KR20000036059A - Ｇ-단백질 기능의 억제 및 증식성 질환의 치료에 유용한트리사이클릭 화합물 - Google Patents

Ｇ-단백질 기능의 억제 및 증식성 질환의 치료에 유용한트리사이클릭 화합물 Download PDF

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둘락 노먼 씨.
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Abstract

화학식 1.0의 화합물, 특히 R1, R2및 R3이 할로이고, A 및 B가 각각 H2이며, R이 명세서에서 정의한 바와 같은 화합물 1.5A, 파르네실 단백질 억제제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
화학식 1.0
화학식 1.5A

Description

Ｇ-단백질 기능의 억제 및 증식성 질환의 치료에 유용한 트리사이클릭 화합물{Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases}
1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 트리사이클릭 화합물을 기술하고 있다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 대한 통상의 관심의 측면에 비추어, 당해 분야에 환영받는 기여는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 화합물이다. 이러한 기여는 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 하기 화학식 1.0으로 표시된다.
상기 화학식 1.0에서,
a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9(여기서, R9는 O-, -CH3또는 -(CH2)nCO2H이고, n은 1 내지 3이다)이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2이거나,
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 CR1및 CR2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR10(예: -OCH3), -COR10, -SR10(예: -SCH3및 -SCH2C6H5), -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)(예: -SOCH3및 -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,, -SR11C(O)OR11(예: -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2(여기서, R75는 각각 독립적으로 H 및 -C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)(예: -S(CH2)2NHC(O)O-3급-부틸 및 -S(CH2)2NH2), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 1-메틸-테트라졸-5-일티오와 같은 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 및 알킬(여기서, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3및 R4는 독립적으로 H, R1및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3및 R4는 함께 벤젠 환(환 III)에 융합된 포화되거나 불포화된 C5-C7환을 나타내고,
R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 및 아릴(여기서, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10또는 OPO3R10에 의해 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 나타내거나, R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 나타내며,
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,
R11은 알킬 또는 아릴이며,
X는 N, CH 또는 11번 탄소 원자에 임의의 이중 결합(점선으로 표시됨)을 함유할 수 있는 C를 나타내고,
5번 및 6번 탄소 원자 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내는데, 이중 결합이 존재하는 경우에, A 및 B는 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11또는 -OC(O)R10을 나타내고, 5번 및 6번 탄소 원자 사이에 이중 결합이 존재하지 않는 경우에는, A 및 B는 각각 독립적으로 (H, H), (-OR11, -OR11), (H, 할로), (할로, 할로), (알킬, H), (알킬, 알킬), (H, -OC(O)R10), (H, -OR10), =O, (아릴, H) 또는 =NOR10을 나타내거나, A 및 B는 함께 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
R은,
(1) -C(O)N(R10)2;
(2) -CH2C(O)N(R10)2;
(3) -SO2-알킬, -SO2-아릴, -SO2-아르알킬, -SO2-헤테로아릴 또는 -SO2-헤테로사이클로알킬;
(4) 시아노(즉, CN);
(5) 화학식의 이미데이트(여기서, R13은 H, CN, -SO2-알킬(예: -SO2CH3), -C(O)-아릴(예: -C(O)C6H5, 즉, -C(O)페닐), -SO2NR10R14(예: -SO2NH2), -C(O)NR10R14(예: -C(O)NH2) 및 -OR10(예: OH 및 -OCH3)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 아릴이며, R14는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
(6) 화학식의 이미드아미도 그룹(여기서, R10및 R13은 위에서 정의한 바와 같고, R15는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다);
(7) 화학식의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체;
(8) -C(O)R16(여기서, R16은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다);
(9) -C(O)-O-R16;
(10) 화학식의 그룹[여기서, R17은 H, 알킬, 아르알킬(예: 벤질) 및 헤테로아르알킬(예: -CH2-이미다졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, -C(O)OR20(여기서, R20은 알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다), -SO2R21(여기서, R21은 알킬(예: 메틸과 같은 C1-6알킬), 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), -C(O)R21, C1-6알킬, 알크아릴 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, r은 0, 1 또는 2이다];
(11) 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴;
(12) -SO2NR10R14;
(13) -P(O)(R10)2;
(14) 하기 화학식의 당 그룹;
,또는
(여기서, R22및 R26은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R23, R24, R25및 R27은 독립적으로 H, (C1-6)알킬, 아릴(C1-6)알킬, -C(O)(C1-6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는
(15) -CH2C(O)OR28(여기서, R28은 H, 알킬(예: -C(CH3)3), 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
본 발명의 화합물은, (i) 시험관내에서, 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제는 억제하지 않으나, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제하고; (ii) 게라닐게라닐 수용체가 되도록 조작된 형질 전환된 Ras의 형태가 아닌, 파르네실 수용체인 형질 전환된 Ras의 형태에 의해 유도되는 표현형 변화를 차단하며; (iii) 게라닐게라닐 수용체가 되도록 조작된 Ras가 아닌, 파르네실 수용체인 형질 전환된 Ras의 세포내 처리를 차단하고; (iv) 형질 전환된 Ras에 의해 유도되는 배양시의 비정상적인 세포 성장을 차단한다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 및 종양 유전자 단백질 Ras의 파르네실화를 억제한다. 따라서, 본 발명은 또한 위에서 기술한 유효량의 트리사이클릭 화합물을 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 것은 하기 기술되는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 형질 전환된 세포를 포함한, 세포의 이상 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 세포의 이상 성장은 정상적인 조절 메카니즘과 무관한 세포 성장(예: 접촉 억제의 손실)을 의미한다. 이는 (1) 활성화된 Ras 종양 유전자를 발현하는 종양 세포(종양); (2) Ras 단백질이 다른 유전자에서의 종양원성 변이에 의해 활성화되는 종양 세포 및 (3) 이상있는 Ras 활성화가 유발되는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 종양 성장의 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 사람)에게 본 명세서에서 기술한 유효량의 트리사이클릭 화합물을 투여함으로써 종양 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 위에서 기술한 화합물의 유효량을 투여함으로써 활성화된 Ras 종양 유전자를 발현하는 종양의 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 억제되거나 치료될 수 있는 종양의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 외분비 췌장암 등의 췌장암), 결장암(예: 결장 선암 및 결장 선종 등의 결장직장암), 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(Acute myelogenous leukemia; AML)), 갑상선 소포성 암, 골수형성 이상 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS), 방광암 및 표피암이 포함된다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 사람)에게 본 명세서에서 기술한 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써, Ras 단백질이 다른 유전자에서의 종양 유전자 변이에 의해 이상하게 활성화되는, - 즉 Ras 유전자 자체가 종양 유전자 형태로 변이에 의해 활성화되지 않는 - 양성 및 악성인 증식성 질환을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 양성 증식성 질환인 신경섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나제 종양 유전자(예: neu, src, abl, lck 및 fyn)의 변이 또는 과잉 발현으로 인하여 활성화되는 종양은 본 명세서에 기술한 트리사이클릭 화합물에 의해 억제되거나 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 트리사이클릭 화합물은 세포의 이상 성장을 억제하거나 치료한다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이들 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단하여, 이들을 증식성 질환(예: 종양 성장 및 암)의 치료에 유용하게 만듬으로써 G-단백질 기능(예: ras p21)의 억제를 통하여 작용할 수 있다고 여겨진다. 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이들 화합물은 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제함으로써, ras 형질 전환된 세포에 대하여 항증식성 활성을 나타낸다고 여겨진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, 하기에서 정의한 바와 같은 다음의 용어가 사용된다:
M+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온을 나타내고;
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온 + 수소를 나타내며;
벤조트리아졸-1-일옥시는 화학식을 나타내고;
1-메틸-테트라졸-5-일티오는 화학식을 나타내며;
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분을 포함함)은 직쇄 및 측쇄형의 탄소 쇄를 나타내고, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며;
알케닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖고, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄형의 탄소 쇄이고;
알키닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 12개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄형의 탄소 쇄이며;
아르알킬은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 바람직하게는 -CH2-(예: 벤질)이다)에 결합된, 하기에서 정의하는 바와 같은 아릴 그룹이고;
아릴은 6 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상(예: 1 내지 3)의 방향족 환(예: 아릴은 페닐 환이다)을 가지며, 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR12또는 -NO2에 의해 임의로 치환되는 카보사이클릭 그룹(이때, 카보사이클릭 그룹의 이용할 수 있는 치환 가능한 탄소 원자는 가능한 결합점으로서 간주된다)이며;
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄형인 포화된 카보사이클릭 환을 나타내고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이며;
헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 선택되고, 카보사이클릭 환을 차단하며 방향족 특성을 제공하기에 충분한 수의 탈국재화된 pi 전자를 갖는 하나 이상의 헤테로 원자를 가지며, R3및 R4에 의해 임의로 치환되는 사이클릭 그룹[이때, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 그 예로는 (1) 티에닐(예: 2- 또는 3-티에닐), (2) 이미다졸릴(예: 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), (3) 트리아졸릴(예: 3- 또는 5-[1,2,4-트리아졸릴]), (4) 테트라졸릴, (5)[여기서, R27은 아릴(예: 페닐), 알킬(예: -CH3) 또는 아릴알킬(예: 벤질)이다]와 같은 치환된 테트라졸릴, (6) 푸릴(예: 2- 또는 3-푸릴), (7) 티아졸릴(또는 티아질), (8) 피리미디닐, (9) 피라지닐(예: 2-피라지닐), (10) 피리다지닐(예: 3- 또는 4-피리다지닐), (11) 트리아지닐, (12) 티아디아졸릴, (13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, (14) 벤즈옥사졸릴(예: 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴), (15) 인돌릴(벤조피롤릴)(예: 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴), (16) 피라졸릴(예: 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (17) 옥사졸릴(예: 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (18) 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(R3및 R4에 의해 임의로 치환됨)(여기서, 피리딜 N-옥사이드는,또는일 수 있다),
(19) 이속사졸릴, (20) 벤즈이속사졸릴, (21) 피롤릴, (22) 벤즈이미다졸릴, (23) 이소퀴놀리닐, (24) 퀴놀리닐, (25) 피리도피라지닐, (26) 피라닐, (27) 벤조티에닐, (28) 이소벤조푸라닐 또는 (29) 이소티아졸릴이 있다]이고;
헤테로아릴알킬(헤테로아르알킬)은 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹, 바람직하게는 -CH2-인 알킬 그룹에 결합되는, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹(예: -CH2-(4- 또는 5-)이미다졸릴)이며;
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, -O-, -S- 및 -NR10(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단되는 포화된 직쇄 또는 측쇄형의 카보사이클릭 환을 나타내고, 적합한 헤테로사이클로알킬 그룹에는 (1) 테트라하이드로푸라닐(예: 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐), (2) 테트라하이드로티에닐(예: 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐), (3) 피페리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), (4) 피롤리디닐(예: 2- 또는 3-피롤리디닐), (5) 2- 또는 3-피페리지닐, (6) 2- 또는 4-디옥사닐, (7) 테트라하이드로피라닐 및 (8) 모르폴리닐이 포함된다.
다음의 용매 및 시약은 본 명세서에서 제시되는 약어로 표시된다: 에탄올(EtOH), 에틸 아세테이트(EtOAc), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 트리플루오로아세트산(TFA), N-메틸모르폴린(NMM), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT), 트리에틸아민(Et3N) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC).
치환체 R1, R2, R3및 R4의 위치에 대한 참조는 번호매긴 환 구조를 기본으로 한다:
바람직하게는, 화학식 1.0의 화합물은 다음의 화학식 1.1의 화합물로 표시된다:
상기식에서, 치환체는 화학식 1.0에서 정의한 바와 같다.
화학식 1.0의 화합물은 R2및 R4가 H이고, R1및 R3이 할로(바람직하게는, 독립적으로 Br 및 Cl로부터 선택된다)인 화합물을 포함한다. 예를 들면, R1은 Br이고, R3이 Cl이다. 이들 화합물은 R1이 3-위치에 존재하고, R3이 8-위치에 존재하는, 예를 들면, 3-Br 및 8-Cl인 화합물을 포함한다. 화학식 1.0의 화합물은 또한 R2가 H이고, R1, R3및 R4가 할로(바람직하게는, 독립적으로 Br 및 Cl로부터 선택된다)인 화합물을 포함한다.
바람직하게는, R2는 H이고, R1, R3및 R4는 할로이며, a는 N이고, b, c 및 d는 탄소이며, A 및 B는 각각 H2이고, C5 및 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며, X는 CH이고, R5, R6, R7및 R8은 H이다. 보다 바람직하게는, R1, R3및 R4는 독립적으로 Br 및 Cl로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R2는 H이고, R1은 Br이며, R3및 R4는 독립적으로 Cl 및 Br로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 화학식 1.0의 화합물은 다음 화학식 1.2 및 화학식 1.3의 화합물로 표시된다:
상기식에서, R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, 바람직하게는 Br 및 Cl로부터 선택되며, A, B, X 및 W는 화학식 1.0에서 정의한 바와 같다. 보다 바람직하게는, A 및 B는 각각 H2이고, C5 및 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며, X는 CH이다. 가장 바람직하게는, R1은 Br이고, R3및 R4는 독립적으로 Br 또는 Cl이며, 보다 더 바람직하게는, R3은 Cl이고, R4는 Cl 또는 Br이며, A 및 B는 각각 H2이고, C5 및 C6 사이의 임의의 결합은 존재하지 않으며, X는 CH이다.
R의 정의에 있어서, 일반적으로, 아릴의 바람직한 정의는 페닐이고, 아르알킬의 바람직한 정의는 벤질이며, 바람직한 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 그룹은 위에서 예시한 바와 같다.
-C(O)NR10R11치환체의 예는 R10및 R11이 H 또는 알킬인 그룹이다.
-CH2C(O)NR10R11치환체의 예는 R10및 R11이 H 또는 알킬인 그룹이다.
치환체 R에 대한 이미데이트의 예로는 R13이, (1) CN, (2) H, (3) -SO2NR10R14(여기서, R10및 R14는 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (4) -C(O)NR10R14(여기서, R10및 R14는 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (5) -SO2-알킬 또는 (6) -C(O)-아릴인 그룹이 포함된다. 이미데이트의 예로는 또한 R12가 페닐인 그룹이 포함된다.
예를 들면, 치환체 R에 대한 이미데이트에는 R13이 CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다. 이미데이트의 예로는 또한 R12가 페닐이고, R13이 CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다.
치환체 R에 대한 이미드아미도 그룹의 예로는 R13이, (1) CN, (2) H, (3) -OR10, (4) -SO2NR10R14(여기서, R10및 R14는 독립적으로 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (5) -C(O)NR10R14(여기서, R10및 R14는 독립적으로 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), (6) -SO2-알킬 및 (7) -C(O)-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다. 이미드아미도 그룹의 예로는 또한 이미드아미도 구조에 제시된 R10및 R14(즉, R13중의 R10및 R14가 아님)가 H 및 알킬(예: 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R14가 H 또는 헤테로아르알킬(예: 3-피리딜메틸)인 그룹이 포함된다.
예를 들면, 치환체 R에 대한 이미드아미도 그룹에는 R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다. 이미드아미도 그룹의 예로는 또한 R10및 R14가 H 및 화학식(즉, 3-피리딜메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다.
이미드아미도 치환체의 예로는 또한, R10및 R14가 H 및 3-피리딜메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 포함된다.
또한, 이미드아미도 치환체의 예로는 (1) R13및 R10이 H이고, R14가 3-피리딜메틸이며, (2) R10및 R14가 H이고, R13이 CN, H, -OCH3, -OH, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3및 -C(O)C6H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹이 추가로 포함된다.
치환체 R에 대한 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체의 예로는 R10이 알킬(예: 메틸)인 그룹이 포함된다.
R이 -COR16인 경우에, R16은 바람직하게는 알킬(예: 메틸) 또는 아르알킬(예: 벤질)이고, R16헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 인돌릴, 피롤릴 및 N-치환된 피롤릴[예: N-알킬피롤-2-일(예: N-메틸피롤-2-일)과 같은 N-알킬피롤릴]이 있다. R이 -C(O)O-R16인 경우에, R16은 바람직하게는 알킬(예: 메틸) 또는 아르알킬(예: 벤질)이다.
R이이고 r이 0인 경우에, R17은 바람직하게는 H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, R18및 R19은 바람직하게는 H, -C(O)OR20(여기서, R20은 알킬이다), -SO2R21(여기서, R21은 알킬이다), -C(O)R21(여기서, R21은 아릴 또는 알킬이다)이며, r이 1 또는 2인 경우에, R17은 바람직하게는 H이고, R18및 R19는 바람직하게는 알킬이다.
R이 -SO2NR10R14인 경우에, R10및 R14는 H 또는 알킬이다.
R이 -P(O)(R10)2인 경우에, R10은 바람직하게는 알킬이다.
R이 당인 경우에, 이는 바람직하게는 다음의 화학식을 갖는다:
여기서, R23, R24, R25및 R26은 -C(O)알킬, 특히 아세틸이다.
바람직한 R 그룹은 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2(여기서, R10은 바람직하게는 H이다) 및 -SO2-알킬, 바람직하게는 -SO2CH3이다.
X가 CH 또는 N이고, R1, R3및 R4가 할로인 다음 화학식 1.2A 및 화학식 1.3B의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화학식 1.4A 및 화학식 1.5A의 화합물로 표시된다.
상기식에서, R1, R3및 R4는 할로이고, 나머지 치환체는 위에서 정의한 바와 같으며, 화학식 1.5A의 화합물이 보다 바람직하다.
환 시스템으로 그려진 선은 제시된 결합이 치환 가능한 환 탄소 원자 중의 하나에 결합될 수 있음을 나타내는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체성(예: 에난티오머 및 디아스테레오 이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는, 혼합된 형태인 이러한 모든 이성체를 시도하였다. 엔올 형태도 또한 포함된다.
특정의 트리사이클릭 화합물은 본래 산성으로, 예를 들면, 카복실 또는 페놀계 하이드록시 그룹을 갖는 화합물이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민 및 N-메틸글루카민과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 함께 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 트리사이클릭 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염(예: 산 부가염)을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면에, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체 갖는 화합물은 또한 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산과 다른 무기 및 카복실산이 당해 분야의 전문가에게 익히 공지되어 있다. 상기 염은 유리 염기 형태를 통상의 방법으로 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적합한 묽은 염기 수용액(예: 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리하여 재생성시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정의 물리적 특성 이 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 대등한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 각각 참조로 인용된 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516, 1995년 3월 24일자로 출원된 공계류 중인 특허원 제08/410,187호, 1995년 12월 22일자로 출원된 공계류 중인 특허원 제08/577,951호 및 1996년 3월 13일자로 출원된 공계류 중인 특허원 제08/615,760호에 기술된 방법 및 하기에 기술되는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 19.0의 화합물을 표준 커플링 조건하에서, 예를 들면, DMF와 같은 용매 중의 실온에서, DEC, HOBT 및 N-메틸모르폴린과 같은 커플링제의 존재하에 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐 아세트산과 반응시켜 화학식 20.0의 화합물을 수득하거나, 화학식 19.0의 화합물을 표준 커플링 조건하에서, 예를 들면, DMF와 같은 용매내에서 DEC, HOBT 및 N-메틸모르폴린과 같은 커플링제의 존재하에 N-boc-호모프롤린 메틸 에스테르와 실온에서 반응시켜 화학식 20.1의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, 모든 치환체는 화학식 1.0에서 정의한 바와 같다.
그 다음에, 화학식 20.0 또는 화학식 20.1의 화합물은 TFA에 이어서, NaOH와 반응시켜 화학식 21.0 또는 화학식 21.1의 화합물을 각각 수득한다.
1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐 아세트산은 문헌[참조: J. Med. Chem., 33(1990), p. 71-77]에 기술된 방법에 따라 호모-β-프롤린을 디-3급-부틸 디카보네이트와 pH 9에서 반응시켜 제조한다. (R)-(-)- 또는 (S)-(+)-호모-β-프롤린을 사용하여, 상응하는 (R)-(-)- 또는 (S)-(+)-3급-부톡시 화합물을 수득하며, 이로부터 상응하는 화학식 1.0의 (R)-(-)- 또는 (S)-(+) 화합물을 수득한다. 문헌[참조: Helvita Chimica Acta, 59, (1976), p. 1918]에 기술된 방법에 따라 제조된 N-Boc-호모프롤린은 화학식 21.1의 화합물의 이성체를 생성시킨다.
화학식 19.0의 화합물은 본 명세서에 이미 참조로 인용된, 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516, 1995년 12월 22일자로 출원된 특허원 제08/577,951호 및 1996년 3월 13일자로 출원된 특허원 제08/615,760호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들면, 다음의 화합물의 제조 방법은 특허원 제08/615,760호의 제조 실시예 8, 실시예 18과 제조 실시예 4, 6, 7, 9 및 10에 각각 기술되어 있다.
;;;;;; 및
화학식 19.0의 대표적인 화합물인, 이들 중간체 화합물은 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐 아세트산 또는 N-boc-호모프롤린과 반응시켜 화학식 21.0의 각각의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 19.0의 화합물은 또한 미합중국 특허 제5,151,423호에 기술된 바와 같이 및 하기에 기술되는 방법에 따라 제조한다. 트리사이클릭 구조의 피리딘 환에서 C-3 위치가 브로모에 의해 치환되고, R3및 R4는가 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 19.0의 화합물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 또한 제조할 수 있다:
(a) 화학식[여기서, R11a는 Br이고, R5a는 수소이며, R6a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R5a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, R6a는 수소이고; R5a및 R6a는 독립적으로 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R5a및 R6a는 이들이 결합된 질소와 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하거나, 3 내지 5개의 탄소 원자 및 -O- 및 -NR9a-(여기서, R9a는 H, C1-C6알킬 또는 페닐이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 헤테로 잔기를 포함하는 환을 형성한다]의 아미드를 강염기의 존재하에 화학식(여기서, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R7a는 Cl 또는 Br이다)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)의 화합물을 (i) POCl3과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하거나,
(ii) DIBALH와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 시아노 화합물 또는 알데히드를 화학식(여기서, L은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈 그룹이다)의 피페리딘 유도체와 반응시켜, 각각 하기 화학식의 케톤 또는 알콜을 수득하는 단계;
또는
(d) (i) 케톤을 CF3SO3H를 사용하여 폐환시켜 화학식 19.0의 화합물(여기서, 점선은 이중 결합을 나타낸다)을 수득하거나,
(d) (ii) 알콜을 다중 인산을 사용하여 폐환시켜 화학식 19.0의 화합물(여기서, 점선은 단일 결합을 나타낸다)을 수득하는 단계.
WO 95/10516, 미합중국 특허 제5,151,423호 및 하기에 기술되는 화학식 19.0의 화합물의 제조 방법은 트리사이클릭 케톤 중간체를 사용한다. 이러한 화학식(여기서, R11a, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 중간체는,
(a) 화학식의 화합물을 (i) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 화학식 NHR5aR6a(여기서, R5a및 R6a는 위의 방법에서 정의한 바와 같다)의 아민과 반응시켜, 화학식의 아미드를 수득하거나;
(ii) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 화학식 R10aOH(여기서, R10a는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다)의 알콜과 반응시켜 화학식의 에스테르를 수득한 다음, 에스테르를 화학식 NHR5aR6a의 아민과 반응시켜 아미드를 수득하는 단계;
(b) 아미드를 강염기의 존재하에 화학식(여기서, R1a, R2a, R3a, R4a및 R7a는 위에서 정의한 바와 같다)의 요오도 치환된 벤질 화합물과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 화합물을 화학식 R8aMgL(여기서, R8a는 C1-C8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 Br 또는 Cl이다)의 시약을 사용하여 폐환시키되, 단 폐환 전에, R5a또는 R6a가 수소인 화합물을 적합한 N-보호 그룹과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
X가 C이고 이중 결합이 존재하는 화학식 19.0의 화합물의 (+)-이성체는 효소 촉매화된 에스테르 교환 반응을 포함하는 방법을 사용하여 높은 에난티오 선택성으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, X가 C이고 이중 결합이 존재하는 화학식 19.0의 라세미 화합물을 Toyobo LIP-300과 같은 효소 및 트리플루오로에틸 이소부티레이트와 같은 아실화제와 반응시킨 다음, 생성된 (+)-아미드를, 예를 들면, 산(예: H2SO4)과 환류시킴으로써 가수분해하여, 상응하는 광학성이 풍부한 (+)-이성체를 수득한다. 그 다음에, 이중 결합은 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해, 예를 들면, DIBAL을 사용하여 환원시킬 수 있다. 또한, X가 CH이고 이중 결합이 존재하지 않는 화학식 19.0의 라세미 화합물은 먼저, X가 C이고 이중 결합이 존재하는 화학식 19.0의 화합물을 X가 CH인 화학식 19.0의 상응하는 라세미 화합물로 환원시킨 다음, 위에서 기술한 바와 같은 효소(Toyobo LIP-300) 및 아실화제로 처리하여 (+)-아미드를 수득하고, 이어서 이를 가수분해하여 광학성이 풍부한 (+)-이성체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 바람직한 효소적 방법에 있어서, C-10 치환체는 수소가 아니다.
분자의 트리사이클릭 부분에 피리딜 N-옥사이드를 포함하는 화학식 1.0의 화합물은 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 19.0의 화합물을 적합한 유기 용매[예: CH2Cl2(통상적으로 무수 상태임)] 내에서 적합한 온도에서 MCPBA와 반응시켜 하기 화학식 19.1의 N-옥사이드를 수득할 수 있다.
일반적으로, 화학식 19.0의 유기 용매 용액은 MCPBA를 가하기 전에 약 0℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 반응물을 반응 동안에 실온으로 가온한다. 목적 생성물은 표준 분리 방법에 의해 회수할 수 있는데, 예를 들면, 반응 혼합물은 적합한 염기의 수용액, 예를 들어, 포화 NaHCO3또는 NaOH(예: 1N NaOH)로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시킬 수 있다. 생성물을 함유하는 용액은 진공하에 농축시킬 수 있고, 생성물은 표준 방법에 의해, 예를 들면, 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피(예: 플래쉬 칼럼 크로마토그래피)로 정제할 수 있다.
화학식 1.0의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 21의 화합물을 하기에 예시되는 바와 같은 다양한 R 그룹을 결합시키는데 적합한 시약과 반응시킨다. 당해 분야의 전문가는 화학식 1.0의 화합물의 제조 방법이 다음 실시예로 제한되는 것이 아니라, 당해 분야에 공지된 다른 방법이 또한 적용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
다음은 (R)-(-) 및 (S)-(+) 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐-3-아세트산을 포함하는 다양한 출발 물질 및 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 대한 대표적인 예이다.
제조 실시예 1
(R)-(-) 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐-3-아세트산
CH3OH-H2O(1:1) 75㎖에 (R)-호모-b-프롤린(1) 3.8g(29.43mmol)을 현탁시킨다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 조정한다. 디-3급-부틸 디카보네이트 7.06g(32.34mmol)을 서서히 가하면서, pH 9로 유지하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, CH2Cl2100㎖와 10% 시트르산(수성) 100㎖ 사이에 잔사를 분배시킨다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물(3) 2.1g을 수득한다, 융점 100℃; 질량 스펙트럼: MH+= 230.
제조 실시예 2
(S)-(+) 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐-3-아세트산
(S)-호모-b-프롤린(2) 1.9g(1.47mmol)을 위에서 기술한 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 디-3급-부틸 디카보네이트 3.53g(1.61mmol)과 반응시킴으로써, 화합물(4) 2.8g을 수득한다, 융점 102℃; MH+= 230;1H NMR(CDCl3, 200㎒); 3.2-3.7(m, 3H); 2.9(m, 1H); 2.4-2.6(m, 3H); 2.1(m, 2H); 1.55(m, 1H); 1.4(s, 9H).
제조 실시예 3
단계 A:
8-클로로-11-(1-에톡시-카보닐-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 14.95g(39mmol) 및 CH2Cl2150㎖를 혼합하고, (nBu)4NNO313.07g(42.9mmol)을 가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. CH2Cl220㎖ 중의 TFAA 6.09㎖(42.9mmol)의 용액을 1.5시간 동안 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃에서 밤새 방치시킨 다음, 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 차례로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 잔사로 농축시켜, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)하여, 두 생성 화합물 3A(i) 및 3A(ii)를 각각 4.32g 및 1.90g 수득한다.
화합물 3A(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 428.2;
화합물 3A(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 428.3.
단계 B:
단계 A로부터 수득한 생성물 3A(i) 22.0g(51.4mmol), 85% EtOH(수성) 150㎖, Fe 분말 25.85g(0.463mol) 및 CaCl22.42g(21.8mmol)을 혼합하고, 밤새 환류 가열한다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 추가의 Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고, 환류하에 2시간 이상 동안 가열한다. 뜨거운 혼합물은 셀라이트R를 통하여 여과하고, 셀라이트R를 뜨거운 EtOH 50㎖로 세척한 다음, 여액을 진공하에 잔사로 농축시킨다. 무수 EtOH 100㎖를 가하고, 잔사로 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/CH2Cl2구배)하여, 생성 화합물 16.47g 수득한다.
단계 C:
단계 B로부터 수득한 생성물 16.47g(41.4mmol) 및 48% HBr(수성) 150㎖를 혼합하고, -3℃로 냉각시킨다. 브롬 18㎖를 서서히 적가한 다음, 물 85㎖ 중의 NaNO28.55g(0.124mol)의 용액을 서서히 적가한다. -3 내지 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 pH 10으로 조정한다. EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 다음, 추출물을 Na2SO4상에서 건조시킨다. 잔사로 농축시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)하여, 두 개의 생성 화합물 3C(i) 및 3C(ii)를 각각 10.6g 및 3.28g 수득한다.
화합물 3C(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 461.2;
화합물 3C(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 539.
단계 D:
단계 C로부터 수득한 생성물 3C(i)을 진한 HCl에 용해시켜 가수분해하고, 약 100℃에서 약 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 1M NaOH(수성)를 사용하여 중화시킨다. CaCl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시켜, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 466.9.
제조 실시예 4
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 25.86g(55.9mmol) 및 진한 H2SO4250㎖를 -5℃에서 혼합한 다음, NaNO34.8g(56.4mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 600g에 붓고, 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화시킨다. 혼합물을 여과하고, 물 300㎖로 세척한 다음, CH2Cl2500㎖로 추출한다. 추출물을 물 200㎖로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10% EtOAc/CH2Cl2)하여, 생성물 24.4 g(86% 수율)을 수득한다. 융점: 165 내지 167℃. 질량 스펙트럼: MH+= 506, 508(Cl).
원소 분석:
계산치 - C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29
실측치 - C, 52.18; H, 4.51; N, 8.16
단계 B:
단계 A의 생성물 20g(40.5mmol) 및 진한 H2SO4200㎖를 20℃에서 혼합한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸-히단토인 7.12g(24.89mmol)을 혼합물에 가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시키고, 추가의 디브로모히단토인 1.0g(3.5mmol)을 가한 다음, 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 400g에 붓고, 0℃에서 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화시킨 다음, 생성된 고체를 여과에 의해 수거한다. 고체를 물 300㎖로 세척한 다음, 아세톤 200㎖에 슬러리화하고, 여과하여 생성물 19.79g(85.6% 수율)을 수득한다. 융점: 236 내지 237℃, 질량 스펙트럼: MH+= 586(Cl).
원소 분석:
계산치 - C, 45.11; H, 3.44; N, 7.17
실측치 - C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16
단계 C:
Fe 충전물 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol) 및 90:10 EtOH/물 700㎖ 중의 단계 B의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 50℃에서 혼합한다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 셀라이트R를 통하여 여과한 다음, 필터 케이크를 뜨거운 EtOH 200㎖씩으로 2회 세척한다. 여액을 합하고 세척하여, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2600㎖로 추출하고, 물 300㎖로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고, 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)하여, 생성물 11.4g(60% 수율)을 수득한다. 융점 211 내지 212℃, 질량 스펙트럼: MH+= 556(Cl).
원소 분석:
계산치 - C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56
실측치 - C, 47.45; H, 4.31; N, 7.49
단계 D:
단계 C의 생성물 20g(35.9mmol)을 -10℃에서 진한 HCl(수성) 120㎖ 중의 NaNO28g(116mmole)의 용액에 소량씩 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 50% H3PO2150㎖(1.44mol)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 600g에 붓고, 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화시킨다. CH2Cl2300㎖씩으로 2회 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하여 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)하여, 생성물 13.67g(70% 수율)을 수득한다. 융점 163 내지 165℃, 질량 스펙트럼: MH+= 541(Cl).
원소 분석:
계산치 - C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22
실측치 - C, 48.86; H, 3.91; N, 5.18
단계 E:
단계 D의 생성물 6.8g(12.59mmol) 및 진한 HCl(수성) 100㎖를 혼합하고, 85℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 300g에 부은 다음, 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화시킨다. CH2Cl2300㎖씩으로 2회 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하여 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH(수성))하여, 표제 생성물 5.4g(92% 수율)을 수득한다. 융점 172 내지 174℃, 질량 스펙트럼: MH+= 469(FAB).
원소 분석:
계산치 - C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97
실측치 - C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97
제조 실시예 5
단계 A:
제조 실시예 3, 단계 D에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방법을 통하여 4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 2.42g을 가수분해하여, 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다.
단계 B:
단계 A의 생성물 1g(2.48mmol) 및 무수 톨루엔 25㎖를 혼합한 다음, 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5㎖를 가하고, 혼합물을 환류하에 가열한다. 0.5시간 후에, 추가로 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5㎖를 가하고, 1시간 동안 환류하에 가열한다(반응은 50% MeOH/CH2Cl2+ NH4OH(수성)를 사용하여 TLC로 모니터링한다). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(수성) 50㎖를 가한 다음, 5분 동안 교반한다. 1N NaOH(수성) 100㎖를 가한 다음, EtOAc 150㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시킨 다음, 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
제조 실시예 6
[(+)- 및 (-)-이성체 뿐만 아니라, 라세미체]
단계 A:
제조 실시예 4, 단계 D의 생성물 16.6g(0.03mol)을 CH3CN 및 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65㎖ 및 물 70.8㎖)과 혼합하고, 생성된 슬러리를 밤새 실온에서 교반한다. NaIO432.833g(0.153mol)에 이어서, RuO20.31g(2.30mmol)을 부가한 다음, 실온에서 교반하여 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다(RuO2의 부가는 발열 반응을 수반하며, 온도는 20 내지 30℃로 상승한다). 혼합물을 1.3시간 동안 교반(온도는 약 30분 후에 25℃로 되돌아 간다)한 다음, 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 진공하에 잔사로 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 물로 세척하고, 약 200㎖의 용적으로 농축시킨 다음, 표백제에 이어서, 물로 세척한다. 6N HCl(수성)로 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH(수성)를 서서히 가하여 pH를 4로 조정하면서, 온도는 30℃ 미만으로 유지한다. 추출물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 EtOH 20㎖로 슬러리화시키고, 0℃로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수거하고, 고체를 진공하에 건조시켜, 생성물 7.95g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.7(s, 1H); 7.85(m, 6H); 7.5(d, 2H); 3.45(m, 2H); 3.15(m, 2H).
단계 B:
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol) 및 EtOH와 톨루엔의 무수 1:1 혼합물 500㎖를 혼합하고, NaBH41.43g(37.8mmol)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 100㎖를 가한 다음, 1M HCl(수성)을 사용하여 pH를 약 4 내지 5로 조정하면서, 온도는 10℃ 미만으로 유지한다. EtOAc 250㎖를 가하고, 층을 분리시킨다. 유기층을 염수 50㎖씩으로 3회 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사(24.01g)로 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 30% 헥산/CH2Cl2)하여, 생성물을 수득한다. 불순물 분획은 다시 크로마토그래피로 정제한다. 총 18.57g의 생성물이 수득된다.1H NMR(DMSO-d6, 400㎒); 8.5(s, 1H); 7.9(s, 1H); 7.5(d 중의 d, 2H); 6.2(s, 1H); 3.5(m, 1H); 3.4(m, 1H); 3.2(m, 2H).
단계 C:
단계 B의 생성물 18.57g(46.02mmol) 및 CHCl3500㎖를 혼합한 다음, SOCl26.70㎖(91.2mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. THF 800㎖ 중의 피페라진 35.6g(0.413mol)의 용액을 5분 동안 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 1L의 CH2Cl2로 희석시킨다. 물 200㎖씩으로 5회 세척한 다음, 수성 세척물을 CHCl3100㎖씩으로 3회 추출한다. 유기 용액을 모두 합하고, 염수 200㎖씩으로 3회 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 5%, 7.5%, 10%의 MeOH/CH2Cl2+ NH4OH의 구배)하여, 표제 화합물 18.49g을 라세미 혼합물로서 수득한다.
단계 D - 에난티오머의 분리
단계 C의 라세미 표제 화합물을 분취 키랄성 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5㎝ x 50㎝ 칼럼, 유량 100㎖/min., 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)하여, (+)-이성체 9.14g 및 (-)-이성체 9.30g을 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점 74.5 내지 77.5℃; 질량 스펙트럼 MH+= 471.9; [a]D 25= +97.4°(8.48㎎/2㎖ MeOH).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점 82.9 내지 84.5℃; 질량 스펙트럼 MH+= 471.8; [a]D 25= -97.4°(8.32㎎/2㎖ MeOH).
제조 실시예 7
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 15g(38.5mmol) 및 진한 H2SO4150㎖를 -5℃에서 혼합한 다음, KNO33.89g(38.5mmol)을 가하고, 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 3ℓ에 붓고, 50% NaOH(수성)를 사용하여 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하여, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 여과하여 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 재결정화하여 생성물 6.69g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.5(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.6(s, 1H); 7.35(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.8(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.8(m, 2H); 2.6-2.2(m, 4H); 1.25(t, 3H).
단계 B:
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol) 및 85% EtOH/물 100㎖를 혼합한 다음, CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물은 셀라이트R를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 뜨거운 EtOH로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 478.0.
단계 C:
단계 B의 생성물 7.70g 및 HOAc 35㎖를 혼합한 다음, HOAc 중의 Br2용액 45㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1N NaOH(수성) 300㎖에 이어서, 50% NaOH(수성) 75㎖를 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20 내지 30% EtOAc/헥산)하여, 생성물 3.47g(다른 부분 정제 생성물 1.28g과 함께)을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 555.9.
1H NMR(CDCl3, 300㎒); 8.5(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.15(s, 1H); 4.5(s, 2H); 4.15(m, 3H); 3.8(br s, 2H); 3.4-3.1(m, 4H); 9-2.75(m, 1H); 2.7-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 1.25(m, 3H).
단계 D:
3급-부틸니트릴 0.557g(5.4mmol) 및 DMF 3㎖를 혼합하고, 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열한다. 단계 C의 생성물 2.00g(3.6mmol) 및 DMF 4㎖의 혼합물을 서서히 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 40℃에서 3급-부틸니트라이트 0.64㎖를 추가로 가하고, 혼합물을 60 내지 70℃에서 0.5시간 동안 재가열 한다. 실온으로 냉각시키고 혼합물을 물 150㎖에 붓는다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 20% EtOAc/헥산)하여, 생성물 0.74g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 541.0.1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.52(s, 1H); 7.5(d, 2H); 7.2(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.9-3.7(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 2.1-1.9(m, 2H); 1.26(t, 3H).
단계 E:
단계 D의 생성물 0.70g(1.4mmol) 및 진한 HCl(수성) 8㎖를 혼합하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 1N NaOH(수성) 30㎖에 이어서, 50% NaOH(수성) 5㎖를 가한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.59g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+= 468.7. 융점 123.9 내지 124.2℃.
제조 실시예 8
[(+)- 및 (-)-이성체 뿐만 아니라, 라세미체]
단계 A:
톨루엔 중의 제조 실시예 7로부터 수득한 표제 화합물 8.1g의 용액을 제조하고, 톨루엔 중의 1M DIBAL의 용액 17.3㎖를 가한다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 40분에 걸쳐 추가로 1M DIBAL/톨루엔 21㎖를 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1M HCl(수성) 700㎖를 가한다. 유기상을 분리하여 폐기시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 세척하고, 추출물을 폐기시킨 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 수성상을 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 에난티오머의 라세미 혼합물인 표제 화합물 7.30g을 수득한다.
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A의 라세미 표제 화합물을 분취 키랄성 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5㎝ x 50㎝ 칼럼, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용함)로 분리하여, 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점 148.8℃; 질량 스펙트럼 MH+= 469; [a]D 25= +65.6°(㎎/2㎖ MeOH).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점 112℃; 질량 스펙트럼 MH+= 469; [a]D 25= -65.2°(㎎/2㎖ MeOH).
제조 실시예 9
[(+)- 및 (-)-이성체 뿐만 아니라, 라세미체]
단계 A:
출발 케톤 40.0g(0.124mol) 및 H2SO4200㎖를 혼합한 다음, 0℃로 냉각시킨다. KNO313.78g(0.136mol)을 1.5시간 동안 서서히 가한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 제조 실시예 4, 단계 A에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 반응을 후처리한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20%, 30%, 40%, 50%의 EtOAc/헥산에 이어서, 100% EtOAc)하여 소량의 7-니트로 생성물 및 7-니트로 화합물과 9-니트로 화합물과의 혼합물 19g과 함께, 9-니트로 생성물 28g을 수득한다.
단계 B:
제조 실시예 4, 단계 C에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여, 단계 A의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400㎖, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 38.28g(0.685mol)을 반응시켜 생성물 24g을 수득한다.
단계 C:
단계 B의 생성물 13g(38.5mmol) 및 HOAc 140㎖를 혼합한 다음, HOAc 10㎖ 중의 Br22.95㎖(57.8mmol)의 용액을 20분 동안 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. CH2Cl2및 물을 가한 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 pH를 8 내지 9로 조정한다. 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 생성물 11.3g을 수득한다.
단계 D:
진한 HCl(수성) 100㎖를 0℃로 냉각시킨 다음, NaNO25.61g(81.4mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한다. 단계 C의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 소량씩 서서히 가하고, 혼합물을 0 내지 3℃에서 2.25시간 동안 교반한다. 50% H3PO2(수성) 180㎖를 서서히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 밤새 방치시킨다. 50% NaOH 150㎖를 30분 동안 서서히 적가하여 pH를 9로 조정한 다음, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)하여, 생성물 8.6g을 수득한다.
단계 E:
단계 D의 생성물 8.6g(21.4mmol) 및 MeOH 300㎖를 혼합하고, 0 내지 2℃로 냉각시킨다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하고, 대략 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 추가로, NaBH40.121g(3.21mmol)을 가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 밤새 방치시킨다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2및 물 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 진공(50℃)하에 농축시켜 생성물 8.2g을 수득한다.
단계 F:
단계 E의 생성물 8.2g(20.3mmol) 및 CH2Cl2160㎖를 혼합한 다음, 0℃로 냉각시키고, SOCl214.8㎖(203mmol)를 30분 동안 서서히 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시키고, CH2Cl2를 가하여, 1N NaOH(수성)에 이어서, 염수로 세척한 후에, Na2SO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음, 무수 THF 및 피페라진 8.7g(101mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에 잔사로 농축시키고, CH2Cl2를 가하여, 0.25N NaOH(수성), 물에 이어서, 염수로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물 9.46g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2+ NH3)하여, 표제 화합물 3.59g을 라세미체로서 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.43(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.11(d, 1H); 5.31(s, 1H); 4.86-4.65(m, 1H); 3.57-3.40(m, 1H); 2.98-2.55(m, 6H); 2.45-2.20(m, 5H).
단계 G - 에난티오머의 분리
단계 F의 라세미 표제 화합물(5.7g)을 30% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용하여, 제조 실시예 6, 단계 D에 기술된 바와 같이 크로마토그래피하여, 표제 화합물의 R-(+)-이성체 2.88g 및 S-(-)-이성체 2.77g을 수득한다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+= 470; [a]D 25= +12.1°(10.9㎎/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+= 470; [a]D 25= -13.2°(11.51㎎/2㎖ MeOH).
제조 실시예 10
[(+)- 및 (-)-이성체 뿐만 아니라, 라세미체]
단계 A:
제조 실시예 4, 단계 D로부터 수득한 표제 화합물 13g(33.3mmol) 및 톨루엔 300㎖를 20℃에서 혼합한 다음, 톨루엔 중의 DIBAL의 1M 용액 32.5㎖(32.5mmol)를 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 20℃로 냉각시킨 다음, 추가로 1M DIBAL 용액 32.5㎖를 가하고, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 얼음 400g, EtOAc 500㎖ 및 10% NaOH(수성) 300㎖의 혼합물에 붓는다. 수성층을 CH2Cl2200㎖씩으로 3회 추출하고, 유기층은 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 12% MeOH/CH2Cl2+ 4% NH4OH)하여 표제 화합물 10.4g을 라세미체로서 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 469(FAB). 부분1H NMR(CDCl3, 400㎒); 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.06(d, 1H); 3.95(d, 1H).
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A의 라세미 표제 화합물을 분취 키랄성 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5㎝ x 50㎝ 칼럼, 5% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용함)로 분리하여, 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+= 470.9(FAB); [a]D 25= +43.5°(c = 0.402, EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400㎒); 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+= 470.9(FAB); [a]D 25= -41.8°(c = 0.328, EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400㎒); 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
제조 실시예 11
[R-(+)- 및 S-(-)-이성체 뿐만 아니라, 라세미체]
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조 실시예 6, 단계 A 내지 D에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방법을 통하여 처리하여, 단계 C의 생성물로서, 라세미 표제 화합물 및 단계 D의 생성물로서, 표제 화합물의 R-(+)-이성체 및 S-(-)-이성체를 수득한다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:13C NMR(CDCl3): 155.8(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.4(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.6(CH); 119.3(C); 79.1(CH); 52.3(CH2); 52.3(CH); 45.6(CH2); 45.6(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2). [a]D 25= +25.8°(8.46㎎/2㎖ MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:13C NMR(CDCl3): 155.9(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.3(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.5(CH); 119.2(C); 79.1(CH); 52.5(CH2); 52.5(CH); 45.7(CH2); 45.7(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2). [a]D 25= -27.9°(8.90㎎/2㎖ MeOH).
제조 실시예 12
단계 A:
제조 실시예 7, 단계 B의 생성물 9.90g(18.9mmol)을 CH2Cl2150㎖ 및 CH3CN 200㎖에 용해시키고, 60℃로 가열한다. N-클로로석신이미드 2.77g(20.8mmol)을 가하고, TLC(30% EtOAc/H2O)로 반응을 모니터링하면서, 3시간 동안 환류 가열한다. 추가로, N-클로로석신이미드 2.35g(10.4mmol)을 가하고, 다시 45분 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH 및 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 플래쉬 크로마토그래피(30% EtOAc/H2O로 용출시킴, 1200㎖의 정상 상 실리카 겔)로 정제하여, 목적 생성물 6.24g을 수득한다. 융점 193 내지 195.4℃.
단계 B:
-10℃에서 진한 HCl 160㎖에, NaNO22.07g(30.1mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한다. 단계 A의 생성물 5.18g(10.1mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 0℃로 2시간 동안 가온한다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, H3PO2100㎖를 가한 다음, 밤새 방치시킨다. 반응 혼합물을 추출하기 위하여, 분쇄 얼음에 붓고, 50% NaOH/CH2Cl2를 사용하여 염기성화시킨다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건고시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산으로 용출시킴, 600㎖의 정상 상 실리카 겔)로 정제하여, 목적 생성물 3.98g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 497.2.
단계 C:
단계 B의 생성물 3.9g을 진한 HCl 100㎖로 용해시키고, 밤새 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 50% w/w NaOH를 사용하여 염기성화시킨 다음, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2를 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 진공하에 건조시킨 다음, 목적 생성물 3.09g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 424.9.
단계 D:
제조 실시예 8에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 목적 생성물 1.73g을 수득한다. 융점 169.6 내지 170.1℃; [a]D 25= +48.2°(c=1, MeOH).
실시예 1
3(R)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복스아미드
단계 1: 1,1-디메틸에틸-3(R)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복실레이트
화합물(5)(제조 실시예 12) 1.0g(2.34mmol)을 DMF 20㎖에 용해시키고, 실온에서 교반한 다음, 4-메틸모르폴린 1.18g(11.7mmol), DEC 0.7g(3.65mmol), HOBT 0.494g(3.65mmol) 및 화합물(3) 0.8g(3.51mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2및 물 사이로 분배하고, 유기상을 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 차례로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 2% CH3OH/CH2Cl2+ NH3)하여, 단계 1의 표제 화합물 1.15g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+639; 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.42(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.28(d, 1H); 7.08(s, 1H); 4.88(d, 1H); 4.45(d, 1H); 1.45(s, 9H).
단계 2: 3(R)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘
화합물(6a) 1.15g 및 CH2Cl250㎖를 합하고, 0℃로 냉각시킨 다음, TFA 50㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 물을 생성된 잔사에 가하고, 1N NaOH(수성)를 사용하여 pH를 9로 조정한다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 생성물(7a) 0.758g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+= 538(Fab). 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.4(d, 1H); 7.51(s, 1H); 7.25(d, 1H); 7.05(s, 1H); 4.85(d, 1H); 4.5(d, 1H).
단계 3:
화합물(7a) 0.319g(0.51mmol) 및 CH2Cl220㎖를 합하고, (CH3)3SiNCO 1.6㎖(11.8mmol)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. NaHCO3(수성) 10㎖를 가하고, CH2Cl2로 추출한 다음, 염수로 세척하여, MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5%, 5.0%에 이어서, 7.5%의 CH3OH/CH2Cl2+ 10% NH4OH의 구배)하여 표제 화합물 0.196g을 수득한다. 융점 147 내지 150℃; 질량 스펙트럼: MH+= 580.9(Fab); 부분 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.45(d, 1H); 7.52(s, 1H); 7.3(d, 1H); 7.1(s, 1H); 4.85(d, 1H); 4.52(d, 1H); 4.35(bs, 2H).
실시예 2
3(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복스아미드
단계 1: 1,1-디메틸에틸-3(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복실레이트
실시예 1, 단계 1의 방법을 사용하되, 단 (S)-(+) 1-N-3급-부톡시카보닐피롤리디닐-3-아세트산(4)을 사용하여, 화합물(6b)를 제조한다. 질량 스펙트럼: MH+639; 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.42(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.30(d, 1H); 7.1(s, 1H); 4.88(d, 1H); 4.45(d, 1H); 1.45(s, 9H).
단계 2: 3(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘
실시예 1, 단계 2에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물(6b) 1.0을 TFA 50㎖와 반응시켜, 화합물(7b) 0.66g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+= 538(Fab). 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.41(d, 1H); 7.52(s, 1H); 7.25(d, 1H); 7.1(s, 1H); 4.85(d, 1H); 4.52(d, 1H).
단계 3:
화합물(7b) 0.288g(0.535mmol)을 CH2Cl220㎖와 합하고, (CH3)SiNCO 1.44㎖(10.71mmol)를 가한 다음, 실시예 1, 단계 3에 기술된 바와 같이 처리하여, 표제 화합물 0.141g을 수득한다. 융점 145 내지 150℃; 질량 스펙트럼: MH+580.9(Fab); 부분 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.4(d, 1H); 7.5(s, 1H); 7.28(d, 1H); 7.05(s, 1H); 4.852(d, 1H); 4.5(d, 1H); 4.35(bs, 2H).
실시예 3
3(S)-[2-(4-(3,10-브로모-8-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복스아미드
단계 1: 1,1-디메틸에틸-3(S)-[2-(4-(3,10-디브로모-8-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복실레이트
실시예 1, 단계 1에 기술된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여, 화합물(8) 1.31g(2.7mmol)을 화합물(4) 0.76g(3.3mmol)과 반응시켜, 생성물(9) 1.31g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+681(Fab). 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.48(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.51(d, 1H); 7.16(s, 1H); 4.8(d, 1H); 4.6(d, 1H); 1.5(s, 9H).
단계 2: 3(S)-[2-(4-(3,10-디브로모-8-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘
실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 같이 화합물(9) 1.3g을 TFA 50㎖와 반응시켜, 화합물(10) 1.2g을 수득한다. 융점 160 내지 162℃; 질량 스펙트럼: M+= 581.9(Fab). 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.42(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.5(d, 1H); 7.12(s, 1H); 4.88(d, 1H); 4.52(bd, 1H).
단계 3:
화합물(10) 0.7g(1.2mmol) 및 CH2Cl240㎖를 합한 다음, (CH3)SiNCO 3.25㎖(24mmol)를 가하고, 실시예 1, 단계 3에 기술된 바와 같이 처리하여, 표제 화합물 0.318g을 수득한다. 융점 148 내지 150℃; 질량 스펙트럼: MH+625(Fab).
실시예 4
3(S)-[2-(4-(3,10-브로모-8-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘아세트아미드
실시예 3, 단계 2의 생성물 0.1g(0.172mmol), DMF 2㎖ 및 Na2CO30.036g(0.339mmol)을 실온에서 혼합한 다음, 브로모아세트아미드 0.0249g(0.18mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 물을 가하고, 고체를 여과한다. 고체를 물로 세척하여 생성물 0.075g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+639(Fab); 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.44(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.5(d, 1H); 7.15(s, 1H); 5.5(bs, 2H); 4.87(d, 1H); 4.5(d, 1H).
실시예 5
3(S)-[2-(4-(3,10-브로모-8-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘메틸설폰아미드
실시예 3, 단계 2의 생성물 0.1g(0.172mmol), CH2Cl25㎖ 및 Et3N 0.034g(0.048mmol)을 실온에서 혼합한 다음, CH3SO2Cl 0.021g(0.189mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 증발 건고시킨 다음, 생성된 잔사는 EtOAc로 용출시키면서, 분취 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.085g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+659.9(Fab); 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.42(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.5(d, 1H); 7.1(s, 1H); 5.9(d, 1H); 4.85(d, 1H); 4.5(d, 1H); 2.8(s, 3H).
실시예 6
2(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복스아미드
단계 1: 1,1-디메틸에틸-2(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복실레이트
N-boc-호모프롤린 메틸에스테르(11)(0.56g, 2.3mmol)를 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 1N LiOH(수성, 10㎖)와 함께 50℃에서 밤새 교반한다. 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 증발 건고시킨다. 잔사를 DMF(10㎖) 및 NMM(2㎖)에 용해시키고, DEC(0.66g, 3.44mmol), HOBT(0.47g, 3.47mmol) 및 화합물(5)(1.47g, 3.44mmol)과 함께 교반한다. 증발 건고시킨다. CH2Cl2(100㎖)로 추출하고, 염수 100㎖씩으로 2회 세척한다. MgSO4상에서 건조시키고, 증발 건고시켜 오일성 생성물을 수득한다. 50% 헥산/EtOAc로 용출시키면서, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여, 화합물(12)(0.95g)를 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+639; 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.42(d, 1H); 7.54(s, 1H); 7.31(d, 1H); 7.09(s, 1H); 4.85(d, 1H); 4.53(d, 1H); 1.45(s, 9H).
단계 2: 2(S)-[2-(4-(3-브로모-8,10-디클로로-6-11-디하이드로-5-H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘
화합물(12) 0.9g 및 CH2Cl210㎖를 합하고, 0℃로 냉각시킨 다음, TFA 10㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공하에 잔사로 농축시키고, 물을 가한 후에, 1N NaOH(수성)를 사용하여 pH를 9로 조정한다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 생성물(13) 0.538g을 수득한다. 질량 스펙트럼: M+= 538(Fab). 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.45(d, 1H); 7.50(s, 1H); 7.28(d, 1H); 7.1(s, 1H); 4.88(d, 1H); 4.52(d, 1H).
단계 3:
화합물(13) 0.2g(0.37mmol) 및 CH2Cl210㎖를 합하고, (CH3)SiNCO 1.5㎖(11.07mmol)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. NaHCO3(수성) 10㎖를 가하고, CH2Cl2로 추출한 다음, 염수로 세척하여, MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5%, 5.0%에 이어서, 7.5% CH3OH/CH2Cl2+ 10% NH4OH의 구배)하여 표제 화합물 0.132g을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 580.9(Fab); 부분1H NMR(CDCl3, 200㎒); 8.4(d, 1H); 7.5(s, 1H); 7.28(d, 1H); 7.05(s, 1H); 4.852(d, 1H); 4.5(d, 1H); 4.35(bs, 2H).
실시예 7
페닐 3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-시아노-1-피롤리딘카복스이미데이트
화합물(7)(1당량) 및 디페닐시아노카본이미데이트(1.2당량)를 2-프로판올에 용해시키고, 용액을 환류하 및 N2하에 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 증발 건고시키고, 순수한 EtOAc를 용출제로서 사용하여 생성물을 실리카 겔 칼럼(60 x 2.5㎝) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-시아노-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 7의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사를 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 4%(CH3OH 중의 10% 농도인 NH4OH)-CH2Cl2를 용출제로서 사용하여 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리딘카복스이미데이트
화합물(7)(1당량)을 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 페닐시아네이트(2당량) 및 디이소프로필에틸아민(100방울)을 가한 다음, 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼으로 도입시키고, 10%에서 20%로 증가시키면서 (CH3OH 중의 10% 농도인 NH4OH)-CH2Cl2로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 10
1-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-[4-(1-시아노-3-피롤리디닐)-아세틸]피페리딘
실시예 9의 생성물(1당량)을 무수 THF에 용해시킨다. 오일 중의 60% NaH 분산액(4당량)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시킨 다음, 1.0N NaOH로 세척한다. CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발 건고시킨다. 1.5%(CH3OH 중의 10% 농도인 NH4OH)-CH2Cl2로 용출시키면서, 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 11
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-설파모일-1-피롤리딘카복스이미데이트
방법 1:
화합물(7)(1당량) 및 디페닐설파모일카본이미데이트(1.2당량)[문헌(참조: M. Haake 및 B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758(1991))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
방법 2:
실시예 9의 생성물(1당량)을 CH3CN, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 무수 용매에 용해시키고, Et3N(2당량)을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 설파모일 클로라이드(1.2당량)[문헌(참조: R. Appel 및 G. Berger, Chem. Ber., 91(1958), p. 1339-1341)에 기술된 바와 같이 제조]를 가한다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH로 추출한다. CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발 건고시킨다. 2%에서 4%로 증가시키면서 (CH3OH 중의 10% 농도인 NH4OH)-CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 칼럼(15 x 1 ㎝) 상에서 생성물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 12
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-설파모일-1-피롤리딘카복스이미드아미드
방법 1:
실시예 11의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
방법 2:
실시예 9의 생성물(1당량)을 150 내지 180℃에서 24시간 동안 설파미드(4 내지 10당량)와 융합시킨다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, 반응은 환류 온도에서 2-프로판올과 같은 적합한 불활성 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
방법 3:
실시예 10의 생성물(1당량)을 150 내지 180℃에서 24시간 동안 설파미드(4 내지 10당량)와 융합시킨다. 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, 반응은 환류 온도에서 2-프로판올과 같은 적합한 불활성 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
실시예 13
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N-메틸설파모일)-1-피롤리딘카복스이미데이트
방법 1:
실시예 9의 생성물(1당량)을 CH3CN, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 무수 용매에 용해시키고, Et3N(2당량)을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메틸설파모일 클로라이드(1.2당량)[문헌(참조: J. A. Kloek 및 K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41(25) (1976), p. 4028-4029)에 기술된 바와 같이 제조]를 가한다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 추출하여, 여과한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
방법 2:
화합물(7)(1당량) 및 디페닐메틸설파모일카본이미데이트(1.2당량)[문헌(참조: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378(1987))에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 단지 메틸설파모일 클로라이드 만을 사용하여 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N-메틸설파모일)-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 13의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또는, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
실시예 15
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N,N-디메틸설파모일)-1-피롤리딘카복스이미데이트
방법 1:
실시예 9의 생성물(1당량)을 CH3CN, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 무수 용매에 용해시키고, Et3N(2당량)을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디메틸설파모일 클로라이드(1.2당량)를 가한다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 추출하여, 여과한 다음, 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
방법 2:
화합물(7)(1당량) 및 디페닐디메틸설파모일카본이미데이트(1.2당량)를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N,N-디메틸설파모일)-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 15의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
실시예 17
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-하이드록시-1-피롤리딘카복스이미드아미드
방법 1:
실시예 9의 생성물(1당량)을 CH3OH에 용해시킨다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1당량)를 50%(w/v) NaOH(1당량)에 용해시켜 하이드록실아민 수용액을 제조하고, 혼합물에 가하여, 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건고시키고, 물로 연마시킨다. 고체를 여과하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
방법 2:
또한, 실시예 10의 생성물을 상기 방법 1에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 18
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-메톡시-1-피롤리딘카복스이미드아미드
방법 1:
실시예 9의 생성물(1당량)을 CH3OH에 용해시킨다. 메톡실아민 수용액[메톡실아민 하이드로클로라이드(1당량)를 50%(w/v) NaOH(1당량)에 용해시켜 제조]을 가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 증발 건고시키고, 물로 연마시킨다. 고체를 여과하고, 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
방법 2:
실시예 9의 생성물(1당량) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드(1당량)를 무수 피리딘에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-카복스아미도-1-피롤리딘카복스이미데이트
화합물(7)(1당량) 및 디페닐카복스아미도카본이미데이트(1.2당량)[설파미드 대신에 우레아를 사용하여, 문헌(참조: M. Haake 및 B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758(1991))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 용액을 환류하 및 질소하에 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-카복스아미도-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 19의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
실시예 21
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N'-메틸카복스아미도)-1-피롤리딘카복스이미데이트
실시예 9의 생성물(1당량)을 무수 CH2Cl2에 용해시킨다. 메틸이소시아네이트(2당량)를 가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 실시예 19, 방법 2에서와 같이 후처리하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(N'-메틸카복스아미도)-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 21의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
실시예 23
5-[3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리디닐]-3-아미노-1,2,4-트리아졸
실시예 7의 생성물(1당량)을 CH3OH에 용해시킨다. 하이드라진 수화물(1당량)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 24
3-[3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리디닐]-5-아미노-1,2,4-옥사디아졸 및 5-[3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리디닐]-3-아미노-1,2,4-옥사디아졸
실시예 10의 생성물(1당량)을 CH3OH에 용해시킨다. 하이드록실아민(1당량)을 가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 건고시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25
n-[3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리디닐]-N'-메틸-2-니트로-1-에텐아민
염화구리(I)(1당량)를 무수 CH3CN에 용해시킨다. 이 용액에, 무수 CH3CN 중의 화합물(7)(1당량), 1-메틸티오-1-메틸아미노-2-니트로에텐(1당량) 및 Et3N의 용액을 교반하에 10분 동안 적가한다. 고체를 여과 제거하고, 용적을 감소시킨 다음, CH2Cl2를 가한다. 혼합물은 수성 NaHCO3로 세척하고, CH2Cl2층은 MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 증발 건고시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 26
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(메틸설포닐)-1-피롤리딘카복스이미데이트
화합물(7)(1당량) 및 디페닐메틸설포닐 카본이미데이트(1.2당량)[문헌(참조: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378(1987))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-(메틸설포닐)-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 26의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용할 수 있다.
실시예 28
페닐-3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-벤조일-1-피롤리딘카복스이미데이트
화합물(7)(1당량) 및 디페닐메틸벤조일 카본이미데이트(1.2당량)[문헌(참조: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377-378(1987))에 기술된 바와 같이 제조]를 2-프로판올에 용해시키고, 혼합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 29
3-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-N-벤조일-1-피롤리딘카복스이미드아미드
실시예 28의 생성물을 2-프로판올에 용해시키고, 진한 NH4OH를 가한다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발 건고시킨다. 잔사는 Et2O 250㎖씩으로 2회 연마하고, 에테르를 폐기시킨다. 생성된 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또한, CH3OH 또는 THF와 같은 적합한 불활성 용매 중의 무수 암모니아를 상기 반응에서 NH4OH 대신에 사용될 수 있다.
실시예 30
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[[1-(4-피리디닐)-3(S)-피롤리디닐]아세틸]피페리딘
화합물(10)(1당량), 무수 DMF, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2당량) 및 무수 Na2CO3(2.2당량)의 혼합물을 100℃에서 5일 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, 여과한 다음, 고체를 물로 세척한다. 고체를 CH2Cl2로 희석하고, 1M HCl에 이어서, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시킨다. 5% CH3OH-CH2Cl2및 진한 NH4OH로 용출시키면서, 분취 플레이트 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제한다.
실시예 31
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[[1-(디메틸포스피닐)-3(S)-피롤리디닐]아세틸]피페리딘
화합물(10)(1당량) 및 ET3N(5당량)을 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 디메틸포스피닐 클로라이드(4당량)를 가한다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후에, 용액을 CH2Cl2로 희석하고, 1M HCl에 이어서, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 2% CH3OH-CH2Cl2및 진한 NH4OH로 용출시키면서, 분취 플레이트 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제한다.
실시예 32
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[[1-(2,3,4,6-테트라-o-아세틸-1-베타-D-글루코피라노실]-3(S)-피롤리디닐]아세틸]피페리딘
화합물(10)(1당량)을 1,4-디옥산에 용해시키고, 무수 Na2CO3(2당량) 및 테트라아세톡시브로모-알파-D-글루코즈(0.15g, 1.1당량)를 가한다. 밤새 환류하에 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH2Cl2로 희석하여, 1M HCl에 이어서, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 잔사를 2% CH3OH-CH2Cl2및 진한 NH4OH로 용출시키면서, 분취 플레이트 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33
(3S)-[2-[4-(3-디브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-아세틸피롤리딘
화합물(7b)(1당량)을 CH3OH에 용해시키고, Et3N(2당량) 및 아세트산 무수물(2당량)과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 증발 건고시키고, 잔사를 2% CH3OH-CH2Cl2및 진한 NH4OH로 용출시키면서, 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 34
(+)-1-[[1-(아미노아세틸)-3(S)-피롤리디디닐]아세틸]-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)피페리딘
단계 1: (+)-1,1-디메틸에틸-2-[3(S)-[2-[4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸카바메이트
화합물(10)(1당량)을 HOBT(1.5당량), DEC(1.5당량), N-BOC-글리신(1.5당량) 및 무수 DMF와 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사는 CH2Cl2로 희석하여, 1M HCl에 이어서, 1N 수성 NaOH로 세척한 다음, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시켜 화합물(14)를 수득한다.
단계 2: 무수 CH2Cl2에 용해시킨 화합물(14)(1당량)에 TFA를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 50% 수성 NaOH를 서서히 가한 다음, CH2Cl2및 염수를 가한다. 혼합물을 잘 교반하고, 유기상을 분리하여, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35
(3S)-[2-[4-(3-브로모-8,10-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]-사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-메틸피롤리딘
화합물(7b)(1당량)을 DMF에 용해시키고, Et3N(2당량) 및 CH3Br(2당량)과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 증발 건고시키고, 잔사를 2% CH3OH-CH2Cl2및 진한 NH4OH로 용출시키면서, 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
검정
FPT IC50(시험관내 효소 검정시, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제율) 및 COS 세포 IC50(세포-기재 검정)은 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516에 기술된 검정법에 따라 측정한다. GGPT IC50(시험관내 효소 검정시, 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제율), 세포 매트 검정법 및 항-종양 활성(생체내 항-종양 연구)은 WO 95/10516에 기술된 검정 방법에 따라 측정할 수 있다. WO 95/10516의 기술은 본 명세서에 참조로 인용된다.
결과는 표 1에 제시되어 있다. 표 1에서, "Ex. No"는 "실시예 번호"를 나타내고, "nM"은 "nanomolar"를 나타낸다.
실시예 번호 FPT IC50(nM) COS 세포 IC50(nM)
1 0.0386 ---
2 0.007 0.030
3 0.0036 ---
4 0.0029 ---
본 발명에 의해 기술되는 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제에는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카세 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 70%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체가 당해 분야에 공지되어 있으며, 그 예로 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈가 있다. 정제, 산제, 카세 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 내부에 균질하게 분산시킨다. 그 다음에, 용융된 균질 혼합물은 용이한 크기의 금형으로 부은 다음, 냉각시켜 고형화한다.
액체 형태 제제에는 액제, 현탁제 및 에멀젼이 포함된다. 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 예로 들 수 있다.
액체 형태 제제에는 또한 비내 투여용 용액이 포함된다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압축 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합할 수 있다.
사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 액제, 현탁제 및 에멀젼이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 투여할 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 이를 위하여 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 형태의 경피용 패치에 포함시킬 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물은 경구 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태로, 제제는 적합한 양의 활성 성분, 예를 들면, 원하는 목적을 성취하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 다시 나누어진다.
제제의 단위 용량에서 활성 화합물의 양은 특별한 적용에 따라, 약 0.1 내지 1000㎎, 보다 바람직하게는 약 1 내지 300㎎으로 변화시키거나 조절할 수 있다.
사용되는 실제 용량은 환자의 요건 및 치료할 상태의 중증 정도에 따라 변할 수 있다. 특별한 상태에 대한 적합한 용량의 결정은 당해 분야의 전문가가 할 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적량 미만인 보다 적은 용량으로 시작한다. 그 후에, 용량은 상황에 따라 최적의 효과에 이를 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 하루 총 용량을, 경우에 따라, 세분하고, 하루 동안 일부씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 치료할 증상의 중증 정도 뿐만 아니라, 환자의 연령, 상태 및 크기와 같은 요인을 고려하면서, 전문가의 판단에 따라 조절한다. 통상 제시되는 투여 섭생법은 종양 성장을 차단하기 위하여 2 내지 4회의 분할된 용량인, 10 내지 2000㎎/일, 바람직하게는 10 내지 1000㎎/일로 경구 투여하는 것이다. 화합물은 이러한 용량 범위에서 투여되는 경우에 무독성이다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다. 이의 약제학적 조성물 측면에 있어서, 본 발명의 범위는 제시되는 예로 제한되지 않는다.
실시예 A
정제
번호 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식품 등급,정제수 중의 10% 페이스트 30 40
4 옥수수 전분, 식품 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트 3 7
총 300 700
제조 방법
성분 번호 1 및 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 성분 3과 함께 과립화한다. 경우에 따라, 거친 스크린(예: 1/4", 0.63㎝)을 통하여 축축한 과립을 분쇄한다. 습한 과립을 건조시킨다. 경우에 따라, 건조 과립을 스크리닝하고, 성분 4와 혼합한 다음, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 5를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 타정기에서 혼합물을 적합한 크기 및 중량으로 압축시킨다.
실시예 B
캅셀제
번호 성분 ㎎/캅셀제 ㎎/캅셀제
1 활성 화합물 100 500
2 락토즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식품 등급 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF 7 7
총 253 700
제조 방법
성분 번호 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 4를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물은 적합한 캅셀화 기기에서 적합한 투피스의 경질 젤라틴 캅셀로 충전시킨다.
본 발명은 상기 제시된 특정 양태와 관련하여 기술하였지만, 이의 많은 변환, 수정 및 변화가 가능함을 당해 분야의 통상의 전문가는 알 수 있을 것이다. 이러한 모든 변환, 수정 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함시키고자 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    상기 화학식에서,
    a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 NR9(여기서, R9는 O-, -CH3또는 -(CH2)nCO2H이고, n은 1 내지 3이다)이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2이거나,
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 CR1및 CR2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1및 R2는 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다), -SCN, -N(R10)2, -NR10R11, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2(여기서, R75는 각각 독립적으로 H 및 -C(O)OR11로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오, 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 및 알킬(여기서, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3및 R4는 독립적으로 H, R1및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R3및 R4는 함께 벤젠 환에 융합된 포화되거나 불포화된 C5-C7환을 나타내고,
    R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 및 아릴(여기서, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10또는 OPO3R10에 의해 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 나타내거나; R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 나타내거나; R5는 R6과 함께 =O 또는 =S를 나타내고, R7은 R8과 함께 =O 또는 =S를 나타내며,
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R11은 알킬 또는 아릴이며,
    X는 N, CH 또는 11번 탄소 원자에 임의의 이중 결합(점선으로 표시됨)을 함유할 수 있는 C를 나타내고,
    5번 및 6번 탄소 원자 사이의 점선은 임의의 이중 결합을 나타내는데, 이중 결합이 존재하는 경우에, A 및 B는 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11및 -OC(O)R10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 5번 및 6번 탄소 원자 사이에 이중 결합이 존재하지 않는 경우에는, A 및 B는 각각 독립적으로 (H, H), (-OR11, -OR11), (H, 할로), (할로, 할로), (알킬, H), (알킬, 알킬), (H, -OC(O)R10), (H, -OR10), =O, (아릴, H) 또는 =NOR10을 나타내거나, A 및 B는 함께 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
    R은,
    (1) -C(O)N(R10)2;
    (2) -CH2C(O)N(R10)2;
    (3) -SO2-알킬, -SO2-아릴, -SO2-아르알킬, -SO2-헤테로아릴 또는 -SO2-헤테로사이클로알킬;
    (4) 시아노;
    (5) 화학식의 이미데이트(여기서, R13은 H, CN, -SO2-알킬, -C(O)-아릴, -SO2NR10R14, -C(O)NR10R14및 -OR10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 아릴이며, R14는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
    (6) 화학식의 이미드아미도 그룹(여기서, R10및 R13은 위에서 정의한 바와 같고, R15는 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다);
    (7) 화학식의 1-아미노-2-니트로에틸렌 유도체;
    (8) -C(O)R16(여기서, R16은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다);
    (9) -C(O)-O-R16;
    (10) 화학식의 그룹[여기서, R17은 H, 알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R18및 R19는 각각 독립적으로 H, -C(O)OR20(여기서, R20은 알킬, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다), -SO2R21(여기서, R21은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), -C(O)R21, C1-6알킬, 알크아릴 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, r은 0, 1 또는 2이다];
    (11) 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴;
    (12) -SO2NR10R14;
    (13) -P(O)(R10)2;
    (14) 하기 화학식의 당 그룹;
    ,또는(여기서, R22및 R26은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R23, R24, R25및 R27은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는
    (15) -CH2C(O)OR28(여기서, R28은 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H이고, R1이 Br 또는 Cl이며, R3이 Cl 또는 Br이고, R4가 H, Br 또는 Cl이며, R5, R6, R7및 R8이 H이고, A 및 B가 각각 H2이며, C5 및 C6 사이에 임의의 이중 결합이 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2또는 -SO2-알킬이고, 여기서, R10이 H이며, 알킬이 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
    또는
    상기식에서, R1, R3및 R4는 독립적으로 할로로부터 선택되며, A, B, X 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, R1이 Br 또는 Cl이고, R3및 R4가 독립적으로 Br 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, A 및 B가 각각 H2이며, C5 및 C6 사이에 임의의 결합이 존재하지 않는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 Br이고, R3이 Cl이며, R4가 Br 또는 Cl인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R이 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2또는 -SO2-알킬이고, 여기서, R10이 H이며, 알킬이 메틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    ;;;;및
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세포의 이상 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 활성화된 ras 종양 유전자를 발현시키는 종양 세포 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 치료할 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 소포성 종양 세포, 골수형성 이상 증후군 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포 또는 결장 종양 세포인 용도.
  13. Ras 단백질이 Ras 유전자가 아닌 다른 유전자내에서 종양 유전자의 변이에 의해 활성화되는 종양 세포 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 용도.
  14. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 활성화된 ras 종양 유전자를 발현시키는 종양 세포의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료할 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 소포성 종양 세포, 골수형성 이상 증후군 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포 또는 결장 종양 세포인 방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, Ras 단백질이 Ras 유전자가 아닌 다른 유전자 내에서 종양 유전자의 변이에 의해 활성화되는 종양 세포의 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제 방법.
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