SK33199A3 - Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases - Google Patents
Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases Download PDFInfo
- Publication number
- SK33199A3 SK33199A3 SK331-99A SK33199A SK33199A3 SK 33199 A3 SK33199 A3 SK 33199A3 SK 33199 A SK33199 A SK 33199A SK 33199 A3 SK33199 A3 SK 33199A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- tumor cells
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 142
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- -1 benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-ylthio groups Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 claims description 15
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 13
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IXAGRXJIXIPQDR-OWOJBTEDSA-N (e)-2-nitroethenamine Chemical group N\C=C\[N+]([O-])=O IXAGRXJIXIPQDR-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 abstract 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- GDWKIRLZWQQMIE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- CZRSKFYUJKUZNU-VFUOTHLCSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-bromo-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](O)(Br)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CZRSKFYUJKUZNU-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N (c-phenoxy-n-sulfamoylcarbonimidoyl)oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)N)OC1=CC=CC=C1 URLFAYHEJINHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PVMJFJDVCVNWQN-VIFPVBQESA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s)-piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)OC(C)(C)C PVMJFJDVCVNWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GDWKIRLZWQQMIE-QMMMGPOBSA-N 2-[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CC(O)=O GDWKIRLZWQQMIE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GCGBPPCSOJNFDC-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=O GCGBPPCSOJNFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFBVXPIGNLFKB-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)OC(=O)N Chemical compound CN(C(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)OC(=O)N VCFBVXPIGNLFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 206010051635 Gastrointestinal tract adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RNBRSWRKNQGYSO-UHFFFAOYSA-N NC(OC(C1=C(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC(OC(C1=C(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1)=O)=O RNBRSWRKNQGYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WAVLISRUIPXDPI-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsulfamoyl carbamate Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(C2=CC=CC=C2)NS(=O)(=O)OC(=O)N WAVLISRUIPXDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(8-chloro-11h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C1C2=NC=CC=C2C=CC2=CC(Cl)=CC=C21 NHLYOAHHECPKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N n-(diphenoxymethylidene)methanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NS(=O)(=O)C)OC1=CC=CC=C1 HCQCQEPTCZVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical compound CNC(SC)=C[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N phenyl cyanate Chemical compound N#COC1=CC=CC=C1 CWHFDTWZHFRTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N sodium;isocyanate Chemical compound [Na+].[N-]=C=O RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tricyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka tricyklických zlúčenín použiteľných na inhibíciu G-proteinu a na liečbu proliferatívnych chorôb, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a použitie týchto zlúčenín na výrobu medikamentov na liečbu nádorových buniek exprimujúce aktivovaný proteín rias.
Doterajší stav techniky
WO 95/10516, publikovaná 20. apríla 1995, uverejňuje tricyklické zlúčeniny použiteľné na inhibíciu farnesyl proteín transferázy.
S ohľadom na súčasný záujem o inhibítory farnesyl proteín transferázy by boli vítaným príspevkom k doterajšiemu stavu tie zlúčeniny, ktoré inhibujú farnesyl proteín transferázu. Takýmto príspevkom je práve tento vynález.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje látky použiteľné na inhibíciu farnesyl proteín transferázy (FPT). Látky podľa tohoto vynálezu sú reprezentované vzorcom 1,
Λ. u
n (I) alebo ich farmaceutický prijateľnou soľou Či solvátom, kde:
jedno z a, b, c a d reprezentuje N nebo NR9 , kde R9 je O-CH3 alebo (CH2)nCO2H, pričom n je 1 až 3, a zostávajúce a, b, c a d skupiny tvorí CR1 alebo CR2; alebo každé a, b, c a d sú nezávisle na sebe vybrané z CR1 alebo CR2;
každé R1 a každé R2 sú nezávisle na sebe vybrané z H, halo, CF3,OR10 (napr. OCH3),COR10, SR10 (napr. SCH3 a SCH2C6H5), S(O),R11 , (kde t je 0,1 alebo 2, napr. SOCH3 a SO2CH3), SCN, N(R1o)2, NR10 R11 , NO2, OC(O)R10, CO2R10, OCO2R11 , CN, * NHC(O)R10, NH SO2R10 , CONHR10, CONHCH2CH2OH, NR10 COOR11,
Júl
Ύ
S R11 C(O)OR11 (napr. SCH2CO2CH3) S R11 N(R75)2, kde každé R75 je nezávisle na sebe vybrané z H a C(O)O R11 (napr. S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a S(CH2)2NH2), benzotriazol1-yloxy, tatrazol-5-yltio, alebo substituovaný tatrazol-5-yltio (napr. alkylom substituovaný tatrazol-5-yltio ako 1-metyl-tetrazol-5-yltio), alkinyl, alkenyl alebo alkyl a uvedené < alkylové alebo alkenylové skupiny sú prípadne substituované halo, OR10 alebo CO2R10; R3 a R4 sú nezávisle na sebe vybrané zó skupín pozostávajúcich z H, R1 a R2, alebo R3 a R4 spoločne reprezentujú nasýtený alebo nenasýtený C5-C7 kruh fúzovaný k benzénovému kruhu (Kruh III),
R5, R6, R7 a R8 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CF3, COR10 , alkyl a aryl, a uvedená alkylová a arylová skupina je prípadne substituovaná OR10, SR10, S(O),R11 , NR10 COOR11 , N(R10)2, NO2, COR10, OCOR10, OCO2R11, CO2R10 alebo OPO3R10, alebo R5 je kombinované s R6, aby znamenalo =0 alebo =S, alebo R7 kombinované s R8, aby znamenalo =0 alebo =S;
R10znamená H, alkyl, aryl alebo aralkyl (napr. benzyl);
R11 znamená alkyl alebo aryl;
X znamená N, CH alebo C, ktorého C prípadne obsahuje dvojnú väzbu (predstavovanú bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11;
Bodkovaná čiara medzi uhlíkovým atómom 5 a 6 znamená prípadne dvojnú väzbu, keď je dvojná väzba prítomná A a B nezávisle na sebe predstavujú R10, halo, O R11, OCO2R11 alebo OC(O)R10, a pokiaľ nie je medzi uhlíkovými atómami 5 a 6 prítomná dvojná väzba, tak A a B nezávisle na sebe predstavujú (H, H), (OR11, O R11), (H, halo), (halo, halo), (alkyl, H), (alkyl, alkyl), (H, OC(O)R10), (H, OR10), = O, (aryl, H) alebo =NOR10, alebo A a B spoločne sú O-(CH2)P-O, kde p je 2, 3 alebo 4; a 4 R znamená:
1) c(O)N(R10)2;
2) CH2C(O)N(R10)2;
3) SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, SO2-heteroaryl alebo SO2-heterocykloalkyl;
4) kyan (tzn. CN);
5) imidát reprezentovaný vzorcom:
NR13 11
C / XOR12 kde R13 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CN, SO2-alkyl (napr. SO2CH3), C(O)aryl, (napr. C(O)C6H5, tzn. C(O)-fenyl), SO2NR10R14 (napr. SO2NH2), C(O)NR10 R14 * (napr. C(O)NH2) a OR10 (napr.OH a OCH 3); R12 je aryl; a R14 je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúci z H, alkyl, aryl a aralkyl;
<.
6) imidamidová skupina podľa vzorca:
NR13
I!
C / Z NR10R15 kde R10 a R13 sú definované vyššie; R15 je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl alebo heterocykloalkyl;
7) 1-amino-2-nitroetylenový derivát podľa vzorca:
chno2
II
C
NHR10;
8) C(O)R16, kde R16 je alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaryl;
9) C(O)OR16;
10)
O H R18 n i
- C -C —(CH2)r — N I XR”
R17 kde R17 je vybraný~zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, aralkyl (napr. benzyl) a heteroaralkyl (napr. CH-imidazolyl); R 18 a R19 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H; C(O)OR kde R znamená alkyl, aralkyl alebo heteroaralkyl; SO2R21 , kde R21 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkyl (napr. C1-6 alkyl, ako je metyl), aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl, C(O) R21 ; C1-6 alkyl; alkaryl; a C3-6 cykloalkyl; a r je 0, 1 alebo 2;
* 11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl;
12) SO2NR10R14;
13) P(O)(R10 )2;
14) sacharidovu skupinou podľa vzorca
| OlH 4 J | S | |||
| -ť | -ŕ* | )·ίοπ?:' | <>i - c;i i?-< /iou | |
| o-< | oo2n” | <H | s > | |
| *ci ι2υι ľ’r | c )H· ’ |
kde R22 a R26 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, (Ci-C6)alkyl, · aryl a aryl(Ci-C6)alkyl, aryl a aryl(Ci-C6)alkyl; a R23, R24, R25, R27 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H,(Ci-C6)alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl, C(O)(Ci-C6)alkyl a C(O)aryl; alebo
15) CH2C(O)OR28, kde R28 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl (napr. C(CH3)3), aryl a heteroaryl.
Látky podľa tohoto vynálezu: I) silno inhibujú farnesyl protein transferázu, ale nie geranylgeranyl proteín transferázu I, in vitro; II) blokujú fenotypové zmeny indukované formou transformovaného Ras, ktorý je príjemcom farnesylu, ale neblokujú tú formu transformovaného Ras vytvoreného tak, že je príjemcom geranylgeranylu; III) blokujú intracelulárne spracovanie Ras, ktorý je príjemcom farnesylu, ale neblokuje Ras, ktorý je vytvorený tak, že je príjemcom geranylgeranylu; a IV) blokuje abnormálny rast buniek v kultúre indukovanej transformovaným Ras.
Látky podľa tohoto vynálezu inhibujú farnesyl proteín transferázu a farnesyláciu onkogénneho proteínu Ras. Tak tento vynález ďalej poskytuje metódu inhibície farnesyl proteín transferázy, (napr. ras farnesyl proteín transferázy) u cicavcov, predovšetkým u ľudí, podaním efektívneho množstva tricyklických zlúčenín vyššie opísaných. Podanie látok podľa tohoto vynálezu pacientom, aby bola inhibovaná farnesyl proteín transferáza, je užitočné pri liečbe nádorov nižšie opísaných
Tento vynález poskytuje metódu na inhibíciu alebo liečbu abnormálneho rastu buniek, vrátane nádorových buniek, podaním efektívneho množstva látky podľa tohoto vynálezu. Abnormálny rast buniek sa vzťahuje na rast buniek nezávislý na normálnych regulačných mechanizmoch (napr. strata kontaktnej inhibície). To zahrňuje abnormálny rast: 1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný Ras onkogen; 2) nádorových buniek, v ktorých je Ras proteín aktivovaný ako následok onkogénnej mutácie v inom géne; a 3) benígne a malígne bunky iných proliferatívnych onemocnení, v ktorých dochádza k aberantnej aktivácii Ras.
Tento vynález tiež poskytuje metódu na inhibíciu alebo liečbu nádorového rastu podaním efektívneho množstva tricyklických látok, tu opísaných, cicavcom (napr. ľuďom), ktorý takúto liečbu potrebujú. Predovšetkým tento vynález poskytuje metódu na inhibíciu alebo liečbu rastu nádorov, exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén, podaním efektívneho množstva vyššie opísaných látok. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované alebo liečené zahrňujú, ale nie sú limitované len na ne, pľúcne nádory (napr.
pľúcny adenokarcinóm), nádor pankreasu (napr. karcinóm pankreasu ako je napr.
exokrýnny karcinóm pankreasu), nádory čreva (napr. kolorektálne karcinómy ako je napr. črevný adenokarcinóm alebo črevný adenóm), myeloidna leukémia (napr. akútna myeloídna leukémia (AML), tyroídny folikulárny nádor, myelodisplastický syndróm (MDS), nádory močového mechúra a epidermálny karcinóm.
Má sa za to, že tento vynález tiež poskytuje metódu na inhibíciu alebo liečbu proliferatívnych chorôb, ako benígnych tak malígnych, kde sú Ras proteíny aberantne aktivované ako následok onkogénnej mutácie v iných génoch - tzn., kde samotný gén Ras nie je aktivovaný mutáciou do onkogénnej formy - pričom uvedená inhibícia alebo liečba je uskutočnená podaním efektívneho množstva tricyklických látok tu uvedených cicavcom (napr. ľuďom), ktorí túto liečbu potrebujú. Napr. benígna proliferativna choroba neurofibromatóza alebo nádory, v ktorých je Ras aktivovaný z dôvodu mutácie alebo nadmernej expresie tyrozinkinázových onkogénov (napr. neu, src, abl, lck a fyn), sú inhĺbované alebo liečené tricyklickými látkami tu opísanými.
Tricyklické látky užtitočné pri metódach podľa tohto vynálezu inhibujú alebo liečia abnormálny rast buniek. Neviažuc sa na teóriu sa má za to, že tieto látky fungujú cez inhibíciu funkcie G-proteínu, ako je ras p21, blokádou izoprenylácie G-proteínu, čim sú užitočné pri liečbe proliferatívnych chorôb ako je nádorový rast a rakovina. Neviažuc sa na teóriu má sa za to, že tieto látky inhibujú ras farnesyl proteín fransferázu a týmto spôsobom vykazujú antiproliferativnu aktivitu proti bunkám transformovaným ras.
Nasledovné používané termíny sú použité tak, ako je definované nižšie, pokiaľ nie je uvedené inak:
M+ znamená molekulárny ión molekuly v hmotnostnom spektre;
MH+ znamená molekulárny ión plus vodík molekuly v hmotnostom spektre;
Benzotriazol-1-yloxy znamená
N
-metyl-tatrazol-5-yltio znamená
N-N
Cl l;i alkyl (vrátane alkylovej časti skupiny alkoxy, alkylamino a dialkylamino) znamená priamy alebo vetvený uhlíkový reťazec a obsahuje od jedného do dvadsať uhlíkových atómov, • prednostne 1 až 6 uhlíkových atómov;
alkenyl znamená priamy alebo vetvený uhlíkový reťazec, ktorý má najmenej jeden uhlík na uhlíku s dvojnou väzbou a obsahujúci od dvoch do dvanásť uhlíkových atómov, prednostne 2 až 6 uhlíkových atómov, a najlepšie s 3 až 6 uhlíkovými atómami; alkynyl znamená priamy alebo vetvený uhlíkový reťazec, ktorý má najmenej je,den uhlík na uhlíku s trojnou väzbou a obsahujúci od dvoch do dvanásť uhlíkových atómov, prednostne 2 až 6 uhlíkových atómov;
aralkyl znamená arylovú skupinu, tak ako je definované nižšie, ktorá je naviazaná na alkylovú skupinu, tak ako je definované vyššie, kde alkylová skupina je prednostne CH2l (tzn. benzyl);
aryl znamená karbocyklickú skupinu obsahujúcu od 6 do 15 uhlíkových atómov a majúci najmenej jeden aromatický kruh (napr. aryl je fenylový kruh), kde sú všetky dostupné substituovateľné uhlíkové atómy karbocyklickej skupiny zamýšľané ako miesto možného . pripojenia, a uvedené karbocyklické skupiny šú prípadne substitované (napr. 1 až 3) jedným alebo viac halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR12 alebo NO2 skupinami;
cykloalkyl znamená saturované karbocyklické kruhy, vetvený alebo nevetvený; od 3 do 20 uhlíkových atómov, prednostne s 3 až 7 uhlíkovými atómami; halo znamená fluór, chlór, bróm a jód;
heteroaryl znamená cyklické skupiny, pripadne substituované R3 a R4, ktoré majú najmenej jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo N, a uvedený heteroatóm prerušuje karbocyklickú kruhovú štruktúru a má dostatočný počet delokalizovaných pi elektrónov, aby vznikol aromatický charakter, s aromatickou heterocyklickou skupinou prednostne obsahujúci od 2 do 14 uhlíkových atómov, napr. 1) tienyl (napr. 2- alebo 3-tienyl), 2) imidazolyl (napr. (2-,4- alebo 5-)imidazolyl, 3) triazolyl (napr. 3- alebo 5-[1,2,4-triazolyl]), 4) tetrazolyl, 5) substituovaný tetrazolyl ako
N —N
kde R27 znamená aryl (napr. fenyl), alkyl (napr. CH3) alebo arylalkyl (napr. benzyl), 6) furyl (napr. 2- alebo 3-furyI), 7) tiazolyl (alebo tiazyl), 8) pyrimidinyl, 9) pyrazinyl (napr. 2pyrazinyl), 10) pyridazinyl (napr. 3- alebo 4-pyridazinyl), 11) triazinyl, 12) tiadiazolyl, 13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl, 14) benzoxazolyl (napr. 2-, 4, 5-, 6- alebo 7benzoxazolyl), 15) indolyl (benzopyrrolyl) (napr. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl), 16) pyrazolyl (napr. 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl), 17) oxazolyl (napr. 2-, 4- alebo 5-oxazolyl), 18) 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo pyridyl N-oxid (prípadne substituovaný R3 a R4), kde môže byť pyridyl N-oxid reprezentovaný ako
19) izoxazolyl, 20) benzisoxazolyl, 21) pyrrolyl, 22) benzimidazolyl, 23) isoquinolinyl, 24) quinolinyl, 25) pyridopyrazinyl, 26) pyranyl, 27) benzotienyl, 28) izobenzofuranyl alebo • 29) izotiazolyl;
heteroarylalkyl (heteroaralkyl) znamená heteroarylovú skupinu, ako bola vyššie
S definovaná, naviazanú na alkylovú skupinu, ako bola definovaná vyššie, prednostne je alkylovou skupinou CH2, napríklad -CH2-(4- alebo 5-)imidazolyl; heterocykloalkyl znamená saturovaný, vetvený alebo nevetvený, karbocyklický kruh obsahujúci od 3 do 15 uhlíkových atómov, prednostne od 4 do 6 uhlíkových atómov, ich karbycyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami vybranými z -0-, -S-, NR10 (kde R10 je definované vyššie);
vhodná heterocykloalkylová skupina zahrňuje: 1) tetrahydrofuranyl (napr. 2- alebo 3tetrahydrofuranyl), 2) tetrahydrotienyl (napr. 2- alebo 3- tetrahydrotienyl), 3) piperidinyl (napr. 2-, 3- alebo 4-piperidinyl), 4) pyrrolidinyl (napr. 2- alebo 3-piryrrolidinyl, 5) 2- alebo 3-piperizinyl, 6) 2- alebo 4-dioxanyl, 7) tetrahydropyranyl a 8) morfolinyl.
Nasledujúce rozpúšťadlá a reagencie sú používané s uvedenými skratkami: etanol (EtOH); etylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimetylformamid (DMF); kyselina trifluóroctová (TFA); N-metylmorfolino (NMM); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); trietylamín (EtaN); a hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl karbodiimidu (DEC).
Referencia na pozíciu substituentov R1, R2, R3 a R4 je uvádzaná na základe číslovania kruhovej štruktúry:
Prednostne, látky podľa vzorca 1 sú reprezentované látkami podľa vzorca 1.1:
kde sú substituenty definované ako vo vzorci 1.
Látky podľavzorca 1 zahrňujú látky, kde R2 a R4 sú H, a R1 a R3 sú halo (prednostne nezávisle na sebe vybrané z Br a Cl). Napríklad R1 je Br a R3 je Cl. Tieto látky zahrňujú látky, kde R1 je v 3-pozícii a R3 je vo 8-pozícii, napr. 3-Br a 8-CI. Látky podľa, vzorca 1 tiež zahrňujú látky, kde R je H, a R , R a R sú halo halo (prednostne nezávisle na sebe vybrané z Br a Cl).
Prednostne R2 je H a R1, R3 a R4 sú halo; a je N a B, c a d sú uhlík; A a B je každý H2; vhodná väzba medzi C5 a C6 chýba; X je CH; a R5, R6, R7 a R8 sú H. Ešte prednostnejšie R1, R3 a R4 sú nezávisle na sebe vybrané z Br a Cl. Ešte lepšie potom R2 je H, R1 je Br, a R3 a R4 sú nezávisle na sebe vybrané z Cl a Br.
Ešte prednostnejšie, látky podľa vzorce 1 sú reprezentované látkami podľa vzorca 1.2 a vzorca 1.3:
kde R1, R3 a R4 sú nezávisle na sebe vybrané z halo, prednostne z Br a Cl; a A, B, X a W sú definované podľa vzorca 1. Prednostnejšie, A a B sú každý H2; vhodná väzba medzi C5 a C6 chýba; a X je CH. Najprednostnejšie, R1 je Br; R3 a R4 sú nezávisle na sebe Br alebo Cl a ešte prednostnejšie, R3 je Cl a R4 je Cl alebo Br; A a B sú každý H2; vhodná väzba medzi C5 a C6 chýba; X je CH.
V definícii R, obecne, prednostná definícia arylu je fenyl, prednostná definícia aralkylu je benzyl, prednostné heteroarylové a heterocykloalkylové skupiny sú tie, ktoré sú doložené príkladom vyššie.
Príklady C(O)NR10 R11 substituentov sú tie, kde R10 a R11 sú H alebo alkyl.
Príklady CH2C(O)NR10 R11 substituentov sú tie, kde R10 a R11 sú H alebo alkyl.
Príklady imidátov pre substituent R zahrňujú skupiny, kde R13 je: 1) CN; 2) H; 3) SO2NR10R14, kde R10 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H a alkyl (napr. metyl); 4) C(O)NR10R14, kde R10 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H a alkyl (napr. metyl); 5) SO2-alkyl; alebo 6) C(O)-aryl. Príklady imidátov tiež zahrňujú skupiny, kde R12 je fenyl.
Napríklad, imidáty pre substituent R zahrňujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: CN, C(O)NH2, H, SO2NH2, SO2 NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5. Príklady imidátov tiež zahrňujú skupiny, kde R12 je fenyl a R13 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: CN, C(O)NH2, H, SO2NH2, SO2 NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NHCH3i SO2CH3 a C(O)C6H5.
Priklady imidamidových skupín pre substituent R zahrňujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: 1) CN; 2) H; 3) OR10; 4) SC^NR10 R14, kde R10 a R14 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z; H a alkyl (napr. metyl); 5) C(O)NR10R14, kde R10 a R14 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H a alkyl (napr. metyl); 6) SC>2-alkyl; a 7) C(O)-aryl. Priklady imidoamidových skupín tiež zahrňujú skupiny, kde R10 a R14 objavujúce sa v imidoamidovej štruktúre (tzn. ne R10 a R , ktoré sú súčasťou R ) sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H a alkyl (napr. CH3) a kde R14 je H alebo heteroalkyl (napr. 3-pyridylmetyl).
Napr. imidoamidové skupiny pre substituent R zahrňujú skupiny, kde R13 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z; CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3l SC>2N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 , SO2CH3 a C(O)C6H5. Príklady imidoamidových skupín tiež zahrňujú skupiny, kde R10 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z; H a
II (t.j. 3-pyridylmetyl).
Príklady imidoamidových substituentov ďalej zahrňujú skupiny, kde; R10 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H a 3 pyridylmetyl; a R13 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NH2,
C(O)NHCH3 , SO2CH3 a C(O)C6H5.
. Naviac príklady imidoamidových substituentov zahrňujú skupiny, kde: 1(R13 a R10 sú H a R14 je 3-pyridylmetyl; a 2) R10 a R14 sú H a R13 je vybraný zo skupiny ' pozostávajúcej z CN, H, OCH3, OH, SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, SO2CH3 a C(O)C6H5.
Príklady 1-amino-2-nitroetylénových derivátov pre substituent R zahrňujú skupiny, kde R10 je alkyl, napr. metyl.
Pokiaľ R je COR16 R16 je prednostne alkyl, napr. metyl, alebo aralkyl, napr. benzyl; príklady R16 heteroarylových skupín sú pyridyl, indolyl, pyrrolyl a N-substituovaný pyrrolyl (napr. N-alkylpyrrolyl ako je N-alkylpyrrol-2-yl, ako je N-metylpyrrol-2-yl). Pokiaľ R je C(O)OR16, R16 je prednostne alkyl, napr. metyl alebo aralkyl, napr. benzyl.
Pokiaľ R je n'7 π'3 , a r je 0, R17 je prednostne H, alkyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, a R18 a R19 sú prednostne H, C(O)OR20, kde R20 je alkyl, SO2R21, kde R21 je alkyl, C(O)R21, kde R21 je aryl alebo alkyl; pokiaľ je r 1 alebo 2, R17 je prednostne H a R18 a R19 sú prednostne alkyl.
Pokiaľ R je SO2NR10 R14, R10 a R14 sú prednostne H alebo alkyl.
Pokiaľ R je P(O)(R10)2 R10 je prednostne alkyl.
Pokiaľ R je sacharid, prednostne má vzorec on%
-ΛΥ.. or t?:l ci ι?υιι·(· kde R23, R24, R25 a R26 sú C(O)alkyl, najmä acetyl.
Preferované R skupiny sú C(O)N(R10)2 · CH2C(O)N(R10)2, kde R10 je prednostne H a SO2-alkyl, prednostne SO2CH3.
Látky podľa vzorcov 1.2A a 1.3B:
sú preferované, pokiaľ X je CH alebo N, a R1, R3 a R4 sú halo.
Preferované látky podľa tohoto vynálezu sú reprezentované látkami podľa vzorcov 1.4A a 1.5A
Kde R1, R3 a R4 sú halo a zostávajúce substituenty sú také, ako je definované vyššie, s tým, že uprednostňované sú látky podľa vzorca 1.5A.
Čiary nakreslené do kruhového systému ukazujú, že označená väzba môže byť pripojená na akékoľvek vhodné uhlíkové atómy kruhu.
Určité látky podľa vynálezu existujú v rozdielnych izomerických formách (napr. enantioméry a diastereoizomery). Vynález predpokladá všetky tieto izoméry ako v čistej forme, tak v zmesi, vrátane racemických zmesí. Zahrnuté sú tiež enol formy.
Určité tricyklické látky majú charakter kyslý, napr. tie, ktoré majú karboxylovú alebo fenolickú hydroxylovú skupinu. Tieto látky tvoria farmaceutický prijateľné soli. Príklady týchto solí zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté alebo strieborné soli. Tiež sa opisujú soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako sú amoniové, alkylamínové, hydroxylalkylaminové, N-metylglukaminové a podobné soli.
Určité zásadité tricyklické látky tiež tvoria farmaceutický prijateľné soli, napr. soli s prídavkom kyseliny. Napríklad pyridonitrogénové atómy tvoria soli so silnými kyselinami, zatiaľ čo látky so zásaditými substituentami ako sú amino skupiny tvoria soli tiež so slabými kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú: chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metansulfonová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe tým, ktorí sa pohybujú v tejto oblasti. Soli sa pripravujú spojením voľnej bázickej formy s dostatočným množstvom kyseliny pri vzniku soli obecným spôsobom. Voľnú bázickú formu je možné regenerovať tým, že sa na soľ pôsobí vhodným zriedeným vodným bázickým roztokom ako je zriedený vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, dihydrogenuhličitan amónny a sodný. Voľné bázické formy sa od svojich soli líšia vo fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale pre účely tohoto vynálezu sú kyslé alebo zásadité soli inak zhodné so svojimi voľnými bázickými formami.
Všetky takéto kyslé a zásadité soli sú myslené ako farmaceutický prijateľné soli v rámci tohoto vynálezu a všetky kyslé a zásadité soli sa považujú za zhodné s voľnými formami zodpovedajúcich látok pre účely tohoto vynálezu.
Látky podľa vynálezu sa pripravujú podľa spôsobov opísaných vo WO 95/10516 publikovaných 20. apríla 1995, vzťahujúce sa k dosiaľ prejednávanej Žiadosti č. 08/410187 zaregistrovanej 24. marca 1995, dosiaľ prejednávanej Žiadosti č. 08/577951 zaregistrovanej 22. decembra 1995 a dosiaľ prejednávanej Žiadosti č. 08/615760, zaregistrovanej 13. marca 1996, pričom objavy uvedené v každej z nich sú tu uvedené referenciami; a podľa spôsobov opísaných nižšie.
Látky podľa vynálezu sa pripravujú reakciou látky podľa vzorca 19.0
II kde sú všetky substituenty definované pre vzorec 1, s 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidi-nyl octovou kyselinou za štandardných väzobných podmienok, t.j. pri laboratórnej teplote v rozpúšťadle ako je DMF a v prítomnosti spojovacích látok ako sú DEC, HOBT a Nmetylmorfolino pri vzniku látky podľa vzorca 20.0 n·' // // Ó
IT'
Iľ
Y n7 (20.0)
- N C(O)OC(CI
N alebo reakciou látky podľa vzorca 19.0 s N-boc-homoprolin metylesterom za štandardných väzobných podmienok, t.j. pri laboratórnej teplote v rozpúšťadle ako je
DMV v prítomnosti spojovacích látok ako sú DEC, HOBT a N-metylmorfolino pri vzniku látky podľa vzorca 20.1.
//
O
Látka podľa vzorca 20.0 alebo 20.1 sa potom nechá reagovať s NaOH pri vzniku látky podľa vzorca 21.0 alebo 21.1.s TFA a nasledovne
1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octová kyselina sa pripravuje podľa spôsobu opísaného v J. Med. Chem., 33 (1990), str. 71-77, reakciou homo-b-prolinu s di-tert-butyl karbonátom pri pH 9. Použitím ( R ) - (-) alebo (S)-(+)-homo-b-prolínu vzniká zodpovedajúci ( R )-(-) alebo (S)-(+)-t-butoxy zlúčenina, ktorá ďalej dáva vznik zodpovedajúci ( R )-(-) alebo (S)-(+) látke podľa vzorca 1. N-boc-homoprolín, pripravený podľa spôsobu opísaného v Helvita Chimica Acta, 59, (1976), str. 1918, dáva vznik (S) izoméru látky podľa vzorca 21.1.
Látka podľa vzorca 19.0 sa pripravuje podľa spôsobu objaveného vo WO 95/10516, publikovanej 20. apríla 1995 a Žiadosti č. 08/577951, zaregistrovanej 22. decembra 1995, a Žiadosti č. 08/615760, zaregistrovanej 13. marca 1996, ktorých objavy tu už boli uvedené referenciami.
Napríklad, príprava látok:
N
II je uvedená v Prípravnom príklade 8, príklade 18 a Prípravných príkladoch 4, 6, 7, 9 a 10 Žiadosti č. 08/615760. Tieto medziprodukty, reprezentujúce látky podľa vzorca 19.0 sa nechajú reagovať s 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octovou kyselinou alebo N-bochomoprolínom pri vzniku zodpovedajúcich látok podľa vzorca 21.0.
Látky podľa vzorca 19.0 sa tiež pripravujú podľa spôsobu objaveného v U.S. 5151423 a podľa metód opísaných nižšie. Látky podľa vzorca 19.0, kde C-3 pozícia pyridinového kruhu v tricyklickej štruktúre je substituovaná brómom a R3 a R4 sú na sebe vybrané z vodíka a halo, sú tiež pripravené podľa spôsobu opísaného nasledujúcimi krokmi:
a) reakciou amido podľa vzorca
N' η-o
Νΐν-Ίν-1 kde R11 a je Br, R5 a je vodík a R6 a je CrC6 alkyl, aryl alebo heteroaryl; R5 a je CrC6 alkyl, aryl alebo heteroaryl a R6 a je vodík; R5a a R6 a sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C1-C6 alkyl a aryl; alebo R5a a R6a spoločne s dusíkom, na ktorý sú naviazané”, tvorí kruh obsahujúci 4 až 6 uhlíkových atómov alebo obsahujúci 3 až 5 uhlíkových atómov a jednu hoteroskupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z -0a NR9a, kde R9a je H, CrC6 alkyl alebo fenyl;
s látkou podľa vzorca
kde R1a, R2a, R3a a R4 a sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a halo a R7 a je Cl alebo Br, v prítomnosti silnej zásady pri vzniku látky podľa vzorca
b) reakciou látky podľa kroku a) s
i) POC13 pri vzniku kyanovej zlúčeniny podľa vzorca
ii) DIBALH pri vzniku aldehydu podľa vzorca
c) reakciou kyanovej zlúčeniny alebo aldehydu s piperidinovým derivátom podľa vzorca
I Mt| \
II /
kde L je opúšťajúca skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Cl a Br, pri vzniku ketónu alebo alkoholu podľa nižšie uvedeného vzorca, resp.:
d) i) cykláciou ketónu s CF3SO3H pri vzniku látky podľa vzorca 19.0, kde bodkovaná čiara znamená dvojnú väzbu; alebo ii) cykláciou alkoholu s polyfosforovou kyselinou pri vzniku látky podľa vzorca 19.0, kde bodkovaná čiara znamená jednoduchú väzbu.
Metódy na prípravu látok podľa vzorca 19.0, odhalené vo WO 95/10516, U.S. 5151423 a opísané nižšie využívajú tricyklické medziprodukty ketónu. Takéto medziprodukty podľa vzorca
kde R11b, R1a, R2a, R3a a R4a sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíku a halo, pripravujú sa nasledovným spôsobom, ktorý sa skladá z:
a) reakcie látky podľa vzorca
Bi
i) s amínom podľa vzorca NHR5aR6a, kde R5a a R6a sú rovnako ako u vyššie definovaného spôsobu; v prítomnosti palládiového katalyzátora a karbon monooxidu pri vzniku amidu podľa vzorca:
lli n γο HH'-'lV1·’ ii) s alkoholom podľa vzorca R10aOH, kde R10a je nižší alkyl CrC6 alebo C3-C6 cykloalkyl, v prítomnosti palládiového katalyzátora a karbon monooxidu pri vzniku esteru podľa vzorca nasledované reakciou esteru s amínom podľa vzorca NHR5aR6a pri vzniku amidu;
b) reakcia amidu s jodo-substituovanou benzyl-zlúčeninou podľa vzorca
kde R1a, R2a, R3a, R4a a R7a sú rovnaké ako bolo definované vyššie, v prítomnosti silnej zásady pri vzniku látky podľa vzorca
c) cyklácia zlúčeniny podľa kroku b) s reagenciou podľa vzorca R®aMgL, kde R8a je Cr Ce alkyl, aryl alebo heteroaryl a L je Br alebo Cl, za predpokladu, že pred cykláciou sa nechá zlúčenina, ktorej R5a a R6a je vodík, reagovať s vhodnou N-chrániacou skupinou.
, (+)-izomérne zlúčeniny podľa vzorca 19.0, kde X je C a je prítomná dvojná väzba sa pripravia s vysokou enantioselektivitou využitím procesu skladajúceho sa s enzýmom ' katalyzovanej transesterifikácie. Prednostne, racemická zlúčenina podľa vzorca 19.0, kde X je C a je prítomná dvojná väzba, sa nechá reagovať s enzýmom ako je Toyobo LIP-300 a acylačnou látkou ako je trifluóretyl izobutyrát; vzniklý (+)-amid sa potom hydrolyzuje, napríklad refluxiou účinkom kyseliny ako je H2SO4 pri vzniku zodpovedajúceho opticky obohateného (+)-izoméru. Dvojná väzba sa redukuje metódou dobre známou v tejto oblasti, napr. použitím DIBAL. Alternatívne, racemická látka podľa vzorca 19.0, kde X je CH a dvojná väzba nie je prítomná, sa pripravuje najprv redukciou, látky podľa vzorca 19.0, kde X je C a je prítomná dvojitá väzba, na zodpovedajúcu racemickú látku podľa vzorca 19.0, kde X je CH a potom sa na túto látku pôsobí enzýmom (Toyobo LIP-300) a acylačnou látkou, ako bolo opísané vyššie, pri vzniku (+)arriidu, ktorý je hydrolyzovaný pri vzniku opticky obohateného (+)-izoméru.
V uprednostňovanom enzymatickom procese substituent C-10 nie je vodík.
Látky podľa vzorca 1, skladajúce sa z pyridyl N-oxidu v tricyklickej časti molekuly, sa pripravujú spôsobom dobre známym v tejto oblasti. Napríklad látka podľa vzorca 19.0 sa nechá reagovať s MCPBA vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. CH2CI2 (obvykle bezvodnom), pri vhodnej teplote pri vzniku N-oxidu podľa vzorca 19.1
(19.1)
Všeobecne, organický roztok rozpúšťadla podľa vzorca 19.0 sa ochladí na 0° C pred tým, než sa pridá MCPBA. Reakcia sa potom počas reakčnej doby nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Požadovaný produkt sa získa štandardným separačným procesom, napríklad sa reakčná zmes premyje vodným roztokom vhodnej bázy, napr. saturovaným NaHCC>3 alebo NaOH (napr. 1 N NaOH) a potom sa vysuší cez bezvodný * MgSO4. Roztok obsahujúci produkt sa koncentruje in vacuo a produkt sa prečistí štandardným spôsobom, napr. chromatografiou so silika gélom (napr. okamihovou chromatografickou kolónou).
Pre vznik látok podľa vzorca 1 sa látky podľa vzorca 21 nechajú reagovať s reagenciami vhodnými na pripojenie rôznych R skupín, ako je uvedené v príkladoch nižšie. Tí, ktorí sú odborníci v oblasti ocenia, že metódy prípravy látok podľa vzorca 1 nie sú obmedzené len na nasledujúce príklady, ale že sú tiež aplikovateľné procedúry známe v tejto oblasti.
. Nasledujú typické príklady prípravy rôznych počiatočných materiálov, vrátane ( R) -(-)a(S)-(+)1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octovej kyseliny a látok podľa vzorca 1.
Prípravný príklad 1 ( R)-(-) 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl octová kyselina
O'
GOOI l« ί i>|?o
OOOII
3,8 g (29,43 mmol) ( R )-homo-b-prolínu 1 sa rozpustí v 75 ml CH3OH-H2O (1:1). Upraví sa pH 1 N NaOH. Pomaly (25 min.) sa pridá 7,06 g (32,34 mmol) di-tert-butyl dikarbonátu, zatiaľ čo sa pH udržuje na 9, a zmes sa cez noc vytrepáva pri laboratórnej teplote. Zmes sa koncentruje in vacuo na rezíduum a to sa rozdelí medzi 100 ml CH2CI2 a 100 ml 10 % kyseliny citrónovej (vodnej). Organická fáza sa vysuší cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo a vzniká 2,1 g látky 3,1.1. = 100 °C, MS:MH+= 230.
Prípravný príklad 2 (S)-(+) 1-N-t-butoxykarbonylpyrrolidinyl-3-octová kyselina
coc>
Kc:i i.,),coco)7o
COOII
N
Q.C(CH3)3
1,9 g (1,47 mmol) (S)-homo-b-prolínu 2 sa nechá reagovať s 3,53 g (1,61 mmol) di-tertbutyl dikarbonátu rovnakým spôsobom, ako je opísané vyššie, pri vzniku 2,8 g látky, 4, t.t. = 102 °C„ MH+= 230; 1H NMR (CDCI3, 200 Mhz): 3,2-3,7 (m, 3H); 2,9 (M, 1 H);2,4ŕ 2,6 (m, 3H);2,1(m,2H);1,55(m,1H);1,4(s,9H).
Prípravný príklad 3
Krok A:
Skombinuje sa 14,95 g (39 mmol) 8-chlóro-11(1-etoxy-karbonyl-4-piperidinyl)-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridínu so 150 ml CH2CI2, potom sa pridá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a zmes sa ochladí na 0 °C. Pomaly sa pridá (po kvapkách) 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA v 20 ml CH2CI2 počas 1,5 hod. Zmes sa ponechá v 0 °C cez noc a potom sa dôkladne premyje saturovaným vodným NaHCO3, vodou a slanou vodou. Organický roztok sa vysuší cez Na2SO4, koncentruje sa in vacuo a rezíduum sa pustí na chromatografiu (silika gél, gradient EtOAc/hexan) pri vzniku dvoch produktov: 4,32 g látky 3A(i) a 1,90 g látky 3B (ii). MS pre látku 3A (i): MH+=428,2;
MS pre látku 3B (ii): MH+=428,3
Krok B:
Skombinuje sa 22 g (51,4 mmol) látky 3A (i) z kroku A, 150 ml 85 % EtOH (vodného), 25,85 g (0,463 mol) Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmol) CaCI2 a zmes sa zohreje cez noc na reflux. Pridá sa 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCb a zohreje sa 2 hod. na reflux. Horúca zmes sa prefiltruje cez Celite(R), Celite(R) sa premyje 50 ml horúceho EtOH a filtrát sa koncentruje in vacuo na rezíduum. Pridá sa 100 ml bezvodného EtOH, koncentruje sa na rezíduum a to sa prečistí na chromatografii (silika gel; gradient MeOH/CbhCh) pri vzniku 16,47 g látky uvedenej v názve.
Krok C:
Skombinuje sa 16,47 g (41,4 mmol) látky z kroku B so 150 ml 48 % vodnej HBr a ochladí sa na -3 °C. Pomaly sa pridá (po kvapkách) 18 ml brómu, potom sa pomaly (po kvapkách) pridá roztok 8,55 g (0,124 mol) NaNC>2 v 85 ml vody. Zmes sa trepe 45 min. pri -3 °C a potom sa pridaním 50 % vodného NaOH upraví pH na 10. Zmes sa extrahuje EtOAc, extrakt sa premyje slanou vodou a vysuší sa cez Na2SO4. Rezíduum sa koncentruje a po chromatografii (silika gél, gradient AtOAc/hexán vzniknú dve látky 10,6 g produktu 3C(i) a 3,28 g produktu 3C(ii).
MS pre látku 3C(i): MH+=461,2; MS pre látku 3C(ii):MH+=539.
* Krok D:
Produkt 3C(i) z kroku C sa hydrolyzuje rozpúšťaním v koncentrovanej HCI a zohriatím na 10,0 °C za 16 hod. Zmes sa ochladí a neutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrahuje sa .
CH2CI2, vysuší sa cez MgSO4l filtruje sa a koncentruje sa in vacuo pri vzniku látky uvedenej v názve.
MS: MH+=466,9.
Prípravný príklad 4
Skombinuje sa 25,86 g (55,9 mmol) etyl esteru 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín-11-ylidén)-1-piperidín-1-karboxylovej kyseliny a 250 ml koncentrovanej H2SO4 pri - 5 °C, potom sa pridá 4,8 g (56,4 mmol) NaN03 a vytrepáva sa 2 hod. Zmes sa naleje na 600 g ľadu a upraví vodným zásaditým NH4OH. Zmes sa prefiltruje, premyje 300 ml vody a potom sa extrahuje 500 ml CH2CI2. Extrakt sa premyje 200 ml vody, vysuší sa cez MgSO4, potom sa filtruje a koncentruje in vacuo až na rezíduum. Rezíduum po chromatografii (silika gél, gradient 10 % EtOAc/CH2CI2) dá vznik 24,4 g (86 % výťažok) produktu.
T.t = 165-167 °C, MS: MH+=506,508 (Cl).
Elementárna analýza: vypočítaná - C, 52,13;H,4,17;N,8,29 zistená -C,52,18;H,4,51;N,8,16
Krok B:
Skombinuje sa 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrovanej H2SO4 pri 20 °C, potom sa zmes ochladí na 0 °C. Ku zmesi sa pridá 7,12 g (24,89 mmol) 1,3dibróm-5,5-dimetyl-hydantoínu a vytrepáva sa 3 hod. pri 20 °C. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa ďalší 1,0 g (3,5 mmol) dibrómhydantoínu a vytrepáva sa 2 hod. pri 20 °C. Zmes sa naleje na 400 g ľadu, upraví sa koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH pri 0 °C a vzniklá pevná látka sa získa filtráciou. Pevná látka sa premyje 300 ml vody, rozmieša sa s 200 ml acetónu na riedku kašu a prefiltruje sa, vzniká 19,79 g (85,6 % výťažok) produktu.
T.t.= 236-237 °C, MS: MH+=586(CI).
Elementárna analýza: vypočítaná - C, 45,11;H,3,44;N,7,17 zistená - C,44,95;H,3,57;N,7,16
Skombinuje sa 25 g (447 mmol) Fe pilín, 10 g (90 mmol) CaCI2 a suspenzia 20 g (34,19 mmol) produktu z kroku B v 700 ml 90:10 EtOH/vody pri 50 °C. Zmes sa cez noc zohreje na reflux, prefiltruje sa cez Celite(R) a filter sa premyje 2 x 200 ml horúceho EtOH. Filtrát sa skombinuje s tým, čo pretieklo, a koncentruje sa in vacuo na rezíduum, ktoré po chromatograľii (silika gél, gradient 30 % EtOAc/CH2CI2), vzniká 11,4 g (60 % výťažok) produktu.
T.t.= 211-212 ’C, MS: MH+=556(CI).
Elementárna analýza: vypočítaná - C,47,55;H,3,99;N,7,56 zistená - C,47,45;H,4,31;N,7,49
Krok D:
Pomaly (po častiach) pridá sa 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C do roztoku 8 g (116 mmol) NaNO2 v 120 ml koncentrovanej vodnej HCI pri-10 °C. Vzniknutá zmes sa pri 0 ° C trepe 2 hod., potom sa pomaly (po kvapkách) pridá 150 ml (1,44 mol) 50 % H3PO2 pri 0 °C počas 1 hod. Zmes sa trepe pri 0 °C-za 3 hod., potom sa naleje na 600 g ľadu a upraví sa koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH. Zmes sa extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2, extrakt sa vysuší cez MgSO4, potom sa prefiltruje a koncentruje in vacuo na rezíduum. Rezíduum po chromatografii (silika gél, gradient 25 % EtOAc/hexán) dá vznik 13,67 g (70 % výťažok) produktu.
T.t.= 163-165 °C, MS: MH+=541 (Cl).
- Elementárna analýza: vypočítaná - C,48,97;H,4,05;N,5,22 zistená - C,47,45;H,3,91;N,5,18
Krok E:
Skombinuje sa 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D so 100 ml koncentrovanej vodnej HCI a vytrepáva sa pri 85 °C cez noc. Zmes sa ochladí, naleje sa na 300 g ľadu a upraví sa koncentrovaným vodným zásaditým NH4OH. Zmes sa extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2, potom sa extrakt vysuší cez MgSO4. Prefiltruje sa, koncentruje in vacuo na rezíduum a po chromatografii (silika gél, gradient 10 % MeOH/EtOAc + 2 % vodný NH4OH) vzniká
5,4 g (92 % výťažok) látky uvedenej v názve.
T.t.= 172-174 °C, MS: MH+= 469(FAB).
Elementárna analýza: vypočítaná - C,48,69;H,3,65;N,5,97 zistená - C,48,83;H,3,80;N,5,97
Prípravný príklad 5
Etyl ester 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-bjpyridín-11 ylidén)-1-piperidín-1 -karboxylovej kyseliny sa hydrolyzuje rovnakým spôsobom, ako je opísané v prípravnom príklade 3, krok D, pri vzniku 1,39 g (69 % výťažok) produktu.
Krok B:
Br
N
II
N
II
Skombinuje sa 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluénu, pridá sa
2,5 ml 1 M DIBAL v toluéne a zmes sa zohreje na reflux. Po 0,5 hod. sa pridá ďalších
2,5 ml DIBAL v toluéne a zohreje sa na reflux na 1 hod. (Reakcia je monitorovaná TLC s použitím 50 % MeOH/CH2Cl2 + vodného NH4OH). Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, pridá sa 50 ml 1 N HCI (vodnej) a vytrepáva sa 5 min. Pridá sa 100 ml 1 N NaOH (vodného), potom sa zmes extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Extrakt sa vysuší cez MgSO4, prefiltruje sa a koncentruje in vacuo pri vzniku 1,1 g látky uvedenej v názve.
Prípravný príklad 6 Br
B [racemát rovnako ako (+)-a(-)-izoméryj Krok A:
Br
Skombinuje sa 16,6 g (0,03 mol) produktu z prípravného príkladu 4, krok D, s roztokom v pomere 3:1 CH3CN a vody (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a riedka kaša sa vytrepáva cez noc pri laboratórnej teplote. Pridá sa 32,833 g (0,153 mol) NalO4 a potom
0,31 g (2,30 mmol) RuO2 a vytrepáva sa pri laboratórnej teplote a vzniká 1,39 g (69 % výťažok) produktu. (Prídavok RuO2 je sprevádzaný exotermickou reakciou a teplota sa zdvihne z 20 °C na 30 °C). Zmes sa vytrepáva 1,3 hod. (teplota sa vráti na 25 °C približne za 30 min.), potom sa prefiltruje, aby sa odstránila pevná látka a tá sa premyje CH2CI2. Filtrát sa premyje vodou, skoncentruje sa do objemu 200 ml, premyje sa bieliacim roztokom a potom vodou. Zmes sa extrahuje 6 N vodnou HCI. Vodný extrakt sa ochladí na 0 °C a pomaly sa pridá 50 % NaOH (vodný) na upravenie pH na 4, zatiaľ čo teplota sa drží pod 30 °C. Extrahuje sa dvakrát CH2CI2, vysuší sa cez MgSO4 a > koncentruje sa in vacuo na rezíduum. Z rezídua a 20 ml EtOH sa vytvorí riedka kaša a ochladí sa na 0 °C. Vzniknutá pevná látka sa zoberie filtráciou a vysuší sa in vacuo a vzniká 7,95 g produktu 1H NMR (CDCI3, 200 MHz):8,7 (s,1H); 7,85 (m,6H); 7,5 (d,2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m,2H).
Krok B:
Dr
O a
Skombinuje sa 21,58 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodnej zmesi 1:1 * EtOH a toluénu, pridá sa 1,43 g (37,8 mmol) NaBH4 a zmes sa zohreje na refiux na 10 min. Zmes sa ochladí na 0 °C, pridá sa 100 ml vody a potom sa 1 M HC! (vodnou) upraví pH na 4-5, zatiaľ čo teplota sa drží pod 10 °C. Pridá sa 250 ml EtOAc a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje slanou vodou (3 x 50 ml) a potom sa vysuší cez
Na2SO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum (24,01 g) a po chromatograľii rezídua (silika gél, 30 % hexán/CH2CI2) vzniká produkt. Nečistá frakcia sa prečistí opakovanou chromatografiou. Celkom sa získa 18,57 g produktu. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):8,5
Η • Skombinuje sa 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHCI3, potom sa pridá 6,70 ml (91,2 mmol) SOCI2 a zmes sa vytrepáva pri laboratórnej teplote 4 hod. Pridá sa roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazínu v 800 ml THF počas 5 min. a zmes sa potom vytrepáva pri laboratórnej teplote 1 hod. Zmes sa cez noc zohreje na reflux, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zmes sa rozriedi 1 I CH2CI2. Premyje sa vodou (5 x 200 ml) a premývajúca časť sa extrahuje CHCI3 (3 x 100 ml). Skombinujú sa všetky organické roztoky, premyjú sa slanou vodou (3 x 200 ml) a vysušia sa cez MgSO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum a po chromatograľii (silika gél, gradient 5 %, 7,5 %, 10 % MeOH/CH2CI2 + NH4OH) vzniká 18,49 g látky uvedenej v názve ako racemická zmes.
Krok D - Separácia enantiomérov
Br
H
Racemická látka uvedená v názve v kroku C sa separuje preparatívnou chirálnou. chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm, x 50 cm kolóna, prietok 100 ml/min., 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamín) pri vzniku 9,14 g (+)-izoméru a 9.30 g (-)-izoméru.
Fyzikálno chemické údaje pre (+)-izomér:t.t.= 74,5-77,5 °C; MS MH+= 471,9;[a]25D = + 97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje pre (-)-izomér:t.t.= 82,9-84,5 °C; MS MH+= 471,8;[a]25D = 97,4°(8,32 mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 7
Skombinuje sa 15 g (38,5 mmol) etyl esteru 4-(8-chlór-3-bróm-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín-11-ylidén)-1-piperidín-1 -karboxylovej kyseliny a 150 ml koncentrovanej H2SO4 pri - 5 °C, potom sa pridá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a vytrepáva sa 4 hod. Zmes sa neleje do 3 I ľadu upraví sa 50 % vodným zásaditým NaOH. Extrahuje sa CH2CI2, vysuší sa cez MgSO4, potom sa prefiltruje a koncentruje in vacuo na rezíduum. Rezíduum sa rekryštalizuje z acetónu a vzniká 6,69 g produktu. 1H NMR (CDCÍ3.200 MHz):8,5(s,1H);7,75(s,1H);7,6(s,1H); 7,35 (s,1H); 4,15(q,2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1(m,4H);3,0-2,8(m,2H);2,6-2,2(m,4H); 1,25(t,3H).
Krok B:
Skombinuje sa 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85 % EtOH/voda, pridá sa 0,66 g (5,9 mmol) CaCI2 a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a zmes sa cez noc zohreje na reflux. Horúca zmes sa prefiltruje cez Celite(R) a filter sa premyje horúcim EtOH. Filtrát sa koncentruje in vacuo pri vzniku 7,72 g produktu. MS:MH+=478,0.
Krok C:
Skombinuje sa 7,70 g produktu z kroku B a 35 ml HOAc, potom sa pridá 45 ml roztoku Br2 v HOAc a zmes sa vytrepáva za laboratórnej teploty cez noc. Pridá sa 300 ml 1N NaOH (vodného), potom 75 ml 50 % NaOH (vodného) a extrahuje sa EtOAc. Extrakt sa vysuší cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo na rezíduum. Rezíduum po chromatografii (silika gél, 20-30 % EtOAc/hexán) dá vznik 3,47 g produktu (spolu s ďalším 1,28 g čiastočne prečisteného produktu).
MS:MH+=555,9.
1H NMR (CDCI3,300 MHz):8,5(s,1H);7,5(s,1H);7,15(s,1H); 4,5 (s,2H); 4,15 (m,3H); 3,8 (brs,2H);3,4-3,1(m,4H);9-2,75(m,1H);2,7-2,5(m,2H); 2,4-2,2(m, 2H);1,25(m, 3H).
Krok D:
Skombinuje sa 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu a 3 ml DMF a zmes sa zohreje na 60-70 °C. Pomaly (po kvapkách) sa pridá zmes 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4 ml DMF, potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu. Pridá sa ďalších 0,64 ml tbutylnitritu pri 40 °C a opätovne sa zmes zohreje na 60-70 °C na 0,5 hod. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a naleje sa do 150 ml vody. Extrahuje sa CH2CI2, vysuší sa cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo na rezíduum. Rezíduum po chromatografií (silika gél, 10-20 % EtOAc/hexán) dá vznik 0,74 g produktu.
MS:MH+= 541,0.
1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,52(s, 1 H);7,5(d,2H);7,2(s, 1 H); 4,15 (q,2H); 3,9 -3,7 (m,2H); 3,5-3,1 (m,4H);3,0-2,5(m,2H);2,4-2,2(m,2H);2,1-1,9(m,2H); 1,26 (t,3H).
Krok E:
Skombinuje sa 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrovanej HCl (vodnej) a zmes sa zohreje cez noc na reflux. Pridá sa 30 ml 1 N NaOH (vodného), potorrj 5 ml 50 % NaOH (vodného) a extrahuje sa CH2CI2. Extrakt sa vysuší cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo pri vzniku 0,59 g látky uvedenej v názve. MS:M+= 468,7. T.t.= 123^9-124,2 °C.
Prípravný príklad 8
[racemát rovnako ako (+)-a(-)-izoméry]
Krok A:
Pripraví sa roztok 8,1 g látky uvedenej v Prípravnom príklade 7 v toluéne a pridá sa 17,3 ml 1 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes sa zohreje na reflux a pomaly (po kvapkách) sa pridá ďalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL/toluén počas 40 min. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 700 ml 1 M HCI (vodnej). Organická fáza sa oddelí a vyhodí. Vodná fáza sa premyje CH2CI2, extrakt sa vyhodí, potom sa vodná fáza upraví bázickým 50 % NaOH (vodným). Zmes sa extrahuje CH2Cl2, extrakt sa vysuší cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo pri vzniku 7,30 g látky uvedenej v názve, ktorá je racemickou zmesou enanti.omérov.
Krok B - Separácia enantiomérov;
Br
O“
N
Racemická látka uvedená v kroku A je separovaná preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, použitie 20 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamín) pri vzniku (+)-izoméru a (-)-izoméru látky uvedenej v názve.
Fyzikálno chemické údaje pre (+)-izomér: t.t.=148,8 °C; MS MH+= 469; [a]25o = + 65,6 0 (mg/2 ml MeOH). ~ ~
Fyzikálno chemické údaje pre (-)-izomér: t.t. = 112 °C; MS MH+= 469; [a]25 d = - 65,2 0 (mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 9
Br
Q
H [racemát rovnako ako (+)-a(-)-izoméry]
Krok A:
Skombinuje sa 40,0 g (0,124 mol) počiatočného ketónu a 200 ml H2SO4 a zmes sa ochladí na 0 °C. Pomaly sa pridá 13,78 g (0,136 mol) KNO3 počas 1,5 hod., potom sa zohreje na laboratórnu teplotu a vytrepáva sa cez noc. Reakciu pripravte podľa rovnakého spôsobu opísaného pre Prípravný príklad 4, krok A. Po chromatografii (silika gél, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc/hexán, pk 100 % EtOAc) vzniká 28 g 9-nitro produktu spolu s malým množstvom 7-nitro produktu a 19 g zmesi 7-nitro a 9-nitro látok. Krok B:
Nechá sa reagovať 28 g (76,2 mmol) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85 % EtOH/ voda, 3,8 g (34,3 mmol) CaCI2 a 38,28 g (0,685 mol) Fe podľa rovnakého spôsobu ’ opísaného pre Prípravný príklad 4, krok C, pri vzniku 24 g produktu.
Krok C:
Skombinuje sa 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomaly sa pridá roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc počas 20 min. Reakčná zmes sa za laboratórnej teploty vytrepáva a potom sa ín vacuo koncentruje na rezíduum. Pridá sa CH2CI2 a voda, potom sa upraví pH na 8-9 50 % NaOH (vodným). Organická fáza sa premyje vodou, potom slanou vodou a vysuší sa cez Na2S04. Zmes sa koncentruje in vacuo a vzniká 11,3 g produktu.
Krok D:
100 ml koncentrovanej HCl (vodnej) sa ochladí na 0 °C, potom sa pridá 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a vytrepáva sa 10 min. Pomaly (po častiach) sa pridá 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a zmes sa trepe 2,25 hod. pri 0-3 °C. Pomaly (po kvapkách) sa pridá 180 ml koncentrovanej H3PO2 (vodnej) a zmes sa nechá pri 0 °C stáť cez noc. Pomaly (po kvapkách) sa pridá 150 ml 50 % NaOH počas 30 min., aby sa upravilo pH na 9, potom sa extrahuje CH2CI2. Extrakt sa premyje vodou, slanou vodou a potom sa vysuší cez Na2SO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum a to po chromatografii (silika gél, 2 % EtOAc/CH2CI2) dá vznik 8,6 g produktu.
Krok E:
Skombinuje sa 8,6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D a 300 ml MeOH a zmes sa ochladí na 0-2 °C. Pridá sa 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 a vytrepáva sa pri 0 °C 1 hod. Pridá sa ďalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4, vytrepáva sa 2 hod. pri 0 °C a potom sa zmes nechá stáť cez noc pri 0 °C. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum a to sa potom -rozdelí medzi CH2CI2 a vodu. Oddelí sa organická fáza a koncentruje sa in vacuo (50 °C) pri vzniku 8,2 g produktu.
Krok F:
Skombinuje sa 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2CI2 ochladí sa na 0 °C, potom sa pomaly (po kvapkách) pridá 14,8 ml (203 mmol) SOCI2 počas 30 min. Zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu a vytrepáva sa 4,5 hod., potom sa koncentruje in vacuo na rezíduum, pridá sa CH2CI2 a premyje 1 N NaOH (vodným), potom slanou vodou a vysuší sa cez Na2SO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum, pridá sa CH2CI2 a premyje sa 0,25 N NaOH (vodným), vodou a slanou vodou. Vysuší sa cez Na2SO4 a koncentruje sa in vacuo pri vzniku 9,46 g surového produktu. Po chromatografii (silika gél, 5 % MeOH/CH2CI2 + NH3) vzniká 3,59 g látky uvedenej v názve ako racemát. 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,43(d,1H);7,55(d,1H);7,45(d,1H); 7,11 (d,1H); 5,31(s,1H); 4,864,65(m,1H);3,57-3,40(m,1H);2,98-2,55(m,6H);2,45-2,20(m,5H).
Krok G - Separácia enantiomérov:
Racemická látka uvedená v kroku F (5,7 g) je podrobená chromatografii ako bolo opísané v Prípravnom príklade 6, krok D, s použitím 30 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamín, pri vzniku 2,88 g R-(+)-izoméru a 2,77 g S-(-)-izoméru látky uvedenej v názve.
Fyzikálno chemické údaje pre R-(+)-izomér; MS MH+= 470; [a]25 D = + 12,1 °(10,9 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálno chemické údaje pre S-(-)-izomér: MS MH+= 470; [a]25 □ = -13,2 °(11,51 mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 10
[racemát rovnako ako (+)-a(-)-izoméryj Krok A;
Skombinuje sa 13 g (33,3 mmol) látky uvedenej v Prípravnom príklade 4, krok D, a 300 ml toluénu pri 20 °C, potom sa pridá 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBAL v toluéne. Zmes. sa zohreje za 1 hod. na reflux, ochladí sa na 20 °C, pridá sa ďalších 32,5 ml 1 M roztoku DIBAL a zohreje sa za 1 hod. na reflux. Zmes sa ochladí na 20 °C a naleje sa na 400 g ľadu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10 % NaOH (vodného). Vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), organické vrstvy sa vysušia cez MgSO4, potom sa koncentrujú in vacuo na rezíduum. Po chromatografii (silika gél, 12 % MeOH/ CH2CI2+ 4 % NH4OH) vzniká 10,4 g látky uvedenej v názve ako racemát. MS: MH+= 469 (FAB). 1H NMR (CDCI3,400 MHz):8,38(s,1H);7,57(s,1H);7,27(d,1H); 7,06 (d,1 H); 3,95(d,1H).
Krok B - Separácia enantiomérov:
Racemická látka uvedená v kroku A je separovaná preparatívnou chirálnou chromatografiou (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolóna, použitie 5 % iPrOH/hexán + 0,2 % dietylamírl), pri vzniku (+)-izoméru a(-)-izoméru látky uvedenej v názve.
Fyzikálno chemické údaje pre (+)-izomér: MS MH+= 470,9 (FAB); [a]25 d = + 43,5 0 (c=0,402,EtOH): čiastočná 1H NMR (CDCI3,400 MHz):8,38(s,1H);7,57(s,1H);7,27(d,1H); 7,05 (d,1H); 3,95(d,1H).
Fyzikálno chemické údaje pre (-)-izomér: MS MH += 470,9 (FAB); [a]25 D = - 41,8 0 (c=0,328 EtOH): čiastočná 1H NMR (CDCI3,400 MHz):8,38(s,1H);7,57(s,1H);7,27(d,1H); 7,05 (d,1H); 3,95(d,1H).
Prípravný príklad 11
Η [racemát rovnako ako (+)-a(-)-izoméry]
Na etylester 4-(8-chlóro-3-brómo-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín11-ylidén)-1-piperidín-1-karboxylovej kyseliny sa pôsobí rovnakým spôsobom ako je opísané v Prípravnom príklade 6, kroky A-D, pri vzniku ako v produkte v kroku C, racemickej látky uvedenej v názve, a ako v produkte v kroku D, R-(+)-izomér a S-(-)izomér látky uvedenej v názve.
Fyzikálno chemické údaje pre R-(+)-izomér: 13C NMR (CDCI3): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2(C);136,2(C);135,3 (C);133,4(C);132,0 (CH);129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH);45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [a]25 d = + 25,8 0 (8,46 mg/2mľ MeOH).
Fyzikálno chemické údaje pre S-(-)-izomér: 13C NMR (CDCI3): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2(C);136,2(C);135,3 (C);133,3(C);132,0 (CH);129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH);52,5 (CH2);52,5 (CH);45,7 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [a]25 D = - 27,9 ° (8,90 mg/2ml MeOH).
Prípravný príklad 12
Rozpustí sa 9,90 g (18,9 mmol) produktu z Prípravného príkladu 7, krok B, v 150 ml CH2CI2 a 200 ml CH3CN a zohreje sa na 60 °C. Pridá sa 2,77 g (20,8 mmol) Nchlórsukcinimidu a zohreje sa na reflux 3 hod., pričom sa reakcia monitoruje TCL (30 % EtOAc/H2O). Pridá sa ďalších 2,35 g (10,4 mmol) N-chlórsukcinimidu a zohreje sa ďalších 45 min. na reflux. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a extrahuje sa 1 N NaOH a CH2CI2. CH2CI2 vrstva sa vysuší cez MgSO4 , prefiltruje sa a prečistí okamžitou chromatografiou (1200 ml normálneho silika gélu, eluácia 30 % EtOAc/H2O) pri vzniku 6,24 g požadovaného produktu T.t. 193-195,4 °C.
Krok B:
Ku 160 ml koncentrovanej HCI sa pri - 10 °C pridá 2,07 g (30,1 mmol) NaNO2 a vytrepáva sa 10 min. Pridá sa 5,18 g (10,1 mmol) produktu kroku A a reakčná zmes sa zohreje z -10 °C na 0 °C počas 2 hod. Reakcia sa ochladí na -10 °C, pridá sa 100 ml H3PO2 a nechá sa stáť cez noc. Na extrakciu sa reakčná zmes naleje na rozbitý ľad a pH sa upraví zásaditým 50 % NaOH/ CH2CI2. Organická vrstva sa vysuší cez MgSO4, prefiltruje sa a koncentruje sa do sucha. Prečistí sa okamžitou chromatografiou (600 ml normálneho silika gélu, eluácia 20 % EtOAc/hexán) za vzniku 3,98 g produktu. Hmotnostné spek.: MH+= 497,2.
Krok C;
Rozpustí sa 3,9 g produktu z kroku B v 100 ml koncentrovanej HCI a privedie sa cez noc na reflux. Zmes sa ochladí, pH sa upraví zásaditým 50 % w/w NaOH a vzniknutá zmes sa extrahuje CH2CI2. CH2CI2 vrstva sa vysuší cez MgSO4, rozpúšťadlo sa odparí a vysuší sa vo vákuu pri vzniku 3,09 g požadovaného pruduktu. MS:MH+= 424,9.
Krok D:
Použitím rovnakého spôsobu opísaného v Prípravnom príklade 8, sa získa 1,73 g požadovaného produktu, 1.1. 169,6-170,1 °C; [a]25 D =+ 48,2 0 (c=1,MeOH).
Príklad 1
3(R) - [2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín11 -y I )-1 -pi peridiny l]-2-oxoety l]-1 -pyrolidínkarboxamid
Krok 1: 1,1-dimetyletyl-3 (R)- [2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6jcyklohepta[1,2-b]pyrid ín-11 -y I)-1 -piperidiny l]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidínkarboxylát
Rozpustí sa 1,0 g (2,34 mmol) látky 5 (Prípravný príklad 12 v 20 ml DMF, vytrepe sa pri laboratórnej teplote a pridá sa 1,18 g (11,7 mmol) 4-metylmorfolína, 0,7 g (3,65 mmol) DEC, 0,494 g (3,65 mmol) HOBT a 0,8 g (3,51 mmol) látky 3. Zmes sa trepe 2 dni pri laboratórnej teplote, potom sa koncentruje in vacuo na rezíduum. Rezíduum sa rozdelí medzi CH2CI2 a vodu, organická fáza sa premyje saturovaným NaHCO3 (vodným) a slanou vodou. Organická fáza sa vysuší cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo na rezíduum. Po chromatografii rezídua (silika gél, 2 % CH3OH/ CH2CI2 +NH3) pri vzniku 1,15 g látky uvedenej v názve kroku 1. MS:MH+= 639. Čiastočná 1H NMR (CDCI3l200 MHz):8,42(d,1 H);7,45(s,1 H);7,28(d,1 H); 7,08 (s,1 H); 4,88(d,1 H); 4,45(d,1H), 1,45(s,9H). Krok 2: 3(R) [2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -y I )-1 -piperidi ny l]-2-oxoety l]-1 -pyrolidín
Skombinuje sa 1,15 g látky 6a a 50 ml CH2CI2, ochladí sa na 0 °C a pridá sa 50 mi TFA. Zmes sa vytrepáva 4 hod. pri 0 °C, potom sa koncentruje in vacuo. K vzniknutému rezíduu sa pridá voda a na pH = 9 sa upraví 1 N NaOH (vodným). Extrahuje sa CH2CI2l vysuší sa cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo pri vzniku 0,758 g produktu 7a. MS: M+ = 538 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,4(d,1 H);7,51 (s,1 H);7,25(d, 1 H); 7,05 (s,1H); 4,85(d,1H);4,5(d,1H).
Krok 3:
o
Skombinuje sa 0,319 g (0,51 mmol) látky 7a a 20 ml CH2CI2, pridá sa 1,6 ml (11,8 mmol) (CH3)3SiNOC a zmes sa vytrepáva 2 dni pri laboratórnej teplote. Pridá sa 10 ml NaHCO3 (vodného), extrahuje sa CH2CI2, premyje sa slanou vodou a vysuší sa cez MgSO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum a po jeho chromatografii (silika gél, gradient 2,5 %, 5,0 %, 7,5 % CH3OH/ CH2CI2 + 10 % NH4OH) vzniká 0,196 g látky uvedenej v názve, t.t. = 147-150 °C. MS: : MH+= 580,9 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,45(dI1H);7,52(s,1H);7,3(d,1H); 7,1 (s,1H); 4,85(d, 1 H);4,52(d, 1 H), 4,35(bs,2H).
Príklad 2
3(S) -[2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -y l)-1 -piperid i ny IJ-2-oxoety l]-1 -pyrolidínkarboxamid
o
Krok 1: 1,1 -dimetyletyl-3(S) -[2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6jcyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -yl)-1 -piperidinylj-2-oxoetyl]-1 -pyrolidínkarboxylát
Použitím rovnakej procedúry ako je v príklade 1, krok 1, s výnimkou použitia (S)-(+) 1-Nt-butoxykarbonylpyrolidinyl-3-octovej kyseliny (4), sa pripraví látka 6b. MS: MH+= 639; Čiastočná 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8I42(d,1H);7l55(s,1H);7,30(d,1H); 7,1 (s,1 H); 4,88 (d,1H); 4,55(d,1H); 1,45(Š,9H).
Krok 2: 3(S) -[2-(4-(3-brómo-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-1-pyrolidín
Nechá sa reagovať 1,0'látky 6b s 50 ml TFA rovnakým spôsobom opísaným v príklade 1, krok 2, pri vzniku 0,66 látky 7b. MS:MH+= 538 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,41(d,1H);7l52(s,1H);7,25(d,1H); 7,1 (s, 1 H); 4,85 (d,1H);4,52(d,1H).
Krok 3:
Skombinuje sa 0,288 g (0,535) mmol) látky 7b a 20 ml CH2CI2, pridá sa 1,44 ml (10,71 mmol) (CH3)SiNCO a pokračuje sa ako je opísané v príklade 1, krok 3, pri vzniku 0,141 g látky uvedenej v názve, t.t. = 145-150 °C; MS: MH+= 580,9 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3,200 MHz):8,4(d,1H);7,5(s,1H);7.28(d,1H); 7,05 (s,1H); 4,852 (d, 1 H);4,5(d, 1 H); 4,35(bs,2H).
Príklad 3
3(S) -(2-(4-(3,10-dibróm-8,-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo(5,6]-cyklohepta(1,2-bj pyridín11 -y I )-1 -pi peridiny l]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidínkarboxamid
o
Krok 1: 1,1-dimetyletyl-3(S) -(2-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6jcyklohepta(1,2-b]py ridin-11 -yl)-1 -piperidiny l]-2-oxoety l]-1 -pyrolidínkarboxylát
Nechá sa reagovať 1,31 g (2,7 mmol) látky 8 s 0,76 g (3,3 mmol) látky 4 pri využití rovnakej procedúry opísanej v príklade 1, krok 1, za vzniku 1,31 g produktu 9. MS: M+= 681 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3, 200 MHz);8,48(d,1H); 7,58(s,1 H); 7,51 (d,1H); 7,16(s,1 H); 4,8(d,1 H); 4,6(d, 1 H); 1,5(s,9H).
Krok 2: 3(S) -(2-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo(5,6]- cyklohepta(1,2bjpyridín-11 -yl)-1 -pi per idinyl]-2-oxoety l]-1 -pyrolidín.
Nechá sa reagovať 1,3 g látky 9 s 50 ml TFA podľa spôsobu opísaného v príklade 1, krok 2, za vzniku 1,2 g látky 10, t.t. = 160-162 °C; MS: M+= 581,9 (Fab). Čiastočná 1H NMR '(CDCI3, 200 MHz):8,42(d,1H); 7,55(s,1H); 7,5 (d,1H); 7,12(s,1H); 4,88(d,1H); 4,52(bd,1H).
Krok 3:
O
Skombinuje sa 0,7 g (1,2 mmol) látky 10 a 40 ml CH2CI2, potom sa pridá 3,25 ml (24 mmol) (CH3)SiNCO a pokračuje sa podľa procedúry opísanej v príklade 1, krok 3, za vzniku 0,318 g látky uvedenej v názve, t.t. = 148-150 °C; MS:MH+ 625 (Fab).
Príklad 4
3(S) -(2-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyri-dín11 -yl )-1 -piperidinyl]-2-oxoetylj-1 -pyrolidínacetamid.
Skombinuje sa 0,1 g (0,172 mmol) produktu z príkladu 3, krok 2, s 2 ml DMF a 0,036 g (0,339 mmol) Na2CO3 za laboratórnej teploty, potom sa pridá 0,0249 g (0,18 mmol) brómacetamidu a zmes sa cez noc vytrepe. Pridá sa voda a pevná látka sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje vodou za vzniku 0,075 g produktu. MS: MH+= 639 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3, 200 MHz):8,44(d,1H), 7,55(s,1H); 7,5 (d,1H); 7,15 (s,1H); 5,5(bs,2H); 4,87(d,1H); 4,5(d,1H).
Príklad 5
3(S) -[2-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-bjpyridín11 -y I )-1 -piperidiny l]-2-oxoety l]-1 -pyrolidínmetylsulfonamid
so2cii3
Skombinuje sa 0,1 g (0,172 mmol) produktu z príkladu 3, krok 2, s 5 ml CH2CI2 a 0,034 (0,048 mmol) Et:N za laboratórnej teploty, potom sa pridá 0,021 g (0,189 mmol) CH3SO2CI a zmes sa vytrepe cez noc. Odparí sa do sucha a vzniknuté rezíduum sa prečistí preparatívnou chromatografiou, eluuje sa EtOAc za vzniku 0,085 g produktu. MS: M+ = 659,9 (Fab). Čiastočná 1H NMR (CDCI3, 200 MHz):8,42(d,1H);7,55(s,1H); 7,5(d,1H);7,1(s,1H);5,9(bs,2H);4,85(d,1H);4,5(d,1H);2,8(s,1H).
Príklad 6
2(S) -[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-b]py r id í n11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidínkarboxamid
Krok 1: 1,1 -dimetyletyl-2(S) -[2-(4-(3-bróm-8,10-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6jcyklohepta [1,2-b]pyridín-11 -yI)-1 -piperidinylj-2-oxoetylj-1 -pyrolidínkarboxylát t^CO2CH3 o<to.C{CH3)3
Rozpustí sa N-boc-homprolín metylester (11) (0,56 g, 2,3 mmol) v EtOH (10 ml) a vytrepe sa s 1 N LiOH (vodným, 10 ml) pri 50 °C cez noc. Na pH = 4 sa upraví 1 N HCI a odparí sa do sucha. Rezíduum sa rozpustí v DMF (10 ml) a NMM (2 ml) a vytrepe sa s DEC (0,66 g, 3,44 mmol), HOBT (0,47 g, 3,47 mmol) a látkou 5 (1,47 g, 3,44 mmol). Odparí sa do sucha. Extrahuje sa CH2CI2 (100 ml) a premyje sa slanou vodou (2 x 100 ml). Vysuší sa cez MgSO4 a odparí sa do sucha za vzniku olejovitého produktu.
Okamžitou chromatografiou na kolóne so silika gélom po eluácii 50 % hexánom/EtOAc vzniká látka 12 (0,95 g). MS:MH+= 639. Čiastočná 1H NMR(CDCI3,200 MHz): 8,42(d,1 H); 7,54(s,1 H); 7,31 (d,1 H); 7,09 (s,1 H); 4,85(d,1 H); 4,53(d,1 H); 1,45(s,9H).
Krok 2: 2(S) -[2-(4-(3-bróm-8,10-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -y I )-1 -piperidiny l]-2-oxoety l]-1 -pyrolidín
oio,C(CH3)3
H
Skombinuje sa 0,9 g látky 12 a 10 ml CH2CI2, potom sa zmes ochladí na 0 °C a pridá sa 10 ml TFA. Zmes sa trepe 3 hod. pri 0 °C, potom sa koncentruje in vacuo na rezíduum, pridá sa voda a na pH = 9 sa upraví 1 N NaOH (vodným). Extrahuje sa CH2CI2,vysuší sa cez MgSO4 a koncentruje sa in vacuo za vzniku 0,538 g látky 13. MS: MH+ = 538 (Fab). Čiastočná 1H NMR(CDCI3,200 MHz):8,45(d,1H); 7,50(s,1H); 7,28 (d,1H); 7,1(s,1H); 4,88(d,1H); 4,52(d,1H)
Krok 3:
l-l
Skombinuje sa 0,2 g (0,37 mmol) látky 13 a 10 ml CH2CI2, pridá sa 1,5 ml (11,07 mmol) (CH3)SiNCO a zmes sa vytrepe cez noc pri laboratórnej teplote. Pridá sa 10 ml NaHCO3 (vodného), potom sa extrahuje CH2CI2, premyje sa slanou vodou vysuší sa cez MgSO4. Koncentruje sa in vacuo na rezíduum a po chromatografii (silika gél, gradient 2,5 %, 5,0 %, potom 7,5 % CH3OH/CH2CI2 + 10 % NH4OH) vzniká 0,132 g látky uvedenej v názve MS:MH+ = 580,9 (Fab). Čiastočná 1H NMR(CDCI3,200 Mhz);8,4 (d,1 H); 7,5(s,1 H); 7,28 (d,1 H); 7,05(s,1H); 4,852(d,1H); 4,5(d,1 H); 4,35(bs,2H)
Príklad 7
Fenyl 3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2bjpy ri d í n-11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-1 -pyrolidínkarboxymidat
Rozpustí sa látka 7 (1 ekvivalent) a difenylkyanokarbonimidát (1,2 ekvivalentu) v 2propanole a roztok sa zohreje na 80 °C pri refluxe pod N2 po dobu 24 hod. Zmes sa odparí do sucha a po chromatografii produktu na kolóne so silika gélom (60 x 2,5 cm) pri použití čistého EtOAc na eluáciu vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 8
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]py rid í n-11 yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-kyano-1-pyrolidínkarboxymidamid
Br
Rozpustí sa produkt z príkladu 7 v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa trepe pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Vzniknutý produkt je podrobený chromatografií na kolóne so silika gélom pri použití 4 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)-CH2CI ako eluačnej látky pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 9
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklo-hepta[1,2b]pyridín-11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidínkarboxymidát
Br
Rozpustí sa látka z príkladu 7 (1 ekvivalent) v bezvodnom CH2CI, pridá sa fenylkyanát (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín (100 kvapiek) a zmes sa trepe pri 25 °C 15 min. Reakčná zmes sa dá priamo na kolónu so silika gélom a eluuje sa 10 % zvyšujúcim sa na 20 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)-CH2CI2 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 10
-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklo-hepta[1,2-bjpyrid í n-11 -y l)-4[4-(1-kyano-3-pyrolidinyl)-acetyl]piperidín
Rozpustí sa produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) v bezvodnom THF. Pridá sa 60 % NaH desperzie v oleji (4 ekvivalenty) a zmes sa trepe pri 25 °C 2 hod. Zmes sa rozriedi CH2CI2 a premyje sa 1 N NaOH. CH2CI2 vrstva sa vysuší cez MgSO4l prefiltruje sa a odparí sa do sucha. Po chromatografii produktu pri eluácii 1,5 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)- CH2CI2 vzniká látka uvedená v názve.
Príkladu
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2bjpyrid í n-11 -y I)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-1 -pyrolidínkarboxymidát
o
Spôsob 1:
Rozpustí sa látka 7 (1 ekvivalent) a difenylsulfamoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [pripravené spôsobom opísaným v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991)] v 2-propanole a zmes sa zohreje tako ako je opísané v príklade 7 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Spôsob 2:
Rozpustí sa produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) v inertnom bezvodnom rozpúšťadle ako je CH3CN, benzén alebo toluén a pridá sa Et3N (2-ekvivalenty). Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa sulfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu) [pripravené spôsobom opísaným v: R. Appel a G. Berger, Chem. Ber., 91 (1958), str. 1339-1341], Zmes sa trepe pri 0 °C až 25 °C po dobu 3 hod. Zmes sa rozriedi CH2CI2 a extrahuje sa 1 N NaOH. CH2CI2 vrstva sa vysuší cez MgSO4, prefiltruje sa a odparí sa do sucha. Po chromatografii produktu na kolóne so silika gélom (15 x 1 cm) pri eluácii 2 % zvyšujúcim sa na 4 % (10 % koncentrovaný NH4OH v CH3OH)- CH2CI2 za vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 12
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1, 2-b]pyridín-11yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-sulfamoyl-1 -pyrolidínkarboxymidamľd
Spôsob 1:
Rozpustí sa produkt z príkladu 11 v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa trepe pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Vzniknutý produkt je podrobený chromatografii na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Alternatívne sa vo vyššie uvedenej reakcii môže miesto NH4OH použiť bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Spôsob 2:
Produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) sa fúzuje so sulfamidom (4 až 10 ekvivalentov) pri 150 °C až 180 °C po dobu 24 hod. Produkt sa purifikuje na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Alternatívne sa môže reakcia prevádzať s použitím vhodného inertného rozpúšťadla ako je 2-propanol pri refluxných teplotách.
Spôsob 3:
Produkt z príkladu 10 (1 ekvivalent) sa fúzuje so sulfamidom (4 až 10 ekvivalentov) pri 150 °C až 180 °C po dobu 24 hod. Produkt sa purifikuje na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Alternatívne sa môže reakcia prevádzať za použitia vhodného inertného rozpúšťadla ako je 2-propanol pri refluxných teplotách.
Príklad 13
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2b]pyridín-11 -yI)--1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N-metylsulfamoyl -1 -pyrolidínkarboxymidát
Spôsob 1:
Rozpustí sa produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) v inertnom bezvodnom rozpúšťadle ako je CH3CN, benzén alebo toluén a pridá sa Et3N (2 ekvivalenty). Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa N-metylsulfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu) [pripravené spôsobom opísaným v: J.A. Kloek a K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41(25) (1976), str. 402858
4029]. Zmes sa vytrepáva pri 0 °C až 25 °C 3 hod., extrahuje sa filtruje a odparí sa pri vzniku látky uvedenej v názve.
Spôsob 2:
Rozpustí sa látka 7 (1 ekvivalent a difenylmetylsulfamoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [pripravené rovnakým spôsobom, len s použitím metylsulfamoylchloridu opísaným v: A. Bušchauer, Árch. Pharm., 377-388 (1987)] v 2-propanole a zmes sa zohreje ako už bolo opísané v príklade 7 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 14
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1, 2-b] py r id í n-11 yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N-metylsulfamoyl-1-pyrolidínkarboxymidamid
Rozpustí sa produkt z príkladu 13 v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva 24 hod. pri 25 °C a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii vzniknutého produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použiť bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 15
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,N-dimetylsulfamoyl-1-pyrolidínkarboxymidát
Spôsob 1:
Rozpustí sa produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) v inertnom bezvodnom rozpúšťadle ako je CH3CN, benzén alebo toluén a pridá sa Et2N (2 ekvivalenty). Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa Ν,Ν-dimetylsuIfamoyl chlorid (1,2 ekvivalentu). Zmes sa vytrepáva pri 0 °C až 25 °C počas 3 hod., extrahuje sa, filtruje a odparí sa pri vzniku látky uvedenej v názve.
Spôsob 2:
Rozpustí sa látka 7 (1 ekv.) a difenyldimetylsulfamoyl-karbonimidát (1,2 ekvivalentu) v 2-propanole a zmes sa zohreje ako je opísané v príklade 7 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 16
Benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridín-11-yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N,Ndimetylsulfamoyl)-1-pyrolidínkarboxymidamid
Rozpustí sa produkt z príkladu 15 v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii vzniknutého produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použitý bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 17
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-d i ch lór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [ 1, 2-b] pyri d í n-11 yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-hydroxy-1-pyrolidínkarboxymidamid
Spôsob 1:
Rozpusí sa produkt z príkladu 9 (1 ekv.) v CH3OH. Pripraví sa vodný roztok hydroxylamínu rozpustením hydroxylamín hydrochloridu (1 ekv.) v 50 % (w/v) NaOH (1 ekv.) a pridá sa ku zmesi; vytrepáva sa pri 25 °C 18 hod. Roztok sa odparí do sucha a rozotrie sa s vodou. Odfiltruje sa pevná látka a prečistí sa na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Spôsob 2; Alternatívne sa produkt z príkladu 10 nechá reagovať, ako je opísané vo vyššie opísanom spôsobe 1, pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 18
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1, 2-b]pyridín-11 yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-metoxy-1-pyrolidínkarboxymidamid
o
Spôsob 1:
Rozpustí sa produkt z príkladu 9 (1 ekv.) v CH3OH. Pridá sa vodný roztok metoxylamínu [pripravený rozpustením metoxylamín hydrochloridu (1 ekv.) v 50 % w/w NaOH (1 ekv.)] a zmes sa vytrepáva pri 25 °C 18 hod. Roztok sa odparí do sucha a rozotrie sa s vodou. Pevná látka sa odfiltruje a purifikuje na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedené v názve.
Spôsob 2.
Produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) a metoxylamín hydrochlorid (1 ekvivalent) sa rozpustí v bezvodnom pyridíne a zmes sa vytrepáva pri 25 °C 2 hod. Zmes sa odparí do sucha a purifikuje sa na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 19
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8, 10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2b] pyrid í n-11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-1 -pyrolidínkarboxymidát
Br
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylkarboxamidokarbonimidát (1,2 ekvivalentu [pripravený, s použitím močoviny namiesto sulfamidu, ako je opísané v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758 (1991)] sa rozpustí v 2-propanole a roztok sa zohreje na 80 °C pri refluxe pod N2 po dobu 24 hod. Zmes sa odparí do sucha a po chromatografii na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 20
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1, 2-b]pyridín-11yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-karboxamido-1-pyrolidínkarboxymidát
Produkt z príkladu 19 sa rozpusti v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii vzniknutého produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použitý bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 21
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-bj pyridín-11 -yI)-1 -piperidi nyI]-2-oxoetyI]-N-(N '-metylkarboxamido)-1 - ’ pyrolidínkarboxymidát
Produkt z príkladu 9 (1 ekvivalent) sa rozpustí v bezvodnom CH2CI2. Pridá sa metylizokyanát (2 ekvivalenty) a zmes sa vytrepáva pri 25 °C 48 hod. So zmesou sa ďalej pracuje ako v príklade 19, spôsob 2 a po chromatografii na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 22
3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1, 2-b]pyridín-11 yl)-1-piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(N'-metylkarboxamido-1-pyrolidínkarboxymidamid
Br
Produkt z príkladu 21 sa rozpustí vo 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii zostávajúceho produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použiť bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 23
5-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-bjpyridín11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-3-amino-1,2,4-triazol
Produkt z príkladu 7 (1 ekvivalent) sa rozpustí v CH3OH. Pridá sa hydrazín hydrát (1 ekvivalent) a zmes sa vytrepáva pri 25 °C 1 hod. Zmes sa odparí do sucha a po chromatografii na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 24
3-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-b]pyridín11 -y I)-1 -p i perí d i ny I] -2-oxoety I] -1 -pyrolidinyl]-5-amino-1,2,4-oxadiazol a
5-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-b]pyridín11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyrolidinyl]-3-amino-1,2,4-oxadiazol
Produkt z príkladu 10 (1 ekvivalent) sa rozpustí v CH3OH. Hydroxylamín (1 ekvivalent) sa pridá a zmes sa vytrepáva pri 25 °C 1 hod. Zmes sa odparí do sucha a po chromatografii na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 25 n-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta [1,2-b]pyridin11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -pyro!idinyl]-N'-metyl- 2-nitro-1-etenamín
O
Chlorid meďný (1 ekvivalent) sa rozpustí v bezvodnom CH3CN. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách počas 10 min. za stáleho vytrepávania roztok látky 7 (1 ekvivalent), 1-metyltio-1-metylamino-2-nitroeténu (1 ekvivalent) a Et3N v bezvodnom CH3CN. Pevná látka sa odfiltruje, objem sa zredukuje a pridá sa CH2CI2. Zmes sa potom premyje vodným NaHCO3 a CH2CI2
Vrstva sa vysuší cez MgSO4, prefiltruje sa a odparí do sucha. Rezíduum sa purifikuje na kolóne so silika gélom pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 26
Fenyl-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]- cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1 -pyrolidínkarboxymidát
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylmetylsulfonylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [pripravený spôsobom opísaným v: A. Buschauer, Árch. Pharm., 377-378 (1987)] sa rozpustí v 2propanole a zmes sa zohreje ako je opísané v príklade 7 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 27
3-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]- cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -y I )-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-(metylsulfonyl)-1 -pyrolidínkarboxymidamid
N
O
Produkt z príkladu 26 sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii vzniknutného produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použitý bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 28
Fenyl-3-[2-(4-(3-bróm-8,10-ďichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2bjpyrid í n -11 -y l)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-N-benzoyl)-1 -pyrolidínkarboxymidát
Látka 7 (1 ekvivalent) a difenylmetylbenzoylkarbonimidát (1,2 ekvivalentu) [priprave-ný spôsobom opísaným v: A. Buschauer, Árch. Pharm., 377-378 (1987)] sa rozpustí v 2propanole a zmes sa zohreje ako je opísané v príklade 7 pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 29
3-[3-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6j- cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 -yl)-1 -piperidinylj-2-oxoetyl]-N-benzoyl)-1 -pyrolidínkarboxymidamid
Produkt z príkladu 28 sa rozpustí v 2-propanole a pridá sa koncentrovaný NH4OH. Zmes sa vytrepáva pri 25 °C 24 hod. a potom sa odparí do sucha. Rezíduum sa rozotrie s Et2O (2 x 250 ml) a éter sa odstráni. Po chromatografii vzniknutého produktu na kolóne so silika gélom vzniká látka uvedená v názve.
Alternatívne môže byť vo vyššie uvedenej reakcii namiesto NH4OH použitý bezvodný amoniak vo vhodnom inertnom rozpúšťadle ako je CH3OH alebo THF.
Príklad 30 (+)-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6j- cyklohepta[1,2-b] pyridín-11 (R)-yl)-1-[[-1-(4-pyridinyl)-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]-piperidín
Zmes látky 10 (1 ekvivalent), bezvodného DMF, 4-chlórpyridín hydrochloridu (2 ekvivalenty) a bezvodného Na2CO3 (2,2 ekvivalentu) sa vytrepáva pri 100 °C 5 dní. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, rozriedi sa vodou, filtruje sa a pevná látka sa premyje vodou. Pevná látka sa rozriedi CH2CI2, premyje sa 1 M HCl, potom 1 N vodným NaOH a vysuší sa cez bezvodný MgSO4. Prefiltruje sa a koncentruje sa in vacuo. Purifikuje sa preparatívnou chromatografiou (silika gél), eluácia 5 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 31 (+)-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridín-11yl)-1-[[-1-(dimetylfosfinyl)-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]-piperidín
Rozpustí sa látka 10 (1 ekvivalent) a Et3N (5 ekv.) v bezvodnom CH2CI2 a pridá sa dimetylfisfinyl chlorid (4 ekv.). Po vytrepaní pri laboratórnej teplote po dobu 48 hod. sa roztok rozriedi CH2CI2, premyje sa 1 M HCI, potom sa premyje 1 N vodným NaOH a vysuší sa cez bezvodný MgSO4. Prefiltruje sa, koncentruje sa in vacuo a vzniknuté rezíduum sa purifikuje preparatívnou chromatografiou (silika gél) počas eluácie 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 32 (+)-(4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-bjpyridin-l1 (R)-y I )-1 -[[-1 -[2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1 -beta-D-glukopyranosyl]-3(S)-pyrolidinyl]acetyljpiperidín
Rozpustí sa látka 10 (1 ekv.) v 1,4-dioxanu a pridá sa bezvodný Na2CO3 (2 ekv.) a tetraacetoxybrómo-alfa-D-glukóza (0,15 g, 1,1 ekv.). Po vytrepaní počas refluxu cez noc sa zmes koncentruje in vacuo, rozriedi sa CH2CI2, premyje sa 1 M HCI, potom sa premyje 1 N vodným NaOH a vysuší sa cez bezvodný MgSO4. Prefiltruje sa, koncentruje sa in vacuo a vzniknuté rezíduum sa purifikuje preparatívnou chromatografiou (silika gél) počas eluácie 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH pri vzniku látky uvedenej v názve.
Príklad 33
3(S)-[2-(4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11-dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridín11 -yl)-1 -piperidinyl]-2-oxoetyl]-1 -acetylpyrolidín
O
Rozpustí sa látka 7b (1 ekv.) v CH3OH a vytrepáva sa s Et3N (2 ekv.) a octovým anhydridom (2 ekv.) pri laboratórnej teplote cez noc. Odparí sa do sucha a po chromatografii rezídua na kolóne so silikä gélom počas eluácie 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 34 (+)-1 [[1 -(aminoacetyl)-3(S)-pyrolidinyl]acetyl]-4-(3,10-dibróm-8-chlór-6,11 -dihydro-5-Ηbenzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyridín-11-yl)-piperidín
Krok 1: (+)-1,1 -d imety I ety l-2-[3( S )-[2-[4-( 3,10-dibróm-8-chlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo [5,6]-cyklohepta[ 1,2-bjpy rid í n-11 -y l)-1 -piperidinylj-2-oxoetyl]-1 pyrol idiny l]2oxoetylkarbamát
Dr
y
Cl
ΙΙι
NH
Látka 10 (1 ekv.) sa skombinuje s HOBT (1,5 ekv.), DEC (1,5 ekv.), N-BOC-glycí-nom (1,5 ekv.) a bezvodným DMF a vzniknutá zmes sa vytrepáva za laboratórnej teploty pod dusíkom cez noc. Zmes sa koncentruje in vacuo a vzniknuté rezíduum sa rozriedi CH2CI2, premyje sa 1 M HCI a 1 M vodným NaOH, potom sa vysuší sa cez bezvodný MgSO4. Filtráciou a koncentráciou in vacuo sa získa látka 14.
Krok 2: Ku látke 14 (1 ekv.) rozpustenej v bezvodnom CH2CI2 sa pridá TFA a vzniknutý roztok sa vytrepáva pri laboratórnej teplote 1 hod. Pomaly sa pridá 50 % vodný NaOH, potom sa pridá CH2CI2 a slaná voda. Zmes sa dobre vytrepe, organická fáza sa separuje a vysuší sa cez bezvodný MgSO4 . Filtráciou a koncentráciou in vacuo vzniká látka uvedená v názve.
Príklad 35
3(S)-[2-[4-(3-bróm-8,10-dichlór-6,11 -dihydro-5-H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b] pyridín 11 -y I)-1 -piperidíny l]-2-oxoetyl]-1 -metylpyrolidín
N
Rozpustí sa látka 7b (1 ekv.) v DMF a vytrepáva sa spolu s Et3N (2 ekv.) a CH3Br (2 ekv.) pri laboratórnej teplote cez noc. Odparí sa do sucha a po chromatografií rezídua na kolóne so silika gélom vzniká počas eluácie 2 % CH3OH- CH2CI2 a koncentrovaným NH4OH vzniká látka uvedená v názve.
Skúšky
FPT (inhibícia farnesyl proteín transferázy, in vitro enzýmová skúška) a COS bunková IC5o (skúška na základe testovania buniek) boli determinované po skúškových procedúrach opísaných vo WO 95/10516, publikovaných 20. apríla 1995. GGPT IC50 (inhibícia geranylgeranyl proteín transferázy, in vitro enzýmová skúška), Celí Mat skúška a protinádorová aktivita (in vivo protinádorová štúdia) by mohli byť determinované podľa skúškových procedúr opísaných vo WO 95/10516. Odhalenie WO 95/10516 je tu obsiahnuté tým, že sa naň odkazuje.
Výsledky sú uvedené v Tabuľke 1. V Tabuľke 1 „Ex. No“ znamená „Číslo príkladu“ a „nM“ znamená „nanomolárne“.
| Ex. No. | FPT IC50 (nM) | COS bunková IC50 (nM) |
| 1 | 0,0386 | - |
| 2 | 0,007 | 0,030 |
| 3 | 0,0036 | - |
| 4 | 0,0029 | - |
Na prípravu farmaceutických prípravkov z látok opísaných v tomto vynáleze môžu byť inertné, farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné prípravky. Pevné prípravky zahrňujú prášky, tablety, disperzibilné granule, kapsule, tobolky a čipky. Prášky a tablety pozostávajú z 5 až 70 % aktívnej látky. Vhodné pevné prípravky sú známe, napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukor, laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsule sa používajú ako pevné dávkovacie formy vhodné na orálne podanie. Na prípravu čípkov je najprv za nízkych teplôt sa rozpúšťajúci vosk, ako je napr. zmes glyceridov tvorených mastnými kyselinami alebo kakaové maslo, rozpustený a aktívna látka sa v ňom homogénne rozptýli rozmiešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do formičiek vhodnej veľkosti, nechá sa ochladiť a tým zatuhnúť.
Kvapalné prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad sú uvedené roztoky vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky pre parenterálne injekcie. Kvapalné prípravky tiež zahŕňajú roztoky na intranasálne podávanie.
Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu zahŕňajú roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré sú kombinované s farmaceutický prijateľnými nosičmi, ako je inertný stlačený plyn.
Tiež sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré je možné premeniť krátko pred použitím na kvapalnú formu prípravku buď na orálne alebo parenterálne podanie. Takéto kvapalné formy sú roztoky, suspenzie a emulzie.
Látky podľa tohoto vynálezu sú tiež dopravované transdermálne. Transdermálné prípravky majú formu krémov, pleťových vôd, aerosolov a/alebo emulzií a sú obsiahnuté v matrix transdermálnych náplastiach alebo v zásobníkoch, ktoré sú na tento účel známe odborníkom v oblasti.
Preferuje sa orálne podanie týchto látok.
Preferuje sa farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovacej forme. V takejto forme sa prípravok rozdelí na jednotlivé dávky obsahujúce určené množstvo aktívnej látky, napr. efektívne množstvo na dosiahnutie požadovaného zámeru.
Množstvo aktívnej látky v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť a určovať od 0,1 mg až do 1000 mg., prednostne od 1 mg do 300 mg podľa konkrétnej aplikácie.
Vlastná účinná dávka môže byť menená v závislosti na požiadavkách pre pacienta a na závažnosti stavov, ktoré sú liečené. Určenie správnej dávky pre konkrétnu situáciu je v rámci dosiahnutých znalostiach v odbore. Obecne, liečba sa začína menšími dávkami, ktoré sú nižšie než optimálne dávky látky. Potom je dávka zvýšená po malých množstvách, dokiaľ nie je dosiahnutý optimálny účinok za daných podmienok. Pre pohodlie je možné celkovú dennú dávku rozdeliť a podávať po častiach počas dňa, pokiaľ je to potrebné.
Množstvo a frekvencia podávania látok tohoto vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí sa reguluje podľa posúdenia klinického lekára, ktorý zváži faktory ako je vek, stav a veľkosť pacienta a závažnosť liečených symptómov. Typická doporučené dávkovacia schéma na zablokovanie nádorového rastu je orálne podanie od 10 mg do 2000 mg/deŕi, prednostne 10 až 1000 mg/deň vo dvoch až štyroch dávkach. Látky sú netoxické, pokiaľ sú podávané v tomto dávkovacom rozmedzí.
Nasledujú príklady farmaceutických dávkovacích foriem, ktoré obsahujú látku tohoto vynálezu. Oblasť tohoto vynálezu s ohľadom na svoju farmaceutickú formu nie je obmedzená uvedenými príkladmi.
Príklad A
Tabletky
| Číslo | Zložky | m/g tabletka | m/g tabletka |
| 1. | Aktívna látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 122 | 113 |
| 3. | Kukuričný škrob, potravinová akosť, ako 10% pasta v purifikovanej vode | 30 | 40 |
| 4. | Kukuričný škrob, potravinová akosť | 45 | 40 |
| 5. | Stearát horečnatý | 3 | 7 |
| Celkom | 300 | 700 |
Spôsob výroby
Namixuje sa zložka č. 1 a č. 2 vo vhodnom mixéri za 10-15 min. Zmes sa granuluje so zložkou č. 3. Ak je to nutné, rozomeľú sa vlhké granule cez drsné sitko (napr. 1/4”, 0,63 cm). Vlhké granule sa usušia. Ak je to nutné, granule sa preosejú a zmiesia sa so zložkou č. 4 a miešajú sa 10-15 min. Pridá sa zložka 5 a miesi sa 1-3 min. Zmes sa stlačí na primeranú veľkosť a hmotnosť na vhodnom zariadení na výrobu tabliet.
Príklad B
Kapsule
| Číslo | Zložka | m/g kapsule | m/g kapsule |
| 1. | Aktívna látka | 100 | 500 |
| 2. | Laktóza USP | 106 | 123 |
| 3. | Kukuričný škrob, potravinová akosť | 40 | 70 |
| 4. | Stearát horečnatý NF | 7 | 7 |
| Celkom | 253 | 700 |
ΊΑ
Spôsob výroby
Namixuje sa zložka č. 1,2 a 3 vo vhodnom mixéri za 10-15 min. Pridá sa zložka č. 4 a miesi sa 1-3 min. Zmesou sa naplnia vhodné tvrdé želatínové kapsule vytvorené z dvoch časťí na prístroji určenom na výrobu kapsúl í.
Zatiaľ čo uvedený vynález bol opísaný v spojitosti so špecifickými formami vyššie uvedenými, pre tých, ktorí pracujú v tejto oblasti budú zrejmé ich ďalšie alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie spadajú do podstaty a oblasti uvedeného vynálezu.
Claims (18)
1) C(O)N(R10)2;
1. Tricyklické zlúčeniny podľa obecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli či solváty, kde:
jedno z a, b, c a d predstavujú N alebo NR9, kde R9 je O, CH3 alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a pozostávajúce a, b, c a d skupiny predstavujú CR1 alebo CR2 ; alebo a, b, c a d sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CR1 alebo CR2; R1 a R2 sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, halo, CF3 , OR10 , SR10, S(O),R11, kde t je 0, 1 alebo 2, SCN, N(R10)2, NR10 R11, NO2, OC(O)R10, CO2R1°, OCO2R11, CN, NHC(O)R10, NHSO2R10, CONHR10, CONHCH2C2OH, NR10COO R11,
S R11C(O)O R11, S R11N(R75)2, kde každé R75 je nezávisle na seba vybrané z H a C(O)O R11, skupín benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-yltio, alkinylovej, alkenylovej a alkylovej skupiny, pričom uvedená alkylová alebo alkenylová skupina je prípadne substituovaná halo, OR10 alebo CO2R10;
R3a R4 nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, R1 a R2 alebo R3 a R4 spoločne reprezentujú saturovaný alebo nesaturovaný C5-C7 kruh fúzovaný k benzénovému kruhu;
R5, R6, R7a R8 sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, CF3, COR10, alkylovej a arylovej skupiny, pričom uvedená alkylová a arylová skupina je prípadne substituovaná OR10, SR10, S(O),R11, NR10 COO R11, N(R10)2l NO2, COR10, OCOR10, OCO2, R11, CO2R10 alebo OPO3R10 alebo R5 je kombinované s R6, aby reprezentovali =0 alebo =S; alebo R7 je kombinované s R8, aby reprezentovali =0 alebo =S; alebo R5 je kombinované s R6 , aby reprezentovali =0 alebo =S a R7 je kombinované s R8, aby reprezentovali =0 alebo = S; R10 predstavuje H, alkyl, aryl alebo aralkyl;
R11 predstavuje alkyl alebo aryl;
X predstavuje N, CH alebo C, ktoré C prípradne obsahuje vhodnú dvojnú väzbu (reprezentovanú bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11;
Bodkovaná čiara medzi uhlíkovým atómom 5 a 6 predstavuje prípadne dvojnú väzbu a v prípade, že je dvojná väzba prítomná, A a B sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny pozostávajúcej z R10, halo, OR11, OCO2R11 a OC(O)R10, a ak nie je prítomná dvojná väzba medzi uhlíkovými atómami 5 a 6, A a B nezávisle na seba predstavuj! (H, H), (OR11, OR11), (H, halo), (halo, halo), alkyl, H), (alkyl, alkyl), (H, OC(O)R10), (H, OR10), =0, (aryl, H) a =NOR10, alebo A a B spoločne sú -O-CH2)P-O-, kde p je 2, 3 alebo 4; a R predstavuje:
2. Tricyklické zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je H; R1 je Br alebo Cl; R3 je Cl alebo Br; R4 je H, Br alebo Cl; R5, R8, R7 a R8 sú H, A a B sú každý H2; a prípadná dvojná väzba medzi uhlíkom C5 a C6 chýba.
2) CH2C(O)N(R10)2;
3. Tricyklické zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R je G(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2 alebo SO2-alkyl, kde R10je H a alkyl je metyl.
3) SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl, SO2-heteroaryl alebo SO2-heterocykloalkyl;
4 11. Použitie tricyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu medikamentov na liečbu nádorových buniek exprimujúcich aktivovaný onkogén ras.
t
4. Tricyklická zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2 alebo 3, kde X je CH.
4) Kyanovú skupinu;
5. Tricyklická zlúčenina podľa nároku 1 reprezentovaná vzorcom o/z nebo
R
ΝΠ kde R1,R3 a R4 sú nezávisle na seba vybrané z halo, a A, B, X a R sú definované ako je uvedené v nároku 1.
5) Imidát reprezentovaný vzorcom
NR'3
II
C / on” kde R13je vybrané zo skupiny pozostávajúce z H, CN, SO2-alkyl, C(O)-aryl, SO2NR10 R14 a OR10; R12je aryl; a R14 je nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, aryl a aralkyl;
6. Tricyklická zlúčenina podľa nároku 5, kde R1 je Br alebo Cl; R3 a R4 sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Br a Cl; A a B sú obe H2; a prípadná dvojná väzba medzi uhlíkom C5 a C6 chýba.
6) imidamido skupina podľa vzorca:
ΝΠ13 ξ
7. Tricyklická zlúčenina podľa nároku 6, kde R1 je Br; R3 je Cl; a R4 je Br alebo Cl.
7) 1-amino-2-nitroetylénový derivát podľa vzorca:
atjo2
II / nhr’0 .
7 Nn10n’5 o
kde R10 a R13 sú definované tak, ako je uvedené vyššie; R15 je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl alebo hetero- cykloalkyl;
8. Tricyklická zlúčenina podľa nároku 7, kde R je C(O)N(R10)2, CH2C(O)N(R10)2 alebo SO2- alkyl, kde R10 je H a alkyl je metyl.
8) C(O)R16, kde R16 je alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaryl;
9. Tricyklická zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z
5O?CII;,
NH2 · t
alebo z jej farmaceutický prijateľných solí či solvátov.
9) C(O)OR16;
10. Farmaceutický prípravok na inhibíciu abnormálneho rastu buniek, vyznačujúci sa t ý m, že ako účinnú zložku obsahuje tricyklickú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
10) * O H n10
II I z — C-C-(CH2)f-K 1 n’J n’7 kde R17 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; R18 a R19 sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: H; C(O)OR20, kde R70 reprezentuje alkyl, aralkyl a heteroaralkyl; SO2R21, kde R21 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl; C(O)R21 ; CrC6 alkyl; alkaryl; C3-C6 cykloalkyl; a r je 0, 1 alebo 2;
11) alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl alebo heteroaryl;
12. Použitie podľa nároku 11, kde sú liečenými bunkami pankreatické nádorové bunky, pľúcne nádorové bunky, nádorové bunky myeloidnej leukémie, tyroídne folikulárne nádorové bunky, myelodisplazické nádorové bunky, nádorové bunky epidermálneho karcinómu, nádorové bunky karcinómu močového mechúra alebo nádorové bunky hrubého čreva.
12) SO2NR’°R14;
13. Použitie tricyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu medikamentov na liečbu nádorových buniek, v ktorých je Ras proteín aktivovaný ako následok onkogénnej mutácie v inom géne než géne Ras.
r 14. Použitie tricyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu medikamentov na inhibíciu farnesyl proteín transferázy.
13) P(O)(R'°)3;
14) Sacharidová skupina podľa vzorca
OR25 nn25
OR27 kde R22 a R26 sú nezávsle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, (Ci-Ce)alkyl, aryl, a aryl(Ci-Ce)alkyl; R23, R24, R25 a R27 sú nezávisle na seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H,(Ci-Ce)alkyl, aryl(Ci-C6)alkyl, C(O)(Ci-Ce)alkyl a C(O)aryl; alebo
15. Spôsob liečby nádorových buniek exprimujúcich aktivovaný onkogén ras, vyznačujúci sa t ý m, že sa podáva efektívna dávka tricyklické zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
15) CH2C(O)OR28, kde R28 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z H, alkyl,aryl a heteroaryl.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že liečenými bunkami sú pankreatické nádorové bunky, pľúcne nádorové bunky, nádorové bunky myeloidnej leukémie, tyroídne folikulárne nádorové bunky, myelodisplazické nádorové bunky, nádorové bunky epidermálneho karcinómu, nádorové bunky karcinómu močového mechúra alebo nádorové bunky hrubého čreva.
17. Spôsob liečby nádorových buniek Ras proteínom aktivovaným ako následok onkogénnej mutácie v iných génoch než je gén Ras, vyznačujúci sa tým, že sa podáva efektívna dávka tricyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
18. Spôsob inhibície farnesyl proteín transferázy, vyznačujúci sa tým, že sa podáva efektívna dávka tricyklickej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71332696A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| PCT/US1997/015900 WO1998011096A1 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK33199A3 true SK33199A3 (en) | 1999-12-10 |
Family
ID=24865700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK331-99A SK33199A3 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0927178B1 (sk) |
| JP (1) | JP3152438B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000036059A (sk) |
| CN (1) | CN1237169A (sk) |
| AT (1) | ATE213736T1 (sk) |
| AU (1) | AU729810B2 (sk) |
| BR (1) | BR9712819A (sk) |
| CA (1) | CA2264569C (sk) |
| CZ (1) | CZ83499A3 (sk) |
| DE (1) | DE69710741T2 (sk) |
| ES (1) | ES2169420T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018267A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9904067A2 (sk) |
| ID (1) | ID22045A (sk) |
| IL (1) | IL128949A0 (sk) |
| NO (1) | NO991230L (sk) |
| NZ (1) | NZ334340A (sk) |
| PL (1) | PL332240A1 (sk) |
| SK (1) | SK33199A3 (sk) |
| TR (1) | TR199900561T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998011096A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| WO1999037651A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6288083B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6503926B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US7417026B2 (en) | 2003-08-13 | 2008-08-26 | Children's Hospital Medical Center | Mobilization of hematopoietic cells |
| RU2408584C2 (ru) | 2005-06-23 | 2011-01-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Ингибиторы тирозинкиназы |
| TW200813021A (en) | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
| TW201024283A (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-01 | Targacept Inc | Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine |
| ES2850349T3 (es) | 2016-09-27 | 2021-08-27 | Mission Therapeutics Ltd | Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT76066A (en) * | 1993-10-15 | 1997-06-30 | Schering Corp | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| WO1995010514A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Schering Corporation | Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
-
1997
- 1997-09-11 CA CA002264569A patent/CA2264569C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 PL PL97332240A patent/PL332240A1/xx unknown
- 1997-09-11 CZ CZ99834A patent/CZ83499A3/cs unknown
- 1997-09-11 EP EP97941474A patent/EP0927178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 NZ NZ334340A patent/NZ334340A/xx unknown
- 1997-09-11 IL IL12894997A patent/IL128949A0/xx unknown
- 1997-09-11 HU HU9904067A patent/HUP9904067A2/hu unknown
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015900 patent/WO1998011096A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 ES ES97941474T patent/ES2169420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 JP JP51375998A patent/JP3152438B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 ID IDW990090D patent/ID22045A/id unknown
- 1997-09-11 AT AT97941474T patent/ATE213736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 AU AU43373/97A patent/AU729810B2/en not_active Ceased
- 1997-09-11 CN CN97199586A patent/CN1237169A/zh active Pending
- 1997-09-11 SK SK331-99A patent/SK33199A3/sk unknown
- 1997-09-11 TR TR1999/00561T patent/TR199900561T2/xx unknown
- 1997-09-11 BR BR9712819-8A patent/BR9712819A/pt unknown
- 1997-09-11 DE DE69710741T patent/DE69710741T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 KR KR1019997002062A patent/KR20000036059A/ko not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991230A patent/NO991230L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 HK HK99103194A patent/HK1018267A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1018267A1 (en) | 1999-12-17 |
| TR199900561T2 (xx) | 1999-06-21 |
| ES2169420T3 (es) | 2002-07-01 |
| NZ334340A (en) | 2000-09-29 |
| JP3152438B2 (ja) | 2001-04-03 |
| ID22045A (id) | 1999-08-26 |
| CZ83499A3 (cs) | 1999-07-14 |
| EP0927178B1 (en) | 2002-02-27 |
| CN1237169A (zh) | 1999-12-01 |
| HUP9904067A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CA2264569C (en) | 2003-11-11 |
| WO1998011096A1 (en) | 1998-03-19 |
| KR20000036059A (ko) | 2000-06-26 |
| EP0927178A1 (en) | 1999-07-07 |
| DE69710741T2 (de) | 2002-10-24 |
| AU729810B2 (en) | 2001-02-08 |
| JP2000502727A (ja) | 2000-03-07 |
| AU4337397A (en) | 1998-04-02 |
| DE69710741D1 (de) | 2002-04-04 |
| CA2264569A1 (en) | 1998-03-19 |
| NO991230L (no) | 1999-05-14 |
| PL332240A1 (en) | 1999-08-30 |
| IL128949A0 (en) | 2000-02-17 |
| NO991230D0 (no) | 1999-03-12 |
| ATE213736T1 (de) | 2002-03-15 |
| BR9712819A (pt) | 1999-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235252T3 (es) | Inhibidores triciclicos de la farnesil proteina transferasa. | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| SK33199A3 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| EP0989977A1 (en) | Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases (farnesyl protein transferase inhibitors) | |
| EP0934303B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| SK33599A3 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| WO1998057947A1 (en) | Tricyclic keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US5958890A (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| ES2205255T3 (es) | Derivados de benzocicloheptapiridina sustituida utiles para inhibir la farnesil-protein-transferasa. | |
| CA2264511C (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293549C (en) | Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| MXPA99012066A (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors |