Google Patents
Tricyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ83499A3 CZ83499A3 CZ99834A CZ83499A CZ83499A3 CZ 83499 A3 CZ83499 A3 CZ 83499A3 CZ 99834 A CZ99834 A CZ 99834A CZ 83499 A CZ83499 A CZ 83499A CZ 83499 A3 CZ83499 A3 CZ 83499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- tumor cells
- independently selected
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio groups Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 17
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- IXAGRXJIXIPQDR-OWOJBTEDSA-N (e)-2-nitroethenamine Chemical group N\C=C\[N+]([O-])=O IXAGRXJIXIPQDR-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 102
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 88
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDWKIRLZWQQMIE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N (c-phenoxy-n-sulfamoylcarbonimidoyl)oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)N)OC1=CC=CC=C1 URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PVMJFJDVCVNWQN-VIFPVBQESA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C PVMJFJDVCVNWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFBVXPIGNLFKB-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)OC(=O)N Chemical compound CN(C(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)OC(=O)N VCFBVXPIGNLFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 206010051635 Gastrointestinal tract adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- RNBRSWRKNQGYSO-UHFFFAOYSA-N NC(OC(C1=C(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC(OC(C1=C(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1)=O)=O RNBRSWRKNQGYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M [6-(diethylamino)-9-(2-octadecoxycarbonylphenyl)xanthen-3-ylidene]-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N allyl-{6-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl-}-methyl-amin Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCCCN(C)CC=C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WAVLISRUIPXDPI-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsulfamoyl carbamate Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)NS(=O)(=O)OC(=O)N WAVLISRUIPXDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(8-chloro-11h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C1C2=NC=CC=C2C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N n-(diphenoxymethylidene)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)C)OC1=CC=CC=C1 HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical compound CNC(SC)=C[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N phenyl cyanate Chemical compound N#COC1=CC=CC=C1 CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká tricyklických sloučenin použitelných pro inhibici G-proteinu a pro léčbu ' proliferativních chorob, farmaceutických prostředků je obsahujících a použití těchto sloučenin na výrobu medikamentů pro léčbu nádorových buněk exprimujících aktivovaný * protein ras.
Dosavadní stav techniky
WO 95/10516, publikovaná 20. Dubna 1995, odkrývá tricyklické sloučeniny použitelné pro inhibici famesyl protein transferázy.
S ohledem na současný zájem o inhibitory famesyl protein transferázy by byly vítaným příspěvkem k dosavadnímu stavu ty sloučeniny, které inhibují famesyl protein transferázu. Takovým příspěvkem je právě tento vynález.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje látky použitelné pro inhibici farnesyl protein transferázy (FPT). Látky podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány vzorcem I,
nebo její farmaceuticky přijatelnou solí či solvátem, kde:
jedno z a, b, c a d reprezentuje N nebo NR9, kde R9 je 0-, CH3 nebo (CH2)nCO2H, přičemž 1 2 n je 1 až 3, a zbývající a, b, c a d skupiny tvoří CR nebo CR ; nebo každé a, b, c a d jsou nezávisle na sobě vybrány z CR nebo CR ;
každé R1 a každé R2 jsou nezávisle na sobě vybrány z H, halo, CF3, OR10 (např. 0CH3), COR10, SR10 (např. SCH3 a SCH2C6H5), S(O)tRH, (kde t je O, 1 nebo 2, mapř. SOCH3 a SO2CH3), SCN, N(R10)2, NR10 R11, N02, OC(O)R10, CO2R10, 0C02 R11, CN, NHC(O)R10, NH SO2R10, CONHR10, CONHCH2CH2OH, NR10COORn,
S R11C(0)0R11 (např. SCH2CO2CH3), S RHN(R75)2, kde každé R75 je nezávisle na sobě vybráno zH a C(0)0 R11 (např. S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a S(CH2)2NH2), benzotriazol-1yloxy, tatrazol-5-ylthio, nebo substituovaný tatrazol-5-ylthio (např. alkylem substituovaný tatrazol-5-ylthio jako l-metyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, a uvedené alkylové nebo alkenylové skupiny jsou popřípadě substituovány halo, OR10 nebo CO2R10;
R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupin sestávajících se z H, R1 a R2, nebo R3 a R4 společně reprezentují saturovaný nebo nesaturovaný C5-C7 kruh fúzovaný k benzenovému kruhu (Kruh III);
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, CF3, COR10, alkyl a aryl, a uvedená alkylová a arylová skupina je popřípadě substituována OR10, SR10, S(O)tRn, NR10COO R11, N(R10)2, N02, COR10, OCOR10,0C02 R11, CO2R10 nebo OPO3R10, nebo R5 je kombinováno s R6, aby znamenalo =0 nebo =S, nebo je R7 kombinováno s R8, aby znamenalo =0 nebo =S;
R10 znamená H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např. benzyl);
R11 znamená alkyl nebo aryl;
X znamená N, CH nebo C, jehož C popřípadě obsahuje dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11;
Tečkovaná čára mezi uhlíkovým atomem 5 a 6 znamená popřípadě dvojnou vazbu, když je dvojná vazba přítomna A a B nezávisle na sobě představují R10, halo, O R11, 0C02 R11 nebo • · ··· ··· ···· • · · · · · · · · · • · · ······ ··· ··· • · · · · · ···· ·· · ·· ··
OC(O)R10, a pokud není mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 dvojná vazba přítomna, pak A a B nezávisle na sobě představují (Η, H), (O R11, O R11), (H, halo), (halo, halo), (alkyl, H), (alkyl, alkyl), (H, OC(O)R10), (H, OR10), =0, (aryl, H) nebo =NOR10, nebo A a B společně jsou 0-( CH2)p-0, kde p je 2, 3 nebo 4; a
R znamená:
1) C(O)N(R10)2;
2) CH2C(O)N(R10)2;
3) SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, SO2-heteroaryl nebo SO2-heterocykloalkyl;
4) kyan (tzn. CN);
5) imidát reprezentovaný vzorcem:
NR13
II
C Z OR12 kde R13 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, CN, SO2-alkyl (např. SO2CH3), C(O)-aryl, (např. C(O)C6H5, tzn. C(O)-fenyl), SO2NR10R14 (např. SO2NH2), C(O)NR10R14 (např. C(0)NH2) a OR10 (např. OH a OCH3); R12 je aryl; a R14 je nezávisle vybrán se skupiny sestávající se z H, alkyl, aryl a aralkyl;
6) imidamidová skupina podle vzorce:
NR13
C / NRWR15 kde R10 a R13 jsou definovány výše; R15 je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl nebo heterocykloalkyl;
7) l-amino-2-nitroetylenový derivát podle vzorce:
CHNO2 Z XNHR10 · >
8) C(0)R16, kde R16 je alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroaryl;
9) C(O)OR16;
10)
O H R18
II I — C-C— (CH2),-tA
Xi? R19 kde R17 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, alkyl, aralkyl (např. benzyl) a heteroaralkyl (např. CH2-imidazolyl); R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrány se skupiny sestávající se z: H; C(O)OR20, kde R20 znamená alkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl; SO2R21, kde R21 je vybráno ze skupiny sestávající se z alkyl (např. Cl-6 alkyl, jako je metyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; C(O) R21; Cl-6 alkyl; alkaryl; a C3-6 cykloalkyl; a r je 0, 1 nebo 2;
11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl;
12) SO2NR10R14;
13) P(O)(R10)2;
14) sacharidovou skupinu podle vzorce °R^.or24 °^\°R24 °-<0Fi
-//•'IOR23 . -//HOR23 or °>--22 °%.™26 JňžáOR24 oo2r ch2or
OR kde R22 a R26 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, (Ci-Có)alkyl, aryl a aryl(Ci-Có)alkyl, aryl a aryl(Ci-C6)alkyl; a R23, R24, R25 a R27 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se zH, (Ci-Cójalkyl, aryl(Ci-C6)alkyl, C(O)(Ci-C6)alkyl a C(O)aryl; nebo
15) CH2C(O)OR28, kde R28 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, alkyl (např. ¢(¢1-13)3), aryl a heteroaryl.
Látky podle tohoto vynálezu: I) silně inhibují famesyl protein transferázu, ale ne geranylgeranyl protein transferázu I, in vitro; II) blokují fenotypové změny indukované formou transformovaného Ras, který je příjemcem famesylu, ale neblokují tu formu transformovaného Ras vytvořeného tak, že je příjemcem geranylgeranylu; III) blokují intracelulární zpracování Ras, který je příjemcem famesylu, ale neblokují Ras, který je vytvořen tak, že je příjemcem geranylgeranylu; a IV) blokují abnormální buněčný růst v kultuře indukovaný transformovaným Ras.
Látky podle tohoto vynálezu inhibují famesyl protein transferázu a farnesylaci onkogenního proteinu Ras. Tak tento vynález dále poskytuje metodu inhibice farnesyl protein transferázy, (např. ras famesyl protein transferázy) u savců, především u lidí, podáním efektivního množství tricyklických sloučenin popsaných výše. Podání látek podle • · · · • · · · • · · · · · • · ·· · * tohoto vynálezu pacientům, aby byla inhibována famesyl protein transferáza, je užitečné při léčbě nádorů popsaných níže.
Tento vynález poskytuje metodu pro inhibici nebo léčbu abnormálního růstu buněk, včetně nádorových buněk, podáním efektivního množství látky podle tohoto vynálezu. Abnormální růst buněk se vztahuje na buněčný růst nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). To zahrnuje abnormální růst: 1) nádorových buněk (nádorů) exprimujících aktivovaný Ras onkogen; 2) nádorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivován jako následek onkogenní mutace v jiném genu; a 3) benigní a maligní buňky jiných proliferativních onemocnění, v kterých dochází k aberantní aktivaci Ras.
Tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici nebo léčbu nádorového růstu podáním efektivního množství tricyklických látek, zde popsaných, savcům (např. lidem), kteří takovou léčbu potřebují. Především tento vynález poskytuje metodu pro inhibici nebo léčbu růstu nádorů, exprimujících aktivovaný Ras onkogen, podáním efektivního množství výše popsaných látek. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo léčeny zahrnují, ale nejsou limitovány jen na ně, plicní nádory (např. plicní adenokarcinom), nádoru pankreatu (např. karcinom pankreatu jako je např. exokrinní karcinom pankreatu), nádory střeva (např. kolorektální karcinomy jako je např. střevní adenokarcinom nebo střevní adenom), myeloidní leukémie (např. akutní myeloidní leukémie (AML)), thyroidní folikulámí nádor, myelodisplastický syndrom (MDS), nádory močového měchýře a epidermální karcinom.
Má se za to, že tento vynález také poskytuje metodu pro inhibici nebo léčbu proliferativních chorob, jak benigních tak maligních, kde jsou Ras proteiny aberantně aktivovány jako následek onkogenní mutace v jiných genech - tzn., kde samotný gen Ras není aktivován mutací do onkogenní formy - přičemž uvedená inhibice nebo léčba je prováděna podáním efektivního množství tricyklických látek zde uvedených savcům (např. lidem), kteří tuto léčbu potřebují. Např. benigní proliferativní choroba neurofíbromatóza nebo nádory, ve kterých je Ras aktivován z důvodu mutace nebo nadměrné exprese tyrozinkinázových onkogenů (např. neu, src, abl, lek a fyn), jsou inhibovány nebo léčeny tricyklickými látkami zde popsanými.
Tricyklické látky užitečné při metodách podle tohoto vynálezu inhibují nebo léčí abnormální růst buněk. Bez přání toho být vázán teorií se má za to, že tyto látky fungují přes inhibici funkce G-proteinu, jako je ras p21, blokádou isoprenylace G-proteinu, čímž jsou užitečné při léčbě proliferativních chorob jako jsou nádorový růst a rakovina. Bez přání toho • ·
být vázán teorií se má za to, že tyto látky inhibují ras farnesyl protein transferázu a tímto způsobem vykazují antiproliferativní aktivitu proti buňkám transformovaným ras.
Popis vynálezu
Zde používané následující termíny jsou použity tak, jak je definováno níže, pokud není uvedeno jinak:
M+ znamená molekulární ion molekuly v hmotnostním spektru;
MH+ znamená molekulární ion plus vodík molekuly v hmotnostním spektru;
l-metyl-tatrazol-5-ylthio znamená
Ν—N
CH3 alkyl (včetně alkylové části skupiny alkoxy, alkylamino a dialkylamino) znamená přímý nebo větvený uhlíkový řetězec a obsahuje od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, přednostně 1 až 6 uhlíkových atomů;
alkenyl znamená přímý nebo větvený uhlíkový řetězec, který má přinejmenším jeden uhlík na uhlíku s dvojnou vazbou a obsahující od dvou do dvanácti uhlíkových atomů, přednostně 2 až 6 uhlíkových atomů, a nejlépe s 3 až 6 uhlíkovými atomy;
alkinyl znamená přímý nebo větvený uhlíkový řetězec, který má přinejmenším jeden uhlík na uhlíku s trojnou vazbou a obsahující od dvou do dvanácti uhlíkových atomů, přednostně 2 až 6 uhlíkových atomů;
aralkyl znamená arylovou skupinu, jak je definováno níže, která je navázána na alkylovou skupinu, jak je definováno výše, kde alkylová skupina je přednostně CH2, (tzn. benzyl); aryl znamená karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 15 uhlíkových atomů a mající přinejmenším jeden aromatický kruh (např. aryl je fenylový kruh), kde jsou všechny dostupné substituovatelné uhlíkové atomy karbocyklické skupiny zamýšleny jako místo možného připojení, a uvedené karbocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány (např. 1 až 3) jedním nebo více halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR12 nebo NO2 skupinami;
cykloalkyl znamená saturované karbocyklické kruhy, větvený nebo nevětvený, od 3 do 20 uhlíkových atomů, přednostně se 3 až 7 uhlíkovými atomy; halo znamená fluor, chlor, brom a jod;
heteroáryl znamená cyklické skupiny, popřípadě substituované R3 a R4, která mají přinejmenším jeden heteroatom vybraný z O, S nebo N, a uvedený heteroatom přerušuje karbocyklickou kruhovou strukturu a má dostatečný počet delokalizovaných pi elektronů, aby vznikl aromatický charakter, s aromatickou heterocyklickou skupinou přednostně obsahující od 2 do 14 uhlíkových atomů, např. 1) thienyl (např. 2- nebo 3-thienyl), 2) imidazolyl (např. (2-, 4- nebo 5-) imidazolyl), 3) triazolyl (např. 3- nebo 5- [1,2,4-triazolyl]), 4) tetrazolyl, 5) substituovaný tetrazolyl jako
✓ N 1 _ kde R znamená aryl (např. fenyl), alkyl (např. CH3) nebo arylalkyl (např. benzyl), 6) furyl (např. 2- nebo 3-furyl), 7) thiazolyl (nebo thiazyl), 8) pyrimidinyl, 9) pyrazinyl (např. 2pyrazinyl), 10) pyridazinyl (např. 3- nebo 4-pyridazinyl), 11) triazinyl, 12) thiadiazolyl, 13)
2- , 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranyl, 14) benzoxazolyl (např. 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzoxazolyl), 15) indolyl (benzopyrrolyl) (např. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl), 16) pyrazolyl (např. 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), 17) oxazolyl (např. 2-, 4- nebo 5-oxazolyl), 18) 2-,
3- nebo 4-pyridyl nebo pyridyl N-oxid (popřípadě substituovaný R3 a R4), kde může být pyridyl N-oxid reprezentován jako:
Ν'
I o
N
I o*
19) isoxazolyl, 20) benzisoxazolyl, 21( pyrrolyl, 22) benzimidazolyl, 23) isoquinolinyl, 24) quinolinyl, 25) pyridopyrazinyl, 26) pyranyl, 27) benzothienyl, 28) isobenzofuranyl nebo 29) isothiazolyl;
• · heteroarylalkyl (heteroaralkyl) znamená heteroarylovou skupinu, jak byla definováno výše, navázanou na alkylovou skupinu, jak byla definováno výše, přednostně je alkylovou skupinou CH2, například - CH2-(4- nebo 5-)imidazolyl;
heterocykloalkyl znamená saturovaný, větvený nebo nevětvený, karbocyklický kruh obsahující od 3 do 15 uhlíkových atomů, přednostně od 4 do 6 uhlíkových atomů, jejichž karbocyklický kruh je přerušen 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S-, -NR10- (kde R10 je jak bylo definováno výše);
vhodná heterocykloalkyiová skupina zahrnuje: 1) tetrahydrofuranyl (např. 2- nebo 3tetrahydrofuranyl), 2) tetrahydrothienyl (např. 2- nebo 3- tetrahydrothienyl), 3) piperidinyl (např. 2-, 3- nebo 4-piperidinyl), 4) pyrrolidinyl (např. 2- nebo 3-pyrrolidinyl), 5) 2- nebo 3piperizinyl, 6) 2- nebo 4-dioxanyl, 7) tetrahydropyranyl a 8) morfolinyl.
Následující rozpouštědla a reagencie jsou zde používány s uvedenými zkratkami: etanol (EtOH); etylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimetylformamid (DMF); kyselina trifluoroctová (TFA); N-metylmorfolino (NMM); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); trietylamin (Et3N); a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimidu (DEC).
Reference na pozici substituentů R1, R2, R3 a R4 je uváděna na základě číslování kruhové struktury:
Přednostně, látky podle vzorce 1 jsou reprezentovány látkami podle vzorce 1.1:
kde jsou substituenty definovány jako u vzorce 1.
• · • · • ·
Látky podle vzorce 1 zahrnují látky, kde R2 a R4 jsou H, a R1 a R3 jsou halo (přednostně nezávisle na sobě vybrány z Br a Cl). Například R1 je Br a R3 je Cl. Tyto látky zahrnují látky, kde R1 je v 3-pozici a R3 je v 8-pozici, např. 3-Br a 8-C1. Látky podle vzorce 1 také zahrnují látky, kde R2 je H, a R1, R3 a R4 jsou halo halo (přednostně nezávisle na sobě vybrány z Br a Cl).
Přednostně R2 je H a R1, R3 a R4 jsou halo; a je N a B, c a d jsou uhlík; A a B jsou každý H2; vhodná vazba mezi C5 a C6 chybí; X je CH; a R5, R6, R7 a R8 jsou H. Ještě přednostněji R1, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z Br a Cl. Ještě lépe pak R2 je H, R1 je Br, a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z Cl a Br.
Ještě přednostněji, látky podle vzorce 1 jsou reprezentovány látkami podle vzorce 1.2 a vzorce 1.3:
kde R1, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z halo, přednostně z Br a Cl; a A, Β, X a W jsou definovány podle vzorce 1. Přednostněji, A a B jsou každý H2; vhodná vazba mezi C5 a C6 chybí; a X je CH. Nejpřednostněji, R1 je Br; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě Br nebo Cl a ještě přednostněji, R3 je Cl a R4 je Cl nebo Br; A a B jsou každý H2; vhodn8 vazba mezi C5 aC6 chybí; X je CH.
V definici R, obecně, přednostní definice arylu je fenyl, přednostní definice aralkylu je benzyl, přednostní heteroarylové a heterocykloalkylové skupiny jsou takové, jak bylo doloženo příkladem výše.
Příklady C(O)NR10 R11 substituentů jsou takové, kde R10 a R11 jsou H nebo alkyl.
Příklady CH2C(O)NR10 R11 substituentů jsou takové, kde R10 a R11 jsou H nebo alkyl.
Příklady imidátů pro substituent R zahrnují skupiny, kde R je: 1) CN; 2) H; 3) SO2NR10R14, kde R10 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z: H a alkyl (např. metyl); 4) C(O)NR10 R14, kde R10 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z: H a alkyl (např. metyl); 5) SO2-alkyl; nebo 6) C(O)-aryl. Příklady imidátů také zahrnují skupiny, kde R12 je fenyl.
Například, imidáty pro substituent R zahrnují skupiny, kde R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z: CN, C(O)NH2, H, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5. Příklady imidátů také zahrnují skupiny, kde R12 je fenyl a R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z: CN, C(O)NH2, H, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5.
Příklady imidamidových skupin pro substituent R zahrnují skupiny, kde R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z: 1) CN; 2) H; 3) OR10; 4) SO2NR10 R14, kde R10 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z: H a alkyl (např. metyl); 5) C(O)NR10R14, kde R10 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z: H a alkyl (např. metyl); 6) SO2-alkyl; a 7) C(O)-aryl. Příklady imidoamidových skupin také zahrnují skupiny, kde R10 a R14 objevující se v imidoamidové struktuře (tzn. ne R10 a R14, které jsou součástí R13) jsou vybrány ze skupiny sestávající se z: H a alkyl (např. CH3) a kde R14 je H nebo heteroalkyl (např. 3-pyridylmetyl).
Např. imidoamidové skupiny pro substituent R zahrnují skupiny, kde R je vybrán ze skupiny sestávající se z: CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5. Příklady imidoamidových skupin také zahrnují skupiny, kde R10 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z; H a
C /
(tj. 3-pyridylmetyl).
Příklady imidoamidových substituentů dále zahrnují skupiny, kde: R10 a R14 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z: H a 3-pyridylmetyl; a R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z: CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5.
Navíc, příklady imidoamidových substituentůdále zahrnují skupiny, kde: 1(R13 a R10 jsou H a R14 je 3-pyridylmetyl; a 2) R10 a R14 jsou H a R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z • ·
CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, SO2CH3 aC(O)C6H5.
Příklady l-amino-2-nitroetylenových derivátů pro substituent R zahrnují skupiny, kde R10 je alkyl, např. metyl.
Pokud R je COR16 R16 je přednostně alkyl, např. metyl, nebo aralkyl, např. benzyl; příklady R16 heteroarylových skupin jsou pyridyl, indolyl, pyrrolyl a N-substituovaný pyrrolyl (např. N-alkylpyrrolyl jako je N-alkylpyrrol-2-yl, jako je N-metylpyrrol-2-yl). Pokud Rje C(O)OR16, R16 je přednostně alkyl, např. metyl nebo aralkyl, např. benzyl.
O H r18
II I zH —C-C—(CH2),-(<
Pokud Rje R17 , a r je 0, R je přednostně H, alkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl, a R18 a R19 jsou přednostně H, C(O)OR20, kde R20 je alkyl, SO2R21, kde R21 je alkyl, C(O)R21, kde R21 je aryl nebo alkyl; pokud je r 1 nebo 2, R17 je přednostně H a R18 a R19 jsou přednostně alkyl.
Pokud Rje SO2NR10 R14, R10 a R14 jsou přednostně H nebo alkyl.
Pokud Rje P(O)(R10)2, R10 je přednostně alkyl.
Pokud Rje sacharid, přednostně má vzorec OR25 OR24 ►••i OR23 CH2OR26 kde R23, R24, R25 a R26 jsou C(O)alkyl, především acetyl.
Preferované R skupiny jsou C(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2, kde R10 je přednostněH a
SC>2-alkyl, přednostně SO2CH3.
Látky podle vzorců 1.2A a 1.3B:
jsou preferovány, pokud X je CH nebo N, a R1, R3 a R4 jsou halo.
Preferované látky podle tohoto vynálezu jsou reprezentovány látkami podle vzorců 1.4A a
1.5A
Kde R1, R3 a R4 jsou halo a zbývající substituenty jsou takové, jak bylo definováno výše, s tím, že upřednostňovány jsou látky podle vzorce 1.5A.
Čáry nakreslené do kruhového systému ukazují, že označená vazba může být připojena na jakékoliv vhodné uhlíkové atomy kruhu.
Jisté látky podle vynálezu existují v rozdílných isomerických formách (např. enantiomery a diastereoisomery). Vynález uvažuje všechny tyto isomery jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Zahrnuty jsou také enol formy.
Jisté tricyklické látky jsou ve svém charakteru kyselé, např. ty, které mají karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto látky tvoří farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté nebo stříbrné soli. Také se uvažují soli tvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako jsou amoniové, alkylaminové, hydroxylalkylaminové, N-metylglukaminové a podobné soli.
Jisté zásadité tricyklické látky také tvoří farmaceuticky přijatelné soli, např. soli s přídavkem kyseliny. Například pyridonitrogenové atomy tvoří soli se silnými kyselinami, zatímco látky se zásaditými substituenty jako je amino skupiny tvoří sole také se slabými kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, metansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny dobře známě těm, kteří se pohybují v této oblasti. Soli se připravují spojením volné bazické formy s dostatečným množstvím kyseliny za vzniku soli obecným způsobem. Volnou bazickou ··
• · · · · · • · · · · · · ····· · ··· ··· • « · · • ·» · · formu lze regenerovat tím, že se na sůl působí vhodným zředěným vodným bazickým roztokfem jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, dihydrogenuhličitan amonný a sodný. Volné bazické formy se od svých solí nějak liší ve fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou kyselé nebo zásadité soli jinak shodné se svými volnými bazickými formami.
' Všechny takové kyselé a zásadité soli jsou zamýšleny jako farmaceuticky přijatelné soli v rámci tohoto vynálezu a všechny kyselé a zásadité soli se považují za shodné s volnými formami odpovídajících látek pro účely tohoto vynálezu.
Látky podle vynálezu se připravují podle způsobů popsaných ve WO 95/10516 publikovaných 20. Dubna 1995, vztahující se k dosud projednávané Žádosti č. 08/410187 zaregistrované 24. Března 1995, dosud projednávané Žádosti č. 08/577951 zaregistrované
22. Prosince 1995 a dosud projednávané Žádosti č. 08/615760, zaregistrované 13. Března 1996, přičemž objevy uvedené v každé z nich jsou zde uvedeny referencemi; a podle způsobů popsaných níže.
Látky podle vynálezu se připravují reakcí látky podle vzorce 19.0
I
H kde jsou všechny substituenty definovány pro vzorec 1, s 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octovou kyselinou za standardních vazebných podmínek, tj. při laboratorní teplotě v rozpouštědle jako je DMF a v přítomnosti spojovacích látek jako jsou DEC, HOBT a Nmetylrhorfolino za vzniku látky podle vzorce 20.0
nebo reakcí látky podle vzorce 19.0 s N-boc-homoprolin metylesterem za standardních vazebných podmínek, tj. při laboratorní teplotě v rozpouštědle jako je DMV v přítomnosti spojovacích látek jako jsou DEC, HOBT a N-metylmorfolino za vzniku látky podle vzorce 20.1
Látka podle vzorce 20.0 nebo 20.1 se pak nechá reagovat sTFA a následně sNaOH za vzniku látky podle vzorce 21.0 nebo 21.1
1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octová kyselina se připravuje podle způsobu popsaného v J. Med. Chem., 33 (1990), str. 71-77, reakcí homo-b- prolinu s di-tert-butyl karbonátem při pH 9. Použitím (R)-(-)- nebo (S)-(+)-homo-b-prolinu vzniká odpovídající (R)-(-) nebo (S)(+)-t-butoxy sloučenina, která dále dává vznik odpovídající (R)-(-) nebo (S)-(+) látce podle vzorce 1. N-boc-homoprolin, připravený podle způsobu popsaného v Helvita Chimica Acta, 59, (1976), str. 1918, dává vznik (S) isomeru látky podle vzorce 21.1
Látka podle vzorce 19.0 se připravuje podle způsobu objeveného ve WO 95/10516, publikované 20. Dubna 1995 a Žádosti č. 08/577951, zaregistrované 22. Prosince 1995, a Žádosti č. 08/615760, zaregistrované 13. Března 1996, jejichž objevy již zde byly uvedeny referencemi.
Například, příprava látek:
·
jsou odhaleny v Přípravném příkladu 8, příkladu 18 a Přípravných příkladech 4, 6, 7, 9 a 10 Žádosti č. 08/615760. Tyto meziprodukty, reprezentující látky podle vzorce 19.0 se nechají reagovat s 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octovou kyselinou nebo N-boc-homoprolinem za vzniku odpovídajících látek podle vzorce 21.0.
Látky podle vzorce 19.0 se také připravují podle způsobu objeveného v U.S. 5151423 a podle metod popsaných níže. Látky podle vzorce 19.0, kde C-3 pozice pyridinového kruhu v tricyklické struktuře je substituována bromem a R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku a halo, jsou také připraveny podle způsobu popsaného následujícími kroky:
kde Rua je Br, R5a je vodík a R6a je Ci-Có alkyl, aryl nebo heteroaryl; R5a je C]-C6 alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík; Rsa a R6a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z Ci-Cď alkyl a aryl; nebo R5a a R6a společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří kruh obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů a jednu heteroskupinu vybranou ze skupiny sestávající se z -O- a NR9a, kde R9a je H, Cj-Cé alkyl nebo fenyl;
s látkou podle vzorce
R2a R3a • ··· 0 ·· · 0 0 · 0000 0 000 000 • 0 0 0 0 0 00 0 00 00 kde R!a, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku a halo á’R7a je Cl nebo Br, v přítomnosti silné zásady za vzniku látky podle vzorce
R
2a
R
3a
i)
POC13 za vzniku kyanové sloučeniny podle vzorce
R·
2a
R
3a ii)
DIB ALH za vzniku aldehydu podle vzorce
c) reakcí kyanové sloučeniny nebo aldehydu s piperidinovým derivátem podle vzorce
LMg—( Nkde L je opouštějící skupina vybraná ze skupiny sestávající se z Cl a Br, za vzniku ketonu nebo alkoholu podle níže uvedeného vzorce, resp.:
d) i) cyklací ketonu s CF3SO3H za vzniku látky podle vzorce 19.0, kde tečkovaná čára znamená dvojnou vazbu; nebo > 4 4 4 » 4 4 «
444 444
I
44 ii) cyklací alkoholu s polyfosforovou kyselinou za vzniku látky podle vzorce 19.0, kde tečkovaná čára znamená jednoduchou vazbu.
Metody pro přípravu látek podle vzorce 19.0, odhalené ve WO 95/10516, U.S. 5151423 a popsané níže využívají tricyklické meziprodukty ketonu. Takové meziprodukty podle vzorce
R1a R11b_
O R“a R kde Rub, R*a, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z vodku a halo, se připravují následujícím způsobem, který se skládá z:
a) reakce látky podle vzorce
N Br
i) s aminem podle vzorce NHR5aR6a, kde R5a a R6ajsou stejné jako u výše definovaného způsobu; v přítomnosti palladiového katalyzátoru a karbon monooxidu za vzniku amidu podle vzorce:
ZZ'
Rl1b ς,-ς.
NRtoRte .
ii) s alkoholem podle vzorce R10aOH, kde R10a je nižší alkyl Ci-Cď nebo C3-C6 cykloalkyl, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a karbon monooxidu za vzniku esteru podle vzorce
O
OR
10a následované reakcí esteru s aminem podle vzorce NHR5aR6a za vzniku amidu;
b) reakce amidu s jodo-substituovanou benzyl-sloučeninou podle vzorce
R2a
R33
9 9 • 99 · · ·
9 ·· 9 • » 9 9 9 9 9 · « 9 · 9 9 · ·
9 99 »99999 • · 9 9 9 9 9
9999 99« 99 9 99 ·· kde R?a, R2a, R3a, R4a a R7a jsou stejné, jak bylo definováno výše, v přítomnosti silné zásady za vzniku látky podle vzorce
R1a
8 ·
c) cyklace sloučeniny podle kroku b) s reagencií podle vzorce R aMgL, kde R a je Ci-Cg alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, za předpokladu, že před cyklací se nechá sloučenina, jejíž R5a a R6a je vodík, reagovat s vhodnou N-chránící skupinou.
(+)-isomemí sloučeniny podle vzorce 19.0, kde X je C a je přítomna dvojná vazba se připraví s vysokou enantioselektivitou využitím procesu skládajícího se z enzymem katalyzované transesterifikace. Přednostně, racemická sloučenina podle vzorce 19.0, kde X je C a je přítomna dvojná vazba, se nechá reagovat s enzymem jako je Toyobo LIP-300 a acylační látkou jako je trifluoretyl isobutyrát; vzniklý (+)-amid se pak hydrolyzuje, například refluxí účinkem kyseliny jako je H2SO4, za vzniku odpovídajícího opticky obohaceného (+)isomeru. Dvojná vazba se redukuje metodou dobře známou v této oblasti, např. použitím DIBAL. Alternativně, racemická látka podle vzorce 19.0, kde X je CH a dvojná vazba není přítomna, se připravuje nejprve redukcí látky podle vzorce 19.0, kde X je C a je přítomna dvojná vazba, na odpovídající racemickou látku podle vzorce 19.0, kde X je CH a pak se na tuto látku působí enzymem (Toyobo LIP-300) a acylační látkou, jak bylo popsáno výše, za vzniku (+)-amidu, který je hydrolyzován za vzniku opticky obohaceného (+)-isomeru. V upřednostňovaném enzymatickém procesu substituent C-10 není vodík.
Látky podle vzorce 1, skládající se z pyridyl N-oxidu v tricyklické části molekuly, se připravují způsobem dobře známým v této oblasti. Například látka podle vzorce 19.0 se nechá reagovat s MCPBA ve vhodném organickém rozpouštědle, např. CH2CI2 (obvykle bezvodém), při vhodné teplotě za vzniku N-oxidu podle vzorce 19.1
(19.1)
H • •44 • 44 4· «4 · 4 · 4 • 4 · 4 4 · * • 444· 4 ·»4 4 4 4 *44 «· *4 · «4 4«
Obecně, organický roztok rozpouštědla podle vzorce 19.0 se ochladí na O °C před tím, než se přidá MCPBA. Reakce se pak během reakční doby nechá zahřát na laboratorní teplotu. Požadovaný produkt se pak získá standardním separačním procesem, například se reakční směs promyje vodným roztokem vhodné báze, např. saturovaným NaHCO3 nebo NaOH (např. 1 N NaOH) a pak se vysuší přes bezvodý MgSO4. Roztok obsahující produkt se koncentruje in vacuo a produkt se pročistí standardním způsobem, např. chromatografií se silika gelem (např. mžikovou chromatografickou kolonou).
Pro vznik látek podle vzorce 1 se látky podle vzorce 21 nechají reagovat s reagenciemi vhodnými pro připojení různých R skupin, jakje uvedeno na příkladech níže. Ti, kteří jsou odborníky v oblasti, ocení, že metody přípravy látek podle vzorce 1 nejsou omezeny jen na následující příklady, ale že jsou také aplikovatelné procedury známé v této oblasti.
Následují typické příklady přípravy různých počátečních materiálů, včetně (R)-(-) a (S)-( i) 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octové kyseliny a látek podle vzorce 1.
Přípravný příklad 1 (R) -(-) 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octová kyselina i-1 COOH l-1 COOH i cxjun [(ch3)3COCO12O 1 J H 1 oio.C(CH3)3 3
3,8 g (29,43 mmol) (R)-homo-b-prolinu 1 se rozpustí v 75 ml CH3OH-H2O (1:1). Upraví se pH 1 N NaOH. Pomalu (25 min.) se přidá 7,06 g (32,34 mmol) di-tert-butyl dikarbonátu, zatímco se pH udržuje na 9, a směs se nechá přes noc třepat při laboratorní teplotě. Směs se koncentruje in vacuo na reziduum a to se rozdělí mezi 100 ml CH2CI2 a 100 ml 10% kyseliny citrónové (vodné). Organická fáze se vysuší přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 2,1 g látky 3, t.t. = 100 °C, MS: MH+ = 230.
Přípravný příklad 2 (S) -(+) l-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl-3-octová kyselina
1-<COOH I-/^COOH
I I [(CH-^cocobo I I
N
H 2 J 4
0^qC(CH3)3 ·· • · ···· ··· ·· « ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · • · ··** · »·· ··· • · · · · ·· · 94 49
1,9 g (1,47 mmol) (S)-homo-b-prolinu 2 se nechá reagovat s 3,53 g (1,61 mmol) di-tertbutyl dikarbonátu stejným způsobem, jak bylo popsáno výše, za vzniku 2,8 g látky, 4, t.t. = 102 °C, MH+ = 230; IH NMR (CDC13, 200 Mhz): 3,2-3,7 (m, 3H); 2,9 (M, IH); 2,4-2,6 (m, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,55 (m, IH); 1,4 (s, 9H).
Přípravný příklad 3
OO2Et
Zkombinuje se 14,95 g (39 mmol) 8-chloro-l l(l-etoxy-karbonyl-4-piperidinyl)-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridinu se 150 ml CH2CI2, pak se přidá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a směs se ochladí na 0 °C. Pomalu se přidá (po kapkách) 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA ve 20 ml CH2CI2 po dobu 1,5 hod. Směs se ponechá v 0 °C přes noc a pak se pečlivě promyje saturovaným vodným NaHCO3, vodou a slanou vodou. Organický roztok se vysuší přes Na3SO4, koncentruje se in vacuo a reziduum se pustí na chromatografii (silika gel, gradient EtOAc/hexan) za vzniku dvou produktů: 4,32 g látky 3A(i) a 1,90 g látky 3B (ii). MS pro látku 3A (i): MH+ = 428,2;
MS pro látku 3B (ii): MH+ = 428,3 KrokB:
002Et °°2Et
Zkombinuje se 22 g (51,4 mmol) látky 3 A (i) z kroku A, 150 ml 85% EtOH (vodného),
25,85 g (0,463 mol) Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmol) CaC12 a směs se zahřeje přes noc k refluxu. Přidá se 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaC12 a zahřeje se 2 hod. k refluxu. Horká směs se zfiltruje přes Celite®, Celite® se promyje 50 ml horkého EtOH a filtrát se koncentruje in vacuo na reziduum. Přidá se 100 ml bezvodého EtOH, koncentruje se na reziduum a to se pročistí na chromatografií (silika gel, gradient MeOH/ CH2C12) za vzniku 16,47 g látky uvedené v názvu.
KrokC:
Zkombinuje se 16,47 g (41,4 mmol) látky z kroku B se 150 ml 48% vodné HBr a ochladí se na -3 °C. Pomalu se přidá (po kapkách) 18 ml bromu, pak se pomalu (po kapkách ) přidá roztok 8,55 g (0,124 mol) NaNO2 v 85 ml vody. Směs se třepe 45 min. při -3 °C a pak se přidáním 50% vodného NaOH upraví pH na 10. Směs se extrahuje EtOAc, extrakt se promyje slanou vodou a vysuší se přes Na2SO4. Reziduum se koncentruje a po chromatografií (silika gel, gradient EtOAc/hexan) dá vznik dvěma látkám 10,6 g produktu 3C(i) a 3,28 g produktu 3C(ii).
MS pro látku 3C(i): MH+ - 461,2; MS pro látku 3C(ii): MH+ = 539.
• · ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ··
KrokD:
Produkt 3C(i) z kroku C se hydro lyžuje rozpuštěním v koncentrované HCl a zahřátím na 100 °C po 16 hod. Směs se ochladí a neutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrahuje se CH2CI2, vysuší se přes MgSO4, filtruje se a koncentruje se in vacuo za vzniku látky uvedené v názvu. MS: MH+ = 466,9.
Přípravný příklad 4
Krok A:
Zkombinuje se 25,86 g (55,9 mmol) etyl esteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yliden)-l-piperidin-l-karboxylové kyseliny a 250 ml koncentrované H2SO4 při -5 °C, pak se přidá 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 a třepe se 2 hod. Směs se nalije na 600 g ledu a upraví vodným zásadditým NH4OH. Směs se zfiltruje, • · · · · · • ·
44 promyje 300 ml vody a pak se extrahuje 500 ml CH2C12. Extrakt se promyje 200 ml vody, vysuší se přes MgSO4, pak se filtruje a koncentruje in vacuo až na reziduum. Reziduum po chromatografii (silika gel, gradient 10 % EtOAc/ CH2C12) dá vznik 24,4 g (86 % výtěžek) produktu.
T.t. = 165-167 °C, MS: MH+ = 506, 508 (Cl).
' Elementární analýza: vypočítaná - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 zjištěná-C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16
KrokB:
Zkombinuje se 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrované H2SO4 při 20 °C, pak se směs ochladí na 0 °C. Ke směsi se přidá 7,12 g (24,89 mmol) l,3-dibrom-5,5dimetyl-hydantoinu a třepe se 3 hod. při 20 °C. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se další 1,0 g (3,5 mmol) dibromhydantoinu a třepe se 2 hod. při 20 °C. Směs se nalije na 400 g ledu, upraví se koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH při 0 °C a vzniklá pevná látka se získá filtrací. Pevná látka se promyje 300 ml vody, rozmíchá se s 200 ml acetonu na řídkou kaši a zfiltruje se za vzniku 19,79 g (85,6 % výtěžek) produktu.
T.t. = 236-237 °C, MS: MH+ = 586 (Cl).
Elementární analýza: vypočítaná - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17 zjištěná - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16
Krok C:
• · • · ···· · · · · · * · ······ · · · ··· • · ··· · · • « · · · · · ·· · ·· * *
Zkombinuje se 25 g (447 mmol) Fe pilin, 10 g (90 mmol) CaC12 a suspenze 20 g (34,19 mmol) produktu z kroku B v 700 ml 90:10 EtOH/vody při 50 °C. Směs se přes noc, zahřeje k refluxu, zfiltruje se přes Celíte® a filtr se promyje 2 x 200 ml horkého EtOH. Filtrát se zkombinuje s tím, co proteklo, a koncentruje se in vacuo na reziduum, které po chromatografií (silika gel, gradient 30 % EtOAc/ CH2CI2) dá vznik 11,4 g (60 % výtěžek) produktu.
T.t. - 211-212 °C, MS: MH+ = 556 (Cl).
Elementární analýza: vypočítaná - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 zjištěná - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49
KrokD:
Pomalu (po částech) přidejte 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C do roztoku 8 g (116 mmol) NaNO2 ve 120 ml koncentrované vodné HCI při -10 °C. Vzniklá směs se při 0 °C třepe 2 hod., pak se pomalu (po kapkách) přidá 150 ml (1,44 mol) 50 % H3PO2 při 0 °C během 1 hod. Směs se třepe při 0 °C po dobu 3 hod., pak se nalije na 600 g ledu a upraví se koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH. Směs se extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2, extrakt se vysuší přes MgSO4, pak se zfiltruje a koncentruje in vacuo na reziduum. Reziduum po chromatografií (silika gel, gradient 25 % EtOAc/hexan) dá vznik 13,67 g (70 % výtěžek) produktu.
T.t. = 163-165 °C, MS: MH+ = 541 (Cl).
Elementární analýza: vypočítaná - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 zjištěná - C, 47,45; H, 3,91; N, 5,18
Krok E:
Zkombinuje se 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D se 100 ml koncentrované vodné HCI a třepe se při 85 °C přes noc. Směs se ochladí, nalije se na 300 g ledu a upraví se koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH. Směs se extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2, pak se xtrakt vysuší přes MgSCh. Zfiltruje se, koncentruje in vacuo na reziduum a po chromatografii (silika gel, gradient 10 % MeOH/EtOAc + 2 % vodný NH4OH) vzniká 5,4 g (92 % výtěžek) látky uvedené v názvu.
T.t. = 172-174 °C, MS: MH+ = 469 (FAB).
Elementární analýza: vypočítaná - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 zjištěná - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97
Přípravný příklad 5
N
H • « • · · · · · » ···· • * ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ·· 27
Etyl ester 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yliden)-l-piperidin-1-karboxylové kyseliny se hydrolyzuje stejným způsobem, jak bylo popsáno v přípravném příkladu 3, krok D, za vzniku 1,39 g (69 % výtěžek) produktu.
KrokB:
Zkombinuje se 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluenu, přidá se 2,5 ml 1 M DIBAL v toluenu a směs se zahřeje k refluxu. Po 0,5 hod. se přidá dalších 2,5 ml DIBAL v toluenu a zahřeje se k refluxu na 1 hod. (Reakce je monitorována TLC použitím 50 % MeOH/ CH2CI2 + vodného NH4OH). Směs se ochladí na laboratorní teplotu, přidá se 50 ml 1 N HCl (vodné) a třepe se 5 min. Přidá se 100 ml 1 N NaOH (vodného), pak se směs extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Extrakt se vysuší přes MgSO4, zfiltruje se a koncentruje in vacuo za vzniku 1,1 g látky uvedené v názvu.
Přípravný příklad 6
H [racemát stejně jako (+)- a (-)-isomery] • · · · • · · · • · · · * · • · ·· ·♦
Krok A:
Zkombinuje se 16,6 g (0,03 mol) produktu z přípravného příkladu 4, krok D, s roztokem vpoměro 3:1 CH3CN a vody (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a řídká kaše se třepe přes noc při laboratorní teplotě. Přidá se 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a pak 0,31 g (2,30 mmol) RuO2 a třepe se při laboratorní teplotě za vzniku 1,39 g (69 % výtěžek) produktu. (Přídavek RuO2 je doprovázen exotermickou reakcí a teplota se zvedne z 20 °C na 30 °C). Směs se třepe 1,3 hod. (teplota se vrátí na 25 °C přibližně za 30 min.), pak se zfiltruje, aby se odstranila pevná látka a ta se promyje CH2CI2. Filtrát se promyje vodou, zkoncentruje se do objemu 200 ml, promyje se bělícím roztokem a pak vodou. Směs se extrahuje 6 N vodnou HCI. Vodný xtrak se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 50 % NaOH (vodný) k upravení pH na 4, zatímco se teplota drží pod 30 °C. Extrahuje se dvakrát CH2CI2, vysuší se přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo na reziduum. Z rezidua a 20 ml EtOH se vytvoří řídká kaše a ochladí se na 0 °C. Vzniklá pevná látka se sebere filtrací a vysuší se in vacuo za vzniku 7,95 g produktu. *H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,7 (s, IH); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H);3,15(m, 2H).
KrokB:
Zkombinuje se 21,58 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodé směsi 1:1 EtOH a toluenu, přidá se 1,43 g (37,8 mmol) NaBH4 a směs se zahřeje k refluxu na 10 min. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 100 ml vody a pak se 1 M HCI (vodnou) upraví pH na 4-5, ···· ··· • · · · » · · · • · · • · · · · · • · • · · · zatímco se teplota drží pod 10 °C. Přidá se 250 ml EtOAc a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje slanou vodou (3 x 50 ml) a pak se vysuší přes Na2SO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum (24,01 g) a po chromatografií rezidua (silika gel, 30 % hexan/ CH2CI2) vzniká produkt. Nečisté frakce se přečistí opakovanou chromatografií. Celkem se získá 18,57 g produktu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, IH); 7,9 (s, IH); 7,5 (d z d, 2H); 6,2 (s, ΊΗ); 6,1 (s, IH); 3,5 (m, IH); 3,4 (m, IH); 3,2 (m, 2H).
Krok C:
H
Zkombinuje se 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHC13, pak se přidá 6,70 ml (91,2 mmol) SOC12 a směs se třepe při laboratorní teplotě 4 hod. Přidá se roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazinu v 800 ml THF během 5 min. a směs se pak třepe při laboratorní teplotě 1 hod. Směs se přes noc zahřeje k refluxu, pak se ochladí na laboratorní teplotu a směs se naředí 1 1 CH2CI2. Promyje se vodou (5 x 200 ml) a promývací část se extrahuje CHC13 (3 x 100 ml). Zkombinují se všechny organické roztoky, promyjí se slanou vodou (3 x 200 ml) a vysuší se přes MgSO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum a po chromatografií (silika gel, gradient 5 %, 7,5 %, 10 % MeOH/ CH2C12 + NH4OH) vzniká 18,49 g látky uvedené v názvu jako racemická směs.
Krok D - Separace enantiomerů
• · · ♦ · · .. ···· ··· ·· * · * · ’
Racemická látka uvedená v názvu v kroku C se separuje preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm, x 50 cm kolona, průtok 100 ml/min., 20 % iPrOH/hexan + 0,2 % dietylamin) za vzniku 9,14 g (+)- isomeru a 9,30 g (-)- isomeru. Fyzikálně chemické údaje pro (+)- isomer: t.t. = 74,5-77,5 °C; MS MH+ = 471,9; [a]25o = + 97,4 0 (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)- isomer: t.t. = 82,9-84,5 °C; MS MH+ = 471,8; [a]25D = 97,40 (8,32 mg/2 ml MeOH).
Přípravný příklad 7
Zkombinuje se 15 g (38,5 mmol) etyl esteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-l 1Hbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yliden)-l-piperidin-l-karboxylové kyseliny a 150 ml koncentrované H2SO4 při -5 °C, pak se přidá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a třepe se 4 hod. Směs se nalije do 3 1 ledu upraví se 50 % vodným zásaditým NaOH. Extrahuje se CH2CI2, vysuší se přes MgSOzt, pak se zfiltruje a koncentruje in vacuo na reziduum. Reziduum se rekrystalizuje z acetonu za vzniku 6,69 g produktu. *H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,5 (s, IH);
7,75 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,35 (s, IH); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
KrokB:
Zkombinuje se 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85 % EtOH/voda, přidá se 0,66 g (5,9 mmol) CaC12 a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a směs se přes noc zahřeje k refluxu. Horká směs se přefiltruje přes Celíte® a filtr se promyje horkým EtOH. Filtrát se koncentruje in vacuo za vzniku 7,72 g produktu. MS: MH+ = 478,0.
Krok C:
Zkombinuje se 7,70 g produktu z kroku B a 35 ml HOAc, pak se přidá 45 ml roztoku Br2 v HOAc a směs se třepe za laboratorní teploty přes noc. Přidá se 300 ml IN NaOH (vodného), pak 75 ml 50 % NaOH (vodného) a extrahuje se EtOAc. Extrakt se vysuší přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo na reziduum. Reziduum po chromatografií (silika gel, 2030 % EtOAc/hexan) dá vznik 3,47 g produktu (spolu s dalším 1,28 g částečně pročištěného produktu).
MS: MH+ = 555,9.
• 9 99 *H NMR (CDC13, 300 MHz): 8,5 (s, IH); 7,5 (s, IH); 7,15 (s, IH); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m,
3H); 3;8 (br s, 211); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, IH); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
KrokD:
Zkombinuje se 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu a 3 ml DMF a směs se zahřeje na 60-70 °C. Pomalu (po kapkách) se přidá směs 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4 ml DMF, pak se směs ochladí na laboratorní teplotu. Přidá se dalších 0,64 ml t-butylnitritu při 40 °C a opětovně se směs zahřeje na 60-70 °C na 0,5 hod. Směs se ochladí na laboratorní teplotu a nalije se do 150 ml vody. Extrahuje se CH2CI2, vysuší se přes MgSC>4 a koncentruje se in vacuo na reziduum. Reziduum po chromatografii (silika gel, 10-20 % EtOAc/hexan) dá vznik 0,74 g produktu.
MS: MH+ = 541,0.
'Η NMR (CDCb, 200 MHz): 8,52 (s, IH); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, IH); 4,15 (q, 2H); 3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
KrokE:
Zkombinuje se 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrované HCI (vodné) a směs Se zahřeje přes noc k refluxu. Přidá se 30 ml 1 N NaOH (vodného), pak 5 ml 50 % NaOH (vodného) a extrahuje se CH2CI2. Extrakt se vysuší přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 0,59 g látky uvedené v názvu. MS: M+ = 468,7. T.t. = 123,9-124,2 °C.
'Přípravný příklad 8
[racemát stejně jako (+)- a (-)-isomery]
Krok A:
Připraví se roztok 8,1 g látky uvedené v Přípravném příkladu 7 v toluenu a přidá se 17,3 ml 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Směs se zahřeje k refluxu a pomalu (po kapkách) se přidá dalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL/toluen během 40 min. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 700 ml 1 M HCI (vodné). Organická fáze se oddělí a vyhodí. Vodná fáze se promyje CH2CI2, extrakt se vyhodí, pak se vodná fáze upraví bazickým 50 % NaOH (vodným). Směs se extrahuje CH2CI2, extrakt se vysuší přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 7,30 g látky uvedené v názvu, která je racemickou směsí enantiomerů.
Krok Β - Separace enantiomerů:
Racemická látka uvedená v kroku A je separována preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, použití 20 % iPrOH/hexan + 0,2 % dietylamin) za vzniku (+)-isomeru a (-)-isomeru látky uvedené v názvu.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)- isomer: t.t. = 148,8 °C; MS MH+ - 469; [a]25o = + 65,6 0 (mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)- isomer: t.t. = 112 °C; MS MH+ = 469; [a]25o = - 65,2 0 (mg/2 ml MeOH).
Přípravný příklad 9
[racemát stejně jako (+)- a (-)-isomery]
Krok A:
·· » ·· · ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · · ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · • ·· · ··· ·· · ·· ··
Zkombinuje se 40,0 g (0,124 mol) počátečního ketonu a 200 ml H2SO4 a směs se ochladí na 0 °C. Pomalu sc přidá 13,78 g (0,136 mol) KNO3 během 1,5 hod., pak se zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se přes noc. Reakci udělejte podle stejného způsobu popsaného pro Přípravný příklad 4, krok A. Po chromatografií (silika gel, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc/hexan, pk 100 % EtOAc) vzniká 28 g 9-nitro produktu spolu s malým množstvím 7nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9-nitro látek.
KrokB:
Nechá se reagovat 28 g (76,2 mmol) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85 % EtOH/voda,
3,8 g (34,3 mmol) CaC12 a 38,28 g (0,685 mol) Fe podle stejného způsobu popsaného pro Přípravný příklad 4, krok C, za vzniku 24 g produktu.
KrokC:
Zkombinuje se 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomalu se přidá roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc během 20 min. Reakční směs se za laboratorní teploty třepe a pak se in vacuo koncentruje na reziduum. Přidá se CH2C12 a voda, pak se upraví pH na 8-9 50 % NaOH (vodným). Organická fáze se promyje vodou, pak slanoú vodou a vysuší se přes Na2SO4. Směs se koncentruje in vacuo za vzniku 11,3 g produktu.
Krok D:
100 ml koncentrované HCI (vodné) se ochladí na 0 °C, pak se přidá 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a třepe se 10 min. Pomalu (po částech) se přidá 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a směs se třepe 2,25 hod. při 0-3 °C. Pomalu (po kapkách) se přidá 180 ml koncentrované H3PO2 (vodné) a směs se nechá při 0 °C stát přes noc. Pomalu (po kapkách) se přidá 150 ml 50 % NaOH během 30 min., aby se upravilo pH na 9, pak se extrahuje CH2CI2. Extrakt se promyje vodou, slanou vodou a pak se vysuší přes Na2SO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum a to po ehromatografií (silika gel, 2 % EtOAc/ CH2CI2) dá vznik 8,6 g produktu. KrokE:
Zkombinuje se 8.6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D a 300 ml MeOH a směs se ochladí na 0-2 °C. Přidá se 1.21 g (32,1 mmol) NaBH4 a třepe se při 0 °C 1 hod. Přidá se dalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, třepe se 2 hod. při 0 °C a pak se směs nechá stát přes noc při 0 °C. Koncentruje se in vacuo na reziduum a to se pak rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Oddělí se organická fáze a koncentruje se in vacuo (50 °C) za vzniku 8,2 g produktu.
KrokF:
···· · · · ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · βγ ···· ··· ·· · ·· ··
Zkombinuje se 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2CI2, ochladí se na 0 °C, pak se“ pomalu (po kapkách) přidá 14,8 ml (203 mmol) SOC12 během 30 min. Směs se zahřeje na laboratorní teplotu a třepe se 4,5 hod., pak se koncentruje in vacuo na reziduum, přidá se CH2CI2 a promyje se 1 N NaOH (vodným), pak slanou vodou a vysuší se přes Na2SO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum, přidá se CH2CI2 a promyje se 0,25 N NaOH (vodným), vodou a slanou vodou. Vysuší se přes Na2SO4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 9,46 g surového produktu. Po chromatografii (silika gel, 5 % MeOH/ CH2CI2 + NH3) vzniká 3,59 g látky uvedené v názvu jako racemát. ’H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,43 (d, IH); 7,55 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,11 (d, IH); 5,31 (s, IH); 4,86-4,65 (m, IH); 3,57-3,40 (m, IH); 2,98-2,55 (nr, 6H); 2,45-2,20 (m, 5H).
Krok G - Separace enantiomerů:
Racemická látka uvedená v kroku F (5,7 g) je podrobena chromatografii jak bylo popsáno v Přípravném příkladu 6, krok D, s použitím 30 % iPrOH/hexan + 0,2 % dietylamin, za vzniku 2,88 g R-(+)-isomeru a 2,77 g S-(-)-isomeru látky uvedené v názvu.
Fyzikálně chemické údaje pro R-(+)- isomer: MS MH+ = 470; [a]25o = + 12,1 0 (10,9 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro S-(-)- isomer: MS MH+ = 470; [a]25o = - 13,2 0 (11,51 mg/2 ml MeOH).
• · • · · 4 4 4 4 · · · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 4444 4 444 444
4 4 4 4 4 4 • 444 444 44 · ·· ··
Přípravný příklad 10
[racemát stejně jako (+)- a (-)-isomery] Krok A:
Zkombinuje se 13 g (33,3 mmol) látky uvedené v Přípravném příkladu 4, krok D, a 300 ml toluenu při 20 °C, pak se přidá 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBAL v toluenu. Směs se zahřeje na 1 hod. k refluxu, ochladí se na 20 °C, přid se dalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBAL a zahřeje se na 1 hod. k refluxu. Směs se ochladí na 20 °C a nalije se na 400 g ledu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10 % NaOH (vodného). Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), organické vrstvy se vysuší přes MgSO4, pak se koncentrují in vacuo na reziduum. Po chromatografii (silika gel, 12 % MeOH/ CH2C12 + 4 % NHjOH) vzniká 10,4 g látky uvedené v názvu jako racemát. MS: MH+ = 469 (FAB). ’H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, IH);
7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,06 (d, IH); 3,95 (d, IH).
Krok B - Separace enantiomerů:
«· · ·· · ·· ·· ···· · · · · · · · • · · » ♦ · ··«· • · · · · ···· 4 444 444
4 · · · · · • 4 · · 944 4 4 4 4 4 44
Racemická látka uvedená v kroku A je separována preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, použití 5 % iPrOH/hexan + 0,2 % dietylamin), za vzniku (+)-isomcru a (-)-isomeru látky uvedené v názvu.
Fyzikálně chemické údaje pro (+)- isomer: MS MH+ = 470,9 (FAB); [a]25D = + 43,5 0 (c=0,402, EtOH): částečná *H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, IH); 3,95 (d, IH).
Fyzikálně chemické údaje pro (-)- isomer: MS MH+ = 470,9 (FAB); [a]25o = - 41,8 0 (c-0,328 EtOH); částečná *H NMR (CDCb, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, IH):3,95 (d, IH).
Přípravný příklad 11
H [racemát stejně jako (+)- a (-)-isomery] ·· · ♦· » · • · ·· · · · · · · · • · · · · A · · · * • · * · · ···· 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9 99 99
Na etylester 4-(8-chloro-3-bromo-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yliden)-l-piperid i n-1 -karboxylové kyseliny se působí stejným způsobem, jak bylo popsáno v Přípravném příkladu 6, kroky A-D, za vzniku jako u produktu kroku C, racemické látky uvedené v názvu, a jako u produkt kroku D, R-(+)-isomer a S-(-)-isomer látky uvedené v názvu.
'Fyzikálně chemické údaje pro R-(+)- isomer: 13C NMR (CDCI3): 155,8 (C); 146,4 (CH);
140,5 (CH); 140.2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C): 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2);
29,8 (CH2). [a]25,) = + 25,8 0 (8,46 mg/2ml MeOH).
Fyzikálně chemické údaje pro S-(-)- isomer: 13C NMR (CDCI3): 155,9 (C); 146,4 (CH);
140,5 (CH); 140.2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2);
29,8 (CH2). [a]25,) = - 27,9 0 (8,90 mg/2ml MeOH).
Přípravný příklad 12
Rozpustí se 9,90 g (18,9 mmol) produktu z Přípravného příkladu 7, krok B, ve 150 ml CH2C12 a 200 ml CH3CN a zahřeje se na 60 °C. Přidá se 2,77 g (20,8 mmol) N·· ♦ φ · • · • · «φφφ ··· ·· » ·· ·* φ · φφφ»
9 9 9 9 9 9
9999 9 999 999
9 9 9 9
Φ «· ·» chlorsukcinimidu a zahřeje se krefluxu 3 hod., přičemž se reakce monitoruje TCL (30 %
EtOAe/HiO). Přidá se dalších 2,35 g (10,4 mmol) N-chlorsukcinimidu a zahřeje se dalších 45 min. k refluxu. Reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a extrahuje se 1 N NaOH a CH2CI2. CH2CI2 vrstva se vysuší přes MgSO.», zfiltruje se a pročistí mžikovou chromatografií (1200 ml normálního silika gelu, eluace 30 % EtOAc/ H2O) za vzniku 6,24 g 'požadovaného produktu. T.t. 193-195,4 °C.
KrokB:
Ke 160 ml koncentrované HCI se při -10 °C přidá 2,07 g (30,1 mmol) NaNO2 a třepe se 10 min. Přidá se 5,18 g (10,1 mmol) produktu kroku A a reakční směs se zahřeje z -10 °C na 0 °C po dobu 2 hod. Reakce se ochladí na -10 °C, přidá se 100 ml H3PO2 a nechá se stát přes noc. K extrakci se reakční směs nalije na rozbitý led a pH se upraví zásaditým 50 % NaOH/ CH2CI2. Organická vrstva se vysuší přes MgSO4, zfiltruje se a koncentruje se do sucha. Pročistí se mžikovou chromatografií (600 ml normálního silika gelu, eluace 20 % EtOAc/hexan) za vzniku 3,98 g produktu. Hmotnostní spek.: MH+ = 497,2.
KrokC:
Rozpustí se 3,9 g produktu z kroku B ve 100 ml koncentrované HCI a přivede se přes noc k refluxu. Směs se ochladí, pH se upraví zásaditým 50 % w/w NaOH a vzniklá směs se • · extrahuje CH2Ck. CH2C12 vrstva se vysuší přes MgSCL, rozpouštědlo se odpaří a vysuší se ve vakuu za vzniku 3,09 g požadovaného produktu. MS: MH+ = 424,9.
KrokD:
Použitím stejného způsobu popsaného v Přípravném příkladu 8, se získá 1,73 g požadovaného produktu, t.t. 169,6-170,1 °C; [a]25o = +48,2 0 (c=l, MeOH).
Příklad 1
3(R) -[2-(4-(3-hiOmo-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidi nyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinkarboxamid
O
NH2
Krok 1: l,l-dimetyletyl-3(R) -[2-(4-(3-bromo-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b | pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl] -2-oxoetyl] -1 -pyrolidinkarboxylát
« · · ·
Rozpustí se 1,0 g (2,34 mmol) látky 5 (Přípravný příklad 12) ve 20 ml DMF, třepe se při laboratorní teplotě a přidá se 1,18 g (11,7 mmol) 4-metylmorfolina, 0,7 g (3,65 mmol) DEC, 0,494 g (3,65 mmol) HOBT) a 0,8 g (3,51 mmol) látky 3. Směs se třepe 2 dny při laboratorní teplotě, pak se koncentruje in vacuo na reziduum. Reziduum se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu, organická fáze se promyje saturovaným NaHCO3 (vodným) a slanou vodou. Organická fáze 'se vysuší přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo na reziduum. Po chromatografií rezidua (silika gel, 2 % (TI3OH/ CH2CI2 + NH3) za vzniku 1,15 g látky uvedené v názvu kroku 1. MS: MH+ = 639. Částečná ‘H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,42 (d, IH); 7,45 (s, IH); 7,28 (d, IH); 7,08 (s, IH); 4,88 (d, IH); 4,45 (d, IH), 1,45 (s, 9H).
Krok 2: 3(R) |2-(4-(3-bromo-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2b]pyridin-l 1-yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-pyrolidin
Zkombinuje se 1.15 g látky 6a a 50 ml CH2C12, ochladí se na 0 °C a přidá se 50 ml TFA. Směs se třepe 4 hod. při 0 °C, pak se koncentruje in vacuo. Ke vzniklému reziduu se přidá voda a na pH = 9 se upraví 1 N NaOH (vodným). Extrahuje se CH2CI2, vysuší se přes MgSC>4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 0,758 g produktu 7a. MS: : M+ = 538(Fab). Částečná *HNMR (CDC13, 200 MHz): 8,4 (d, IH); 7,51 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,05 (s, IH);
4,85 (d, IH); 4,5 (d, IH).
Krok 3:
O • · ···· ··· • · · · ······ ··· • · · · · · • · · · ··· ·· · · ® · ·
Zkombinuje se 0.319 g (0,51 mmol) látky 7a a 20 ml CH2CI2, přidá se 1,6 ml (11,8 mmol) (CH3)3SiNCO a směs se třepe 2 dny při laboratorní teplotě. Přidá se 10 ml NaHCO3 (vodného), extrahuje se CH2C12, promyje se slanou vodou a vysuší se přes MgSO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum a po jeho chromatografií (silika gel, gradient 2,5 %, 5,0 %, 7,5 % CH3OII' CH2CI2 + 10 % NH4OH) vzniká 0,196 g látky uvedené v názvu, t.t. = ' 147-150 °C. MS: : MH+ - 580,9 (Fab). Částečná *H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,45 (d, IH);
7,52 (s, IH); 7,3 (d. IH); 7,1 (s, IH); 4,85 (d, IH); 4,52 (d, IH), 4,35 (bs, 2H).
Příklad 2
3(S) -[2-(4-(3-biomo-8,10-dichlor-6,l l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l ,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperid i 1 ty l]-2-oxoetyl]-l -pyrolidinkarboxamid
O
Krok 1: l,l-dimetyletyl-3(S) -[2-(4-(3-bromo-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b | pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinkarboxylát
Použitím stejné procedury jako u příkladu 1, krok 1, s výjimkou použití (S)-(+) 1-N-tbutoxykarbonylp- rolidinyl-3-octové kyseliny (4), se připraví látka 6b. MS: MH+ = 639; Částečná *HNMI< (CDC13, 200 MHz): 8,42 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,30 (d, IH); 7,1 (s, IH); 4,88 (d, IH); 4,55 (d, IH), 1,45 (s, 9H).
• · • · · · · ·
Krok 2: 3(S) -|2-(4-(3-bromo-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2b]pyridin-l 1 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-pyrolidin
Q
6b
N
H
7b
Nechá se reagoval 1.0 látky 6b s 50 ml TFA stejným způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2, za vzniku 0,66 g látky 7b. MS: MH+ = 538 (Fab). Částečná ’H NMR (CDC13, 200 MHz):
8,41 (d, IH); 7,52 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,1 (s, IH); 4,85 (d, IH); 4,52 (d, IH).
Zkombinuje se 0.288 g (0,535 mmol) látky 7b a 20 ml CH2C12, přidá se 1,44 ml (10,71 mmol) (CH3)SiNC O a pokračuje se, jak bylo popsáno v příkladu 1, krok 3, za vzniku 0,141 g látky uvedené λ názvu, t.t. = 145-150 °C; MS: MH+ = 580,9 (Fab). Částečná *H NMR (CDCI3, 200 Ml 1/): 8,4 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,28 (d, IH); 7,05 (s, IH); 4,852 (d, IH); 4,5 (d, IH); 4,35 (bs, 211).
Příklad 3
3(S) -[2-(4-(3,10dibrom-8-chlor-6,l l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl | -2 -oxoetyl]-1 -pyrolidinkarboxamid
Λ-C 0 ^-N nh2 ¥
o
Krok 1: l,l-dimetyletyl-3(S) -(2-(4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyklohepta[l ,2-b | pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinkarboxylát
Nechá se reagovat 1,31 g (2,7 mmol) látky 8 s 0,76 g (3,3 mmol) látky 4 při využití stejné procedury popsané u příkladu 1, krok 1, za vzniku 1,31 g produktu 9. MS: M+ = 681 (Fab). Částečná *HNMI< (CDC13, 200 MHz): 8,48 (d, IH); 7,58 (s, IH); 7,51 (d, IH); 7,16 (s, IH);
4,8 (d, IH); 4,6 (d. IH); 1,5 (s, 9H).
Krok 2: 3(S) -[2-(4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2b]pyridin-l 1-yl)- i -piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-pyrolidin
0 • ·
Nechá se reagoval 1,3 g látky 9 s 50 ml TFA podle způsobu popsaného v příkladu 1, krok 2, za vzniku 1,2 g látky 10, t.t. = 160-162 °C.; MS: M+ = 581,9 (Fab). Částečná ?H NMR (CDC13, 200 Ml 1/): 8,42 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,5 (d, IH); 7,12 (s, IH); 4,88 (d, IH); 4,52
O
Zkombinuje se 0.7 g (1,2 mmol) látky 10 a 40 ml CH2CI2, pak se přidá 3,25 ml (24 mmol) (CH3)SiNCO a pokračuje se podle procedury popsané v příkladu 1, krok 3, za vzniku 0,318 g látky uvedené v názvu, t.t. = 148-150 °C; MS: MH+ 625 (Fab).
Příklad 4
3(S) -(2-(4-(3,10-Jibrom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1y 1)-1 -piperidiny 11 - 2 - oxoety 1] -1 -pyrolidinacetamid
Zkombinuje se 0.1 g (0,172 mmol) produktu příkladu 3, krok 2, s 2 ml DMF a 0,036 g (0,339 mmol) Na2CO3 za laboratorní teploty, pak se přidá 0,0249 g (0,18 mmol) bromacetamidu a směs se přes noc třepe. Přidá se voda a pevná látka se zfiltruje. Pevná látka se promyje vodou za vzniku 0,075 g produktu. MS: MH+ = 639 (Fab). Částečná ’H NMR ···· ♦ · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ······ ··· ··· • · · » · · · ···· ··· ·· · ·· ·· 48 (CDC13, 200 Ml Iz): 8,44 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,5 (d, IH); 7,15 (s, IH); 5,5 (bs, 2H); 4,87 (d, ltí); 4,5 (d, 111).
Příklad 5
3(S) -[2-(4-(3,l(>-ilibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidiny 11 - 2 -oxoetyl] -1 -pyrolidinmetylsulfonamid
SO2CH3
Zkombinuje se 0.1 g (0,172 mmol) produktu z příkladu 3, krok 2, s 5 ml CH2CI2 a 0,034 (0,048 mmol) Et;N za laboratorní teploty, pak se přidá 0,021 g (0,189 mmol) CH3SO2CI a směs se třepe přes noc. Odpaří se do sucha a vzniklé reziduum se pročistí preparativní chromatografií, cínuje se EtOAc za vzniku 0,085 g produktu. MS: M+ = 659,9 (Fab). Částečná ‘HNMK (CDC13, 200 MHz): 8,42 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,5 (d, IH); 7,1 (s, IH);
5,9 (bs, 2H); 4,85 (d, IH); 4,5 (d, IH); 2,8 (s, IH).
Příklad 6
2(S) -[2-(4-(3-bn>in-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl | - 2 -oxoetyl] -1 -pyrolidinkarboxamid
Krok 1: l,l-Jimetyletyl-2(S) -[2-(4-(3-brom-8,10-chlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyklohepta[l ,2-b i pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-l -pyrolidinkarboxylát ··· ··· • · «· ·*
Rozpustí se N-buc-homoprolin metylester (11) (0,56 g, 2,3 mmol) v EtOH (10 ml) a třepe se s 1 N LiOH (vodným, 10 ml) při 50 °C přes noc. Na pH = 4 se upraví 1 N HCI a odpaří se do sucha. Reziduum se rozpustí v DMF (10 ml) a NMM (2 ml) a třepe se s DEC (0,66 g, 3,44 mmol), HOBT (.47 g, 3,47 mmol) a látkou 5 (1,47 g, 3,44 mmol). Odpaří se do sucha. Extrahuje se Cl! Cl2 (100 ml) a promyje se slanou vodou (2 x 100 ml). Vysuší se přes MgSO4 a odpaří se do sucha za vzniku olejovitého produktu. Mžikovou chromatografií na koloně se silika gelem po eluaci 50 % hexanem/EtOAc vzniká látka 12 (0,95 g). MS: MH+ = 639. Částečná ‘l i NMR (CDC13, 200 MHz): 8,42 (d, IH); 7,54 (s, IH); 7,31 (d, IH); 7,09 (s, IH); 4,85 (d, IH . 4.53 (d, IH); 1,45 (s, 9H).
Krok 2: 2(S > -[2-(4-(3-brom-8,10-chlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2bjpyridin-11-yl) 1 piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-pyrolidin
Zkombinuje se o g látky 12 a 10 ml CH2CI2, pak se směs ochladí na 0 °C a přidá se 10 ml TFA. Směs se třepe 3 hod. při 0 °C, pak se koncentruje in vacuo na reziduum, přidá se voda a na pH = 9 se upraví 1 N NaOH (vodným). Extrahuje se CH2CI2, vysuší se přes MgSO4 a koncentruje se in vacuo za vzniku 0,538 g látky 13. MS: MH+ = 538 (Fab). Částečná ‘H NMR (CDCI3, 20 MHz): 8,45 (d, IH); 7,50 (s, IH); 7,28 (d, IH); 7,1 (s, IH); 4,88 (d, IH);
4,52 (d, IH).
• ·
Zkombinuje se 0,2 g (0,37 mmol) látky 13 a 10 ml CH2CI2, přidá se 1,5 ml (11,07 mmol) (CHejSiNCO a směs se třepe přes noc při laboratorní teplotě. Přidá se 10 ml NaHCO? (vodného), pak se xtrahuje CH2CI2, promyje se slanou vodou vysuší se přes MgSO4. Koncentruje se in vacuo na reziduum a po chromatografií (silika gel, gradient 2,5 %, 5,0 %, pak 7,5 % CH3OH/ CH2C12 + 10 % NH4OH) vzniká 0,132 g látky uvedené v názvu MS: MH+ = 580,9 (Fab). Částečná Ή NMR (CDC13, 200 MHz): 8,4 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,28 (d, IH); 7,05 (s, IH); 4,852 (d, IH); 4,5 (d, IH); 4,35 (bs, 2H).
Příklad 7
Fenyl 3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-1 -pyrolidinkarboxymidát
• · · ·
Rozpustí se látka 7 (1 ekvivalent) a difenylkyanokarbonimidát (1,2 ekvivalentu) ve 2propanolu a roztok se zahřeje na 80 °C za refluxu pod N2 po dobu 24 hod. Směs se odpaří do sucha a po chromatografii produktu na koloně se silika gelem (60 x 2,5 cm) při použití čistého EtOAc k eluaci vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 8
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Rozpustí se produkt z příkladu 7 ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Vzniklý produkt je podroben chromatografii na koloně se silika gelem při použití 4 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CEbOHpCFkCh jako eluační látky za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 9
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinkarboxymidát
Rozpustí se látka z příkladu 7(1 ekvivalent) v bezvodém CH2CI2, přidá se fenylkyanát (2 ekvivalenty) a diisopropyletylamin (100 kapek) a směs se třepe při 25 °C 15 min. Reakční směs se dá přímo na kolonu se silika gelem a eluuje se 10 % zvyšujícím se na 20 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)- CH2CI2, za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 10 l-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yl)-4-[4(1 -kyano-3 -pyrolidinyl)-acetyl]piperidin
N
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) v bezvodém THF. Přidá se 60 % NaH disperze v oleji (4 ekvivalenty) a směs se třepe při 25 °C 2 hod. Směs se rozředí CH2CI2 a promyje se 1 N NaOH. CH2CI2 vrstva se vysuší přes MgSO4, zfiltruje se a odpaří se do sucha. Po chromatografii produktu za eluace 1,5 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)CH2CI2 vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 11
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-1 -pyrolidinkarboxymidát
Způsob 1:
Rozpustí se látka 7 (1 ekvivalent) a difenylsulfamoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [připraveno způsobem popsaným v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 • 4
• »· ·· · · 4 4 4 4 • 444 · ·· ·
4 ··4 4 4 444 444
4 4 · ·
4 44 44 (1991)] ve 2-propanolu a směs se zahřeje jak bylo popsáno v příkladu 7 za vzniku látky uvedené v názvu.
Způsob 2:
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) v inertním bezvodém rozpouštědle jako je CH3CN, benzen nebo toluen a přidá se Et3N (2-ekvivalenty). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se sulfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu) [připraveno způsobem popsaným v: R. Appel a G. Berger, Chem. Ber., 91 (1958), str. 1339-1341], Směs se třepe při 0 °C až 25 °C po dobu 3 hod. Směs se rozředí CH2CI2 a extrahuje se 1 N NaOH. CH2CI2 vrstva se vysuší přes MgSO4, zfiltruje se a odpaří se do sucha. Po chromatografii produktu na koloně se silika gelem (15 x 1 cm) za eluace 2 % zvyšujícím se na 4 % (10 % koncentrovaný NH,(OH v CH3OH)- CH2CI2 za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 12
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,l l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-1l-yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Způsob 1:
Rozpustí se produkt z příkladu 11 ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NU4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Vzniklý produkt je podroben chromatografii na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Alternativně se ve výše uvedené reakci může místo NH4OH použít bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH3OH nebo THF.
Způsob 2:
• · ► · 9 • · • · · « ·· 1 • · · • ·· ·
Produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) se fúzuje se sulfamidem (4 až 10 ekvivalentů) při 150 °C až 180 °C po dobu 24 hod. Produkt se purifikuje na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Alternativně se může reakce provádět při použití vhodného inertního rozpouštědla jako je 2propanol při refluxních teplotách.
, Způsob 3:
Produkt z příkladu 10 (1 ekvivalent) se fázuje se sulfamidem (4 až 10 ekvivalentů) při 150 “C až 180 °C po dobu 24 hod. Produkt se purifikuje na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Alternativně se může reakce provádět při použití vhodného inertního rozpouštědla jako je 2propanol při refluxních teplotách.
Příklad 13
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N-metylsulfamoyl-1 -pyrolidinkarboxymidát
Způsob 1:
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) v inertním bezvodém rozpouštědle jako je CH3CN, benzen nebo toluen a přidá se Et3N (2 ekvivalenty). Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se N-metylsulfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu) [připraveno způsobem popsaným v: J. A. Kloek a K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41 (25) (1976), str. 4028-4029], Směs se třepe při 0 oc až 25 °C 3 hod., extrahuje se, filtruje a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu.
Způsob2:
Rozpustí se látka 7 (1 ekvivalent) a difenylmetylsulfamoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [připraveno stejným způsobem, jen s použitím metylsulfamoylchloridu, popsaným v: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-388 (1987)] ve 2-propanolu a směs se zahřeje jak bylo popsáno v příkladu 7 za vzniku látky uvedené v názvu.
• · • i I · « »· · ··«
Příklad 14
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N-metylsulfamoyl-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Rozpustí se produkt z příkladu 13 ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe 24 hod. při 25 °C a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Po chromatografii vzniklého produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH4OH použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH30H nebo THF.
Příklad 15
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,N-dimetylsulfamoyl-1 -pyrolidinkarboxymidát
Způsob 1:
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) v inertním bezvodém rozpouštědle jako je CH3CN, benzen nebo toluen a přidá se Et2N (2 ekvivalenty). Roztok se ochladí na 0 °C a »· · · · · ··· · ·· ·· přidá se Ν,Ν-dimetylsulfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu). Směs se třepe při 0 °C až 25 °Cv 3 hod,, extrahuje se, filtruje a odpaří se za vzniku látky uvedené v názvu.
Způsob 2:
Rozpustí se látka 7 (1 ekv.) a difenyldimetylsulfamoyl-karbonimidát (1,2 ekvivalentu) ve 2propanolu a směs se zahřeje jak bylo popsáno v příkladu 7 za vzniku látky uvedené v názvu. Příklad 16
Benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yl)-l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,Ndimetylsulfamoyl)-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Rozpustí se produkt z příkladu 15 ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Po chromatografii vzniklého produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH40H použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH3OH nebo THF.
Příklad 17
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-hydroxy-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Způsob 1:
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekv.) v CH3OH. Připraví se vodný roztok hydroxylaminu rozpuštěním hydroxylamin hydrochloridu (1 ekv.) v 50 % (w/v) NaOH (1 ekv.) a přidá se ke ·· ·· • · · · • · 4 · •4· 444 směsi; třepe se při 25 °C 18 hod. Roztok se odpaří do sucha a rozetře se s vodou. Odfiltruje se pevná látka a pročistí se na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Způsob 2: Alternativně se produkt z příkladu 10 nechá reagovat, jak bylo popsáno ve výše popsaném způsobu 1, za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 18
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-ll-yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-metoxy-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Způsob 1:
Rozpustí se produkt z příkladu 9 (1 ekv.) v CH30H. Přidá se vodný roztok metoxylaminu [připravený rozpuštěním metoxylamin hydrochloridu (1 ekv.) v 50 % w/w NaOH (1 ekv.)] a směs se třepe při 25 °C 18 hod. Roztok se odpaří do sucha a rozetře se s vodou. Pevná látka se odfiltruje a purifikuje na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Způsob 2:
Produkt z příkladu 9(1 ekvivalent) a metoxylamin hydrochlorid (1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém pyridinu a směs se třepe při 25 °C 2 hod. Směs se odpaří do sucha a purifikuje se na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 19
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-1 -pyrolidinkarboxymidát
O
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylkarboxamidokarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [připravený, s pqužitím močoviny namísto sulfamidu, jak bylo popsáno v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991)] se rozpustí ve 2-propanolu a roztok se zahřeje na 80 UC za refluxu pod N2 po dobu 24 hod. Směs se odpaří do sucha a po chromatografii na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
, Příklad 20
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl] -N-karboxamido-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Produkt z příkladu 19 se rozpustí ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éetr se odstraní. Po chromatografii vzniklého produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH4OH použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH3OH nebo THF.
Příklad 21
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridinll-yl)-l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N'-metylkarboxamido)-l-pyrolidinkarboxymidát
O' • · 4 • 4 ··*« 4·4
4 44 «4 • 4 * · · · • 4 4 · 4 4 4 • 4444 4 «44 444
4 4 · · «4 4 44 44
Produkt z příkladu 9 (1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém CH2CI2. Přidá se metylisokyanát (2 ekvivalenty) a směs se třepe při 25 °C 48 hod. Se směsí se dále pracuje jako v příkladu 19, způsob 2, a po chromatografii na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 22
3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N'-metylkarboxamido)-1 -pyrolidinkarboxymidamid
Produkt z příkladu 21 se rozpustí ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Po chromatografii zbývajícího produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH4OH použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH3OH nebo THF.
Příklad 23
5-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-3-amino-1,2,4-triazol
Produkt z příkladu 7 (1 ekvivalent) se rozpustí VCH3OH. Přidá se hydrazin hydrát (1 ekvivalent) a směs se třepe při 25 °C 1 hod. Směs se odpaří do sucha a po chromatografii na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
e ·
Příklad 24
3-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-5-amino-1,2,4-oxadiazol a
5-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-3 -amino-1,2,4-oxadiazol
Produkt z příkladu 10 (1 ekvivalent) se rozpustí vCH30H. Hydroxylamin (1 ekvivalent) se přidá a směs se třepe při 25 °C 1 hod. Směs se odpaří do sucha a po chromatografií na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 25 n-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 yl)-l -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-N'-metyl-2-nitro-1 -etenamin
Chlorid meďný (1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém CH3CN. K tomuto roztoku se přidá po kapkách během 10 min. za stálého třepání roztok látky 7 (1 ekvivalent), 1-metylthio-lmetylamino-2-nitroetenu (1 ekvivalent) a Et3N v bezvodém CH3CN. Pevná látka se odfiltruje, objem se zredukuje a přidá se CH2C12. Směs se pak promyje vodným NaHCO3 a CH2C12 • · · · · vrstva se vysuší přes MgSO4, zfiltruje se a odpaří do sucha. Reziduum se puriíuikuje na koloně se silika gelem za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 26
Fenyl-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1 -pyrolidinkarboximidát
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylmetylsulfonylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [připravený způsobem popsaným v: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987)] se ropzustí ve 2propanolu a směs se zahřeje jak bylo popsáno v příkladu 7 za vzniku látky uvedené v názvu. Příklad 27
3-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1 -pyrolidinkarboximidamid
Produkt z příkladu 26 se rozpustí ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Po chromatogarfii vzniklého produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
• · · · · • · · · ·
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH4OH použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH3OH nebo THF.
Příklad 28
Fenyl-3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-benzoyl-1 -pyrolidinkarboximidát
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylmetylbenzoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [připravený způsobem popsaným v: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378 (1987)] se rozpustí ve 2propanolu a směs se zahřeje jak bylo popsáno v příkladu 7 za vzniku látky uvedené v názvu. Příklad 29
3-[3-[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1y 1)-1 -piperidinyI]-2-oxoetyl]-N-benzoyl-1 -pyrolidinkarboximidamid
Produkt z příkladu 28 se rozpustí ve 2-propanolu a přidá se koncentrovaný NH4OH. Směs se třepe při 25 °C 24 hod. a pak se odpaří do sucha. Reziduum se rozetře s Et2O (2 x 250 ml) a éter se odstraní. Po chromatografií vzniklého produktu na koloně se silika gelem vzniká látka uvedená v názvu.
Alternativně může být ve výše uvedené reakci namísto NH4OH použit bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako je CH30H nebo THF.
Příklad 30 (+) -4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1(R)i yl) -1 -[[-1 -(4-pyridinyl)-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]piperidin
Směs látky 10 (1 ekvivalent), bezvodého DMF, 4-chlorpyridin hydrochloridu (2 ekvivalenty) a bezvodého Na2CO3 (2,2 ekvivalentu) se třepe při 100 °C 5 dní. Směs se ochladí na laboratorní teplotu, naředí se vodou, filtruje se a pevná látka se promyje vodou. Pevná látka se naředí CH2CI2, promyje se 1 M HCI, pak 1 N vodným NaOH a vysuší se přes bezvodý MgSO.i. Zfiltruje se a koncentruje se in vacuo. Purifikuje se preparativní chromatografií (silika gel), eluace 5 % CH3OH- CH2C12 a koncentrovaným NH4OH za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 31 (+) -4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-yl) 1 -[[-1 -(dimetylfosfinyl)-3 (S)-pyrolidinyl]acetyl]piperidin
Rozpustí se látka 10 (1 ekvivalent) a EtsN (5 ekv.) vbezvodém CH2C12 a přidá se dimetylfisfinyl chlorid (4 ekv.). Po třepání při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. se roztok naředí CH2CI2, promyje se 1 M HCI, pak se promyje 1 N vodným NaOH a vysuší se přes bezvodý MgSO4. Zfiltruje se, koncentruje se in vacuo a vzniklé reziduum se purifikuje preparativní chromatografií (silika gel) za eluace 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným
NH4OH za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 32 (+) -4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1(R)yl) -1-[[1 -[2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1 -beta-D-glukopyranosyl]-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]piperidin
Rozpustí se látka 10 (1 ekv.) v 1,4-dioxanu a přidá se bezvodý Na2CO3 (2 ekv.) a tetraacetoxybromo-alfa-D-glukóza (0,15 g, 1,1 ekv.). Po třepání za refluxu přes noc se směs koncentruje in vacuo, naředí se CH2CI2, promyje se 1 M HCI, pak se promyje 1 N vodným NaOH a vysuší se přes bezvodý MgSO4. Zfiltruje se, koncentruje se in vacuo a vzniklé reziduum se purifikuje preparativní chromatografií (silika gel) za eluace 2 % CH3OH- CH2C12 a koncentrovaným NH4OH za vzniku látky uvedené v názvu.
Příklad 33
3(S) -[2-(4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -acetylpyrolidin
O
Rozpustí se látka 7b (1 ekv.) v CH3OH a třepe se s Et3N (2 ekv.) a octovým anhydridem (2 ekv.) při laboratorní teplotě přes noc. Odpaří se do sucha a po chromatografii rezidua na koloně se silika gelem za eluace 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 34 (+) -l-[[l-(aminoacetyl)-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]-4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,l l-dihydro-5-Hbenzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)-piperidin
Krok 1: (+)-l,l-dimetyletyl-2-[3(S)-[2-[4-(3,10-dibrom-8-chlor-6,l l-dihydro-5-Hbenzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pyridin-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidiny 1] -2oxoetylkarbamát
O
Látka 10 (1 ekv.) se zkombinuje sHOBT (1,5 ekv.), DEC (1,5 ekv ), N-BOC-glycinem (1,5 ekv.) a bezvodým DMF a vzniklá směs se třepe za laboratorní teploty pod dusíkem přes noc. Směs se koncentruje in vacuo a vzniklé reziduum se naředí CH2C12, promyje se 1 M HCI a 1 M vodným NaOH, pak se vysuší přes bezvodý MgSO4. Filtrací a koncentrací in vacuo se získá látka 14.
Krok 2: K látce 14 (1 ekv.) rozpuštěné v bezvodém CH2CI2 se přidá TFA a vzniklý roztok se třepe při laboratorní teplotě 1 hod. Pomalu se přidá 50 % vodný NaOH, pak se přidá CH2CI2 a slaná voda. Směs se dobře protřepe, organická fáze se separuje a vysuší se přes bezvodý MgSO4. Filtrací a koncentrací in vacuo vzniká látka uvedená v názvu.
Příklad 35
3(S)-[2-[4-(3-brom-8,10-dichlor-6,ll-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -metylpyrolidin
Rozpustí se látka 7b (1 ekv.) v DMF a třepe se spolu s Et3N (2 ekv.) a CH3Br (2 ekv.) při laboratorní teplotě přes noc. Odpaří se do sucha a po chromatografii rezidua na koloně se silika gelem vzniká za eluace 2 % CH3OH_ CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH vzniká látka uvedená v názvu.
Zkoušky
FPT (inhibice famesyl protein transferázy, in vitro enzymová zkouška) a COS buněčná IC50 (zkouška na základě testování buněk) byly determinovány po zkouškových procedurách popsaných ve WO 95/10516, publikovaných 20. Dubna 1995. GGPT IC50 (inhibice geranylgeranyl protein transferázy, in vitro enzymová zkouška), Cell Mat zkouška a protinádorová aktivita (in vivo protinádorová studie) by mohly být determinovány podle zkouškových procedu popsaných ve WO 95/10516. Odhalení WO 95/10516 je zde obsaženo tím, že se na ně odkazuje.
v
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1. V Tabulce 1 ”Ex. No.” Znamená Číslo příkladu” a ”nM” znamená nanomolámí”.
| Ex. No. | FPT IC50 (nM) | COS buněčná IC50 (nM) |
| 1 | 0,0386 | — |
| 2 | 0,007 | 0,030 |
| 3 | 0,0036 | — |
| 4 | 0,0029 | — |
• · • · · · ·
Pro přípravu farmaceutických přípravků z látek popsaných v tomto vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné přípravky. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, disperzibilní granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety se sestávají z 5 až 70 % aktivní látky. Vhodné pevné přípravky jsou známy, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsle se používají jako pevné dávkovači formy vhodné po orální podání.
Pro přípravu čípků je nejprve za nízkých teplot se rozpuštějící vosk, jako je např. směs glyceridů tvořených mastnými kyselinami nebo kakaové máslo, rozpuštěn a aktivní látka se vněm homogenně rozptýlí rozmícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do formiček vhodné velikosti, nechá se ochladit a tím zatuhnout.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad jsou zmíněny roztoky vodné či vodné-propylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.
Kapalné přípravky také zahrnují roztoky pro intranasální podávání.
Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci zahrnují roztoky a pevné látky ve formě prášku, které jsou kombinovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako je inertní stlačený plyn.
Také jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které je zamýšleno přeměnit krátce před použitím na kapalnou formu přípravku buď pro orální nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Látky podle tohot vynálezu jsou také dopravovány transdermálně. Transdermální přípravky mají formu krémů, pleťových vod, aerosolů a/nebo emulzí a jsou obsaženy vmatrix transdermálních náplastí nebo v zásobnících, které jsou pro tento účel známy odborníkům v oblasti.
Preferuje se orální podání těchto látek.
Preferuje se, je-li farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě. V takové formě se přípravek rozdělí na jednotlivé dávky obsahující určené množství aktivní látky, např. efektivní množství k dosažení požadovaného záměru.
Množství aktivní látky v jednotkové dávce přípravku se může měnit a určovat od 0,1 mg až do 1000 mg, přednostně od 1 mg do 300 mg podle konkrétní aplikace.
Vlastní účinná dávka může být měněna v závislosti na požadavcích pro pacienta a na závažnosti stavů, které jsou léčeny. Určení správné dávky pro konkrétní situaci je v rámci dosažených znalostí v oboru. Obecně, léčba se začíná menšími dávkami, které jsou nižší než
• · · · · · · • · · · · · · • · « · · ·· · t » ······ ··· ··· • · · · · • · · ♦ ·· · · optimální dávky látky. Potom je dávka zvýšena po malých množstvích, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Pro pohodlí lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat po částech během dne, pokud je to požadováno.
Množství a frekvence podávání látek tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se reguluje podle posouzení docházejícího klinického lékaře, který uvažuje faktory jako je věk, stav a velikost pacienta stejně tak jako závažnost léčených symptomů. Typické doporučené dávkovači schéma k zablokování nádorového růstu je orální podání od 10 mg do 2000 mg/den, přednostně 10 až 1000 mg/den ve dvou až čtyřech dávkách. Látky jsou netoxické, pokud jsou podány v tomto dávkovacím rozmezí.
Následují příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují látku tohoto vynálezu. Oblast tohoto vynálezu s ohledem na svou farmaceutickou formu není omezen uvedenými příklady.
Příklad A
Tablety
| Číslo | Složky | mg/tableta | Mg/tableta |
| 1. | Aktivní látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 122 | 113 |
| 3. | Kukuřičný škrob, potravní jakost, jako 10 % pasta v purifikované vodě | 30 | 40 |
| 4. | Kukuřičný škrob, potravní jakost | 45 | 40 |
| 5. | Stearát hořečnatý | 3 | 7 |
| Celkově | 300 | 700 |
Způsob výroby
Namixuje se složka č. 1 a č. 2 ve vhodném mixéru po dobu 10-15 min. Směs se granuluje se složkou č.3. Je-li to nutné, rozemelou se vlhké granule přes drsné sítko (např. 1/4, 0,63 cm). Vlhké granule se usuší. Je-li to nutné, granule se prosyjí a smísí se se složkou č.4 a míchají se • ·
10-15 min. Přidá se složka 5 a mísí se 1-3 min. Směs se stlačí na přiměřenou velikost a hmotnost na vhodném zařízení pro výrobu tablet.
Příklad B
Kapsle
| Číslo | Složka | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1. | Aktivní látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3. | Kukuřičný škrob, potravní jakost | 40 | 70 |
| 4. | Stearát hořečnatý NF | 7 | 7 |
| Celkově | 253 | 700 |
Způsob výroby
Namixuje se složka č. 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 10-15 min. Přidá se složka č.4 a mísí se 1-3 min. Směsí se naplní vhodné tvrdé želatinové kapsle tvořené dvěma částmi na přístroji určeném pro výrobu kapslí.
Zatímco uvedený vynález byl popsán ve spojitosti se specifickými formami až dosud zmiňovanými výše, pro ty, kteří pracují v této oblasti budou zřejmé jejich další alternativy, modifikace a variace. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace spadají do podstaty a oblasti uvedeného vynálezu.
Claims (18)
1) C(O)N(R10)2;
1. Tricyklické sloučeniny podle obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli či solváty, kde:
jedno z a, b, c a d představují N nebo NR9, kde R9 je O', CH3 nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zbývající a, b, c a d skupiny představují CR1 nebo CR2; nebo a, b, c a d jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z CR1 nebo CR2;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, halo, CF3, OR10, SR10, S(O)t R11, kde t je 0, 1 nebo 2, SCN, N(R10)2, NR10 R11, NO2, OC(O)R10, CO2R10, OCO2R11, CN, NHC(O)R10, NHSO2R10, CONHR10, CONHCH2C2OH, NR10COO R11,
S RnC(O)O R11, S RnN(R75)2, kde každé R75 je nezávisle na sobě vybráno z H a C(O)O R11, skupin benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio, substituované tetrazol-5-ylthio, alkinylové, alkenylové a alkylové skupina, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina je popřípadě substituována halo, OR10 nebo CO2R10;
R3 a R4 nezávisle na sobě vybrané ze skupiny sestávající se z H, R1 a R2 nebo R3 a R4 společně reprezentují saturovaný nebo nesaturovaný C5-C7 kruh fúzovaný k benzenovému kruhu;
• ·
R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, CF3, COR10, alkylové a arylové skupiny, přičemž uvedená alkylová a arylová skupina je popřípadě substituována OR10, SR10, S(O)t R11, NR10COO R11, N(R10)2, NO2, COR10, OCOR10, OCO2 Rn, CO2R10 nebo OPO3R10; nebo R5 je kombinováno s R6, aby reprezentovaly =0 nebo =S; nebo R7 je kombinováno s R8, aby reprezentovaly =0 nebo =S; nebo R5 je kombinováno s R6, aby reprezentovaly =0 nebo =S a R7 je kombinováno s R8, aby reprezentovaly =0 nebo =S; R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;
R11 představuje alkyl nebo aryl;
X představuje N, CH nebo C, jehož C popřípadě obsahuje vhodnou dvojnou vazbu (reprezentovanou tečkovanou čarou) k uhlíkovému atomu 11;
Tečkovaná čára mezi uhlíkovým atomem 5 a 6 představuje popřípadě dvojnou vazbu, a v případě, že je dvojná vazba přítomna, A a B jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z R10, halo, OR11, OCO2Rn a OC(O)R10, a není-li přítomna dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, A a B nezávisle na sobě představují (Η, H), (OR11, OR11), (H, halo), (halo, halo), (alkyl, H), (alkyl, alkyl), (H, OC(O)R10), (H, OR10), =0, (aryl, H) a =NOR10, nebo A a B společně jsou -O- CH2)P-O-, kde p je 2, 3 nebo 4; a
R představuje:
2. Tricyklická sloučenina podle nároku 1, kde R2 je H; Rl je Br nebo Cl; R3 je Cl nebo Br;
R4 je H, Br nebo Cl; R5, R6, R7 a R8 jsou H, A a B jsou každý H2; a případná dvojná vazba mezi uhlíkem C5 a C6 chybí.
2) CH2C(O)N(R10)2;
3. Tricyklická sloučenina podle kteréhokoliz nároků 1 nebo 2, kde Rje C(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2 nebo SO2-alkyl, kde R10 je H a alkyl je metyl.
3) SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, SO2-heteroaryl nebo SO2-heterocykloalkyl;
4. Tricyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, kde X je CH.
4) Kyanovou skupinu;
5. Tricyklická sloučenina podle nároku 1 reprezentovaná vzorcem kde Rl, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány z halo, a A, Β, X a R jsou definovány jak bylo uvedeno v nároku 1.
5) Imidát reprezentovaný vzorcem:
NR13
II
CK 7 OR12 kde R13 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, CN, SO2-alkyl, C(O)-aryl, SO2NR10 R14 a OR10; R12 je aryl; a R14 je nezávisle na sobě vybráno ze skupiny sestávající se z H, alkyl, aryl a aralkyl;
6. Tricyklická sloučenina podle nároku 5, kde Rl je Br nebo Cl; R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z Br a Cl; A a B jsou obě H2; a případná dvojná vazba mezi uhlíkem C5 a C6 chybí.
6) imidamido skupina podle vzorce:
NR13
II
Cy / ''nr10r15 • · • · · · ··· · · · · • · · · · · ···· · · ♦ · ·····. ······
7. Tricyklická sloučenina podle nároku 6, kde Rl je Br; R3 je Cl; a R4 je Br nebo Cl.
7 'nhr10 .
7) l-amino-2-nitroetylenový derivát podle vzorce:
CHNO2
II
8. Tricyklická sloučenina podle nároku 7, kde Rje C(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2 nebo SO2alkyl, kde R10 je H a alkyl je metyl.
8) C(O)R16, kde R16 je alkyl, aryl, aralkyl nebo heteroarýl;
9. Tricyklická sloučenina podle nároku 1 vybráná ze skupiny sestávající se z nebo z jejich farmaceuticky přijatelných solí či solvátů.
9) C(O)OR16;
10) Farmaceutický přípravek pro inhibici abnormálního růstu buněk, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje tricyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10)
O H R18
-č-ó-(CH2)r-N;
R'7 kde R17 je vybráno ze skupiny sestávající se z H, alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; R18 a R19 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z: H; C(O)OR20, kde R20 reprezentuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; SO2R21, kde R21 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkyl, aryl, aralkyl, heteroarýl a heteroaralkyl; C(O)R21; Ci-C6 alkyl; alkaryl; a C3-C6 cykloalkyl; a r je 0, 1 nebo 2;
11. Použití tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu medikamentů k léčbě nádorových buněk exprimujících aktivovaný onkogen ras.
11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroarýl;
12. Použití podle nároku 11, kde jsou léčenými buňkami pankreatické nádorové buňky, plicní nádorové buňky, nádorové buňky myeloidní leukémie, thyroidní folikulární nádorové buňky, • · • « · · · · ···· • · · · · ···· · ··· ··· · · · · · * * /0 ···· a·· ·· · ·♦ ·· myelodisplázické nádorové buňky, nádorové buňky epidertnálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře nebo nádorové buňky tlustého střeva.
12) SO2NR10R14;
12. 4 ·«·· · · ««·· ··· ·· · ·· ·· kde R10 a R13 jsou definovány tak, jak bylo uvedeno výše; R15 je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroarýl, heteroaralkyl nebo heterocykloalkyl;
13. Použití tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu medikamentů k léčbě nádorových buněk, ve kterých je Ras protein aktivován jako následek onkogenní mutace v jiném genu než genu Ras.
13) P(O)(R10)2;
14. Použití tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu medikamentů k inhibici famesyl protein transferázy.
14) Sacharidová skupina podle vzorce °-£>or24 °2>or24 -/ \'IOR23 _(\.i|0R oo2r22 ° ch2or26
23 or
-CH2·
OR27 >•1 OR25
OR23 OR24 kde R22 a R26 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, (Ci-C())alkyl, aryl, a aryl(Ci-C6)alkyl; R23, R24, R25 a R27 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny sestávající se z H, (Ci-C6)alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl, C(O)(Ci-C6)alkyl a C(O)aryl; nebo
15. Způsob léčby nádorových buněk exprimujících aktivovaný onkogen ras, vyznačující se tím, že se podává efektivní dávka tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
15) CH2C(O)OR28, kde R28 je vybrán ze skupiny sestávající se z H, alkyl, aryl a heteroarýl.
• · • · · · · · · • ··· · · · · • · · ···· · ··· ··· • · · φ · • · 9 9 9 · ·
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že léčenými buňkami jsou pankreatické nádorové buňky, plicní nádorové buňky, nádorové buňky myeloidní leukémie, thyroidní folikulámí nádorové buňky, myelodisplázické nádorové buňky, nádorové buňky epidermálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře nebo nádorové buňky tlustého střeva.
17. Způsob léčby nádorových buněk s Ras proteinem aktivovaným jako následek onkogenní mutace v jiných genech než je gen Ras, vyznačující se tím, že se podává efektivní dávka tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
18. Způsob inhibice famesyl protein transferázy, vyznačující se tím, že se podává efektivní dávka tricyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71332696A | 1996-09-13 | 1996-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83499A3 true CZ83499A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=24865700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99834A CZ83499A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0927178B1 (cs) |
| JP (1) | JP3152438B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000036059A (cs) |
| CN (1) | CN1237169A (cs) |
| AT (1) | ATE213736T1 (cs) |
| AU (1) | AU729810B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712819A (cs) |
| CA (1) | CA2264569C (cs) |
| CZ (1) | CZ83499A3 (cs) |
| DE (1) | DE69710741T2 (cs) |
| ES (1) | ES2169420T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018267A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904067A2 (cs) |
| ID (1) | ID22045A (cs) |
| IL (1) | IL128949A0 (cs) |
| NO (1) | NO991230L (cs) |
| NZ (1) | NZ334340A (cs) |
| PL (1) | PL332240A1 (cs) |
| SK (1) | SK33199A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900561T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011096A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| WO1999037651A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6288083B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6503926B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US7417026B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-26 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
| RU2408584C2 (ru) | 2005-06-23 | 2011-01-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Ингибиторы тирозинкиназы |
| TW200813021A (en) | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
| TW201024283A (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-01 | Targacept Inc | Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine |
| ES2850349T3 (es) | 2016-09-27 | 2021-08-27 | Mission Therapeutics Ltd | Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT76066A (en) * | 1993-10-15 | 1997-06-30 | Schering Corp | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO1995010514A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1997
- 1997-09-11 CA CA002264569A patent/CA2264569C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 PL PL97332240A patent/PL332240A1/xx unknown
- 1997-09-11 CZ CZ99834A patent/CZ83499A3/cs unknown
- 1997-09-11 EP EP97941474A patent/EP0927178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 NZ NZ334340A patent/NZ334340A/xx unknown
- 1997-09-11 IL IL12894997A patent/IL128949A0/xx unknown
- 1997-09-11 HU HU9904067A patent/HUP9904067A2/hu unknown
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015900 patent/WO1998011096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 ES ES97941474T patent/ES2169420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 JP JP51375998A patent/JP3152438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 ID IDW990090D patent/ID22045A/id unknown
- 1997-09-11 AT AT97941474T patent/ATE213736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 AU AU43373/97A patent/AU729810B2/en not_active Ceased
- 1997-09-11 CN CN97199586A patent/CN1237169A/zh active Pending
- 1997-09-11 SK SK331-99A patent/SK33199A3/sk unknown
- 1997-09-11 TR TR1999/00561T patent/TR199900561T2/xx unknown
- 1997-09-11 BR BR9712819-8A patent/BR9712819A/pt unknown
- 1997-09-11 DE DE69710741T patent/DE69710741T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 KR KR1019997002062A patent/KR20000036059A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991230A patent/NO991230L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 HK HK99103194A patent/HK1018267A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1018267A1 (en) | 1999-12-17 |
| TR199900561T2 (xx) | 1999-06-21 |
| ES2169420T3 (es) | 2002-07-01 |
| NZ334340A (en) | 2000-09-29 |
| JP3152438B2 (ja) | 2001-04-03 |
| ID22045A (id) | 1999-08-26 |
| EP0927178B1 (en) | 2002-02-27 |
| CN1237169A (zh) | 1999-12-01 |
| HUP9904067A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CA2264569C (en) | 2003-11-11 |
| WO1998011096A1 (en) | 1998-03-19 |
| KR20000036059A (ko) | 2000-06-26 |
| EP0927178A1 (en) | 1999-07-07 |
| DE69710741T2 (de) | 2002-10-24 |
| AU729810B2 (en) | 2001-02-08 |
| JP2000502727A (ja) | 2000-03-07 |
| AU4337397A (en) | 1998-04-02 |
| DE69710741D1 (de) | 2002-04-04 |
| CA2264569A1 (en) | 1998-03-19 |
| NO991230L (no) | 1999-05-14 |
| PL332240A1 (en) | 1999-08-30 |
| IL128949A0 (en) | 2000-02-17 |
| NO991230D0 (no) | 1999-03-12 |
| ATE213736T1 (de) | 2002-03-15 |
| BR9712819A (pt) | 1999-11-23 |
| SK33199A3 (en) | 1999-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2266016C (en) | Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| CZ83499A3 (cs) | Tricyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
| CA2264513C (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0934303B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927181A1 (en) | Tricyclic compounds useful as fpt inhibitors | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| WO1998057970A1 (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US5958890A (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2264511C (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927179B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99002357A (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| MXPA97007232A (en) | Triciaclic compounds of amida and urea, useful for inhibition of the function of protein g and for the treatment of proliferati diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |